JP6402120B2 - グラム陽性病原菌に対する活性のある新規の1,2,4−オキサジアゾール化合物 - Google Patents
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Description
(式中、
R=F、Cl、Br、I、(C1〜C3)アルキル(メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル)、(C3〜C6)シクロ−アルキル、フェニル、アリール、ヘテロアリール、NH2、OH、SH、NHR6、N(R6)2、OR6(R6=(C1〜C3)アルキル、(C3〜C6)シクロ−アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C1〜C4)アシル)であり、
R1〜4=独立して、H、F、Cl、Br、CH3、OH、OCH3であり、
R5=−NH2;−I;−N3;−OH;−NCS、−NHC(X)CH3(X=O又はS);−NHC(X)CH2Z(X=O、S、Z=F、Cl);−NHC(X)CHZ2(X=O、S、Z=F、Cl);−NHC(X)CZ3(X=O、S、Z=F、Cl);−NHC(X)NHR7(X=O、S、R7=H)、(C1〜C3)アルキル、(C3〜C6)シクロ−アルキル、アリール、ヘテロアリール、(C1〜C3)アシルである)。
又はR1、R2、R3若しくはR4のうちの少なくとも1つがフッ素原子であり、その他がHである一般式(I)を有する化合物
又はR5が、−NHC(=O)CH3、−NHC(=S)CH3、−NHC(=O)CH2F、−NHC(=S)CH2F、−NHC(=O)CH2Cl、−NHC(=S)CH2Cl、−NHC(=S)NH2、NHC(=O)NH2、−NHC(=O)NHCH3、−NHC(=S)NHCH3、−NHC(=O)NHC2H5、−NHC(=S)NHC2H5、−NCS;1,2,3−トリアゾール−1−イル;
の間から選択される一般式(I)を有する化合物
又はRがメチルであり、R5が−NHC(=O)CH3、−NHC(=S)CH3、−NHC(=O)CH2F、−NHC(=S)CH2F、−NHC(=O)CH2Cl、−NHC(=S)CH2Cl、−NHC(=S)NH2、NHC(=O)NH2、−NHC(=O)NHCH3、−NHC(=S)NHCH3、−NHC(=O)NHC2H5、−NHC(=S)NHC2H5、−NCS;1,2,3−トリアゾール−1−イル;
の間から選択される一般式(I)を有する化合物
又はR1がFであり、R2、R3及びR4がHであり、Rがメチルであり、R5が−NHC(=O)CH3、−NHC(=S)CH3、−NHC(=O)CH2F、−NHC(=S)CH2F、−NHC(=O)CH2Cl、−NHC(=S)CH2Cl、−NHC(=S)NH2、NHC(=O)NH2、−NHC(=O)NHCH3、−NHC(=S)NHCH3、−NHC(=O)NHC2H5、−NHC(=S)NHC2H5、−NCS;1,2,3トリアゾール−1−イル
の間から選択される一般式(I)を有する化合物からなる。
本発明を以下に示す。
[発明1]
グラム陽性細菌により引き起こされる感染症の治療における使用のための、ラセミ混合物又は純粋なエナンチオマー又はS若しくはRエナンチオマーのうちの1つが富化された混合物としての一般式(I)の化合物:
(式中、
R=F、Cl、Br、I、C1〜C3アルキル(メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル)、C3〜C6シクロ−アルキル、フェニル、アリール、ヘテロアリール、NH 2 、OH、SH、NHR 6 、N(R 6 ) 2 、OR 6 (R 6 =C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロ−アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C4アシル)であり、
R 1〜4 =独立して、H、F、Cl、Br、CH 3 、OH、OCH 3 であり、
R 5 =−NH 2 、−OH、−NCS、−NHC(X)CH 3 (X=O又はS)、−NHC(X)CH 2 Z(X=O、S、Z=F、Cl)、−NHC(X)CHZ 2 (X=O、S、Z=F、Cl)、−NHC(X)CZ 3 (X=O、S、Z=F、Cl)、−NHC(X)NHR 7 (X=O、S、R 7 =H)、C1〜C3アルキル、C3〜C6−シクロ−アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C3−アシルである)。
[発明2]
Rがメチル、エチル又はフェニル基である、発明1に記載の化合物。
[発明3]
前記R 1 、R 2 、R 3 又はR 4 置換基のうちの少なくとも1つがフッ素原子であり、その他がHである、発明1又は2に記載の化合物。
[発明4]
R 5 が、−NHC(=O)CH 3 、−NHC(=S)CH 3 、−NHC(=O)CH 2 F、−NHC(=S)CH 2 F、−NHC(=O)CH 2 Cl、−NHC(=S)CH 2 Cl、−NHC(=S)NH 2 、NHC(=O)NH 2 、−NHC(=O)NHCH 3 、−NHC(=S)NHCH 3 、−NHC(=O)NHC 2 H 5 、−NHC(=S)NHC2H 5 、−NCS;1,2,3トリアゾール−1−イル。
の中から選択される、発明1から3までのいずれか一項に記載の化合物。
[発明5]
R 5 が−NHC(=S)CH 3 であり、RがCH 3 である、
R 5 が−NHC(=S)NHCH 3 であり、RがCH 3 である、
R 5 が−NHC(=O)CH 3 であり、RがCH 3 である、
R 5 が−NHC(=S)NH 2 であり、RがCH 3 である
化合物の中から選択される、発明1から4までのいずれか一項に記載の化合物。
[発明6]
表1の化合物の中から選択される、発明1から5までのいずれか一項に記載の化合物。
[発明7]
純粋なSエナンチオマー又は前記Sエナンチオマーが富化された混合物の形態である、発明1から6までのいずれか一項に記載の化合物。
[発明8]
グラム陽性細菌により引き起こされる感染症の治療における使用のための、ラセミ混合物又は純粋なエナンチオマー又はS若しくはRエナンチオマーのうちの1つが富化された混合物としての、一般式(I)を有する化合物を含有する医薬組成物:
(式中、
R=F、Cl、Br、I、C1〜C3アルキル(メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル)、C3〜C6シクロ−アルキル、フェニル、アリール、ヘテロアリール、NH 2 、OH、SH、NHR 6 、N(R 6 ) 2 、OR 6 (R 6 =C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロ−アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C4アシル)であり、
R 1〜4 =独立して、H、F、Cl、Br、CH 3 、OH、OCH 3 であり、
R 5 =−NH 2 、−OH、−NCS、−NHC(X)CH 3 (X=O又はS)、−NHC(X)CH 2 Z(X=O、S、Z=F、Cl)、−NHC(X)CHZ 2 (X=O、S、Z=F、Cl)、−NHC(X)CZ 3 (X=O、S、Z=F、Cl)、−NHC(X)NHR 7 (X=O、S、R 7 =H)、C1〜C3アルキル、C3〜C6−シクロ−アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜C3−アシルである)。
[発明9]
Rがメチル、エチル又はフェニル基である、発明8に記載の医薬組成物。
[発明10]
前記置換基R 1 、R 2 、R 3 又はR 4 のうちの少なくとも1つがフッ素原子であり、その他がHである、発明8又は9に記載の医薬組成物。
[発明11]
R 5 が、NHC(=O)CH 3 、NHC(=S)CH 3 、−NHC(=O)CH 2 F、−NHC(=S)CH 2 F、−NHC(=O)CH 2 Cl、−NHC(=S)CH 2 Cl、−NHC(=S)NH 2 、NHC(=O)NH 2 、−NHC(=O)NHCH 3 、−NHC(=S)NHCH 3 、−NHC(=O)NHC 2 H 5 、−NHC(=S)NHC2H 5 、−NCS;1,2,3トリアゾール−1−イル。
から選択される、発明8から10までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
[発明12]
R 5 がNHC(=S)CH 3 であり、RがCH 3 である、
R 5 がNHC(=S)NHCH 3 であり、RがCH 3 である、
R 5 がNHC(=O)CH 3 であり、RがCH 3 である、
R5がNHC(=S)NH 2 であり、RがCH 3 である
化合物を含有する、発明8から11までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
[発明13]
前記化合物が、表1の化合物から選択される、発明8から12までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
[発明14]
化合物1〜126及び134〜147が、S−エナンチオマー又はS−エナンチオマーが富化された混合物の形態である、発明8から13までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
[発明15]
化合物127〜133及び148〜161が、R−エナンチオマー又はR−エナンチオマーが富化された混合物の形態である、発明13に記載の医薬組成物。
[発明16]
錠剤、カプセル剤、シロップ剤、液剤の形態での経口使用のための、又は水性若しくは油性の液剤若しくは乳剤の形態での非経口使用のための、又は軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、液剤、O/W若しくはW/O乳剤、懸濁乳剤、懸濁剤の形態での局所的使用のための、又は液剤、乳剤若しくは分散液の形態での吸入による、発明8から15までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
[発明17]
前記懸濁剤が、ナノ粒子、ナノカプセル及び/又はリポソームを含む、発明16に記載の医薬組成物。
[発明18]
ナノ粒子が、ネブライザーを介する投与に適合している固体脂質ナノ粒子である、発明17に記載の医薬組成物。
[発明19]
グラム陽性細菌また多抗生物質耐性細菌による感染症の療法的治療の方法であって、患者に、発明8から18までのいずれか一項に記載の組成物の薬学的活性量を投与することを含む、上記方法。
[発明20]
ブドウ球菌属(staphylococcus spp)、エンテロコッカス属(enterococcus spp)、ストレプトコッカス属(streptococcus spp)により引き起こされ、また抗生物質に耐性がある感染症の治療における、発明19に記載の治療の方法。
[発明21]
スキーム1に示されているステップを含む、発明1から7までのいずれか一項に記載の化合物の調製のための方法。
[発明22]
スキーム2に示されているステップを含む、発明21に記載の方法。
[発明23]
エナンチオマーSとRの分離のステップ又はエナンチオマーのうちの1つのラセミ混合物の富化のステップを含む、発明21又は22に記載の方法。
本発明の化合物[式(I)]の化学構造は、オキサゾリジノン環(環A)、フェニル環(環B)、オキサジアゾール環(環C)及びオキサゾリジノン(C5連結側鎖)のC5位に連結している側鎖からなる。
環Cは、C(5)を介して環Bに連結している1,2,4−オキサジアゾール複素環である。環C上のR置換基は、F、Cl、Br、I、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、ter−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、アリール、ヘテロアリール、−NH2、NHCH3、NHC2H5、−N(CH3)2、N(CH3)(C2H5)、−NC(=O)CH3、−NC(=O)C2H5、−NH(シクロプロピル)、NH(シクロブチル)、NH(シクロペンチル)、NH(シクロヘキシル)、−OH、−OCH3、−OC2H5、−On−プロピル、Oi−プロピル、−SH、SCH3
の中から選ばれる置換基であってよい。
R1、R2、R3、R4基は、互いに独立して、H、F、Cl、Br、CH3、OH、OCH3である。これらのうちの少なくとも1つは、ハロゲン原子であり、例えばR1はF、Cl、若しくはBrであるか、又はR1及びR2はF、Cl、若しくはBrであるか、又はR1、R2、及びR3はF若しくはClである。特定の実施形態では、ハロゲン原子はFであり、残りのR基は水素原子である。好ましい式では、R1又はR2のいずれかはFであり、R3及びR4はHである。
オキサゾリジノン核の5位で連結しているC5側鎖内のR5置換基は、以下の基:I、−N3、−NHC(=O)CH3、−NHC(=S)CH3、−NHC(=O)CH2F、−NHC(=S)CH2F、−NHC(=O)CH2Cl、−NHC(=S)CH2Cl、−NHC(=O)CH2Br、−NHC(=S)CH2Br、−NHC(=O)CHF2、−NHC(=S)CHF2、−NHC(=O)CHCl2、−NHC(=S)CHCl2、−NHC(=O)CHBr2、−NHC(=S)CHBr2、−NHC(=O)CF3、−NHC(=S)CF3、−NHC(=O)CCl3、−NHC(=S)CCl3、−NHC(=O)CBr3、−NHC(=S)CBr3,−NHC(=S)NH2、−NHC(=O)NH2、−NHC(=O)NHCH3、−NHC(=S)NHCH3、−NHC(=O)NHC2H5、−NHC(=S)NHC2H5、−NHC(=O)NH−nC3H7、−NHC(=S)NH−nC3H7、−NHC(=O)NH−iC3H7、−NHC(=S)NH−iC3H7、NHC(=S)NH−シクロプロピル、−NHC(=O)NH−シクロプロピル、NHC(=S)NH−シクロブチル、−NHC(=O)NH−シクロブチル、NHC(=S)NH−シクロペンチル、−NHC(=O)NH−シクロペンチル、NHC(=S)NH−シクロヘキシル、−NHC(=O)NH−シクロヘキシル、NHC(=O)NHC(=O)CH3、NHC(=S)NHC(=O)CH3、NHC(=O)NHC(=O)C2H5、NHC(=O)NH−ヘテロアリール、−NCS、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、1,2,3−トリアゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル
を含む群内選ばれる。
対象となる化合物A及びB並びに対応する中間体の合成が以下に記載されている。発明化合物は、[9]に報告されているような従来のアミドオキシム経路(スキーム1)に従い1,2,4−オキサジアゾール環の構造体から出発して合成した。したがって、アミドオキシム1を対応する塩化ベンゾイル2と反応させて、1,2,4−オキサジアゾール3を生成した。後者の化合物では、パラ位が活性化して芳香族求核置換が行われるが[10〜13]、これにアリルアミンを用いて化合物4を生成した。ジ−(t−ブチル)−ジカルボナートとの反応、及びそれに続く、得られた誘導体5の環化[14]により、さらなる側鎖の修飾に理想的な前駆体として対象となるオキサゾリジノンA1を生成した。
本発明の化合物の投与に適切な医薬組成物は、経口、非経口又は局所的使用のために設計されている組成物である。
特許請求された化合物は、グラム陽性細菌が本質的に極めて高い耐性を持つ、細菌により引き起こされる感染症の治療における使用を意図する新規抗生物質である。例えば、これらに限定されないが、ブドウ球菌属、エンテロコッカス属、ストレプトコッカス属、特に、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、エンテロコッカス・フェシウム、エンテロコッカス・フェカリス、肺炎連鎖球菌、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、パラインフルエンザ菌(Haemophilus parainfluenzae)、カタル球菌(Moraxella catarrhalis)により引き起こされる感染症の治療において。本発明の化合物は、他の抗生物質に耐性がある、又は対照化合物、リネゾリドに耐性がある細菌に対しても活性があることが立証された。有利には、本発明の化合物は、2種以上の抗生物質、例えば、メチシリン、バンコマイシン、ペニシリン、マクロライド、フルオロキノロン又はリネゾリドから選択される2種以上の抗生物質に対して耐性がある細菌に対して、多耐性細菌に対してさえ有効である。
薬理学的活性の評価
微生物学的アッセイ
(i)菌種
抗生物質感受性に対してよく特徴づけられたいくつかの表現型黄色ブドウ球菌分離株を使用して、研究した化合物のインビトロの抗菌作用を判定した。特に、黄色ブドウ球菌ATCC 29213標準株及び黄色ブドウ球菌M923(収集株)をMSSA株として使用した。MRSAの中でも、黄色ブドウ球菌MU50(ATCC 700699)標準株及び2つの収集株(433及びF511)を感受性アッセイに使用した。
米国臨床検査標準協議会(Clinical and Laboratory Standards Institute)(CLSI)ガイドラインに従い培養液の微量希釈法を用いてこれらの最小発育阻止濃度(MIC)を判定することによって、新規薬剤のインビトロの抗菌作用を研究した。[16]簡単に説明すると、96ウェルを有するマイクロタイタープレート中のカチオン調整したMueller−Hinton培養液(CAMHB)を使用して、各化合物の連続的2倍希釈物を作製した。すべての合成された化合物に対して溶媒としてジメチルスルホキシド(DMSO)を使用した。0.05mLの連続的抗生物質希釈物を含有するマイクロタイタープレート上の各ウェルに、等量の菌接種材料(1×106CFU/mL)を加えた。次いで、マイクロタイタープレートを37℃で18〜24時間インキュベートし、その後各ウェルを細菌性増殖の存在について分析した。MICは、培養培地の濁りがないことにより示されるような細菌性増殖の阻害を引き起こすことができる抗微生物剤の最も低い濃度として定義した。新規リネゾリド様1,2,4−オキサジアゾールのインビトロの抗菌活性を試験し、臨床使用における基準オキサゾリジノン:リネゾリド(Sigma−Aldrich)のものと比較した。最終DMSO濃度もまたすべての生物学的アッセイにおいて考慮に入れた。
以下に示されているラセミ混合物(A群)中の14種の新規化合物を、メチシリン感受性(MSSA)又はメチシリン耐性(MRSA)の両方の標準株及び臨床株に関して、黄色ブドウ球菌株に対するこれらの抗菌作用について分析した。
細菌性細胞に対して示されている作用が、選択された毒性又はより一般的な毒性作用に関係し得るか否かを評価するため、本発明者らは、第1のレベルのアッセイを異なるタイプの真核細胞系で実施して、これらの一般的な細胞傷害活性について新規化合物をスクリーニングした。
細胞生存度に対するA4b、(表1の化合物23)及びリネゾリドの作用を、PK15(ブタの腎臓上皮)、HaCaT(ヒトケラチノサイト)、及びHepG2(ヒト肝癌)細胞系で、インビトロで研究した。[17〜19]HepG2及びHaCat細胞をダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)内で増殖させたのに対して、PK15をDMEM/M199(1:1)内で増殖させた。すべての培地に、10%熱不活化したウシ胎児血清(FBS)、2mM L−グルタミン、100単位/mLのペニシリン及び100μg/mLのストレプトマイシンを補充した。細胞は、5%CO2雰囲気内で、37℃で維持した。細胞培養物に対するすべての試薬はEuroclone(Pero、Italy)製のものであった。
統計的有意性は、対照*=P<0.05、**=P<0.001との比較において、スチューデントのt検定を用いて得た。データは3回重複して実施した3つの別個の実験の平均値±S.E.である。
このアッセイ(Nadaciva S.ら、2010年)を使用して、真核細胞の酸化的リン酸化プロセスにおける一部の主要タンパク質のミトコンドリアタンパク質合成レベルをモニターし、これを、核のDNAによってコードされているミトコンドリアのタンパク質の合成レベルと比較する。この研究は、ミトコンドリアDNA(mtDNA)によってコードされているタンパク質に対するA4bSの作用の分析を可能にする。
*=p<0.05;**=p<0.01。
融点をReichart−Thermovar加熱ステージ装置上で判定し、修正しなかった。IRスペクトル(Nujol)をShimadzu FTIR−8300機器で求めた;内部標準としてTMSを使用して、H NMRスペクトルをBruker 300 Avance分光器で記録した。シリカゲル(0.040〜0.063mm)及び酢酸エチルと石油エーテル(40〜60℃の範囲で沸騰する画分)の様々な比の混合物を使用してフラッシュクロマトグラフィーを実施した。全てのケースで95%より高い化合物の純度は、NMR及びHPLC分析の両方でチェックされる。キラル固定相(Daicel、Chiralpak−IA)を有するHPLCを用いて、移動相としてヘキサン−iPrOH(70:30)、及び1mL/分フラックスを使用することによって、ラセミ体の分離を実施した。すべてのケースで、ee>99%を得た。
A1a(化合物148、表1)、A1b(化合物149、表1)、A3a(化合物15、表1)、A3b(化合物16、表1)、A4a(化合物22、表1)、A4b(化合物23、表1)、B1a(化合物155、表1)、B1b(化合物156、表1)、B4a(化合物106、表1)、B4b(化合物107、表1)、表2(A群)及び表3(B群)で報告されたもの並びに対応する中間体1〜6は、以下に示された仕様に従い、スキーム1及び2、並びにスキーム3に報告された一般的方法に応じて得た。
ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.00g、14.4mmol)及びNaOH(0.57g、14.4mmol)の水(5mL)中溶液を15mLのCH3CNに加えた(約15分で)。反応混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエタノールで処理した。得られた懸濁液を濾過し、溶媒を減圧下で除去し、1.659gのアセトアミドオキシム1(77%)を生成した。次いで、4−フルオロベンゾイル(2a)クロリド又は2,4−ジフルオロベンゾイルクロリド(2b)のいずれか(14.8mmol)をK2CO3(2.05g、14.8mmol)も含有する1(1.00g;13.5mmol)のアセトン(35mL)中溶液に加えた。混合物を室温で約90分間撹拌し、この後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水で処理し、固体沈殿物を濾取した。任意のさらなる精製なしに、得られたO−アシルアミドオキシムを、封管内で、約130℃で90分間加熱した。得られた残渣をクロマトグラフィーにかけて、対応する1,2,4−オキサジアゾール3a及び3bを生成した。
化合物3a(0.61g;3.43mmol)を、アリルアミン(3.0mL;2.28g;40.0mmol)及びK2CO3(2.00g;14.5mmol)と共に約60℃で8日間加熱した。反応混合物を水で処理し、EtOAcで抽出した。有機層を収集し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を除去した。残渣をクロマトグラフィーにかけて、化合物3aを生成した:収率(54%);mp63.9〜65.5℃;IR(Nujol)3335(NH)、1607(C=N)cm−1;1H-NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ 2.31 (s, 3H, Me); 3.76-3.79 (m, 2H, CH2); 5.12 (dd, 1H, J1 = 10.5 Hz, J2 = 1.8 Hz, -CH=CH2); 5.22 (dd, 1H, J1 = 17.1 Hz, J2 = 1.8 Hz, -CH=CH2); 5.82-5.93 (m, 1H, -CH=CH2); 6.68 (d, 2H, J = 9.0 Hz, Ar); 6.87 (t, 1H, J = 5.7 Hz, NH, D2Oと交換); 7.76 (d, 2H, J = 9.0 Hz, Ar). 元素分析:実測値(計算値)C12H13N3O (%): C, 66.95 (66.96); H, 6.10 (6.09); N, 19.45 (19.52).
3b(0.86g;4.38mmol)のDMF(2.0mL)中溶液に、アリルアミン(1.64mL;1.25g;22.0mmol)を加えた。反応混合物を2日間撹拌し、この後、溶液を水で処理し、EtOAcで抽出した。有機層を収集し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を除去した。残渣をクロマトグラフィーにかけて、化合物4bを生成した:収率(49%);mp57.9〜59.9℃;IR(Nujol)3335(NH)、1626(C=N)cm−1;1H-NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ 2.34 (s, 3H, Me); 3.77-3.81 (m, 2H, CH2); 5.13 (dd, 1H, J1 = 13.2 Hz, J2 = 1.2 Hz, -CH=CH2); 5.23 (dd, 1H, J1 = 17.4 Hz, J2 = 1.2 Hz, -CH=CH2); 5.81-5.93 (m, 1H, -CH=CH2); 6.46 (dd, 1H, J1 = 14.4 Hz, J2= 1.8 Hz, Ar); 6.56 (dd, 1H, J1 = 8.7 Hz, J2 = 1.8 Hz, Ar); 7.17-7.21 (bs, 1H, NH, D2Oと交換); 7.72-7.77 (m, 1H, Ar). 元素分析:実測値(計算値)C12H12FN3O (%): C, 61.80 (61.79); H, 5.10 (5.19); N, 18.15 (18.02).
化合物4a又は4bのいずれか(2.15mmol)をCH3CN(25mL)中に溶解した;ジ−(t−ブチル)−ジカルボナート(0.51g;2.36mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(0.29g;2.36mmol)を加え、混合物を2日間又は2.5時間それぞれ撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をクロマトグラフィーにかけて、対応する化合物5a及び5bを生成した。
1.70mmolの化合物5a又は5bのいずれかのCH2Cl2(10mL)中溶液に、I2昇華物(1.29g;5.10mmol)を加えた。溶液を24時間撹拌し、この後、反応物をNa2SO3溶液で処理した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を除去した。残渣をクロマトグラフィーにかけて、対応する化合物A1a及びA1bを生成した。
0.75mmolの化合物A1a又はA1bのDMF(6mL)中溶液に、NaN3(0.39g;6.00mmol)を加えた。溶液を24時間撹拌し、この後、反応物を水で処理し、EtOAcで抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を除去した。残渣をクロマトグラフィーにかけて、対応する化合物A2a及びA2bを生成した。
0.45mmolの化合物A2a又はA2bのTHF(15mL)中溶液に、PPh3(0.16g;0.60mmol)を加えた。溶液を約90分間撹拌し、この後、100μlの蒸留水を加え、得られた混合物を4時間還流させた。THFを減圧下で除去し、得られた残渣を塩酸で中和し、EtOAcで抽出した。NaOH溶液(pH約9)を水相に加え、これをEtOAcで抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を除去して、対応する化合物6a及び6bを生成した。
塩化アセチル(40μl;44mg;0.56mmol)を、ピリジン(1mL;0.97g;12.3mmol)も含有する、化合物A3a又はA3bのいずれか(0.28mmol)のCH2Cl2(3mL)中溶液に加えた。溶液を30分間撹拌し、この後、溶媒を除去し、残渣をHCl 1M(20mL)で処理し、EtOAcで抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を除去した。残渣をクロマトグラフィーにかけて、対応する化合物A3a及びA3bを生成した。
ローソン試薬(0.2g;0.49mmol)をA3a又はA3bのいずれか(0.49mmol)のTHF(14mL)中溶液に加えた。反応混合物を2時間還流させて、この後で溶媒を減圧下で除去した。残渣をクロマトグラフィーにかけて、対応する化合物A4a及びA4bを生成した。
ガラス管内で、0.45mmolの化合物A1a又はA1bに、1,2,3−トリアゾール(0.124g;1.8mmol)を加えた。出発物質の完全な消費がTLCでモニターされるまで混合物を加熱した。残渣をクロマトグラフィーにかけて、対応する化合物B1a及びB1bを生成した。
0.55mmolの化合物6a又は6bのTHF(5mL)中溶液に、CH3NCS(0.041mL;0.60mmol)及びトリエチルアミン(0.084mL;0.60mmol)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。次いで、溶媒を真空下で除去した。残渣をクロマトグラフィーにかけて、対応する化合物B4a及びB4bを生成した。
Claims (23)
- ラセミ混合物又は純粋なエナンチオマー又はS若しくはRエナンチオマーのうちの1つが富化された混合物としての一般式(I)の化合物:
(式中、
R=C1〜C3アルキル(メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル)、であり、
R1〜4=独立して、H、F、Cl、Brであり、
R5=−NCS、−NHC(X)CH3(X=O又はS)、−NHC(X)CH2Z(X=O、S、Z=F、Cl)、−NHC(X)CHZ2(X=O、S、Z=F、Cl)、−NHC(X)CZ3(X=O、S、Z=F、Cl)、−NHC(X)NHR7(X=O、S、R7=H)、環構成原子として1〜3個のN原子を含む5員ヘテロアリールである)。 - Rがメチル又はエチル基である、請求項1に記載の化合物。
- 前記R1、R2、R3又はR4置換基のうちの少なくとも1つがフッ素原子であり、その他がHである、請求項1又は2に記載の化合物。
- R5が、−NHC(=O)CH3、−NHC(=S)CH3、−NHC(=O)CH2F、−NHC(=S)CH2F、−NHC(=O)CH2Cl、−NHC(=S)CH2Cl、−NHC(=S)NH2、NHC(=O)NH2、−NHC(=O)NHCH3、−NHC(=S)NHCH3、−NHC(=O)NHC2H5、−NHC(=S)NHC2H5、−NCS;1,2,3トリアゾール−1−イル。
の中から選択される、請求項1から3までのいずれか一項に記載の化合物。 - R5が−NHC(=S)CH3であり、RがCH3である、
R5が−NHC(=S)NHCH3であり、RがCH3である、
R5が−NHC(=O)CH3であり、RがCH3である、
R5が−NHC(=S)NH2であり、RがCH3である
化合物の中から選択される、請求項1から4までのいずれか一項に記載の化合物。 - 下表の化合物の中から選択される、請求項1から5までのいずれか一項に記載の化合物。
- 純粋なSエナンチオマー又は前記Sエナンチオマーが富化された混合物の形態である、請求項1から6までのいずれか一項に記載の化合物。
- グラム陽性細菌により引き起こされる感染症の治療における使用のための、ラセミ混合物又は純粋なエナンチオマー又はS若しくはRエナンチオマーのうちの1つが富化された混合物としての、一般式(I)を有する化合物を含有する医薬組成物:
(式中、
R=C1〜C3アルキル(メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル)、であり、
R1〜4=独立して、H、F、Cl、Brであり、
R5=−NCS、−NHC(X)CH3(X=O又はS)、−NHC(X)CH2Z(X=O、S、Z=F、Cl)、−NHC(X)CHZ2(X=O、S、Z=F、Cl)、−NHC(X)CZ3(X=O、S、Z=F、Cl)、−NHC(X)NHR7(X=O、S、R7=H)、環構成原子として1〜3個のN原子を含む5員ヘテロアリールである)。 - Rがメチル又はエチル基である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記置換基R1、R2、R3又はR4のうちの少なくとも1つがフッ素原子であり、その他がHである、請求項8又は9に記載の医薬組成物。
- R5が、NHC(=O)CH3、NHC(=S)CH3、−NHC(=O)CH2F、−NHC(=S)CH2F、−NHC(=O)CH2Cl、−NHC(=S)CH2Cl、−NHC(=S)NH2、NHC(=O)NH2、−NHC(=O)NHCH3、−NHC(=S)NHCH3、−NHC(=O)NHC2H5、−NHC(=S)NHC2H5、−NCS;1,2,3トリアゾール−1−イル。
から選択される、請求項8から10までのいずれか一項に記載の医薬組成物。 - R5がNHC(=S)CH3であり、RがCH3である、
R5がNHC(=S)NHCH3であり、RがCH3である、
R5がNHC(=O)CH3であり、RがCH3である、
R5がNHC(=S)NH2であり、RがCH3である
化合物を含有する、請求項8から11までのいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記化合物が、下表の化合物から選択される、請求項8から12までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 当該表に記載の化合物1〜126及び134〜147が、S−エナンチオマー又はS−エナンチオマーが富化された混合物の形態である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 当該表に記載の化合物127〜133及び148〜161が、R−エナンチオマー又はR−エナンチオマーが富化された混合物の形態である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 錠剤、カプセル剤、シロップ剤、液剤の形態での経口使用のための、又は水性若しくは油性の液剤若しくは乳剤の形態での非経口使用のための、又は軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、液剤、O/W若しくはW/O乳剤、懸濁乳剤、懸濁剤の形態での局所的使用のための、又は液剤、乳剤若しくは分散液の形態での吸入による、請求項8から15までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記懸濁剤が、ナノ粒子、ナノカプセル及び/又はリポソームを含む、請求項16に記載の医薬組成物。
- ナノ粒子が、ネブライザーを介する投与に適合している固体脂質ナノ粒子である、請求項17に記載の医薬組成物。
- グラム陽性細菌または多抗生物質耐性細菌による感染症の治療における使用のための、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物を含有する医薬組成物又は請求項8から18までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記感染症がブドウ球菌属(staphylococcus spp)、エンテロコッカス属(enterococcus spp)、ストレプトコッカス属(streptococcus spp)、または多抗生物質耐性細菌により引き起こされる、請求項19に記載の医薬組成物。
- 下記スキームに示されているステップを含む、請求項1から7までのいずれか一項に記載の化合物の調製のための方法。
- 下記スキームに示されているステップを含む、請求項21に記載の方法。
- エナンチオマーSとRの分離のステップ又はエナンチオマーのうちの1つのラセミ混合物の富化のステップを含む、請求項21又は22に記載の方法。
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