JP7330887B2 - 抗菌ペプチドマクロ環とその使用 - Google Patents
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Description
本出願において使用される命名法は、特に断らなければ、IUPAC体系的命名法に基づく。
本明細書の構造中の炭素、酸素、イオウ、又は窒素原子に出現するどの開いた原子価も、特に断らなければ、水素の存在を示す。
「置換された(substituted)」という用語は、ある特定基が1個以上の置換基を担うことを意味する。どの基も多数の置換基を担うことが可能であって、多様な可能置換基が提供される場合、その置換基は、独立して選択されて、同じである必要はない。「未置換の(unsubstituted)」という用語は、その特定基が置換基を担わないことを意味する。「置換されてもよい(optionally substituted)」という用語は、その特定基が未置換であるか又は可能な置換基の群より独立して選択される1個以上の置換基によって置換されることを意味する。置換基の数を示す場合、「1個以上」という用語は、1個の置換基から最大可能数の置換まで、即ち、置換基による、1個の水素の置き換えから全部の水素の置き換えを意味する。
「医薬的に許容される酸付加塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸のような無機酸と、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、及びサリチル酸といった、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸の有機酸群より選択される有機酸とともに生成される医薬的に許容される塩を意味する。
「医薬組成物」及び「医薬製剤」(又は「製剤」)という用語は、交換可能的に使用されて、治療有効量の医薬品有効成分を医薬的に許容される賦形剤と一緒に含んでなり、それを必要とする哺乳動物(例えば、ヒト)へ投与される、混合物又は溶液剤を意味する。
X1は、C-R11又はNであり;
X2は、C-R12又はNであり;
X3は、C-R13又はNであり;
X4は、C-R14又はNであり(但し、X1、X2、X3、及びX4の3個以下がNである);
X5は、C-R15又はNであり;
X6は、C-R16又はNであり;
X7は、C-R17又はNであり;
X8は、C-R18又はNであり(但し、X5、X6、X7、及びX8の3個以下がNである);
R1は、1個以上のハロ又はC1-7-アルキルで置換されていてもよい-(CH2)m-ヘテロアリールであり;
R2、R4、及びR6は、それぞれ個別に、水素又はC1-7-アルキルより選択され;
R3とR5は、それぞれ独立して、水素、-C1-7-アルキル、ヒドロキシ-C1-7-アルキル、-(CH2)m-NR20R21、-(CH2)m-C(O)NR20R21、-(CH2)m-CF2-(CH2)m-NR20R21、-(CH2)m-NH-C(O)-(CH2)m-NR20R21又は-(CH2)m-O-(CH2)n-NR20R21、-(CH2)m-NH-C(NH)-NR20R21、-(CH2)m-NH-C(O)-OR21、-(CH2)o-C3-7-シクロアルキル、-(CH2)o-ヘテロシクロアルキル、-(CH2)o-ヘテロアリール、-(CH2)o-アリールより選択され(ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及びアリールは、ハロ、シアノ、C1-7-アルキル、C1-7-ハロアルキル、C1-7-ヒドロキシアルキル、C1-7-アルコキシ、又はアリールによって置換されていてもよい);
R5’は、水素又はC1-7-アルキルであり;
R7、R7’、及びR8、R8’は、それぞれ個別に、水素又はC1-7-アルキルより選択され;
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、及びR18は、それぞれ個別に、水素、ハロゲン、C1-7-アルキル、C1-7-ハロアルキル、ヒドロキシ、C1-7-ヒドロキシアルキル、C1-7-アルコキシ、C1-7-ハロアルコキシ、-NR24R25、C1-7-アルキル-NR24R25、アリール-C1-7-アルキル-O-C1-7-アルキニル-、アリール、及びヘテロアリールより選択され(ここでアリールとヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、C1-7-アルキル、C1-7-ハロアルキル、ヒドロキシ、C1-7-アルコキシ、-NR24R25、C1-7-アルキル-NR24R25、-CO-NH-(CH2)n-NR24R25、-CO-NH-(CH2)r-OH、-CO-NH-(CH2)o-ヘテロシクロアルキル、-CO-OH、-O-C1-7-ヒドロキシアルキル、-O-(CH2)o-CO-OH、-SO2-C1-7-アルキル、-SO2-NR24R25、ヘテロシクロアルキル、-O-ヘテロシクロアルキル、及びC1-7-アルキル又はオキソで置換されたヘテロシクロアルキルのリストより選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい);
R20とR22は、それぞれ個別に、水素、C1-7-アルキル、及びベンジルより選択され;
R21とR23は、それぞれ個別に、水素とC1-7-アルキルより選択され;
R24とR25は、それぞれ個別に、水素、C1-7-アルキル、C1-7-ハロアルキル、C1-7-ヒドロキシアルキル、及びC3-7-シクロアルキルより選択され;
mは、1、2、3、4、5、又は6であり;
nは、2、3、4、5、又は6であり;
oは、0、1、2、3、4、5、6、7、又は8である]の化合物、又はその医薬的に許容される塩に関する。
X1は、CR11又はNであり;
X2は、CR12又はNであり;
X3は、CR13又はNであり;
X4は、CR14又はNであり(但し、X1、X2、X3、及びX4の2個以下がNである);
X5は、CR15又はNであり;
X6は、CR16又はNであり;
X7は、CR17又はNであり;
X8は、CR18又はNであり(但し、X5、X6、X7、及びX8の2個以下がNである);
R1は、1個以上のハロ又はC1-7-アルキルで置換されていてもよい-(CH2)m-ヘテロアリールであり;
R2、R4、及びR6は、それぞれ個別に、水素又はC1-7-アルキルより選択され;
R3は、-(CH2)m-NR20R21であり;
R5は、-(CH2)m-NR22R23又は-(CH2)o-ヘテロシクロアルキルであり(ここでヘテロシクロアルキルは、ハロ又はC1-7-アルキルによって置換されていてもよい);
R7、R7’、及びR8、R8’は、水素であり;
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、及びR18は、それぞれ個別に、水素、ハロゲン、C1-7-アルキル、C1-7-ハロアルキル、ヒドロキシ、C1-7-ヒドロキシアルキル、C1-7-アルコキシ、C1-7-ハロアルコキシ、-NR24R25、C1-7-アルキル-NR24R25、アリール-C1-7-アルキル-O-C1-7-アルキニル-、アリール、及びヘテロアリールより選択され(ここでアリールとヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、C1-7-アルキル、C1-7-ハロアルキル、ヒドロキシ、C1-7-アルコキシ、-NR24R25、C1-7-アルキル-NR24R25、-CO-NH-(CH2)n-NR24R25、-CO-NH-(CH2)r-OH、-CO-NH-(CH2)o-ヘテロシクロアルキル、-CO-OH、-O-C1-7-ヒドロキシアルキル、-O-(CH2)o-CO-OH、-SO2-C1-7-アルキル、-SO2-NR24R25、ヘテロシクロアルキル、-O-ヘテロシクロアルキル、及びC1-7-アルキル又はオキソで置換されたヘテロシクロアルキルのリストより選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい);
R20、R21、R22、及びR23は、水素であり;
R24とR25は、それぞれ個別に、水素とC1-7-アルキルより選択され;
m、n、o、p、q、及びrは、それぞれ個別に、1、2、3、及び4より選択される;に記載される、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩に関する。
X1は、CR11又はNであり、
X2は、CR12又はNであり、
X3は、CR13又はNであり、
X4は、CR14又はNであり(但し、X1、X2、X3、及びX4の2個以下がNである);
X5は、CR15又はNであり、
X6は、CR16又はNであり、
X7は、CR17又はNであり、
X8は、CR18又はNであり(但し、X5、X6、X7、及びX8の2個以下がNである);
R2、R4、及びR6は、それぞれ個別に、水素又はC1-7-アルキルより選択され;
R3は、-(CH2)m-NR20R21であり;
R5は、-(CH2)m-NR22R23又は-(CH2)o-ヘテロシクロアルキルであり(ここでヘテロシクロアルキルは、ハロ又はC1-7-アルキルによって置換されていてもよい);
R7、R7’、及びR8、R8’は、水素であり;
R9は、水素、ハロ、又はC1-7-アルキルであり;
R10は、水素又はC1-7-アルキルであり;
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、及びR18は、それぞれ個別に、水素、ハロゲン、C1-7-アルキル、C1-7-ハロアルキル、ヒドロキシ、C1-7-ヒドロキシアルキル、C1-7-アルコキシ、C1-7-ハロアルコキシ、-NR24R25、C1-7-アルキル-NR24R25、アリール-C1-7-アルキル-O-C1-7-アルキニル-、アリール、及びヘテロアリールより選択され(ここでアリールとヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、C1-7-アルキル、C1-7-ハロアルキル、ヒドロキシ、C1-7-アルコキシ、-NR24R25、C1-7-アルキル-NR24R25、-CO-NH-(CH2)n-NR24R25、-CO-NH-(CH2)r-OH、-CO-NH-(CH2)o-ヘテロシクロアルキル、-CO-OH、-O-C1-7-ヒドロキシアルキル、-O-(CH2)o-CO-OH、-SO2-C1-7-アルキル、-SO2-NR24R25、ヘテロシクロアルキル、-O-ヘテロシクロアルキル、及びC1-7-アルキル又はオキソで置換されたヘテロシクロアルキルのリストより選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい);
R19は、水素、ハロ、C1-7-アルキルであり;
R20、R21、R22、及びR23は、水素であり;
R24とR25は、それぞれ個別に、水素とC1-7-アルキルより選択される]の化合物、又はその医薬的に許容される塩に関する。
X1は、CR11又はNであり;
X4は、CR14又はNであり;
R2は、水素とC1-7-アルキルより選択され;
R9は、水素、ハロ、又はC1-7-アルキルであり;
R15は、水素、ハロゲン、C1-7-アルキル、C1-7-ハロアルキル、-NR24R25、C1-7-アルキル-NR24R25、ヒドロキシ、C1-7-アルコキシ、ハロC1-7-アルコキシ、ベンジルオキシ-プロピニル(-C≡C-CH2-O-ベンジル)、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールであり(ここでアリールは、1個の-NR20R21、又はC1-7-アルキルで置換されたヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい)、
R17は、水素、ハロゲン、C1-7-アルキル、C1-7-ハロアルキル、-NR24R25、C1-7-アルキル-NR24R25、ヒドロキシ、C1-7-アルコキシ、ハロC1-7-アルコキシ、ベンジルオキシ-プロプ-1-イニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールであり(ここでヘテロシクロアルキルは、1個の-NR24R25で置換されていてもよく、ここでアリールとヘテロアリールは、ハロゲン、C1-7-アルキル、C1-7-ハロアルキル、C1-7-ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、C1-7-アルコキシ、-NR24R25、-SO2-C1-7-アルキル、-SO2-NR24R25、ヘテロシクロアルキル、及びC1-7-アルキルで置換されたヘテロシクロアルキルのリストより選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい);
R18は、水素、ハロゲン、C1-7-アルキル、C1-7-ハロアルキル、ヒドロキシ、C1-7-ヒドロキシアルキル、C1-7-アルコキシ、C1-7-ハロアルコキシ、-NR24R25、C1-7-アルキル-NR24R25、アリール、及びヘテロアリールであり(ここでアリールとヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、C1-7-アルキル、C1-7-ハロアルキル、ヒドロキシ、C1-7-アルコキシ、-NR24R25、C1-7-アルキル-NR24R25、-CO-NH-(CH2)r-NR24R25、-CO-NH-(CH2)o-OH、-CO-NH-(CH2)o-ヘテロシクロアルキル、-CO-OH、-O-C1-7-ヒドロキシアルキル、-O-(CH2)r-CO-OH、-SO2-C1-7-アルキル、-SO2-NR24R25、ヘテロシクロアルキル、-O-ヘテロシクロアルキル、及びC1-7-アルキル又はオキソで置換されたヘテロシクロアルキルのリストより選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい);
R19は、水素、ハロ、C1-7-アルキルであり;
R20、R21、R22、及びR23は、水素であり;
R24とR25は、それぞれ個別に、水素とC1-7-アルキルより選択され;
Yは、-CH2-又は-CO-である]のの化合物、又はその医薬的に許容される塩に関する。
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-6-クロロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(21),3,5,7,22,24-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-5-クロロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(21),3,5,7,22,24-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-4-クロロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(21),3,5,7,22,24-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-5-トリフルオロメチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(21),3,5,7,22,24-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-12-(6-クロロ-1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(21),3,5,7,22,24-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-6-クロロ-13-メチル-12-(1-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(21),3,5,7,22,24-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-6-クロロ-12-(6-クロロ-1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(21),3,5,7,22,24-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-6-クロロ-12-(6-クロロ-1-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(21),3,5,7,22,24-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-6,7-ジクロロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-4-クロロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-7-トリフルオロメチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-4-クロロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-6-トリフルオロメチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-4,6-ジクロロ-23-フルオロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-6-クロロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-4-トリフルオロメチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-6-クロロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-4,13-ジメチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-6-クロロ-13-メチル-12-(2-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(21),3,5,7,22,24-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-4,13-ジメチル-12-(2-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(21),3,5,7,22,24-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-4,6-ジクロロ-13-メチル-12-(2-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(21),3,5,7,22,24-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-6-エチル-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-6-フェニル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-6-tert-ブチル-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-6-イソプロピル-13-メチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(11S,14S,17S)-14-(4-アミノ-ブチル)-11-(3-アミノ-プロピル)-17-(1H-インドール-3-イルメチル)-16-メチル-23-フェニル-25-トリフルオロメチル-2-チア-4,10,13,16,19-ペンタアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-12,15,18-トリオン;
(11S,14S,17S)-14-(4-アミノ-ブチル)-11-(3-アミノ-プロピル)-17-(1H-インドール-3-イルメチル)-16-メチル-23,25-ビス-トリフルオロメチル-2-チア-4,10,13,16,19-ペンタアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-12,15,18-トリオン;
(11S,14S,17S)-14-(4-アミノ-ブチル)-11-(3-アミノ-プロピル)-25-クロロ-17-(1H-インドール-3-イルメチル)-16-メチル-23-トリフルオロメチル-2-チア-7,10,13,16,19-ペンタアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-12,15,18-トリオン;
(11R,14S,17S)-14-(4-アミノ-ブチル)-11-(3-アミノ-プロピル)-25-クロロ-17-(1H-インドール-3-イルメチル)-24-フェニル-2-チア-4,10,13,16,19-ペンタアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-12,15,18-トリオン;
(11S,14S,17S)-14-(4-アミノ-ブチル)-11-(3-アミノ-プロピル)-25-クロロ-17-(1H-インドール-3-イルメチル)-24-フェニル-2-チア-4,10,13,16,19-ペンタアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-12,15,18-トリオン;
(11R,14S,17S)-14-(4-アミノ-ブチル)-11-(3-アミノ-プロピル)-25-クロロ-17-(1H-インドール-3-イルメチル)-16-メチル-24-フェニル-2-チア-4,10,13,16,19-ペンタアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-12,15,18-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-6-フェニル-4-トリフルオロメチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(11S,14S,17S)-14-(4-アミノ-ブチル)-11-(3-アミノ-プロピル)-25-クロロ-17-(1H-インドール-3-イルメチル)-16-メチル-22-フェニル-2-チア-4,10,13,16,19-ペンタアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3(8),4,6,21,23-ヘキサエン-12,15,18-トリオン;
(12S,15S,18S)-15,18-ビス-(3-アミノ-プロピル)-4,6-ジクロロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(11S,14S,17S)-14-(4-アミノ-ブチル)-11-(3-アミノ-プロピル)-25-クロロ-17-(5-クロロ-1H-インドール-3-イルメチル)-16-メチル-22-トリフルオロメチル-2-チア-4,10,13,16,19-ペンタアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-12,15,18-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-4-クロロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-6-フェニル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-4-クロロ-6-(2-クロロ-フェニル)-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-4-クロロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-6-ピリジン-3-イル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
11-(3-アミノ-プロピル)-25-クロロ-17-(1H-インドール-3-イルメチル)-16-メチル-23-フェニル-2-チア-4,10,13,16,19-ペンタアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3(8),4,6,21,23-ヘキサエン-12,15,18-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-6-ブロモ-4-クロロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-4-クロロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-6-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-アミノ-ブチル)-17-(1H-インドール-3-イルメチル)-16-メチル-12,15,18-トリオキソ-23-フェニル-25-トリフルオロメチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11-イル]-プロピオンアミド;
3-[(11S,14S,17S)-11-(3-アミノ-プロピル)-17-(1H-インドール-3-イルメチル)-16-メチル-12,15,18-トリオキソ-23-フェニル-25-トリフルオロメチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-14-イル]-プロピオンアミド;
(11S,14S,17S)-14-(4-アミノ-ブチル)-11-(3-アミノ-プロピル)-25-クロロ-23-(2-クロロ-ピリジン-4-イル)-17-(1H-インドール-3-イルメチル)-16-メチル-2-チア-4,10,13,16,19-ペンタアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(21),3,5,7,22,24-ヘキサエン-12,15,18-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-5-ブロモ-4-クロロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-4-クロロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-5-フェニル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(8S,11S,14S)-8-((1H-インドール-3-イル)メチル)-11-(4-アミノブチル)-14-(3-アミノプロピル)-3-クロロ-9-メチル-5,6,8,9,11,12,15,16-オクタヒドロベンゾ[b]ピリド[3,2-p][1,5,8,11,14]チアテトラアザシクロヘプタデシン-7,10,13(14H)-トリオン;
(11S,14S,17S)-14-(4-アミノ-ブチル)-11-(3-アミノ-プロピル)-25-クロロ-23-(2-クロロ-ピリジン-4-イル)-16-メチル-17-(2-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)-2-チア-4,10,13,16,19-ペンタアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3(8),4,6,21,23-ヘキサエン-12,15,18-トリオン;
(11S,14S,17S)-14-(4-アミノ-ブチル)-11-(3-アミノ-プロピル)-23-(3-ベンジルオキシ-プロプ-1-イニル)-25-クロロ-17-(1H-インドール-3-イルメチル)-16-メチル-2-チア-4,10,13,16,19-ペンタアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3(8),4,6,21,23-ヘキサエン-12,15,18-トリオン;
(8S,11S,14S)-8-((1H-インドール-3-イル)メチル)-11-(4-アミノブチル)-14-(3-アミノプロピル)-9-メチル-2-モルホリノ-5,6,8,9,11,12,15,16-オクタヒドロベンゾ[b]ピリド[3,2-p][1,5,8,11,14]チアテトラアザシクロヘプタデシン-7,10,13(14H)-トリオン;
(11S,14S,17S)-14-(4-アミノ-ブチル)-11-(3-アミノ-プロピル)-25-クロロ-16-メチル-17-(2-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)-22-ピリジン-4-イル-2-チア-4,10,13,16,19-ペンタアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3(8),4,6,21,23-ヘキサエン-12,15,18-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-23-ブロモ-4-クロロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-4-クロロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-23-フェニル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-23-(4-アミノメチル-フェニル)-18-(3-アミノ-プロピル)-4-クロロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-24-ブロモ-4-クロロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-4-クロロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-24-フェニル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-アミノ-ブチル)-11-(3-アミノ-プロピル)-25-クロロ-16-メチル-17-(2-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)-12,15,18-トリオキソ-2-チア-4,10,13,16,19-ペンタアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3(8),4,6,21,23-ヘキサエン-23-イル]-ベンゼンスルホンアミド;
(11S,14S,17S)-14-(4-アミノ-ブチル)-22-[3-(2-アミノ-エチル)-フェニル]-11-(3-アミノ-プロピル)-25-クロロ-17-(1H-インドール-3-イルメチル)-16-メチル-2-チア-4,10,13,16,19-ペンタアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3(8),4,6,21,23-ヘキサエン-12,15,18-トリオン;
(11S,14S,17S)-14-(4-アミノ-ブチル)-11-(3-アミノ-プロピル)-25-クロロ-17-(1H-インドール-3-イルメチル)-16-メチル-22-(4-ピペラジン-1-イル-フェニル)-2-チア-4,10,13,16,19-ペンタアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3(8),4,6,21,2-ヘキサエン-12,15,18-トリオン;及びその医薬的に許容される塩である。
上記に定義したような式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)又は(Ic)の化合物とその医薬的に許容される塩は、当該技術分野で知られた標準法に従って製造することができる。
式(III)のテザー中間体(例、PG=Fmoc)は、当該技術分野で知られた標準法に従って、特に実施例に記載されるような方法に従って合成することができる。
式(IV)のトリペプチドは、当該技術分野で知られた標準法に従って製造することができる。
a)固体支持体としての樹脂(例、2-Cl-トリチル樹脂)に第一のN保護化アミノ酸とヒューニッヒ塩基(N,N-ジイソプロピルエチルアミン又はDIPEA)をロードして、保護基の切断を続ける。
c)第三のN保護化アミノ酸をカップリング試薬とヒューニッヒ塩基とカップリングさせて、保護基の切断を続ける。
特別な態様において、N保護化アミノ酸は、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)で保護化される。
特別な態様において、樹脂は、工程a)のカップリング反応の後で、ジメチルホルムアミド(DMF)とジクロロメタン(DCM)で徹底的に洗浄される。
特別な態様において、樹脂は、工程a)における脱保護化の後に、DMF、DCM、及びメタノール(MeOH)で徹底的に洗浄された後で、真空下に乾燥させて秤量する。
特別な態様において、工程b)における第二アミノ酸は、DMF/DCM(1:1)においてカップリング試薬としての4当量の Mukaiyama 試薬と6当量のヒューニッヒ塩基とともにカップリングされる。
特別な態様において、Fmoc保護基は、工程b)において、DCM/DMF(1:1)中50%ピペリジンの混合物で切り離される。
特別な態様において、工程c)におけるカップリング試薬は、HATU(1-[ビス(ジメチル-アミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4、5-b]ピリジニウム3-オキシドフルオロホスフェート)である。
特別な態様において、Fmoc保護基は、工程c)において、DMF中20%ピペリジンの混合物で切り離される。
3.トリペプチドのテザーへのカップリングについての一般的な合成法
式(I)の化合物は、スキーム1に従って、式(III)の化合物と式(IV)の化合物より出発して入手することができる。
a)シアノホウ水素化ナトリウム(NaCNBH3)を使用して式(III)の化合物を式(IV)の化合物と反応させて、式(II)の化合物を得る工程;
特別な態様において、式(IV)のトリペプチドは、式(III)のテザーアルデヒド又はケトンへそれを付加する前に、DCMで洗浄される。
特別な態様において、脱保護化されて切り離された式(II)の化合物の環化は、DMF中のHATU及びDIPEAを使用して生じる。
医薬組成物
別の態様は、本発明の化合物と治療上無効な担体、希釈剤、又は医薬的に許容される賦形剤を含んでなる医薬組成物又は医薬品、並びに、本発明の化合物を使用してそのような組成物及び医薬品を製造する方法を提供する。
上記に記載したように、式(I)、(Ia)及び(Ib)の化合物とそれらの医薬的に許容される塩は、病原体によって、特に細菌によって、より特別にはシュードモナス(Pseudomonas)菌種によって、最も特別には緑膿菌によって引き起こされる感染症と生じる疾患、特に、菌血症、肺炎、髄膜炎、***症、及び創傷感染症の治療又は予防に有用な薬理特性を保有する。
使用される略語:
Agp: 2-アミノ-3-グアニジノ-プロピオン酸
Boc: tert-ブチルオキシカルボニル
DCM: ジクロロメタン
DIPEA: N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
EA: 酢酸エチル
EtOAc: 酢酸エチル
EtOH: エタノール
Fmoc: 9-フルオレニルメトキシカルボニル
Fmoc-OSu: N-(9-フルオレニルメトキシカルボニルオキシ)スクシンイミド
HATU: O-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩
HFIP: ヘキサフルオロイソプロパノール
HoBt: ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール
LAH: 水素化アルミニウムリチウム
Lys: リジン
MeCN: アセトニトリル
Mukaiyama(向山)試薬: ヨウ化2-クロロ-1-メチルピリジニウム
MTBD: 7-メチル-1,5,7-トリアザビシクロ[4.4.0]デク-5-エン
NMP: N-メチルピロリドン
Orn: オルニチン
Pd2(dba)3: トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
THF: テトラヒドロフラン
TLC: 薄層クロマトグラフィー
TMOF: オルトギ酸トリメチル
Trp: トリプトファン
p-TSA: p-トルエンスルホン酸又はトシル酸
HMPA: ヘキサメチルホスホロアミド
中間体1
N-[[3-クロロ-2-(2-ホルミルフェニル)スルファニル-フェニル]メチル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル
2-(2-クロロ-6-ホルミル-フェニル)スルファニル安息香酸メチル(4.4g,14.37ミリモル)及びtert-ブチルスルフィンアミド(2.61g,21.56ミリモル)のTHF(50mL)溶液へチタンテトラエトキシド(4.92g,21.56ミリモル)を加えて、この反応混合物を80℃まで3時間加熱した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了後、この反応混合物を水(100mL)で希釈して酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して粗製化合物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチルとヘキサン)によって精製して、2-[2-[(E)-tert-ブチルスルフィニルイミノメチル]-6-クロロ-フェニル]スルファニル安息香酸メチル(4.2g,71.25%)を茶褐色の固形物として得た。LC-MS: = 409.8 [M+H]+.
2-[2-[(E)-tert-ブチルスルフィニルイミノメチル]-6-クロロ-フェニル]スルファニル安息香酸メチル(4.2g,10.26ミリモル)のTHF(50mL)中の氷***液へLAH(1.1g,37.95ミリモル)を少量ずつ加えて、この反応混合物を同じ温度で1時間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了後、この反応混合物を硫酸ナトリウム水溶液(50mL)で希釈して、酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して粗製化合物を得て、これをヘキサンに続いてペンタンで摩砕することによって精製して、N-[[3-クロロ-2-[2-(ヒドロキシメチル)フェニル]スルファニル-フェニル]メチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(3.7g,94.06%)を茶褐色の固形物として得た。LC-MS: 383.8 [M+H].
N-[[3-クロロ-2-[2-(ヒドロキシメチル)フェニル]スルファニル-フェニル]メチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(3.7g,9.64ミリモル)のDCM(100mL)溶液へデス・マーチン(Dess-Martin)ペルヨージナン(1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3(1H)-オン)(12.26g,28.90ミリモル)を加えて、この反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了後、この反応混合物を水(100mL)で希釈してDCM(3x100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して、粗製化合物を得た。この粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)によって精製して、N-[[3-クロロ-2-(2-ホルミルフェニル)スルファニル-フェニル]メチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(0.7g,19.02%)を白色の固形物として得た。LC-MS: 381.8 [M+H]+.
N-[[3-クロロ-2-(2-ホルミルフェニル)スルファニル-フェニル]メチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(0.800g,2.09ミリモル)のジオキサン(10mL)中の氷***液へジオキサン中4M HCl(0.9mL)を加えて、生じる反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。揮発物質を減圧下に除去して、2-[2-(アミノメチル)-6-クロロ-フェニル]スルファニルベンズアルデヒド(0.660g,定量的)を灰白色の固形物として得た。LC-MS: 278.0 [M+H]+.
2-[2-(アミノメチル)-6-クロロ-フェニル]スルファニルベンズアルデヒド(0.660g,2.09ミリモル)の5% NaHCO3水溶液(6mL)中の溶液へCH3CN(20mL)中のFmoc-OSu(0.754g,2.24ミリモル)を加えて、この反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水に続いて塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に蒸発させて粗製化合物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5~7%酢酸エチル)によって精製して、N-[[3-クロロ-2-(2-ホルミルフェニル)スルファニル-フェニル]メチル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル(0.460g,44%)を灰白色の固形物として得た。LC-MS: 500.3 [M+H].
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.22-4.19 (1H, m), 4.33-4.29 (4H, m), 6.47 (1H, d, J = 8.00 Hz), 7.37-7.28 (4H, m), 7.47-7.40 (3H, m), 7.57 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.68 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.90-7.81 (3H, m), 8.00 (1H, d, J = 7.5 Hz), 10.20 (1H, s).
中間体2
N-[[4-クロロ-2-(2-ホルミルフェニル)スルファニル-フェニル]メチル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.20-4.22 (m; 3H); 4.32 (2H; d; J = 6.8 Hz); 7.6 (1H; d; J = 7.6 Hz); 7.31-7.36 (m; 4H); 7.40 (3H; t; J = 7.4 Hz); 7.46 (1H; br s); 7.54 (2H; t; J = 8.4 Hz); 7.69 (2H; d; J = 7.6 Hz); 7.82-7.84 (m; 1H); 7.90 (2H; d; J = 7.2 Hz); 7.99 (1H; d; J = 7.2 Hz); 10.21 (1H; s).
中間体3
N-[[5-クロロ-2-(2-ホルミルフェニル)スルファニル-フェニル]メチル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.23-4.25 (m; 3H); 4.32 (2H; d; J = 6.8 Hz); 6.7 (1H; d; J = 8.0 Hz); 7.31 (2H; t; J = 7.4 Hz); 7.39-7.43 (4H; m); 7.44-7.54 (2H; m); 7.70 (2H; d; J = 7.6 Hz); 7.82-7.84 (m; 2H); 7.98 (2H; d; J = 7.2 Hz); 10.20 (1H; s).
中間体4
N-[[2-(2-ホルミルフェニル)スルファニルフェニル]メチル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル
1H NMR (600 MHz, CHCl3-d6) δ ppm 4.15-4.22 (m, 1H) 4.38 (d, J=6.9 Hz, 2H) 4.48 (d, J=6.3 Hz, 2H) 5.12-5.20 (m, 1H) 6.77 (d, J=7.8 Hz, 1H) 7.17-7.25 (m, 1H) 7.27-7.58 (m, 12H) 7.76 (d, J=7.6 Hz, 2H) 7.86 (d, J=7.6 Hz, 1H) 10.13-10.40 (m, 1H).
中間体5
N-[[2-(2-ホルミルフェニル)スルファニル-3-メチル-フェニル]メチル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル
S-(2-ホルミル-6-メチル-フェニル)エタンチオエート(3.2g,16.47ミリモル)の無水THF(100mL)溶液へ2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.99g,16.47ミリモル)とチタンテトラエトキシド(3.76g,16.474ミリモル)を連続的に加えた。生じる反応混合物をアルゴン雰囲気下に60℃で2時間の間撹拌した。次いでこの反応混合物を周囲温度へ冷やし、氷水上へ注いで、短いセライトパッドに通して濾過した。濾液を酢酸エチル(100mLx2)で抽出して、合わせた有機層を塩水(100mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して粗製化合物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10~20%酢酸エチル)によって精製して、S-[2-[(E)-tert-ブチルスルフィニルイミノメチル]-6-メチル-フェニル]エタンチオエート(2.9g,59.30%)を粘稠なオイルとして得た。LC-MS: 297.44 (M+H).
S-[2-[(E)-tert-ブチルスルフィニルイミノメチル]-6-メチル-フェニル]エタンチオエート(2.7g,9.091ミリモル)のTHF-エタノール(4:1;75mL)溶液をアルゴンで15分間脱気してから、ホウ水素化ナトリウム(2.75g,72.727ミリモル)を0℃で少量ずつ加えた。生じる反応混合物を0℃で30分間、そして室温で30分間撹拌した。次いでこの反応混合物をアセトン/エタノール(1:1;30mL)(アルゴンで脱気済み)でクエンチして、0℃で1時間撹拌した。揮発物質を減圧下に蒸発させてアルゴン下に放出して、2-メチル-N-[(3-メチル-2-スルファニル-フェニル)メチル]プロパン-2-スルフィンアミド(粗製)を黄色の固形物として得た。この化合物をさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。LC-MS: 257.41(M+H).
2-メチル-N-[(3-メチル-2-スルファニル-フェニル)メチル]プロパン-2-スルフィンアミド(2.31g,8.98ミリモル)のDMF(80mL)(添加に先立ってアルゴンで10分間脱気した)溶液へ炭酸カリウム(2.48g,17.947ミリモル)と2-フルオロベンズアルデヒド(3.34g,26.92ミリモル)を加えて、この反応混合物を70℃まで5時間加熱した。次いで、この反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(50mL)に続いて塩水(50mLx2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して、粗製化合物を得た。このように入手した粗製化合物をシリカゲル(100~200メッシュ)カラムクロマトグラフィー(DCM中3%メタノール)によって精製して、N-[[2-(2-ホルミルフェニル)スルファニル-3-メチル-フェニル]メチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(1.0g,2工程で25%)を茶褐色の粘稠なオイルとして得た。LC-MS: 361.53 (M+H).
N-[[2-(2-ホルミルフェニル)スルファニル-3-メチル-フェニル]メチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(0.950g,2.63ミリモル)のジオキサン(10mL)中の氷***液へジオキサン中4M HCl(0.95mL)を加えて、生じる反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。揮発物質を減圧下に蒸発させて粗製化合物を入手して、これをジエチルエーテルで洗浄して乾燥させて、2-[2-(アミノメチル)-6-メチル-フェニル]スルファニルベンズアルデヒド(0.670g,87.10%)を白色の固形物として得た。この化合物をさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。LC-MS: 257.36 (M+H).
2-[2-(アミノメチル)-6-メチル-フェニル]スルファニルベンズアルデヒド(0.670g,2.607ミリモル)の5%重炭酸ナトリウム(5mL)中の撹拌懸濁液へFmoc-OSU(0.879g,2.607ミリモル)のアセトニトリル(10mL)溶液を加えて、この反応混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、この反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈して塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して、粗製化合物を得た。このように入手した粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中25%酢酸エチル)によって精製して、N-[[2-(2-ホルミルフェニル)スルファニル-3-メチル-フェニル]メチル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル(0.48g,44.12%)を白色の固形物として得た。LC-MS: 479.60 (M+H).
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.29 (3H, s), 4.20 (1H, t, J = 6.7 Hz), 4.26 (2H, d, J = 6.00 Hz), 4.30 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.45 (1H, d, J = 8.00 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.56 Hz), 7.35-7.29 (4H, m), 7.48-7.38 (4H, m), 7.69 (2H, d, J = 7.52 Hz), 7.78 (1H, t, J = 6.00 Hz), 7.89 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.97 (1H, d, J = 6.2 Hz), 10.22 (1H, s).
中間体6
N-[[2-(2-ホルミルフェニル)スルファニル-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル
2-[2-ホルミル-5-(トリフルオロメチル)フェニル]スルファニル安息香酸メチル(3g,8.81ミリモル)の無水THF(50mL)溶液へtert-ブチルスルフィンアミド(1.6g,13.22ミリモル)に続いてチタン(IV)エトキシド(2.77g,13.22ミリモル)を加えて、この反応混合物をアルゴン雰囲気下に80℃まで1時間加熱した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了後、この反応混合物を水(30mL)で希釈して、酢酸エチル(70mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して、2-[2-[(E)-tert-ブチルスルフィニルイミノメチル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル]スルファニル安息香酸メチル(3.8g,97.19%)を薄黄色の粘稠なオイルとして得た。LC-MS: 443.9 (M+H).
LAH(0.977g,25.73ミリモル)のTHF(30mL)中の氷冷懸濁液へTHF(30mL)中の2-[2-[(E)-tert-ブチルスルフィニルイミノメチル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル]スルファニル安息香酸メチル(3.8g,8.57ミリモル)を加えて、この反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了後、この反応混合物を飽和硫酸ナトリウム溶液(3mL)でクエンチして、セライトに通して濾過した。残渣を酢酸エチル(80mL)で洗浄して、濾液を濃縮して、N-[[2-[2-(ヒドロキシメチル)フェニル]スルファニル-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(3.5g,99%)を黄色のオイルとして得た。LC-MS: 418.1 (M+H).
N-[[2-[2-(ヒドロキシメチル)フェニル]スルファニル-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(3.5g,8.39ミリモル)のDCM(100mL)中の氷***液へデス・マーチンペルヨージナン(10.67g,25.18ミリモル)を加えて、この反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了後、この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液上へ注いで、DCM(3x100mL)で抽出した。合わせた有機層をチオ硫酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して、粗製化合物を得た。この粗製化合物を、コンビフラッシュ(combiflash)(酢酸エチル)を使用することによって精製して、N-[[2-(2-ホルミルフェニル)スルファニル-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(1.7g,48.75%)を黄色の粘稠なオイルとして得た。LC-MS: 415.9 (M+H).
N-[[2-(2-ホルミルフェニル)スルファニル-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(1.7g,4.091ミリモル)のジオキサン(17mL)中の氷***液へジオキサン中4M HCl(1.7mL)を加えて、この反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了後、揮発物質を減圧下に蒸発させて、2-[2-(アミノメチル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル]スルファニルベンズアルデヒド(1.1g,86%)を灰白色の固形物として入手した。LC-MS: 311.9 (M+H).
2-[2-(アミノメチル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル]スルファニルベンズアルデヒド(1.1g,3.53ミリモル)のアセトニトリル(15mL)及び5% NaHCO3水溶液(8mL)中の氷冷懸濁液へFmoc-OSu(1.19g,3.53ミリモル)のCH3CN(15mL)溶液を加えて、この反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了後、この反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈して、有機層を分離して取った。有機層を水に続いて塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に蒸発させて、粗製化合物を得た。この粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5~7% EtOAc)によって精製して、N-[[2-(2-ホルミルフェニル)スルファニル-4-メチル-フェニル]メチル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル(0.530g,31%)を灰白色の固形物として得た。LC-MS: 534.2 (M+H).
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.22 (1H, t, J = 6.7 Hz), 4.29 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.35 (2H, d, J = 6.7 Hz), 6.76 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.35-7.31 (2H, m), 7.46-7.40 (3H, m), 7.52 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.69 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.91-7.85 (3H, m), 7.73 (1H, s)., 7.94 (1H, t, J = 8.00 Hz), 8.00 (1H, d, J = 7.4 Hz), 10.22 (1H, s).
中間体7
N-[[2,3-ジクロロ-6-(2-ホルミルフェニル)スルファニル-フェニル]メチル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル
N-[[2,3-ジクロロ-6-[2-(ヒドロキシメチル)フェニル]スルファニル-フェニル]メチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(2.5g,5.98ミリモル)のDCM(100mL)中の氷***液へデス・マーチンペルヨージナン(3.80g,8.97ミリモル)を加えて、生じる反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。完了後、この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液上へ注いで、DCM(100mLx3)で抽出した。合わせた有機層をチオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧下に濃縮して、このように入手した粗製化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10% EtOAc)によって精製して、N-[[2,3-ジクロロ-6-(2-ホルミルフェニル)スルファニル-フェニル]メチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(1.7g,69%)を灰白色の固形物として得た。LC-MS: 416.0 (M+H).
N-[[2,3-ジクロロ-6-(2-ホルミルフェニル)スルファニル-フェニル]メチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(1.7g,4.08ミリモル)のジオキサン(25mL)中の氷***液へジオキサン中4M HCl(10mL)を加えて、生じる反応混合物をそのまま周囲温度で6時間撹拌した。揮発物質を減圧下に蒸発させて粗製化合物を入手して、これをジエチルエーテルで摩砕して、2-[2-(アミノメチル)-3,4-ジクロロフェニル]スルファニルベンズアルデヒド(1.27g,99%)を白色の固形物として得た。LC-MS: 311.9 (M+H).
2-[2-(アミノメチル)-3,4-ジクロロフェニル]スルファニルベンズアルデヒド(1.3g,4.16ミリモル)のアセトニトリル(40mL)中の氷冷懸濁液へ5% NaHCO3水溶液(10mL)に続いてFmoc-OSu(1.40g,4.16ミリモル)のCH3CN(15mL)溶液を加えて、この反応混合物を周囲温度で3時間撹拌した。次いで、この反応混合物を酢酸エチル(100mL)と水(100mL)で希釈した。有機層を分離して取って、塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に蒸発させて、粗製化合物を得た。このように入手した粗製化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20% EtOAc)によって精製して、N-[[2,3-ジクロロ-6-(2-ホルミルフェニル)スルファニル-フェニル]メチル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル(0.610g,28%)を白色の固形物として得た。LC-MS: 534.1 (M+H).
1H-NMR: (400 MHz, CDCl3): δ 4.17-4.15 (1H, m), 4.22-4.21 (2H, m), 4.50 (2H, d, J = 4.4 Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.30 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.42-7.38 (4H, m), 7.51 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.70-7.64 (3H, m), 7.88 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.8 Hz), 10.19 (1H, s).
中間体8
N-[[3-クロロ-2-(2-ホルミルフェニル)スルファニル-6-(トリフルオロメチル)-フェニル]メチル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル
2-[6-クロロ-2-ホルミル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]スルファニル-安息香酸メチル(4.5g,12.007ミリモル)のTHF(50mL)中の撹拌溶液へ2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.45g,12.0ミリモル)、Ti(OEt)4(12.68mL,60.04ミリモル)を加えて、反応物を70℃まで16時間加熱した。この反応物を飽和塩化ナトリウム溶液でクエンチし、入手した固形物をセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に蒸発させて、2-[2-[(E)-tert-ブチルスルフィニルイミノメチル]-6-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]スルファニル安息香酸エチル(5.8g、粗製)を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS 実測値: 491.8 (M+H).
2-[2-[(E)-tert-ブチルスルフィニルイミノメチル]-6-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]スルファニル安息香酸エチル(5.8g,15.185ミリモル)のTHF(60mL)中の撹拌溶液へLiBH4(3.2g,151.85ミリモル)を加えて、反応物を50℃まで4時間加熱した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を水、塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に蒸発させた。このように入手した粗製物を、ヘキサン中5~40%酢酸エチルを使用する順相シリカカラムによって精製して、N-[[3-クロロ-2-[2-(ヒドロキシメチル)フェニル]スルファニル-6-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(3.7g,69%,2工程)を灰白色の固形物として得た。MS 実測値: 452.2 (M+H).
N-[[3-クロロ-2-[2-(ヒドロキシメチル)フェニル]スルファニル-6-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(3.7g,8.18ミリモル)のMeOH(40mL)中の撹拌溶液へジオキサン中4M HCl(20mL)を0℃で加えて、反応混合物を25℃で1時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下に濃縮して、[2-[2-(アミノメチル)-6-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]スルファニルフェニル]メタノール(3.6g,粗製)を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS 実測値: 347.8 (M+H).
[2-[2-(アミノメチル)-6-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]スルファニルフェニル]メタノール(3.6g,9.368ミリモル)の5% NaHCO3(35mL)中の撹拌懸濁液へCH3CN(35mL)中のFmoc-OSU(3.1g,9.368ミリモル)を25℃で加えて、反応混合物を25℃で2時間撹拌した。次いで、反応物を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に蒸発させた。このように入手した粗製物を、ヘキサン中5~30%酢酸エチルを使用する順相シリカカラムによって精製して、N-[[3-クロロ-2-[2-(ヒドロキシメチル)フェニル]スルファニル-6-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル(2.96g,63%,2工程)を灰白色の固形物として得た。MS 実測値: 569.9 (M+H).
N-[[3-クロロ-2-[2-(ヒドロキシメチル)フェニル]スルファニル-6-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル(2.9g,5.087ミリモル)のDCM/THF(1:1,60mL)中の撹拌溶液へMnO2(8.84g,101.749ミリモル)を加えて、反応混合物を25℃で2時間撹拌した。この反応物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。このように入手した粗製物を、ヘキサン中5~20%酢酸エチルを使用する順相シリカカラムによって精製して、N-[[3-クロロ-2-(2-ホルミルフェニル)スルファニル-6-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル(2g,69%)を灰白色の固形物として得た。MS 実測値: 567.9 (M+H).
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.01-4.03 (1H; m); 4.22-4.28 (2H; m); 4.41 (2H; d; J = 5.6 Hz); 6.53 (1H; d; J = 7.76 Hz); 7.30 (2H; t; J = 7.4 Hz); 7.42 (3H; t; J = 7.4 Hz); 7.49-7.51 (1H; m); 7.67 (2H; d; J = 7.36 Hz); 7.74 (1H; br s); 7.89 (2H; d; J = 7.8 Hz); 7.99-8.03 (2H; m); 8.07 (1H; s); 10.20 (1H; s).
中間体9
N-[[5-クロロ-2-(2-ホルミルフェニル)スルファニル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル
LAH(0.45g,11.95ミリモル)のTHF(20mL)中の氷冷懸濁液へ2-[2-[(E)-tert-ブチルスルフィニルイミノメチル]-4-クロロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]スルファニル安息香酸メチル(1.9g,3.98ミリモル)のTHF(30mL)溶液を加えて、この反応混合物を1時間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了後、この反応混合物を硫酸ナトリウム水溶液(50mL)でクエンチして、酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して粗製化合物を得て、これをヘキサンに続いてペンタンで洗浄して、N-[[5-クロロ-2-[2-(ヒドロキシメチル)フェニル]スルファニル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(1.6g,89%)を灰白色の固形物として得た。LC-MS: 452.0(M+H).
N-[[5-クロロ-2-[2-(ヒドロキシメチル)フェニル]スルファニル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(1.6g,3.54ミリモル)のDCM(50mL)懸濁液へデス・マーチンペルヨージナン(3.7g,8.86ミリモル)を加えて、この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応の進行をTLCによってモニターした。完了後、この反応混合物を水(100mL)で希釈してDCM(3x100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して、粗製化合物を得た。このように入手した粗製化合物をシリカゲル(100~200メッシュ)カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)によって精製して減圧下に濃縮して、N-[[5-クロロ-2-(2-ホルミルフェニル)スルファニル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(0.900g,56%)を白色の固形物として得た。LC-MS: 449.7(M+H).
N-[[5-クロロ-2-(2-ホルミルフェニル)スルファニル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(0.9g,0.0020モル)の1,4-ジオキサン(20mL)中の氷***液へジオキサン中4M HCl(4mL)を加えて、この反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。揮発物質を減圧下に除去して、2-[2-(アミノメチル)-4-クロロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]スルファニルベンズアルデヒド(0.65g,94%)を灰白色の固形物として入手した。LC-MS: 346.0(M+H).
N-[[5-クロロ-2-(2-ホルミルフェニル)スルファニル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(0.9g,0.0020モル)の5% NaHCO3水溶液(12mL)中の溶液へCH3CN(50mL)中のFmoc-OSu(0.558g,0.0020モル)を加えて、この反応混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、この反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水に続いて塩水で洗浄した。有機層を分離して取り、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に蒸発させて粗製化合物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、N-[[5-クロロ-2-(2-ホルミルフェニル)スルファニル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル(0.435g,32%)を灰白色の固形物として得た。LC-MS: 568.0 (M+H).
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.23-4.20 (3H, m), 4.32-4.30 (2H, m), 6.43 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.34-7.30 (2H, m), 7.44-7.37 (4H, m), 7.67 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.70 (1H, br s), 7.89 (3H, d, J = 7.5 Hz), 8.03-8.00 (2H, m), 10.15 (1H, s).
中間体10
N-[[3-クロロ-2-(2-ホルミルフェニル)スルファニル-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル
LAH(0.955g,25.15ミリモル)のTHF(25mL)中の氷冷懸濁液へ2-[2-[(E)-tert-ブチルスルフィニルイミノメチル]-6-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルファニルベンゾエート(4g,8.38ミリモル)のTHF(25mL)溶液を加えて、この反応混合物を1時間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了後、この反応混合物を硫酸ナトリウム水溶液(100mL)で希釈して酢酸エチル(3x250ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して粗製化合物を得て、これをヘキサンに続いてペンタンで洗浄することによって精製して、N-[[3-クロロ-2-[2-(ヒドロキシメチル)フェニル]スルファニル-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(3.9g,95%)を茶褐色の固形物として得た。LC-MS: 452.1(M+H).
N-[[3-クロロ-2-[2-(ヒドロキシメチル)フェニル]スルファニル-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(3.9g,8.64ミリモル)のDCM(100mL)溶液へデス・マーチンペルヨージナン(9.17g,21.62ミリモル)を加えて、この反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了後、この反応混合物をNaHCO3溶液(100mL)で希釈してDCM(3x100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して、粗製化合物を得た。このように入手した粗製化合物をシリカゲル(100~200メッシュ)カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)によって精製して、N-[[3-クロロ-2-(2-ホルミルフェニル)スルファニル-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(2g,51%)を白色の固形物として得た。LC-MS: 449.7(M+H).
N-[[3-クロロ-2-(2-ホルミルフェニル)スルファニル-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(2g,4.45ミリモル)の1,4-ジオキサン(50mL)中の氷***液へジオキサン中4M HCl(4mL)を加えて、生じる反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。揮発物質を減圧下に蒸発させて、2-[2-(アミノメチル)-6-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルファニルベンズアルデヒド(1.5g,98%)を灰白色の固形物として入手した。LC-MS: 346.1(M+H).
2-[2-(アミノメチル)-6-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルファニルベンズアルデヒド(2g,5.24ミリモル)の5% NaHCO3水溶液(12mL)中の溶液へCH3CN(50mL)中のFmoc-OSu(1.42g,4.19ミリモル)を加えて、この反応混合物を周囲温度で3時間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水に続いて塩水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に蒸発させて粗製化合物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、N-[[3-クロロ-2-(2-ホルミルフェニル)スルファニル-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル(0.700g,34%)を灰白色の固形物として得た。LC-MS: 568.1(M+H).
1H-NMR: (400 MHz, CDCl3): δ 4.15 (1H, t, J = 6.9 Hz), 4.37 (2H, d, J = 6.9 Hz), 4.55 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.29-5.26 (1H, br), 6.52 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.29-7.27 (2H, m), 7.34-7.30 (2H, m), 7.41-7.36 (2H, m), 7.51 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.76-7.73 (4H, m), 7.87-7.85 (1H, m), 10.25 (1H, s).
中間体11
N-[[3,5-ジクロロ-2-(4-フルオロ-2-ホルミル-フェニル)スルファニル-フェニル]メチル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル
2-[2-[(E)-tert-ブチルスルフィニルイミノメチル]-4,6-ジクロロフェニル]スルファニル-5-フルオロ-安息香酸tert-ブチル(1g,1.982ミリモル)のTHF(20mL)中の撹拌溶液へLiBH4(215mg,9.911ミリモル)を加えて、反応物を50℃まで4時間加熱した。反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチして、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に蒸発させて、N-[[3,5-ジクロロ-2-[4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]スルファニル-フェニル]メチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(1.2g,粗製)を灰白色の固形物として得た。MS 実測値: 435.7 (M+H).
N-[[3,5-ジクロロ-2-[4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]スルファニル-フェニル]メチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(1.2g,2.75ミリモル)のMeOH(20mL)中の撹拌溶液へ4M HCl/ジオキサン(10mL)を0℃で加えて、反応混合物を25℃で1時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下に濃縮して、[2-[2-(アミノメチル)-4,6-ジクロロフェニル]スルファニル-5-フルオロ-フェニル]メタノール(1g,粗製)を灰白色の固形物として得た。MS 実測値: 332 (M+H).
[2-[2-(アミノメチル)-4,6-ジクロロフェニル]スルファニル-5-フルオロ-フェニル]メタノール(1g,2.712ミリモル)の5% NaHCO3(20mL)中の撹拌懸濁液へCH3CN(20mL)中のFmoc-OSU(914mg,2.712ミリモル)を25℃で加えて、反応物を25℃で2時間撹拌した。次いで、反応物を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に蒸発させた。このように入手した粗製物を、ヘキサン中5~30%酢酸エチルを使用する順相シリカカラムによって精製して、N-[[3,5-ジクロロ-2-[4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]スルファニル-フェニル]メチル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル(800mg,64%,4工程)を灰白色の固形物として得た。MS 実測値: 554 (M+H).
N-[[3,5-ジクロロ-2-[4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]スルファニル-フェニル]メチル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル(800mg,1.661ミリモル)のDCM/THF(1:1,20mL)中の撹拌溶液へMnO2(2.88g,33.221ミリモル)を加えて、反応混合物を25℃で2時間撹拌した。この反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。このように入手した粗製物を、ヘキサン中5~20%酢酸エチルを使用する順相シリカカラムによって精製して、N-[[3,5-ジクロロ-2-(4-フルオロ-2-ホルミル-フェニル)スルファニル-フェニル]メチル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル(700mg,76%)を灰白色の固形物として得た。MS 実測値: 552.3 (M+H).
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.17-4.12 (3H, m), 4.35 (2H, d, J = 5.1 Hz), 7.45-7.28 (6H, m), 7.67-7.60 (4H, m), 7.88 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.35 (1H, dd, J = 7.6, 1.8 Hz), 8.41 (1H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz), 10.19 (1H, s).
中間体12
N-[[3-クロロ-2-[(3-ホルミル-2-ピリジル)スルファニル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル
2-[6-クロロ-2-ホルミル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]スルファニルピリジン-3-カルボン酸メチル(1.4g,3.72ミリモル)のTHF(30mL)中の脱気溶液へチタン(IV)エトキシド(8.49g,37.25ミリモル)に続いてtert-ブチルスルフィンアミド(4.50g,37.25ミリモル)を加えて、生じる反応混合物を60℃まで2時間加熱した。次いで、この反応混合物を水(30mL)で希釈してEtOAc(70mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して、2-[2-[(E)-tert-ブチルスルフィニルイミノメチル]-6-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]スルファニルピリジン-3-カルボン酸メチル(1.25g,70%)を灰白色の固形物として得た。これは、エチルエステルとメチルエステルの混合物である。MS 実測値: 478.7 (M+H).
LAH(0.297g,7.83ミリモル)のTHF(10mL)中の氷***液へTHF(15mL)中の2-[2-[(E)-tert-ブチルスルフィニルイミノメチル]-6-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]スルファニルピリジン-3-カルボン酸メチル(1.25g,2.61ミリモル)を加えて、この反応混合物を同じ温度で0.5時間撹拌した。次いで、この反応混合物を飽和硫酸ナトリウム溶液(2mL)とEtOAc(80mL)によってクエンチした。この反応混合物をセライトに通して濾過して、濾液を減圧下に濃縮して、N-[[3-クロロ-2-[[3-(ヒドロキシメチル)-2-ピリジル]スルファニル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(1.1g,93%)を灰白色の固形物として得た。MS 実測値: 452.8 (M+H).
N-[[3-クロロ-2-[[3-(ヒドロキシメチル)-2-ピリジル]スルファニル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(1.1g,2.42ミリモル)のDCM(30mL)中の氷***液へデス・マーチンペルヨージナン(2.06g,4.85ミリモル)を加えて、この反応混合物をそのまま周囲温度で1時間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了後、この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液上へ注いで、DCM(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層をチオ硫酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して、N-[[3-クロロ-2-[(3-ホルミル-2-ピリジル)スルファニル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(1.0g,91%)を灰白色の固形物として得た。MS 実測値: 450.8 (M+H).
N-[[3-クロロ-2-[(3-ホルミル-2-ピリジル)スルファニル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(1.2g,2.66ミリモル)のジオキサン(20mL)中の氷***液へジオキサン中4M HCl(15mL)を加えて、この反応混合物をそのまま周囲温度で1時間撹拌した。TLCが出発材料の消費を示した。揮発物質を減圧下に蒸発させて、2-[2-(アミノメチル)-6-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]スルファニルピリジン-3-カルバルデヒド(0.91g,99%)を灰白色の固形物として入手した。
1H-NMR: (400 MHz, CDCl3): δ 4.21-4.16 (3H, m), 4.43 (2H, br s), 7.33-7.29 (2H, m), 7.43-7.36 (3H, m), 7.56 (1H, br s), 7.66 (2H, m), 7.94-7.84 (4H, m), 8.38 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.43 (1H, d, J = 3.8 Hz), 10.19 (1H, s).
中間体13
N-[[3,5-ジクロロ-2-(2-ホルミルフェニル)スルファニル-フェニル]メチル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル
2-(2,4-ジクロロ-6-ホルミル-フェニル)スルファニル安息香酸メチル(1.6g,4.69ミリモル)の乾燥THF(50mL)中の撹拌溶液へアルゴン雰囲気下にチタン(IV)エトキシド(2.14g,9.38ミリモル)に続いてtert-ブチルスルフィンアミド(1.137g,9.38ミリモル)を加えた。生じる反応混合物を室温で1時間撹拌して、60℃まで4時間加熱した。次いで、この反応混合物を室温へ冷やし、水(100mL)上へ注いで、セライトベッドに通して濾過した。セライトベッドを酢酸エチルで洗浄した。有機層を分離して取って、水層を酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して、粗製化合物を得た。このように入手した粗製化合物をコンビフラッシュ(ヘキサン中25%酢酸エチル)によって精製して、2-[2-[(E)-tert-ブチルスルフィニルイミノメチル]-4,6-ジクロロフェニル]スルファニル安息香酸メチル(2.0g,95%)を粘稠なオイルとして得た。LC-MS: 443.9(M+H).
2-[2-[(E)-tert-ブチルスルフィニルイミノメチル]-4,6-ジクロロフェニル]スルファニル安息香酸メチル(2.0g,4.5ミリモル)のTHF(50mL)中の氷***液へアルゴン雰囲気下にLAH(0.512g,13.50ミリモル)を少量ずつ加えて、この反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了後、この反応混合物を酢酸エチルと飽和硫酸ナトリウム溶液でクエンチした。次いで、この反応混合物をセライトに通して濾過して、EtOAcで洗浄した。濾液を濃縮して、N-[[3,5-ジクロロ-2-[2-(ヒドロキシメチル)フェニル]スルファニル-フェニル]メチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(1.8g,95%)を灰白色の固形物として得た。LC-MS: 417.7 (M+H).
N-[[3,5-ジクロロ-2-[2-(ヒドロキシメチル)フェニル]スルファニル-フェニル]メチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(1.8g,4.30ミリモル)のDCM(50mL)中の氷***液へデス・マーチンペルヨージナン(2.24g,6.45ミリモル)を少量ずつ加えて、この反応混合物をアルゴン雰囲気下に室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了後、この反応混合物をDCM(50mL)と重炭酸ナトリウムの飽和溶液(50mL)で希釈した。有機層を分離して取って、水層をDCM(50mLx2)で抽出した。合わせた有機層をチオ硫酸ナトリウム溶液に続いて塩水で洗浄した。揮発物質を減圧下に除去して、N-[[3,5-ジクロロ-2-(2-ホルミルフェニル)スルファニル-フェニル]メチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(2.0g,粗製)を粘稠なオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。LC-MS: 416.0 (M+H).
N-[[3,5-ジクロロ-2-(2-ホルミルフェニル)スルファニル-フェニル]メチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(2.0g,粗製)のジオキサン(20mL)中の氷***液へジオキサン中4M HCl(30mL)を加えて、この反応混合物を室温で2時間の間撹拌した。反応の進行をLCMSによってモニターした。揮発物質を減圧下に除去して粗製化合物を得て、これをジエチルエーテル(30mLx2)で洗浄して十分乾燥させて、2-[2-(アミノメチル)-4,6-ジクロロフェニル]スルファニルベンズアルデヒド(1.2g,粗製)を黄色の固形物として得た。LC-MS: 312.1(M+H).
2-[2-(アミノメチル)-4,6-ジクロロフェニル]スルファニルベンズアルデヒド(1.2g,粗製)の5%重炭酸ナトリウム溶液とアセトニトリル(30mL,1:1)中の撹拌懸濁液へFmoc-OSu(1.047g,3.10ミリモル)のアセトニトリル(15mL)溶液を加えて、この反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了後、揮発物質を減圧下に除去して、粗製の反応混合物を水(50mL)で希釈した。水相を酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。合わせた有機層を塩水(50mLx1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に蒸発させて、粗製化合物を得た。このように入手した粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20%酢酸エチル)によって精製して所望の化合物を得て、これをn-ペンタン(5mL)でさらに洗浄して乾燥させて、N-[[3,5-ジクロロ-2-(2-ホルミルフェニル)スルファニル-フェニル]メチル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル(0.75g,3工程で33%)を白色の固形物として得た。LC-MS: 533.7 (M+H).
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.22-4.19 (2H, m), 4.31-4.29 (3H, m), 6.51 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.37-7.31 (3H, m), 7.47-7.38 (4H, m), 7.68 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.89 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.94 (1H, t, J = 5.9 Hz), 8.01 (1H, d, J = 7.4 Hz), 10.18 (1H, s).
中間体14
N-[[5-クロロ-2-(2-ホルミルフェニル)スルファニル-3-メチル-フェニル]メチル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル
2-(4-クロロ-2-ホルミル-6-メチル-フェニル)スルファニル安息香酸メチル(1.5g,4.688ミリモル)のTHF(25mL)中の撹拌溶液へ2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(568mg,4.688ミリモル)、Ti(OEt)4(4.914ml,23.438ミリモル)を加えて、反応物を70℃まで16時間加熱した。この反応物を飽和塩化ナトリウム溶液でクエンチし、入手した固形物をセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に蒸発させて、2-[2-[(Z)-tert-ブチルスルフィニルイミノメチル]-4-クロロ-6-メチル-フェニル]スルファニル安息香酸エチル(2.0g,粗製)を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS 実測値: 438.2 (M+H).
2-[2-[(Z)-tert-ブチルスルフィニルイミノメチル]-4-クロロ-6-メチル-フェニル]スルファニル安息香酸エチル(2.0g,4.577ミリモル)のTHF(25mL)中の撹拌溶液へLiBH4(0.997g,45.767ミリモル)を0℃で加えて、反応物を50℃まで4時間加熱した。溶媒を蒸発させて、この反応物をNH4Clでクエンチして、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に蒸発させて、N-[[5-クロロ-2-[2-(ヒドロキシメチル)フェニル]スルファニル-3-メチル-フェニル]メチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(1.8g,粗製)を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS 実測値: 398.1 (M+H).
N-[[5-クロロ-2-[2-(ヒドロキシメチル)フェニル]スルファニル-3-メチル-フェニル]メチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(1.8g,4.534ミリモル)のMeOH(40mL)中の撹拌溶液へジオキサン中4M HCl(20mL)を0℃で加えて、反応混合物を25℃で1時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下に濃縮して、[2-[2-(アミノメチル)-4-クロロ-6-メチル-フェニル]スルファニルフェニル]メタノール(1.6g,粗製)を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS 実測値: 293.8 (M+H).
[2-[2-(アミノメチル)-4-クロロ-6-メチル-フェニル]スルファニルフェニル]メタノール(1.6g,5.461ミリモル)の5% NaHCO3(20mL)中の撹拌懸濁液へCH3CN(20mL)中のFmoc-OSU(1.841g,5.461ミリモル)を25℃で加えて、反応混合物を25℃で2時間撹拌した。次いで、反応物を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に蒸発させた。このように入手した粗製物を、ヘキサン中5~30%酢酸エチルを使用する順相シリカカラムによって精製して、N-[[5-クロロ-2-[2-(ヒドロキシメチル)フェニル]スルファニル-3-メチル-フェニル]メチル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル(1.4g,72%,4工程)を灰白色の固形物として得た。MS 実測値: 516.2 (M+H).
N-[[5-クロロ-2-[2-(ヒドロキシメチル)フェニル]スルファニル-3-メチル-フェニル]メチル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル(1.6g,3.107ミリモル)のDCM/THF(1:1,50mL)中の撹拌溶液へMnO2(5.401g,62.136ミリモル)を加えて、反応混合物を25℃で2時間撹拌した。この反応物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。このように入手した粗製物を、ヘキサン中5~20%酢酸エチルを使用する順相シリカカラムによって精製して、N-[[5-クロロ-2-(2-ホルミルフェニル)スルファニル-3-メチル-フェニル]メチル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル(1.1g,68%)を灰白色の固形物として得た。MS 実測値: 514.4 (M+H).
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.32 (3H; s); 4.19-4.29 (5H; m); 6.47 (1H; d; J = 7.8 Hz); 6.29-6.37 (4H; m); 7.37-7.44 (3H; m); 7.51 (1H; br s); 7.69 (2H; d; J = 7.36 Hz); 7.87 (1H; m); 7.96 (2H; d; J =7.4 Hz); 7.99 (1H; d; J = 7.6 Hz); 10.20 (1H; s).
中間体15
N-[[3,5-ジクロロ-2-[(3-ホルミル-2-ピリジル)スルファニル]フェニル]メチル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル
2-(2,4-ジクロロ-6-ホルミル-フェニル)スルファニルピリジン-3-カルボン酸メチル(2.3g,6.721ミリモル)のTHF(20mL)中の撹拌溶液へ2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(815mg,6.721ミリモル)とTi(OEt)4(7.09mL,33.606ミリモル)を加えて、反応物を70℃まで1時間加熱した。反応混合物を塩水溶液でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して、2-[2-[(Z)-tert-ブチルスルフィニルイミノメチル]-4,6-ジクロロフェニル]スルファニルピリジン-3-カルボン酸エチル(2.6g,粗製)を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS 実測値: 458.7 (M+H).
2-[2-[(Z)-tert-ブチルスルフィニルイミノメチル]-4,6-ジクロロフェニル]スルファニルピリジン-3-カルボン酸メチル(2.6g,5.659ミリモル)のTHF(25mL)中の撹拌溶液へLAH(THF中1M,11.31mL,11.31ミリモル)を0℃で加えて、反応物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和硫酸ナトリウム溶液でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を水、塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に蒸発させた。このように入手した粗製物を、ヘキサン中10~60%酢酸エチルを使用する順相シリカカラムによって精製して、N-[[3,5-ジクロロ-2-[[3-(ヒドロキシメチル)-2-ピリジル]スルファニル]フェニル]メチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(1.5g,53%,2工程)を灰白色の固形物として得た。MS 実測値: 418.8 (M+H).
N-[[3,5-ジクロロ-2-[[3-(ヒドロキシメチル)-2-ピリジル]スルファニル]フェニル]メチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(1.9g,11.429ミリモル)のMeOH(20mL)中の撹拌溶液へジオキサン中4M HCl(12mL)を0℃で加えて、反応混合物を25℃で1時間撹拌した。反応の完了後、この混合物を減圧下に濃縮して、[2-[2-(アミノメチル)-4,6-ジクロロフェニル]スルファニル-3-ピリジル]メタノール(1.9g,粗製)を灰白色の固形物として得て、これを次の工程に直接使用した。MS 実測値: 315.1 (M+H).
[2-[2-(アミノメチル)-4,6-ジクロロフェニル]スルファニル-3-ピリジル]メタノール(1.9g,6.051ミリモル)の5% NaHCO3(25mL)中の撹拌懸濁液へCH3CN(25mL)中のFmoc-OSU(2.04g,6.051ミリモル)を25℃で加えて、反応物を25℃で3時間撹拌した。次いで、反応物を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に蒸発させて、N-[[3,5-ジクロロ-2-[[3-(ヒドロキシメチル)-2-ピリジル]スルファニル]フェニル]メチル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル(2.5g,粗製)を得て、これを次の工程に直接使用した。MS 実測値: 537.0 (M+H).
N-[[3,5-ジクロロ-2-[[3-(ヒドロキシメチル)-2-ピリジル]スルファニル]フェニル]メチル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル(2.5g,4.664ミリモル)のDCM/THF(1:1,70mL)中の撹拌溶液へMnO2(4.055g,46.642ミリモル)を加えて、反応物を25℃で3時間撹拌した。この反応物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下に蒸発させて粗製物を得て、ヘキサン中5~40%酢酸エチルを使用するシリカクロマトグラフィーによってこれを精製して、N-[[3,5-ジクロロ-2-[(3-ホルミル-2-ピリジル)スルファニル]フェニル]メチル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル(1.7g,69%,3工程)を灰白色の固形物として得た。
中間体16
N-[[5-エチル-2-(2-ホルミルフェニル)スルファニル-フェニル]メチル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル
2-(2-ホルミル-4-ビニル-フェニル)スルファニル安息香酸メチル(1.4g,4.6ミリモル)の酢酸エチル(25mL)中の脱気溶液へPtO2(0.05g)を加えて、この反応混合物を水素雰囲気下に3時間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了後、この反応混合物をセライトに通して濾過して、濾液を減圧下に濃縮して、2-(4-エチル-2-ホルミル-フェニル)スルファニル安息香酸メチル(1.4g,99%)を白色の固形物として得た。MS 実測値: 301.0(M+H).
2-(4-エチル-2-ホルミル-フェニル)スルファニル安息香酸メチル(1.4g,4.6ミリモル)のTHF(30mL)溶液へ2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.4g,11.66ミリモル)に続いてチタンエトキシド(2.4mL,11.66ミリモル)を加えて、この反応混合物を55℃で2時間加熱した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了後、この反応混合物を水(30mL)で希釈して、セライトに通して濾過した。有機層を分離して取り、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して、2-[2-[(Z)-tert-ブチルスルフィニルイミノメチル]-4-エチル-フェニル]スルファニル安息香酸メチル(1.6g,85%)を無色のオイルとして得た。MS 実測値: 404.3 (M+H).
LAH(0.471g,12.40ミリモル)の乾燥THF(10mL)中の氷***液へ2-[2-[(Z)-tert-ブチルスルフィニルイミノメチル]-4-エチル-フェニル]スルファニル安息香酸メチル(2.5g,6.20ミリモル)のTHF(20mL)溶液を加えて、生じる反応混合物を0.5時間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了後、この反応物を飽和硫酸ナトリウム溶液(5mL)と酢酸エチルでクエンチした。次いで、この反応混合物をセライトに通して濾過して、酢酸エチル(50mL)で洗浄した。この濾液を減圧下に濃縮して、N-[[5-エチル-2-[2-(ヒドロキシメチル)フェニル]スルファニル-フェニル]メチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(2.0g,93%)を得て、これを次の工程にそのまま使用した。MS 実測値: 378.1 (M+H).
N-[[5-エチル-2-[2-(ヒドロキシメチル)フェニル]スルファニル-フェニル]メチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(1.2g,4.23ミリモル)のアセトニトリル(20mL)中の氷***液へ5%重炭酸ナトリウム溶液(12mL)に続いてFmoc-Osu(1.4g,4.29ミリモル)のアセトニトリル(10mL)溶液を加えて、この反応混合物を周囲温度で4時間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了後、この反応混合物を水(50mL)と酢酸エチル(80mL)で希釈した。有機層を分離して、それから揮発物質を減圧下に除去して粗製化合物を得て、次いでこれをフラッシュ-クロマトグラフィー(ヘキサン中20%酢酸エチル)によって精製して、N-[[5-エチル-2-(2-ホルミルフェニル)スルファニル-フェニル]メチル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル(0.670g,35%)を白色の固形物として得た。LC-MS: 494.0 (M+H).
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.20 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.65 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.30-4.23 (5H, m), 6.66 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.36-7.23 (5H, m), 7.48-7.38 (4H, m), 7.70 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.83 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.89 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.95 (1H, d, J = 7.6 Hz), 10.21 (1H, s).
中間体17
N-[[2-(2-ホルミルフェニル)スルファニル-5-フェニル-フェニル]メチル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル
2-(2-ホルミル-4-フェニル-フェニル)スルファニル安息香酸メチル(1.7g,4.88ミリモル)の無水THF(50mL)中の撹拌溶液へ2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.18g,9.77ミリモル)とチタンテトラエトキシド(2.23g,9.77ミリモル)を連続的に加えて、生じる反応混合物を60℃で5時間加熱した。次いで、この反応混合物を氷水上へ注いで、短いセライトパッドに通して濾過した。濾液を酢酸エチル(100mLx2)で抽出し、塩水(100mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して粗製化合物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーカラム(ヘキサン中10~20%酢酸エチル)によって精製して、2-[2-[(Z)-tert-ブチルスルフィニルイミノメチル]-4-フェニル-フェニル]スルファニル安息香酸メチル(1.8g,粗製)を粘稠な塊として得た。MS 実測値: 452.1(M+H).
LAH(0.279g,7.54ミリモル)のTHF(50mL)中の氷冷懸濁液へ2-[2-[(Z)-tert-ブチルスルフィニルイミノメチル]-4-フェニル-フェニル]スルファニル安息香酸メチル(1.7g,粗製)のTHF(50mL)溶液を加えて、この反応混合物を0℃で30分間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了後、この反応混合物を飽和硫酸ナトリウム溶液(5mL)でクエンチして、酢酸エチル(20mL)で希釈した。この反応混合物をセライトに通して濾過して、濾液を濃縮して、N-[[2-[2-(ヒドロキシメチル)フェニル]スルファニル-5-フェニル-フェニル]メチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(1.4g,粗製)を白色の固形物として得た。MS 実測値: 426.1(M+H).
N-[[2-[2-(ヒドロキシメチル)フェニル]スルファニル-5-フェニル-フェニル]メチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(2g,粗製)のDCM(50mL)中の氷***液へデス・マーチンペルヨージナン(2.59g,6.12ミリモル)を少量ずつ加えて、この反応混合物をアルゴン雰囲気下に室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了後、この反応混合物をDCM(50mL)と飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)で希釈した。有機層を分離して取って、水層をDCM(50mLx2)で抽出した。合わせた有機層をチオ硫酸ナトリウム溶液に続いて塩水で洗浄した。揮発物質を減圧下に除去して、N-[[2-(2-ホルミルフェニル)スルファニル-5-フェニル-フェニル]メチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(0.8g,4工程で40%)を粘稠なオイルとして得た。MS 実測値: 423.9 (M+H).
N-[[2-(2-ホルミルフェニル)スルファニル-5-フェニル-フェニル]メチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(1.5g,3.5ミリモル)のジオキサン(20mL)中の氷***液へジオキサン中4M HClを加えて、この反応混合物を同じ温度で1時間撹拌した。揮発物質を減圧下に除去して粗製化合物を得て、これをジエチルエーテルで摩砕して、2-[2-(アミノメチル)-4-フェニル-フェニル]スルファニルベンズアルデヒド(0.9g,79%)を白色の固形物として得た。MS 実測値: 320.0 (M+H).
2-[2-(アミノメチル)-4-フェニル-フェニル]スルファニルベンズアルデヒド(0.7g,1.88ミリモル)の5%重炭酸ナトリウム溶液(12mL)中の撹拌懸濁液へFmoc-OSu(0.443g,1.314ミリモル)のアセトニトリル(30mL)溶液を加えて、この反応混合物を室温で3時間撹拌した。揮発物質を減圧下に除去して、粗製の反応混合物を水(10mL)で希釈した。次いで、水相を酢酸エチル(50mLx3)で抽出して塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に蒸発させて粗製化合物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10%酢酸エチル)によって精製して、N-[[2-(2-ホルミルフェニル)スルファニル-5-フェニル-フェニル]メチル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル(0.45g,44%)を白色の固形物として得た。LC-MS: 542.2 (M+H).
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.22-4.19 (1H, m), 4.28 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.35 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.82 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.25 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.44-7.36 (4H, m), 7.55-7.47 (4H, m), 7.69-7.67 (5H, m), 7.76(1H, s)., 7.87 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.99-7.96 (2H, m), 10.24 (1H, s).
中間体18
N-[[5-tert-ブチル-2-(2-ホルミルフェニル)スルファニル-フェニル]メチル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル
2-(4-tert-ブチル-2-ホルミル-フェニル)スルファニル安息香酸メチル(0.7g,2.13ミリモル)の乾燥THF(20mL)中の撹拌溶液へ2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.6g,5.33ミリモル)に続いてチタン(IV)エトキシド(1.1mL,5.33ミリモル)を加えて、生じる反応混合物を70℃まで2時間加熱した。次いで、この反応混合物を室温へ冷やし、水で希釈し、セライトに通して濾過した。この濾液を酢酸エチル(2x20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)に続いて塩水(10mL)で洗浄して、無水Na2SO4で乾燥させた。有機層を減圧下に濃縮して粗製化合物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中18%酢酸エチル)によって精製して、2-[4-tert-ブチル-2-[(E)-tert-ブチルスルフィニルイミノメチル]フェニル]スルファニル安息香酸メチル(0.9g,97%)を薄黄色のオイルとして得た。
1H-NMR: (400 MHz, CDCl3): δ 1.34 (9H, s), 4.17 (1H, t, J = 7.1 Hz), 4.34 (2H, d, J = 7.1 Hz), 4.46 (2H, d, J = 6.2 Hz), 5.14 (1H, br), 6.76 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.30-7.27 (3H, m), 7.42-7.32 (5H, m), 7.55-7.51 (3H, m), 7.74 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.84 (1H, d, J = 7.9 Hz), 10.30 (1H, s).
中間体19
N-[[2-(2-ホルミルフェニル)スルファニル-5-イソプロピル-フェニル]メチル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル
2-(2-ホルミル-4-イソプロペニル-フェニル)スルファニル安息香酸メチル(1.6g,5.12ミリモル)のTHF(50mL)中の脱気溶液へラネー・ニッケル(Raney Ni)(0.2g)を加えてから、この反応混合物を水素雰囲気下に16時間撹拌した。次いで、この反応混合物をセライトに通して濾過し、THFで洗浄して減圧下に濃縮して粗製化合物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中60%酢酸エチル)によって精製して、2-[2-(ヒドロキシメチル)-4-イソプロピル-フェニル]スルファニル安息香酸メチル(1.4g,87%)を粘稠なオイルとして得た。MS 実測値: 317.1(M+H).
2-[2-(ヒドロキシメチル)-4-イソプロピル-フェニル]スルファニル安息香酸メチル(1.4g,4.43ミリモル)のDCM(50mL)中の氷***液へデス・マーチンペルヨージナン(2.25g,5.31ミリモル)を少量ずつ加えて、この反応混合物をアルゴン雰囲気下に室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了後、この反応混合物をDCM(50mL)と飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mLx2)で希釈した。有機層を分離して取って、水層をDCM(50mLx2)で抽出した。合わせた有機層をチオ硫酸ナトリウム溶液に続いて塩水で洗浄した。揮発物質を減圧下に除去して粗製化合物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中30%酢酸エチル)によって精製して、2-(2-ホルミル-4-イソプロピル-フェニル)スルファニル安息香酸メチル(1.2g,86%)を粘稠なオイルとして得た。MS 実測値: 314.9(M+H).
2-(2-ホルミル-4-イソプロピル-フェニル)スルファニル安息香酸メチル(1.2g,3.82ミリモル)の無水THF(50mL)中の撹拌溶液へ2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.15g,9.55ミリモル)とチタンテトラエトキシド(2.17g,9.77ミリモル)を連続的に加えた。生じる反応混合物をアルゴン雰囲気下に60℃まで5時間加熱した。次いで、この反応混合物を氷水上へ注いで、セライトに通して濾過した。濾液を酢酸エチル(100mLx2)で抽出し、塩水(100mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して粗製化合物を得て、これをフラッシュカラム(ヘキサン中10~20%酢酸エチル)によって精製して、2-[2-[(E)-tert-ブチルスルフィニルイミノメチル]-4-イソプロピル-フェニル]スルファニル安息香酸メチル(1.45g,91%)を茶褐色の固形物として得た。MS 実測値: 418.2 (M+H).
LAH(0.25g,6.95ミリモル)のTHF(30mL)中の氷冷懸濁液へ2-[2-[(E)-tert-ブチルスルフィニルイミノメチル]-4-イソプロピル-フェニル]スルファニル安息香酸メチル(1.45g,3.47ミリモル)のTHF(20mL)溶液を加えて、この反応混合物を0℃で30分間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了後、この反応混合物を飽和硫酸ナトリウム溶液(5mL)でクエンチして、酢酸エチル(20mL)で希釈した。この反応混合物をセライトに通して濾過した。この濾液を濃縮して、N-[[2-[2-(ヒドロキシメチル)フェニル]スルファニル-5-イソプロピル-フェニル]メチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(1.1g,81%)を白色の固形物として得た。MS 実測値: 392.0(M+H).
N-[[2-[2-(ヒドロキシメチル)フェニル]スルファニル-5-イソプロピル-フェニル]メチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(1g,2.55ミリモル)のジオキサン(20mL)中の氷***液へジオキサン中4M HClを加えて、生じる反応混合物を室温で1時間撹拌した。揮発物質を減圧下に除去して粗製化合物を得て、これをジエチルエーテルで摩砕して乾燥させて、[2-[2-(アミノメチル)-4-イソプロピル-フェニル]スルファニルフェニル]メタノール(0.735g,87%)を白色の固形物として得た。MS 実測値: 287.9(M+H).
[2-[2-(アミノメチル)-4-イソプロピル-フェニル]スルファニルフェニル]メタノール(0.7g,2.16ミリモル)の5%重炭酸ナトリウム溶液(12mL)中の撹拌懸濁液へアセトニトリル(30mL)中のFmoc-OSu(0.51g,1.51ミリモル)を加えて、この反応混合物を周囲温度で3時間撹拌した。揮発物質を減圧下に濃縮してから水(50mL)で希釈して酢酸エチル(50mLx3)で抽出して、塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に蒸発させて、粗製化合物を得た。この粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20%酢酸エチル)によって精製して、[2-(2-エチル-4-イソプロピル-フェニル)スルファニルフェニル]メタノール(0.7g,63%)を白色の固形物として得た。MS 実測値: 510.2(M+H).
[2-(2-エチル-4-イソプロピル-フェニル)スルファニルフェニル]メタノール(0.7g,1.38ミリモル)のDCM(30mL)中の氷***液へデス・マーチンペルヨージナン(0.75g,1.78ミリモル)を少量ずつ加えて、この反応混合物をアルゴン雰囲気下に室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了後、この反応混合物をDCM(50mL)と飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mLx2)で希釈した。有機層を分離して取って、水層をDCM(50mLx2)で抽出した。合わせた有機層をチオ硫酸ナトリウム溶液に続いて塩水で洗浄した。揮発物質を減圧下に除去して粗製化合物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中30%酢酸エチル)によって精製して、N-[[2-(2-ホルミルフェニル)スルファニル-5-イソプロピル-フェニル]メチル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル(0.530g,76%)を白色の固形物として得た。LC-MS: 508.1(M+H).
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.21 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.92 (1H, sep, J = 6.9 Hz), 4.28-4.19 (5H, m), 6.67 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.49-7.25 (9H, m), 7.70 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.85 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.89 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.3 Hz), 10.21 (1H, s).
中間体20
N-({2-[(3-ホルミルピリジン-2-イル)スルファニル]-5-フェニル-3-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル
2-({4-ブロモ-2-[(1E)-[(2-メチルプロパン-2-スルフィニル)イミノ]メチル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル}スルファニル)ピリジン-3-カルボン酸メチル(5.5g,10.5ミリモル)のTHF(100mL)中の撹拌溶液へLAH(THF中2M,10.5mL,21ミリモル)を0℃で加えて、反応物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和硫酸ナトリウム溶液でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に蒸発させて、N-[(5-ブロモ-2-{[3-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-3-(トリフルオロメチル)フェニル)メチル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(5.0g,粗製)を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。LC-MS: 496.7 [M+H]+.
N-[(5-ブロモ-2-{[3-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-3-(トリフルオロメチル)フェニル)メチル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(3.6g,7.2ミリモル)のDCM(50mL)中の撹拌溶液へイミダゾール(1.5g,21.7ミリモル)とTBDMSCl(1.6gm,10.9ミリモル)を0℃で加えて、25℃で2時間撹拌した。反応物をNaHCO3水溶液でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を水、塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に蒸発させた。このように入手した粗製物を、ヘキサン中20%酢酸エチルを使用するコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、N-({5-ブロモ-2-[(3-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}ピリジン-2-イル)スルファニル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(3.1g,70%,3工程)を灰白色の固形物として得た。LC-MS: 611.1 [M+H]+.
化合物:N-({5-ブロモ-2-[(3-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}ピリジン-2-イル)スルファニル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(250mg,0.4ミリモル)のトルエン(8mL)中の撹拌溶液へフェニルボロン酸(140.5mg,0.7ミリモル)、Na2CO3(129.9mg,1.2ミリモル)、水(2.0ml)を加えて、アルゴン雰囲気において10分間脱気した。次いで、これへPd(PPh3)4(47.23mg,0.04ミリモル)を加えて、5分間再び脱気した。この反応物を100℃まで12時間加熱した。次いで、反応混合物を25℃へ冷やし、セライトパッドに通して濾過して、EtOAcで洗浄した。分離した有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して粗製材料を得て、ヘキサン中0~25%酢酸エチルを使用するコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーによってこれを精製して、N-({2-[(3-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}ピリジン-2-イル)スルファニル]-5-フェニル-3-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(200mg,80%)を無色の粘着性の液体として得た。LC-MS: 609.0 [M+H]+
N-({2-[(3-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}ピリジン-2-イル)スルファニル]-5-フェニル-3-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(2.2g,3.6ミリモル)のMeOH(20mL)中の撹拌溶液へジオキサン中4M HCl(10mL)を0℃で加えて、反応混合物を25℃で1時間撹拌した。反応物を減圧下に蒸発させて、(2-{[2-(アミノメチル)-4-フェニル-6-(トリフルオロメチル)フェニル]スルファニル}ピリジン-3-イル)メタノール・HCl塩(1.2g,粗製)を得て、これを次の工程に直接使用した。LC-MS: 390.7 [M+H]+
(2-{[2-(アミノメチル)-4-フェニル-6-(トリフルオロメチル)フェニル]スルファニル}ピリジン-3-イル)メタノール・HCl塩(1.2g,3.1ミリモル)の5% NaHCO3(30mL)中の撹拌懸濁液へジオキサン(30mL)中のFmoc-OSU(1.13g,3.35ミリモル)を25℃で加えて、反応物を同じ温度で3時間撹拌した。次いで、反応物を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に蒸発させた。入手した粗製材料をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10%~30%酢酸エチル)によって精製して、N-[(2-{[3-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5-フェニル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)メチル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル(1.5g,79%,2工程)を白色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.98-4.08 (1H, m), 4.21 (1H, d, J = 5.9 Hz), 4.27 (3H, d, J = 6.6 Hz), 7.24 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.36-7.40 (3H, m), 7.51 (4H, dq, J = 13.3, 6.8 Hz), 7.67 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.78 (3H, d, J = 7.4 Hz), 7.87 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.89-7.97 (1H, m), 8.00 (2H, d, J = 17.9 Hz), 8.37-8.47 (2H, m), 10.20 (1H, s).
中間体21
N-({2-[(3-ホルミルピリジン-2-イル)スルファニル]-3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル
2-{[2-ホルミル-4,6-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]スルファニル}ピリジン-3-カルボン酸メチル(1.4g,3.4ミリモル)のTHF(10mL)中の撹拌溶液へ2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(415mg,3.4モル)、Ti(OEt)4(3.6mL,17.1ミリモル)を加えて、反応物を70℃まで1時間加熱した。この反応物を飽和塩化ナトリウム溶液でクエンチした。入手した固形物をセライトパッドに通して濾過して、酢酸エチルで洗浄した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して、2-({2-[(1E)-[(2-メチルプロパン-2-スルフィニル)イミノ]メチル]-4,6-ビス(トリフルオロメチル)フェニル}スルファニル)ピリジン-3-カルボン酸エチル(1.6g,粗製)を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。LC-MS: 527.1 [M+H]+
2-({2-[(1E)-[(2-メチルプロパン-2-スルフィニル)イミノ]メチル]-4,6-ビス(トリフルオロメチル)フェニル}スルファニル)ピリジン-3-カルボン酸エチル(1.5g,2.8ミリモル)のTHF(15mL)中の撹拌溶液へLAH(THF中2M,2.13mL,4.3ミリモル)を0℃で加えて、反応物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和硫酸ナトリウム溶液でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を水、塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に蒸発させた。このように入手した粗製物を、ヘキサン中5~60%酢酸エチルを使用する順相シリカカラムによって精製して、N-[(2-{[3-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)メチル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(800mg,48%,2工程)を灰白色の固形物として得た。LC-MS: 486.7 [M+H]+
N-[(2-{[3-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)メチル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(800mg,1.6ミリモル)のMeOH(8mL)中の撹拌溶液へジオキサン中4M HCl(4mL)を0℃で加えて、反応混合物を25℃で1時間撹拌した。反応物を減圧下に蒸発させて、(2-{[2-(アミノメチル)-4,6-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]スルファニル}ピリジン-3-イル)メタノール・HCl塩(650mg,粗製)を得て、これを次の工程に直接使用した。LC-MS: 382.8 [M+H]+
(2-{[2-(アミノメチル)-4,6-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]スルファニル}ピリジン-3-イル)メタノール・HCl塩(650mg,1.6ミリモル)の5% NaHCO3(100mL)中の撹拌懸濁液へアセトニトリル(20mL)中のFmoc-OSU(523mg,1.6ミリモル)を25℃で加えて、反応物を同じ温度で2時間撹拌した。次いで、反応物を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に蒸発させて、N-[(2-{[3-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)メチル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル(950mg)を灰白色の固形物として得た。LC-MS: 605.2 [M+H]+
N-[(2-{[3-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)メチル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル(950mg,1.6ミリモル)のDCM/THF(1:1,20mL)中の撹拌溶液へMnO2(2.7g,31.46ミリモル)を加えて、反応物を25℃で2時間撹拌した。この反応物をセライトパッドに通して濾過した。この濾液を減圧下に蒸発させた。入手した粗製材料を、ヘキサン中5~20%酢酸エチルを使用する順相シリカカラムによって精製して、N-({2-[(3-ホルミルピリジン-2-イル)スルファニル]-3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル(600mg)をLCMS純度95%の灰白色の固形物として得た。LC-MS: 602.9 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.22 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.29 (4H, d, J = 6.8 Hz), 7.31 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.41 (3H, t, J = 6.0 Hz), 7.67 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.89 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.94 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.12 (1H, s), 8.41 (2H, d, J = 7.2 Hz), 10.18 (1H, s).
中間体22
3-クロロ-2-((2-ホルミルピリジン-3-イル)チオ)-5-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバミン酸(9H-フルオレン-9-イル)メチル
中間体23
N-[[3-クロロ-2-[(3-ホルミル-2-ピリジル)スルファニル]-4-フェニル-フェニル]メチル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル
2-[(2-クロロ-6-ホルミル-3-フェニルフェニル)スルファニル]ピリジン-3-カルボン酸メチル(4.5g,11.75ミリモル)のTHF(40mL)中の撹拌溶液へ2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.42g,11.75ミリモル)、Ti(OEt)4(12.317ml,58.747ミリモル)を加えて、この反応物を70℃まで45分間加熱した。この反応物を飽和塩化ナトリウム溶液でクエンチし、入手した固形物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して、2-({2-クロロ-6-[(1Z)-[(2-メチルプロパン-2-スルフィニル)イミノ]メチル]-3-フェニルフェニル}スルファニル)ピリジン-3-カルボン酸メチル(4.8g,粗製)を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
2-({2-クロロ-6-[(1Z)-[(2-メチルプロパン-2-スルフィニル)イミノ]メチル]-3-フェニルフェニル}スルファニル)ピリジン-3-カルボン酸メチル(4.8g,9.88ミリモル)のTHF(40mL)中の撹拌溶液へLAH(THF中2M,7.4mL,14.81ミリモル)を0℃で加えて、この反応物を0℃で1時間撹拌した。この反応混合物を飽和硫酸ナトリウム溶液でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を水、塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に蒸発させた。入手した粗生成物を、ヘキサン中50~90%酢酸エチルを使用する順相シリカカラムによって精製して、N-[(3-クロロ-2-{[3-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-4-フェニルフェニル)メチル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(4.0g,74%,2工程)を灰白色の固形物として得た。
N-[(3-クロロ-2-{[3-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-4-フェニルフェニル)メチル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(4.0g,8.7ミリモル)のMeOH(40mL)中の撹拌溶液へジオキサン中4M HCl(20mL)を0℃で加えて、この反応混合物を25℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発させて、(2-{[6-(アミノメチル)-2-クロロ-3-フェニルフェニル]スルファニル}ピリジン-3-イル)メタノール・HCl塩(3.5g,粗製)を得て、これを次の工程に直接使用した。
(2-{[6-(アミノメチル)-2-クロロ-3-フェニルフェニル]スルファニル}ピリジン-3-イル)メタノール・HCl塩(3.5g,9.831ミリモル)の5% NaHCO3(25mL)中の撹拌懸濁液へCH3CN(25mL)中のFmoc-OSU(3.32g,9.83ミリモル)を25℃で加えて、この反応物を同じ温度で16時間撹拌した。次いで、この反応物を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に蒸発させて、N-[(3-クロロ-2-{[3-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-4-フェニルフェニル)メチル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル(3.7g,粗製)を得て、これを次の工程に直接使用した。
N-[(3-クロロ-2-{[3-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-4-フェニルフェニル)メチル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル(3.7g,6.40ミリモル)のDCM/THF(1:1,60mL)中の撹拌溶液へMnO2(5.57g,64.01ミリモル)を加えて、この反応物を25℃で1時間撹拌した。この反応物をセライトのパッドに通して濾過し、この濾液を減圧下に蒸発させた。ヘキサン中10~30%酢酸エチルを使用する順相シリカカラムによってこの粗生成物を精製して、N-({3-クロロ-2-[(3-ホルミルピリジン-2-イル)スルファニル]-4-フェニルフェニル}メチル)カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル(3.5g,70%)を灰白色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.51-7.31 (m, 12H), 4.33-4.29 (m, 4H), 4.22 (m, 1H)
中間体24
N-[[2-(2-ホルミルフェニル)スルファニル-5-フェニル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル
2-({4-ブロモ-2-[(1Z)-[(2-メチルプロパン-2-スルフィニル)イミノ]メチル]-6-(トリフルオロメチル)フェニル}スルファニル)安息香酸エチル(0.9g,1.724ミリモル)のTHF(20mL)中の撹拌溶液へLiAlH4(THF中2M,1.7mL,3.44ミリモル)を0℃で加えて、この反応物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和硫酸ナトリウム溶液でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を水、塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に蒸発させて、N-[[5-ブロモ-2-[2-(ヒドロキシメチル)フェニル]スルファニル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(0.8g,粗製)を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
N-[[5-ブロモ-2-[2-(ヒドロキシメチル)フェニル]スルファニル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド(1g,2ミリモル)のDCM(30mL)中の撹拌溶液へイミダゾール(0.41g,6ミリモル)とTBDMSCl(0.455g,3.ミリモル)を0℃で加えて、25℃で1時間撹拌した。反応物をNaHCO3水溶液でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を水、塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に蒸発させた。ヘキサン中10%酢酸エチルを使用する順相シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってこの粗生成物を精製して、N-({5-ブロモ-2-[(2-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}フェニル)スルファニル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.95g,77%)を無色の粘着性の液体として得た。
N-({5-ブロモ-2-[(2-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}フェニル)スルファニル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(5.5g,9.55ミリモル)のトルエン(88mL)中の撹拌溶液へフェニルボロン酸(1.75g,14.3ミリモル)、Na2CO3(3.03g,28.6ミリモル)、水(22mL)を加えて、この混合物をアルゴン雰囲気下に10分間脱気した。次いで、これへPd(PPh3)4(1.1g,0.955ミリモル)を加えて、再び5分間脱気した。この反応物を110℃まで16時間加熱した。次いで、反応混合物を25℃へ冷やし、セライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。分離した有機層を塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。ヘキサン中50%酢酸エチルで溶出させる順相シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、N-({2-[(2-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}フェニル)スルファニル]-5-フェニル-3-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(4.7g,81%)を黄色の固形物として得た。
(2-{[2-(アミノメチル)-4-フェニル-6-(トリフルオロメチル)フェニル]スルファニル}フェニル)メタノール塩酸塩(3.5g,9ミリモル)の5% NaHCO3(250mL)中の撹拌懸濁液へCH3CN(70mL)中のFmoc-N-ヒドロキシスクシンイミドエステル(3.03g,9ミリモル)を25℃で加えて、反応物を同じ温度で16時間撹拌した。次いで、この反応物を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に蒸発させて、N-[[2-[2-(ヒドロキシメチル)フェニル]スルファニル-5-フェニル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル(3.7g,粗製)を得て、これを次の工程に直接使用した。
N-[(2-{[2-(ヒドロキシメチル)フェニル]スルファニル}-5-フェニル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)メチル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル(3.5g,5.7ミリモル)のDCM/THF(1:1,160mL)中の撹拌溶液へMnO2(7.47g,85.9ミリモル)を加えて、この反応物を25℃で1時間撹拌した。この反応混合物をセライトに通して濾過して、濾液を減圧下に蒸発させた。ヘキサン中10%酢酸エチルを使用する順相シリカカラムによってこの粗生成物を精製して、N-({2-[(2-ホルミルフェニル)スルファニル]-5-フェニル-3-(トリフルオロメチル)フェニル}メチル)カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル(3.2g,91%)を灰白色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.03-7.93 (m, 3 H), 7.86 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.56-7.43 (m, 4H), 7.38 (t, 3H), 7.23 (t, 2H), 6.50 (d, 1H), 4.33-4.26 (m, 4H), 4.20 (m, 1H)
中間体25
N-({3-クロロ-2-[(3-ホルミルピリジン-2-イル)スルファニル]-6-フェニルフェニル}メチル)カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル
化合物:N-({6-ブロモ-2-[(3-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}ピリジン-2-イル)スルファニル]-3-クロロフェニル}メチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.5g,2.6ミリモル)のジオキサン(10mL)中の撹拌溶液へフェニルボロン酸(411mg,3.4ミリモル)、Na2CO3(825mg,7.8ミリモル)、水(5mL)を加えて、アルゴン雰囲気において10分間脱気した。次いで、これへPd(PPh3)4(150mg,0.13ミリモル)を加えて、再び5分間脱気した。この反応物を120℃まで16時間加熱した。次いで、反応混合物を25℃へ冷やし、セライトパッドに通して濾過し、EtOAcで洗浄した。分離した有機層を塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して、N-({2-[(3-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}ピリジン-2-イル)スルファニル]-3-クロロ-6-フェニルフェニル}メチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.3g)を黄色の固形物として得た。LC-MS: 575.0 [M+H] +
N-({2-[(3-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}ピリジン-2-イル)スルファニル]-3-クロロ-6-フェニルフェニル}メチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.3g,2.26ミリモル)のMeOH(20mL)中の撹拌溶液へジオキサン中4M HCl(10mL)を0℃で加えて、反応混合物を25℃で2時間撹拌した。反応物を減圧下に蒸発させて、(2-{[2-(アミノメチル)-6-クロロ-3-フェニルフェニル]スルファニル}ピリジン-3-イル)メタノール・HCl塩(890mg,粗製)を得て、これを次の工程に直接使用した。
N-[(3-クロロ-2-{[3-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-6-フェニルフェニル)メチル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル(1.2g,2.1ミリモル)のDCM/THF(1:1,40mL)中の撹拌溶液へMnO2(3.6g,41.4ミリモル)を加えて、反応物を25℃で2時間撹拌した。この反応物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下に蒸発させて粗製物を得て、ヘキサン中10~40%酢酸エチルを使用する順相シリカカラムによってこれを精製して、N-({3-クロロ-2-[(3-ホルミルピリジン-2-イル)スルファニル]-6-フェニルフェニル}メチル)カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル(710mg)を純度98%の灰白色の固形物として得た。LC-MS: 576.8 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.08-4.15 (5H, m), 7.34 (4H, q, J = 7.3, 6.2 Hz), 7.42 (7H, d, J = 8.1 Hz), 7.58 (1H, s), 7.64-7.71 (3H, m), 7.89 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.33 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.48 (1H, d, J = 3.2 Hz), 10.21 (1H, s).
中間体26
N-({3-クロロ-2-[(3-ホルミルピリジン-2-イル)スルファニル]-5-フェニルフェニル}メチル)カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル
N-({2-[(3-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}ピリジン-2-イル)スルファニル]-3-クロロ-5-フェニルフェニル}メチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.2g,2.1ミリモル)のMeOH(10mL)中の撹拌溶液へジオキサン中4M HCl(5mL)を0℃で加えて、反応混合物を25℃で2時間撹拌した。反応物を減圧下に蒸発させて、(2-{[2-(アミノメチル)-6-クロロ-4-フェニルフェニル]スルファニル}ピリジン-3-イル)メタノール・HCl塩(800mg)を得て、これを次の工程に直接使用した。LC-MS: 356.9 [M+H] +
(2-{[2-(アミノメチル)-6-クロロ-4-フェニルフェニル]スルファニル}ピリジン-3-イル)メタノール・HCl塩(800mg,2.0ミリモル)の5% NaHCO3(20mL)中の撹拌懸濁液へアセトニトリル(40mL)中のFmoc-OSU(685mg,2.0ミリモル)を25℃で加えて、反応物を同じ温度で2時間撹拌した。次いで、反応物を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に蒸発させて、N-[(3-クロロ-2-{[3-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5-フェニルフェニル)メチル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル(1.1g)を灰白色の固形物として得た。LC-MS: 579.3 [M+H] +
N-[(3-クロロ-2-{[3-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5-フェニルフェニル)メチル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル(1.1g,1.9ミリモル)のDCM:THF(1:1,40mL)中の撹拌溶液へMnO2(3.3g,38ミリモル)を加えて、反応物を25℃で2時間撹拌した。この反応物をセライトパッドに通して濾過して、この濾液を減圧下に蒸発させた。このように入手した粗製物を、ヘキサン中0~20%酢酸エチルを使用する順相シリカカラムによって精製して、N-({3-クロロ-2-[(3-ホルミルピリジン-2-イル)スルファニル]-5-フェニルフェニル}メチル)カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル(800mg)をLCMS純度96%の灰白色の固形物として得た。LC-MS: 577.0 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.16-4.24 (1H, m), 4.27 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.36 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.25 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.36-7.42 (3H, m), 7.49 (3H, dt, J = 15.5, 7.1 Hz), 7.70 (5H, dd, J = 23.8, 7.0 Hz), 7.83-7.89 (3H, m), 7.92 (1H, t, J = 6.1 Hz), 8.38 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.45 (1H, d, J = 4.6 Hz), 10.22 (1H, s).
中間体27
N-{[3-クロロ-5-(2-クロロピリジン-4-イル)-2-[(3-ホルミルピリジン-2-イル)スルファニル]フェニル]メチル}カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル
N-({2-[(3-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}ピリジン-2-イル)スルファニル]-3-クロロ-5-(2-クロロピリジン-4-イル)フェニル}メチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(2.8g,4.6ミリモル)のMeOH(30mL)中の撹拌溶液へジオキサン中4M HCl(15mL)を0℃で加えて、反応混合物を25℃で2時間撹拌した。反応物を減圧下に蒸発させて、(2-{[2-(アミノメチル)-6-クロロ-4-(2-クロロピリジン-4-イル)フェニル]スルファニル}ピリジン-3-イル)メタノール塩酸塩(1.5g)を灰白色の粘着性の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。LC-MS: 392.2 [M+H] +
(2-{[2-(アミノメチル)-6-クロロ-4-(2-クロロピリジン-4-イル)フェニル]スルファニル}ピリジン-3-イル)メタノール塩酸塩(1.5g,3.8ミリモル)の5% NaHCO3(20mL)中の撹拌懸濁液へジオキサン(20mL)中のFmoc-OSU(1.3g,3.8ミリモル)を25℃で加えて、反応物を同じ温度で16時間撹拌した。次いで、反応物を水で希釈してEtOAcで抽出した。分離した有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に蒸発させて、N-{[3-クロロ-5-(2-クロロピリジン-4-イル)-2-{[3-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}フェニル]メチル}カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル(2.7g)を灰白色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LC-MS: 614.3 [M+H] +
N-{[3-クロロ-5-(2-クロロピリジン-4-イル)-2-{[3-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}フェニル]メチル}カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチルのDCM:THF(1:1,40mL)中の撹拌溶液へMnO2(7.66g,88.1ミリモル)を加えて、反応物を25℃で2時間撹拌した。この反応物をセライトパッドに通して濾過して、この濾液を減圧下に蒸発させた。このように入手した粗製物をカラムクロマトグラフィー(SiO2;100~200メッシュ;40~80% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、N-{[3-クロロ-5-(2-クロロピリジン-4-イル)-2-[(3-ホルミルピリジン-2-イル)スルファニル]フェニル]メチル}カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル(1.5g)を純度96.46%の灰白色の固形物として得た。LC-MS: 612.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.19-4.37 (5H, m), 7.27 (2H, t, J = 7.36 Hz), 7.36-7.39 (3H, m), 7.67 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.81 (3H, m), 7.88 (2H, d, J = 7.21 Hz), 7.94 (1H, m), 8.37 (1H, d, J = 7.31 Hz), 8.34 (1H, m), 8.54 (1H, d, J = 5.12 Hz), 10.21 (1H, s)
中間体28
N-({5-[3-(ベンジルオキシ)プロプ-1-イン-1-イル]-3-クロロ-2-[(3-ホルミルピリジン-2-イル)スルファニル]フェニル}メチル)カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル
N-({5-[3-(ベンジルオキシ)プロプ-1-イン-1-イル]-2-[(3-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}ピリジン-2-イル)スルファニル]-3-クロロフェニル}メチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1g,1.5ミリモル)のMeOH(8mL)中の撹拌溶液へジオキサン中4M HCl(4mL)を0℃で加えて、反応混合物を25℃で2時間撹拌した。反応物を減圧下に蒸発させて、(2-{[2-(アミノメチル)-4-[3-(ベンジルオキシ)プロプ-1-イン-1-イル]-6-クロロフェニル]スルファニル}ピリジン-3-イル)メタノール・HCl塩(700mg)を得て、これを次の工程に直接使用した。LC-MS: 425.1 [M+H] +
(2-{[2-(アミノメチル)-4-[3-(ベンジルオキシ)プロプ-1-イン-1-イル]-6-クロロフェニル]スルファニル}ピリジン-3-イル)メタノール・HCl塩(700mg,1.5ミリモル)の5% NaHCO3(20mL)中の撹拌懸濁液へジオキサン(40mL)中のFmoc-OSU(511mg,1.5ミリモル)を25℃で加えて、反応物を同じ温度で2時間撹拌した。次いで、この反応物を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に蒸発させて、N-({5-[3-(ベンジルオキシ)プロプ-1-イン-1-イル]-3-クロロ-2-{[3-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}フェニル}メチル)カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル(850mg)を灰白色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LC-MS: 647.0 [M+H] +
N-({5-[3-(ベンジルオキシ)プロプ-1-イン-1-イル]-3-クロロ-2-{[3-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}フェニル}メチル)カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル(850mg,1.31ミリモル)のDCM:THF(1:1,40mL)中の撹拌溶液へMnO2(2.28g,26.3ミリモル)を加えて、反応物を25℃で2時間撹拌した。この反応物をセライトパッドに通して濾過して、この濾液を減圧下に蒸発させた。入手した粗製材料を、ヘキサン中10%~50%酢酸エチルを使用する順相シリカカラムによって精製して、N-({5-[3-(ベンジルオキシ)プロプ-1-イン-1-イル]-3-クロロ-2-[(3-ホルミルピリジン-2-イル)スルファニル]フェニル}メチル)カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル(500mg)を純度91%の灰白色の固形物として得た。LC-MS: 645.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.26-4.30 (5H, m), 4.49 (2H, s), 4.62 (2H, s), 7.30-7.42 (11H, m), 7.68 (3H, d, J = 7.0 Hz), 7.88 (3H, d, J = 7.1 Hz), 8.38 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.42 (1H, d, J = 4.6 Hz), 10.19 (1H, s).
中間体29
N-({3-クロロ-2-[(3-ホルミルピリジン-2-イル)スルファニル]-6-(ピリジン-4-イル)フェニル}メチル)カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル
N-({2-[(3-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}ピリジン-2-イル)スルファニル]-3-クロロ-6-(ピリジン-4-イル)フェニル}メチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(2.2g,3.82ミリモル)のMeOH(20mL)中の撹拌溶液へジオキサン中4M HCl(10mL)を0℃で加えて、反応混合物を25℃で2時間撹拌した。反応物を減圧下に蒸発させて、(2-{[2-(アミノメチル)-6-クロロ-3-(ピリジン-4-イル)フェニル]スルファニル}ピリジン-3-イル)メタノール・HCl塩(1.3g)を得て、これを次の工程に直接使用した。LC-MS: 358.2 [M+H] +
(2-{[2-(アミノメチル)-6-クロロ-3-(ピリジン-4-イル)フェニル]スルファニル}ピリジン-3-イル)メタノール・HCl塩(1.3g,3.64ミリモル)の5% NaHCO3(20mL)中の撹拌懸濁液へジオキサン(20mL)中のFmoc-OSU(1.22g,3.64ミリモル)を25℃で加えて、反応物を同じ温度で16時間撹拌した。次いで、反応物を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に蒸発させて、N-[(3-クロロ-2-{[3-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-6-(ピリジン-4-イル)フェニル)メチル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル(2g)を得て、これを次の工程に直接使用した。LC-MS: 580.2 [M+H]+
N-[(3-クロロ-2-{[3-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-6-(ピリジン-4-イル)フェニル)メチル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル(2.0g,3.45ミリモル)のDCM:THF(1:1,40mL)中の撹拌溶液へMnO2(6.0g,69ミリモル)を加えて、反応物を25℃で2時間撹拌した。この反応物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。このように入手した粗製物を、ヘキサン中40~80%酢酸エチルを使用する順相シリカカラムによって精製して、N-({3-クロロ-2-[(3-ホルミルピリジン-2-イル)スルファニル]-6-(ピリジン-4-イル)フェニル}メチル)カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル(650mg)をLCMS純度90%の灰白色の固形物として得た。LC-MS: 577.9 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.10-4.14 (5H, m), 7.33-7.46 (8H, m), 7.58 (1H, s), 7.65 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.89 (2H, d, J = 7.4 Hz), 8.35 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.48 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.59 (2H, d, J = 5.5 Hz), 10.21 (1H, s).
中間体30
N-({3-クロロ-2-[(3-ホルミルピリジン-2-イル)スルファニル]-5-(4-スルファモイルフェニル)フェニル}メチル)カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル
4-{4-[(3-{[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}ピリジン-2-イル)スルファニル]-3-クロロ-5-{[(2-メチルプロパン-2-スルフィニル)アミノ]メチル}フェニル}ベンゼン-1-スルホンアミド(3g,4.58ミリモル)のMeOH(12mL)中の撹拌溶液へジオキサン中4M HCl(6mL)を0℃で加えて、反応混合物を25℃で2時間撹拌した。反応物を減圧下に蒸発させて、4-[3-(アミノメチル)-5-クロロ-4-{[3-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}フェニル]ベンゼン-1-スルホンアミド塩酸塩(2.2g)を得て、これを次の工程に直接使用した。LC-MS: 435.7 [M+H] +
4-[3-(アミノメチル)-5-クロロ-4-{[3-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}フェニル]ベンゼン-1-スルホンアミド塩酸塩(2g,4.23ミリモル)の5% NaHCO3(20mL)中の撹拌懸濁液へジオキサン(40mL)中のFmoc-OSU(1.43g,4.23ミリモル)を25℃で加えて、反応物を同じ温度で2時間撹拌した。次いで、反応物を水で希釈して、ジクロロメタン中10%メタノールで抽出した。分離した有機層を塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に蒸発させて、N-[(3-クロロ-2-{[3-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5-(4-スルファモイルフェニル)フェニル)メチル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル(2.5g)を灰白色の固形物として得た。LC-MS: 657.9 [M+H] +
N-[(3-クロロ-2-{[3-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-5-(4-スルファモイルフェニル)フェニル)メチル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル(2.5g,3.8ミリモル)のDCM:THF(1:1,60mL)中の撹拌溶液へMnO2(6.6g,75.9ミリモル)を加えて、反応物を25℃で2時間撹拌した。この反応物をセライトパッドに通して濾過して、濾液を減圧下に蒸発させた。入手した粗製材料をシリカカラム(SiO2;100~200メッシュ;ヘキサン中10~50%酢酸エチル)によって精製して、N-({3-クロロ-2-[(3-ホルミルピリジン-2-イル)スルファニル]-5-(4-スルファモイルフェニル)フェニル}メチル)カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチル(520mg)をLCMS純度95%の灰白色の固形物として得た。LC-MS: 654.2 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.21 (1H, d, J = 6.5 Hz), 4.28 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.37 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.25 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.39 (4H, q, J = 7.4 Hz), 7.48 (2H, s), 7.67 (2H, d, J =7.5 Hz), 7.72 (1H, s), 7.89 (4H, dd, J = 12.8, 7.0 Hz), 7.93-8.02 (1H, m), 8.38 (1H, d, J = 6.3 Hz), 8.45 (1H, d, J = 3.4 Hz), 10.22 (1H, s).
中間体31
3-[(12S,15S,18S)-15-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ブチル)-18-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピル)-6-ブロモ-4-クロロ-13-メチル-11,14,17-トリオキソ-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3(8),4,6,21,23-ヘキサエン-12-イルメチル]-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
アミノ酸:
1.Fmoc-L-Trp(BOC)-OH,
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
テザー:中間体89
MS (M+H)+: 予測値 1082.37; 実測値 1082.5
中間体32
3-[(12S,15S,18S)-15-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ブチル)-18-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピル)-5-ブロモ-4-クロロ-13-メチル-11,14,17-トリオキソ-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3(8),4,6,21,23-ヘキサエン-12-イルメチル]-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
アミノ酸:
1.Fmoc-L-Trp(BOC)-OH,
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
テザー:中間体100
MS (M+H)+: 予測値 1082.37; 実測値 1082.5
中間体33
3-[(12S,15S,18S)-15-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ブチル)-18-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピル)-23-ブロモ-4-クロロ-13-メチル-11,14,17-トリオキソ-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3(8),4,6,21,23-ヘキサエン-12-イルメチル]-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
アミノ酸:
1.Fmoc-L-Trp(BOC)-OH,
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
テザー:中間体115
MS (M+H)+: 予測値 1082.37; 実測値 1082.5
中間体34
3-[(12S,15S,18S)-15-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ブチル)-18-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピル)-24-ブロモ-4-クロロ-13-メチル-11,14,17-トリオキソ-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3(8),4,6,21,23-ヘキサエン-12-イルメチル]-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
アミノ酸:
1.Fmoc-L-Trp(BOC)-OH,
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
テザー:中間体120
MS (M+H)+: 予測値 1082.37; 実測値 1082.6
中間体35
1H-インドール-1-カルボン酸,3-[[(7S,10S,13S)-17-ブロモ-20-クロロ-10-[4-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]ブチル]-7-[3-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]プロピル]-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-ドデカヒドロ-12-メチル-8,11,14-トリオキソピリド[2,3-b][1,5,8,11,14]ベンゾチアテトラアザシクロヘプタデシン-13-イル]メチル]-1,1-ジメチルエチルエステル
アミノ酸:
1.Fmoc-L-Trp(BOC)-OH,
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
テザー:中間体59
MS (M+H)+: 予測値 1083.3; 実測値 1084.5
この表題化合物は、以下のスキームに従って製造した:
(4S)-5-ベンジルオキシ-4-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-5-オキソ-ペンタン酸(i141a,1.84g,4ミリモル)及び4-メチルモルホリン(607mg,0.66mL,6ミリモル)の乾燥THF(20ml)中の混合物へカルボノクロリド酸イソブチル(660mg,4.8ミリモル)を-10℃で滴下した。生じる反応混合物を-10℃で2時間撹拌してから、NaBH4(460mg,12ミリモル)と氷(10g)の混合物中へ注いで、さらに30分間撹拌した。この反応混合物を氷冷水で希釈して、EAで2回抽出した。合わせた有機相を乾燥させて濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムによって精製して、化合物i141b(1.34g)を得た。MS (M+H+): 446.
工程2:(2S)-5-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)ペンタン酸ベンジル(化合物i141c)の製造
(2S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-5-ヒドロキシ-ペンタン酸ベンジル(化合物i141b,1.34g,3ミリモル)及びイミダゾール(610mg,9ミリモル)のDCM(15ml)中の混合物へtert-ブチルクロロジメチルシラン(540mg,3.6ミリモル)のDCM(5ml)溶液を加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌してから、濃縮した。この残渣をPE/EA(5/1)に溶かして、水で洗浄した。有機相を分離して、濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムによって精製して、化合物i141c(1.3g)を得た。MS (M+H+): 560.
工程3:(2S)-5-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)ペンタン酸(中間体i141)の製造
(2S)-5-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)ペンタン酸ベンジル(化合物i141c,1.3g,2.3ミリモル)のEtOH/i-PrOH/H2O=89/5/6(15ml)溶液へリンドラー(Lindlar)触媒(アルドリッチ、390mg)を加えた。この反応混合物をH2バルーン下に40℃で5時間加熱した。室温へ冷やした後で、この反応混合物を濾過した。この濾液をHCl水溶液(1N)でpH=6へ処理して、濃縮した。この残渣をEAに取り、塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮して、粗製化合物i141(1.0g)を得た。MS (M+H+): 470.
ペプチドマクロ環合成の一般手順
1.固相ペプチド合成
トリペプチド配列は、例えば、Kates and Albericio(監修)「固相合成:実践ガイド(Solid Phase Synthesis: A practical guide)」,マーセル・デッカー、ニューヨーク、バーゼル(2000)を参照とする、最先端の固相合成プロトコール(Fmoc-ケミストリー)より手動で合成した:
固体支持体として、2-Chlor-トリチルクロリド樹脂(1.6ミリ当量/g,100~200メッシュ)を使用した。この樹脂に乾燥DCM中0.6当量のアミノ酸と8当量のDIPEAを室温で一晩ロードした。DMFとDCMでの大量洗浄の後で、Fmoc基をDCM中/DMF(1:1)中50%ピペリジンのDMF(用時調製)中の混合物で、室温で30分間切り離した。DMF、DCM、及びMeOHでの洗浄後、この樹脂を真空下に室温で一晩乾燥させた。樹脂ローディングは、重量増加により定量した。
オンビード(On-bead)N-メチル化:
N-メチル化アミノ酸が市販されていない場合、それらを固相上で以下のようにアルキル化した:
・樹脂をTHF(1gの樹脂につき約10ml)に膨潤させた。12当量のDIPEAを加えて、この反応混合物を室温で15分間振り混ぜた。3当量の2-ニトロベンゼン-1-スルホニルクロリドを加えて、この樹脂を室温で一晩振り混ぜた。次いで、樹脂の水気を切り、DCMとDMFで洗浄した。カップリング速度は、テスト切断により制御した。
トリペプチド付きの樹脂をDCMで洗浄し、対応する中間体をNMP/TMOF/AcOH(49.7/49.7/0.6)の混合物に溶かして、この溶液をその樹脂へ加えた。この混合物を室温で30分間~3時間まで振り混ぜてから、10当量のNaCNBH3を加えて、この反応混合物を室温で一晩振り混ぜた。最後に、この樹脂をDMF、DCM、MeOH/DCM(1:1)、及びDMFで洗浄した。
3.切断:
DCM中20% HFIPの切断カクテルを先の樹脂へ加えて、この混合物を室温で2時間撹拌した。樹脂を濾過して除いて、溶液を蒸発乾固させた。この残渣を水/アセトニトリルに溶かして、凍結乾燥させた。
入手した粗製の線状化合物は、その粉末をDMFに溶かすことによって環化した。1.2当量のHATUと5当量のDIPEAを加えて、この反応混合物を室温で撹拌した。反応の進行をHPLCによってモニターした。完了後、溶媒を蒸発させ、生じる残渣を水/アセトニトリル(1:1)に取って、凍結乾燥させた。
Reprospher 100 C18-TDE カラム(250x20mm,粒径5μm)を固定相として、そして水/アセトニトリルを溶出液(勾配:60分にわたって40~100% MeCN)として使用する逆相高速液体クロマトグラフィー(RP-HPLC)を使用して、ペプチドマクロ環を精製した。画分を採取して、LC/MSによって分析した。純粋な生成物試料を合わせて、凍結乾燥させた。生成物の同定を質量分析法により入手した。
室温で2時間の50% TFA(DCM)処理によって、最終のBOC-脱保護化を達成した。この反応溶液を濃縮して、その残渣を凍結乾燥させて、脱保護化生成物をTFA塩として得た。すべてのペプチドを純度が90%より高い白色粉末として入手した。
反応管において、保護化臭化物マクロ環中間体(46.1マイクロモル、1当量)のジオキサン(1.2ml)溶液へ22℃で水(400μl)に続いて炭酸ナトリウム(115マイクロモル、2.5当量)とボロン酸誘導体(92.3マイクロモル、2当量)を加えた。この反応混合物中へアルゴンを5分間泡立てることによって、この混合物を脱気した。次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.31マイクロモル、0.05当量)を加え、この管を不活性化し、密封して、この反応混合物を80℃で2時間又は完全な変換まで撹拌した。
凍結乾燥固形物(15マイクロモル)のDCM(1.6ml)溶液へTFA(0.4ml)(5.22ミリモル=約350当量)を22℃で加えて2時間撹拌して、完全な変換を得た。
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-6-クロロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(21),3,5,7,22,24-ヘキサエン-11,14,17-トリオン
アミノ酸:
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
テザー:中間体3
MS (M+H)+: 予測値 703.3; 実測値 704.3
実施例2
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-5-クロロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(21),3,5,7,22,24-ヘキサエン-11,14,17-トリオン
アミノ酸:
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
テザー:中間体2
MS (M+H)+: 予測値 703.3; 実測値 704.3
実施例3
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-4-クロロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(21),3,5,7,22,24-ヘキサエン-11,14,17-トリオン
アミノ酸:
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
テザー:中間体1
MS (M+H)+: 予測値 703.3; 実測値 705.2
実施例4
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-5-トリフルオロメチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(21),3,5,7,22,24-ヘキサエン-11,14,17-トリオン
アミノ酸:
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
テザー:中間体6
MS (M+H)+: 予測値 737.3; 実測値 738.4
実施例5
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-12-(6-クロロ-1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(21),3,5,7,22,24-ヘキサエン-11,14,17-トリオン
アミノ酸:
1.Fmoc-L-6-Cl-Trp-OH(Trp α-NのオンビードN-メチル化を続ける),
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
テザー:中間体4
MS (M+H)+: 予測値 703.3; 実測値 704.3
実施例6
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-6-クロロ-13-メチル-12-(1-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(21),3,5,7,22,24-ヘキサエン-11,14,17-トリオン
アミノ酸:
1.Fmoc-L-Trp(NMe)-OH(Trp α-NのオンビードN-メチル化を続ける),
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
テザー:中間体3
MS (M+H)+: 予測値 717.3; 実測値 718.3
実施例7
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-6-クロロ-12-(6-クロロ-1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(21),3,5,7,22,24-ヘキサエン-11,14,17-トリオン
アミノ酸:
1.Fmoc-L-6-Cl-Trp-OH(Trp α-NのオンビードN-メチル化を続ける),
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
テザー:中間体3
MS (M+H)+: 予測値 737.3; 実測値 738.3
実施例8
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-6-クロロ-12-(6-クロロ-1-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(21),3,5,7,22,24-ヘキサエン-11,14,17-トリオン
実施例9
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-6,7-ジクロロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン
アミノ酸:
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
テザー:中間体7
MS (M+H)+: 予測値 737.3; 実測値 738.3
実施例10
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-4-クロロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-7-トリフルオロメチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン
アミノ酸:1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
テザー:中間体8
MS (M+H)+: 予測値 771.3; 実測値 772.2
実施例11
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-4-クロロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-6-トリフルオロメチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン
アミノ酸:
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
テザー:中間体10
MS (M+H)+: 予測値 771.2; 実測値 772.3
実施例12
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-4,6-ジクロロ-23-フルオロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン
アミノ酸:
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
テザー:中間体11
MS (M+H)+: 予測値 755.3; 実測値 756.3
実施例13
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-6-クロロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-4-トリフルオロメチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン
アミノ酸:
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
テザー:中間体9
MS (M+H)+: 予測値 771.3; 実測値 772.3
実施例14
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-6-クロロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-4,13-ジメチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン
アミノ酸:
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
テザー:中間体14
MS (M+H)+: 予測値 717.3; 実測値 718.3
実施例15
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-6-クロロ-13-メチル-12-(2-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(21),3,5,7,22,24-ヘキサエン-11,14,17-トリオン
アミノ酸:
1.Fmoc-2-メチル-L-Trp-OH(Trp α-NのオンビードN-メチル化を続ける),
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
テザー:中間体3
MS (M+H)+: 予測値 717.3; 実測値 718.3
実施例16
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-4,13-ジメチル-12-(2-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(21),3,5,7,22,24-ヘキサエン-11,14,17-トリオン
アミノ酸:
1.Fmoc-2-メチル-L-Trp-OH(Trp α-NのオンビードN-メチル化を続ける),
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
テザー:中間体5
MS (M+H)+: 予測値 697.7; 実測値 698.4
実施例17
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-4,6-ジクロロ-13-メチル-12-(2-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(21),3,5,7,22,24-ヘキサエン-11,14,17-トリオン
アミノ酸:
1.Fmoc-2-メチル-L-Trp-OH(Trp α-NのオンビードN-メチル化を続ける),
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
テザー:中間体13
MS (M+H)+: 予測値 751.3; 実測値 752.3
実施例18
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-6-エチル-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン
アミノ酸:
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
テザー:中間体16
MS (M+H)+: 予測値 997.4; 実測値 998.4
実施例19
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-6-フェニル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン
アミノ酸:
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
テザー:中間体17
MS (M+H)+: 予測値 745.4; 実測値 746.4
実施例20
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-6-tert-ブチル-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン
アミノ酸:
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
テザー:中間体18
MS (M+H)+: 予測値 725.4; 実測値 726.4
実施例21
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-6-イソプロピル-13-メチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン
アミノ酸:
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
テザー:中間体19
MS (M+H)+: 予測値 711.4; 実測値 712.4
実施例22
(11S,14S,17S)-14-(4-アミノ-ブチル)-11-(3-アミノ-プロピル)-17-(1H-インドール-3-イルメチル)-16-メチル-23-フェニル-25-トリフルオロメチル-2-チア-4,10,13,16,19-ペンタアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-12,15,18-トリオン
アミノ酸:
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
テザー:中間体20
MS (M+H+): 予測値 806.3; 実測値 807.3
実施例23
(11S,14S,17S)-14-(4-アミノ-ブチル)-11-(3-アミノ-プロピル)-17-(1H-インドール-3-イルメチル)-16-メチル-23,25-ビス-トリフルオロメチル-2-チア-4,10,13,16,19-ペンタアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-12,15,18-トリオン
アミノ酸:
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
テザー:中間体21
MS (M+H+): 予測値 805.9; 実測値 807.3
実施例24
(11S,14S,17S)-14-(4-アミノ-ブチル)-11-(3-アミノ-プロピル)-25-クロロ-17-(1H-インドール-3-イルメチル)-16-メチル-23-トリフルオロメチル-2-チア-7,10,13,16,19-ペンタアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-12,15,18-トリオン
アミノ酸:
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
テザー:中間体22
MS (M+H+): 予測値 772.3; 実測値 773.3 [(M+H)+]
実施例25
(11R,14S,17S)-14-(4-アミノ-ブチル)-11-(3-アミノ-プロピル)-25-クロロ-17-(1H-インドール-3-イルメチル)-24-フェニル-2-チア-4,10,13,16,19-ペンタアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-12,15,18-トリオン
アミノ酸:
1.Fmoc-L-Trp(BOC)-OH,
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3.Fmoc-D-Orn(BOC)-OH.
テザー:中間体23
MS (M+H)+: 予測値 767.32; 実測値 767.33
実施例26
(11S,14S,17S)-14-(4-アミノ-ブチル)-11-(3-アミノ-プロピル)-25-クロロ-17-(1H-インドール-3-イルメチル)-24-フェニル-2-チア-4,10,13,16,19-ペンタアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-12,15,18-トリオン
アミノ酸:
1.Fmoc-L-Trp(BOC)-OH,
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
テザー:中間体23
MS (M+H)+: 予測値 767.32; 実測値 767.32
実施例27
(11R,14S,17S)-14-(4-アミノ-ブチル)-11-(3-アミノ-プロピル)-25-クロロ-17-(1H-インドール-3-イルメチル)-16-メチル-24-フェニル-2-チア-4,10,13,16,19-ペンタアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-12,15,18-トリオン
アミノ酸:
1.Fmoc-L-NMe-Trp(BOC)-OH,
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3.Fmoc-D-Orn(BOC)-OH.
テザー:中間体23
MS (M+H)+: 予測値 781.33; 実測値 781.34
実施例28
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-6-フェニル-4-トリフルオロメチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン
アミノ酸:
1.Fmoc-L-NMe-Trp(BOC)-OH,
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
テザー:中間体24
MS (M+H)+: 予測値 814.36; 実測値 814.37
実施例29
(11S,14S,17S)-14-(4-アミノ-ブチル)-11-(3-アミノ-プロピル)-25-クロロ-17-(1H-インドール-3-イルメチル)-16-メチル-22-フェニル-2-チア-4,10,13,16,19-ペンタアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3(8),4,6,21,23-ヘキサエン-12,15,18-トリオン
アミノ酸:
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
テザー:中間体25
MS (M+H+): 予測値 780.4; 実測値 781.3
実施例30
(12S,15S,18S)-15,18-ビス-(3-アミノ-プロピル)-4,6-ジクロロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン
アミノ酸:
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH,
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
テザー:中間体15
MS (M+H)+: 予測値 724.25; 実測値 724.20
実施例31
(11S,14S,17S)-14-(4-アミノ-ブチル)-11-(3-アミノ-プロピル)-25-クロロ-17-(5-クロロ-1H-インドール-3-イルメチル)-16-メチル-22-トリフルオロメチル-2-チア-4,10,13,16,19-ペンタアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-12,15,18-トリオン
アミノ酸:
1.Fmoc-L-NMe-5-Cl-Trp-OH,
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
テザー:中間体12
MS (M+H)+: 予測値 807.25; 実測値 807.39
実施例32
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-4-クロロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-6-フェニル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン
・マクロ環中間体:中間体31
・ボロン酸誘導体:フェニルボロン酸
MS (M+H)+: 予測値 780.34; 実測値 780.5
実施例33
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-4-クロロ-6-(2-クロロ-フェニル)-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン
・マクロ環中間体:中間体31
・ボロン酸誘導体:(2-クロロフェニル)ボロン酸
MS (M+H)+: 予測値 814.30; 実測値 814.5
実施例34
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-4-クロロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-6-ピリジン-3-イル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン
・マクロ環中間体:中間体31
・ボロン酸誘導体:ピリジン-3-イルボロン酸
MS (M+H)+: 予測値 781.33; 実測値 781.6
実施例35
11-(3-アミノ-プロピル)-25-クロロ-17-(1H-インドール-3-イルメチル)-16-メチル-23-フェニル-2-チア-4,10,13,16,19-ペンタアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3(8),4,6,21,23-ヘキサエン-12,15,18-トリオン
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
テザー:中間体26
MS (M+H+): 予測値 780.4; 実測値 781.5
実施例36
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-6-ブロモ-4-クロロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン
MS (M+H)+: 予測値 782.22; 実測値 782.3
実施例37
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-4-クロロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-6-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン
・マクロ環中間体:中間体31
・ボロン酸誘導体:1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-イミダゾール
MS (M+H)+: 予測値 784.34; 実測値 784.4
実施例38
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-アミノ-ブチル)-17-(1H-インドール-3-イルメチル)-16-メチル-12,15,18-トリオキソ-23-フェニル-25-トリフルオロメチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11-イル]-プロピオンアミド
アミノ酸:
1.Fmoc-L-NMe-Trp(BOC)-OH,
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3.Fmoc-L-Gln(TRT)-OH.
テザー:中間体24
MS (M+H)+: 予測値 828.34; 実測値 828.6
実施例39
3-[(11S,14S,17S)-11-(3-アミノ-プロピル)-17-(1H-インドール-3-イルメチル)-16-メチル-12,15,18-トリオキソ-23-フェニル-25-トリフルオロメチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-14-イル]-プロピオンアミド
アミノ酸:
1.Fmoc-L-NMe-Trp(BOC)-OH,
2.Fmoc-L-Gln(TRT)-OH,
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
テザー:中間体24
MS (M+H)+: 予測値 814.33; 実測値 814.4
実施例40
(11S,14S,17S)-14-(4-アミノ-ブチル)-11-(3-アミノ-プロピル)-25-クロロ-23-(2-クロロ-ピリジン-4-イル)-17-(1H-インドール-3-イルメチル)-16-メチル-2-チア-4,10,13,16,19-ペンタアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(21),3,5,7,22,24-ヘキサエン-12,15,18-トリオン
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
テザー:中間体27
MS (M+H+): 予測値 815.8; 実測値 816.6
実施例41
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-5-ブロモ-4-クロロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン
MS (M+H)+: 予測値 782.22; 実測値 782.5
実施例42
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-4-クロロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-5-フェニル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン
・マクロ環中間体:中間体32
・ボロン酸誘導体:フェニルボロン酸
MS (M+H)+: 予測値 780.34; 実測値 780.5
実施例43
(8S,11S,14S)-8-((1H-インドール-3-イル)メチル)-11-(4-アミノブチル)-14-(3-アミノプロピル)-3-クロロ-9-メチル-5,6,8,9,11,12,15,16-オクタヒドロベンゾ[b]ピリド[3,2-p][1,5,8,11,14]チアテトラアザシクロヘプタデシン-7,10,13(14H)-トリオン
実施例44
(11S,14S,17S)-14-(4-アミノ-ブチル)-11-(3-アミノ-プロピル)-25-クロロ-23-(2-クロロ-ピリジン-4-イル)-16-メチル-17-(2-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)-2-チア-4,10,13,16,19-ペンタアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3(8),4,6,21,23-ヘキサエン-12,15,18-トリオン
1.(S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-3-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)-プロピオン酸、
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
テザー:中間体27
MS (M+H+): 予測値 829.9; 実測値 830.3
実施例45
(11S,14S,17S)-14-(4-アミノ-ブチル)-11-(3-アミノ-プロピル)-23-(3-ベンジルオキシ-プロプ-1-イニル)-25-クロロ-17-(1H-インドール-3-イルメチル)-16-メチル-2-チア-4,10,13,16,19-ペンタアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3(8),4,6,21,23-ヘキサエン-12,15,18-トリオン
1.Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
テザー:中間体28
MS (M+H+): 予測値 848.5; 実測値 849.4
実施例46
(8S,11S,14S)-8-((1H-インドール-3-イル)メチル)-11-(4-アミノブチル)-14-(3-アミノプロピル)-9-メチル-2-モルホリノ-5,6,8,9,11,12,15,16-オクタヒドロベンゾ[b]ピリド[3,2-p][1,5,8,11,14]チアテトラアザシクロヘプタデシン-7,10,13(14H)-トリオン
実施例47
(11S,14S,17S)-14-(4-アミノ-ブチル)-11-(3-アミノ-プロピル)-25-クロロ-16-メチル-17-(2-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)-22-ピリジン-4-イル-2-チア-4,10,13,16,19-ペンタアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3(8),4,6,21,23-ヘキサエン-12,15,18-トリオン
1.(S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-3-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)-プロピオン酸、
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
テザー:中間体29
MS (M+H+): 予測値 795.4; 実測値 796.4
実施例48
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-23-ブロモ-4-クロロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン
MS (M+H)+: 予測値 782.22; 実測値 782.2
実施例49
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-4-クロロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-23-フェニル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン
・マクロ環中間体:中間体33
・ボロン酸誘導体:フェニルボロン酸
MS (M+H)+: 予測値 780.34; 実測値 780.5
実施例50
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-23-(4-アミノメチル-フェニル)-18-(3-アミノ-プロピル)-4-クロロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン
・マクロ環中間体:中間体33
・ボロン酸誘導体:(4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)フェニル)ボロン酸
MS (M+H)+: 予測値 809.36; 実測値 809.7
実施例51
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-24-ブロモ-4-クロロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン
MS (M+H)+: 予測値 782.22; 実測値 782.3
実施例52
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-4-クロロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-24-フェニル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン
・マクロ環中間体:中間体34
・ボロン酸誘導体:フェニルボロン酸
MS (M+H)+: 予測値 780.34; 実測値 780.5
実施例53
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-アミノ-ブチル)-11-(3-アミノ-プロピル)-25-クロロ-16-メチル-17-(2-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)-12,15,18-トリオキソ-2-チア-4,10,13,16,19-ペンタアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3(8),4,6,21,23-ヘキサエン-23-イル]-ベンゼンスルホンアミド
1.(S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-3-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)-プロピオン酸、
2.Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3.Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
テザー:中間体30
MS (M+H+): 予測値 873.5; 実測値 874.3
実施例54
(11S,14S,17S)-14-(4-アミノ-ブチル)-22-[3-(2-アミノ-エチル)-フェニル]-11-(3-アミノ-プロピル)-25-クロロ-17-(1H-インドール-3-イルメチル)-16-メチル-2-チア-4,10,13,16,19-ペンタアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3(8),4,6,21,23-ヘキサエン-12,15,18-トリオン
・マクロ環中間体:中間体35
・ボロン酸誘導体:(3-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)フェニル)ボロン酸
MS (M+H+): 予測値 823.4; 実測値 824.3
実施例55
(11S,14S,17S)-14-(4-アミノ-ブチル)-11-(3-アミノ-プロピル)-25-クロロ-17-(1H-インドール-3-イルメチル)-16-メチル-22-(4-ピペラジン-1-イル-フェニル)-2-チア-4,10,13,16,19-ペンタアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3(8),4,6,21,2-ヘキサエン-12,15,18-トリオン
・マクロ環中間体:中間体35
・ボロン酸誘導体:[4-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)フェニル]ボロン酸
MS (M+H+): 予測値 864.4; 実測値 865.4
実施例56
抗微生物感受性試験:最小発育阻止濃度(MIC)決定
当該化合物の試験管内(in vitro)抗微生物活性は、米国臨床検査標準協会(Clinical and Laboratory Standard Institute)のガイドライン(CLSI-M07-A9 Jan 2012.好気的に増殖する細菌についての希釈抗微生物感受性試験法;承認基準-第9回改定版[Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard - Ninth Edition]、米国臨床検査標準協会、ペンシルヴェニア州ウェイン、アメリカと、CLSI-M100-S24 Jan 2014.抗微生物感受性試験の実践基準;承認基準-第4回情報補遺[Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Approved Standard - Fourth Informational Supplement]、米国臨床検査標準協会、ペンシルヴェニア州ウェイン、アメリカ)に従って実施されるマイクロブロス最小発育阻止濃度(MIC)法によって決定した。
抗微生物感受性試験:半数増殖阻害濃度(IC50)決定
当該化合物の試験管内(in vitro)抗微生物活性は、以下の手順に従って、別のやり方でも決定した。
微生物細胞の対数増殖期にその増殖を50%(IC50)及び90%(IC90)阻害する濃度を決定して、増殖阻害について計算した。
本発明の特別な化合物は、25マイクロモル/l以下のIC50(P.aeruginosa NCTC11454)を明示する。
本発明の最も特別な化合物は、5マイクロモル/l以下のIC50(P.aeruginosa NCTC11454)を明示する。
Claims (4)
- 緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)によって引き起こされる感染症と生じる疾患の治療又は予防における使用のための医薬組成物であって、
式(Ib):
X1は、CR11又はNであり;
X4は、CR14又はNであり;
R2は、水素とC1-7-アルキルより選択され;
R9は、水素、ハロ、又はC1-7-アルキルであり;
R15は、水素、ハロゲン、C1-7-アルキル、C1-7-ハロアルキル、-NR24R25、C1-7-アルキル-NR24R25、ヒドロキシ、C1-7-アルコキシ、ハロC1-7-アルコキシ、ベンジルオキシ-プロピニル(-C≡C-CH2-O-ベンジル)、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールであり(ここでアリールは、1個の-NR20R21、又はC1-7-アルキルで置換されたヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい)、
R17は、水素、ハロゲン、C1-7-アルキル、C1-7-ハロアルキル、-NR24R25、C1-7-アルキル-NR24R25、ヒドロキシ、C1-7-アルコキシ、ハロC1-7-アルコキシ、ベンジルオキシ-プロプ-1-イニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールであり(ここでヘテロシクロアルキルは、1個の-NR24R25で置換されていてもよく、ここでアリールとヘテロアリールは、ハロゲン、C1-7-アルキル、C1-7-ハロアルキル、C1-7-ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、C1-7-アルコキシ、-NR24R25、-SO2-C1-7-アルキル、-SO2-NR24R25、ヘテロシクロアルキル、及びC1-7-アルキルで置換されたヘテロシクロアルキルのリストより選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい);
R11、R14、およびR18は、それぞれ個別に、水素、ハロゲン、C1-7-アルキル、C1-7-ハロアルキル、ヒドロキシ、C1-7-ヒドロキシアルキル、C1-7-アルコキシ、C1-7-ハロアルコキシ、-NR24R25、C1-7-アルキル-NR24R25、アリール、及びヘテロアリールであり(ここでアリールとヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、C1-7-アルキル、C1-7-ハロアルキル、ヒドロキシ、C1-7-アルコキシ、-NR24R25、C1-7-アルキル-NR24R25、-CO-NH-(CH2)r-NR24R25、-CO-NH-(CH2)o-OH、-CO-NH-(CH2)o-ヘテロシクロアルキル、-CO-OH、-O-C1-7-ヒドロキシアルキル、-O-(CH2)r-CO-OH、-SO2-C1-7-アルキル、-SO2-NR24R25、ヘテロシクロアルキル、-O-ヘテロシクロアルキル、及びC1-7-アルキル又はオキソで置換されたヘテロシクロアルキルのリストより選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい);
R20、およびR21は、水素であり;
R24とR25は、それぞれ個別に、水素とC1-7-アルキルより選択され;
oは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり;
-O-(CH 2 ) r -CO-OHにおけるrは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり、-CO-NH-(CH 2 ) r -NR 24 R 25 におけるrは、2、3、4、5、または6であり;
そしてYは、-CH2-又は-CO-である]の構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩を含む、前記医薬組成物。 - (12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-6-クロロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(21),3,5,7,22,24-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-5-クロロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(21),3,5,7,22,24-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-4-クロロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(21),3,5,7,22,24-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-5-トリフルオロメチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(21),3,5,7,22,24-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-12-(6-クロロ-1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(21),3,5,7,22,24-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-6-クロロ-13-メチル-12-(1-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(21),3,5,7,22,24-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-6-クロロ-12-(6-クロロ-1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(21),3,5,7,22,24-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-6-クロロ-12-(6-クロロ-1-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(21),3,5,7,22,24-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-6,7-ジクロロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-4-クロロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-7-トリフルオロメチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-4-クロロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-6-トリフルオロメチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-4,6-ジクロロ-23-フルオロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-6-クロロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-4-トリフルオロメチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-6-クロロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-4,13-ジメチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-6-クロロ-13-メチル-12-(2-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(21),3,5,7,22,24-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-4,13-ジメチル-12-(2-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(21),3,5,7,22,24-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-4,6-ジクロロ-13-メチル-12-(2-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(21),3,5,7,22,24-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-6-エチル-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-6-フェニル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-6-tert-ブチル-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-6-イソプロピル-13-メチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(11S,14S,17S)-14-(4-アミノ-ブチル)-11-(3-アミノ-プロピル)-17-(1H-インドール-3-イルメチル)-16-メチル-23-フェニル-25-トリフルオロメチル-2-チア-4,10,13,16,19-ペンタアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-12,15,18-トリオン;
(11S,14S,17S)-14-(4-アミノ-ブチル)-11-(3-アミノ-プロピル)-17-(1H-インドール-3-イルメチル)-16-メチル-23,25-ビス-トリフルオロメチル-2-チア-4,10,13,16,19-ペンタアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-12,15,18-トリオン;
(11S,14S,17S)-14-(4-アミノ-ブチル)-11-(3-アミノ-プロピル)-25-クロロ-17-(1H-インドール-3-イルメチル)-16-メチル-23-トリフルオロメチル-2-チア-7,10,13,16,19-ペンタアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-12,15,18-トリオン;
(11R,14S,17S)-14-(4-アミノ-ブチル)-11-(3-アミノ-プロピル)-25-クロロ-17-(1H-インドール-3-イルメチル)-24-フェニル-2-チア-4,10,13,16,19-ペンタアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-12,15,18-トリオン;
(11S,14S,17S)-14-(4-アミノ-ブチル)-11-(3-アミノ-プロピル)-25-クロロ-17-(1H-インドール-3-イルメチル)-24-フェニル-2-チア-4,10,13,16,19-ペンタアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-12,15,18-トリオン;
(11R,14S,17S)-14-(4-アミノ-ブチル)-11-(3-アミノ-プロピル)-25-クロロ-17-(1H-インドール-3-イルメチル)-16-メチル-24-フェニル-2-チア-4,10,13,16,19-ペンタアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-12,15,18-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-6-フェニル-4-トリフルオロメチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(11S,14S,17S)-14-(4-アミノ-ブチル)-11-(3-アミノ-プロピル)-25-クロロ-17-(1H-インドール-3-イルメチル)-16-メチル-22-フェニル-2-チア-4,10,13,16,19-ペンタアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3(8),4,6,21,23-ヘキサエン-12,15,18-トリオン;
(12S,15S,18S)-15,18-ビス-(3-アミノ-プロピル)-4,6-ジクロロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(11S,14S,17S)-14-(4-アミノ-ブチル)-11-(3-アミノ-プロピル)-25-クロロ-17-(5-クロロ-1H-インドール-3-イルメチル)-16-メチル-22-トリフルオロメチル-2-チア-4,10,13,16,19-ペンタアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-12,15,18-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-4-クロロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-6-フェニル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-4-クロロ-6-(2-クロロ-フェニル)-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-4-クロロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-6-ピリジン-3-イル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
11-(3-アミノ-プロピル)-25-クロロ-17-(1H-インドール-3-イルメチル)-16-メチル-23-フェニル-2-チア-4,10,13,16,19-ペンタアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3(8),4,6,21,23-ヘキサエン-12,15,18-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-6-ブロモ-4-クロロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-4-クロロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-6-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-アミノ-ブチル)-17-(1H-インドール-3-イルメチル)-16-メチル-12,15,18-トリオキソ-23-フェニル-25-トリフルオロメチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11-イル]-プロピオンアミド;
3-[(11S,14S,17S)-11-(3-アミノ-プロピル)-17-(1H-インドール-3-イルメチル)-16-メチル-12,15,18-トリオキソ-23-フェニル-25-トリフルオロメチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-14-イル]-プロピオンアミド;
(11S,14S,17S)-14-(4-アミノ-ブチル)-11-(3-アミノ-プロピル)-25-クロロ-23-(2-クロロ-ピリジン-4-イル)-17-(1H-インドール-3-イルメチル)-16-メチル-2-チア-4,10,13,16,19-ペンタアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(21),3,5,7,22,24-ヘキサエン-12,15,18-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-5-ブロモ-4-クロロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-4-クロロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-5-フェニル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(8S,11S,14S)-8-((1H-インドール-3-イル)メチル)-11-(4-アミノブチル)-14-(3-アミノプロピル)-3-クロロ-9-メチル-5,6,8,9,11,12,15,16-オクタヒドロベンゾ[b]ピリド[3,2-p][1,5,8,11,14]チアテトラアザシクロヘプタデシン-7,10,13(14H)-トリオン;
(11S,14S,17S)-14-(4-アミノ-ブチル)-11-(3-アミノ-プロピル)-25-クロロ-23-(2-クロロ-ピリジン-4-イル)-16-メチル-17-(2-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)-2-チア-4,10,13,16,19-ペンタアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3(8),4,6,21,23-ヘキサエン-12,15,18-トリオン;
(11S,14S,17S)-14-(4-アミノ-ブチル)-11-(3-アミノ-プロピル)-23-(3-ベンジルオキシ-プロプ-1-イニル)-25-クロロ-17-(1H-インドール-3-イルメチル)-16-メチル-2-チア-4,10,13,16,19-ペンタアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3(8),4,6,21,23-ヘキサエン-12,15,18-トリオン;
(8S,11S,14S)-8-((1H-インドール-3-イル)メチル)-11-(4-アミノブチル)-14-(3-アミノプロピル)-9-メチル-2-モルホリノ-5,6,8,9,11,12,15,16-オクタヒドロベンゾ[b]ピリド[3,2-p][1,5,8,11,14]チアテトラアザシクロヘプタデシン-7,10,13(14H)-トリオン;
(11S,14S,17S)-14-(4-アミノ-ブチル)-11-(3-アミノ-プロピル)-25-クロロ-16-メチル-17-(2-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)-22-ピリジン-4-イル-2-チア-4,10,13,16,19-ペンタアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3(8),4,6,21,23-ヘキサエン-12,15,18-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-23-ブロモ-4-クロロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-4-クロロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-23-フェニル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-23-(4-アミノメチル-フェニル)-18-(3-アミノ-プロピル)-4-クロロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-24-ブロモ-4-クロロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
(12S,15S,18S)-15-(4-アミノ-ブチル)-18-(3-アミノ-プロピル)-4-クロロ-12-(1H-インドール-3-イルメチル)-13-メチル-24-フェニル-2-チア-10,13,16,19-テトラアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3,5,7,21,23-ヘキサエン-11,14,17-トリオン;
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-アミノ-ブチル)-11-(3-アミノ-プロピル)-25-クロロ-16-メチル-17-(2-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)-12,15,18-トリオキソ-2-チア-4,10,13,16,19-ペンタアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3(8),4,6,21,23-ヘキサエン-23-イル]-ベンゼンスルホンアミド;
(11S,14S,17S)-14-(4-アミノ-ブチル)-22-[3-(2-アミノ-エチル)-フェニル]-11-(3-アミノ-プロピル)-25-クロロ-17-(1H-インドール-3-イルメチル)-16-メチル-2-チア-4,10,13,16,19-ペンタアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3(8),4,6,21,23-ヘキサエン-12,15,18-トリオン;
(11S,14S,17S)-14-(4-アミノ-ブチル)-11-(3-アミノ-プロピル)-25-クロロ-17-(1H-インドール-3-イルメチル)-16-メチル-22-(4-ピペラジン-1-イル-フェニル)-2-チア-4,10,13,16,19-ペンタアザ-トリシクロ[19.4.0.0*3,8*]ペンタコサ-1(25),3(8),4,6,21,2-ヘキサエン-12,15,18-トリオンからなる群より選択されるいずれかに記載の化合物、及びその医薬的に許容される塩を含む、請求項1記載の医薬組成物。 - 1以上の医薬的に許容される賦形剤を含む、請求項1又は2記載の医薬組成物。
- 緑膿菌によって引き起こされる感染症と生じる疾患の治療又は予防に有用な医薬品の製造のための化合物の使用であって、
前記化合物は、
式(Ib):
X1は、CR11又はNであり;
X4は、CR14又はNであり;
R2は、水素とC1-7-アルキルより選択され;
R9は、水素、ハロ、又はC1-7-アルキルであり;
R15は、水素、ハロゲン、C1-7-アルキル、C1-7-ハロアルキル、-NR24R25、C1-7-アルキル-NR24R25、ヒドロキシ、C1-7-アルコキシ、ハロC1-7-アルコキシ、ベンジルオキシ-プロピニル(-C≡C-CH2-O-ベンジル)、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールであり(ここでアリールは、1個の-NR20R21、又はC1-7-アルキルで置換されたヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい)、
R17は、水素、ハロゲン、C1-7-アルキル、C1-7-ハロアルキル、-NR24R25、C1-7-アルキル-NR24R25、ヒドロキシ、C1-7-アルコキシ、ハロC1-7-アルコキシ、ベンジルオキシ-プロプ-1-イニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールであり(ここでヘテロシクロアルキルは、1個の-NR24R25で置換されていてもよく、ここでアリールとヘテロアリールは、ハロゲン、C1-7-アルキル、C1-7-ハロアルキル、C1-7-ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、C1-7-アルコキシ、-NR24R25、-SO2-C1-7-アルキル、-SO2-NR24R25、ヘテロシクロアルキル、及びC1-7-アルキルで置換されたヘテロシクロアルキルのリストより選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい);
R11、R14、およびR18は、それぞれ個別に、水素、ハロゲン、C1-7-アルキル、C1-7-ハロアルキル、ヒドロキシ、C1-7-ヒドロキシアルキル、C1-7-アルコキシ、C1-7-ハロアルコキシ、-NR24R25、C1-7-アルキル-NR24R25、アリール、及びヘテロアリールであり(ここでアリールとヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、C1-7-アルキル、C1-7-ハロアルキル、ヒドロキシ、C1-7-アルコキシ、-NR24R25、C1-7-アルキル-NR24R25、-CO-NH-(CH2)r-NR24R25、-CO-NH-(CH2)o-OH、-CO-NH-(CH2)o-ヘテロシクロアルキル、-CO-OH、-O-C1-7-ヒドロキシアルキル、-O-(CH2)r-CO-OH、-SO2-C1-7-アルキル、-SO2-NR24R25、ヘテロシクロアルキル、-O-ヘテロシクロアルキル、及びC1-7-アルキル又はオキソで置換されたヘテロシクロアルキルのリストより選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい);
R20、およびR21は、水素であり;
R24とR25は、それぞれ個別に、水素とC1-7-アルキルより選択され;
oは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり;
-O-(CH 2 ) r -CO-OHにおけるrは、0、1、2、3、4、5、6、7、または8であり、-CO-NH-(CH 2 ) r -NR 24 R 25 におけるrは、2、3、4、5、または6であり;
そしてYは、-CH2-又は-CO-である]の構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩である、前記使用。
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- 2019-10-03 IL IL26979819A patent/IL269798A/en unknown
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Non-Patent Citations (1)
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