JP6368776B2 - トリアゾール化合物およびガンマセクレターゼモジュレーターとしてのその使用 - Google Patents
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Description
Aは、少なくとも1つの窒素原子を含む5員または6員ヘテロアリール環であり、ここで、5員または6員ヘテロアリール環は、C1-3−アルキル、C1-3−アルコキシおよびハロからなる群から選択される1つの置換基で場合により置換され;
R1は、水素、C1-3−アルコキシ、C1-3−アルキル、シアノまたはハロであり;
R2は、C1-6−アルキル(ヒドロキシ、ハロおよびシアノからなる群から独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換される)、C3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、ヘテロシクリル−C1-3−アルキルまたはフェニル−C1-3−アルキル(ここで、任意のC3-7−シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびフェニル環は、フルオロおよびC1-3−アルキルからなる群から独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換される)であり;
R3、R5およびR7は、水素、C1-3−アルキル、C3-7−シクロアルキルおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、C1-3−アルキル、C3-7−シクロアルキルおよびフェニルは、フルオロおよびC1-3−アルキルからなる群から独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換され;
R4、R6およびR8は、水素、フルオロ、C1-3−アルキルおよびフルオロ−C1-3−アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか;
またはR3およびR4、もしくはR5およびR6、もしくはR7およびR8は、それらが結合している炭素原子と共に、場合により酸素または窒素原子を含有し、かつフルオロおよびC1-3−アルキルからなる群から独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換される3〜7員飽和環を形成する]の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
成する。
R1は、水素、メトキシまたはシアノであり;
R2は、C1-4−アルキルであり、それは、ヒドロキシ、ハロおよびシアノからなる群から独立して選択される1つの置換基で場合により置換され;
R3、R5およびR7は、それぞれ独立して水素、C1-3−アルキルまたはフェニルであり、ここで、フェニルは、フルオロおよびC1-3−アルキルからなる群から独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換され;
R4、R6およびR8は、それぞれ独立して水素、フルオロまたはC1-3−アルキルであるか;
またはR3およびR4、もしくはR5およびR6、もしくはR7およびR8は、それらが結合している炭素原子と共に4〜6員飽和環を形成し、それはC1-3−アルキルおよびフルオロからなる群から独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換される。
R1は、水素またはメトキシであり;
R2は、C1-4−アルキルであり、それは、ヒドロキシルおよびハロからなる群から独立して選択される1つの置換基で場合により置換され;
R3、R5およびR7は、それぞれ独立して水素、C1-3−アルキルまたはフェニルであり;
R4、R6およびR8は、それぞれ独立して水素、フルオロまたはC1-3−アルキルであるか;
またはR3およびR4、もしくはR5およびR6、もしくはR7およびR8は、それらが結合している炭素原子と共に4〜6員飽和環を形成する。
R2は、C1-4−アルキルであり、それは1つのヒドロキシ置換基で置換され;
R3およびR5は、それぞれ独立して水素、C1-3−アルキルまたはフェニルであり;
R4およびR6は、それぞれ独立して水素、フルオロまたはC1-3−アルキルであるか;
またはR3およびR4、もしくはR5およびR6は、それらが結合している炭素原子と共にシクロブチルまたはシクロペンチル環を形成し、それらの環は、C1-3−アルキルおよびフルオロからなる群から独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換される)の化合物に関する。
R2がC1-4−アルキルであり、それは1つのヒドロキシ置換基で置換され;
R3およびR4、またはR5およびR6は、それらが結合している炭素原子と共にシクロブチルまたはシクロペンチル環を形成し、そしてR3、R4、R5およびR6の他方は水素である、式(Ia)の化合物に関する。
R2がC1-4−アルキルであり、それは1つのヒドロキシ置換基で場合により置換され;
R3が水素であり、かつR5がフェニルであるか、またはR3がフェニルであり、かつR5は水素であり;そして
R4およびR6が、それぞれ独立して水素またはフルオロである、式(Ia)の化合物に関する。
R2がC1-4−アルキルであり、それは1つのヒドロキシ置換基で置換され;
R3が水素であり、かつR5がフェニルであるか、またはR3がフェニルであり、かつR5が水素であり;そして
R4およびR6が、それぞれ独立して水素またはフルオロである、式(Ia)の化合物に関する。
・1−(3−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5−(3−フェニルアゼチジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
・1−(5−(3−フルオロ−3−フェニルアゼチジン−1−イル)−3−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
・N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−1−メチル−5−(3−フェニルアゼチジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−アミン;
・N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−1−メチル−5−(2−フェニルアゼチジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−アミン;
・1−(3−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5−(2−フェニルアゼチジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
・1−(3−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5−(2−フェニルアゼチジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール、異性体1;
・1−(3−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5−(2−フェニルアゼチジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール、異性体2;
・1−(3−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5−(2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;および
・1−(3−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5−(1−アザスピロ[3.4]オクタン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール
からなる群から選択される式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
(i)抗うつ薬、例えばアゴメラチン、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピンドロキセチン、エルザゾナン、エスシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、ゲピロン、イミプラミン、イプサピロン、マプロチリン、ノルトリプチリン、ネファゾドン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、ラメルテオン、レボキセチン、ロバルゾタン、サートラリン、シブトラミン、チオニソキセチン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミンおよびベンラファキシン。
(ii)非定型抗精神病薬、例えばクエチアピン。
(iii)抗精神病薬、例えばアミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンゾイソオシジル(benzisoxidil)、ビフェプルノクス、カルバマゼピン、クロザピン、クロルプロマジン、デベンザピン(debenzapine)、ジバルプロエクス、ドロキセチン、エスゾピクロン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリジン、ロキサピン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン、ピモジド、プロクロルペラジン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン、スリクロン、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリメトジン、バルプロエート、バルプロ酸、ゾピクロン、ゾテピンおよびジプラシドン。
(iv)抗不安薬、例えばアルネスピロン、アザピロン、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、例えばアジナゾラム、アルプラゾラム、バレゼパム(balezepam)、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブスピロン、クロナゼパム、クロラゼペート、クロルジアゼポキシド、シプラゼパム、ジアゼパム、ジフェンヒドラミン、エスタゾラム、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ホサゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メプロバメート、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、レクラゼパム、トラカゾレート、トレピパム、テマゼパム、トリアゾラム、ウルダゼパムおよびゾラゼパム。
(v)抗痙攣薬、例えばカルバマゼピン、クロナゼパム、エトサクシミド、フェルバメート、ホスフェニトイン、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトロジン、レベチラセタム、オキスカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、ルフィナミド、トピラメート、バルプロエート、ビガバトリンおよびゾニサミド。
(vi)アルツハイマー病治療薬、例えばドネペジル、メマンチン、リバスチグミン、ガランタミンおよびタクリン。
(vii)パーキンソン病治療薬、例えばデプレニール、L−ドーパ、リキップ(Requip)、ミラペックス(Mirapex)、MAOB阻害薬、例えばセレギン(selegine)およびラサギリン、comP阻害薬、例えばタスマー、A−2阻害薬、ドーパミン再取り込み阻害薬、NMDAアンタゴニスト、ニコチン作動薬、ドーパミン作動薬およびニューロンの一酸化窒素合成酵素の阻害薬。
(viii)片頭痛治療薬、例えばアルモトリプタン、アマンタジン、ブロモクリプチン、ブタルビタール、カベルゴリン、ジクロラールフェナゾン、ジヒドロエルゴタミン、エレトリプタン、フロバトリプタン、リスリド、ナラトリプタン、ペルゴリド、ピゾチフェン、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、スマトリプタン、ゾルミトリプタンおよびゾミトリプタン(zomitriptan)。
(ix)脳卒中治療薬、例えばアブシキシマブ、アクチバーゼ、NXY−059、シチコリン、クロベネチン、デスモテプラーゼ、レピノタン、クロピドグレル、エプチフィバチド、ミノサイクリンおよびトラキソプロジル。
(x)尿失禁治療薬、例えばダラフェナシン(darafenacin)、フラボキサート、オキシブチニン、プロピベリン、ロバルゾタン、ソリフェナシンおよびトルテロジン。
(xi)例えばリドカインおよびカプサイシンを含む神経障害性疼痛治療薬、ならびに抗痙攣薬、例えばガバペンチンおよびプレガバリン、ならびに抗うつ薬、例えばドロキセチン、ベンラファキシン、アミトリプチリンおよびクロミプラミン(klomipramine)。
(xii)侵害受容性疼痛治療薬、例えばパラセタモール;NSAID、例えばジクロフェナク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、イブプロフェン、ナブメトン、メロキシカムおよびピロキシカム;コキシブ、例えばセレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、ヴァルデコキシブおよびパレコキシブ;ならびにオピオイド、例えばモルヒネ、オキシコドン、ブプレノルフィンおよびトラマドール。
(xiii)不眠症治療薬、例えばアゴメラチン、アロバルビタール、アロニミド、アモバルビタール、ベンゾクタミン、ブタバルビタール、カプリド、クロラール、クロペリドン、クロレタート、デキスクラモール、エスクロルビノール、エトミデート、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、メクロカロン、メラトニン、メフォバルビタール、メタカロン、ミダフルル、ニソバマート、ペントバルビタール、フェノバルビタール、プロポフォール、ラメルテオン、ロレタミド、トリクロホス、セコバルビタール、ザレプロンおよびゾルピデム。
(xiv)気分安定薬、例えばカルバマゼピン、ジバルプロエクス、ガバペンチン、ラモトリジン、リチウム、オランザピン、クエチアピン、バルプロエート、バルプロ酸およびベラパミル。
本明細書に記載された定義は、本明細書を通して用いた用語を明らかにすることを意図される。「本明細書において」という用語は、本明細書全体を意味する。
本発明の化合物は、下記の方法によって遊離塩基またはその薬学的に許容される塩として製造することができる。このような方法の以下の説明を通して、必要に応じて、有機合成の当業者によって容易に理解されるやり方で、適した保護基が加えられ、その後、さまざまな反応物および中間体から除去されることになることが理解される。このような保護基を用いる慣用の手順および適した保護基の例は、例えばT.W. Greene, P.G.M Wutz, 第3版, Wiley-Interscience, New York, 1999によってProtective Groups in Organic Synthesisに記載されている。必要に応じて、置換基の導入のような反応過程のステップの順序を変えることができる。
NMRスペクトルは、適した配置のプローブを備えた400MHzまたは500MHzの核磁気共鳴分光計において記録した。特に明記しない限り、周囲温度でスペクトルを記録した。化学シフトは、TMS(0.00ppm)からの低磁場および高磁場のppmで記載する。以下の基準シグナル:TMS δ 0.00、またはDMSO−d6 δ 2.50、CD3OD δ 3.30、アセトン−d6 δ 2.04またはCDCl3 δ 7.27の残留溶媒シグナルを用いた(特に明記しない限り)。共鳴多重度は、一重線、二重線、三重線、四重線、多重線、ブロード(broad)および見かけ(apparent)について、それぞれs、d、t、q、m、brおよびappと表した。
DCM ジクロロメタン
DEA ジエチルアミン
DMA ジメチルアセトアミド
DMF ジメチルホルムアミド
EtOAc 酢酸エチル
MeOH メタノール
rt 室温
TMS テトラメチルシラン
TR 保持時間
本明細書に記載された化合物を、以下の実施例でさらに説明する。これらの実施例は例としてのみ記載したのであって、それらに限定されるものではない。
3,5−ジブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール
MS (ESI-) m/z 224 [M-H]-.
3,5−ジブロモ−1−(2−メチルアリル)−1H−1,2,4−トリアゾール
GCMS (CI) m/z 281 [M+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.74 (d, 3 H) 4.69 (s, 2 H) 4.81 - 4.86 (m, 1 H) 5.05 (dd, 1 H).
1−(3,5−ジブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール
MS (ESI+) m/z 300 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.28 (s, 6 H) 4.15 (s, 2 H).
3,5−ジブロモ−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール
MS (CI) m/z 242 [M+]. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.89 (s, 3 H).
1−(3−ブロモ−5−(3−フェニルアゼチジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール
MS (ESI-) m/z 349 [M-H]-. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.28 (s, 3 H), 1.25 (s,
3 H), 3.83 (s, 2 H), 4.00 (quin, 1 H), 4.26 (t, 2 H), 4.58 (t, 2 H), 7.28 - 7.32 (m, 1 H), 7.33 - 7.41 (m, 4 H).
1−(3−ブロモ−5−(3−フルオロ−3−フェニルアゼチジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール
MS (ESI+) m/z 369 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.27 (s, 6 H), 3.84 (s,
2 H), 4.54 (dd, 2 H), 4.62 - 4.71 (m, 2 H), 7.44 - 7.53 (m, 5 H).
3−ブロモ−1−メチル−5−(3−フェニルアゼチジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール
MS (ESI+) m/z 293 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.64 (s, 3 H) 3.96 - 4.04 (m, 1 H) 4.22 (t, 2 H) 4.55 (t, 2 H) 7.28 - 7.33 (m, 1 H) 7.35 - 7.42 (m, 4 H).
3−ブロモ−1−メチル−5−(2−フェニルアゼチジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール
MS (ESI+) m/z 294 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.37 - 2.49 (m, 1 H) 2.71 - 2.82 (m, 1 H) 3.39 (s, 3 H) 4.11 - 4.19 (m, 2 H) 5.38 (t, 1 H) 7.28 - 7.48 (m, 6 H).
3−ブロモ−1−(2−メチルアリル)−5−(2−フェニルアゼチジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール
N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−1−(2−メチルアリル)−5−(2−フェニルアゼチジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−アミン
MS (ESI+) m/z 456 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.62 (s, 3 H) 2.29 (d, 3 H) 2.32 - 2.44 (m, 1 H) 2.68 - 2.79 (m, 1 H) 3.70 (s, 3 H) 4.06 - 4.16 (m, 2 H
) 4.16 - 4.30 (m, 2 H) 4.73 (s, 1 H) 4.91 - 4.96 (m, 1 H) 5.41 (t, 1 H) 6.49 (s,
1 H) 6.74 (dd, 1 H) 6.82 (t, 1 H) 7.06 (d, 1 H) 7.29 - 7.33 (m, 1 H) 7.35 - 7.41 (m, 2 H) 7.42 - 7.47 (m, 3 H) 7.59 (d, 1 H).
1−(3−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5−(2−フェニルアゼチジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン−2−オン
MS (ESI+) m/z 458 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.88 (s, 3 H) 2.38 (br.
s., 4 H) 2.69 - 2.78 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 4.00 - 4.08 (m, 1 H) 4.18 - 4.25 (m, 1 H) 4.32 (s, 1 H) 4.42 (s, 1 H) 5.25 - 5.32 (m, 1 H) 6.53 - 6.58 (m, 1 H) 6.87 (br. s., 2 H) 7.09 (d, 1 H) 7.36 (s, 2 H) 7.38 - 7.47 (m, 5 H).
1−(3−ブロモ−5−(2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール
(0.1mL)中で混合した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.282mL、1.62mmol)を加え、そして混合物を120℃で一夜加熱した。溶媒を蒸発させ、そしてDCM中のメタノールの勾配で溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して表題化合物を乾燥フィルム(100mg、78%)として得た。MS (ESI+) m/z 315 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.22 (s, 3 H), 1.28 (s, 3 H), 1.67 - 1.78 (m, 1 H), 1.78 - 2.00 (m, 3 H), 2.22 (t, 2 H), 3.50 - 3.71 (m, 1 H), 3.77 (s, 1 H), 3.97 - 4.20 (m, 3 H).
1−(3−ブロモ−5−(1−アザスピロ[3.4]オクタン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール
ジオキサン(2mL)およびDMA(0.1mL)中の1−(3,5−ジブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール(135mg、0.45mmol)および1−アザスピロ[3.4]オクタン(100mg、0.90mmol)の溶液に加えた。混合物をマイクロ波反応器中170℃で4時間加熱した(混合物1)。
MS (ESI+) m/z 329 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.30 (s, 6 H) 1.83 - 1.91 (m, 4 H) 2.26 (t, 2 H) 2.30 (td, 2 H) 2.39 (t, 2 H) 3.46 - 3.49 (m, 2 H) 3.81 (s, 2 H).
1−(3−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5−(3−フェニルアゼチジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール
MS (ESI+) m/z 474 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.26 (s, 6 H) 2.30 (s, 3 H) 3.78 (s, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 3.97 - 4.05 (m, 1 H) 4.21 (t, 2 H) 4.47 (br. s., 1 H) 4.50 - 4.56 (m, 2 H) 6.65 (s, 1 H) 6.76 (dd, 1 H) 6.85 (s, 1 H) 7.12 (d, 1 H) 7.31 (td, 1 H) 7.36 - 7.41 (m, 4 H) 7.42 (d, 1 H) 7.59 (s, 1 H).
1−(5−(3−フルオロ−3−フェニルアゼチジン−1−イル)−3−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール
MS (ESI+) m/z 492 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.27 (s, 6 H), 2.30 (s,
3 H), 3.78 (s, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 4.37 (s, 1 H), 4.49 (dd, 9.30 Hz, 2 H), 4.59 - 4.68 (m , 2 H), 6.75 - 6.82 (m, 2 H), 6.85 (s, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.39 - 7.44 (m, 2 H), 7.44 - 7.49 (m, 2 H), 7.52 - 7.56 (m, 2 H), 7.59 (s, 1 H).
N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−1−メチル−5−(3−フェニルアゼチジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−アミン
MS (ESI+) m/z 416 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.37 (s, 3 H) 3.61 (s, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 4.01 (s, 1 H) 4.21 (t, 2 H) 4.54 (t, 2 H) 6.52 (s, 1 H) 6.86 - 6.92 (m, 2 H) 7.13 (d, 1 H) 7.29 - 7.33 (m, 1 H) 7.39 (d, 4 H) 7.43 (s, 1 H) 7.76 - 7.84 (m, 1 H).
N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−1−メチル−5−(2−フェニルアゼチジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−アミン
MS (ESI+) m/z 416 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.60 (s, 1 H) 7.47 (d, 2 H) 7.36 - 7.41 (m, 3 H) 7.28 - 7.33 (m, 1 H) 7.08 (d, 1 H) 6.83 (s, 1 H) 6.79 (dd, 1 H) 6.50 (s, 1 H) 5.40 (t, 1 H) 4.14 - 4.20 (m, 1 H) 4.11 (q, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 3.45 (s, 3 H) 2.71 - 2.80 (m, 1 H) 2.40 - 2.49 (m, 1 H) 2.30 (s, 3 H).
1−(3−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5−(2−フェニルアゼチジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール
MS (ESI+) m/z 474 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.05 (s, 3 H) 1.10 (s, 3 H) 2.32 (s, 3 H) 2.43 (dd, 1 H) 2.73 - 2.82 (m, 1 H) 3.62 (s, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 4.12 - 4.18 (m, 2 H) 4.45 (s, 1 H) 5.39 (t, 1 H) 6.57 (s, 1 H) 6.70 (dd, 1 H)
6.84 (s, 1 H) 7.09 (d, 1 H) 7.31 - 7.36 (m, 1 H) 7.38 - 7.43 (m, 3 H) 7.44 - 7.47 (m, 2 H) 7.67 (br. s., 1 H).
1−(3−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5−(2−フェニルアゼチジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール、異性体1
MS (ESI+) m/z 474 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 (d, 6 H) 2.11 (s, 3 H) 2.16 - 2.26 (m, 1 H) 2.65 - 2.74 (m, 1 H) 3.65 (s, 3 H) 3.68 (d, 2 H) 4.04 - 4.13 (m, 1 H) 4.15 - 4.25 (m, 1 H) 4.76 (s, 1 H) 5.41 (s, 1 H) 6.88 - 6.93 (m, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 7.09 (d, 1 H) 7.26 (s, 1 H) 7.33 - 7.38 (m, 2 H) 7.39 - 7.44 (m, 2 H) 7.57 (s, 1 H) 7.62 (d, 1 H) 9.21 (s, 1 H).
キラルSFC:カラムLuxC2;4.6*250mm;5μm;移動相40%MeOH+0.1%DEA;60%CO2;流量3mL/分;tR:7.36分
1−(3−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5−(2−フェニルアゼチジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール、異性体2
MS (ESI+) m/z 474 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 (d, 6 H) 2.11 (s, 3 H) 2.16 - 2.26 (m, 1 H) 2.65 - 2.73 (m, 1 H) 3.65 (s, 3 H) 3.68 (d, 2 H) 4.04 - 4.12 (m, 1 H) 4.16 - 4.23 (m, 1 H) 4.77 (s, 1 H) 5.41 (s, 1 H) 6.87 - 6.92 (m, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 7.09 (d, 1 H) 7.26 (s, 1 H) 7.33 - 7.39 (m, 2 H) 7.39 - 7.
44 (m, 2 H) 7.57 (s, 1 H) 7.62 (d, 1 H) 9.22 (s, 1 H).
キラルSFC:カラムLuxC2;4.6*250mm;5μm;移動相40%MeOH+0.1%DEA;60%CO2;流量3mL/分;tR:10.12分
1−(3−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5−(2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール
MS (ESI+) m/z 438 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.23 (s, 6 H), 1.86 (quin, 2 H), 2.22 (t, 4 H), 2.29 (s, 3 H), 3.73 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 4.09 (s, 4 H),
4.59 (br. s., 1 H), 6.73 (dd, 2.05 Hz, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 7.39
(d, 1 H), 7.58 (s, 1 H).
1−(3−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5−(1−アザスピロ[3.4]オクタン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール
MS (ESI+) m/z 452 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.28 - 1.33 (m, 6 H) 1.86 (quin, 2 H) 2.22 - 2.34 (m, 6 H) 2.41 (t, 2 H) 3.42 - 3.50 (m, 4 H) 3.75 (s, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 5.03 (t, 1 H) 5.44 (br. s., 1 H) 6.68 (s, 1 H) 6.79 (dd, 1 H) 6.83 (s, 1 H) 7.08 (d, 1 H) 7.46 (d, 1 H) 7.55 (s, 1 H).
以下の方法を用いて、Aβ形成における化合物の活性レベルを試験した:
化合物を100%DMSOで希釈し、そして使用前に20℃で保存した。4500g/Lグルコース、ピルビン酸Naおよびグルタマックス(GlutaMAX)、10%ウシ胎児血清、100U/mLペニシリン−ストレプトマイシン(PEST)、1×非必須アミノ酸(NEAA)、10μMヘペス(Hepes)、100μg/mLゼオシン(Zeocine)で補充されたダルベッコ改変イーグル培地(Dulbecco's Modified Eagles medium)(DMEM)を用いてスウェーデン変異(APPswe)を有するAPPを安定に発現するヒト胎生腎(HEK)細胞系統を培養した。約80%集密の細胞をPBSで洗浄し、PBS中に希釈した1×トリプシン(Trypsin)/EDTAを用いて培養フラスコから分離し、細胞培地で再懸濁し、そして384−ウェルポリ−d−リジンコーティング細胞培養プレートにおいて細胞培地25μL中、約10000〜15000細胞/ウェルで培養した。場合により、凍結保存細胞(90%細胞培地および10%DMSO中、−140℃で凍結および保存した)を解凍し、洗浄し、そして上のように培養した。次に、細胞を37℃および5%CO2で15〜24時間インキュベートし、その後、細胞培地を交換した。調製された化合物プレートから×200希釈した、試験化合物を含有する新たな培地を細胞に加えた後、37℃および5%CO2で4〜6時間さらにインキュベートした。試験化合物をインキュベートした後、異なるAβペプチドに対して高められた特異的抗体と組み合わせて、メソスケールディスカバリーテクノロジー(Meso Scale Discovery Technology)の電気化学発光アッセイ技術を用いて、細胞培地に分泌された、Aβ42、Aβ40、Aβ39、Aβ38およびAβ37を含むAβペプチドの量を分析した。細胞溶解物からのATP含量(バイアライト(ViaLight))を測定することによって化合物の潜在的細胞傷害効果を評価した。
化合物を100%DMSO中に希釈し、そして使用前に20℃で保存した。初代皮質神経細胞(PCN)を16日マウス胚から単離し、そして10%ウシ胎児血清、10mMヘペス(Hepes)、2mMのL−グルタミンおよび100U/mlペニシリン−ストレプトマイシンを含有するハムF12培地(Ham's F12 media)中で培養した。細胞培地200μL中の150000〜250000細胞/ウェルを、96ウェルポリ−D−リジンコーティングプレート上へ接種した。37℃、5%CO2で5日間インキュベーション後、培地を、×100希釈した試験化合物を含有する新たな培地に交換した後、37℃および5%CO2で16〜20時間さらにインキュベートした。試験化合物のインキュベーション後、マウスβアミロイド1〜42の検出のため、インビトロゲン(Invitrogen)からの固相サンドイッチ酵素結合免疫吸着検査法(ELISA)−キットを用いて、細胞培地に分泌されたAβ42ペプチドの量を分析した。細胞溶解物からのATP含量(バアイアライト(ViaLight))を測定することによって化合物の潜在的細胞傷害効果を評価した。
例示化合物の生物学的データを、下の表1に示す。
Claims (19)
- 遊離塩基としての式(I)
Aは、少なくとも1つの窒素原子を含む5員または6員ヘテロアリール環であり、ここで、該5員または6員ヘテロアリール環は、C1-3−アルキル、C1-3−アルコキシおよびハロからなる群から選択される1つの置換基で場合により置換され;
R1は、水素、C1-3−アルコキシ、C1-3−アルキル、シアノまたはハロであり;
R2は、ヒドロキシ、ハロおよびシアノからなる群から独立して選択される1つまたは
それ以上の置換基で場合により置換されるC1-6−アルキル、または
C3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、ヘテロシクリル−C1-3−アルキルまたは
フェニル−C1-3−アルキル、ここで、任意のC3-7−シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびフェニル環は、フルオロおよびC1-3−アルキルからなる群から独立して選択される
1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換される、であり;
R3、R5およびR7は、水素、C1-3−アルキル、C3-7−シクロアルキルおよびフェニ
ルからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、C1-3−アルキル、C3-7−シクロアルキルおよびフェニルは、フルオロおよびC1-3−アルキルからなる群から独立して選
択される1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換され;
R4、R6およびR8は、それぞれ独立して水素、フルオロ、C1-3−アルキルおよびフルオロ−C1-3−アルキルであるか;
またはR3およびR4、もしくはR5およびR6、もしくはR7およびR8は、それらが結合している炭素原子と共に、場合により酸素または窒素原子を含有し、かつフルオロおよび
C1-3−アルキルからなる群から独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基で場合
により置換される3〜7員飽和環を形成する]
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - Aがピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択される5員または6員ヘテロアリール環であり、ここで、該環は1つのC1-3−アルキル置換基で場
合により置換される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R2がC1-6−アルキルであり、それはヒドロキシ、ハロおよびシアノからなる群から独立して選択される1つもしくはそれ以上の置換基で場合により置換される、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R3、R5およびR7が水素、C1-3−アルキルおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、C1-3−アルキルおよびフェニルは、フルオロおよびC1-3−アルキルからなる群から独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R4、R6およびR8が、それぞれ独立して水素、フルオロまたはC1-3−アルキルである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R3およびR4、またはR5およびR6、またはR7およびR8は、それらが結合している炭素原子と共に4〜6員飽和環を形成し、それがC1-3−アルキルおよびフルオロからなる
群から独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - Aが4−メチル−1H−イミダゾール−1−イルであり、そしてR1がメトキシである
、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R2がC1-4−アルキルであり、それは1つのヒドロキシ置換基で場合により置換され;
R3およびR5がそれぞれ独立して水素またはフェニルであり;
R4およびR6がそれぞれ独立して水素またはフルオロであるか;
またはR3およびR4、またはR5およびR6は、それらが結合している炭素原子と共にシクロブチルまたはシクロペンチル環を形成する、請求項8に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R2がC1-4−アルキルであり、それは1つのヒドロキシ置換基で場合により置換され;
R3が水素であり、かつR5がフェニルであるか、またはR3がフェニルであり、かつR5は水素であり;そして
R4およびR6が、それぞれ独立して水素またはフルオロである、請求項8に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - ・1−(3−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5−(3−フェニルアゼチジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
・1−(5−(3−フルオロ−3−フェニルアゼチジン−1−イル)−3−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
・N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−1−メチル−5−(3−フェニルアゼチジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−アミン;
・N−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−1−メチル−5−(2−フェニルアゼチジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−アミン;
・1−(3−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5−(2−フェニルアゼチジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;
・1−(3−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5−(2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール;および
・1−(3−(3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5−(1−アザスピロ[3.4]オクタン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 活性成分として、治療有効量の請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤と共に含む医薬組成物。
- 治療に使用するための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- ダウン症候群、β−アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、認知障害に関連する障害、軽度認知障害(MCI)、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合型血管起始の認知症、変性起始の認知症、初老期認知症、老年認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上麻痺および皮質基底核変性症からなる群から選択されるAβ関連の病理の処置および/または予防に使用するための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合
物、またはその薬学的に許容される塩。 - アルツハイマー病の処置および/または予防に使用するための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- (i)請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、(ii)さらなる治療薬、またはその薬学的に許容される塩、および(iii)薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物。
- さらなる治療薬が、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、抗炎症薬、認知増強薬、記憶増強薬、および非定型抗精神病薬からなる群から選択される、請求項16に記載の医薬組成物。
- (i)請求項8〜11のいずれか1項に記載の式(Ia)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、(ii)ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、タクリン、メマンチン、オランザピン、アリピプラゾール、リスペリドン、クエチアピン、クロザピン、ジプラシドンおよびオランザピン/フルオキセチンからなる群から選択される少なくとも1つの薬剤、ならびに(iii)薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物。
- 治療に使用するための、請求項16〜18のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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