JP6367822B2 - Ｅｐ４アンタゴニストとしての新規ベンゾイミダゾール誘導体 - Google Patents

Ｅｐ４アンタゴニストとしての新規ベンゾイミダゾール誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP6367822B2
JP6367822B2 JP2015545771A JP2015545771A JP6367822B2 JP 6367822 B2 JP6367822 B2 JP 6367822B2 JP 2015545771 A JP2015545771 A JP 2015545771A JP 2015545771 A JP2015545771 A JP 2015545771A JP 6367822 B2 JP6367822 B2 JP 6367822B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
ethyl
benzimidazole
carbazol
carboxylic acid
methoxyethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2015545771A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2016501241A5 (ja
JP2016501241A (ja
Inventor
オラフ・ペーテルス
ニコ・ブラウアー
トルシュテン・ブルメ
アントニウス・テア・ラーク
ルートヴィヒ・ツォルン
イェンス・ナゲール
シュテファン・カウルフース
ゲルノート・ランガー
ヨアヒム・クーンケ
Original Assignee
バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47325927&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP6367822(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト filed Critical バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト
Publication of JP2016501241A publication Critical patent/JP2016501241A/ja
Publication of JP2016501241A5 publication Critical patent/JP2016501241A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6367822B2 publication Critical patent/JP6367822B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

本発明は、新規EP4アンタゴニスト、疾患の治療および／または予防法のためのその使用、ならびに新規ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸誘導体を含む医薬および医薬製剤としてのその使用に関する。
子宮内膜症の臨床像は包括的に調査され、記述されているが、その発症機序は依然として完全には知られていない。子宮内膜症の特徴は、子宮腔外の子宮内膜組織の持続的なコロニー形成であり、これは典型的な病巣につながる。子宮の筋肉領域内でさまざまに分布かつ出現するのが検出される「子宮内膜症病変」（内性子宮内膜症、子宮腺筋症）は、腹腔のさまざまな場所、例えば、靱帯、ダグラス窩の壁側腹膜上（腹膜子宮内膜症）、腸管壁、卵巣上（「子宮内膜腫」）で、または直腸腟（直腸腟の、しばしば深部浸潤性でもある子宮内膜症）で形成される。新しい株組織は、元の組織（子宮、子宮内膜）の主要な特徴を保持している。子宮内膜症は炎症性があり、しばしば、さまざまな下腹痛の形で現れる。生殖可能年齢の女性の10〜20％が子宮内膜症を発症していると想定される。子宮内膜症の中心的症状は、慢性下腹痛、月経困難症、***疼痛症、排尿障害、出血性疾患および不妊症である。症状は通常、組み合わせで発生する。
逆行性月経により卵管を経由して腹膜腔に達する子宮内膜組織は腹膜組織内に定着することがあり、子宮内膜症において観察される病変を引き起こすと推定される（Stratton & Berkley, Giudice 2010）。これらの病変は、疾患の過程で進行性の局所炎症を引き起こし、また、COX2酵素の発現増加およびプロスタグランジン合成の増加により特徴づけられる（Chishima et al 2002; Sales & Jabbour 2003）。
プロスタグランジンの作用は、細胞膜内に位置しているそのGタンパク質共役受容体により媒介される。特に興味深いのはプロスタグランジンE2（PGE2）であり、機能的に異なる受容体サブタイプ、すなわち、EP1、EP2、EP3およびEP4に結合することにより、さまざまな細胞作用を実現する。
受容体EP4（PTGR4）は、内因的に生成されるプロスタグランジンE2（PGE2）により活性化される4種類のヒト受容体のうちの1つである。EP4は、膜結合型のGタンパク質共役受容体（GPCR）のファミリーに属し、主にGs共役を伴ってもたらされ、その活性化の後には、細胞内シグナル分子であるcAMPが蓄積される。受容体の発現は、侵害受容器の末梢神経終末、マクロファージ上および好中球上で検出された。これらの細胞型について、子宮内膜症に関連して非常に重要なことが実証された。子宮内膜症病変の局所炎症は、観察される痛みの症状の起源に著しく寄与していると想定される（Stratton & Berkley 2010; Giudice 2010）。
現在、診断された子宮内膜症を治療するための治療手段は非常に限られている。
例えば、子宮内膜症は、腹腔鏡補助下に子宮内膜症病変を手術で除去することにより治療することができる。この場合、子宮内膜病巣は、熱を用いて手術により（電気焼灼術）、または切除することにより（摘出術）除去される。さらに、これに関連して、おそらく存在する癒着を剥離することができ、子宮内膜嚢胞を除去することができて、子供を望む場合は、卵管の疎通性を色素通水法（chromopertubation）により確認することができる。しかし、このような介入後の再発率は非常に高い（25〜30％）。子宮の完全な除去である子宮摘出術は、このように特に困難な場合における治療の最終的な選択肢として存在する。
特に重症の場合、時には両方の卵巣および卵管の除去（両側卵管卵巣摘出術、付属器摘出術）のみが決定的な治療となる。
子宮筋における子宮内膜症（子宮腺筋症）に由来する月経痛および長期間の出血または出血の増加も、子宮摘出術によりうまく治療することができる。
しかし、これらの介入は、不妊症および早発閉経がそれに関連する問題と共に引き起こされる。これが、不利な点と比較してその利用が熟考されなければならない理由である。
観血的外科的処置に加えて、薬物療法も考慮することができる。この療法はしばしば、面積の広い、おそらく完全には手術できない罹患の場合に利用されるが、軽度から中度の疾患の場合にも利用される。非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）を用いる主に症候性の痛みの治療法に加え、これに対して以下の4種類の物質群が原則的に考慮される：
（a）混合経口避妊薬（エストロゲンおよびゲスターゲンからなる）（OC）
（b）ゲスターゲン
（c）GnRH類似体（GnRH＝性腺刺激ホルモン放出ホルモン）
（d）ダナゾール（登録商標）
混合経口避妊薬（a）は、周期の経過を制御し、経血量を減らす。子宮内膜症患者におけるこれらの有効性は、おそらくこれに基づく。しかし、この治療の形態に対する患者の満足度は低く、これは、おそらくホルモンバランスの影響力による副作用および不満足な疼痛管理のためである。さらに、新たな研究では、ホルモン活性物質の長期使用が、高率の深部浸潤性子宮内膜症、特に有痛性の子宮内膜症に関連するように見受けられることが示されている。
また、子宮内膜症の治療におけるOCの使用も特許文献に記載されている。例えば、欧州特許第1257280号明細書には、微粒子化したドロスピレノンが子宮内膜症の治療に適していることが開示されている。その段落［００４５］には、低含有量のエストロゲンを有し、そうでなければエストロゲンが全くないドロスピレノンの組成物が、とりわけ子宮内膜症の治療に適していることが記載されている。これは、ドロスピレノンの黄体ホルモン性から説明される。欧州特許第1257280号明細書には、0.5〜10mgの量のドロスピレノンが効果的であると記載されている。この明細書には、ドロスピレノンを用いる子宮内膜症の治療期間については何も開示されていない。
国際公開第2008／107373号パンフレットには、子宮内膜症の治療のための薬物の製造のための鉱質コルチコイド受容体遮断薬が記載されている。純粋な抗鉱質コルチコイド作用を有する化合物の使用に加えて、そこでは、さらに、プロゲステロン受容体、エストロゲン受容体、グルココルチコイド受容体および／またはアンドロゲン受容体に対する作用も示す化合物も提案されている。特に、国際公開第2008／107373号パンフレットに開示されている化合物、スピロノラクトンおよび先述のドロスピレノンも黄体ホルモン作用を有する。
国際公開第2008／107373号パンフレットに述べられている化合物エプレレノンは、純粋なMRアンタゴニストとして比較的弱いインビトロ力価を示す。MRアンタゴニストは、インビトロのトランス活性化アッセイがエプレレノンと比較して少なくとも10倍低いIC50を有しており、好ましい。
ゲスターゲン（b）も同じく子宮内膜症において使用される。この場合、起点は、一方では卵巣の機能の抑制であり、他方では、子宮内膜の最終分化の誘導、脱落膜化であり、これは最後に組織死につながる。
ゲスターゲンは、体内において妊娠と見せかけるため、変化したホルモンの状況を作り出す。もはや***は起こらず、子宮内膜は萎縮する。そして、一般に子宮内膜症の症状は6〜8週間以内に鎮静する。
Depot MPA（メドロキシプロゲステロンアセタート）およびVisanne（著作権）（ジエノゲスト）は、子宮内膜症の治療に認可されている。Visanne（著作権）の特異な鎮痛作用は、治療後、数週間してから起きる（Petraglia et al 2011）。一般に望まれる痛みの急速な緩和に関する証拠はない。MPAの場合、化合物の抗エストロゲン作用のために、6カ月の投与期間の後には既に骨量の減少が起きる可能性がある。したがって、MPAは決して2年よりも長い期間にわたって投与すべきではない。Visanneを用いる治療中は、望まれていない出血プロファイルの影響が黄体ホルモン性の副作用として生じる可能性がある（専門家の情報の副作用）。
ホルモン周期に加えて、ゲスターゲンも一般に、ゲスターゲンの頻度の高い副作用として出血性疾患を伴って、出血プロファイルに影響を与える。これも、他のホルモン受容体に対して活性があり、同時に黄体ホルモン活性を有する物質、例えば、スピロノラクトンなどに関係する。子宮内膜の脱落膜化の間、欠陥のある血管形成（血管新生、子宮内膜内で周期的に起きる過程）の結果、血管壁は脆くなり、「破綻出血」が起こるが、これは月経出血とは無関係に起こり、ゲスターゲンを用いる慢性治療に特徴的である。
性腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体（GnRH）（c）は、現在、すべての段階の子宮内膜症に対して認可された療法の最も基準となるものである。GnRH類似体は、脳下垂体を完全に遮断する。月経周期はもはや現れない。こうして、これらの物質は一時的に女性の身体を人工的に閉経期に移し、したがって、子宮内膜症組織もそれと共にもはや出血しなくなる。組織は発育不全となる。
しかし、副作用プロファイルのために、この治療手段も同じく、短期間の使用にのみ適している（最長6カ月）。例えば、GnRHアゴニストは、のぼせ（80〜90％）、睡眠障害（60〜90％）、腟乾燥（30％）、頭痛（20〜30％）、気分変動（10％）、骨粗鬆症のリスクの増加を伴う骨密度の低下など、閉経後の症状を誘発する。
述べた副作用とは別に、治療を終えた後、正常周期は2〜3カ月以内に再び始まる。60％を超える発症した女性において、治療周期が新たに考慮されなければならないような子宮内膜症の症状もその時に再発する。
このように、GnRH類似体は、副作用プロファイルが幾分優れていたため、1970年代に確立された、黄体ホルモン性アンドロゲン（gestagenic androgen）であるダナゾール（登録商標）を用いる標準的な治療法に取って代わったが、述べた不利な点のために、子宮内膜症の治療での普及には遠く及んでいない。
ダナゾール（登録商標）（d）は、子宮内膜症の最初の「古典的な」治療薬であり、1970年代まで最も基準となるものであった。比較的長い投与の場合、ダナゾール（登録商標）は、男性ホルモンのテストステロンと同様に、女性の男性化をきたす。ざ瘡、アンドロゲン過剰症、多毛症および（不可逆的な）声の高さの変化など、アンドロゲンに知られている影響がさらに副作用として起こる（専門家の情報に留意されたい）。
ダナゾール（登録商標）は、GnRHアゴニストと同様に、卵巣を刺激するホルモンの産生を担う脳下垂体に作用する。卵巣におけるエストロゲンの産生は、このようにして調節される。
したがって、子宮内膜症の非侵襲的治療を可能にし、かつ先行技術の不利な点がない代替の製剤が緊急に必要とされている。
これまで、いかなるEP4アンタゴニストも薬として認可されていない。しかし、異なる構造的クラスのEP4アンタゴニストは記述されている。これらは、カルバゾリルベンゾイミダゾール構造を有していないという点で本発明による化合物とは著しく異なる。例えば、国際公開第2005／0121508号パンフレット、国際公開第2005102389号パンフレットおよび国際公開第2005／105733号パンフレット（Pfizer）には、例えば、N−ベンジルアリールアミド、N−ベンジルヘテロアリールアミドならびに［（1H−ベンゾイミダゾール−1−イル）フェニルエチル］アリール−および［（1H−ベンゾイミダゾール−1−イル）フェニルエチル］ヘテロアリールスルホニルカルバメートが、痛み、炎症、変形性関節症および関節リウマチの場合の使用のために記載されている。また、Pfizerは、国際公開第2002032422号パンフレット、国際公開第2002032900号パンフレットおよび国際公開第2003086371号パンフレットにおいて、一般的なベンゾイミダゾールを含むが、カルバゾールなどの縮合三環により2位で置換することができない構造も記載している。国際公開第2008017164号パンフレットおよび国際公開第2009020588号パンフレットのチオフェン−N−ベンジルアミド、国際公開第2007121578号パンフレットのインドール−N−ベンジルアミドならびに国際公開第2008104055号パンフレットのN−｛［（6，8−ジヒドロ−7H−ピロロ［3，4−g］キノリン−7−イル）アリール］メチル｝スルホニルアミドは、Merck−Frosstによる、ほぼ同じ適応症の範囲を扱うものである。国際公開第2010019796号パンフレット（Chemietek）には、概して非常に広く多置換された複素二環が記載されており、本発明による化合物の典型的なユニットであるカルバゾールおよびベンゾイミダゾールは、例にほとんど現れず、カルバゾールなどの三環置換基も概して扱われていない。国際公開第2004067524号パンフレット（Pharmagene Laboratories）には、頭痛および片頭痛の治療のためのフラン誘導体が記載されており、この中でフラン環はさらに2つのアリール単位またはヘテロアリール単位と直鎖状に結合し、それぞれの場合において6個の環原子を有する。
欧州特許出願公開第2172447号明細書（Astellas Pharma）には、概して非常に広い形で、腎機能不全および糖尿病性腎症の適応症のための、互いに直接結合した2つの複素環からなることができる化合物が記載されているが、しかし、そのうちの1つは、アミノカルボニル基で置換されていなければならず、アミノ基は、カルボキシル基またはカルボキシルに代わる置換基（carboxyl surrogate）を持つ置換基でさらに置換されていなければならない。
また、EP4アンタゴニストではないが、本発明による化合物に構造的に関連する化合物も記載されている。米国特許出願公開第2004／0122046号明細書（Pfizer）は、肥満症の治療のためのNPY受容体アンタゴニストとしてカルバゾールを扱っており、これは3位を介して複素環と直接結合しており、ベンゾイミダゾールにすることもできる。しかし、本発明による化合物とは対照的に、ベンゾイミダゾール単位のNHは置換されないことが必須であり、カルバゾール単位の2つの六員環はさらに置換基を持つことができない。国際公開第03／000254号パンフレットまたは欧州特許第1162196号明細書（日本たばこ）には、C型肝炎の治療薬として、概して広い形で複素二環が記載されており、これは複素環に直接結合することができる。複素環がベンゾイミダゾールである場合は、本発明による化合物とは対照的に、これは、シクロアルキルまたはシクロアルケニル単位に強制的に1位で結合により直接結合されなければならない。Paratekは、抗感染薬として置換ベンゾイミダゾールを国際公開第2010／124097号パンフレットに記載している。しかし、そのベンゾイミダゾールは、本発明による化合物内とは異なり、カルボン酸基またはホスホン酸基またはスルホン酸基またはその誘導体により4位で末端が置換されたアルキル基を強制的に持ち、さらに、ヘテロアリールではなく、ヘテロシクロアルキルが、2位での直接の環状置換基として許容される。したがって、記載の先行技術から出発して、EP4受容体に対して拮抗的に作用する構造を得るために、本発明により先行技術の構造を改変する理由はなかった。
欧州特許第1257280号明細書 国際公開第2008／107373号パンフレット 国際公開第2005／0121508号パンフレット 国際公開第2005102389号パンフレット 国際公開第2005／105733号パンフレット 国際公開第2002032422号パンフレット 国際公開第2002032900号パンフレット 国際公開第2003086371号パンフレット 国際公開第2008017164号パンフレット 国際公開第2009020588号パンフレット 国際公開第2007121578号パンフレット 国際公開第2008104055号パンフレット 国際公開第2010019796号パンフレット 国際公開第2004067524号パンフレット 欧州特許出願公開第2172447号明細書 米国特許出願公開第2004／0122046号明細書 国際公開第03／000254号パンフレット 欧州特許第1162196号明細書 国際公開第2010／124097号パンフレット
Stratton & Berkley, Giudice 2010 Chishima et al 2002; Sales & Jabbour 2003 Stratton & Berkley 2010; Giudice 2010 Petraglia et al 2011
インビボで利用可能で、したがって効果的かつ安定な化合物であり、受容体EP4の強力かつ選択的なアンタゴニストとして作用し、したがって、例えば、子宮内膜症などの疾患の治療および／または予防法に適した化合物を調製することが本発明の目的である。
この目的は、医薬の製造のための一般式I
〔式中、
R1a、R1bは、互いに無関係に、H、C1−C5−アルキル、C2−C5−アルケニル、C2−C5−アルキニル、C3−C6−シクロアルキル−（CH2）m、C3−C6−ヘテロシクロアルキル−（CH2）n、C1−C5−アルコキシ−C1−C3−アルキル、C3−C6−シクロアルコキシ−C1−C3−アルキル、アミノ−C1−C3−アルキル、C1−C5−アルキルアミノ−C1−C3−アルキル、C1−C5−ジアルキルアミノ−C1−C3−アルキルまたはシアノを表し、ここで、場合により存在する複素環式単位は、好ましくは、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、1，4−ジオキサン、モルホリン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジンおよびピペリジンからなる群から選択され、ここで、場合により存在するアルキル基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン、C1−C5−アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシ−C1−C5−アルキル、C1−C5−アルコキシカルボニル−C1−C5−アルキルまたはC1−C5−アルキルスルホニルにより同一に、または異なるように一置換または多置換することができて、
R4は、H、F、Cl、C1−C2−アルキル、C3−C5−シクロアルキル、C1−C2−アルコキシまたはC3−C4−シクロアルキルメチルを表し、ここで、対応するアルキルまたはシクロアルキル単位は、ハロゲンまたはヒドロキシルにより同一に、または異なるように一置換または多置換することができて、
Aは、H、C1−C3−アルキル、Br、4員環〜6員環ヘテロシクリル、ホルミル、RO−CO（CH2）p、R5，R5’ N−CO（CH2）p、カルボキシメトキシ、ROSO2（CH2）p、R5R5’ N−SO2（CH2）p、C1−C6−アルキルスルホニル、C1−C6−アルキルスルホンイミドイル、C3−C6−シクロアルキルスルホンイミドイルまたはシアノを表し、ここで、Rは、H、C1−C7−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、フェニル−（CH2）qまたはC1−C7−アルコキシ−C1−C5−アルキルを表し、場合により存在する複素環式単位は、好ましくは、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール類およびオキサジアゾールからなる群から選択され、含まれるアルキル単位は、ハロゲンまたはヒドロキシルにより同一に、または異なるように一置換または多置換することができて、場合により含まれる複素環式単位またはフェニルは、C1−C3−アルキル、トリフルオロメチルまたはヒドロキシルにより一置換または多置換することができて、
R5、R5’は、互いに無関係に、H、C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ、C1−C7−アルコキシ−C2−C5−アルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキル−（CH2）r、C1−C7−アルキルカルボニル、C3−C7−シクロアルキルカルボニル、アリール−（CH2）r−カルボニル、ピリジル−（CH2）r−カルボニル、C1−C7−アルキルスルホニル、C3−C7−シクロアルキルスルホニルまたはアリール−（CH2）r−スルホニルを表し〔式中、アリールは、フェニルまたはナフチルを表す。〕、あるいはピリジル−（CH2）r−スルホニルを表し、場合により含まれる複素環式単位は、好ましくは、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、1，4−ジオキサン、モルホリン、アゼチジン類、ピロリジン、ピペラジンおよびピペリジンからなる群から選択され、ここで、R5およびR5’は、場合により、C1−C2−アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、C1−C5−アルキルアミノ、C1−C5−ジアルキルアミノ、C1−C2−アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはヒドロキシルにより同一に、または異なるように一置換または多置換することができて、または、
R5、R5’は、これらが結合している窒素原子と共に、場合によりOおよびNからなる群から選択される別のヘテロ原子を含む4〜6員複素環を形成し、場合により、オキソ、ヒドロキシル、カルボキシル、C1−C2−アルキルまたはC1−C2−アルコキシにより同一に、または異なるように一置換または多置換することができて、
mは、0、1、2または3であり、
nは、0、1、2または3であり、
pは、0、1または2であり、
qは、1、2または3であり、
rは、0、1、2または3であり、
Bは、以下の構造から選択され、
R6は、H、F、Cl、CH3、CF3CH3OまたはCF3Oを表し、
R7、R8は、それぞれの場合において互いに無関係に、H、F、Cl、シアノ、SF5、C1−C3−アルキル、C3−C5−シクロアルキル、C1−C2−アルコキシまたはC3−C4−シクロアルキルメチルを表し、ここで、対応するアルキルまたはシクロアルキル単位は、モノ−またはポリハロゲン化することができて、
R9は、C1−C5−アルキル、C2−C5−アルケニル、C2−C5−アルキニル、C3−C6−シクロアルキル−（CH2）n、C3−C6−ヘテロシクロアルキル−（CH2）nまたはC1−C7−アルコキシ−C2−C5−アルキルを表し、ここで、場合により存在する複素環式単位は、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、モルホリン、ピロリジンおよびピペリジンからなる群から選択され、ここで、場合により存在するアルキル単位、シクロアルキル単位またはヘテロシクロアルキル単位は、ハロゲン、C1−C2−アルキル、C1−C2−アルコキシまたはカルボキシルにより同一に、または異なるように一置換または多置換することができる。〕の化合物、
ならびに、その異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、溶媒和物および塩、またはシクロデキストリンクラスレートにより達成された。
本発明による化合物は、式（I）の化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、塩、溶媒和物および塩の溶媒和物と、後に例示的な実施形態と呼ぶ、式（I）により包含される化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
本発明の文脈において、好ましい塩は、本発明による化合物の生理学的に許容される塩である。同様に含まれるのは、それ自体は医薬品用途に適してはいないが、例えば、本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩である。
本発明による化合物の生理学的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
また、本発明による化合物の生理学的に許容される塩には、例として、かつ好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは1個〜16個のC原子を有する有機アミン（例として、かつ好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびN−メチルピペリジンなど。）由来のアンモニウム塩などの通例の塩基の塩も含まれる。
本発明の文脈において、溶媒和物は、固体または液体状態で溶媒分子を伴う配位による錯体を形成する本発明による化合物の形態のものとして示している。水和物は溶媒和物の特殊な形態であり、そのなかで水を伴って配位が起こる。本発明の文脈において、水和物は溶媒和物として好ましい。
その構造に応じて、本発明による化合物は、さまざまな立体異性体、すなわち配置異性体の形態で、または、場合により配座異性体（アトロプ異性体のものを含むエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）としても存在することができる。したがって、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれらのそれぞれの混合物を含む。立体異性的に均一な組成物は、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのこのような混合物から周知の方法で単離することができて、この目的のために好ましくはクロマトグラフ工程、特にアキラルまたはキラル相のHPLCクロマトグラフィーが用いられる。
本発明による化合物が互変異性体で発生する可能性がある場合、本発明は、すべての互変異性体を含む。
本発明は、本発明による化合物のすべての適した同位体の変種も含む。本発明による化合物の同位体の変種は、本明細書において、本発明による化合物内の少なくとも1つの原子が、同じ原子番号ではあるが、原子質量は通常または主として天然に存在する原子質量とは異なる別の原子と交換された化合物を意味すると理解される。本発明による化合物に取り込むことができる同位体の例は、2H（重水素）、3H（三重水素）、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iおよび131Iなど、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体である。本発明による化合物のある特定の同位体の変種、特に1つまたは複数の放射性同位体が取り込まれた変種などは、例えば、体内における作用機序または活性物質の分布を調査するために利用することができるが、その理由は、比較的容易に調製および検出することができるためであり、特に3Hまたは14C同位体で標識した化合物は、この目的に適している。さらに、同位体、例えば重水素などの取り込みは、化合物のより大きな代謝安定性の結果、ある特定の治療上の利点、例えば、体内における半減期の延長、または必要で有効な用量の低減などにつながる可能性があり、したがって、本発明による化合物のそのような変更が、場合により、本発明の好ましい実施形態となることもある。本発明による化合物の同位体の変種は、当業者に周知の工程、したがって、例えば、以下でさらに説明する方法、および例示的な実施形態において示す手順により、それぞれの試薬および／または出発化合物の対応する同位体の変更を利用することによって調製することができる。
さらに、本発明は、多形体があらゆる濃度範囲において個々の多形体、またはいくつかの多形体の混合物のいずれかとして存在することができる、本発明による化合物のすべての可能な結晶形および多形に関する。
さらに、本発明は、本発明による化合物のプロドラッグも含む。用語「プロドラッグ」は、本明細書において、それ自体が生物学的に活性または不活性であってもよいが、体内でのその滞留時間内に本発明による化合物に（例えば、代謝的または加水分解的に）転換される化合物を指す。
本発明による化合物は新規であり、EP4受容体に対する拮抗作用を有し、とりわけ、子宮内膜症の治療に役立つ。
本発明の文脈において、置換基は、別段の指定がない限り、以下の意味を有する：
アルキルは、少なくとも1個、多くとも7個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の一価の飽和炭化水素基（C1−C7−アルキル）を表す。場合により実施される炭素原子の数に関する範囲の制限は、「アルキル」の前の接頭語から直接識別することができる。例えば、C1−C3−アルキルは、1個、2個または3個の炭素原子を有するアルキル基のみが可能であることを表す。例として、以下に言及してもよい：
メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソペンチル、2−メチルブチル、1−メチルブチル、1−エチルプロピル、1，2−ジメチルプロピル、ネオペンチル、
1，1−ジメチルプロピル、4−メチルペンチル、3−メチルペンチル、2−メチルペンチル、1−メチルペンチル、
2−エチルブチル、1−エチルブチル、3，3−ジメチルブチル、2，2−ジメチルブチル、1，1−ジメチルブチル、
2，3−ジメチルブチル、1，3−ジメチルブチル、1，2−ジメチルブチル。アルキル基は、場合により、フッ素により一置換または多置換することができる。
アルケニルおよびアルキニルは、基が、少なくとも2個の炭素原子を含み、適切な数の水素原子を備える2個の炭素原子間の単結合が、二重結合または三重結合により置き換えられた、上述のアルキル基から誘導された直鎖または分岐鎖の一価の不飽和炭化水素基を指す。例として、以下に言及してもよい：アルケニルについては、ビニル、アリル、ブテン−1−イル、アルキニルについては、エチニル、プロパルギル、ペンチン−1−イル。炭素原子の数は接頭語から分かる。例えば、C2−C5−アルケニルは、2個〜5個の炭素原子を有するアルケニル基を表す。
アルコキシは、少なくとも1個、多くとも7個の炭素原子を有する式アルキル−Oの直鎖または分岐鎖の飽和アルキルエーテル基（C1−C7−アルコキシ）、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、sec−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシおよびヘプチルオキシなどを表す。アルコキシ基は、場合により、フッ素により一置換または多置換することができる。
アルコキシアルキルは、アルコキシで置換されたアルキル基を表し、ここで、Cn−アルコキシ−Cm−アルキルは、本明細書において、アルコキシ部分がn個の炭素原子を含み、基を結合するアルキル部分がm個の炭素原子を含むことを表す。
シクロアルコキシは、基C3−C6−シクロアルキル−Oを表し、ここで、C3−C6−シクロアルキルは、以下に示す意味を有する。
C3−C6−シクロアルキルは、3個〜6個の炭素原子を有する単環式アルキル基を指し、ここで、環原子の数は変更することができて、その時は添え字に示される通りである（例えば、C4−C5−シクロアルキルは、4個または5個の環原子を表す）。例として、以下に言及してもよい：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル。シクロアルキル基は、場合により、フッ素により一置換または多置換することができる。
シクロアルコキシアルキルは、シクロアルコキシで置換されたアルキル基を表し、ここで、Cn−シクロアルコキシ−Cm−アルキルは、本明細書において、シクロアルコキシ部分がn個の炭素原子を含み、基をさらに結合させるアルキル部分がm個の炭素原子を含むことを表す。
アミノアルキルは、アミノ基で置換されたアルキル基を表し、ここで、アミノ−Cn−アルキルは、アルキル基がn個の炭素原子を含むことを表す。
アルキルアミノは、アルキル基で置換されたアミノ基を表し、ここで、例えば、C1−C5−アルキルアミノは、1個〜5個の炭素原子を有するアルキル基で置換されたアミノ基を表す。例として、以下に言及してもよい：
メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、tert−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、N，N−ジメチルアミノ、N，N−ジエチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、N−メチル−N−プロピルアミノ、N−イソプロピル−N−プロピルアミノ、N−tert−ブチル−N−メチルアミノ、N−エチル−N−ペンチルアミノおよびN−ヘキシル−N−メチルアミノ。
ジアルキルアミノは、それに対応して、無関係に選ばれた2つのアルキル基で置換されたアミノ基を表す。例として、以下に言及してもよい：N，N−ジメチルアミノ、N，N−ジエチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、N−メチル−N−プロピルアミノ、N−イソプロピル−N−プロピルアミノ、N−tert−ブチル−N−メチルアミノ、N−エチル−N−ペンチルアミノおよびN−ヘキシル−N−メチルアミノ。
アルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルは、アルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を表す。したがって、例えば、C1−C5−ジアルキルアミノ−C1−C3−アルキルは、1個〜3個の炭素原子を有するアルキル基を表し、このアルキル基はアミノ基で置換され、このアミノ基は、1個〜5個の炭素原子を含む、無関係に選ばれた2つのアルキル基で置換される。例として、以下に言及してもよい：N−メチルアミノ−メチル、N−メチルアミノ−エチル、N−メチルアミノ−プロピル、N，N−ジメチルアミノ−メチル、N，N−ジメチルアミノ−エチル、N，N−ジメチルアミノ−プロピル、N，N−ジエチルアミノ−メチル、N，N−ジエチルアミノ−エチル、N−エチル−N−メチルアミノ−メチル、N−メチル−N−プロピルアミノ−メチル、N−エチル−N−メチルアミノ−エチル、N−メチル−N−プロピルアミノ−エチル。
カルボキシアルキルは、カルボキシル基で置換されたアルキル基を表し、ここで、カルボキシル−C1−C5−アルキルは、カルボキシル基が結合しているアルキル基が、1個〜5個の炭素原子を含むことができることを表す。例として、以下に言及してもよい：カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、カルボキシブチルおよびカルボキシペンチル。
アルキルカルボニルまたはシクロアルキルカルボニルまたはアリール−（CH2）r−カルボニルまたはピリジル−（CH2）r−カルボニルは、カルボニル基COを介して結合しているアルキル基またはシクロアルキル基またはアリール基またはピリジル基を表す。
アリール−（CH2）r−スルホニルまたはピリジル−（CH2）r−スルホニルは、基アリール−（CH2）r−SO2またはピリジル−（CH2）r−SO2を表す。
アルコキシカルボニルアルキルは、アルコキシカルボニル基で置換されたアルキル基を表し、ここで、C1−C5−アルコキシカルボニル−C1−C5−アルキルは、アルコキシ基が1個〜5個の炭素原子を含むことができて、その酸素原子を介してカルボニル基に結合されており、このカルボニル基は、さらにアルキル基に結合しており、このアルキル基は、アルコキシ基とは無関係に1個〜5個の炭素原子を含むことができることを表す。例として、以下に言及してもよい：メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニル−エチル、メトキシカルボニルプロピル、エトキシカルボニルプロピル、メトキシカルボニルブチル、エトキシ−カルボニルペンチル、プロポキシカルボニルメチル、ブトキシカルボニルメチル、tert−ブトキシカルボニル−メチル、ネオペンチルオキシカルボニルメチル。
アルキルスルホニルは、基アルキル−SO2を表し、ここで、アルキル基は、1個〜5個の炭素原子を持つことができる。
アルキルスルホンイミドイルまたはシクロアルキルスルホンイミドイルは、アルキルまたはシクロアルキル基を表し、これは、それぞれの場合において、スルホキシイミノ基S（O）（NH）を介してさらに結合する。
C3−C6−ヘテロシクリルまたはC3−C6−ヘテロシクロアルキルまたは3員〜6員ヘテロシクリルは、単環式アルキル基を指し、これは、3個〜6個の環原子を持ち、ここで、環原子の数は変更することができて、その時は添え字に示される通りであり（例えば、C4−C5−ヘテロシクロアルキルは、4個または5個の環原子を表す。）、かつ、この単環式アルキル基は、1個以上の環炭素原子の代わりに、酸素、硫黄および／または窒素などの1個以上のヘテロ原子、あるいは−S（O）−、−SO2−などのヘテロ基を含む。任意の所望の炭素原子または窒素原子に対して結合価が存在することができる。
例として、以下に言及してもよい：アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、1，4−ジアゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1，4−ジオキサニル、2−オキソ−オキサゾリジニル。ヘテロシクリル基は、場合により、フッ素、ヒドロキシル、メトキシにより、またはオキソにより一置換または多置換することができる。
ハロゲンは、それぞれの場合において、フッ素、塩素または臭素を意味すると理解される。
C6−C10員アリール基は、フェニルまたはナフチルを表す。これは、場合により、フッ素、塩素またはメチル基で一置換することができる。
C5−C10−ヘテロアリール基は、それぞれの場合において5個〜10個の環原子を含み、炭素の代わりに酸素、硫黄または窒素など、1個以上の同一または異なるヘテロ原子を含むことができる単環式または二環式の環構造を意味すると理解されるべきである。任意の所望の炭素原子または窒素原子に対して結合価が存在することができる。
例えば、以下に言及してもよい：チエニル、チアゾリル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、フタリジル、チオフタリジル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、アゾシニル、インドリジニル、プリニル、イソキノリニル、キノリニル、キノリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、1，7−または1，8−ナフチリジニル、プテリジニル。
C5員環〜C10員環ヘテロアリール基は、場合により、フッ素、塩素またはメチル基で一置換することができる。
基本的な機能が含まれている場合は、とりわけ、塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸など、有機酸および無機酸の生理学的に許容される塩が適している。
好ましい化合物は式I〔式中、
R1a、R1bは、互いに無関係に、H、C1−C3−アルキル、C2−C3−アルケニル、C2−C3−アルキニル、C3−C6−シクロアルキル−（CH2）m、C3−C6−ヘテロシクロアルキル−（CH2）n、メトキシ−C1−C2−アルキルまたはジメチルアミノメチルを表し、ここで、場合により存在する複素環式単位は、好ましくは、オキセタン、テトラヒドロフラン、1，4−ジオキサン、モルホリンおよびピロリジンからなる群から選択され、ここで、場合により存在するアルキル単位、シクロアルキル単位またはヘテロシクロアルキル単位は、フッ素、メチル、ヒドロキシルまたはメチルスルホニルにより同一に、または異なるように一置換または多置換することができて、
R4は、H、F、Cl、メチルまたはメトキシを表し、
Aは、ヒドロキシルおよび／またはトリフルオロメチルで置換することができるメチル、4員環〜6員環ヘテロシクリル、ホルミル、RO−CO（CH2）p、R5，R5’ N−CO（CH2）p、カルボキシメトキシ、HOSO2、R5，R5’ N−SO2、メチルスルホニル、メチルスルホンイミドイルまたはシアノを表し、Rは、HまたはC1−C2−アルキルを表し、場合により存在する複素環式単位は、好ましくは、トリアゾール、テトラゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、場合により含まれる複素環式単位は、ヒドロキシルで置換することが可能であり、
R5、R5’は、互いに無関係に、H、C1−C3−アルキル、C1−C2−アルコキシ−エチル、C3−C6−ヘテロシクロアルキルエチル、C1−C3−アルキルスルホニル、シクロプロピル−スルホニルまたはアリール−（CH2）r−スルホニルを表し〔式中、アリールは、フェニルまたはナフチルを表す。〕、あるいはピリジルメチルスルホニルまたはピリジルエチルスルホニルを表し、場合により含まれる複素環式単位は、好ましくは、モルホリンまたはピロリジンからなる群から選択され、ここで、R5およびR5’は、場合により、C1−C2−アルキル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノ、フッ素、メトキシまたはトリフルオロメトキシにより同一に、または異なるように一置換または多置換することができて、または、
R5、R5’は、これらが結合している窒素原子と共に、OおよびNからなる群から選択される1個または2個のヘテロ原子を含む4員〜6員脂環または複素環を形成し、場合により、オキソ、ヒドロキシルまたはカルボキシルにより同一に、または異なるように一置換または多置換することができて、
mは、0または1であり、
nは、0または1であり、
pは、0または1であり、
rは、0、1または2であり、
Bは、以下の構造から選択され、
R6は、H、F、Cl、メチルまたはメトキシを表し、
R7、R8は、それぞれの場合において互いに無関係に、H、F、Cl、メチルまたはメトキシを表し、
R9は、C1−C3−アルキル、アリル、プロパルギル、C3−C4−シクロアルキルメチル、メトキシエチルまたはカルボキシメチルを表す。〕の化合物、
ならびに、その異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、溶媒和物および塩、またはシクロデキストリンクラスレートである。
式I〔式中、
R1aは、HまたはC1−C5−アルキルを表し、
R1bは、H、C1−C5−アルキル、C2−C5−アルケニル、C3−C6−シクロアルキル−（CH2）m、C3−C6−ヘテロシクロアルキル−（CH2）n、C1−C5−アルコキシ−C1−C3−アルキルまたはC1−C5−ジアルキルアミノ−C1−C3−アルキルを表し、ここで、場合により存在する複素環式単位は、好ましくは、オキセタン、テトラヒドロフラン、1，4−ジオキサン、モルホリンおよびピロリジンからなる群から選択され、ここで、場合により存在するアルキル基またはシクロアルキル基は、C1−C5−アルキル、ヒドロキシルまたはC1−C5−アルキルスルホニルにより同一に、または異なるように一置換または多置換することができて、
R4は、H、F、Cl、C1−C2−アルキルまたはC1−C2−アルコキシを表し、
Aは、C1−C3−アルキル、五員環ヘテロシクリル、RO−CO（CH2）p、R5，R5’ N−CO（CH2）p、R5R5’ N−SO2（CH2）pまたはシアノを表し、ここで、Rは、HまたはC1−C7−アルキルを表し、場合により存在する複素環式単位は、好ましくは、トリアゾール、テトラゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、含まれるアルキル単位は、ヒドロキシルで一置換または多置換することができて、場合により含まれる複素環式単位は、ヒドロキシルで一置換することができて、
R5、R5’は、互いに無関係に、H、C1−C7−アルキル、C3−C6−ヘテロシクロアルキル−（CH2）r、C1−C7−アルキルスルホニル、C3−C7−シクロアルキルスルホニルまたはアリール−（CH2）r−スルホニルを表し〔式中、アリールは、フェニルまたはナフチルを表す。〕、あるいはピリジル−（CH2）r−スルホニルを表し、場合により含まれる複素環式単位は、好ましくは、モルホリンおよびピロリジンからなる群から選択され、ここで、R5およびR5’は、場合により、C1−C2−アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、C1−C5−ジアルキルアミノ、C1−C2−アルコキシまたはトリフルオロメトキシにより同一に、または異なるように一置換または多置換することができて、または、
R5、R5’は、これらが結合している窒素原子と共に、場合により、Oからなる群から選択される別のヘテロ原子を有する4員〜6員複素環を形成し、場合により、オキソまたはヒドロキシルで一置換することができて、
mは、0または1であり、
nは、0または1であり、
pは、0であり、
rは、0、1または2であり、
Bは、以下の構造から選択され、
R6は、H、F、CH3またはCH3Oを表し、
R7、R8は、それぞれの場合において互いに無関係に、H、F、Cl、C1−C3−アルキルまたはC1−C2−アルコキシを表し、
R9は、C1−C5−アルキル、C2−C5−アルケニル、C2−C5−アルキニル、C3−C6−シクロアルキル−（CH2）nまたはC1−C7−アルコキシ−C2−C5−アルキルを表す。〕の化合物、
ならびに、その異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、溶媒和物および塩、またはシクロデキストリンクラスレートである。
好ましい化合物は式I〔式中、
R1aは、Hまたはメチルを表し、
R1bは、H、C1−C2−アルキル、ビニル、シクロプロピル−（CH2）m、C3−C6−ヘテロシクロアルキル−（CH2）n、メトキシ−C1−C2−アルキルまたは（N，N−ジメチルアミノ）−メチルを表し、ここで、場合により存在する複素環式単位は、好ましくは、オキセタン、テトラヒドロフラン、1，4−ジオキサン、モルホリンおよびピロリジンからなる群から選択され、ここで、場合により存在するアルキル基またはシクロアルキル基は、メチル、ヒドロキシルまたはメチルスルホニルにより同一に、または異なるように一置換または多置換することができて、
R4は、H、F、Cl、メチルまたはメトキシを表し、
Aは、イソ−プロピル、五員環ヘテロシクリル、RO−CO（CH2）p、R5，R5’ N−CO（CH2）p、R5R5’ N−SO2（CH2）pまたはシアノを表し、ここで、Rは、HまたはC1−C2−アルキルを表し、場合により存在する複素環式単位は、好ましくは、トリアゾール、テトラゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、含まれるアルキル単位は、ヒドロキシルで一置換することができて、場合により含まれる複素環式単位は、ヒドロキシルで一置換することができて、
R5、R5’は、互いに無関係に、H、C1−C2−アルキル、C5−C6−ヘテロシクロアルキル−（CH2）r、C1−C5−アルキルスルホニル、シクロプロピルスルホニルまたはアリール−（CH2）r−スルホニルを表し〔式中、アリールは、フェニルまたはナフチルを表す。〕、あるいはピリジル−（CH2）r−スルホニルを表し、場合により含まれる複素環式単位は、好ましくは、モルホリンおよびピロリジンからなる群から選択され、ここで、R5およびR5’は、場合により、メチル、トリフルオロメチル、Cl、F、N，N−ジメチルアミノ、メトキシまたはトリフルオロメトキシにより同一に、または異なるように一置換または多置換することができて、または、
R5、R5’は、これらが結合している窒素原子と共に、場合によりOからなる群から選択される別のヘテロ原子を含む4〜6員複素環を形成し、場合により、オキソまたはヒドロキシルで一置換することができて、
mは、0または1であり、
nは、0または1であり、
pは、0であり、
rは、0、1または2であり、
Bは、以下の構造から選択され、
R6は、H、F、CH3またはCH3Oを表し、
R7、R8は、それぞれの場合において互いに無関係に、H、F、Cl、メチルまたはメトキシを表し、
R9は、C1−C3−アルキル、アリル、プロパルギル、C3−C4−シクロアルキル−（CH2）nまたはメトキシエチルを表す。〕の化合物、
ならびに、その異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、溶媒和物および塩、またはシクロデキストリンクラスレートである。
好ましい化合物は式Iの化合物であり、式中、
R1aはHを表し、
R1bはメトキシ−C1−C2−アルキルを表す。
好ましい化合物は式Iの化合物であり、式中、
R1aはHを表し、
R1bはメトキシメチルを表す。
好ましい化合物は式Iの化合物であり、式中、
R4は、HまたはC1−C2−アルキルを表す。
好ましい化合物は式Iの化合物であり、式中、
R4はHを表す。
好ましい化合物は式Iの化合物であり、式中、
R4はC1−C2−アルキルを表す。
好ましい化合物は式Iの化合物であり、式中、
R4はメチルを表す。
好ましい化合物は式Iの化合物であり、式中、
R6はHを表す。
好ましい化合物は式Iの化合物であり、式中、
AはRO−CO（CH2）pを表し、ここで、Rは、HまたはC1−C2−アルキルを表し、p＝0である。
好ましい化合物は式Iの化合物であり、式中、
AはRO−CO（CH2）pを表し、ここで、RはHを表し、p＝0である。
好ましい化合物は式Iの化合物であり、式中、
AはRO−CO（CH2）pを表し、ここで、RはC1−C2−アルキルを表し、p＝0である。
好ましい化合物は式Iの化合物であり、式中、
AはRO−CO（CH2）pを表し、ここで、Rはメチルを表し、p＝0である。
好ましい化合物は式Iの化合物であり、式中、
Bは
を表す。
好ましい化合物は式Iの化合物であり、式中、
R7、R8は、それぞれの場合において互いに無関係に、H、Clまたはメチルを表す。
好ましい化合物は式Iの化合物であり、式中、
R7はHを表す。
好ましい化合物は式Iの化合物であり、式中、
R8は、H、Clまたはメチルを表す。
好ましい化合物は式Iの化合物であり、式中、
R8はHを表す。
好ましい化合物は式Iの化合物であり、式中、
R8はClを表す。
好ましい化合物は式Iの化合物であり、式中、
R8はメチルを表す。
好ましい化合物は式Iの化合物であり、式中、
R9はC1−C3−アルキルを表す。
好ましい化合物は式Iの化合物であり、式中、
R9はエチルを表す。
本発明による以下の化合物が特に非常に好ましい：
1．メチル1−アリル−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラート
2．1−アリル−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
3．メチル2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラート
4．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
5．メチル1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラート
6．1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
7．メチル4−クロロ−1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラート
8．4−クロロ−1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
9．1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−4−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
10．2−（9−エチル−7−フルオロ−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
11．2−（9−エチル−5−フルオロ−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
12．2−（9−エチル−8−フルオロ−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
13．1−（シクロプロピルメチル）−2−［9−（2−メトキシエチル）−9H−カルバゾール−3−イル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
14．1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−ピリド［2，3−b］インドール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
15．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−N−（メチルスルホニル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
16．N−（シクロプロピルスルホニル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
17．N−［（3−クロロフェニル）スルホニル］−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
18．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−N−（エチルスルホニル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
19．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−N−［（4−メトキシフェニル）−スルホニル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
20．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−N−（｛2−［4−（トリフルオロメチル）−フェニル］エチル｝スルホニル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
21．1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−N−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
22．［1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル］（ピロリジン−1−イル）メタノン
23．［1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル］（3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル）メタノン
24．1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−N−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
25．1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−N，N−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
26．1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
27．1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−N−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
28．4−｛［1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル］カルボニル｝ピペラジン−2−オン
29．［1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル］（モルホリン−4−イル）メタノン
30．アゼチジン−1−イル［2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル］メタノン
31．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−N，1−ビス（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
32．2−（9−エチル−6−メトキシ−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
33．2−（9−アリル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（シクロプロピルメチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
34．1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−メチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
35．1−（シクロプロピルメチル）−2−［9−（シクロプロピルメチル）−9H−カルバゾール−3−イル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
36．2−［9−（シクロプロピルメチル）−9H−カルバゾール−3−イル］−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
37．エチル2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−［2−（ピロリジン−1−イル）エチル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラート
38．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−［2−（ピロリジン−1−イル）エチル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
39．N−（tert−ブチルスルホニル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
40．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−N−［（1−メチルシクロプロピル）−スルホニル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
41．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−N−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
42．2−（5−エチル−5H−ピリド［3，2−b］インドール−2−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
43．1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−6−メトキシ−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
44．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニトリル
45．9−エチル−3−［1−（2−メトキシエチル）−5−（1H−テトラゾール−5−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル］−9H−カルバゾール
46．3−［2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル］−1，2，4−オキサジアゾール−5（4H）−オン
47．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−N−［（3−メチルフェニル）スルホニル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
48．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−N−［（4−メチルフェニル）スルホニル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
49．N−［（4−クロロフェニル）スルホニル］−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
50．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−N−（フェニルスルホニル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
51．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−N−（2−ナフチルスルホニル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
52．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−N−［（2−メトキシフェニル）−スルホニル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
53．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−N−［（2−メチルフェニル）スルホニル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
54．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−N−｛［2−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］スルホニル｝−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
55．N−（ベンジルスルホニル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
56．N−｛［2−（3−クロロフェニル）エチル］スルホニル｝−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
57．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−N−｛［2−（2−メチルフェニル）エチル］スルホニル｝−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
58．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−N−［（4−フルオロベンジル）スルホニル］−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
59．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−N−［（2−メトキシエチル）スルホニル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
60．N−［（2，6−ジクロロベンジル）スルホニル］−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
61．N−｛［2−（2−クロロフェニル）エチル］スルホニル｝−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
62．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−N−｛［4−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
63．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−N−［（5−メチルピリジン−2−イル）スルホニル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
64．N−［（4−クロロベンジル）スルホニル］−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
65．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−N−｛［2−（トリフルオロメトキシ）−ベンジル］スルホニル｝−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
66．N−［（2，2−ジメチルプロピル）スルホニル］−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
67．N−［（2−クロロ−6−メチルベンジル）スルホニル］−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
68．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−N−｛［（3−メチルピリジン−2−イル）メチル］スルホニル｝−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
69．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−N−｛［2−（3−メトキシフェニル）エチル］スルホニル｝−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
70．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
71．エチル−1−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラート
72．1−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
73．1−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−N−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
74．N−（シクロプロピルスルホニル）−1−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
75．1−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−N−［（4−メチルフェニル）スルホニル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
76．［2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル］（ピロリジン−1−イル）メタノン
77．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−N−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
78．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−N−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
79．1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−N−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
80．アゼチジン−1−イル［1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル］メタノン
81．［2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル］（モルホリン−4−イル）メタノン
82．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
83．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−N，N−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
84．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−N−メチル−N−（メチルスルホニル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
85．1−アリル−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−N，N−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
86．N−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
87．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−N−［2−（ピロリジン−1−イル）エチル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
88．1−アリル−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−N−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
89．1−アリル−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
90．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−N，1−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
91．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−ヒドロキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
92．エチル2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−イソプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラート
93．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−イソプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
94．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
95．メチル1−エチル−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラート
96．2−（9−アリル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
97．エチル1−（2−メトキシエチル）−2−［9−（2−メトキシエチル）−9H−カルバゾール−3−イル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラート
98．1−（2−メトキシエチル）−2−［9−（2−メトキシエチル）−9H−カルバゾール−3−イル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
99．エチル2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（3−メトキシプロピル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラート
100．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（3−メトキシプロピル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
101．2−［2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル］プロパン−2−オール
102．1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−6−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
103．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−6−メトキシ−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
104．1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−4−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
105．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−4−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
106．5−［2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル］−1，3，4−オキサジアゾール−2（3H）−オン
107．1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−ピリド［2，3−b］インドール−3−イル）−4−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
108．1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−β−カルボリン−6−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
109．1−（シクロプロピルメチル）−2−（5−エチル−5H−ピリド［4，3−b］インドール−8−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
110．1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−6−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
111．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−6−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
112．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−6−フルオロ−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
113．1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
114．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−4−フルオロ−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
115．1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−4−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
116．1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−ピリド［2，3−b］インドール−6−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
117．1−（2−シクロプロピルエチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
118．1−（2−メトキシエチル）−2−（9−プロピル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
119．1−（2−メトキシエチル）−2−［9−（プロパ−2−イン−1−イル）−9H−カルバゾール−3−イル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
120．1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−プロピル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
121．1−［（2，2−ジメチルシクロプロピル）メチル］−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
122．エチル2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（オキセタン−3−イルメチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラート
123．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（オキセタン−3−イルメチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
124．2−［9−（シクロブチルメチル）−9H−カルバゾール−3−イル］−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
125．2−［9−（シクロブチルメチル）−9H−カルバゾール−3−イル］−1−（シクロプロピルメチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
126．5−｛1−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝−1，3，4−オキサジアゾール−2（3H）−オン
127．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−スルホンアミド
128．9−エチル−3−［1−メチル−5−（1H−1，2，3−トリアゾール−1−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル］−9H−カルバゾール
129．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−N，1−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−スルホンアミド
130．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−［2−（トリフルオロメトキシ）エチル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
131．1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−1−メチル−9H−β−カルボリン−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
132．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（オキセタン−2−イルメチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
133．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（テトラヒドロフラン−2−イルメチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
134．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−［（2R）−2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
135．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−［（2S）−2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
136．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−［2−（メチルスルホニル）エチル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
137．1−（2−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
138．1−［（2S）−2，3−ジヒドロキシプロピル］−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
139．1−（1，4−ジオキサン−2−イルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
140．1−（1，4−ジオキサン−2−イルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
141．2−（9−エチル−6−メチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−4−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
142．2−（6−クロロ−9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−4−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
143．2−（8−クロロ−9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−4−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
本発明は、疾患の治療および／または予防法のための、式（I）の化合物に関する。
予防的子宮内膜症動物モデルにおいて、EP4アンタゴニストで初めて、記載の用量範囲で本発明による化合物を使用したときに、皮下投与後（図1）および経口投与後（図2）に子宮内膜の病変が大幅に減少し、インビボでの免疫調節作用が観察されることが示された。したがって、子宮内膜症の2つの重要な態様が、適用された化合物の使用により対処される。免疫調節効果は、次の2つの特徴によって識別された。
1）10mg／kgおよび50mg／kgの投与群において現れなかった、対照群において観察された病変内の好中球の浸潤（図1、皮下注射実験）
2）解剖の過程で回収した腹水のFACS分析において、高投与群でマクロファージ活性化の大幅な低下を検出することができた（図3）。動物のホルモンの周期は無影響のままであった。28日投与後、胃腸管損傷は、記載の用量範囲において特定されなかった。全体として、28日の処理後の実験動物の胃、小腸、腎臓、肝臓および心臓の病理組織学的調査では、対照群の臓器と比べて異常は見られなかった。
本発明による一般式Iの化合物は、EP4受容体に結合し、拮抗作用を有する。
したがって、本発明の主題は、EP4受容体に対して拮抗的に作用する、子宮内膜症、子宮平滑筋腫、子宮の出血性疾患、月経困難症、癌、動脈硬化症および多発性嚢胞腎疾患の治療および／または予防法のための式（I）の化合物であり、ここで、出血性疾患は、重度の持続性出血、時間的に不規則な出血および痛みであることができ、癌は、肺、腸、***、皮膚、前立腺、食道癌および白血病であることができる。
同じく、本発明は、疾患の治療および／または予防法のための医薬の製造のための式（I）による化合物の使用に関する。これは、子宮内膜症、子宮平滑筋腫、子宮の出血性疾患、月経困難症、癌、動脈硬化症および多発性嚢胞腎疾患の治療および／または予防法であることができて、ここで、出血性疾患は、重度の持続性出血、時間的に不規則な出血および痛みであることができ、癌は、肺、腸、***、皮膚、前立腺、食道癌および白血病であることができる。
拮抗作用は、拮抗作用試験により測定することができる（生物学的実施例の実施例3．2．1を参照）。したがって、例えば、本発明による化合物4は、約6nMのIC50値でEP4受容体に結合する。
アンタゴニストは、対応する受容体に結合し、天然に存在するリガンドによる、受容体と関連するシグナル伝達経路の開始を阻害する分子を意味すると理解される。通例、アンタゴニストは、受容体への結合において、受容体の天然に存在するリガンドと競合する。しかし、受容体と関連するシグナル伝達経路が天然に存在するリガンドによって活性化されないようにする、分子による他の受容体の修飾も可能である（例えば、受容体の非競合的な立体的修飾）。
優先的に、アンタゴニストは、対応する受容体に可逆に結合する。
EP4アンタゴニストは、受容体EP4に対して、どのような他のEPサブタイプと比べても好ましい親和性を有する。拮抗作用は、天然のアゴニスト（PGE2）の存在下で測定される。
同じく、本発明は、受容体EP4に対する拮抗作用に基づき、疾患の治療および／または予防法のための医薬に関し、これらの疾患のうち、感染性疾患、癌、心血管疾患、血管新生性疾患、子宮収縮の障害、急性痛および慢性痛、炎症性疾患、神経炎症性疾患、神経変性疾患、自己免疫疾患、免疫依存性疾患／治療法、腎臓疾患、眼疾患が挙げられる。
感染性疾患は、単細胞寄生生物（例えば、クレブシエラ、連鎖球菌）によって引き起こされる疾患を意味すると理解されるべきである。感染性疾患の場合、疾患が予防的に（例えば、骨髄移植などにおける感染の危険性の低減。）または治療的に治療されるように、薬は免疫調節作用を有することができる。癌は、固形腫瘍および白血病を意味すると理解されるべきである。ウイルス感染症は、例えば、サイトメガロウイルス感染症、肝炎、B型およびC型肝炎ならびにHIV疾患を意味すると理解されるべきである。心血管疾患は、虚血性再灌流疾患、狭窄、動脈硬化、再狭窄、関節炎、川崎病および動脈瘤を意味すると理解されるべきである。血管新生性疾患は、子宮内膜症に加えて、子宮内の線維症および類線維腫を意味すると理解されるべきである。子宮収縮の障害は、例えば、月経に伴う愁訴を意味すると理解されるべきである。痛みは、例えば、炎症性痛覚過敏、関節炎、関節症、神経障害性疼痛、痛風、内臓痛、背部痛、頭痛、片頭痛、歯痛、日焼けによる痛みおよび火傷による痛みを意味すると理解されるべきである。炎症性疾患は、例えば、炎症性腸疾患を意味すると理解されるべきである。神経炎症性疾患および神経変性疾患は、例えば、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ALS、脳卒中を意味すると理解されるべきである。免疫依存性疾患／治療法は、例えば、免疫調節により治療の成功率が高まる移植を意味すると理解されるべきである。自己免疫疾患は、例えば、眼疾患、バセドウ病を意味すると理解されるべきである。腎臓疾患は、多発性嚢胞腎疾患、糸球体腎炎を意味すると理解されるべきである。
本発明による化合物は、本明細書において、通例の医薬品賦形剤と混合することができる。EP4アンタゴニストは、それ自体当業者に周知の方法で配合される。
同じく、本発明は、医薬の製造のための式（I）による化合物の使用に関する。
同じく、本発明は、適した配合物質および賦形剤を含む、本発明による化合物含む医薬に関する。
治療的に有効な用量は、体重、投与経路、個々の挙動、製剤のタイプ、および投与を行う時間または間隔に左右される。体重70kgの女性に典型的な用量範囲は、1〜500mg／日の間、好ましくは5〜20mg／日の間である。
本発明の別の主題は、本発明による少なくとも1つの化合物および少なくとも1つ以上の他の活性物質を含む、特に子宮内膜症の治療および／または予防法のための医薬に関する。例として、かつ好ましく言及してもよい適した組み合わせ活性物質は、選択的エストロゲン受容体調節物質（SERM）、エストロゲン受容体（ER）アンタゴニスト、アロマターゼ阻害剤、17β−HSD1阻害剤、ステロイドスルファターゼ（STS）阻害剤、GnRHアゴニストおよびアンタゴニスト、キスペプチン受容体（KISSR）アンタゴニスト、選択的アンドロゲン受容体調節物質（SARM）、アンドロゲン、5α−還元酵素阻害剤、選択的プロゲステロン受容体調節物質（SPRM）、ゲスターゲン、抗ゲスターゲン剤、経口避妊剤、マイトジェン活性化タンパク質（MAP）キナーゼの阻害剤およびMAPキナーゼ（Mkk3／6、Mek1／2、Erk1／2）の阻害剤、プロテインキナーゼBの阻害剤（PKBα／β／γ、Akt1／2／3）、ホスホイノシチド3キナーゼ（PI3K）の阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ（CDK1／2）の阻害剤、低酸素誘導シグナル経路の阻害剤（HIF1α阻害剤、プロリルヒドロキシラーゼの活性化剤）、ヒストンデアセチラーゼ（HDAC）阻害剤、プロスタグランジンF受容体（FP）（PTGFR）アンタゴニスト、ニューロキニン1受容体アンタゴニスト、パラセタモール、選択的COX2阻害剤および／または非選択的COX1／COX2阻害剤である。
また、本発明は、一般式Iの少なくとも1つの化合物（または、その有機酸および無機酸との、生理学的に許容される付加塩）を含む医薬製剤、および特に上述の適応症のための医薬の製造のためのこれらの化合物の使用に関する。
化合物は、経口投与ならびに非経口投与のいずれの後でも、上述の適応症のために使用することができる。
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用することができる。この目的のために、これらの化合物は、例えば、経口的に、非経口的に、経肺的に、経鼻的に、舌下に、舌側に、頬側に、直腸に、経皮的に（dermally）、経皮的に（transdermally）、結膜に、経耳的に、あるいは植込またはステントとしてなど、適した方法で投与することができる。
これらの投与経路のために、本発明による化合物は、適した投与形態で投与することができる。
これらの製剤中の一般式Iの化合物の投与量は、十分な薬理作用を実現するために、0.01％〜20％であるべきである。
活性物質の投与量は、投与経路、患者の年齢および体重、治療される疾患の性質および重症度、ならびに同様の要素に応じて変えることができる。治療は、個々の用量または複数の用量によって、比較的長い期間にわたって実施することができる。一日量は、0.5〜1000mg、好ましくは50〜200mgであり、ここで、用量は、1回投与される個々の用量として与えるか、または一日量を2回以上に細分することができる。
キャリヤー系として、胆汁酸の塩、あるいは動物または野菜のリン脂質などの表面活性賦形剤も使用することができるが、これらの混合物、およびリポソームまたはその成分も使用することができる。
上述の配合物および投与形態も同じく本発明の主題である。
式Iによる本発明による化合物に加えて、別の活性物質が含まれる場合、これらは、一般的な投与形態で配合したり、または、場合により組み合わせ製剤として投与したりすることができる。
経口投与については、先行技術にしたがって機能し、本発明により使用される化合物を急速に、かつ／または変更された形態で放出し、結晶形態および／またはアモルファス形態および／または溶解した形態の本発明による化合物を含む投与形態、例えば、錠剤（例えば、腸溶コーティングまたはゆっくりと溶解するコーティング、あるいは不溶性のコーティングを有し、本発明により使用される化合物の放出を制御する非コーティング錠またはコーティング錠）、口腔内で速やかに分解する錠剤またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥物、カプセル（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル）、コーティング錠、顆粒、ペレット、粉末、乳剤、懸濁液、エアロゾルあるいは溶液などが適している。
非経口投与は、吸収ステップ（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内）を回避して、または、吸収（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮的または腹腔内）を含めて行うことができる。非経口投与については、適した投与形態は、とりわけ、溶液、懸濁液、乳剤、凍結乾燥物または無菌粉末の形態の注入および輸注の製剤である。
他の投与経路については、例えば、吸入用医薬品の形態（とりわけ、粉末吸入器、ネブライザー）、点鼻薬、溶液またはスプレー、舌側、舌下または頬側に投与される錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル、坐剤、耳または眼の製剤、チンキ、腟用カプセルおよび坐剤、タンポン、子宮内ペッサリー、水性懸濁液（ローション、振盪合剤）、親油性懸濁液、結晶懸濁液、水性および油性注入溶液、デポー製剤、軟膏、脂肪性軟膏、ゲル、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、乳剤、ペースト、泡、散布剤、植込、子宮内スパイラル、腟リングまたはステントが適している。
経口または非経口投与、特に経口および静脈内投与が好ましい。
本発明により使用される化合物は、述べた投与形態に転換することができる。この転換は、それ自体周知の方法で、不活性で非毒性の薬剤的に適した賦形剤と混合することによって行うことができる。これらの賦形剤には、とりわけ、キャリヤー物質（例えば、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体のポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレアート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然の高分子（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、アスコルビン酸などの酸化防止剤）、着色剤（例えば、酸化鉄などの無機顔料）ならびに矯味薬および／または矯臭薬が含まれる。
本発明の別の主題は、本発明による少なくとも1つの化合物を、通例、1つまたは複数の不活性で非毒性の薬剤的に適した賦形剤と共に含む医薬、および前述の目的のためのその使用に関する。
経口投与の場合、1日あたりの量は、体重の約0.01〜100mg／kgである。投与される一般式Iの化合物の量は広い範囲内で変わり、任意の有効量を対象に含むことができる。治療される状態および投与のタイプに応じて、投与される化合物の量は、1日あたり体重の0.01〜100mg／kgにすることができる。
それでも、場合により、述べた量から逸脱する必要がある可能性があり、すなわち、体重、投与経路、活性物質に対する個々の挙動、製剤の性質、および投与を行う時間または間隔に左右される。したがって、場合によっては、上述の最小量より少なくても十分に処置できる可能性がある一方で、他の場合においては、述べた上限を超えなければならない。比較的大量に投与する場合、それを1日にわたっていくつかの個々の用量に分けるとよいこともある。
以下の試験および実施例におけるパーセントは、特に記載されていない場合、重量パーセントであり、部は重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈率および濃度は、それぞれの場合において体積に関する。
同じく、本発明の主題は、EP4受容体に必然的に関連する疾患、またはEP4受容体に影響を与えることにより治療することができる疾患の予防法および直接の治療のための、EP4受容体アンタゴニストとしての本発明による物質の使用である。
プロスタグランジンは、血管新生において重要な役割を果たす（Sales, Jabbour, 2003, Reproduction 126, 559-567; Kuwano et al., 2004, FASEB J.18, 300-310; Kamiyama et al., 2006, Oncogene 25, 7019-7028; Chang et al., 2005, Prostaglandins & other Lipid Mediators 76, 48-58）。
プロスタグランジンは、子宮収縮において重要な役割を果たし、強すぎる収縮が月経痛の原因である（Sales, Jabbour, 2003, Reproduction 126, 559-567）。プロスタグランジン、ならびに本明細書においては特にEP4およびEP2受容体が、重度の月経出血と結びつけられてきた（Smith et al., 2007 (Human Reproduction, Vol.22, No.5 pp.1450-1456）。
本発明は、月経に伴う愁訴および重度の月経出血および月経中の痛みの予防法および治療のための、一般式Iの物質の使用に関する。
類線維腫（筋腫）は、有病率の高い子宮内の良性腫瘍である。プロスタグランジン代謝との関係は、PGE2／cAMP媒介シグナル経路および可能性のある他の機構によるアロマターゼの刺激によって存在する（Imir et al., 2007, J Clin Endocrinol Metab 92, 1979-1982）。
本発明は、類線維腫（筋腫）の予防法および治療のための一般式Iの物質の使用に関する。
また、ますます多くなる研究結果によって、多くのタイプの癌（例えば、乳癌、結腸癌、肺癌、前立腺癌、白血病、皮膚癌）におけるEP受容体の重要性が確認されており、癌の治療および予防（予防薬および／またはアジュバント）のためのEP4受容体の調節物質（アンタゴニストまたはアゴニスト）を将来使用する可能性が提案されている（Fulton et al., 2006, Cancer Res; 66(20): 9794-7; Hull et al., 2004, Mol Cancer Ther;3(8):1031-9; Wang et al., 2004, Seminars in Oncology, Vol 31, No 1, Suppl 3: pp 64-73）。
本発明は、癌の治療および予防のための一般式Iの物質の使用に関する。
動脈硬化症の発症過程において、内皮細胞の活性化は重要な役割を果たす。最近の研究では、EP4受容体の関与が示されている（Minami et al., 2008, J Biol Chem., Apr 11;283(15):9692-703.Epub 2008 Feb 12）。
本発明は、動脈硬化症の治療および予防のための一般式Iの物質の使用に関する。
最近の科学関係の刊行物では、神経変性疾患、神経炎症性疾患および虚血性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、ALS、脳卒中）において、プロスタグランジンおよびEP4受容体が疾患過程の重要な構成要素であることが示されている（Hoshino et al., 2007, J Biol Chem.; 282(45): 32676-88; Cimino et al., 2008, Current Medicinal Chemistry, 1863-1869）。
多発性硬化症は、神経系の慢性炎症である。プロスタグランジン、特にPGE2、およびEP4受容体によって媒介される効果は、多発性硬化症において、病理過程に必然的に関連する（Palumbo et al., 2011, Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids 85: 29-35; Kihara et al., 2009, Proc Natl Acad Sci U.S.A, 106, Nr.51: 21807-21812）。
本発明は、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ALS、脳卒中などの神経変性疾患、神経炎症性疾患および虚血性疾患の治療および予防、ならびに多発性硬化症の治療のための一般式Iの物質の使用に関する。
多発性嚢胞腎疾患も同じくEP4受容体と結びついている（Liu et al., 2012, Am J Physiol Renal Physiol.2012 Aug 29.[Epub ahead of print.]）
本発明は、多発性嚢胞腎疾患の治療および予防のための一般式Iの物質の使用に関する。
炎症性の、痛みに対する増大した感受性が、EP4受容体を特異的に調節することにより治療することができる適応症がある。さらに、EP4受容体は、別のタイプの痛みと結びついている（Zeilhofer, 2007, Biochemical Pharmacology 73; 165-174）。Muraseら（Eur J Pharmacol.2008 Feb 2;580(1-2):116-21）は、EP4受容体の遮断と、変形性関節症および／または関節リウマチにおいて生じる症状からの症候の軽減との間の関係について報告している。
本発明は、原因が異なる痛み、例えば、炎症性痛覚過敏または関節炎などの治療および予防のための本発明による物質の使用に関する。
最近の科学関係の刊行物には、気道の感染の予防および／または治療のためのEP4阻害剤の使用が示されている。Serezaniら（Am Respir Cell Mol Biol Vol 37.pp 562-570, 2007）は、PGE2によるEP4受容体の活性化により、気道のマクロファージの細菌を破壊する能力が損なわれることを記述している。細菌感染は、プロスタグランジン、とりわけPGE2の産生の増加につながり、この機構により、細菌に対する身体自体の防御力が弱まる。この刊行物に示す通り、細菌を制御するこの能力は、EP4受容体（およびEP2受容体）の不活性化によって再び回復することができる。
本発明は、肺の感染性疾患の予防および治療のための、本発明による物質の使用に関する。
炎症性腸疾患（例えば、クローン病）も同じくプロスタグランジンEP4受容体と結びついている（Sheibanie et al., 2007, The Journal of Immunology, 178: 8138-8147）。
本発明は、炎症性腸疾患の予防および治療のための本発明による物質の使用に関する。
骨髄移植では、感染による合併症がしばしば起こり、PGE2の過剰産生が免疫防御の低下に結びついている（Ballinger et al., 2006, The Journal of Immunology, 177: 5499-5508）。
本発明は、骨髄移植に関連する予防法および治療のための、本発明による物質の使用に関する。
バセドウ病（英語では「グレーブス病」と呼ばれる。）は、甲状腺の自己免疫疾患であり、この臨床像には、眼の病理学的変化（内分泌性眼症）、眼球の突出（眼球突出症）も含まれることがある。これに関連して、移入するリンパ球は、現存する線維芽細胞を活性化し、これはとりわけ、ムコ多糖の蓄積につながる。可能性のある結果は、失明までの視覚機能障害である。調査では、インターロイキン6が病態機構にとって決定的に重要であり、PGE2によって作用することが示されている（Wang et al., 1995, J Clin Endocrinol Metab 80: 3553-3560）。
本発明は、バセドウ病（グレーブス病）に関連する眼症または他の眼の病理学的疾患の場合の、予防法および治療のための、本発明による物質の使用に関する。
EP4受容体の天然のリガンド（アゴニスト）はPGE2であり、この合成は、シクロオキシゲナーゼ（COX）酵素（COX−1、COX−2）によって媒介される。これらの酵素は通常、発現および活性の増加によって、症候群、適応症、および述べたこれらの原因に関与する。したがって、述べたすべての投与の可能性の場合において、COX阻害剤の組み合わせ（COX−2および／またはCOX−1）が以下を目的として可能である。
a）1つのクラスの物質を使用するよりも高く、さらに効果的な薬理学的有効性を実現し、
b）2つの物質クラスのうちの1つ、または両方で低用量を可能にし、それによって可能性のある副作用を低減し、認容性を高める。
したがって、本発明は、疾患の治療のための、COX阻害剤と組み合わせた一般式（I）の化合物を含む医薬にも関する（組み合わせ製剤）。言及してもよいCOX阻害剤は、例えば、アスピリン、ナプロキセン、インドメタシン、イブプロフェンなどの非選択的COX阻害剤、または選択的COX阻害剤、メロキシカム、ケトプロフェン、ピロキシカム、テノキシカム、ニメスリド、メフェナム酸、ケトロラック、セレコキシブ（4−［5−（4−メチルフェニル）−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール−1−イル］ベンゼンスルホンアミド）、パレコキシブ（N−［4−（5−メチル−3−フェニル−4−イソオキサゾリル）フェニル］スルホニルプロピオンアミド）、ロフェコキシブ（4−（4−メシルフェニル）−3−フェニルフラン−2（5H）−オン）、バルデコキシブ（4−［5−メチル−3−フェニル−4−イソオキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド）、NS−398（N−メチル−2−シクロヘキサノキシ−4−ニトロベンゼンスルホンアミド）、ルミラコキシブ［2−（2’−クロロ−6’−フルオロフェニル）アミノ−5−メチルベンゼン酢酸］、セラコキシブ（ceracoxib）およびエトリコキシブである。
これらの組み合わせ製剤は、以下の疾患の治療のために使用することができる：感染性疾患、癌、心疾患／循環器疾患、血管新生性疾患、子宮収縮の障害、痛み、炎症性疾患、神経炎症性疾患、神経変性疾患、自己免疫疾患、免疫依存性疾患／治療法、腎臓疾患、眼疾患。
出発原料の利用可能性に応じたそれぞれの場合について、本発明による化合物を調製することができる代替の反応スキームを下に示す。すべてのスキームについて、例示的な実施形態により、反応手順を詳細に示している。
スキーム1〜7に記載にした基R、R1a、R1b、R4、R5、R5’、R6、R7、R8、R9、AおよびBは、特許請求の範囲に記載した意味を有し、記載された化合物の範囲をこれらの実施例に限定することなしに合成を例示する。
したがって、例えば、一般的な構造IVまたはXIIのベンゾイミダゾールは、一般式IIまたはXIの置換o−フェニレンジアミンを、式III、XXIVまたはXXIのアルデヒドと反応させることにより調製することができる。これは、例えば、酸および酸化剤の存在下で、成分IIおよびIIIを加熱することにより実現することができる。こうして生成した化合物IVおよびXIIは、次に、文献により知られている工程により、好ましくはハロゲン化アルキル、オキシラン、または他の求核試薬を用いて、イミダゾールの窒素原子上で置換することができる（スキーム1、スキーム3）。この合成の変種において、異性体VaおよびVb、そうでなければXIIaおよびXIIbが通常は生じ、これらは通例の方法により、それぞれ分離することができる。通例の方法は、例えば、結晶化、シリカゲルでのクロマトグラフィー、そうでなければ、高圧または高性能液体クロマトグラフィーによる分離などの分離工程である。
式VIのカルボン酸は、当業者に周知の工程によりアミンと反応させて、一般式Iの本発明による化合物を得ることができる（スキーム1〜4、一般式VII）。
式VIIのアミドを得る反応は、例えば、第三級アミン（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、式VIのカルボン酸をイソブチルクロロホルマートと共に混合無水物に転換することにより行うことができて、この混合無水物は、対応するアミンのアルカリ金属塩と、不活性溶媒または溶媒混合物（例えば、テトラヒドロフラン、N，N−ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン）中、−30℃〜＋60℃の間の温度で反応して、式Iの目標化合物を与える。
同じく、カルボン酸VIは、試薬、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド（EDCI）、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT）、N−［（ジメチルアミノ）−（3H−［1，2，3］トリアゾロ［4，5−b］ピリジン−3−イルオキシ）メチリデン］−N−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスファート（HATU）などを用いて活性化することが可能である。例えば、HATUとの反応は、対応するアミンおよび第三級アミン（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、不活性溶媒（例えば、N，N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド）中、−30℃〜＋60℃の間の温度で行われる。
同じく、式VIのカルボン酸は、無機酸塩化物（例えば、五塩化リン、三塩化リン、塩化チオニル）を用いて対応する塩化カルボニルに転換し、続いて、適切なアミンおよび第三級アミン（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、ピリジンまたは不活性溶媒（例えば、N，N−ジメチルホルムアミドなど）中、−30℃〜＋60℃の間の温度で一般式Iの目標化合物に転換することが可能である。
本発明による一般式Iの化合物は、同じく、一般式XXXIIのアミンから、カルボン酸、塩化カルボニルまたはカルボン酸無水物と反応させることにより得ることができる。
本発明による一般式Iの化合物は、同じく、一般式XIII（XIIIaおよび／またはXIIIb）の臭化イミダゾール類から、パラジウム（0）の触媒作用下、80℃〜160℃の間の温度で（場合により、80〜200ワットの間のマイクロ波照射を用いる。）、一酸化炭素を使用する場合は、CO圧力5〜15バールで、適切なアルコールまたはアミンおよび一酸化炭素（CO）または一酸化炭素源（例えば、適した溶媒または溶媒混合物（例えば、1，4−ジオキサン／水またはテトラヒドロフラン）中のモリブデンヘキサカルボニルなど）との反応、塩基（例えば、炭酸ナトリウムまたは1，8−ジアザビシクロ（5．4．0）ウンデカ−7−エン（DBU）など）および触媒／リガンド混合物（例えば、酢酸パラジウム（II）またはtrans−ビス（アセタト）ビス［o−（ジ−o−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（II）／トリ−tert−ブチルホスフィノテトラフルオロボラート）の添加により得ることができる（スキーム3、スキーム4）。この方法は、メチルエステル、すなわち、メタノールの使用に限定されず、他のエステルにまで拡大することができる。したがって、対応するエチルエステルは、このように、例えば、メタノールの代わりにエタノールを使用することにより合成することができる。
一般式VIのカルボン酸は、例えば、式Vaのエステルから、20℃〜60℃の間の温度で、適した溶媒または溶媒混合物（例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水に、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム）の水溶液を添加したもの。）中のエステルのけん化により得ることができる（スキーム1〜4）。
一般式XXIVの化合物は、例えば、対応するアニリンXXから、当業者に周知の方法によりXXを環化して式XXIIを得て、続いて、XXIIIに酸化することにより調製することができる。こうして生成した化合物XXIIIは、文献により知られている方法により、カルバゾールの窒素上でアルキル化することができて（スキーム5）、次に、本発明による式Iのベンゾイミダゾールが調製される反応において使用することができる。
スキーム1
スキーム2
スキーム3
スキーム4
スキーム5
スキーム6
スキーム7
予防的子宮内膜症モデル：皮下注射実験1 述べた用量範囲の皮下投与後の本発明による化合物（実施例4）の使用により、マウスでの子宮内膜症モデルの子宮内膜の病変が大幅に減少した。統計：一元配置ANOVAと、それに続くTukey Post−Hoc test、***p＜0.005（媒体に対して）、*p＜0.05（媒体に対して）。3点の外れ値（GRUBBS test）を除いた（群0.4／2／10のそれぞれの場合において1匹の動物）。 予防的子宮内膜症モデル（経口実験） 述べた用量範囲の経口投与後の本発明による化合物（実施例4）の使用により、子宮内膜の病変が大幅に減少した。統計：**p＜0.01、独立t検定。除いた動物：対照群の1匹の動物および処置群の3匹の動物（腸の病変の増殖のため）。 マクロファージ活性化 マウスでの子宮内膜症モデルの実施例4の経口投与により、腹水中の活性化マクロファージの数が、媒体対照（FACSにおける検出）と比較して高度に有意に減少した（****p＜0.001、t検定）。
本発明による化合物の調製
以下の例では、記載された化合物の範囲をこれらの実施例に限定することなしに、本発明による一般式（I）の化合物の調製を示す。
本発明による一般式（I）の化合物は、以下で説明するように調製かつ特徴づけることができる。
略記
CO 一酸化炭素
DBU 1，8−ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデカ−7−エン
DCM ジクロロメタン
DMF N，N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
h 時間
HPLC 高圧、高性能液体クロマトグラフィー
konz. 高濃度の
M モル
min 分
N 規定
NMR 核磁気共鳴分光法
RT 室温
tert 第三級
THF テトラヒドロフラン
NMRピークの形状は、スペクトルに現れる通り示しており、可能性のあるさらに高次の効果は考慮されていない。
実験の部
中間体1
メチル2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラート
25.7g（135mmol）の二亜硫酸ナトリウムを60mlの水に溶解し、135mlのTHF中の14.8g（66mmol）の9−エチル−9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒドの溶液で処理した。次いで、90mlのTHF中の20g（120mmol）の3，4−ジアミノ安息香酸メチルを加え、混合物を3時間加熱還流し、室温まで冷却しながら15時間撹拌した。150mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を反応混合物に加え、これをジクロロメタンで数回抽出し、回収した有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、蒸発させて乾固した。残留物を少量のジクロロメタンに取り、結晶化させた。こうして、20.56g（84％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.33 (t, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.48 (q, 2H), 7.26 (t, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.59 - 7.70 (m, 2H), 7.74 - 7.87 (m, 2H), 8.11 - 8.34 (m, 3H), 8.97 (d, 1H), 12.60 - 13.70 (1H).
中間体2
エチル4−［（2−メトキシエチル）アミノ］−3−ニトロベンゾアート
40.0g（0.17mol）のエチル−4−クロロ−3−ニトロベンゾアートを200mlのDMSOに加え、20.9g（0.28mol）の2−メトキシエタンアミンを加え、混合物を6時間、60℃で加熱し、次いで室温まで一晩冷却した。反応混合物を200mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、生じる沈殿物を濾過して取り出し、100mlの水で洗った。沈殿物を乾燥した。こうして、45.5g（78％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.31 (t, 3H), 3.31 - 3.32 (m, 1H), 3.57 - 3.62 (m, 4H), 4.29 (q, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.50 - 8.56 (m, 1H), 8.61 (d, 1H).
中間体3
4−［（2−メトキシエチル）アミノ］−3−ニトロ安息香酸
26.0g（0.097mol）のエチル4−［（2−メトキシエチル）アミノ］−3−ニトロベンゾアートを100mlのエタノールに加え、55mlの2M水酸化ナトリウム溶液で処理し、1時間加熱還流した。冷却後、75mlの2M塩酸を加え、混合物をジクロロメタンで5回抽出した。回収した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濃縮した。こうして、21.8g（93％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 3.31 (s, 3H), 3.57 -3.61 (4H), 7.17 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.47 - 8.53 (br. s., 1H), 8.61 (d, 1H), 12.40 - 13.30 (1H).
中間体4
3−アミノ−4−［（2−メトキシエチル）アミノ］安息香酸
21.8g（0.09mol）の4−［（2−メトキシエチル）アミノ］−3−ニトロ安息香酸を500mlのエタノールに溶解し、2.5gのパラジウム／炭素（10％）で処理し、水素を導入しながら室温で4時間撹拌した。次いで、2.5gのパラジウム／炭素（10％）を再び加え、水素をさらに2時間導入した。触媒を濾過して取り出し、溶液を濃縮した。こうして、19.0g（82％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 3.23 - 3.31 (m, 5H), 3.41 - 3.48 (m, 2H), 5.35 -5.65 (1H), 5.70 - 6.20 (2H), 6.15 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 11.40 - 12.50 (1H).
中間体5
3−アミノ−4−［（シクロプロピルメチル）アミノ］安息香酸
中間体4と同様に、3−アミノ−4−［（シクロプロピルメチル）アミノ］安息香酸をエチル4−クロロ−3−ニトロベンゾアートおよび1−シクロプロピルメタンアミンから3段階で得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 0.21 - 0.27 (m, 2H), 0.46 - 0.53 (m, 2H), 1.05 - 1.15 (m, 1H), 2.98 (d, 2H), 5.00 - 5.80 (3H), 6.47 (d, 1H), 7.22 - 7.28 (m, 2H), 11.10 - 12.35 (1H).
中間体6
4−ブロモ−3−クロロ−N−（シクロプロピルメチル）−2−ニトロアニリン
650mg（2.59mmol）の4−ブロモ−3−クロロ−2−ニトロアニリンを5mlのトリフルオロ酢酸に加え、-15℃まで冷却し、822mg（3.88mmol）のトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウムで分けて処理し、−15℃で10分間撹拌した。次いで、5mlのジクロロメタン中の272mg（3.88mmol）のシクロプロパンカルボアルデヒドを加え、さらに30分間、−15℃で撹拌した。引き続き、反応混合物を冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、ジクロロメタンで3回抽出した。有機相を濾過して濃縮した。このように、720mg（87％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 0.19 - 0.23 (m, 2H), 0.41 - 0.46 (m, 2H), 1.00 - 1.09 (m, 1H), 3.03 (t, 2H), 6.48 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.64 (d, 1H).
中間体7
4−ブロモ−3−クロロ−N1−（シクロプロピルメチル）ベンゼン−1，2−ジアミン
720mg（2.36mmol）の4−ブロモ−3−クロロ−N−（シクロプロピルメチル）−2−ニトロアニリンを30mlのエタノールに加え、2.13g（9.43mmol）の塩化スズ（II）二水和物で処理し、引き続き70℃で3時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮してほぼ乾固し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でゆっくりと処理し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を濾過して引き続き濃縮した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 0.19 - 0.24 (m, 2H), 0.46 - 0.52 (m, 2H), 1.04 - 1.10 (m, 1H), 2.89 (dd, 2H), 4.98 - 5.05 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 6.32 (d, 1H), 6.80 (d, 1H).
中間体8
3−［5−ブロモ−4−クロロ−1−（シクロプロピルメチル）−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル］−9−エチル−9H−カルバゾール
486mg（2.56mmol）の二亜硫酸ナトリウムを3mlの水に加え、室温で5分間撹拌し、次いで1mlのTHF中の253mg（1.14mmol）の9−エチル−9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒドの溶液で処理した。次いで、3mlのTHF中の470mg（1.71mmol）の4−ブロモ−3−クロロ−N1−（シクロプロピルメチル）ベンゼン−1，2−ジアミンを加え、10分間室温で撹拌し、引き続き30分間加熱還流した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を濃縮し、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィーにより精製した（ヘキサン／酢酸エチル1：0→4：6）。こうして、720mg（79％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 0.10 - 0.18 (m, 2H), 0.30 - 0.39 (m, 2H), 0.95 - 1.10 (m, 1H), 1.37 (t, 3H), 4.36 (d, 2H), 4.53 (q, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.49 - 7.56 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.67 - 7.76 (m, 2H), 7.79 - 7.84 (m, 1H), 7.87 - 7.92 (m, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.64 (d, 1H).
中間体9
メチル3−アミノ−4−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−2−メチルベンゾアート
1.0g（5.2mmol）の4−アセトアミド−2−メチル安息香酸を5mlの濃硫酸に加え、0.22mlの濃硝酸と0.50mlの濃硫酸の混合物を引き続き0℃で滴下した。反応混合物を室温まで加温し、室温で一晩置いた。次いで、混合物を氷水に加え、生じる沈殿物を濾過して取り出した。こうして、1.47gの4−アミノ−2−メチル−3−ニトロ安息香酸を未精製の生成物として得た。
0.96g（4.9mmol）の未精製の4−アミノ−2−メチル−3−ニトロ安息香酸を40mlのメタノールに加え、2.4mlの濃硫酸で処理し、18時間加熱還流した。室温まで冷却した後、析出した沈殿物（メチル4−アミノ−2−メチル−3−ニトロベンゾアート、228mg、22％）を濾過して取り出し、さらに精製することなく次の段階で使用した。
1.1mlのトリフルオロ酢酸中の220mg（1.05mmol）の未精製のメチル4−アミノ−2−メチル−3−ニトロベンゾアートを−15℃まで冷却し、333mg（1.57mmol）のトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウムで分けて処理した。10分後、2.2mlのジクロロメタン中の73mg（1.05mmol）のシクロプロパンカルボアルデヒドを滴下し、さらに5分後、反応混合物を冷却した飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注いだ。引き続き、混合物をジクロロメタンで3回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を濃縮した。
こうして得られた残留物（240mg）をメタノールに取り、常圧下、パラジウム（10％強度、炭素上）上で水素化した。触媒を濾過して取り出し、濾液を濃縮した。こうして、190mg（79％）の表題化合物を得た。この化合物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
中間体10
7−フルオロ−3−メチル−9H−カルバゾール
2.0g（11.7mmol）の1−ブロモ−4−メチルベンゼン、1.7g（11.7mmol）の2−クロロ−5−フルオロアニリン、5.6g（58.5mmol）のナトリウムtert−ブチラート、131mg（0.59mmol）の酢酸パラジウム（II）および237mg（0.82mmol）のトリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラートの混合物を15mlのトルエンに取り、マイクロ波中、160℃で3時間加熱した。冷却後、混合物を1M塩酸を用いてpH2の酸性にしてジクロロメタンで3回抽出し、合わせた有機相を濃縮した。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィーにより精製した（ヘキサン／酢酸エチル10：1）。こうして、465mg（20％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, chloroform-d), δ [ppm] = 2.53 (s, 3H), 6.92 - 6.99 (m, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.20 - 7.25 (m, 1H), 7.28 - 7.35 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.92 - 7.98 (m, 1H).
中間体11
7−フルオロ−9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒド
421mg（2.11mmol）の7−フルオロ−3−メチル−9H−カルバゾールを5.5mlのメタノール／水（10／1）に加え、2.0g（8.90mmol）の2，3−ジクロロ−5，6−ジシアノ−1，4−ベンゾキノンをこれに加え、混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物をCeliteで濾過し、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィーにより精製した（ジクロロメタン）。こうして、263mg（58％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, chloroform-d), δ [ppm] = 7.03 (td, 1H), 7.12 - 7.19 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.60 (br. s., 1H), 10.06 (s, 1H).
中間体12
9−エチル−7−フルオロ−9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒド
アルゴン下、65mg（1.36mmol）の水素化ナトリウム（60％強度鉱油分散物）を各1mlのトルエンで2回洗い、4mlのDMF中の263mg（1.23mmol）の7−フルオロ−9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒドの溶液で0℃で処理した。次いで、231mg（1.48mmol）のヨードエタンを加え、混合物を50℃で17時間撹拌した。冷却後、反応混合物を2mlの水で処理して30分間撹拌し、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮した。こうして、300mg（100％）の表題化合物を未精製の生成物として得た。
中間体13
9−エチル−5−フルオロ−9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒド
1−ブロモ−4−メチルベンゼンおよび2−クロロ−3−フルオロアニリンから出発して、中間体10〜12と同様に3段階を経て9−エチル−5−フルオロ−9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒドを得た。この化合物を未精製の生成物として使用した。
中間体14
9−エチル−8−フルオロ−9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒド
1−ブロモ−4−メチルベンゼンおよび2−クロロ−6−フルオロアニリンから出発して、中間体10〜12と同様に3段階を経て9−エチル−8−フルオロ−9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒドを得た。この化合物を未精製の生成物として使用した。
中間体15
9−（2−メトキシエチル）−9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒド
中間体12と同様に、9−（2−メトキシエチル）−9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒドを9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒドおよび1−ブロモ−2−メトキシエタンから得た。この化合物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
1H-NMR (400 MHz, chloroform-d), δ [ppm] = 3.30 (s, 3H), 3.81 (t, 2H), 4.53 (t, 2H), 7.31 - 7.38 (m, 1H), 7.45 - 7.60 (m, 3H), 8.02 (dd, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 10.11 (s, 1H).
中間体16
9−エチル−6−メトキシ−9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒド
1.3g（5.78mmol）の6−メトキシ−9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒドを78mlのDMFに溶解し、次いで4.7g（14.43mmol）の炭酸セシウムおよび900mg（5.78mmol）のヨードエタンを加え、混合物を65℃で1時間撹拌した。冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。このように、1.3g（89％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.32 (t, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.47 (q, 2H), 7.16 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.93 - 7.98 (m, 2H), 8.76 (d, 1H), 10.03 (s, 1H).
中間体17
9−アリル−9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒド
中間体16と同様に、9−アリル−9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒドを9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒドおよびアリルブロミドから得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 4.97 (dd, 1H), 5.09 - 5.17 (m, 3H), 5.94 - 6.09 (m, 1H), 7.28 - 7.35 (m, 1H), 7.53 (td, 1H), 7.64 - 7.69 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.78 (d, 1H), 10.07 (s, 1H).
中間体18
2−クロロ−5−エチル−5H−ピリド［3，2−b］インドール
国際公開第2004／046143号パンフレットに記載された2−クロロ−5−メチル−5H−ピリド［3，2−b］インドールの合成と同様に、1−（1−エチル−1H−インドール−3−イル）エタノンから出発して2−クロロ−5−エチル−5H−ピリド［3，2−b］インドールを調製した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.30 - 1.34 (m, 3H), 4.50 (q, 2H), 7.29 - 7.34 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.16 - 8.21 (m, 2H).
中間体19
メチル5−エチル−5H−ピリド［3，2−b］インドール−2−カルボキシラート
1.5g（6.5mmol）の2−クロロ−5−エチル−5H−ピリド［3，2−b］インドールを30mlのメタノールに溶解し、1.06g（1.3mmol）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリドおよび2.5g（26.0mmol）の酢酸カリウムで処理し、オートクレーブ内で一酸化炭素下、12バール、100℃で23時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、こうして得られた残留物をシリカゲルでクロマトグラフィーにより精製した（ヘキサン／酢酸エチル7：3）。こうして、1.0g（61％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.35 (t, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.53 (q, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.76 - 7.81 (m, 1H), 8.19 (d, 2H), 8.29 (d, 1H).
中間体20
5−エチル−5H−ピリド［3，2−b］インドール−2−カルボアルデヒド
アルゴン下、200mg（0.79mmol）のメチル5−エチル−5H−ピリド［3，2−b］インドール−2−カルボキシラートを4.5mlのトルエンに溶解し、2.4mlのジイソブチルアルミニウムヒドリド溶液（1.0M、トルエン中）で0℃で処理して室温まで加温し、室温で2時間撹拌した。次いで、1.5mlのエタノール、1.5mlのエタノール／水（1：1）および1.5mlの水を次々に加え、混合物を1N硫酸を用いてpH＝3の酸性にした。次いで、この混合物を酢酸エチルで3回抽出し、回収した有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過して濃縮した。このように、162mg（77％）の（5−エチル−5H−ピリド［3，2−b］インドール−2−イル）メタノールを未精製の生成物として得た。この生成物をさらに精製することなく次の合成段階で使用した。
100mg（0.44mmol）の未精製の（5−エチル−5H−ピリド［3，2−b］インドール−2−イル）メタノールを3.2mlのジクロロメタンに溶解し、50mg（0.23mmol）のピリジニウムクロロクロマートで室温で処理し、混合物をこの温度で1時間撹拌した。次いで、この混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。このように、54mg（54％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.36 (t, 3H), 4.56 (d, 2H), 7.69 (t, 1H), 7.75 - 7.85 (m, 2H), 8.08 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 10.14 (s, 1H).
中間体21
9−エチル−9H−ピリド［2，3−b］インドール−3−カルボニトリル
5.99g（18.37mmol）の炭酸セシウムおよび1.15g（7.35mmol）のヨードエタンを14mlのDMF中の1.42g（7.35mmol）の9H−ピリド［2，3−b］インドール−3−カルボニトリルに加え、混合物を65℃で1.5時間撹拌した。冷却後、混合物を濾過して濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィーにより精製した（ヘキサン／酢酸エチル7：3）。このように、261mg（16％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, chloroform-d), δ [ppm] = 1.50 (t, 3H), 4.58 (q, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.53 - 7.57 (m, 1H), 7.60 - 7.66 (m, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.76 (d, 1H).
中間体22
9−エチル−9H−ピリド［2，3−b］インドール−3−カルボアルデヒド
トルエン（25％溶液）中の1.4ml（1.70mmol）のジイソブチルアルミニウムヒドリドを、アルゴン下、15mlのトルエン中の250mg（1.13mmol）の9−エチル−9H−ピリド［2，3−b］インドール−3−カルボニトリルの溶液に0℃で滴下し、1時間撹拌した。次いで、混合物をメタノールに加え、1M硫酸を用いて酸性にし、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和して、酢酸エチルで3回抽出した。回収した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濃縮した。このように、160mg（63％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.39 (t, 3H), 4.59 (q, 2H), 7.35 - 7.41 (m, 1H), 7.59 - 7.65 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 9.03 (s, 2H), 10.15 (s, 1H).
中間体23
エチル3−アミノ−4−｛［2−（ピロリジン−1−イル）エチル］アミノ｝ベンゾアート
中間体2と同様に、1.2g（88％）のエチル3−ニトロ−4−｛［2−（ピロリジン−1−イル）エチル］アミノ｝ベンゾアートをまず1.0g（4.4mmol）のエチル4−クロロ−3−ニトロベンゾアートおよび0.8g（7.0mmol）の2−（ピロリジン−1−イル）エタンアミンから調製した。この化合物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
次いで、最終段階の未精製物（1.2g）を中間体4と同様に、水素を用いてパラジウム上で水素化した。こうして調製された表題化合物の未精製物は1.14g（97％）であり、さらに精製することなく次の段階で使用した。
中間体24
エチル3−アミノ−4−［（シクロプロピルメチル）アミノ］ベンゾアート
中間体2の調製と同様に、エチル4−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−3−ニトロベンゾアートをまずエチル4−クロロ−3−ニトロベンゾアートおよび1−シクロプロピルメタンアミンから調製した。次いで、この化合物を中間体4の調製と同様にパラジウム上で水素と反応させて表題化合物を得た。
エチル4−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−3−ニトロベンゾアート
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.30 - 0.36 (m, 2H), 0.50 - 0.56 (m, 2H), 1.12 - 1.24 (m, 1H), 1.31 (t, 3H), 3.27 - 3.32 (m, 2H), 4.29 (q, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.56 (t, 1H), 8.62 (d, 1H).
エチル3−アミノ−4−［（シクロプロピルメチル）アミノ］ベンゾアート
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.20 - 0.27 (m, 2H), 0.46 - 0.53 (m, 2H), 1.04 - 1.15 (m, 1H), 1.26 (t, 3H), 2.95 - 3.01 (m, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.77 (s, 2H), 5.26 (t, 1H), 6.43 (d, 1H), 7.15 - 7.22 (m, 2H).
中間体25
4−ブロモ−N1−（2−メトキシエチル）ベンゼン−1，2−ジアミン
中間体2の調製と同様に、4−ブロモ−N−（2−メトキシエチル）−2−ニトロアニリンをまず4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼンおよび2−メトキシエタンアミンから調製した。次いで、この化合物を中間体4の調製と同様にラネーニッケル上で水素と反応させて表題化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.26 - 3.33 (m, 5H), 3.48 - 3.54 (m, 2H), 3.55 - 3.61 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.20 (br. s., 1H).
中間体26
3−［5−ブロモ−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル］−9−エチル−9H−カルバゾール
中間体8の調製と同様に、1.1g（68％）の表題化合物を0.87g（3.5mmol）の4−ブロモ−N1−（2−メトキシエチル）ベンゼン−1，2−ジアミンおよび0.53g（2.4mmol）の9−エチル−9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒドから得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.37 (t, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.71 (t, 2H), 4.47 - 4.59 (m, 4H), 7.27 (t, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.48 - 7.57 (m, 1H), 7.66 - 7.72 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.86 - 7.96 (m, 2H), 8.26 (d, 1H), 8.66 (d, 1H).
中間体27
エチル3−アミノ−4−｛［2−（モルホリン−4−イル）エチル］アミノ｝ベンゾアート
中間体2と同様に、1.27g（90％）のエチル3−アミノ−4−｛［2−（モルホリン−4−イル）エチル］アミノ｝ベンゾアートをまず1.0g（4.4mmol）のエチル4−クロロ−3−ニトロベンゾアートおよび0.91g（7.0mmol）の2−（モルホリン−4−イル）エタンアミンから調製した。この化合物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
次いで、最終段階の未精製物（1.27g）を中間体4と同様に、水素を用いてパラジウム上で水素化した。こうして調製された表題化合物の未精製物は1.19g（90％）であり、さらに精製することなく次の段階で使用した。
中間体28
エチル3−アミノ−4−（イソプロピルアミノ）ベンゾアート
中間体2の調製と同様に、エチル4−（イソプロピルアミノ）−3−ニトロベンゾアートをまずエチル4−クロロ−3−ニトロベンゾアートおよびプロパン−2−アミンから調製した。次いで、この化合物を中間体4の調製と同様にパラジウム上で水素と反応させて表題化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.18 (d, 6H), 1.26 (t, 3H), 3.65 (s, 1H), 4.18 (q, 2H), 4.80 - 5.30 (br., 3H), 6.46 (d, 1H), 7.17 - 7.25 (m, 2H).
中間体29
エチル3−アミノ−4−［（2−メトキシエチル）アミノ］ベンゾアート
エチル3−アミノ−4−［（2−メトキシエチル）アミノ］ベンゾアートを、エチル4−［（2−メトキシエチル）アミノ］−3−ニトロベンゾアートから中間体4と同様にパラジウム上で水素を用いて還元することにより調製した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.25 (t, 3H), 3.25 - 3.31 (m, 5H), 3.42 - 3.47 (m, 2H), 4.13 - 4.20 (m, 2H), 6.02 (br. s., 1H), 6.17 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), NH2 not specified.
中間体30
エチル3−アミノ−4−［（3−メトキシプロピル）アミノ］ベンゾアート
中間体2と同様に、1.20g（88％）のエチル4−［（3−メトキシプロピル）アミノ］−3−ニトロベンゾアートをまず1.0g（4.4mmol）のエチル4−クロロ−3−ニトロベンゾアートおよび0.62g（7.0mmol）の3−メトキシプロパン−1−アミンから調製した。次いで、この化合物を中間体4と同様に水素を用いてパラジウム上で水素化した。こうして調製された表題化合物の未精製物は1.15g（93％）であった。
エチル4−［（3−メトキシプロピル）アミノ］−3−ニトロベンゾアート
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.26 - 1.38 (m, 3H), 1.88 (quin, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.42 - 3.50 (m, 4H), 4.29 (q, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.94 - 8.01 (m, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.70 (t, 1H).
エチル3−アミノ−4−［（3−メトキシプロピル）アミノ］ベンゾアート
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.26 (t, 3H), 1.82 (quin, 2H), 3.13 - 3.18 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.43 (t, 2H), 4.19 (q, 2H), 6.45 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), NH and NH2 not specified.
中間体31
3−（5−ブロモ−6−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル）−9−エチル−9H−カルバゾール
4.81g（19.5mmol）の4−ブロモ−5−メトキシ−2−ニトロアニリンを58mlのエタノールと39mlの水の混合物に溶解し、引き続き1.2mlの酢酸および5.44g（97.3mmol）の鉄粉で処理し、次いで2時間加熱還流した。室温まで冷却した後、混合物をCeliteに通して濾過し、酢酸エチルで洗い、濾液を真空中で濃縮して乾固した。こうして得られた未精製の生成物（4−ブロモ−5−メトキシベンゼン−1，2−ジアミン、4.92g）をさらに精製することなく次の段階で使用した。
12.92g（68.0mmol）の二亜硫酸ナトリウムを15mlの水に加え、室温で5分間撹拌し、次いで15mlのTHF中の5.06g（22.7mmol）の9−エチル−9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒドの溶液で処理した。次いで、15mlのTHF中の4.92g（22.7mmol）の4−ブロモ−5−メトキシベンゼン−1，2−ジアミンを加え、混合物を室温で10分間撹拌し、引き続き30分間加熱還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に加え、酢酸エチルで数回抽出した。有機相を濃縮し、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィーにより精製した。こうして、5.87g（57％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.36 (t, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.50 (d, 2H), 7.12 - 7.41 (m, 2H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.64 - 7.88 (m, 3H), 8.20-8.27 (m, 2H), 8.91 (d, 1H), 12.73 - 13.00 (br, 1H).
中間体32
3−（5−ブロモ−4−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル）−9−エチル−9H−カルバゾール
実施例31と同様に、4−ブロモ−3−フルオロ−2−ニトロアニリンから出発して、まず4−ブロモ−3−フルオロベンゼン−1，2−ジアミンを調製し、この化合物を引き続き9−エチル−9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒドと反応させて3−（5−ブロモ−4−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル）−9−エチル−9H−カルバゾールを得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.36 (t, 3H), 4.51 (q, 2H), 7.26 - 7.32 (m, 1H), 7.33 - 7.43 (m, 2H), 7.53 (td, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.23 - 8.34 (m, 2H), 9.01 (s., 1H), 13.31 (br. s., 1H).
中間体33
3−（5−ブロモ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル）−9−エチル−9H−カルバゾール
実施例31と同様に、4−ブロモ−5−フルオロ−2−ニトロアニリンから出発して、まず4−ブロモ−5−フルオロベンゼン−1，2−ジアミンを調製した。この化合物を引き続き9−エチル−9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒドと反応させ、3−（5−ブロモ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル）−9−エチル−9H−カルバゾールを得て、次の段階で直接使用した。
中間体34
メチル3−アミノ−4−［（2−メトキシエチル）アミノ］−2−メチルベンゾアート
M.Baumgarth et al., J.Med.Chem.1997, 40, 2017-2034にしたがって調製した27.5g（0.12mol）のメチル4−クロロ−2−メチル−5−ニトロベンゾアートとメチル4−クロロ−2−メチル−3−ニトロベンゾアートの混合物を50mlのDMSOに加え、31ml（0.36mol）の2−メトキシエタンアミンで処理し、80℃で25時間撹拌した。次いで、混合物を水で処理し、DCMで数回抽出して回収した有機相を蒸発させた。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィーにより分離した（ヘキサン／DCM1：0→0：1）。このように、9.3g（29％）のメチル4−［（2−メトキシエチル）アミノ］−2−メチル−3−ニトロベンゾアートおよび15.5g（49％）のメチル4−［（2−メトキシエチル）アミノ］−2−メチル−5−ニトロベンゾアートを得た。
メチル4−［（2−メトキシエチル）アミノ］−2−メチル−3−ニトロベンゾアート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 2.37 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.36 (q, 2H), 3.47 (t, 2H), 3.77 (s, 3H), 6.42 (t, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.83 (d, 1H).
メチル4−［（2−メトキシエチル）アミノ］−2−メチル−5−ニトロベンゾアート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 2.55 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.56 - 3.62 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 6.99 (s, 1H), 8.39 - 8.44 (m, 1H), 8.64 (s, 1H).
3.33g（12.4mmol）のメチル4−［（2−メトキシエチル）アミノ］−2−メチル−3−ニトロベンゾアートを80mlのTHF／メタノール（1：1）に溶解し、常圧下、パラジウム（10％強度、炭素上）上で水素化した。触媒を濾過して取り出し、濾液を濃縮した。こうして、2.85g（92％）の未精製のメチル3−アミノ−4−［（2−メトキシエチル）アミノ］−2−メチルベンゾアートを得た。この化合物をさらに精製することなく、その後の段階で使用した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 2.31 (s, 3H), 3.25 - 3.31 (m, 5H), 3.53 (t, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.44 (br, 2H), 5.20 (t, 1H), 6.37 (d, 1H), 7.18 (d, 1H).
中間体35および中間体36
6−クロロ−9−エチル−9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒドおよび8−クロロ−9−エチル−9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒド
15.0g（67.2mmol）の9−エチル−9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒドおよび9.9g（73.9mmol）のN−クロロスクシンイミド（NCS）を228mlのアセトニトリルに加え、室温で24時間撹拌した。次いで、反応混合物を蒸発させ、残留物を340mlのDCMに取り、引き続き300mlのn−ヘキサンで処理した。沈殿物を濾過して取り出し、濾液を蒸発させて乾固し、蒸発残留物をシリカゲルでクロマトグラフィーにより精製した（ヘキサン／酢酸エチル8：2→7：3）。こうして、11.4g（66％）の6−クロロ−9−エチル−9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒドおよび4.8g（25％）の8−クロロ−9−エチル−9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒドを得た。
6−クロロ−9−エチル−9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒド
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.33 (t, 3H), 4.51 (q, 2H), 7.55 (dd, 1H), 7.69 - 7.87 (m, 2H), 8.02 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.81 (d, 1H), 10.05 (s, 1H).
8−クロロ−9−エチル−9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.40 (t, 3H), 4.83 (q, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 8.31 (dd, 1H), 8.80 (d, 1H), 10.08 (s, 1H).
実施例1
メチル1−アリル−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラート
179mg（4.45mmol）の水素化ナトリウム（60％強度鉱油分散物）をまず、アルゴン下、50mlのDMF中の1.5g（4.1mmol）のメチル2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラートの溶液に加え、引き続き室温で30分間撹拌し、次いで0.42ml（4.87mmol）のアリルブロミドで処理した。30時間後、50mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、混合物をジクロロメタンで数回抽出した。回収した有機相を水で洗い、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮した。残留物をまずシリカゲルでクロマトグラフィーにより精製（ヘキサン／酢酸エチル7：3）し、こうして得られた未精製の生成物（1.46g）を分取HPLCにより分離した。このように、613mg（37％）のメチル1−アリル−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラートおよび457mg（28％）のメチル1−アリル−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボキシラートを得た。
メチル1−アリル−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラート
1H-NMR (300 MHz ,chloroform-d), δ [ppm] = 1.48 (t, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.43 (q, 2H), 4.89 - 4.98 (m, 2H), 5.19 (d, 1H), 5.42 (d, 1H), 6.17 (ddt, 1H), 7.27 - 7.32 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.43 - 7.57 (m, 3H), 7.88 (dd, 1H), 8.04 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.56 (dd, 2H).
メチル1−アリル−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボキシラート
1H-NMR (300 MHz ,chloroform-d), δ [ppm] = 1.49 (3H), 3.97 (3H), 4.44 (2H), 4.92-5.02 (2H), 5.21 (1H), 5.44 (1H), 6.12-6.29 (1H), 7.28-7.32 (1H), 7.44-7.59 (3H), 7.83-7.95 (2H), 8.05 (1H), 8.13 (2H), 8.58 (1H).
実施例2
1−アリル−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
575mg（1.40mmol）のメチル1−アリル−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラートを7.5mlのエタノールと3mlのジクロロメタンの混合物に溶解し、11.2mlの1.0M水酸化ナトリウム溶液で処理し、80℃まで20時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を1M塩酸を用いてpH2の酸性にし、酢酸エチルで数回抽出して、合わせた有機相を濃縮して乾固した。こうして、389mg（70％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1.38 (t, 3H), 4.57 (q, 2H), 5.12 - 5.42 (m, 3H), 5.35 (d, 1H), 6.13 - 6.28 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.58 (td, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.91 - 7.97 (m, 3H), 8.11 (dd, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 12.60 - 14.10 (1H).
実施例3
メチル2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラート
実施例1と同様に、721mg（21％）の表題化合物および761mg（22％）の異性体のメチル2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボキシラートを3.0g（8.12mmol）のメチル2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラートおよび1.15ml（12.18mmol）の2−ブロモエチルメチルエーテルから得た。
メチル2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラート
1H-NMR (300 MHz ,chloroform-d), δ [ppm] = 1.50 (t, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.84 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.45 (q, 2H), 4.53 (t, 2H), 7.29 - 7.34 (m, 1H), 7.46 - 7.59 (m, 4H), 7.92 (dd, 1H), 8.06 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.62 (d, 1H).
メチル2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボキシラート
1H-NMR (300 MHz ,chloroform-d), δ [ppm] = 1.50 (3H), 3.34 (3H), 3.88 (2H), 3.99 (3H), 4.44 (2H), 4.56 (2H), 7.28-7.33 (1H), 7.45-7.58 (3H), 7.85 (1H), 7.97 (1H), 8.04 (1H), 8.14 (1H), 8.24 (1H), 8.67 (1H)
実施例4
2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
変種A
実施例2と同様に、93mg（14％）の表題化合物を685mg（1.60mmol）のメチル2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラートから得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.38 (t, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.73 (t, 2H), 4.53 (q, 2H), 4.59 (t, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.49 - 7.56 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.79 (t, 2H), 7.88 - 7.97 (m, 2H), 8.24 - 8.30 (m, 2H), 8.68 (d, 1H), 12.40 - 13.00 (1H).
実施例4
変種B
2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
4.78g（25.19mmol）の二亜硫酸ナトリウムを11mlの水に加え、次いで、25mlのTHF中の2.5g（11.20mmol）の9−エチル−9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒドの溶液で処理した。次いで、10mlのTHF中の3.53g（16.80mmol）の3−アミノ−4−［（2−メトキシエチル）アミノ］安息香酸を加え、混合物を室温で10分間撹拌し、引き続き2.5時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を7.5mlの水で処理し、1M塩酸を用いてpH2の酸性にし、ジクロロメタンで3回抽出した。回収した有機相を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して乾固した。蒸発残留物を酢酸エチルで温浸した後、3.99g（86％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.38 (t, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.73 (t, 2H), 4.53 (q, 2H), 4.59 (t, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.49 - 7.56 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.79 (t, 2H), 7.88 - 7.97 (m, 2H), 8.24 - 8.30 (m, 2H), 8.68 (d, 1H), 12.40 - 13.00 (1H).
実施例5
メチル1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラート
実施例1と同様に、7.04g（30％）の表題化合物および5.96g（25％）の異性体のメチル1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボキシラートを20.4g（8.12mmol）のメチル2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラートおよび6.5ml（66.3mmol）の（ブロモメチル）シクロプロパンから得た。
メチル1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラート
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 0.11 - 0.21 (m, 2H), 0.31 - 0.42 (m, 2H), 1.00 - 1.12 (m, 1H), 1.38 (t, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.38 (d, 2H), 4.53 (q, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.48 - 7.59 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.77 - 7.97 (m, 4H), 8.24 - 8.34 (m, 2H), 8.64 (d, 1H).
メチル1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボキシラート
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 0.16 (q, 2H), 0.31 - 0.42 (m, 2H), 0.99 - 1.13 (m, 1H), 1.38 (t, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.45 (d, 2H), 4.53 (q, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.75 - 7.85 (m, 2H), 7.87 - 7.95 (m, 2H), 8.28 - 8.37 (m, 2H), 8.66 (d, 1H).
実施例6
1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
実施例4／変種Aと同様に、4.99g（73％）の表題化合物を7.04g（16.62mmol）のメチル1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラートから得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 0.14 - 0.22 (m, 2H), 0.33 - 0.43 (m, 2H), 1.02 - 1.14 (m, 1H), 1.38 (t, 3H), 4.40 (d, 2H), 4.54 (q, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.49 - 7.58 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.80 - 7.99 (m, 4H), 8.26 - 8.35 (m, 2H), 8.66 (d, 1H), 12.50 - 13.20 (1H).
実施例7
メチル4−クロロ−1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラート
200mg（0.38mmol）の（3−［5−ブロモ−4−クロロ−1−（シクロプロピルメチル）−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル］−9−エチル−9H−カルバゾールを11mlのメタノール／DMSO（10：1）に溶解し、108mgのビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリドおよび130μlのトリエチルアミンで処理し、オートクレーブ内で一酸化炭素下、12.5バール、100℃で48時間撹拌した。引き続き、反応混合物を冷却して濃縮し、水で処理し、沈殿した固体を濾過して取り出した。こうして得られた残留物をシリカゲルでクロマトグラフィーにより精製した（ヘキサン／酢酸エチル7：3）。こうして、123mg（68％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 0.16 (q, 2H), 0.33 - 0.39 (m, 2H), 0.99 - 1.10 (m, 1H), 1.38 (t, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.39 (d, 2H), 4.54 (q, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.51 - 7.56 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.78 - 7.85 (m, 3H), 7.89 - 7.93 (m, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.65 (d, 1H).
実施例8
4−クロロ−1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
115mg（0.25mmol）のメチル4−クロロ−1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラートを初めに2.5mlのメタノールに投入し、次いで、0.3mlの2M水酸化ナトリウム溶液で処理して1.5時間加熱還流した。冷却後、混合物を2M塩酸を用いてpH3の酸性にし、ジクロロメタンで3回抽出した。有機相を濾過して濃縮し、こうして得られた未精製の生成物をHPLCにより精製した。88mg（75％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 0.15 (q, 2H), 0.31 - 0.40 (m, 2H), 0.97 - 1.11 (m, 1H), 1.38 (t, 3H), 4.38 (d, 2H), 4.54 (q, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.76 - 7.85 (m, 3H), 7.89 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 12.95 - 13.20 (1H).
実施例9
1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−4−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
800mg（3.41mmol）のメチル3−アミノ−4−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−2−メチルベンゾアートおよび381mg（1.71mmol）の9−エチル−9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒドを32mlの氷酢酸に加え、空気を供給しながら1時間加熱還流した。冷却後、混合物を濃縮し、こうして得られた未精製のメチル1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−4−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラート（1.4g）をさらに精製することなく次の段階で使用した。
1.4g（3.2mmol）の未精製のメチル1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−4−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラートを初めに9mlのメタノールに投入し、次いで、4.3mlの2M水酸化ナトリウム溶液で処理して5時間加熱還流した。冷却後、混合物を酢酸を用いてpH3の酸性にし、沈殿生成物を分離して分取HPLCにより精製した。227mg（17％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 0.10 - 0.16 (m, 2H), 0.30 - 0.39 (m, 2H), 1.00 - 1.08 (m, 1H), 1.38 (t, 3H), 2.89 (s, 3H), 4.32 (d, 2H), 4.53 (q, 2H), 7.26 (t, 1H), 7.48 - 7.59 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.77 - 7.90 (m, 3H), 8.31 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 12.2 - 13.10 (1H).
実施例10
2−（9−エチル−7−フルオロ−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
177mg（2.25mmol）の二亜硫酸ナトリウムを0.5mlの水に加え、次いで、1.0mlのTHF中の100mg（0.41mmol）の9−エチル−8−フルオロ−9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒドの溶液で処理した。次いで、0.5mlのTHF中の131mg（0.62mmol）の3−アミノ−4−［（2−メトキシエチル）アミノ］安息香酸を加え、混合物を室温で10分間撹拌し、引き続き1時間加熱還流した。反応混合物を5mlの水で処理し、1M塩酸を用いてpH2の酸性にし、析出した沈殿物を濾過して取り出して乾燥した。HPLCによる精製後、68mg（38％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.36 (t, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.71 (t, 2H), 4.47 - 4.61 (m, 4H), 7.07 - 7.12 (m, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.79 (t, 2H), 7.89 - 7.95 (m, 2H), 8.26 - 8.31 (m, 2H), 8.66 (d, 1H), 12.65 - 12.80 (1H).
実施例11
2−（9−エチル−5−フルオロ−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
177mg（2.25mmol）の二亜硫酸ナトリウムを0.5mlの水に加え、次いで、1.0mlのTHF中の100mg（0.41mmol）の9−エチル−5−フルオロ−9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒドの溶液で処理した。次いで、0.5mlのTHF中の131mg（0.62mmol）の3−アミノ−4−［（2−メトキシエチル）アミノ］安息香酸を加え、混合物を室温で10分間撹拌し、引き続き1時間加熱還流した。反応混合物を5mlの水で処理し、1M塩酸を用いてpH2の酸性にし、析出した沈殿物を濾過して取り出して乾燥した。HPLCによる精製後、32mg（18％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.38 (t, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.78 (t, 2H), 4.53 - 4.61 (m, 4H), 7.08 (dd, 1H), 7.50 - 7.58 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.85 - 7.94 (m, 2H), 8.02 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 12.72 (s, 1H).
実施例12
2−（9−エチル−8−フルオロ−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
177mg（2.25mmol）の二亜硫酸ナトリウムを0.5mlの水に加え、次いで、1.0mlのTHF中の100mg（0.41mmol）の9−エチル−8−フルオロ−9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒドの溶液で処理した。次いで、0.5mlのTHF中の131mg（0.62mmol）の3−アミノ−4−［（2−メトキシエチル）アミノ］安息香酸を加え、混合物を室温で10分間撹拌し、引き続き1時間加熱還流した。反応混合物を5mlの水で処理し、1M塩酸を用いてpH2の酸性にし、析出した沈殿物を濾過して取り出して乾燥した。HPLCによる精製後、51mg（28％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.42 (t, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.72 (t, 2H), 4.55 - 4.66 (m, 4H), 7.21 - 7.26 (m, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.84 - 7.94 (m, 2H), 8.00 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 12.60 - 12.90 (1H).
実施例13
1−（シクロプロピルメチル）−2−［9−（2−メトキシエチル）−9H−カルバゾール−3−イル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
実施例9と同様に、19mg（19％）の表題化合物を67mg（0.27mmol）の9−（2−メトキシエチル）−9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒドおよび109mg（0.53mmol）の3−アミノ−4−［（シクロプロピルメチル）アミノ］安息香酸から得た。
1H-NMR (300 MHz ,chloroform-d), δ [ppm] = 0.17 - 0.26 (m, 2H), 0.50 - 0.59 (m, 2H), 1.15 - 1.30 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.85 (t, 2H), 4.28 (d, 2H), 4.57 (t, 2H), 7.28 - 7.34 (m, 1H), 7.51 - 7.64 (m, 4H), 7.85 (dd, 1H), 8.11 - 8.18 (m, 2H), 8.51 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 12.35 - 12.85 (1H).
実施例14
1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−ピリド［2，3−b］インドール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
48mg（0.21mmol）の9−エチル−9H−ピリド［2，3−b］インドール−3−カルボアルデヒドおよび88mg（0.43mmol）の3−アミノ−4−［（シクロプロピルメチル）アミノ］安息香酸を4mlの氷酢酸に加え、空気を供給しながら1時間加熱還流した。冷却後、混合物を濃縮し、分取HPLCにより精製した。このように、24mg（25％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 0.18 (q, 2H), 0.34 - 0.41 (m, 2H), 1.02 - 1.12 (1H), 1.42 (t, 3H), 4.39 (d, 2H), 4.61 (q, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.83 - 7.88 (m, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.91 (d, 1H), 9.04 (d, 1H), 12.40 - 12.85 (1H).
実施例15
2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−N−（メチルスルホニル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
100mg（0.24mmol）の2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸を0.11ml（1.45mmol）の塩化チオニルと4mlのトルエンの混合物中で2時間加熱還流し、引き続き濃縮した。残留物を4mlのジクロロメタンに取り、2mlのDMF中の16mg（0.36mmol）の水素化ナトリウム（60％強度鉱油分散物）と104mg（1.08mmol）のメタンスルホンアミドの混合物に0℃で滴下した。室温まで加温した後、1M塩酸を用いてこれを注意深くpH3の酸性にし、次いでジクロロメタンで抽出した。有機相を濃縮し、残留物を分取HPLCにより精製した。このように、25mg（21％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.38 (t, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.72 (t, 2H), 4.50 - 4.63 (m, 4H), 7.27 (t, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.81 (dd, 2H), 7.88 - 7.99 (m, 2H), 8.24 - 8.36 (m, 2H), 8.68 (s, 1H), 12.09 (br. s., 1H).
実施例16
N−（シクロプロピルスルホニル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
実施例15と同様に、200mg（51％）の表題化合物を300mg（0.73mmol）の2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸から得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.11 - 1.22 (m, 4H), 1.38 (t, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.16 - 3.23 (m, 1H), 3.72 (t, 2H), 4.54 (q, 2H), 4.60 (t, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.50 - 7.56 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.79 - 7.85 (m, 2H), 7.89 - 7.97 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 12.03 (br. s., 1H).
実施例17
N−［（3−クロロフェニル）スルホニル］−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
実施例15と同様に、10mg（9％）の表題化合物を80mg（0.19mmol）の2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸から得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.38 (t, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.71 (t, 2H), 4.54 (q, 2H), 4.60 (t, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.51 - 7.56 (m, 1H), 7.66 - 7.72 (m, 2H), 7.77 - 7.89 (m, 4H), 7.93 - 8.02 (m, 3H), 8.26 - 8.30 (m, 2H), 8.69 (s, 1H), 12.45 - 13.00 (1H).
実施例18
2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−N−（エチルスルホニル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
実施例15と同様に、45mg（44％）の表題化合物を80mg（0.19mmol）の2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸から得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.29 (t, 3H), 1.38 (t, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.56 (q, 2H), 3.72 (t, 2H), 4.54 (q, 2H), 4.60 (t, 2H), 7.25 - 7.30 (m, 1H), 7.50 - 7.56 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.79 - 7.85 (m, 2H), 7.89 - 7.97 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 11.98 (br. s., 1H).
実施例19
2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−N−［（4−メトキシフェニル）スルホニル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
実施例15と同様に、45mg（38％）の表題化合物を80mg（0.19mmol）の2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸から得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.37 (t, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.69 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.48 - 4.62 (m, 4H), 7.17 (d, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.50 - 7.55 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.76 - 7.83 (m, 3H), 7.91 - 8.01 (m, 3H), 8.24 - 8.29 (m, 2H), 8.67 (d, 1H), 12.33 (br. s., 1H).
実施例20
2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−N−（｛2−［4−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−スルホニル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
実施例15と同様に、70mg（53％）の表題化合物を80mg（0.19mmol）の2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸から得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.38 (t, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.19 (t, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.95 (t, 2H), 4.54 (q, 2H), 4.60 (t, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.50 - 7.56 (m, 3H), 7.60 - 7.64 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.78 - 7.86 (m, 3H), 7.95 (dd, 1H), 8.25 - 8.31 (m, 2H), 8.69 (d, 1H), 11.90 - 12.20 (1H).
実施例21
1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−N−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
4.6mlのDMF中の100mg（0.24mmol）の1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸、70mg（0.37mmol）の1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸（EDCl）、56mg（0.37mmol）の1−ヒドロキシル−1H−ベンゾトリアゾール（HOBT水和物）、221mg（1.71mmol）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンおよび92mg（1.22mmol）の2−メトキシエタンアミンを次々に加え、室温で3時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮してDMSOで温浸し、濾過して濾液を分取HPLCにより分離した。このように、65mg（56％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 0.16 (q, 2H), 0.32 - 0.40 (m, 2H), 1.05 (d, 1H), 1.38 (t, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.46 - 3.52 (m, 4H), 4.36 (d, 2H), 4.53 (q, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.49 - 7.57 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.74 - 7.91 (m, 4H), 8.24 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.48 - 8.55 (m, 1H), 8.62 (d, 1H).
実施例22
［1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル］（ピロリジン−1−イル）メタノン
実施例21と同様に、50mg（44％）の表題化合物を100mg（0.24mmol）の1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸および86mg（1.22mmol）のピロリジンから得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 0.16 (q, 2H), 0.33 - 0.42 (m, 2H), 1.01 - 1.14 (m, 1H), 1.38 (t, 3H), 1.87 (d, 4H), 3.47 - 3.56 (m, 4H), 4.35 (d, 2H), 4.53 (q, 2H), 7.26 (t, 1H), 7.44 - 7.56 (m, 2H), 7.66 - 7.91 (m, 5H), 8.30 (d, 1H), 8.62 (d, 1H).
実施例23
［1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル］（3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル）メタノン
実施例21と同様に、65mg（54％）の表題化合物を100mg（0.24mmol）の1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸および40mg（1.22mmol）の3−ヒドロキシアゼチジン塩酸から得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 0.16 - 0.22 (m, 2H), 0.36 - 0.43 (m, 2H), 1.05 - 1.14 (m, 1H), 1.38 (t, 3H), 3.85 (br. s., 1H), 4.11 (br. s., 1H), 4.30 (br. s., 1H), 4.40 (d, 2H), 4.50 - 4.60 (m, 4H), 5.55 - 5.95 (1H), 7.28 (t, 1H), 7.51 - 7.57 (m, 1H), 7.63 - 7.73 (m, 2H), 7.82 - 7.96 (m, 4H), 8.30 (d, 1H), 8.66 (d, 1H).
実施例24
1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−N−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
実施例21と同様に、60mg（58％）の表題化合物を、100mg（0.24mmol）の1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸およびメチルアミンから得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 0.13 - 0.18 (m, 2H), 0.33 - 0.39 (m, 2H), 1.01 - 1.12 (m, 1H), 1.38 (t, 3H), 2.84 (d, 3H), 4.35 (d, 2H), 4.53 (q, 2H), 7.24 - 7.29 (m, 1H), 7.53 (td, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.75 - 7.90 (m, 4H), 8.21 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.43 (q, 1H), 8.62 (d, 1H).
実施例25
1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−N，N−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
実施例21と同様に、55mg（51％）の表題化合物を、100mg（0.24mmol）の1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸およびジメチルアミンから得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 0.17 (q, 2H), 0.34 - 0.42 (m, 2H), 1.02 - 1.14 (m, 1H), 1.38 (t, 3H), 3.02 (s, 6H), 4.35 (d, 2H), 4.53 (q, 2H), 7.26 (t, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.66 - 7.83 (m, 4H), 7.86 - 7.90 (m, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.62 (d, 1H).
実施例26
1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
実施例21と同様に、70mg（69％）の表題化合物を100mg（0.24mmol）の1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸および65mg（1.22mmol）の塩化アンモニウムから得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 0.13 - 0.19 (m, 2H), 0.33 - 0.40 (m, 2H), 1.00 - 1.12 (m, 1H), 1.38 (t, 3H), 4.36 (d, 2H), 4.53 (q, 2H), 7.23 - 7.29 (m, 2H), 7.50 - 7.55 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.74 - 7.83 (m, 2H), 7.84 - 7.91 (m, 2H), 7.99 (br. s., 1H), 8.25 - 8.33 (m, 2H), 8.62 (d, 1H).
実施例27
1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−N−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
実施例21と同様に、100mg（83％）の表題化合物を100mg（0.24mmol）の1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸および121mg（1.22mmol）の2，2，2−トリフルオロエタンアミンから得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 0.12 - 0.20 (m, 2H), 0.31 - 0.40 (m, 2H), 0.99 - 1.12 (m, 1H), 1.38 (t, 3H), 4.06 - 4.21 (m, 2H), 4.37 (d, 2H), 4.54 (q, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.48 - 7.57 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.78 - 7.92 (m, 4H), 8.27 - 8.33 (m, 2H), 8.63 (d, 1H), 9.08 (t, 1H).
実施例28
4−｛［1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル］カルボニル｝ピペラジン−2−オン
実施例21と同様に、45mg（37％）の表題化合物を100mg（0.24mmol）の1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸および122mg（1.22mmol）のピペラジン−2−オンから得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 0.17 (q, 2H), 0.33 - 0.42 (m, 2H), 1.03 - 1.13 (m, 1H), 1.38 (t, 3H), 3.20 - 3.30 (m, 1H), 3.60 - 3.80 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.37 (d, 2H), 4.53 (q, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.76 - 7.84 (m, 3H), 7.86 - 7.92 (m, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.63 (d, 1H).
実施例29
［1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル］（モルホリン−4−イル）メタノン
実施例21と同様に、70mg（60％）の表題化合物を100mg（0.24mmol）の1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸および106mg（1.22mmol）のモルホリンから得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 0.13 - 0.20 (m, 2H), 0.33 - 0.41 (m, 2H), 1.01 - 1.15 (m, 1H), 1.38 (t, 3H), 3.49 - 3.71 (m, 8H), 4.36 (d, 2H), 4.53 (q, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.49 - 7.57 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.76 - 7.83 (m, 2H), 7.85 - 7.91 (m, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.62 (d, 1H).
実施例30
アゼチジン−1−イル［2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル］メタノン
実施例21と同様に、33mg（28％）の表題化合物を100mg（0.24mmol）の2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸および69mg（1.22mmol）のアゼチジンから得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.37 (t, 3H), 2.29 (2H), 3.15 (s, 3H), 3.73 (t, 2H), 4.09 (br., 2H), 4.40 (br., 2H), 4.48 - 4.61 (m, 4H), 7.27 (t, 1H), 7.49 - 7.61 (m, 2H), 7.66 - 7.83 (m, 3H), 7.90 - 7.97 (m, 2H), 8.27 (d, 1H), 8.68 (d, 1H).
実施例31
2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−N，1−ビス（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
実施例21と同様に、33mg（29％）の表題化合物を100mg（0.24mmol）の2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸および91mg（1.21mmol）の2−メトキシエタンアミンから得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.38 (t, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.44 - 3.54 (m, 4H), 3.72 (t, 2H), 4.48 - 4.61 (m, 4H), 7.27 (t, 1H), 7.49 - 7.56 (m, 1H), 7.66 - 7.86 (m, 4H), 7.94 (dd, 1H), 8.21 - 8.30 (m, 2H), 8.48 - 8.55 (m, 1H), 8.67 (d, 1H).
実施例32
2−（9−エチル−6−メトキシ−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
84mg（0.44mmol）の二亜硫酸ナトリウムを1mlの水に加え、室温で5分間撹拌し、次いで1mlのTHF中の50mg（0.20mmol）の9−エチル−6−メトキシ−9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒドの溶液で処理した。次いで、1mlのTHF中の62mg（0.30mmol）の3−アミノ−4−［（2−メトキシエチル）アミノ］安息香酸を加え、混合物を室温で10分間撹拌し、引き続き1時間加熱還流した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を濃縮し、残留物をHPLCにより精製した。こうして、20mg（14％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.35 (t, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.72 (t, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.49 (d, 2H), 4.60 (br., 2H), 7.15 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.84 - 7.97 (m, 3H), 8.26 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 12.00 - 13.30 (1H).
実施例33
2−（9−アリル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（シクロプロピルメチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
実施例9と同様に、19mg（18％）の表題化合物を57mg（0.24mmol）の9−アリル−9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒドおよび100mg（0.49mmol）の3−アミノ−4−［（シクロプロピルメチル）アミノ］安息香酸から得た。
1H-NMR (300 MHz ,chloroform-d), δ [ppm] = 0.18 - 0.27 (m, 2H), 0.50 - 0.60 (m, 2H), 1.23 (t, 1H), 4.29 (d, 2H), 5.00 (d, 2H), 5.12 (dd, 1H), 5.24 (dd, 1H), 6.06 (ddt, 1H), 7.28 - 7.35 (m, 1H), 7.43 - 7.48 (m, 1H), 7.50 - 7.58 (m, 3H), 7.84 (dd, 1H), 8.12 - 8.19 (m, 2H), 8.54 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), COOH not stated.
実施例34
1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−メチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
実施例32と同様に、55mg（28％）の表題化合物を101mg（0.49mmol）の9−メチル−9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒドおよび150mg（0.73mmol）の3−アミノ−4−［（シクロプロピルメチル）アミノ］安息香酸から得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 0.13 (q, 2H), 0.31 - 0.39 (m, 2H), 0.97 - 1.12 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.37 (d, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.51 - 7.58 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.77 - 7.84 (m, 2H), 7.87 - 7.94 (m, 2H), 8.25 - 8.34 (m, 2H), 8.64 (d, 1H), 12.35 - 13.00 (1H).
実施例35
1−（シクロプロピルメチル）−2−［9−（シクロプロピルメチル）−9H−カルバゾール−3−イル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
実施例9と同様に、14mg（13％）の表題化合物を60mg（0.24mmol）の9−（シクロプロピルメチル）−9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒドおよび100mg（0.49mmol）の3−アミノ−4−［（シクロプロピルメチル）アミノ］安息香酸から得た。
1H-NMR (300 MHz ,chloroform-d), δ [ppm] = 0.19 - 0.27 (m, 2H), 0.38 - 0.66 (m, 6H), 1.17 - 1.30 (m, 1H), 1.31 - 1.47 (m, 1H), 4.23 - 4.35 (m, 4H), 7.27 - 7.34 (m, 1H), 7.40 - 7.61 (m, 4H), 7.86 (dd, 1H), 8.08 - 8.19 (m, 2H), 8.53 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), COOH not stated.
実施例36
2−［9−（シクロプロピルメチル）−9H−カルバゾール−3−イル］−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
実施例9と同様に、6mg（6％）の表題化合物を59mg（0.24mmol）の9−（シクロプロピルメチル）−9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒドおよび100mg（0.48mmol）の3−アミノ−4−［（2−メトキシエチル）アミノ］安息香酸から得た。
1H-NMR (300 MHz ,chloroform-d), δ [ppm] = 0.42 - 0.49 (m, 2H), 0.56 - 0.65 (m, 2H), 1.33 - 1.45 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.85 (t, 2H), 4.32 (d, 2H), 4.55 (t, 2H), 7.27 - 7.34 (m, 3H), 7.47 - 7.62 (m, 4H), 7.94 (dd, 1H), 8.10 - 8.19 (m, 1H), 8.61 - 8.71 (m, 1H), COOH not stated.
実施例37
エチル2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−［2−（ピロリジン−1−イル）エチル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラート
実施例4／変種Bと同様に、1.6g（87％）の表題化合物を569mg（2.55mmol）の9−エチル−9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒドおよび1.14g（3.8mmol）の未精製のエチル3−アミノ−4−｛［2−（ピロリジン−1−イル）エチル］アミノ｝ベンゾアートから得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.33 (t, 6H), 1.46 (t, 4H), 2.20 (br. s., 4H), 2.75 (t, 2H), 4.32 (q, 2H), 4.47 - 4.54 (m, 4H), 7.23 (t, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.73 - 7.80 (m, 2H), 7.89 (ddd, 2H), 8.21 - 8.26 (m, 2H), 8.62 (d, 1H).
実施例38
2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−［2−（ピロリジン−1−イル）エチル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
実施例2と同様に、水酸化ナトリウム溶液で加水分解することにより、1.5g（3.1mmol）のエチル2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−［2−（ピロリジン−1−イル）エチル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラートから0.59g（42％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.37 (t, 3H), 1.47 - 1.54 (m, 4H), 2.25 (br., 4H), 2.79 (t, 2H), 4.48 - 4.58 (m, 4H), 7.27 (t, 1H), 7.49 - 7.56 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.89 - 7.96 (m, 2H), 8.24 - 8.30 (m, 2H), 8.66 (d, 1H), 12.20 - 13.30 (br., 1H).
実施例39
N−（tert−ブチルスルホニル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
実施例21と同様に、72mg（55％）の表題化合物を100mg（0.24mmol）の2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸および149mg（1.09mmol）の2−メチルプロパン−2−スルホンアミドから得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.38 (t, 3H), 1.44 (s, 9H), 3.13 (s, 3H), 3.72 (t, 2H), 4.53 (q, 2H), 4.60 (t, 2H), 7.25 - 7.30 (m, 1H), 7.50 - 7.56 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.78 - 7.88 (m, 3H), 7.95 (dd, 1H), 8.25 - 8.31 (m, 2H), 8.68 (d, 1H), 11.52 (br. s., 1H).
実施例40
2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−N−［（1−メチルシクロプロピル）スルホニル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
実施例21と同様に、46mg（35％）の表題化合物を100mg（0.24mmol）の2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸および147mg（1.09mmol）の1−メチルシクロプロパンスルホンアミドから得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 0.98 - 1.03 (m, 2H), 1.38 (t, 3H), 1.50 -1.55 (m, 5H), 3.13 (s, 3H), 3.72 (t, 2H), 4.54 (q, 2H), 4.60 (t, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.79 - 7.84 (dd, 2H), 7.88 - 7.92 (m, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 11.84 (br. s., 1H).
実施例41
2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−N−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
実施例21と同様に、10mg（10％）の表題化合物を100mg（0.24mmol）の2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸および38mg（1.3mmol）のメチルアミン塩酸から得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.38 (t, 3H), 2.84 (d, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.73 (t, 2H), 4.49 - 4.60 (m, 4H), 7.27 (t, 1H), 7.49 - 7.56 (m, 1H), 7.66 - 7.84 (m, 4H), 7.94 (dd, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.67 (d, 1H).
実施例42
2−（5−エチル−5H−ピリド［3，2−b］インドール−2−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
実施例14と同様に、9mg（9％）の表題化合物を50mg（0.22mmol）の5−エチル−5H−ピリド［3，2−b］インドール−2−カルボアルデヒドおよび141mg（0.67mmol）の3−アミノ−4−［（2−メトキシエチル）アミノ］安息香酸から得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.39 (t, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.99 (t, 2H), 4.57 (q, 2H), 5.19 (t, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.62 - 7.69 (m, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.90 - 7.95 (m, 1H), 8.26 - 8.33 (m, 3H), 8.51 (d, 1H), 12.65 - 12.82 (br., 1H).
実施例43
1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−6−メトキシ−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
67mg（0.30mmol）のエチル3−アミノ−4−［（シクロプロピルメチル）アミノ］ベンゾアートおよび38mg（0.15mmol）の9−エチル−6−メトキシ−9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒドを1.4mlの氷酢酸に加え、空気を供給しながら1時間加熱還流した。次いで、反応混合物を飽和塩化ナトリウム溶液に加え、生じる沈殿物をまず分離（40mg）し、次いで分取HPLCにより精製した。このように、13mg（9％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz ,DMSO-d6), δ [ppm] = 0.15 (q, 2H), 0.30 - 0.39 (m, 2H), 0.99 - 1.10 (m, 1H), 1.35 (t, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.39 (d, 2H), 4.44 - 4.55 (m, 2H), 7.15 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.73 - 7.78 (m, 1H), 7.80 - 7.94 (m, 4H), 8.27 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 12.77 (br. s., 1H).
実施例44
2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニトリル
10mlのDMF中の500mg（1.1mmol）の3−［5−ブロモ−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル］−9−エチル−9H−カルバゾール、124mg（1.1mmol）のシアン化亜鉛および64mg（0.06mmol）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）の混合物をアルゴン下、80℃で16時間撹拌した。冷却後、水を反応混合物に加え、これを酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、濃縮して、得られた残留物をシリカゲルでクロマトグラフにかけた（ヘキサン／酢酸エチル1：0→2：3）。こうして、350mg（80％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.37 (t, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.71 (t, 2H), 4.53 (d, 2H), 4.62 (t, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.49 - 7.56 (m, 1H), 7.69 (dt, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.89 - 7.98 (m, 2H), 8.21 - 8.30 (m, 2H), 8.69 (d, 1H).
実施例45
9−エチル−3−［1−（2−メトキシエチル）−5−（1H−テトラゾール−5−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル］−9H−カルバゾール
1.5mlのDMF中の25mg（0.11mmol）の2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニトリル、89mg（1.4mmol）のアジ化ナトリウムおよび73mg（1.4mmol）の塩化アンモニウムの混合物をマイクロ波中、150℃まで3時間加熱した（最大照射30ワット）。冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を分取HPLCにより精製した。こうして、11mg（20％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.37 (t, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 4.48 - 4.65 (m, 4H), 7.27 (t, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.89 - 8.03 (m, 3H), 8.28 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), NH not stated.
実施例46
3−［2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル］−1，2，4−オキサジアゾール−5（4H）−オン
100mg（0.25mmol）の2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニトリル、106mg（1.52mmol）のヒドロキシルアンモニウムクロリドおよび0.25ml（1.77mmol）のトリエチルアミンの混合物を4mlのエタノール中で2.5時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。引き続き、残留物を10mlのDMFに取り、0.03ml（0.33mmol）のクロロ炭酸エチルおよび0.09mlのトリエチルアミンを加え、混合物を95℃まで11.5時間加熱した。冷却後、この混合物を水および酢酸エチルで処理し、析出した沈殿物を濾過して取り出した。有機相を濃縮し、分取HPLCにより精製した。このように、30mg（24％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz ,DMSO-d6), δ [ppm] = 1.37 (t, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.73 (t, 2H), 4.48 - 4.63 (m, 4H), 7.27 (t, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.73 - 7.83 (m, 2H), 7.86 - 7.90 (m, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 12.20 - 13.00 (1H).
実施例47
2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−N−［（3−メチルフェニル）スルホニル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
実施例15と同様に、80mg（70％）の表題化合物を、80mg（0.19mmol）の2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸および適切なスルホンアミドから得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.37 (t, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.69 (t, 2H), 4.49 - 4.61 (m, 4H), 7.27 (t, 1H), 7.50 - 7.56 (m, 3H), 7.69 (d, 1H), 7.77 - 7.86 (m, 5H), 7.94 (dd, 1H), 8.25 - 8.30 (m, 2H), 8.67 (d, 1H), 12.30 - 12.55 (br. s., 1H).
実施例48
2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−N−［（4−メチルフェニル）スルホニル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
実施例15と同様に、60mg（54％）の表題化合物を、80mg（0.19mmol）の2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸および適切なスルホンアミドから得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.37 (t, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.69 (t, 2H), 4.49 - 4.61 (m, 4H), 7.27 (t, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.49 - 7.56 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.76 - 7.83 (m, 3H), 7.90 - 7.96 (m, 3H), 8.25 - 8.29 (m, 2H), 8.67 (d, 1H), 12.31 - 12.52 (br. s., 1H).
実施例49
N−［（4−クロロフェニル）スルホニル］−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
実施例15と同様に、20mg（17％）の表題化合物を、80mg（0.19mmol）の2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸および適切なスルホンアミドから得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.37 (t, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 4.49 - 4.63 (m, 4H), 7.27 (t, 1H), 7.50 - 7.56 (m, 1H), 7.67 - 7.76 (m, 3H), 7.79 - 7.86 (m, 3H), 7.94 (dd, 1H), 8.04 (d, 2H), 8.25 - 8.30 (m, 2H), 8.68 (d, 1H), 12.37 - 12.90 (br. s., 1H).
実施例50
2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−N−（フェニルスルホニル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
実施例15と同様に、40mg（37％）の表題化合物を、80mg（0.19mmol）の2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸および適切なスルホンアミドから得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.37 (t, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.69 (t, 2H), 4.49 - 4.61 (m, 4H), 7.27 (t, 1H), 7.50 - 7.56 (m, 1H), 7.63 - 7.76 (m, 4H), 7.77 - 7.84 (m, 3H), 7.94 (dd, 1H), 8.02 - 8.07 (m, 2H), 8.25 - 8.30 (m, 2H), 8.67 (d, 1H), 12.37 - 12.60 (br. s., 1H).
実施例51
2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−N−（2−ナフチルスルホニル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
実施例15と同様に、50mg（41％）の表題化合物を、80mg（0.19mmol）の2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸および適切なスルホンアミドから得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.37 (t, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.69 (t, 2H), 4.49 - 4.61 (m, 4H), 7.27 (t, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.66 - 7.84 (m, 6H), 7.93 (dd, 1H), 8.02 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.24 - 8.31 (m, 3H), 8.67 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 12.45 - 12.77 (br. s., 1H).
実施例52
2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−N−［（2−メトキシフェニル）スルホニル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
実施例15と同様に、60mg（51％）の表題化合物を、80mg（0.19mmol）の2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸および適切なスルホンアミドから得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.38 (t, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.49 - 4.61 (m, 4H), 7.18 (t, 1H), 7.22 - 7.30 (m, 2H), 7.53 (t, 1H), 7.65 - 7.71 (m, 2H), 7.76 - 7.85 (m, 3H), 7.94 (td, 2H), 8.27 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 12.40 (br. s., 1H).
実施例53
2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−N−［（2−メチルフェニル）スルホニル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
実施例15と同様に、32mg（32％）の表題化合物を、70mg（0.17mmol）の2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸および適切なスルホンアミドから得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.37 (t, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 4.49 - 4.63 (m, 4H), 7.24 - 7.30 (m, 1H), 7.39 - 7.63 (m, 4H), 7.69 (d, 1H), 7.77 - 7.87 (m, 3H), 7.94 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 12.47 - 12.81 (br. s., 1H).
実施例54
2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−N−｛［2−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−スルホニル｝−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
実施例15と同様に、15mg（12％）の表題化合物を、80mg（0.19mmol）の2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸および適切なスルホンアミドから得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.38 (t, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.72 (t, 2H), 4.50 - 4.64 (m, 4H), 7.28 (t, 1H), 7.50 - 7.67 (m, 3H), 7.70 (d, 1H), 7.79 - 7.91 (m, 4H), 7.96 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 12.73 - 13.17 (br. s., 1H).
実施例55
N−（ベンジルスルホニル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
実施例15と同様に、50mg（43％）の表題化合物を、80mg（0.19mmol）の2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸および適切なスルホンアミドから得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.38 (t, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.72 (t, 2H), 4.50 - 4.63 (m, 4H), 4.90 (s, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.33 - 7.41 (m, 5H), 7.50 - 7.56 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.82 (dd, 2H), 7.88 - 7.97 (m, 2H), 8.25 - 8.31 (m, 2H), 8.68 (d, 1H), 11.89 - 12.02 (br. s., 1H).
実施例56
N−｛［2−（3−クロロフェニル）エチル］スルホニル｝−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
実施例15と同様に、25mg（21％）の表題化合物を、80mg（0.19mmol）の2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸および適切なスルホンアミドから得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.38 (t, 3H), 3.08 - 3.15 (m, 5H), 3.72 (t, 2H), 3.87 - 3.94 (m, 2H), 4.50 - 4.64 (m, 4H), 7.22 - 7.34 (m, 4H), 7.41 (s, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.79 - 7.85 (m, 2H), 7.85 - 7.90 (m, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.26 - 8.33 (m, 2H), 8.69 (d, 1H), 11.97 - 12.18 (br. s., 1H).
実施例57
2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−N−｛［2−（2−メチルフェニル）エチル］スルホニル｝−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
実施例15と同様に、50mg（42％）の表題化合物を、80mg（0.19mmol）の2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸および適切なスルホンアミドから得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.38 (t, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.03 - 3.09 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.72 (t, 2H), 3.76 - 3.82 (m, 2H), 4.54 (q, 2H), 4.61 (t, 2H), 7.10 - 7.18 (m, 3H), 7.19 - 7.24 (m, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.83 (t, 2H), 7.88 - 7.92 (m, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 12.04 - 12.23 (br. s., 1H).
実施例58
2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−N−［（4−フルオロベンジル）スルホニル］−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
実施例15と同様に、60mg（51％）の表題化合物を、80mg（0.19mmol）の2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸および適切なスルホンアミドから得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.38 (t, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.72 (t, 2H), 4.53 (q, 2H), 4.60 (t, 2H), 4.91 (s, 2H), 7.19 - 7.31 (m, 3H), 7.38 - 7.44 (m, 2H), 7.50 - 7.56 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.82 (dd, 2H), 7.88 - 7.97 (m, 2H), 8.25 - 8.31 (m, 2H), 8.68 (d, 1H), 11.89 - 12.06 (br. s., 1H).
実施例59
2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−N−［（2−メトキシエチル）スルホニル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
実施例15と同様に、70mg（66％）の表題化合物を、80mg（0.19mmol）の2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸および適切なスルホンアミドから得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.38 (t, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.72 (t, 2H), 3.75 - 3.85 (m, 4H), 4.54 (q, 2H), 4.60 (t, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.79 - 7.84 (m, 2H), 7.87 - 7.91 (m, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 11.97 - 12.18 (br. s., 1H).
実施例60
N−［（2，6−ジクロロベンジル）スルホニル］−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
実施例15と同様に、40mg（66％）の表題化合物を、80mg（0.19mmol）の2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸および適切なスルホンアミドから得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.38 (t, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.73 (t, 2H), 4.50 - 4.63 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.41 - 7.47 (m, 1H), 7.50 - 7.59 (m, 3H), 7.70 (d, 1H), 7.79 - 7.85 (m, 2H), 7.89 - 7.97 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 12.22 - 12.43 (br. s., 1H).
実施例61
N−｛［2−（2−クロロフェニル）エチル］スルホニル｝−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
実施例15と同様に、60mg（48％）の表題化合物を、80mg（0.19mmol）の2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸および適切なスルホンアミドから得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.38 (t, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.17 - 3.23 (m, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.81 - 3.88 (m, 2H), 4.54 (q, 2H), 4.61 (t, 2H), 7.23 - 7.32 (m, 3H), 7.40 - 7.48 (m, 2H), 7.50 - 7.56 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.79 - 7.85 (m, 2H), 7.86 - 7.91 (m, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 12.08 - 12.23 (br. s., 1H).
実施例62
2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−N−｛［4−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
実施例15と同様に、40mg（32％）の表題化合物を、80mg（0.19mmol）の2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸および適切なスルホンアミドから得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.38 (t, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.72 (t, 2H), 4.54 (q, 2H), 4.61 (t, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.76 - 7.86 (m, 4H), 7.89 - 7.97 (m, 2H), 8.26 - 8.31 (m, 2H), 8.68 (d, 1H), 11.93 - 12.14 (br. s., 1H).
実施例63
2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−N−［（5−メチルピリジン−2−イル）スルホニル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
実施例15と同様に、32mg（32％）の表題化合物を、70mg（0.17mmol）の2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸および適切なスルホンアミドから得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.37 (t, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 4.48 - 4.63 (m, 4H), 7.27 (t, 1H), 7.49 - 7.57 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.77 - 7.86 (m, 3H), 7.91 - 8.00 (m, 2H), 8.06 - 8.11 (m, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 12.53 - 12.92 (br. s., 1H).
実施例64
N−［（4−クロロベンジル）スルホニル］−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
実施例15と同様に、55mg（52％）の表題化合物を、70mg（0.17mmol）の2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸および適切なスルホンアミドから得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.37 (t, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.72 (t, 2H), 4.49 - 4.65 (m, 4H), 4.93 (s, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.36 - 7.41 (m, 2H), 7.44 - 7.49 (m, 2H), 7.53 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.79 - 7.98 (m, 4H), 8.25 - 8.31 (m, 2H), 8.69 (d, 1H), 11.87 - 12.14 (br. s., 1H).
実施例65
2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−N−｛［2−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−スルホニル｝−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
実施例15と同様に、10mg（9％）の表題化合物を、70mg（0.17mmol）の2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸および適切なスルホンアミドから得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.38 (t, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.72 (t, 2H), 4.49 - 4.63 (m, 4H), 5.02 (s, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.37 - 7.47 (m, 2H), 7.49 - 7.57 (m, 2H), 7.58 - 7.63 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.79 - 7.86 (m, 2H), 7.88 - 7.98 (m, 2H), 8.25 - 8.31 (m, 2H), 8.68 (s, 1H), 12.04 - 12.20 (br. s., 1H).
実施例66
N−［（2，2−ジメチルプロピル）スルホニル］−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
実施例15と同様に、30mg（22％）の表題化合物を、100mg（0.24mmol）の2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸および適切なスルホンアミドから得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.15 (s, 9H), 1.37 (t, 3H), 3.12 - 3.14 (m, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.72 (t, 2H), 4.54 (q, 2H), 4.60 (t, 2H), 7.25 - 7.30 (m, 1H), 7.53 (td, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.80 - 7.86 (m, 2H), 7.89 - 7.92 (m, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 12.05 (br. s., 1H).
実施例67
N−［（2−クロロ−6−メチルベンジル）スルホニル］−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシ−エチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
実施例15と同様に、20mg（18％）の表題化合物を、70mg（0.17mmol）の2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸および適切なスルホンアミドから得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.38 (t, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.73 (t, 2H), 4.49 - 4.65 (m, 4H), 5.16 (s, 2H), 7.24 - 7.39 (m, 4H), 7.53 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.79 - 7.88 (m, 2H), 7.91 - 7.99 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 12.22 - 12.43 (br. s., 1H).
実施例68
2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−N−｛［（3−メチルピリジン−2−イル）メチル］−スルホニル｝−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
実施例15と同様に、20mg（20％）の表題化合物を、70mg（0.17mmol）の2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸および適切なスルホンアミドから得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.38 (t, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.70 - 3.75 (m, 2H), 4.49 - 4.63 (m, 4H), 5.06 (s, 2H), 7.24 - 7.31 (m, 2H), 7.50 - 7.56 (m, 1H), 7.66 - 7.77 (m, 2H), 7.78 - 7.85 (m, 2H), 7.88 - 7.92 (m, 1H), 7.93 - 7.98 (m, 1H), 8.24 - 8.34 (m, 3H), 8.67 - 8.70 (m, 1H), 11.84 - 12.11 (br. s., 1H).
実施例69
2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−N−｛［2−（3−メトキシフェニル）エチル］−スルホニル｝−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
実施例15と同様に、30mg（25％）の表題化合物を、80mg（0.19mmol）の2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸および適切なスルホンアミドから得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.38 (t, 3H), 3.03 - 3.08 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.70 - 3.74 (m, 5H), 3.84 - 3.91 (m, 2H), 4.54 (q, 2H), 4.61 (t, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.82 - 6.89 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.80 - 7.85 (m, 2H), 7.86 - 7.90 (m, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 12.07 (br. s., 1H).
実施例70
2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
実施例37と同様に、1.85g（76％）のエチル2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラートをまず、1.19g（4.06mmol）の未精製のエチル3−アミノ−4−｛［2−（モルホリン−4−イル）エチル］アミノ｝ベンゾアートおよび0.82g（3.77mmol）の9−エチル−9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒドから未精製の生成物として得た。1.75gのこの未精製の生成物を水酸化ナトリウム溶液で加水分解することにより、0.93g（56％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.37 (t, 3H), 2.16 - 2.23 (m, 4H), 2.65 (t, 2H), 3.29 - 3.36 (m, 4H), 4.54 (d, 4H), 7.24 - 7.30 (m, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.67 - 7.84 (m, 3H), 7.89 - 7.97 (m, 2H), 8.26 - 8.32 (m, 2H), 8.64 (s, 1H), 12.57 - 12.90 (br., 1H).
実施例71
エチル−1−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラート
エチル3−アミノ−4−｛［2−（ピロリジン−1−イル）エチル］アミノ｝ベンゾアートの調製と同様に、まずエチル3−アミノ−4−｛［2−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝ベンゾアートをエチル4−クロロ−3−ニトロベンゾアートおよびN，N−ジメチルエタン−1，2−ジアミンから調製した。この化合物をさらに精製することなく実施例4／変種Bと同様に9−エチル−9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒドと反応させて表題化合物を得た。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.35 - 1.40 (m, 6H), 2.03 (s, 6H), 2.59 - 2.65 (m, 2H), 4.36 (q, 2H), 4.49 - 4.57 (m, 4H), 7.27 (t, 1H), 7.50 - 7.55 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.80 (dd, 2H), 7.92 (ddd, 2H), 8.26 - 8.31 (m, 2H), 8.65 (d, 1H).
実施例72
1−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
実施例2と同様に、水酸化ナトリウム溶液で加水分解することにより、1.7g（3.74mmol）のエチル1−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラートから1.42g（85％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.38 (t, 3H), 2.03 (s, 6H), 2.62 (t, 2H), 4.47 - 4.57 (m, 4H), 7.27 (t, 1H), 7.50 - 7.56 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.89 - 7.94 (m, 2H), 8.25 - 8.31 (m, 2H), 8.66 (d, 1H), 12.54 - 12.87 (br., 1H).
実施例73
1−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−N−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
実施例21と同様に、72mg（66％）の表題化合物を100mg（0.23mmol）の1−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸から得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.37 (t, 3H), 2.04 (s, 6H), 2.62 (t, 2H), 2.83 (d, 3H), 4.45 - 4.58 (m, 4H), 7.27 (t, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.67 - 7.75 (m, 2H), 7.79 - 7.84 (m, 2H), 7.89 - 7.94 (m, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.65 (d, 1H).
実施例74
N−（シクロプロピルスルホニル）−1−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
実施例15と同様に、2.6mg（2％）の表題化合物を100mg（0.23mmol）の1−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸および127mg（1.1mmol）のシクロプロパンスルホンアミドから得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 0.96 - 1.03 (m, 2H), 1.04 - 1.12 (m, 2H), 1.38 (t, 3H), 2.10 - 2.17 (m, 6H), 2.72 - 2.80 (m, 2H), 3.09 - 3.17 (m, 1H), 4.50 - 4.58 (m, 4H), 7.27 (t, 1H), 7.50 - 7.56 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.93 (td, 2H), 8.28 - 8.32 (m, 2H), 8.65 (d, 1H), 11.36 - 11.93 (br., 1H).
実施例75
1−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−N−［（4−メチルフェニル）スルホニル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
実施例15と同様に、5mg（7％）の表題化合物を、50mg（0.12mmol）の1−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸および適切なスルホンアミドから得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.37 (t, 3H), 2.34 - 2.43 (m, 8H), 2.54 (s, 3H), 4.49 - 4.66 (m, 4H), 7.23 - 7.38 (m, 4H), 7.53 (t, 1H), 7.71 (t, 2H), 7.79 - 7.93 (m, 4H), 8.26 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 10.99 - 11.97 (br., 1H).
実施例76
［2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル］（ピロリジン−1−イル）メタノン
実施例21と同様に、20mg（17％）の表題化合物を100mg（0.24mmol）の2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸および86mg（1.21mmol）のピロリジンから得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.38 (t, 3H), 1.79 - 1.95 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 3.51 (d, 4H), 3.74 (t, 2H), 4.49 - 4.60 (m, 4H), 7.24 - 7.29 (m, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.52 (td, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.67 (d, 1H).
実施例77
2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−N−（2，2，2−トリフルオロエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
実施例21と同様に、45mg（37％）の表題化合物を100mg（0.24mmol）の2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸および120mg（1.21mmol）の2，2，2−トリフルオロエタンアミンから得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.37 (t, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.72 (t, 2H), 4.07 - 4.21 (m, 2H), 4.48 - 4.63 (m, 4H), 7.27 (t, 1H), 7.49 - 7.56 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.77 - 7.83 (m, 2H), 7.85 - 7.90 (m, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.25 - 8.30 (m, 2H), 8.68 (d, 1H), 9.10 (t, 1H).
実施例78
2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−N−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
実施例21と同様に、50mg（39％）の表題化合物を100mg（0.24mmol）の2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸および157mg（1.21mmol）の2−（モルホリン−4−イル）エタンアミンから得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.38 (t, 3H), 2.42 - 2.54 (m, 6H), 3.14 (s, 3H), 3.44 (q, 2H), 3.57 - 3.62 (m, 4H), 3.72 (t, 2H), 4.48 - 4.61 (m, 4H), 7.27 (t, 1H), 7.49 - 7.56 (m, 1H), 7.67 - 7.84 (m, 4H), 7.94 (dd, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.40 (t, 1H), 8.67 (d, 1H).
実施例79
1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−N−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
実施例21と同様に、85mg（65％）の表題化合物を100mg（0.24mmol）の1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸および159mg（1.21mmol）の2−（モルホリン−4−イル）エタンアミンから得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 0.13 - 0.18 (m, 2H), 0.32 - 0.40 (m, 2H), 1.00 - 1.11 (m, 1H), 1.38 (t, 3H), 2.42 - 2.54 (m, 6H), 3.44 (q, 2H), 3.56 - 3.62 (m, 4H), 4.36 (d, 2H), 4.53 (q, 2H), 7.26 (t, 1H), 7.49 - 7.56 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.75 - 7.91 (m, 4H), 8.22 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.41 (t, 1H), 8.62 (d, 1H).
実施例80
アゼチジン−1−イル［1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル］メタノン
実施例21と同様に、55mg（50％）の表題化合物を100mg（0.24mmol）の1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸および70mg（1.22mmol）のアゼチジンから得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 0.12 - 0.20 (m, 2H), 0.33 - 0.42 (m, 2H), 1.01 - 1.13 (m, 1H), 1.38 (t, 3H), 2.29 (quin, 2H), 4.09 (br. s., 2H), 4.32 - 4.45 (m, 4H), 4.53 (q, 2H), 7.26 (t, 1H), 7.49 - 7.56 (m, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.75 - 7.94 (m, 4H), 8.30 (d, 1H), 8.62 (d, 1H).
実施例81
［2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル］（モルホリン−4−イル）メタノン
実施例21と同様に、35mg（29％）の表題化合物を100mg（0.24mmol）の2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸および105mg（1.21mmol）のモルホリンから得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.38 (t, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.50 - 3.68 (m, 8H), 3.74 (t, 2H), 4.49 - 4.59 (m, 4H), 7.24 - 7.29 (m, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.53 (td, 1H), 7.67 - 7.82 (m, 4H), 7.94 (dd, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.67 (d, 1H).
実施例82
2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
実施例21と同様に、30mg（29％）の表題化合物を100mg（0.24mmol）の2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸および65mg（1.21mmol）の塩化アンモニウムから得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.38 (t, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.73 (t, 2H), 4.48 - 4.62 (m, 4H), 7.27 (t, 2H), 7.48 - 7.56 (m, 1H), 7.65 - 7.89 (m, 4H), 7.91 - 8.03 (m, 2H), 8.24 - 8.29 (m, 2H), 8.67 (d, 1H).
実施例83
2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−N，N−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
実施例21と同様に、45mg（42％）の表題化合物を100mg（0.24mmol）の2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸および55mg（1.21mmol）のジメチルアミンから得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.38 (t, 3H), 3.02 (s, 6H), 3.16 (s, 3H), 3.74 (t, 2H), 4.48 - 4.61 (m, 4H), 7.23 - 7.35 (m, 2H), 7.49 - 7.56 (m, 1H), 7.66 - 7.83 (m, 4H), 7.94 (dd, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.67 (d, 1H).
実施例84
2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−N−メチル−N−（メチルスルホニル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
実施例15と同様に、30mg（31％）の表題化合物を、80mg（0.19mmol）の2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸および適切なスルホンアミドから得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.37 (t, 3H), 3.02 (s, 6H), 3.16 (s, 3H), 3.74 (t, 2H), 4.48 - 4.61 (m, 4H), 7.23 - 7.36 (m, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.65 - 7.83 (m, 4H), 7.95 (dd, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.68 (d, 1H).
実施例85
1−アリル−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−N，N−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
1−アリル−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−N，N−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミドを、N−［（1H−ベンゾイミダゾール−1−イルオキシ）（ジメチルアミノ）メチレン］−N−メチルメタンアミニウムテトラフルオロボラート（TBTU）およびジメチルアミンを用いて1−アリル−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸から実施例21と同様に調製した。
実施例86
N−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
実施例21と同様に、7mg（6％）の表題化合物を100mg（0.24mmol）の2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸および107mg（1.21mmol）のN，N−ジメチルエタン−1，2−ジアミンから得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.38 (t, 3H), 2.25 - 2.29 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.27 - 3.40 (m, 10H), 3.75 (t, 2H), 4.48 - 4.60 (m, 4H), 7.21 - 7.30 (m, 2H), 7.49 - 7.56 (m, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.66 - 7.82 (m, 3H), 7.94 (dd, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.67 (d, 1H).
実施例87
2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−N−［2−（ピロリジン−1−イル）エチル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
実施例21と同様に、51mg（39％）の表題化合物を100mg（0.24mmol）の2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸および138mg（1.21mmol）の2−（ピロリジン−1−イル）エタンアミンから得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.37 (t, 3H), 1.69 (t, 4H), 2.46 - 2.56 (m, 4H), 2.61 (t, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.42 (q, 2H), 3.72 (t, 2H), 4.49 - 4.60 (m, 4H), 7.27 (t, 1H), 7.48 - 7.56 (m, 1H), 7.66 - 7.85 (m, 4H), 7.94 (dd, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.45 (t, 1H), 8.67 (d, 1H).
実施例88
1−アリル−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−N−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
実施例21と同様に、29mg（28％）の表題化合物を、101mg（0.25mmol）の2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸およびメチルアンモニウム塩酸塩から得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.37 (t, 3H), 2.83 (d, 3H), 4.53 (q, 2H), 4.93 - 5.06 (m, 3H), 5.26 (dd, 1H), 6.10 - 6.21 (m, 1H), 7.25 - 7.29 (m, 1H), 7.50 - 7.55 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.79 - 7.83 (m, 2H), 7.85 - 7.90 (m, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.45 (q, 1H), 8.61 (d, 1H).
実施例89
1−アリル−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
実施例21と同様に、表題化合物を2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸および高濃度の水酸化アンモニウム水溶液（21mg、14％）から調製した。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.37 (t, 3H), 4.53 (q, 2H), 4.94 - 5.06 (m, 3H), 5.26 (dd, 1H), 6.11 - 6.19 (m, 1H), 7.27 (t, 2H), 7.51 - 7.55 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.86 (ddd, 2H), 7.99 (br. s., 1H), 8.26 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.61 (d, 1H).
実施例90
2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−N，1−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド
実施例21と同様に、106mg（21％）の表題化合物を500mg（1.35mmol）の2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸および110mg（1.62mmol）のメチルアミン塩酸から得た。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.38 (t, 3H), 2.85 (d, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.54 (q, 2H), 7.26 - 7.29 (m, 1H), 7.51 - 7.55 (m, 1H), 7.68 - 7.73 (m, 2H), 7.78 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.97 - 8.00 (m, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.45 (q, 1H), 8.71 (d, 1H).
実施例91
2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−ヒドロキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
220mg（0.53mmol）の2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸を10mlのジクロロメタン（DCM）に0℃で加え、n−ヘプタン（1M）中の5.33ml（5.33mmol）の三臭化ホウ素の溶液でセプタムを通じて処理し、0℃で8時間撹拌した。過剰な試薬をメタノールで分解し、混合物を真空中で濃縮して、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（DCM／メタノール1：0→4：1）および分取HPLCにより精製した。こうして、100mg（47％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz ,DMSO-d6), δ [ppm] = 1.38 (t, 3H), 3.82 (t, 2H), 4.42 - 4.59 (m, 4H), 5.40 - 5.70 (1H), 7.27 (t, 1H), 7.48 - 7.57 (m, 1H), 7.66 - 7.83 (m, 3H), 7.91 (dd, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.22 - 8.31 (m, 2H), 8.72 (d, 1H), 11.80 - 12.60 (1H).
実施例92
エチル2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−イソプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラート
実施例37と同様に、127mg（68％）の表題化合物を、90mg（0.41mmol）のエチル3−アミノ−4−（イソプロピルアミノ）ベンゾアートおよび60mg（0.27mmol）の9−エチル−9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒドから調製した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.33 - 1.41 (m, 6H), 1.64 (d, 6H), 4.36 (q, 2H), 4.49 - 4.58 (m, 2H), 4.88 (quin, 1H), 7.23 - 7.30 (m, 1H), 7.50 - 7.56 (m, 1H), 7.67 - 7.76 (m, 2H), 7.80 - 7.85 (m, 1H), 7.87 - 7.91 (m, 1H), 7.94 - 7.99 (m, 1H), 8.27 - 8.32 (m, 2H), 8.51 (d, 1H).
実施例93
2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−イソプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
エチル2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−イソプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラートを水酸化ナトリウム溶液で加水分解することにより、表題化合物（34mg、33％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.39 (t, 3H), 1.74 (d, 6H), 4.58 (q, 2H), 5.01 (quin, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.85 - 7.92 (m, 1H), 7.95 - 8.01 (m, 1H), 8.08 - 8.14 (m, 1H), 8.26 - 8.33 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 12.86 - 13.64 (br., 1H).
実施例94
2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
実施例38と同様に、エチル2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラートを水酸化ナトリウム溶液で加水分解することにより、表題化合物（9mg、10％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.38 (t, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.54 (q, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.49 - 7.56 (m, 1H), 7.66 - 7.72 (m, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), COOH not stated.
実施例95
メチル1−エチル−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラート
実施例1と同様に、3.16g（32％）のメチル1−エチル−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラートおよび2.99g（30％）の異性体のメチル1−エチル−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボキシラートを9.22g（25.0mmol）のメチル2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラートおよび11.68g（74.9mmol）のヨウ化エチルから得た。
メチル1−エチル−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラート
1H-NMR (400 MHz , DMSO-d6), δ [ppm] = 1.37 (td, 6H), 3.90 (s, 3H), 4.45 (q, 2H), 4.53 (q, 2H), 7.24 - 7.29 (m, 1H), 7.53 (td, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.78 - 7.83 (m, 2H), 7.86 - 7.90 (m, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.28 - 8.33 (m, 2H), 8.61 (d, 1H).
メチル1−エチル−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボキシラート
1H-NMR (400 MHz , DMSO-d6), δ [ppm] = 1.38 (t, 6H), 3.91 (s, 3H), 4.48 - 4.57 (m, 4H), 7.24 - 7.30 (m, 1H), 7.53 (td, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.81 - 7.84 (m, 1H), 7.87 - 7.93 (m, 2H), 8.27 - 8.33 (m, 2H), 8.63 (d, 1H).
実施例96
2−（9−アリル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
実施例14と同様に、3mg（3％）の表題化合物を56mg（0.24mmol）の9−アリル−9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒドおよび100mg（0.48mmol）の3−アミノ−4−［（2−メトキシエチル）アミノ］安息香酸から得た。
1H-NMR (300 MHz ,chloroform-d), δ [ppm] = 3.34 (s, 3H), 3.85 (t, 2H), 4.55 (t, 2H), 5.00 (d, 2H), 5.11 (d, 1H), 5.24 (d, 1H), 5.98 - 6.13 (m, 1H), 7.28 - 7.35 (m, 1H), 7.43 - 7.47 (m, 1H), 7.50 - 7.60 (m, 3H), 7.93 (dd, 1H), 8.10 - 8.19 (m, 2H), 8.63 - 8.68 (m, 2H), COOH not stated.
実施例97
エチル1−（2−メトキシエチル）−2−［9−（2−メトキシエチル）−9H−カルバゾール−3−イル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラート
実施例14と同様に、30mg（24％）の表題化合物を32mg（0.13mmol）の9−アリル−9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒドおよび60mg（0.25mmol）のエチル3−アミノ−4−［（2−メトキシエチル）アミノ］ベンゾアートから得た。
1H-NMR (300 MHz , DMSO-d6): δ [ppm] = 1.37 (t, 3H), 3.11 - 3.15 (m, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.75 (dt, 4H), 4.36 (q, 2H), 4.62 (dt, 4H), 7.27 (t, 1H), 7.48 - 7.55 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.78 - 7.84 (m, 2H), 7.89 - 7.96 (m, 2H), 8.23 - 8.30 (m, 2H), 8.67 (d, 1H).
実施例98
1−（2−メトキシエチル）−2−［9−（2−メトキシエチル）−9H−カルバゾール−3−イル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
実施例38と同様に、30mgのエチル1−（2−メトキシエチル）−2−［9−（2−メトキシエチル）−9H−カルバゾール−3−イル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラートを水酸化ナトリウム溶液で加水分解することにより、表題化合物（18mg、61％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.14 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.73 (t, 2H), 3.77 (t, 2H), 4.59 (t, 2H), 4.65 (t, 2H), 7.23 - 7.32 (m, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.80 (dd, 2H), 7.89 - 7.97 (m, 2H), 8.23 - 8.30 (m, 2H), 8.67 (d, 1H), 12.74 (br. s., 1H).
実施例99
エチル2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（3−メトキシプロピル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラート
実施例14と同様に、表題化合物（100mg、51％）を100mg（0.40mmol）のエチル3−アミノ−4−［（2−メトキシエチル）アミノ］ベンゾアートおよび60mg（0.26mmol）の9−エチル−9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒドから得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.37 (t, 6H), 1.93 - 2.04 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.22 (t, 2H), 4.36 (q, 2H), 4.48 - 4.60 (m, 4H), 7.28 (t, 1H), 7.49 - 7.57 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.77 - 7.85 (m, 2H), 7.94 (td, 2H), 8.26 - 8.32 (m, 2H), 8.64 (d, 1H).
実施例100
2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（3−メトキシプロピル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
394mg（0.89mmol）のエチル2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（3−メトキシプロピル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラートを水酸化ナトリウム溶液で加水分解することにより、表題化合物（7mg、2％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.38 (t, 3H), 1.96 - 2.03 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.23 - 3.27 (m, 2H), 4.50 - 4.58 (m, 4H), 7.27 (t, 1H), 7.53 (td, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), COOH not stated.
実施例101
2−［2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル］プロパン−2−オール
70mg（0.16mmol）のメチル2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラートを5mlのテトラヒドロフラン（THF）に溶解し、THF（1M）中の1.0ml（1.0mmol）のメチルマグネシウムブロミドの溶液で室温で処理した。反応混合物を10mlの飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。回収した有機相を真空中で濃縮し、分取HPLCにより精製した。このように、37mg（52％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.37 (t, 3H), 1.52 (s, 6H), 3.16 (s, 3H), 3.73 (t, 2H), 4.48 - 4.55 (m, 4H), 5.02 (s, 1H), 7.24 - 7.28 (m, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.52 (ddd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.76 - 7.79 (m, 2H), 7.92 (dd, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.64 (d, 1H).
実施例102
1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−6−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
1.57g（3.74mmol）の3−（5−ブロモ−6−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル）−9−エチル−9H−カルバゾールを24mlのDMFに加え、1.01g（7.47mmol）の（ブロモメチル）シクロプロパンおよび4.87g（14.94mmol）の炭酸セシウムで処理し、60℃で2.5時間撹拌した。室温まで冷却した後、水を加えて混合物を酢酸エチルで3回抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して真空中で濃縮した。
こうして得られた未精製の生成物（2.0g）を20mlのTHFに取り、1.67gのモリブデンヘキサカルボニル、124mg（0.42mmol）のトリ−tert−ブチルホスフィンテトラフルオロボラート、325mg（0.42mmol）のtrans−ビス（アセタト）ビス［o−（ジ−o−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（II）、1.54ml（37.9mmol）のメタノールおよび1.89ml（12.65mmol）の1，8−ジアザビシクロ（5.4．0）ウンデカ−7−エンを加え、これをマイクロ波中、125℃まで25分間加熱した（照射100W、6バール）。冷却後、反応混合物を水で処理してジクロロメタンで抽出し、有機相を引き続き真空中で濃縮した。
残留物（1.18g）を48mlのメタノールに取り、205mg（5.15mmol）の水酸化ナトリウムで処理し、40℃で24時間撹拌した。混合物を2M塩酸で中和し、析出した沈殿物を分離して乾燥し、分取HPLCにより精製した。このように、358mgの表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz ,DMSO-d6), δ [ppm] = 0.10 - 0.20 (m, 2H), 0.29 - 0.40 (m, 2H), 1.04 (d, 1H), 1.39 (t, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.35 (d, 2H), 4.53 (q, 2H), 7.26 (t, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.48 - 7.56 (m, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.73 - 7.80 (m, 1H), 7.81 - 7.89 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.25 - 8.33 (m, 1H), 8.58 (d, 1H), 12.25 - 12.39 (1H).
実施例103
2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−6−メトキシ−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
3−（5−ブロモ−6−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル）−9−エチル−9H−カルバゾールおよび2−ブロモエチルメチルエーテルから出発して実施例102と同様に表題化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.38 (t, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.71 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.47 - 4.55 (m, 4H), 7.15 (s, 1H), 7.22 - 7.29 (m, 1H), 7.47 - 7.53 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), COOH not stated.
実施例104
1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−4−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
中間体31と同様に、4−ブロモ−3−メトキシ−2−ニトロアニリンおよび9−エチル−9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒドから出発して3−（5−ブロモ−4−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル）−9−エチル−9H−カルバゾールをまず調製した。次いで、この化合物を実施例102と同様に反応させて表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz ,DMSO-d6), δ [ppm] = 0.14 (q, 2H), 0.33 - 0.39 (m, 2H), 1.00 - 1.09 (m, 1H), 1.38 (t, 3H), 4.29 - 4.33 (m, 2H), 4.34 (s, 3H), 4.53 (q, 2H), 7.26 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.49 - 7.56 (m, 1H), 7.61 - 7.72 (m, 2H), 7.77 - 7.83 (m, 1H), 7.85 - 7.90 (m, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 12.34 (br. s., 1H).
実施例105
2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−4−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
4−アセトアミド−2−メチル安息香酸から出発して、2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−4−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸を実施例9と同様に調製した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.39 (t, 3H), 2.90 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 4.46 - 4.58 (m, 4H), 7.26 (t, 1H), 7.47 - 7.57 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.19 - 8.32 (m, 1H), 8.64 (d, 1H), 12.30 - 12.70 (1H).
実施例106
5−［2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル］−1，3，4−オキサジアゾール−2（3H）−オン
250mg（0.61mmol）の2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸を10mlのTHFに加え、147mg（0.91mmol）の1，1’−カルボニルジイミダゾールおよび36mg（0.30mmol）の4−ジメチルアミノピリジンで処理し、60℃で1.5時間撹拌した。室温まで冷却した後、0.10ml（2.12mmol）のヒドラジン水和物を加え、室温で2時間撹拌し、次いで、混合物を真空中で濃縮した。引き続き、これを10mlのDMFに取り、10mlのTHF中の303mg（1.87mmol）の1，1’−カルボニルジイミダゾールで処理し、室温で72時間置いた。混合物を再び濃縮し、分取HPLCにより精製した。このように、200mgの表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz ,DMSO-d6), δ [ppm] = 1.38 (t, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.73 (t, 2H), 4.48 - 4.63 (m, 4H), 7.27 (t, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.65 - 7.89 (m, 4H), 7.96 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 12.47 (br. s., 1H).
実施例107
1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−ピリド［2，3−b］インドール−3−イル）−4−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
実施例9と同様に、メチル1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−ピリド［2，3−b］インドール−3−イル）−4−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラートをまずメチル3−アミノ−4−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−2−メチルベンゾアートおよび9−エチル−9H−ピリド［2，3−b］インドール−3−カルボアルデヒドから調製した。この化合物を引き続き水酸化ナトリウム溶液で加水分解した。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.16 (q, 2H), 0.32 - 0.41 (m, 2H), 0.95 - 1.05 (m, 1H), 1.42 (t, 3H), 2.90 (s, 3H), 4.34 (d, 2H), 4.61 (q, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.58 - 7.66 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 9.01 (d, 1H), COOH not stated.
実施例108
1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−β−カルボリン−6−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
実施例38と同様に、対応するエチルエステル（27mg、0.1mmol）を加水分解した後に表題化合物（20mg、79％）を得た。
1H-NMR (300 MHz ,DMSO-d6), δ [ppm] = 0.16 (q, 2H), 0.32 - 0.40 (m, 2H), 0.95 - 1.08 (m, 1H), 1.43 (t, 3H), 4.38 (d, 2H), 4.64 (q, 2H), 7.79 - 7.85 (m, 1H), 7.89 - 7.97 (m, 2H), 8.03 - 8.08 (m, 1H), 8.26 - 8.32 (m, 2H), 8.46 (d, 1H), 8.78 (d, 1H), 9.15 (s, 1H), COOH not stated.
実施例109
1−（シクロプロピルメチル）−2−（5−エチル−5H−ピリド［4，3−b］インドール−8−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
実施例38と同様に、対応するエチルエステル（27mg、0.1mmol）を加水分解した後に表題化合物（25mg）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 0.15 (q, 2H), 0.32 - 0.40 (m, 2H), 0.95 - 1.08 (m, 1H), 1.39 (t, 3H), 4.39 (d, 2H), 4.56 (q, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.81 - 7.87 (m, 1H), 7.89 - 8.02 (m, 3H), 8.28 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 9.50 (s, 1H), COOH not stated.
実施例110
1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−6−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−6−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸を実施例9と同様に調製した。
1H-NMR (300 MHz ,DMSO-d6), δ [ppm] = 0.13 (q, 2H), 0.31 - 0.40 (m, 2H), 1.00 - 1.09 (m, 1H), 1.38 (t, 3H), 2.70 (s, 3H), 4.33 (d, 2H), 4.53 (q, 2H), 7.26 (t, 1H), 7.49 - 7.56 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.77 - 7.82 (m, 1H), 7.84 - 7.90 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 12.56 (br., s, 1H).
実施例111
2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−6−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−6−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸を実施例9と同様に調製した。
1H-NMR (300 MHz ,DMSO-d6), δ [ppm] = 1.37 (t, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.72 (t, 2H), 4.50 - 4.58 (m, 4H), 7.27 (t, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 12.58 (br., s, 1H).
実施例112
1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
実施例102と同様に、3−（5−ブロモ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル）−9−エチル−9H−カルバゾールおよび（ブロモメチル）シクロプロパンから出発して表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz ,DMSO-d6), δ [ppm] = 0.15 (q, 2H), 0.31 - 0.38 (m, 2H), 0.98 - 1.07 (m, 1H), 1.38 (t, 3H), 4.34 (d, 2H), 4.52 (q, 2H), 7.26 (t, 1H), 7.48 - 7.55 (m, 1H), 7.64 - 7.75 (m, 2H), 7.77 - 7.82 (m, 1H), 7.85 - 7.90 (m, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 12.20 - 13.40 (1H).
実施例113
2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−6−フルオロ−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
実施例102と同様に、3−（5−ブロモ−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル）−9−エチル−9H−カルバゾールおよび2−ブロモエチルメチルエーテルから出発して表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz ,DMSO-d6), δ [ppm] = 1.38 (t, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.69 (t, 2H), 4.49 - 4.58 (m, 4H), 7.27 (t, 1H), 7.50 - 7.56 (m, 1H), 7.66 - 7.71 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.66 (d, 1H) , 12.60 - 13.40 (1H).
実施例114
2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−4−フルオロ−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
実施例102と同様に、20g（49.0mmol）の3−（5−ブロモ−4−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル）−9−エチル−9H−カルバゾールおよび13.6g（98mmol）の（2−ブロモエチル）メチルエーテルから出発して表題化合物（432mg）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.38 (t, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.71 (t, 2H), 4.48 - 4.64 (m, 4H), 7.27 (t, 1H), 7.49 - 7.57 (m, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.74 - 7.85 (m, 2H), 7.96 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 12.97 (br. s., 1H).
実施例115
1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−4−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
実施例102と同様に、3.26g（8.0mmol）の3−（5−ブロモ−4−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル）−9−エチル−9H−カルバゾールおよび1.45g（16.0mmol）の（ブロモメチル）シクロプロパンから出発して表題化合物（15mg）を得た。
1H-NMR (400MHz, chloroform-d): δ [ppm] = 0.17 - 0.24 (m, 2H), 0.51 - 0.59 (m, 2H), 1.20 (d, 1H), 1.51 (t, 3H), 4.27 (d, 2H), 4.46 (q, 2H), 7.28 - 7.35 (m, 2H), 7.47 - 7.51 (m, 1H), 7.52 - 7.58 (m, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.97 - 8.02 (m, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), COOH not stated.
実施例116
1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−ピリド［2，3−b］インドール−6−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
実施例38と同様に、対応するエチルエステル（35mg、0.1mmol）を加水分解した後に表題化合物（20mg、59％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 0.13 - 0.19 (m, 2H), 0.33 - 0.39 (m, 2H), 1.02 - 1.11 (m, 1H), 1.42 (t, 3H), 4.37 (d, 2H), 4.61 (q, 2H), 7.32 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.88 - 7.99 (m, 3H), 8.26 (d, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.68 - 8.73 (m, 2H), COOH not stated.
実施例117
1−（2−シクロプロピルエチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
まず、エチル4−クロロ−3−ニトロベンゾアートおよび2−シクロプロピルエタンアミンから出発して、中間体2の合成と同様に、エチル3−アミノ−4−｛［2−シクロプロピルエチル］アミノ｝ベンゾアートを調製した。この化合物を9−エチル−9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒドと反応させ、実施例9と同様に加水分解した。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = -0.18 - -0.13 (m, 2H), 0.18 - 0.24 (m, 2H), 0.47 (d, 1H), 1.38 (t, 3H), 1.63 (q, 2H), 4.50 - 4.58 (m, 4H), 7.28 (t, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.80 - 7.86 (m, 2H), 7.88 - 7.97 (m, 2H), 8.26 - 8.33 (m, 2H), 8.64 (s, 1H).
実施例118
1−（2−メトキシエチル）−2−（9−プロピル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
まず、9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒドおよび3−ブロモプロパンから、中間体16の合成と同様に、9−プロピル−9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒドを調製し、次いで、この化合物を実施例9と同様にエチル3−アミノ−4−［（2−メトキシエチル）アミノ］ベンゾアートと反応させ、引き続き加水分解した。
1H-NMR (400MHz, chloroform-d): δ [ppm] = 1.03 (t, 3H), 1.94 - 2.03 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.85 (t, 2H), 4.36 (t, 2H), 4.55 (t, 2H), 7.28 - 7.32 (m, 1H), 7.46 - 7.58 (m, 4H), 7.94 (dd, 1H), 8.09 - 8.17 (m, 2H), 8.62 - 8.68 (m, 2H), COOH not stated.
実施例119
1−（2−メトキシエチル）−2−［9−（プロパ−2−イン−1−イル）−9H−カルバゾール−3−イル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
まず、9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒドおよび3−ブロモプロピンから、中間体16の合成と同様に、9−（プロパ−2−イン−1−イル）−9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒドを調製し、次いで、この化合物を実施例9と同様にエチル3−アミノ−4−［（2−メトキシエチル）アミノ］ベンゾアートと反応させ、引き続き加水分解した。
1H-NMR (400MHz, chloroform-d): δ [ppm] = 2.31 - 2.35 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.84 (t, 2H), 4.54 (t, 2H), 5.12 (d, 2H), 7.34 (ddd, 1H), 7.53 - 7.58 (m, 3H), 7.65 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.10 - 8.17 (m, 2H), 8.64 - 8.68 (m, 2H), COOH not stated.
実施例120
1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−プロピル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
まず、9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒドおよび3−ブロモプロパンから、中間体16の合成と同様に、9−プロピル−9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒドを調製し、次いで、この化合物を実施例9と同様にエチル3−アミノ−4−［（シクロプロピルメチル）アミノ］ベンゾアートと反応させ、引き続き加水分解した。
1H-NMR (300MHz, chloroform-d): δ [ppm] = 0.18 - 0.25 (m, 2H), 0.49 - 0.58 (m, 2H), 1.03 (t, 3H), 1.16 - 1.28 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 4.29 (d, 2H), 4.36 (t, 2H), 7.28 - 7.33 (m, 1H), 7.46 - 7.59 (m, 4H), 7.85 (dd, 1H), 8.14 (t, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), COOH not stated.
実施例121
1−［（2，2−ジメチルシクロプロピル）メチル］−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
まず、エチル4−クロロ−3−ニトロベンゾアートおよび1−（2，2−ジメチルシクロプロパ−1−イル）メタンアミンから出発して、中間体2の合成と同様に、エチル3−アミノ−4−｛［（2，2−ジメチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ベンゾアートを調製し、この化合物を実施例9と同様に9−エチル−9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒドと反応させ、加水分解した。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.51 (dd, 2H), 0.70 (d, 1H), 0.85 (d, 6H), 1.37 (t, 3H), 4.26 - 4.66 (m, 4H), 7.27 (t, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.76 - 7.84 (m, 2H), 7.87 - 7.95 (m, 2H), 8.25 - 8.34 (m, 2H), 8.64 (d, 1H).
実施例122
エチル2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（オキセタン−3−イルメチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラート
まず、エチル4−クロロ−3−ニトロベンゾアートおよびオキセタン−3−イルメタンアミンから出発して、中間体2の合成と同様に、エチル3−アミノ−4−｛［オキセタン−3−イルメチル］アミノ｝ベンゾアートを調製し、この化合物を実施例9と同様に9−エチル−9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒドと反応させた。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.38 (q, 6H), 4.01 - 4.10 (m, 2H), 4.31 - 4.44 (m, 4H), 4.54 (q, 2H), 4.86 (d, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.50 - 7.58 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.80 - 7.97 (m, 4H), 8.27 - 8.33 (m, 2H), 8.62 (d, 1H).
実施例123
2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（オキセタン−3−イルメチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
実施例2と同様に、表題化合物をエチル2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（オキセタン−3−イルメチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラートから得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.39 (t, 3H), 3.22 - 3.39 (m, 1H), 4.08 (t, 2H), 4.42 (dd, 2H), 4.57 (q, 2H), 4.95 (d, 2H), 7.27 - 7.35 (m, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.88 - 7.98 (m, 2H), 8.04 (s, 2H), 8.26 - 8.35 (m, 2H), 8.71 (s, 1H).
実施例124
2−［9−（シクロブチルメチル）−9H−カルバゾール−3−イル］−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
まず、9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒドおよび1−シクロブチルメタンアミンから、中間体16の合成と同様に、9−（シクロブチルメチル）−9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒドを調製し、次いで、この化合物を実施例9と同様にエチル3−アミノ−4−［（2−メトキシエチル）アミノ］ベンゾアートと反応させ、引き続き加水分解した。
1H-NMR (400MHz, chloroform-d): δ [ppm] = 1.89 - 1.95 (m, 4H), 2.03 - 2.12 (m, 2H), 2.97 - 3.06 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.85 (t, 2H), 4.40 (d, 2H), 4.54 (t, 2H), 7.28 - 7.32 (m, 1H), 7.48 - 7.61 (m, 4H), 7.93 (dd, 1H), 8.10 - 8.16 (m, 2H), 8.61 - 8.67 (m, 2H), COOH not stated.
実施例125
2−［9−（シクロブチルメチル）−9H−カルバゾール−3−イル］−1−（シクロプロピルメチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
まず、9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒドおよび1−シクロブチルメタンアミンから、中間体16の合成と同様に、9−（シクロブチルメチル）−9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒドを調製し、次いで、この化合物を実施例9と同様にエチル3−アミノ−4−［（シクロプロピルメチル）アミノ］ベンゾアートと反応させ、引き続き加水分解した。
1H-NMR (400MHz, chloroform-d): δ [ppm] = 0.19 - 0.25 (m, 2H), 0.51 - 0.58 (m, 2H), 1.17 - 1.29 (m, 1H), 1.88 - 1.97 (m, 4H), 2.03 - 2.13 (m, 2H), 3.01 (quin, 1H), 4.29 (d, 2H), 4.40 (d, 2H), 7.28 - 7.32 (m, 1H), 7.48 - 7.61 (m, 4H), 7.85 (dd, 1H), 8.11 - 8.17 (m, 2H), 8.51 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), COOH not stated.
実施例126
5−｛1−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル｝−1，3，4−オキサジアゾール−2（3H）−オン
実施例106と同様に、表題化合物（53mg）を100mg（0.23mmol）の1−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸から調製した。
1H-NMR (300 MHz ,DMSO-d6), δ [ppm] = 1.37 (t, 3H), 2.02 (s, 6H), 2.57 - 2.65 (m, 2H), 4.47 - 4.60 (m, 4H), 7.27 (t, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.67 - 7.78 (m, 2H), 7.79 - 7.89 (m, 2H), 7.93 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), NH not stated.
実施例127
2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−スルホンアミド
実施例4／変種Bと同様に、表題化合物（50mg、27％）を61mg（0.27mmol）の9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒドおよび100mg（0.41mmol）の3−アミノ−4−［（2−メトキシエチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミドから調製した。
1H-NMR (400 MHz ,DMSO-d6), δ [ppm] = 1.38 (t, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.72 (t, 2H), 4.53 (q, 2H), 4.61 (t, 2H), 7.24 - 7.32 (m, 3H), 7.53 (td, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.69 (d, 1H).
実施例128
9−エチル−3−［1−メチル−5−（1H−1，2，3−トリアゾール−1−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル］−9H−カルバゾール
実施例4／変種Bと同様に、表題化合物（20mg、5％）を157mg（0.71mmol）の9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒドおよび200mg（1.06mmol）のN1−メチル−4−（1H−1，2，3−トリアゾール−1−イル）ベンゼン−1，2−ジアミンから調製した。
1H-NMR (400 MHz ,DMSO-d6), δ [ppm] = 1.37 (t, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.54 (q, 2H), 7.24 - 7.31 (m, 1H), 7.53 (td, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.80 - 7.88 (m, 3H), 7.98 - 8.03 (m, 2H), 8.19 (t, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.89 (d, 1H).
実施例129
2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−N，1−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−スルホンアミド
実施例4／変種Bと同様に、表題化合物（150mg、36％）を138mg（0.62mmol）の9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒドおよび200mg（0.93mmol）の3−アミノ−N−メチル−4−（メチルアミノ）ベンゼンスルホンアミドから調製した。
1H-NMR (400 MHz ,DMSO-d6), δ [ppm] = 1.37 (t, 3H), 2.41 (d, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.54 (q, 2H), 7.25 - 7.30 (m, 1H), 7.39 (q, 1H), 7.53 (ddd, 1H), 7.67 - 7.74 (m, 2H), 7.85 (dd, 2H), 7.99 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.72 (d, 1H).
実施例130
2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−［2−（トリフルオロメトキシ）エチル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
中間体29の合成と同様に、エチル3−アミノ−4−｛［2−（トリフルオロメトキシ）エチル］アミノ｝ベンゾアートをまず2−（トリフルオロメトキシ）エタンアミンおよびエチル4−クロロ−3−ニトロベンゾアートから調製した。次いで、この化合物を実施例4／変種Bと同様に9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒドと反応させ、エチル2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−［2−（トリフルオロメトキシ）エチル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラートを得た。このエステルを水酸化ナトリウム溶液で加水分解した後、表題化合物を実施例2と同様に得た。
1H-NMR (400 MHz ,DMSO-d6), δ [ppm] = 1.35 - 1.41 (m, 3H), 4.40 (t, 2H), 4.54 (q, 2H), 4.80 (t, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.53 (td, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.79 - 7.89 (m, 3H), 7.94 (dd, 1H), 8.25 - 8.30 (m, 2H), 8.60 (d, 1H), COOH not stated.
実施例131
1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−1−メチル−9H−β−カルボリン−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
111mg（0.44mmol）の9−エチル−1−メチル−9H−β−カルボリン−3−カルボン酸を1mlのトルエンに加え、0.38ml（5.24mmol）の塩化チオニルで処理し、3時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。残留物を3.8mlのアセトニトリルに取り、180mg（0.87mmol）の3−アミノ−4−［（シクロプロピルメチル）アミノ］安息香酸を加え、混合物をマイクロ波中、180℃まで30分間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、分取HPLCにより精製した。このように、5mg（3％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 0.42 - 0.51 (m, 4H), 1.39 - 1.46 (m, 3H), 1.47 - 1.54 (m, 1H), 3.12 - 3.19 (m, 3H), 4.71 - 4.79 (m, 2H), 4.93 (d, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.64 - 7.71 (m, 1H), 7.78 - 7.86 (m, 2H), 7.90 - 7.97 (m, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 9.02 (s, 1H), COOH not stated.
実施例132
1−（オキセタン−2−イルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−6−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
200mg（0.54mmol）のメチル2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラートを3mlのDMFに加え、245mg（1.62mmol）の2−（ブロモメチル）オキセタンおよび530mg（1.62mmol）の炭酸セシウムで処理し、60℃で2.5時間撹拌した。室温まで冷却した後、水を加え、混合物を酢酸エチルおよびトルエンで次々に抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して真空中で濃縮した。
こうして得られた未精製の生成物（0.37g）を5mlのTHFおよび15mlのメタノールに取り、170mg（4.3mmol）の水酸化ナトリウムで処理して40℃で24時間撹拌した。混合物を2M塩酸で中和し、析出した沈殿物を分離して乾燥し、分取HPLCにより精製した。このように、21mg（6％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.39 (t, 3H), 2.31 - 2.43 (m, 1H), 2.62 - 2.73 (m, 1H), 4.40 (dt, 1H), 4.47 - 4.62 (m, 4H), 4.79 (dd, 1H), 5.15 (qd, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.49 - 7.55 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.77 - 7.82 (m, 2H), 7.90 (dd, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.22 - 8.27 (m, 2H), 8.71 (d, 1H), COOH not stated.
実施例133
2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（テトラヒドロフラン−2−イルメチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
実施例132の手順と同様に、200mg（0.54mmol）のメチル2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラートおよび196mg（1.62mmol）の2−（クロロメチル）テトラヒドロフランから出発して、17mgの表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.38 (t, 3H), 1.46 - 1.56 (m, 1H), 1.75 (quin, 2H), 1.88 - 1.99 (m, 1H), 3.54 - 3.68 (m, 2H), 4.19 - 4.28 (m, 1H), 4.39 - 4.57 (m, 4H), 7.27 (t, 1H), 7.49 - 7.55 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.79 (dd, 2H), 7.87 - 7.96 (m, 2H), 8.24 - 8.28 (m, 2H), 8.67 (d, 1H), COOH not stated.
実施例134
2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−［（2R）−2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
実施例132の手順と同様に、200mg（0.54mmol）のメチル2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラートおよび143mg（1.62mmol）の（2R）−2−（メトキシメチル）オキシランから出発して、57mgの表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.38 (t, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.31 (m, 3H), 4.34 - 4.43 (m, 1H), 4.46 - 4.57 (m, 3H), 7.26 (t, 1H), 7.49 - 7.54 (m, 1H), 7.65 - 7.74 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 8.03 (dd, 1H), 8.22 - 8.28 (m, 2H), 8.74 (d, 1H), COOH and OH not stated.
実施例135
2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−［（2S）−2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
実施例132の手順と同様に、200mg（0.54mmol）のメチル2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラートおよび143mg（1.62mmol）の（2S）−2−（メトキシメチル）オキシランから出発して、20mgの表題化合物を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.38 (t, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.27 - 3.35 (m, 3H), 4.35 - 4.56 (m, 4H), 7.26 (t, 1H), 7.49 - 7.54 (m, 1H), 7.66 - 7.73 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 8.03 (dd, 1H), 8.23 - 8.27 (m, 2H), 8.74 (d, 1H), COOH and OH not stated.
実施例136
2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−［2−（メチルスルホニル）エチル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
実施例132の手順と同様に、200mg（0.54mmol）のメチル2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラートおよび304mg（1.62mmol）の1−ブロモ−2−（メチルスルホニル）エタンから出発して、4mgの表題化合物を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.39 (t, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.81 - 3.87 (m, 2H), 4.54 (q, 2H), 4.81 - 4.86 (m, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.50 - 7.55 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.79 - 7.84 (m, 2H), 7.95 (dd, 2H), 8.27 (d, 1H), 8.29 - 8.34 (m, 1H), 8.64 (d, 1H), COOH not stated.
実施例137
1−（2−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
実施例132の手順と同様に、200mg（0.54mmol）のメチル2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラートおよび137mg（1.62mmol）の2−シクロプロピルオキシランから出発して、10mgの表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = -0.04 (m, 1H), 0.14 - 0.33 (m, 3H), 0.67 - 0.77 (m, 1H), 1.37 (t, 3H), 3.60 (t, 1H), 4.45 - 4.59 (m, 4H), 5.12 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.66 - 7.82 (m, 3H), 7.89 (dd, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.23 - 8.30 (m, 2H), 8.73 (d, 1H), COOH not stated.
実施例138
1−［（2S）−2，3−ジヒドロキシプロピル］−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
実施例132の手順と同様に、200mg（0.54mmol）のメチル2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラートおよび118mg（1.62mmol）の（2S）−オキシラン−2−イルメタノールから出発して、9mgの表題化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.38 (t, 3H), 3.34 - 3.49 (m, 2H), 4.02 (d, 1H), 4.34 (dd, 1H), 4.48 - 4.57 (m, 3H), 7.26 (t, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.75 (dd, 2H), 7.90 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 8.23 - 8.28 (m, 2H), 8.78 (s, 1H), COOH and OH not stated.
実施例139および140
1−［（2R）−1，4−ジオキサン−2−イルメチル］−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
1−［（2S）−1，4−ジオキサン−2−イルメチル］−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
中間体29の合成と同様に、rac−エチル3−アミノ−4−［（1，4−ジオキサン−2−イルメチル）アミノ］ベンゾアートをまずrac−1−（1，4−ジオキサン−2−イル）メタンアミンおよびエチル4−クロロ−3−ニトロベンゾアートから調製した。次いで、この化合物を実施例4／変種Bと同様に9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒドと反応させてrac−エチル−1−（1，4−ジオキサン−2−イルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラートを得た。このエステルを実施例2と同様に水酸化ナトリウム溶液で加水分解した後、ラセミの表題化合物を得た。この化合物をキラル分取HPLCにより、表題化合物のエナンチオマー1および2に分離した。
エナンチオマー1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.38 (t, 3H), 3.17 - 3.29 (m, 1H), 3.37 - 3.49 (m, 2H), 3.62 (dd, 2H), 3.73 (dd, 1H), 3.96 (d, 1H), 4.42 - 4.59 (m, 4H), 7.28 (t, 1H), 7.48 - 7.58 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.76 - 7.85 (m, 2H), 7.87 - 8.02 (m, 2H), 8.22 - 8.33 (m, 2H), 8.72 (d, 1H), COOH not stated.
エナンチオマー2
1H-NMR (300 MHz ,DMSO-d6), δ [ppm] = 1.38 (t, 3H), 3.17 - 3.29 (m, 1H), 3.37 - 3.49 (m, 2H), 3.62 (dd, 2H), 3.73 (dd, 1H), 3.96 (d, 1H), 4.42 - 4.59 (m, 4H), 7.28 (t, 1H), 7.48 - 7.58 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.76 - 7.85 (m, 2H), 7.87 - 8.02 (m, 2H), 8.22 - 8.33 (m, 2H), 8.72 (d, 1H), COOH not stated.
実施例141
2−（9−エチル−6−メチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−4−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
実施例4／変種Bと同様に、メチル2−（9−エチル−6−メチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−4−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラートをまず1.0g（4.2mmol）のメチル3−アミノ−4−［（2−メトキシエチル）アミノ］−2−メチルベンゾアートおよび1.0g（4.2mmol）の9−エチル−6−メチル−9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒド（CAS No 122060-05-3）から調製した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.35 (t, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.69 (t, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.49 (q, 2H), 4.55 (t, 2H), 7.35 (dd, 1H), 7.58 (t, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.59 (d, 1H).
この化合物を引き続き実施例2と同様に反応させて、2−（9−エチル−6−メチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−4−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸を得た（920mg、50％）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.35 (t, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.69 (t, 2H), 4.43 - 4.59 (m, 4H), 7.34 (dd, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.81 - 7.93 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 12.25 - 12.95 (br., 1H).
実施例142
2−（6−クロロ−9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−4−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
実施例4／変種Bと同様に、メチル2−（6−クロロ−9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−4−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラート（5.3g、81％）をまず3.0g（12.6mmol）のメチル3−アミノ−4−［（2−メトキシエチル）アミノ］−2−メチルベンゾアートおよび3.2g（12.6mmol）の6−クロロ−9−エチル−9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒドから調製した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.36 (t, 3H), 2.88 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.66 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.48 - 4.60 (m, 4H), 7.53 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.79 - 7.87 (m, 2H), 7.96 (dd, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.69 (d, 1H).
この化合物を引き続き実施例2と同様に反応させて、2−（6−クロロ−9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−4−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸を得た（3.4g、64％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.36 (t, 3H), 2.89 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.68 (t, 2H), 4.50 - 4.62 (m, 4H), 7.54 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.82 - 7.91 (m, 2H), 7.98 (dd, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 12.52 - 12.80 (br., 1H).
実施例143
2−（8−クロロ−9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−4−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
実施例4／変種Bと同様に、メチル2−（8−クロロ−9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−4−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラート（2.12g、99％）をまず1.0g（4.3mmol）のメチル3−アミノ−4−［（2−メトキシエチル）アミノ］−2−メチルベンゾアートおよび740mg（2.9mmol）の8−クロロ−9−エチル−9H−カルバゾール−3−カルボアルデヒドから調製した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.43 (t, 3H), 2.89 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.66 - 3.70 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.55 (t, 2H), 4.83 - 4.90 (m, 2H), 7.26 (t, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.96 - 8.01 (m, 1H), 8.30 (dd, 1H), 8.69 (d, 1H).
この化合物を引き続き実施例2と同様に反応させて、2−（8−クロロ−9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−4−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸を得た（700mg、33％）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.43 (t, 3H), 2.89 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.69 (t, 2H), 4.54 (t, 2H), 4.86 (q, 2H), 7.26 (t, 1H), 7.51 - 7.60 (m, 2H), 7.82 - 7.91 (m, 2H), 7.99 (dd, 1H), 8.27 - 8.33 (m, 1H), 8.69 (d, 1H), 12.56 (br. s., 1H).
生物学的実施例：
1．同系マウス子宮内膜症モデル：
マウスにおける子宮内膜症の同系誘導は、子宮内膜症の治療のための物質の効能を試験するための一般的な動物モデルである。子宮内膜症は、同株のドナーマウスからのマウス子宮断片をレシピエントマウスの腹腔内に移植することによって実験的に誘発させる。balb／c株の雌マウスを使用した。マウスの周期は、腟塗抹標本によって測定する。発情期のドナー動物に限って使用する。ドナー動物を屠殺して子宮角を切除し、続いて、縦方向に切開する。子宮から、2mmパンチ生検により打ち抜き、続いて、これをレシピエント動物に縫い込んだ。レシピエント動物を麻酔し、開腹手術を施す。この手術の間に、ドナーマウスの6個のパンチサンプルを、レシピエントマウスの壁側腹膜上に縫いつける。この手術の翌日に、試験される物質を用いた4週間の処理が始まる。28日後、動物を最後の開腹手術で開腹し、病変サイズを測定する。増殖した病変を写真で記録し、AxioVisionソフトウェアにより面積を測定する。処置群あたり、14匹の動物を使用する。
皮下注射の手法において（図1）、本発明による物質（実施例4）を4種類の異なる用量スキームで試験し、病変サイズを、媒体を用いて処理した動物と比較して評価した。次の用量を試験した：0.4、3、10および50mg／kg／日。動物あたりの平均病変サイズ（mm2単位）（y軸）を図2に示す。
2．フローサイトメトリー：
腹膜から細胞を採取するために、3mlの冷PBS（リン酸緩衝食塩水）を死亡した動物の腹膜に注入し、腹部を軽くマッサージした後に除去した。この腹腔洗浄による細胞を1400rpmで2分間遠心沈殿し、2％FCS（ウシ胎児血清）を含む500μlのPBSに再び取った。100μlのこの細胞懸濁液を、異なる抗体−蛍光色素複合混合物を用いるそれぞれの染色に使用した。この目的のために、細胞を96穴プレート内で再び遠心沈殿させ、1：300希釈抗CD11b−Pacific Blue（eBioscience）、1：200希釈抗F4／80−PE（eBioscience）、1：200希釈抗Gr1−APC−Cy7（BD Pharmigen）、1：400希釈抗CD11c−PE−Cy7（BD Pharmigen）および1：400希釈抗MHCII−FITC（BD Pharmigen）の50μlの抗体溶液中に再懸濁させ、暗所の氷上で20分間保管した。引き続き、2％FCSを含む150μlのPBSを加え、細胞を1400rpmで2分間、再び遠心分離した。200μlの上清を捨て、細胞を、2％FCSを含む200μlのPBSで洗い、再び遠心分離した。引き続き、これらを2％FCSおよび1：5000希釈の5mg／mlのDAPI（Sigma）を含む200μlのPBSに取り、細胞あたりの個々の蛍光色素の蛍光強度を、FACS Canto IIフローサイトメーターを用いて測定した。すべてのDAPI陰性F4／80およびCD11bダブルポジティブマクロファージに対するマウスあたりのMHCII−FITCの平均強度を示している。
3．ヒトプロスタグランジンE2（サブタイプEP4）受容体シグナルの拮抗作用の検出
3．1 検出原理
hEP4シグナルの拮抗作用の検出
アゴニスト、プロスタグランジンE2（PGE2）が、ヒトhPGE2−R（hEP4−R）のEP4サブタイプに結合すると、膜結合アデニル酸シクラーゼの活性化を誘導し、したがって、cAMPの生成を誘導する。ホスホジエステラーゼ阻害剤IBMXの存在下で、このcAMPが細胞内に蓄積し、細胞溶解後の競合的な検出手順において利用される。この手順では、このcAMPは、Euクリプテート標識抗cAMP抗体との結合において、蛍光標識cAMP（cAMP−d2）と競合する。細胞cAMPがない状態で、Euクリプテート標識抗cAMP抗体とcAMP−d2分子の間で錯体が形成され、これによって、337nmでの励起後、FRET（蛍光共鳴エネルギー移動）に基づくcAMP−d2トレーサーへのエネルギー移動が可能になり、長寿命の蛍光シグナルがもたらされる（665および620nmでの発光）。このシグナルは時間分解され、すなわち、バックグラウンド蛍光の減衰後に適した測定装置内で測定される（時間分解；TR−FRET）。波比（665nmの発光／620nmの発光＊10000）を求めると、さらに、検出試薬の添加量において、個々の測定差を標準化することが可能になる。
プロスタグランジンE2の投与および細胞内cAMPの増加により、FRETシグナルの低下が起こり、その場合、拮抗物質の作用が再び増大する。
3．2．検出手順
3．2．1 拮抗作用の試験（384穴プレートのウェルあたりのデータ）：
hEP4を発現させ、さらに、既にcAMP−d2トレーサーを含む4μlの細胞懸濁液（2500細胞／ウェル）を、テストプレートに入れた物質溶液（50nl；100％DMSO）に加える。室温で20分のプレインキュベーション後、2μlの3xPGE2溶液を加え、混合物をEC80の濃度のアゴニスト（0.4nM）の存在下、さらに60分間、室温でインキュベートし（体積：〜6μl）、その後、引き続き、2μlの溶解緩衝液を添加（体積：〜8μl）して全体の反応を停止する。室温でさらに20分後、TR−FRETに適した測定装置により、メーカーの指示にしたがって細胞可溶化物を測定する（cAMP HTRFアッセイキット：Cisbio International 62AM6PEJ high rangeを比較）。
3．2．2 拮抗作用の試験（384穴プレートのウェルあたりのデータ）：
hEP4を発現させ、さらに、既にcAMP−d2トレーサーを含む4μlの細胞懸濁液（2500細胞／ウェル）を、テストプレートに入れた物質溶液（50nl；100％DMSO）に加える。室温で20分のプレインキュベーション後、2μlの細胞培養液を加え、混合物をさらに60分間、室温でインキュベートし（体積：〜6μl）、その後、引き続き、2μlの溶解緩衝液を添加（体積：〜8μl）して全体の反応を停止する。室温でさらに20分後、TR−FRETに適した測定装置により、メーカーの指示にしたがって細胞可溶化物を測定する（cAMP HTRFアッセイキット：Cisbio International 62AM6PEJ high rangeを参照）。
4．ヒトプロスタグランジンE2（サブタイプEP2）受容体シグナルの拮抗作用の検出
4．1 検出原理
PGE2が、ヒトPGE2受容体のEP2サブタイプに結合すると、膜結合アデニル酸シクラーゼの活性化を誘導し、cAMPの生成につながる。ホスホジエステラーゼ阻害剤IBMXの存在下で、この刺激によって蓄積され、細胞溶解により放出されるcAMPが、競合的な検出手順において利用される。この試験では、可溶化物中に存在するcAMPは、Euクリプテート標識抗cAMP抗体との結合において、蛍光標識cAMP（cAMP−d2）と競合する。
細胞cAMPがない状態で、このcAMP−d2分子が抗体に結合することにより、最大のシグナルが生じる。337nmでのcAMP−d2分子の励起後、（したがって、標識）抗cAMP抗体のEuクリプテート分子への蛍光共鳴エネルギー移動（FRET）が起こり、続いて、665nm（および620nm）に長寿命の発光シグナルが生じる。両方のシグナルは、適した測定装置内で時間的にシフトし、すなわち、バックグラウンド蛍光の減衰後に測定される。プロスタグランジンE2の投与によって引き起こされる低いFRETシグナルの増大（ウェル比の変化＝発光665nm／発光620nm＊10000として測定される。）はすべて、アンタゴニストの効果を示している。
4．2．検出手順
4．2．1．拮抗作用の試験（384穴プレートのウェルあたりのデータ）：
4μlのcAMP−d2／細胞懸濁液（625000細胞／ml）を、既に初めに入れた物質溶液を含むテストプレートに加えた（0.05μl；100％DMSO、濃度範囲は0.8nM〜16.5μM）。室温で20分のプレインキュベーション後、2μlの3xPGE2溶液（1.5nM、PBS−IBMX中）を加え、アゴニストの存在下、さらに60分間、室温でインキュベートした（体積：〜6μl）。続いて、2μlの溶解緩衝液を添加して反応を停止し、実測前にさらに20分間、室温でインキュベートした（体積：〜8μl）。
5．ヒトプロスタグランジンD受容体シグナルの拮抗作用の検出
5．1 検出原理
プロスタグランジンD2が、ヒトPGD受容体に結合すると、膜結合アデニル酸シクラーゼの活性化を誘導し、cAMPの生成につながる。ホスホジエステラーゼ阻害剤IBMXの存在下で、この刺激によって蓄積され、細胞溶解により放出されるcAMPが、競合的な検出手順において利用される。この試験では、可溶化物中に存在するcAMPは、Euクリプテート標識抗cAMP抗体との結合において、蛍光標識cAMP（cAMP−d2）と競合する。
細胞cAMPがない状態で、最大のシグナルが生じるが、これは、このcAMP−d2分子が抗体に結合することによる。337nmでのcAMP−d2分子の励起後、蛍光共鳴エネルギー移動（FRET）が、（したがって、標識）抗cAMP抗体のEuクリプテート分子に起こり、続いて、665nm（および620nm）に長寿命の発光シグナルが生じる。両方のシグナルは、適した測定装置内で時間的にシフトし、すなわち、バックグラウンド蛍光の減衰後に測定される。プロスタグランジンE2の投与によって引き起こされる低いFRETシグナルの増大（ウェル比の変化＝発光665nm／発光620nm＊10000として測定される。）はすべて、アンタゴニストの効果を示している。
5．2．検出手順
5．2．1．拮抗作用の試験（384穴プレートのウェルあたりの詳細）：
4μlのcAMP−d2／細胞懸濁液（625000細胞／ml）を、既に初めに入れた物質溶液を含むテストプレートに加えた（0.05μl；100％DMSO、濃度範囲は0.8nM〜16.5μM）。室温（RT）での20分のプレインキュベーション後、2μlの3xPGD2溶液（6nM、PBS−IBMX中）を加え、アゴニストの存在下、さらに30分間、室温でインキュベートした（体積：〜6μl）。続いて、2μlの溶解緩衝液を添加して反応を停止し、実測前にさらに20分間、室温でインキュベートした（体積：〜8μl）。
参考文献
Giudice L C; Endometriosis; N Engl J Med 2010;362:2389-98.
Chishima F, Hayakawa S, Sugita K, Kinukawa N, Aleemuzzaman S, Nemoto N, Yamamoto T, Honda M: Increased expression of cyclooxygenase-2 in local lesions of endometriosis patients.Am J Reprod.Immunol 2002; 48:50-56.
Sales K J and Jabbour H N; Cyclooxygenase enzymes and prostaglandins in pathology of the endometrium.Reproduction (2003) 126, 559-567.
Stratton P and Berkley K J; Chronic pelvic pain and endometriosis: translational evidence of the relationship and implications; Human Reproduction Update, Vol.0, No.0 pp.1-21, 2010.
Petraglia F, Hornung D, Seitz C, Faustmann T, Gerlinger C, Luisi S, Lazzeri L, Strowitzki T; Reduced pelvic pain in women with endometriosis: efficacy of long-term dienogest treatment; Arch Gynecol Obstet, 2012 Jan;285(1):167-73.

Claims (16)

  1. 一般式（I）
    〔式中、
    R1a、R1bは、互いに無関係に、H、C1−C5−アルキル、C2−C5−アルケニル、C2−C5−アルキニル、C3−C6−シクロアルキル−（CH2）m、C3−C6−ヘテロシクロアルキル−（CH2）n、C1−C5−アルコキシ−C1−C3−アルキル、C3−C6−シクロアルコキシ−C1−C3−アルキル、アミノ−C1−C3−アルキル、C1−C5−アルキルアミノ−C1−C3−アルキル、C1−C5−ジアルキルアミノ−C1−C3−アルキルまたはシアノを表し、ここで、場合により存在するアルキル基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン、C1−C5−アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシ−C1−C5−アルキル、C1−C5−アルコキシカルボニル−C1−C5−アルキルまたはC1−C5−アルキルスルホニルにより同一に、または異なるように一置換または多置換することができて、
    R4は、H、F、Cl、C1−C2−アルキル、C3−C5−シクロアルキル、C1−C2−アルコキシまたはC3−C4−シクロアルキルメチルを表し、ここで、対応するアルキルまたはシクロアルキル単位は、ハロゲンまたはヒドロキシルにより同一に、または異なるように一置換または多置換することができて、
    Aは、RO−CO（CH2）pを表し、ここで、Rは、HまたはC1−C2−アルキルを表し、
    mは、0、1、2または3であり、
    nは、0、1、2または3であり、
    pは、0であり、
    Bは、以下の構造から選択され、
    R6は、H、F、Cl、CH3、CF3、CH3OまたはCF3Oを表し、
    R7、R8は、それぞれの場合において互いに無関係に、H、F、Cl、シアノ、SF5、C1−C3−アルキル、C3−C5−シクロアルキル、C1−C2−アルコキシまたはC3−C4−シクロアルキルメチルを表し、ここで、対応するアルキルまたはシクロアルキル単位は、モノ−またはポリハロゲン化することができて、
    R9は、C1−C5−アルキル、C2−C5−アルケニル、C2−C5−アルキニル、C3−C6−シクロアルキル−（CH2）n、C3−C6−ヘテロシクロアルキル−（CH2）nまたはC1−C7−アルコキシ−C2−C5−アルキルを表し、ここで、場合により存在するヘテロシクロアルキル単位は、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、モルホリン、ピロリジンおよびピペリジンからなる群から選択され、ここで、場合により存在するアルキル単位、シクロアルキル単位またはヘテロシクロアルキル単位は、ハロゲン、C1−C2−アルキル、C1−C2−アルコキシまたはカルボキシルにより同一に、または異なるように一置換または多置換することができる。〕の化合物、
    ならびに、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、溶媒和物および塩、またはシクロデキストリンクラスレート。
  2. R1aは、HまたはC1−C5−アルキルを表し、
    R1bは、H、C1−C5−アルキル、C2−C5−アルケニル、C3−C6−シクロアルキル−（CH2）m、C3−C6−ヘテロシクロアルキル−（CH2）n、C1−C5−アルコキシ−C1−C3−アルキルまたはC1−C5−ジアルキルアミノ−C1−C3−アルキルを表し、ここで、場合により存在するアルキル基またはシクロアルキル基は、C1−C5−アルキル、ヒドロキシルまたはC1−C5−アルキルスルホニルにより同一に、または異なるように一置換または多置換することができて、
    R4は、H、F、Cl、C1−C2−アルキルまたはC1−C2−アルコキシを表し、
    Aは、RO−CO（CH2）pを表し、ここで、Rは、HまたはC1−C2−アルキルを表し、
    mは、0または1であり、
    nは、0または1であり、
    pは、0であり、
    Bは、以下の構造から選択され、
    R6は、H、F、CH3またはCH3Oを表し、
    R7、R8は、それぞれの場合において互いに無関係に、H、F、Cl、C1−C3−アルキルまたはC1−C2−アルコキシを表し、
    R9は、C1−C5−アルキル、C2−C5−アルケニル、C2−C5−アルキニル、C3−C6−シクロアルキル−（CH2）nまたはC1−C7−アルコキシ−C2−C5−アルキルを表す請求項1に記載の化合物、
    ならびに、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、溶媒和物および塩、またはシクロデキストリンクラスレート。
  3. R1aは、Hまたはメチルを表し、
    R1bは、H、C1−C2−アルキル、ビニル、シクロプロピル−（CH2）m、C3−C6−ヘテロシクロアルキル−（CH2）n、メトキシ−C1−C2−アルキルまたは（N，N−ジメチルアミノ）−メチルを表し、ここで、場合により存在するアルキル基またはシクロアルキル基は、メチル、ヒドロキシルまたはメチルスルホニルにより同一に、または異なるように一置換または多置換することができて、
    R4は、H、F、Cl、メチルまたはメトキシを表し、
    Aは、RO−CO（CH2）pを表し、ここで、Rは、HまたはC1−C2−アルキルを表し、
    mは、0または1であり、
    nは、0または1であり、
    pは、0であり、
    Bは、以下の構造から選択され、
    R6は、H、F、CH3またはCH3Oを表し、
    R7、R8は、それぞれの場合において互いに無関係に、H、F、Cl、メチルまたはメトキシを表し、
    R9は、C1−C3−アルキル、アリル、プロパルギル、C3−C4−シクロアルキル−（CH2）nまたはメトキシエチルを表す請求項1に記載の化合物、
    ならびに、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、溶媒和物および塩、またはシクロデキストリンクラスレート。
  4. R1aは、Hまたはメチルを表し、
    R1bは、H、C1−C2−アルキル、ビニル、シクロプロピル−（CH2）m、C3−C6−ヘテロシクロアルキル−（CH2）n、メトキシ−C1−C2−アルキルまたは（N，N−ジメチルアミノ）−メチルを表し、ここで、場合により存在するアルキル基またはシクロアルキル基は、メチル、ヒドロキシルまたはメチルスルホニルにより同一に、または異なるように一置換または多置換することができて、
    R4は、H、F、Cl、メチルまたはメトキシを表し、
    Aは、RO−CO（CH2）pを表し、ここで、Rは、Hを表し、
    mは、0または1であり、
    nは、0または1であり、
    pは、0であり、
    Bは、以下の構造から選択され、
    R6は、H、F、CH3またはCH3Oを表し、
    R7、R8は、それぞれの場合において互いに無関係に、H、F、Cl、メチルまたはメトキシを表し、
    R9は、C1−C3−アルキル、アリル、プロパルギル、C3−C4−シクロアルキル−（CH2）nまたはメトキシエチルを表す請求項1に記載の化合物、
    ならびに、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、溶媒和物および塩、またはシクロデキストリンクラスレート。
  5. R1aは、Hを表し、
    R1bは、メトキシメチルを表し、
    R4は、H、F、Cl、メチルまたはメトキシを表し、
    Aは、RO−CO（CH2）pを表し、ここで、Rは、Hを表し、
    nは、0または1であり、
    pは、0であり、
    Bは、以下の構造から選択され、
    R6は、H、F、CH3またはCH3Oを表し、
    R7、R8は、それぞれの場合において互いに無関係に、H、F、Cl、メチルまたはメトキシを表し、
    R9は、C1−C3−アルキル、アリル、プロパルギル、C3−C4−シクロアルキル−（CH2）nまたはメトキシエチルを表す請求項1に記載の化合物、
    ならびに、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、溶媒和物および塩、またはシクロデキストリンクラスレート。
  6. R1aおよびR1bについて場合により存在する前記ヘテロシクロアルキル単位が、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、1，4−ジオキサン、モルホリン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、およびピペリジンからなる群から選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 以下の化合物：
    1．メチル1−アリル−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラート
    2．1−アリル−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
    3．メチル2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラート
    4．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
    5．メチル1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラート
    6．1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
    7．メチル4−クロロ−1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラート
    8．4−クロロ−1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
    9．1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−4−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
    10．2−（9−エチル−7−フルオロ−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
    11．2−（9−エチル−5−フルオロ−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
    12．2−（9−エチル−8−フルオロ−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
    13．1−（シクロプロピルメチル）−2−［9−（2−メトキシエチル）−9H−カルバゾール−3−イル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
    14．1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−ピリド［2，3−b］インドール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
    15．2−（9−エチル−6−メトキシ−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
    16．2−（9−アリル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（シクロプロピルメチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
    17．1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−メチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
    18．1−（シクロプロピルメチル）−2−［9−（シクロプロピルメチル）−9H−カルバゾール−3−イル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
    19．2−［9−（シクロプロピルメチル）−9H−カルバゾール−3−イル］−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
    20．エチル−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−［2−（ピロリジン−1−イル）エチル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラート
    21．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−［2−（ピロリジン−1−イル）エチル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
    22．2−（5−エチル−5H−ピリド［3，2−b］インドール−2−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
    23．1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−6−メトキシ−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
    24．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−［2−（モルホリン−4−イル）エチル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
    25．エチル−1−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラート
    26．1−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
    27．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−ヒドロキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
    28．エチル−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−イソプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラート
    29．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−イソプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
    30．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
    31．メチル1−エチル−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラート
    32．2−（9−アリル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
    33．エチル1−（2−メトキシエチル）−2−［9−（2−メトキシエチル）−9H−カルバゾール−3−イル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラート
    34．1−（2−メトキシエチル）−2−［9−（2−メトキシエチル）−9H−カルバゾール−3−イル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
    35．エチル2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（3−メトキシプロピル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラート
    36．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（3−メトキシプロピル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
    37．1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−6−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
    38．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−6−メトキシ−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
    39．1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−4−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
    40．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−4−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
    41．1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−ピリド［2，3−b］インドール−3−イル）−4−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
    42．1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−β−カルボリン−6−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
    43．1−（シクロプロピルメチル）−2−（5−エチル−5H−ピリド［4，3−b］インドール−8−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
    44．1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−6−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
    45．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−6−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
    46．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−6−フルオロ−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
    47．1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
    48．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−4−フルオロ−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
    49．1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−4−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
    50．1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−9H−ピリド［2，3−b］インドール−6−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
    51．1−（2−シクロプロピルエチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
    52．1−（2−メトキシエチル）−2−（9−プロピル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
    53．1−（2−メトキシエチル）−2−［9−（プロパ−2−イン−1−イル）−9H−カルバゾール−3−イル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
    54．1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−プロピル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
    55．1−［（2，2−ジメチルシクロプロピル）メチル］−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
    56．エチル2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（オキセタン−3−イルメチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキシラート
    57．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（オキセタン−3−イルメチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
    58．2−［9−（シクロブチルメチル）−9H−カルバゾール−3−イル］−1−（2−メトキシエチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
    59．2−［9−（シクロブチルメチル）−9H−カルバゾール−3−イル］−1−（シクロプロピルメチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
    60．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−［2−（トリフルオロメトキシ）エチル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
    61．1−（シクロプロピルメチル）−2−（9−エチル−1−メチル−9H−β−カルボリン−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
    62．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（オキセタン−2−イルメチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
    63．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（テトラヒドロフラン−2−イルメチル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
    64．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−［（2R）−2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
    65．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−［（2S）−2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
    66．2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−［2−（メチルスルホニル）エチル］−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
    67．1−（2−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル）−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
    68．1−［（2S）−2，3−ジヒドロキシプロピル］−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
    69．1−［（2R）−1，4−ジオキサン−2−イルメチル］−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
    70．1−［（2S）−1，4−ジオキサン−2−イルメチル］−2−（9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
    71．2−（9−エチル−6−メチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−4−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
    72．2−（6−クロロ−9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−4−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
    73．2−（8−クロロ−9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル）−1−（2−メトキシエチル）−4−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸を含む群から選択される請求項1に記載の化合物。
  8. 疾患の治療および／または予防法のための、請求項1から7のいずれか一項に記載された式（I）の化合物。
  9. 子宮内膜症、子宮平滑筋腫、子宮の出血性疾患、月経困難症、癌、動脈硬化症および多発性嚢胞腎疾患の治療および／または予防法のための方法における使用のための、請求項1から7のいずれか一項に記載された式（I）の化合物。
  10. 疾患の治療および／または予防法のための医薬の製造のための、請求項1から7のいずれか一項に記載された化合物の使用。
  11. 子宮内膜症、子宮平滑筋腫、子宮の出血性疾患、月経困難症、癌、動脈硬化症および多発性嚢胞腎疾患の治療および／または予防法のための医薬の製造のための、請求項1から7のいずれか一項に記載された化合物の使用。
  12. 1つまたは複数の別の活性物質と組み合わせた、請求項1から7のいずれか一項に記載された化合物を含む医薬。
  13. 1つまたは複数の前記別の活性物質が、選択的エストロゲン受容体調節物質（SERM）、エストロゲン受容体（ER）アンタゴニスト、アロマターゼ阻害剤、17β−HSD1阻害剤、ステロイドスルファターゼ（STS）阻害剤、GnRHアゴニストおよびアンタゴニスト、キスペプチン受容体（KISSR）アンタゴニスト、選択的アンドロゲン受容体調節物質（SARM）、アンドロゲン、5α−還元酵素阻害剤、選択的プロゲステロン受容体調節物質（SPRM）、ゲスターゲン、抗ゲスターゲン剤、経口避妊剤、マイトジェン活性化タンパク質（MAP）キナーゼの阻害剤およびMAPキナーゼキナーゼ（Mkk3／6、Mek1／2、Erk1／2）の阻害剤、プロテインキナーゼB（PKBα／β／γ、Akt1／2／3）の阻害剤、ホスホイノシチド3キナーゼ（PI3K）の阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ（CDK1／2）の阻害剤、低酸素誘導シグナル経路の阻害剤（HIF1α阻害剤、プロリルヒドロキシラーゼの活性化剤）、ヒストンデアセチラーゼ（HDAC）阻害剤、プロスタグランジンF受容体（FP）（PTGFR）アンタゴニスト、ニューロキニン1受容体アンタゴニスト、パラセタモール、選択的COX2阻害剤、および非選択的COX1／COX2阻害剤からなる群から選択される、請求項12に記載の医薬。
  14. 不活性で非毒性の薬剤的に適した賦形剤と組み合わせた、請求項1から7のいずれか一項に記載された式（I）の化合物を含む医薬。
  15. 子宮内膜症、子宮平滑筋腫、子宮の出血性疾患、月経困難症、癌、動脈硬化症および多発性嚢胞腎疾患の治療および／または予防法のための、請求項12から14のいずれか一項に記載の医薬。
  16. 前記出血性疾患が、重度の持続性出血、時間的に不規則な出血および痛みからなる群から選択され、前記癌が、肺、腸、***、皮膚、前立腺、食道癌および白血病からなる群から選択される、請求項15に記載の医薬。
JP2015545771A 2012-12-06 2013-12-03 Ｅｐ４アンタゴニストとしての新規ベンゾイミダゾール誘導体 Active JP6367822B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12195849 2012-12-06
EP12195849.0 2012-12-06
PCT/EP2013/075309 WO2014086739A1 (de) 2012-12-06 2013-12-03 Neuartige benzimidazolderivate als ep4-antagonisten

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2016501241A JP2016501241A (ja) 2016-01-18
JP2016501241A5 JP2016501241A5 (ja) 2017-12-14
JP6367822B2 true JP6367822B2 (ja) 2018-08-01

Family

ID=47325927

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015545771A Active JP6367822B2 (ja) 2012-12-06 2013-12-03 Ｅｐ４アンタゴニストとしての新規ベンゾイミダゾール誘導体

Country Status (41)

Country Link
US (1) US9708311B2 (ja)
EP (1) EP2928884B1 (ja)
JP (1) JP6367822B2 (ja)
KR (1) KR20150092248A (ja)
CN (1) CN104854098B (ja)
AP (1) AP3862A (ja)
AR (1) AR093840A1 (ja)
AU (1) AU2013354226B2 (ja)
BR (1) BR112015012555B1 (ja)
CA (1) CA2893630C (ja)
CL (1) CL2015001508A1 (ja)
CR (1) CR20150296A (ja)
CU (1) CU20150056A7 (ja)
CY (1) CY1119200T1 (ja)
DK (1) DK2928884T3 (ja)
EA (1) EA028830B1 (ja)
EC (1) ECSP15022555A (ja)
ES (1) ES2637738T3 (ja)
GT (1) GT201500138A (ja)
HK (1) HK1210139A1 (ja)
HR (1) HRP20171200T1 (ja)
IL (1) IL239026A0 (ja)
JO (1) JO3431B1 (ja)
LT (1) LT2928884T (ja)
MA (1) MA38146B1 (ja)
ME (1) ME02950B (ja)
MX (1) MX2015007135A (ja)
MY (1) MY175272A (ja)
NI (1) NI201500077A (ja)
NZ (1) NZ707825A (ja)
PE (1) PE20151065A1 (ja)
PH (1) PH12015501289B1 (ja)
PL (1) PL2928884T3 (ja)
PT (1) PT2928884T (ja)
RS (1) RS56121B1 (ja)
SI (1) SI2928884T1 (ja)
TN (1) TN2015000250A1 (ja)
TW (1) TWI613198B (ja)
UA (1) UA115576C2 (ja)
UY (1) UY35177A (ja)
WO (1) WO2014086739A1 (ja)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2885523T3 (es) 2011-11-23 2021-12-14 Therapeuticsmd Inc Formulaciones y terapias de reposición hormonal de combinación naturales
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
WO2014134267A1 (en) * 2013-02-27 2014-09-04 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole compounds useful as bromodomain inhibitors
US9492460B2 (en) * 2013-02-27 2016-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole compounds useful as bromodomain inhibitors
EP3052483B1 (en) 2013-10-01 2019-02-06 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Compounds for affinity chromatography
TW201607943A (zh) 2013-12-19 2016-03-01 拜耳製藥公司 作為ｅｐ４配體之新穎苯并咪唑衍生物
US9458156B2 (en) 2014-12-23 2016-10-04 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic compounds as anticancer agents
PE20160844A1 (es) * 2013-12-24 2016-09-03 Bristol Myers Squibb Co Compuestos triciclicos como agentes anticancerigenos
RU2016143081A (ru) 2014-05-22 2018-06-26 Терапьютиксмд, Инк. Натуральные комбинированные гормонозаместительные составы и терапии
CN104326937B (zh) 2014-09-03 2016-08-24 天津市肿瘤研究所 抗肿瘤化合物及其医药用途
RU2020134082A (ru) 2014-10-06 2020-11-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Модуляторы регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе
US9725449B2 (en) 2015-05-12 2017-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic compounds as anticancer agents
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
CR20180323A (es) 2015-11-20 2018-08-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de indol n-sustituídos como moduladores de los receptores de pge2
PL3436446T3 (pl) 2016-03-31 2023-09-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulatory mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
US9931349B2 (en) 2016-04-01 2018-04-03 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
SI3519401T1 (sl) 2016-09-30 2022-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulator regulatorja transmembranske prevodnosti pri cistični fibrozi, farmacevtski sestavki, postopki zdravljenja in proces za izdelavo modulatorja
DK3551622T3 (da) 2016-12-09 2020-11-23 Vertex Pharma Modulator af transmembrankonduktansregulator af cystisk fibrose, farmaceutiske sammensætninger, behandlingsfremgangsmåder og fremgangsmåde til fremstilling af modulatoren
WO2018162562A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Use of an ep4 antagonist for the treatment of inflammatory pain
AR111874A1 (es) 2017-05-18 2019-08-28 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de pirimidina
UA125123C2 (uk) 2017-05-18 2022-01-12 Ідорсія Фармасьютікалз Лтд Фенільні похідні як модулятори pge2 рецепторів
JP7065117B2 (ja) 2017-05-18 2022-05-11 イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッド Ｎ－置換インドール誘導体
CA3060394A1 (en) 2017-05-18 2018-11-22 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pyrimidine derivatives as pge2 receptor modulators
AR111807A1 (es) 2017-05-18 2019-08-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de benzofurano y benzotiofeno como moduladores del receptor pge2
EP3634402A1 (en) 2017-06-08 2020-04-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
AU2018304168B2 (en) 2017-07-17 2023-05-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
AR112467A1 (es) 2017-08-02 2019-10-30 Vertex Pharma Procesos para preparar compuestos
WO2019038156A1 (en) 2017-08-22 2019-02-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft USE OF AN EP4 ANTAGONIST FOR THE TREATMENT OF ARTHRITIS
AU2018351533B2 (en) 2017-10-19 2023-02-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms and compositions of CFTR modulators
MX2020005753A (es) 2017-12-08 2020-08-20 Vertex Pharma Procesos para producir moduladores de regulador de conductancia transmembranal de fibrosis quistica.
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
EP3774825A1 (en) 2018-04-13 2021-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
CN113527206B (zh) * 2020-04-17 2022-12-30 上海中泽医药科技有限公司 一种苯并氮杂环类化合物、其制备方法及用途
TW202228674A (zh) 2020-11-13 2022-08-01 日商小野藥品工業股份有限公司 藉由併用ｅｐ４拮抗藥與免疫檢查點抑制物質而進行之癌症治療
KR20230099093A (ko) * 2021-12-27 2023-07-04 에이치케이이노엔 주식회사 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR200103147T1 (tr) 1999-12-27 2002-06-21 Japan Tobacco Inc. Kaynaşık halkalı bileşikler ve bunların ilaç olarak kullanımı.
DE60113809T2 (de) 2000-01-18 2006-06-22 Schering Ag Pharmazeutische kombination aus mikronisiertem drospirenon und einen estrogen für die hormonersatztherapie
HN2001000224A (es) 2000-10-19 2002-06-13 Pfizer Compuestos de imidazol condensado con arilo o heteroarilo como agentes anti - inflamatorios y analgesicos.
AR035543A1 (es) 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
NZ535748A (en) 2002-04-12 2007-06-29 Pfizer Use of EP4 receptor ligands in the treatment of IL-6 involved diseases
CN1671672A (zh) * 2002-07-31 2005-09-21 欧洲凯尔特股份有限公司 芳基取代的苯并咪唑类及其作为钠通道阻滞剂的用途
AU2002951247A0 (en) 2002-09-06 2002-09-19 Alchemia Limited Compounds that interact with kinases
AP1927A (en) 2002-11-15 2008-12-10 Tibotec Pharm Ltd Substituted indolepyridinium as anti-infective compounds
US6949564B2 (en) * 2002-12-18 2005-09-27 Pfizer Inc. NPY-5 antagonists
AU2004207675B2 (en) 2003-01-29 2010-05-20 Asterand Uk Acquisition Limited EP4 receptor antagonists
AU2004226179A1 (en) 2003-04-03 2004-10-14 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives and their use for modulating the GABA-a receptor complex
TW200512147A (en) 2003-07-25 2005-04-01 Black Clawson Converting Machinery Inc Method and apparatus for splicing webs
RS20060143A (en) 2003-09-03 2008-06-05 Pfizer Inc., Phenyl or pyridil amide compounds as prostaglandin e2 antagonists
WO2005102389A2 (en) 2004-04-20 2005-11-03 Pfizer Products Inc. Combinations comprising alpha-2-delta ligands and ep4 receptor antagonists
CA2562763A1 (en) 2004-04-23 2006-07-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof
BRPI0510598A (pt) 2004-05-04 2007-11-20 Pfizer compostos de amida de aril ou heteroaril substituìdos
KR20070114123A (ko) * 2005-01-19 2007-11-29 바이올리폭스 에이비 염증 치료에 유용한 인돌
WO2007121578A1 (en) 2006-04-24 2007-11-01 Merck Frosst Canada Ltd. Indole amide derivatives as ep4 receptor antagonists
US7732447B2 (en) * 2006-06-22 2010-06-08 Cephalon, Inc. Fused [d]pyridazin-7-ones
GB0614066D0 (en) * 2006-07-14 2006-08-23 Glaxo Group Ltd Compounds
FR2904318B1 (fr) * 2006-07-27 2011-02-25 Scras Derives de pyrimidinone et leur utilisation comme medicament
JP5259592B2 (ja) 2006-08-11 2013-08-07 メルク カナダ インコーポレイテッド Ｅｐ４受容体リガンドとしてのチオフェンカルボキサミド誘導体
CN101622230B (zh) 2007-02-26 2012-08-22 默克弗罗斯特加拿大有限公司 作为ep4受体拮抗剂的吲哚和二氢吲哚环丙基酰胺衍生物
DE102007011105A1 (de) 2007-03-02 2008-09-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung von Endometriose
JP5408434B2 (ja) 2007-07-03 2014-02-05 アステラス製薬株式会社 アミド化合物
WO2009020588A1 (en) 2007-08-09 2009-02-12 Merck & Co., Inc. Process for making thiophene carboxamide derivative
CA2733247C (en) 2008-08-14 2018-04-03 Beta Pharma Canada Inc. Heterocyclic amide derivatives as ep4 receptor antagonists
US20100249125A1 (en) 2009-03-31 2010-09-30 The Texas A&M University System Inhibition of prostglandin e2 receptors for the treatment of endometriosis
US20110059962A1 (en) 2009-04-22 2011-03-10 Alekshun Michael N Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof
JP6152643B2 (ja) * 2010-02-22 2017-06-28 株式会社ＡｓｋＡｔ Ｉｌ−２３媒介疾患を治療するためのｅｐ４受容体拮抗薬の使用
TW201607943A (zh) * 2013-12-19 2016-03-01 拜耳製藥公司 作為ｅｐ４配體之新穎苯并咪唑衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
HK1210139A1 (en) 2016-04-15
EA028830B1 (ru) 2018-01-31
EP2928884B1 (de) 2017-05-24
BR112015012555B1 (pt) 2022-02-15
EA201591087A1 (ru) 2015-12-30
EP2928884A1 (de) 2015-10-14
GT201500138A (es) 2017-10-05
BR112015012555A2 (pt) 2017-07-11
CY1119200T1 (el) 2018-02-14
RS56121B1 (sr) 2017-10-31
ECSP15022555A (es) 2016-01-29
TWI613198B (zh) 2018-02-01
UA115576C2 (uk) 2017-11-27
IL239026A0 (en) 2015-07-30
AU2013354226A1 (en) 2015-06-18
CN104854098A (zh) 2015-08-19
SI2928884T1 (sl) 2017-09-29
JO3431B1 (ar) 2019-10-20
MA38146B1 (fr) 2018-08-31
AP3862A (en) 2016-10-31
CA2893630C (en) 2021-02-23
NI201500077A (es) 2016-02-15
MY175272A (en) 2020-06-17
PH12015501289A1 (en) 2015-08-24
LT2928884T (lt) 2017-08-25
PH12015501289B1 (en) 2015-08-24
CA2893630A1 (en) 2014-06-12
TW201422608A (zh) 2014-06-16
JP2016501241A (ja) 2016-01-18
PL2928884T3 (pl) 2017-11-30
CN104854098B (zh) 2018-01-09
MA38146A1 (fr) 2018-01-31
TN2015000250A1 (en) 2016-10-03
DK2928884T3 (en) 2017-09-11
HRP20171200T1 (hr) 2017-12-15
ES2637738T3 (es) 2017-10-16
AP2015008463A0 (en) 2015-05-31
AR093840A1 (es) 2015-06-24
AU2013354226B2 (en) 2017-09-14
CR20150296A (es) 2015-08-10
WO2014086739A1 (de) 2014-06-12
CU20150056A7 (es) 2015-10-27
KR20150092248A (ko) 2015-08-12
CL2015001508A1 (es) 2015-07-24
PT2928884T (pt) 2017-08-25
ME02950B (me) 2018-07-20
MX2015007135A (es) 2016-02-05
US9708311B2 (en) 2017-07-18
US20160214977A1 (en) 2016-07-28
NZ707825A (en) 2019-06-28
PE20151065A1 (es) 2015-08-19
UY35177A (es) 2014-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6367822B2 (ja) Ｅｐ４アンタゴニストとしての新規ベンゾイミダゾール誘導体
JP6411513B2 (ja) Ｅｐ４のリガンドとしての新規なベンズイミダゾール誘導体
TWI344961B (en) Novel indazole derivative
KR100681724B1 (ko) 티로신 키나제 억제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
JP5621148B2 (ja) ５−ｈｔ２ｂ受容体拮抗活性を有する新規ピラゾール−３−カルボキサミド誘導体
JP2001302546A (ja) Ｉｉ型糖尿病を発症する危険性の高い個体を予防的に処置する方法
JPWO2007100066A1 (ja) １７βＨＳＤｔｙｐｅ５阻害剤
EA019033B1 (ru) Ингибиторы дезацетилазы в, основанные на гидроксамате
TW200819434A (en) 1-(het)aryl-3-[hetaryl-piperidin-4-yl]-thioureas as modulators of the EP2 receptor
TW201831465A (zh) 金屬酶抑制劑化合物、抑制金屬酶活性之方法、使用金屬酶抑制劑化合物的方法及醫藥組成物
JP5251876B2 (ja) ベンズイミダゾール誘導体
TW201022234A (en) Pyrrolidines
JP7130180B2 (ja) 子宮内膜症の処置のためのインドールの新規誘導体
JP2010195774A (ja) ベンズイミダゾール誘導体
US20100029599A1 (en) Indolylamides as modulators of the EP2 receptor

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20161114

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20170807

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20170810

A524 Written submission of copy of amendment under article 19 pct

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524

Effective date: 20171030

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20171120

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180219

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20180312

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180514

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20180611

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20180705

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6367822

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250