JP6353460B2 - Hbv感染に対する抗ウイルス剤としての官能化ベンズアミド誘導体 - Google Patents
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Description
本出願は、2012年12月6日に出願された米国仮特許出願第61/734,184号の恩典を主張し、その全体を参照により本明細書に組み込む。
本発明は、B型肝炎ウイルス(HBV)感染及び関連疾患の治療に有用なプレゲノムRNAカプシド形成阻害剤としての新規化合物及び化合物の使用の新規方法について記載する。
(式中、
Xは、CH及びSからなる群から選択され、
Aは、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R1は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜4アルキル、置換されていてもよいC1〜4アルケニル、CO2R8、CONHR9、NHCOR10及びOR11からなる群から選択され、
R1及びAは、これらが結合している原子とともに、5〜7個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
R2は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜4アルキル、置換されていてもよいC1〜4アルケニル、NHCOR10及びOR11からなる群から選択され、
R1及びR2は、これらが結合している原子とともに、酸素、硫黄または窒素を含有してもよい5〜7個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
R1及びR2は、これらが結合している原子とともに、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択される2個の原子を含有してもよい5〜7個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
R3は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜4アルキル、置換されていてもよいC1〜4アルケニルからなる群から選択され、
R2及びR3は、これらが結合している原子とともに、5〜7個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
R4は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜4アルキル及びOR11からなる群から選択され、
R5は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜4アルキル及びOR11からなる群から選択され、
R6は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜4アルキル及びOR11からなる群から選択され、
R7は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜4アルキル及びOR11からなる群から選択され、
R8は、水素、置換されていてもよいC1〜4アルキル及び置換されていてもよいC3〜7シクロアルキルからなる群から選択され、
R9は、水素、置換されていてもよいC1〜4アルキル及び置換されていてもよいC3〜7シクロアルキルからなる群から選択され、
R10は、水素、置換されていてもよいC1〜4アルキル及び置換されていてもよいC3〜7シクロアルキルからなる群から選択され、
R11は、水素、置換されていてもよいC1〜4アルキル及び置換されていてもよいC3〜7シクロアルキルからなる群から選択され、
mは、0または1であり、
nは、0または1である)の官能化ベンズアミド誘導体に関し、これらはB型肝炎ウイルス(HBV)感染及び関連疾患の治療のためのHBVのプレゲノムRNAカプシド形成阻害剤として有用である。
(式中、R12a、R12b、R12c及びR12dは、水素、ハロゲン及び置換されていてもよいC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される)を有する化合物を含む。
(式中、
R13は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜4アルキル及び置換されていてもよいC1〜4アルケニルからなる群から選択され、
R14は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜4アルキル及び置換されていてもよいC1〜4アルケニルからなる群から選択され、
R14及びR13は、これらが結合している原子とともに、5〜7個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
Mは、O、S及びNHからなる群から選択される)を有する化合物を含む。
(式中、
R13は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜4アルキル及び置換されていてもよいC1〜4アルケニルからなる群から選択され、
R14は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜4アルキル及び置換されていてもよいC1〜4アルケニルからなる群から選択され、
R14及びR13は、これらが結合している原子とともに、5〜7個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
Mは、O、S及びNHからなる群から選択される)を有する化合物を含む。
(式中、
R15a及びR15bは、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6アルキル及び置換されていてもよいC3〜6シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
R15a及びR15bは、これらが結合している原子とともに、5〜7個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
YはCH2及びOからなる群から選択され、
ZはCH2及びOからなる群から選択され、
pは、0または1であり、
rは、0または1である)を有する化合物を含む。
(式中、
Yは、CH2及びOからなる群から選択され、
qは、0、1または2である)を有する化合物を含む。
(式中、
Yは、CH2及びOからなる群から選択され、
bは、0、1または2である)を有する化合物を含む。
(式中、R16a、R16b、R16c及びR16dは、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜4アルキル及びOR11からなる群からそれぞれ独立に選択される)を有する化合物を含む。
(式中、R17a、R17b、R17c及びR17dは、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜4アルキル及びOR11からなる群からそれぞれ独立に選択される)を有する化合物を含む。
[本発明1001]
その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ及び複合体を含む、式(I)を有する化合物:
式中、
Xは、CH及びSからなる群から選択され、
Aは、水素及びC 1〜4 アルキルからなる群から選択され、
R 1 は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜4 アルキル、置換されていてもよいC 1〜4 アルケニル、CO 2 R 8 、CONHR 9 、NHCOR 10 及びOR 11 からなる群から選択され、
R 1 及びAは、これらが結合している原子とともに、5〜7個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
R 2 は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜4 アルキル、置換されていてもよいC 1〜4 アルケニル、NHCOR 10 及びOR 11 からなる群から選択され、
R 1 及びR 2 は、これらが結合している原子とともに、酸素、硫黄または窒素を含有してもよい5〜7個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
R 1 及びR 2 は、これらが結合している原子とともに、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択される2個の原子を含有してもよい5〜7個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
R 3 は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜4 アルキル、置換されていてもよいC 1〜4 アルケニルからなる群から選択され、
R 2 及びR 3 は、これらが結合している原子とともに、5〜7個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
R 4 は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜4 アルキル及びOR 11 からなる群から選択され、
R 5 は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜4 アルキル及びOR 11 からなる群から選択され、
R 6 は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜4 アルキル及びOR 11 からなる群から選択され、
R 7 は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜4 アルキル及びOR 11 からなる群から選択され、
R 8 は、水素、置換されていてもよいC 1〜4 アルキル及び置換されていてもよいC 3〜7 シクロアルキルからなる群から選択され、
R 9 は、水素、置換されていてもよいC 1〜4 アルキル及び置換されていてもよいC 3〜7 シクロアルキルからなる群から選択され、
R 10 は、水素、置換されていてもよいC 1〜4 アルキル及び置換されていてもよいC 3〜7 シクロアルキルからなる群から選択され、
R 11 は、水素、置換されていてもよいC 1〜4 アルキル及び置換されていてもよいC 3〜7 シクロアルキルからなる群から選択され、
mは、0または1であり、
nは、0または1である。
[本発明1002]
その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ及び複合体を含む、式(II)を有する本発明1001の化合物:
式中、R 12a 、R 12b 、R 12c 及びR 12d は、水素、ハロゲン及び置換されていてもよいC 1〜4 アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される。
[本発明1003]
その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ及び複合体を含む、式(III)を有する本発明1001の化合物:
式中、
R 13 は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜4 アルキル及び置換されていてもよいC 1〜4 アルケニルからなる群から選択され、
R 14 は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜4 アルキル及び置換されていてもよいC 1〜4 アルケニルからなる群から選択され、
R 14 及びR 13 は、これらが結合している原子とともに、5〜7個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
Mは、O、S及びNHからなる群から選択される。
[本発明1004]
その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ及び複合体を含む、式(IV)を有する本発明1001の化合物:
式中、
R 13 は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜4 アルキル及び置換されていてもよいC 1〜4 アルケニルからなる群から選択され、
R 14 は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜4 アルキル及び置換されていてもよいC 1〜4 アルケニルからなる群から選択され、
R 14 及びR 13 は、これらが結合している原子とともに、5〜7個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
Mは、O、S及びNHからなる群から選択される。
[本発明1005]
その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ及び複合体を含む、式(V)を有する本発明1001の化合物:
式中、
R 15a 及びR 15b は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル及び置換されていてもよいC 3〜6 シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
R 15a 及びR 15b は、これらが結合している原子とともに、5〜7個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
YはCH 2 及びOからなる群から選択され、
ZはCH 2 及びOからなる群から選択され、
pは、0または1であり、
rは、0または1である。
[本発明1006]
その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ及び複合体を含む、式(VI)を有する本発明1001の化合物:
式中、
Yは、CH 2 及びOからなる群から選択され、
qは、0、1または2である。
[本発明1007]
その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ及び複合体を含む、式(VIa)を有する本発明1001の化合物:
式中、
Yは、CH 2 及びOからなる群から選択され、
bは、0、1または2である。
[本発明1008]
その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ及び複合体を含む、式(VII)を有する本発明1001の化合物:
式中、R 16a 、R 16b 、R 16c 及びR 16d は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜4 アルキル及びOR 11 からなる群からそれぞれ独立に選択される。
[本発明1009]
その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ及び複合体を含む、式(VIIa)を有する本発明1001の化合物:
。
[本発明1010]
その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ及び複合体を含む、式(VIII)を有する本発明1001の化合物:
。
[本発明1011]
その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ及び複合体を含む、式(IX)を有する本発明1001の化合物:
式中、R 17a 、R 17b 、R 17c 及びR 17d は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜4 アルキル及びOR 11 からなる群からそれぞれ独立に選択される。
[本発明1012]
その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ及び複合体を含む、式(IXa)を有する本発明1001の化合物:
式中、eは、0、1または2である。
[本発明1013]
4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−カルボン酸(4−ヒドロキシ−フェニル)−アミド、
4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−カルボン酸フェニルアミド、
4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド、
4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−カルボン酸(3−メトキシ−フェニル)−アミド、
2,3−ジヒドロ−チエノ[3,4−b][1,4]ジオキシン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
2,3−ジヒドロ−チエノ[3,4−b][1,4]ジオキシン−5−カルボン酸(3−クロロ−フェニル)−アミド、
2,3−ジヒドロ−チエノ[3,4−b][1,4]ジオキシン−5−カルボン酸フェニルアミド、
N−(3−クロロ−フェニル)−ベンズアミド、
2,3−ジヒドロ−チエノ[3,4−b][1,4]ジオキシン−5−カルボン酸(3−ヨード−フェニル)−アミド、
ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸(3−クロロ−フェニル)−アミド、
N−(3−クロロ−フェニル)−2,3−ジフルオロ−ベンズアミド、
2−クロロ−N−(3−クロロ−フェニル)−ベンズアミド、
2,3−ジクロロ−N−(3−クロロ−フェニル)−ベンズアミド、
N−(3−クロロ−フェニル)−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド、
2,6−ジクロロ−N−(3−クロロ−フェニル)−ベンズアミド、
N−(3−クロロ−フェニル)−2−フルオロ−ベンズアミド、
ナフタレン−1−カルボン酸(3−クロロ−フェニル)−アミド、
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−カルボン酸(3−クロロ−フェニル)−アミド、
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−カルボン酸(3,5−ジクロロ−フェニル)−アミド、
ナフタレン−2−カルボン酸(3,4−ジフルオロ−フェニル)−アミド、
2,3−ジヒドロ−チエノ[3,4−b][1,4]ジオキシン−5−カルボン酸(3,4−ジフルオロ−フェニル)−アミド、
ナフタレン−2−カルボン酸(3−ヨード−フェニル)−アミド、
ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−カルボン酸(3−クロロ−フェニル)−アミド、
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−カルボン酸(3−フルオロ−フェニル)−アミド、
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド、
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド、
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−カルボン酸(2−フルオロ−フェニル)−アミド、
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−カルボン酸(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−アミド、
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−カルボン酸(2,5−ジフルオロ−フェニル)−アミド、
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−カルボン酸(3,4−ジフルオロ−フェニル)−アミド、
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−カルボン酸(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミド、
2,3−ジクロロ−N−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ベンズアミド、
2,3−ジクロロ−N−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ベンズアミド、
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド、
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−カルボン酸(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−アミド、
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−カルボン酸(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−アミド、
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−カルボン酸(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−アミド、
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−カルボン酸(2,3,4−トリフルオロ−フェニル)−アミド、
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−カルボン酸(2,4,6−トリフルオロ−フェニル)−アミド、
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−カルボン酸(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−アミド、
3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−6−カルボン酸(3−クロロ−フェニル)−アミド、
3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−6−カルボン酸(3,4−ジフルオロ−フェニル)−アミド、
3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−6−カルボン酸(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−アミド、
5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−アミド、
5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸(3,4−ジフルオロ−フェニル)−アミド、
2,3−ジヒドロ−チエノ[3,4−b][1,4]ジオキシン−5−カルボン酸(3−ヨード−フェニル)−アミド、
2−(3−クロロフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン、
N−(2,4,6−トリフルオロフェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−5−カルボキサミド、
5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−アミド、
N−(3,4−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−5−カルボキサミド、
N−(3−フェノキシフェニル)−1−ナフトアミド、
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−ナフトアミド、
N−(3−ヨードフェニル)−1−ナフトアミド、
N−(4−フェノキシフェニル)−2,3−ジヒドロチエノ[3,4−b][1,4]ジオキシン−5−カルボキサミド、
2−クロロ−N−(3−クロロフェニル)ベンズアミド、
N−(3−クロロフェニル)−2−フルオロベンズアミド、
N−(3−クロロフェニル)−2,6−ジフルオロベンズアミド、
2,6−ジクロロ−N−(3−クロロフェニル)ベンズアミド、
N−(3−クロロフェニル)−1−ナフトアミド、
N−(3−クロロフェニル)−2−ナフトアミド、
2,3−ジクロロ−N−(3−クロロフェニル)ベンズアミド、
N−(3−クロロフェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド、
N−(3−クロロフェニル)−2,3−ジメトキシベンズアミド、
N−(3−クロロフェニル)ベンズアミド、
N−(3−クロロフェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−5−カルボキサミド、
ならびにこれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ及び複合体である、本発明1001の化合物。
[本発明1014]
有効量の本発明1001〜1013のいずれかの少なくとも1つの化合物を含む、組成物。
[本発明1015]
少なくとも1つの賦形剤をさらに含む、本発明1014の組成物。
[本発明1016]
プレゲノムRNAカプシド形成を伴う疾患を治療または予防するための方法であって、前記疾患を治療するために、有効量の本発明1001の少なくとも1つの化合物を対象に投与することを含む、前記方法。
[本発明1017]
プレゲノムRNAカプシド形成を伴う前記疾患がHBV感染である、本発明1016の方法。
[本発明1018]
前記少なくとも1つの化合物が、少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む組成物中で投与される、本発明1016の方法。
[本発明1019]
プレゲノムRNAカプシド形成を伴う前記疾患がHBV感染である、本発明1018の方法。
[本発明1020]
HBV感染に関連する疾患または病状を治療または予防するための方法であって、前記疾患を治療するために、有効量の本発明1001の少なくとも1つの化合物を対象に投与することを含む、前記方法。
[本発明1021]
前記少なくとも1つの化合物が、少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む組成物中で投与される、本発明1020の方法。
本発明のプレゲノムRNAカプシド形成阻害剤は、プレゲノムRNAカプシド形成、たとえばHBV感染に関連する疾患を治療及び予防することが可能である。プレゲノム(pg)RNAは、HBV DNAの逆転写複製のテンプレートであり、これに続くウイルスDNA合成には、ウイルスDNAポリメラーゼを伴ってヌクレオカプシドになるカプシド形成が不可欠である。理論に制限されることを望むものではないが、プレゲノムRNAのカプシド形成を阻害することで、プレゲノムRNAカプシド形成、たとえばHBV感染に関連する疾患の改善、軽減、ないしは制御ができるようになると考えられる。本発明のプレゲノムRNAカプシド形成阻害剤は、現在臨床使用されているHBV抗ウイルス剤とは化学的及び機構的に異なるHBV感染の治療のための安全かつ新規の抗ウイルス剤を見出すという明確かつ未対応の必要性を満たすものである。
を有する1,2,3,4−テトラヒドロキノリンは、本発明の目的上、複素環式単位とみなされる。式:
を有する6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタピリミジンは、本発明の目的上、ヘテロアリール単位とみなされる。縮合環単位がヘテロ原子を飽和環とアリール環の両方に含有する場合、アリール環が優先され、環の属するカテゴリー種が決定される。たとえば、式:
を有する1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジンは、本発明の目的上、ヘテロアリール単位とみなされる。
i)−OR20、たとえば、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH2CH2CH3、
ii)−C(O)R20、たとえば、−COCH3、−COCH2CH3、−COCH2CH2CH3、
iii)−C(O)OR20、たとえば、−CO2CH3、−CO2CH2CH3、−CO2CH2CH2CH3、
iv)−C(O)N(R20)2、たとえば、−CONH2、−CONHCH3、−CON(CH3)2、
v)−N(R20)2、たとえば、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−NH(CH2CH3)、
vi)ハロゲン:−F、−Cl、−Br及び−I、
vii)−CHeXg(式中、Xはハロゲンであり、mは0〜2であり、e+g=3)、たとえば、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CCl3または−CBr3、
viii)−SO2R20、たとえば、−SO2H、−SO2CH3、−SO2C6H5、
ix)直鎖状、分枝状または環状のC1〜C6アルキル、
x)シアノ、
xi)ニトロ、
xii)N(R20)C(O)R20、
xiii)オキソ(=O)、
xiv)複素環、及び
xv)ヘテロアリール。
式中、R20はそれぞれ、独立に、水素、置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝状のC1〜C6アルキル(たとえば、置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝状のC1〜C4アルキル)または置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキル(たとえば、置換されていてもよいC3〜C4シクロアルキル)であるか、2つのR20単位が一緒になって、3〜7個の環原子を含有する環を形成することができる。ある種の態様では、R20はそれぞれ、独立に、水素、ハロゲンもしくはC3〜C6シクロアルキルで置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝状のC1〜C6アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルである。
B型肝炎ウイルス(HBV)感染及び関連疾患の治療に有用な本発明のプレゲノムRNAカプシド形成阻害剤は、水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ及び複合体を含む、式(I):
(式中、
Xは、CH及びSからなる群から選択され、
Aは、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R1は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜4アルキル、置換されていてもよいC1〜4アルケニル、CO2R8、CONHR9、NHCOR10及びOR11からなる群から選択され、
R1及びAは、これらが結合している原子とともに、5〜7個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
R2は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜4アルキル、置換されていてもよいC1〜4アルケニル、NHCOR10及びOR11からなる群から選択され、
R1及びR2は、これらが結合している原子とともに、酸素、硫黄または窒素を含有してもよい5〜7個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
R1及びR2は、これらが結合している原子とともに、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択される2個の原子を含有してもよい5〜7個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
R3は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜4アルキル、置換されていてもよいC1〜4アルケニルからなる群から選択され、
R2及びR3は、これらが結合している原子とともに、5〜7個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
R4は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜4アルキル及びOR11からなる群から選択され、
R5は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜4アルキル及びOR11からなる群から選択され、
R6は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜4アルキル及びOR11からなる群から選択され、
R7は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜4アルキル及びOR11からなる群から選択され、
R8は、水素、置換されていてもよいC1〜4アルキル及び置換されていてもよいC3〜7シクロアルキルからなる群から選択され、
R9は、水素、置換されていてもよいC1〜4アルキル及び置換されていてもよいC3〜7シクロアルキルからなる群から選択され、
R10は、水素、置換されていてもよいC1〜4アルキル及び置換されていてもよいC3〜7シクロアルキルからなる群から選択され、
R11は、水素、置換されていてもよいC1〜4アルキル及び置換されていてもよいC3〜7シクロアルキルからなる群から選択され、
mは、0または1であり、
nは、0または1である)を有する官能化ベンズアミド誘導体であり、すべてのエナンチオマー及びジアステレオマーの形態ならびにこれらの薬学的に許容可能な塩を含む。
(式中、R12a、R12b、R12c及びR12dは、水素、ハロゲン及び置換されていてもよいC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される)を有する化合物を含む。
(式中、
R13は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜4アルキル及び置換されていてもよいC1〜4アルケニルからなる群から選択され、
R14は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜4アルキル及び置換されていてもよいC1〜4アルケニルからなる群から選択され、
R14及びR13は、これらが結合している原子とともに、5〜7個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
Mは、O、S及びNHからなる群から選択される)を有する化合物を含む。
(式中、
R13は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜4アルキル及び置換されていてもよいC1〜4アルケニルからなる群から選択され、
R14は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜4アルキル及び置換されていてもよいC1〜4アルケニルからなる群から選択され、
R14及びR13は、これらが結合している原子とともに、5〜7個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
Mは、O、S及びNHからなる群から選択される)を有する化合物を含む。
(式中、
R15a及びR15bは、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜6アルキル及び置換されていてもよいC3〜6シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
R15a及びR15bは、これらが結合している原子とともに、5〜7個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
YはCH2及びOからなる群から選択され、
ZはCH2及びOからなる群から選択され、
pは、0または1であり、
rは、0または1である)を有する化合物を含む。
(式中、
YはCH2及びOからなる群から選択され、
qは、0、1または2である)を有する化合物を含む。
(式中、
YはCH2及びOからなる群から選択され、
bは、0、1または2である)を有する化合物を含む。
(式中、R16a、R16b、R16c及びR16dは、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜4アルキル及びOR11からなる群からそれぞれ独立に選択される)を有する化合物を含む。
(式中、R17a、R17b、R17c及びR17dは、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1〜4アルキル及びOR11からなる群からそれぞれ独立に選択される)を有する化合物を含む。
4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−カルボン酸(4−ヒドロキシ−フェニル)−アミド、
4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−カルボン酸フェニルアミド、
4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド、
4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]チオフェン−1−カルボン酸(3−メトキシ−フェニル)−アミド、
2,3−ジヒドロ−チエノ[3,4−b][1,4]ジオキシン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
2,3−ジヒドロ−チエノ[3,4−b][1,4]ジオキシン−5−カルボン酸(3−クロロ−フェニル)−アミド、
2,3−ジヒドロ−チエノ[3,4−b][1,4]ジオキシン−5−カルボン酸フェニルアミド、
N−(3−クロロ−フェニル)−ベンズアミド、
2,3−ジヒドロ−チエノ[3,4−b][1,4]ジオキシン−5−カルボン酸(3−ヨード−フェニル)−アミド、
ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸(3−クロロ−フェニル)−アミド、
N−(3−クロロ−フェニル)−2,3−ジフルオロ−ベンズアミド、
2−クロロ−N−(3−クロロ−フェニル)−ベンズアミド、
2,3−ジクロロ−N−(3−クロロ−フェニル)−ベンズアミド、
N−(3−クロロ−フェニル)−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド、
2,6−ジクロロ−N−(3−クロロ−フェニル)−ベンズアミド、
N−(3−クロロ−フェニル)−2−フルオロ−ベンズアミド、
ナフタレン−1−カルボン酸(3−クロロ−フェニル)−アミド、
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−カルボン酸(3−クロロ−フェニル)−アミド、
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−カルボン酸(3,5−ジクロロ−フェニル)−アミド、
ナフタレン−2−カルボン酸(3,4−ジフルオロ−フェニル)−アミド、
2,3−ジヒドロ−チエノ[3,4−b][1,4]ジオキシン−5−カルボン酸(3,4−ジフルオロ−フェニル)−アミド、
ナフタレン−2−カルボン酸(3−ヨード−フェニル)−アミド、
ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−カルボン酸(3−クロロ−フェニル)−アミド、
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−カルボン酸(3−フルオロ−フェニル)−アミド、
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド、
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−カルボン酸(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド、
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−カルボン酸(2−フルオロ−フェニル)−アミド、
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−カルボン酸(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−アミド、
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−カルボン酸(2,5−ジフルオロ−フェニル)−アミド、
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−カルボン酸(3,4−ジフルオロ−フェニル)−アミド、
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−カルボン酸(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミド、
2,3−ジクロロ−N−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ベンズアミド、
2,3−ジクロロ−N−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ベンズアミド、
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド、
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−カルボン酸(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−アミド、
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−カルボン酸(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−アミド、
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−カルボン酸(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−アミド、
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−カルボン酸(2,3,4−トリフルオロ−フェニル)−アミド、
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−カルボン酸(2,4,6−トリフルオロ−フェニル)−アミド、
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−カルボン酸(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−アミド、
3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−6−カルボン酸(3−クロロ−フェニル)−アミド、
3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−6−カルボン酸(3,4−ジフルオロ−フェニル)−アミド、
3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−6−カルボン酸(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−アミド、
5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−アミド、
5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸(3,4−ジフルオロ−フェニル)−アミド、
2,3−ジヒドロ−チエノ[3,4−b][1,4]ジオキシン−5−カルボン酸(3−ヨード−フェニル)−アミド、
2−(3−クロロフェニル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン、
N−(2,4,6−トリフルオロフェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−5−カルボキサミド、
5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−アミド、
N−(3,4−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−5−カルボキサミド、
N−(3−フェノキシフェニル)−1−ナフトアミド、
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−ナフトアミド、
N−(3−ヨードフェニル)−1−ナフトアミド、
N−(4−フェノキシフェニル)−2,3−ジヒドロチエノ[3,4−b][1,4]ジオキシン−5−カルボキサミド、
2−クロロ−N−(3−クロロフェニル)ベンズアミド、
N−(3−クロロフェニル)−2−フルオロベンズアミド、
N−(3−クロロフェニル)−2,6−ジフルオロベンズアミド、
2,6−ジクロロ−N−(3−クロロフェニル)ベンズアミド、
N−(3−クロロフェニル)−1−ナフトアミド、
N−(3−クロロフェニル)−2−ナフトアミド、
2,3−ジクロロ−N−(3−クロロフェニル)ベンズアミド、
N−(3−クロロフェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミド、
N−(3−クロロフェニル)−2,3−ジメトキシベンズアミド、
N−(3−クロロフェニル)ベンズアミド、
N−(3−クロロフェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−5−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物、
及びその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグならびに複合体が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物の調製において用いられる試薬は、商業的に入手することもできるし、文献に記載された標準的な手順によって調製することもできる。本発明によれば、当該種類の化合物は、以下の反応スキームの1つによって生成することができる。
本発明はまた、本発明によるプレゲノムRNAカプシド形成阻害剤を含む組成物または配合物に関する。一般に、本発明の組成物は、B型肝炎ウイルス(HBV)感染及び関連疾患の治療に使用できる効果的な有効量の1つまたはそれ以上の本発明による官能化ベンズアミド誘導体及びその塩ならびに1つまたはそれ以上の賦形剤を含む。
HBVのプレゲノムRNAカプシド形成阻害剤である化合物の評価及び選択には、以下の手順を利用することができる。
Claims (6)
- プレゲノムRNAカプシド形成を伴う疾患を治療または予防するための薬学的組成物であって、有効量の下記式(I)を有する化合物、またはその水和物、溶媒和物、もしくは薬学的に許容可能な塩の少なくとも1つの化合物を含む、薬学的組成物:
式中、
R 1 及びR 2 は、これらが結合している原子とともに、1個または2個の酸素原子を含有してもよい5〜7個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
R 3 は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜4 アルキル、置換されていてもよいC 1〜4 アルケニルからなる群から選択され、
R 4 は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜4 アルキル及びOR 11 からなる群から選択され、
R 5 は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜4 アルキル及びOR 11 からなる群から選択され、
R 6 は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜4 アルキル及びOR 11 からなる群から選択され、
R 7 は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜4 アルキル及びOR 11 からなる群から選択され、
R 11 は、水素、置換されていてもよいC 1〜4 アルキル及び置換されていてもよいC 3〜7 シクロアルキルからなる群から選択され、かつ
mは、0または1であり、
ここで、該式(I)を有する化合物が、下記からなる群から選択される:
(a) 式(II)を有する化合物:
式中、
R 12a 、R 12b 、R 12c 及びR 12d は、水素、ハロゲン及び置換されていてもよいC 1〜4 アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され;
および
(b) 式(V)を有する化合物:
式中、
R 15a 及びR 15b は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル及び置換されていてもよいC 3〜6 シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択されるか、または
R 15a 及びR 15b は、これらが結合している原子とともに、5〜7個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
YはCH 2 及びOからなる群から選択され、
ZはCH 2 及びOからなる群から選択され、
pは、0または1であり、かつ
rは、0または1である。 - プレゲノムRNAカプシド形成を伴う前記疾患がHBV感染である、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、請求項1に記載の薬学的組成物。
- プレゲノムRNAカプシド形成を伴う前記疾患がHBV感染である、請求項3に記載の薬学的組成物。
- HBV感染に関連する疾患または病状を治療または予防するための薬学的組成物であって、有効量の下記式(I)を有する化合物、またはその水和物、溶媒和物、もしくは薬学的に許容可能な塩の少なくとも1つの化合物を含む、薬学的組成物:
式中、
R 1 及びR 2 は、これらが結合している原子とともに、1個または2個の酸素原子を含有してもよい5〜7個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
R 3 は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜4 アルキル、置換されていてもよいC 1〜4 アルケニルからなる群から選択され、
R 4 は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜4 アルキル及びOR 11 からなる群から選択され、
R 5 は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜4 アルキル及びOR 11 からなる群から選択され、
R 6 は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜4 アルキル及びOR 11 からなる群から選択され、
R 7 は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜4 アルキル及びOR 11 からなる群から選択され、
R 11 は、水素、置換されていてもよいC 1〜4 アルキル及び置換されていてもよいC 3〜7 シクロアルキルからなる群から選択され、かつ
mは、0または1であり、
ここで、該式(I)を有する化合物が、下記からなる群から選択される:
(a) 式(II)を有する化合物:
式中、
R 12a 、R 12b 、R 12c 及びR 12d は、水素、ハロゲン及び置換されていてもよいC 1〜4 アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され;
および
(b) 式(V)を有する化合物:
式中、
R 15a 及びR 15b は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル及び置換されていてもよいC 3〜6 シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択されるか、または
R 15a 及びR 15b は、これらが結合している原子とともに、5〜7個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
YはCH 2 及びOからなる群から選択され、
ZはCH 2 及びOからなる群から選択され、
pは、0または1であり、かつ
rは、0または1である。 - 少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、請求項5に記載の薬学的組成物。
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