KR20220043931A - Hbv의 치료를 위한 제약 조성물 - Google Patents

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KR20220043931A
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KR1020217041811A
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리 디. 아놀드
조지 코안 웡
키르크 헨느
제임스 프란시스 헐바트
산제이 코나거투
이안 스콧 맥킨토시
매튜 데이비드 베셀
토마스 레이놀즈
리차드 제이. 콜론노
우리 에이. 로파틴
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어셈블리 바이오사이언시스, 인크.
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Abstract

본 개시내용은, 부분적으로, 개시된 화합물 및 임의로 제약 부형제를 함유하는 분무 건조된 분산물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 개시내용의 제약 조성물은 B형 간염 (HBV)의 치료에 사용될 수 있다.

Description

HBV의 치료를 위한 제약 조성물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 5월 24일에 출원된 미국 가특허 출원 일련 번호 62/852,705 및 2020년 5월 6일에 출원된 미국 가특허 출원 일련 번호 63/020,927 (이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)의 이익 및 우선권을 주장한다.
B형 간염 (HBV)은, 만성 간 질환을 추가로 초래할 수 있으며 간 경변증 및 간암 (간세포성 암종)의 위험을 증가시킬 수 있는 바이러스성 간염을 유발한다. 전세계적으로, 약 20억명이 HBV에 감염되었고, 약 3억 6천만명이 만성적으로 감염되며, 매년 HBV 감염은 50만명이 넘은 사망을 야기한다. HBV는 체액에 의해 모체에서 아이로, 성행위에 의해 및 혈액 제품을 통해 확산될 수 있다. 출생시 예방접종하지 않는다면 HBV-양성 모체에서 태어난 아이 또한 감염될 수 있다.
간염 바이러스 입자는 바이러스 코어를 둘러싸는 표면 단백질 (HBsAg)이 박혀 있는 지질 외피로 구성된다. 코어는, 이완형 환상 DNA (rcDNA) 바이러스 게놈 뿐만 아니라 바이러스 및 숙주 단백질을 차례로 함유하는 120개의 코어 단백질 (Cp) 이량체로 구축된 단백질 쉘 또는 캡시드로 구성된다. 감염된 세포에서, 게놈은 숙주 세포 핵에서 공유적으로 폐쇄된 환상 DNA (cccDNA)로서 발견된다. cccDNA는 바이러스 RNA에 대한 주형이고, 이어서 바이러스 단백질이 된다. 세포질에서, Cp는 전장 바이러스 RNA (소위 프리게놈 RNA 또는 pgRNA) 및 바이러스 폴리머라제 (P)의 복합체 주위에서 어셈블리된다. 어셈블리 후, P는 캡시드 구획 내에서 pgRNA를 rcDNA로 역전사시켜 DNA-충전된 바이러스 코어를 생성한다.
현재, 만성 HBV는 환자가 치료를 계속 진행하는 동안 바이러스를 억제하는 뉴클레오티드 유사체 (예를 들어, 엔테카비르)로 주로 치료되지만, 이는 수년간의 치료 후에도 감염을 제거하지는 못한다. 환자가 뉴클레오티드 유사체를 사용하기 시작하면, 대부분은 이를 계속 사용하여야만 하거나 또는 바이러스 반동으로 인한 생명을 위협하는 면역 반응의 가능성으로 위태롭게 된다. 또한, 뉴클레오티드 요법은 항바이러스 약물 내성의 발생으로 이어질 수 있다.
뉴클레오티드 유사체에 대해 FDA가 유일하게 승인한 대안은 인터페론 α 또는 페길화된 인터페론 α를 사용한 치료이다. 불행하게도, 인터페론 α의 유해사건 발생률 및 프로파일은 불량한 내약성을 초래할 수 있으며, 다수의 환자는 요법을 완료할 수 없다. 더욱이, 작은 하위세트의 환자만이 인터페론 요법의 과정에 대해 지속적인 임상 반응을 가질 것으로 보이므로, 적은 백분율의 환자만이 인터페론 요법에 적절한 것으로 간주된다. 그 결과, 인터페론-기반 요법은 치료를 선택한 모든 진단된 환자 중 적은 백분율에서만 사용된다.
따라서, 현행 HBV 치료는 일시적인 처방으로부터 경과 관찰까지 다양할 수 있다. 뉴클레오티드 유사체는 바이러스 생산을 억제하여 증상을 치료하지만, 감염을 그대로 남긴다. 인터페론 α는 환자에서 심각한 부작용 및 적은 내약성을 가지며, 작은 소수의 환자에서만 한정된 치료 전략으로서 성공적이다. HBV 감염에 대한 보다 효과적인 치료를 위한 뚜렷한 계속적인 필요가 존재한다.
본 개시내용은 B형 간염 (HBV)의 치료를 위한 제약 조성물 및 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다. 한 측면에서, 본 개시내용은 중합체 중 11-옥소-N-((2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)메틸)-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 고체 분산물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 고체 분산물은 약 10 wt% 내지 약 50 wt%의 11-옥소-N-((2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)메틸)-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 약 40 wt% 내지 약 90 wt%의 중합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 약 25 wt% 내지 약 50 wt%의 11-옥소-N-((2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)메틸)-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 약 50 wt% 내지 약 75 wt%의 중합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 약 20 wt%의 11-옥소-N-((2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)메틸)-10,11 디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 약 80 wt%의 중합체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 중합체는 수소 결합가능한 기, 예컨대 카르복실레이트 기, 및 소수성 기 또는 영역, 예컨대 방향족 기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 중합체는 11-옥소-N-((2-(트리플루오로메틸) 티아졸-5-일)메틸)-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드와 중합체 사이의 상호작용 (예를 들어, 수소 결합 상호작용, 소수성 상호작용 또는 그의 조합)이 가능하다.
일부 실시양태에서, 중합체는 메타크릴레이트 중합체 또는 셀룰로스 중합체이다. 일부 실시양태에서, 중합체는 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트), 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트, 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 중합체이다. 일부 실시양태에서, 중합체는 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트) 중합체이다. 일부 실시양태에서, 중합체는 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 중합체이다. 일부 실시양태에서, 중합체는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 중합체이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 분무-건조된 고체 분산물이다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 무정형 또는 실질적으로 무정형이다. 일부 실시양태에서, 무정형 또는 실질적으로 무정형 고체 분산물은 단일 Tg를 갖는다. 일부 실시양태에서, 무정형 또는 실질적으로 무정형 고체 분산물은 적어도 4주 동안 안정하다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함한다. 적합한 부형제는 충전제, 감미제, 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제 및 활택제 또는 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 활석, 크로스카르멜로스 소듐, 스테아르산마그네슘 또는 소듐 라우릴 술페이트 또는 그의 조합을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 착색제, 향료 또는 향미제를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 고체 분산물은 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함한다. 적합한 부형제는 충전제, 감미제, 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제 및 활택제 또는 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 활석, 크로스카르멜로스 소듐, 스테아르산마그네슘 또는 소듐 라우릴 술페이트 또는 그의 임의의 조합을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 착색제, 향료 또는 향미제를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 투여 형태, 예컨대 과립, 펠릿, 정제, 입자 또는 미니-정제이다. 일부 실시양태에서, 투여 형태는 약 75 mg 내지 약 125 mg의 11-옥소-N-((2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)메틸)-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여 형태는 약 300 mg의 11-옥소-N-((2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)메틸)-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 B형 간염 (HBV)의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 B형 간염 (HBV)을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 제약 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 방법은 일반적으로 11-옥소-N-((2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)메틸)-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 용매 중에서 중합체와 합하여 혼합물을 형성하는 단계, 및 혼합물을 건조시켜 고체 분산물을 형성하는 단계를 포함한다. 고체 분산물은 임의로 1종 이상의 부형제와 합해질 수 있다. 일부 실시양태에서, 혼합물의 건조는 혼합물의 분무 건조를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 방법에 사용된 용매는 물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매는 유기 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매는 아세톤 및 물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물의 제조 방법은 제약 조성물을 정제로 압축하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
부분적으로, B형 간염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 매일, 예를 들어 약 300 mg의 본원에 개시된 투여량의 하기에 의해 나타내어지는 화합물
Figure pct00001
(화합물 1로도 지칭됨)을 투여하고; 상기 대상체에게 치료 유효량의 뉴클레오시(티)드 억제제, 예컨대 엔테카비르, 테노포비르 및 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 B형 간염을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 화합물을 투여받기 전에 바이러스학적으로 억제되고 HBeAg 음성이다. 다른 측면에서, 대상체는 화합물을 투여받기 전에 바이러스학적으로 억제되고 HBeAg 양성이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 화합물을 투여받기 전에 치료 나이브(naive)이고 HBeAg 양성이다.
일부 다른 실시양태에서, 고려되는 대상체는 적어도 6개월 동안 바이러스학적으로 억제되고/거나 이전에 뉴클레오시(티)드 억제제 단독을 투여받은 적이 있는 대상체, 예를 들어 이전에 적어도 2개월 동안 뉴클레오시(티)드 억제제 단독을 투여받은 적이 있는 대상체이다.
또 다른 실시양태에서, 대상체는 이전에 뉴클레오시(티)드 억제제를 투여받은 적이 없을 수 있다.
고려되는 대상체는 투여 전에 검출가능한 수준의 B형 간염 바이러스 DNA를 가질 수 있다. 예를 들어, 대상체는 B형 간염 e-항원 (HBeAg)에 대해 양성일 수 있다. 이러한 HBeAg 양성 대상체는 개시된 방법에 기재된 바와 같이 약 24주, 36주 또는 그 초과 (예컨대, 본원에 개시된 바와 같은 시간 간격)의 매일 투여 후에 <0.11 PEI 단위/mL의 지속적인 HBeAg 소실을 가질 수 있다.
개시된 바와 같은 매일 투여 전에 HBeAg 음성 환자를 치료하는 방법이 또한 본원에서 고려된다.
특정 측면에서, 개시된 방법은 적어도 12주, 24주, 28주, 32주, 40주, 44주 또는 그 초과 동안 화합물 1의 매일 투여 및 치료 유효량의 뉴클레오시(티)드 억제제의 투여를 포함할 수 있다.
일부 측면에서, 본원에 개시된 바와 같은 매일 투여 24주 이상 후에 대상체는 HBeAg 및/또는 HBsAg의 감소를 가지며, 예를 들어 대상체는 ≤ 100 IU/mL로의 HBsAg의 소실 또는 안정한 감소를 가질 수 있고/거나, 대상체는 지속적인 바이러스 억제 (예를 들어, 검출 한계 = 20 IU/mL 미만)를 가질 수 있다.
대안적으로 또는 추가적으로, 대상체는 HBV DNA 또는 HBV RNA의 감소를 가질 수 있고, 예를 들어 HBV DNA 감소는 예를 들어 PCR-검정을 사용하여 검출시 검출가능한 한계 미만일 수 있다. 일부 실시양태에서, HBV RNA는 검출 한계 미만이다.
이러한 개시된 방법은, 예를 들어 본원에 개시된 바와 같은 매일 투여 약 24주 이상 후에 HBeAg의 약 0.5 log10 이상 저하를 갖는 대상체를 유발할 수 있으며, 예를 들어 개시된 방법은 B형 간염 바이러스를 대상체에서 검출 수준 미만으로 감소시킬 수 있다.
다른 측면에서, 바이러스학적으로 억제되고 HBeAg 음성인 대상체에서 B형 간염을 치료하는 방법이 본원에 개시되며, 여기서 상기 대상체는 매일 약 300 mg의 하기에 의해 나타내어지는 화합물을 투여받고
Figure pct00002
상기 대상체는 치료 유효량의 뉴클레오시(티)드 억제제, 예컨대 엔테카비르, 테노포비르 또는 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트를 투여받고; 대상체는 화합물을 투여받기 전에 바이러스학적으로 억제되고 HBeAg 음성이었으며; 여기서 화합물 및 뉴클레오시(티)드 투여의 제76주 후에, 화합물 투여의 제76주 이전 적어도 6개월 동안 대상체가 20 IU/mL 미만의 B형 간염 바이러스 DNA 농도 및 5 IU/mL 이하의 HBeAg 농도를 갖는 경우, 화합물 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 투여를 중단한다. 다른 측면에서, 방법은 화합물 투여의 제76주 후에 대상체를 최대 3년 동안 B형 간염 바이러스 DNA 농도 및 HBeAg 농도에 대해 모니터링하는 것을 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 뉴클레오시(티)드 억제제는 엔테카비르이다. 일부 측면에서, 화합물은 고체 투여 형태 중에 있다. 일부 다른 측면에서, 화합물은 고체 분산물 중에 있다. 다른 측면에서, 고체 분산물은 중합체를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 부형제를 추가로 포함한다. 일부 다른 실시양태에서, 화합물은 본원에 개시된 바와 같은 고체 분무 분산물로 대상체에게 투여된다. 일부 다른 실시양태에서, 화합물은 본원에 개시된 바와 같은 제약 조성물로 투여된다.
본원에 개시된 일부 실시양태는 바이러스학적으로 억제되고 HBeAg 양성인 대상체에게 매일 약 300 mg의 하기에 의해 나타내어지는 화합물을 투여하고
Figure pct00003
상기 대상체에게 치료 유효량의 뉴클레오시(티)드 억제제, 예컨대 엔테카비르, 테노포비르 또는 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트를 투여하는 것을 포함하고; 대상체는 화합물을 투여받기 전에 바이러스학적으로 억제되고 HBeAg 양성이었으며; 여기서 76주간의 화합물 및 뉴클레오시(티)드 투여 후에, 제76주 이전 적어도 6개월 동안 대상체가 20 IU/mL 미만의 B형 간염 바이러스 DNA 농도 및 5 IU/mL 이하의 HBeAg 농도를 갖는 경우, 화합물 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 투여를 중단하거나; 또는
76주간의 화합물 투여 후에, 화합물 투여의 제76주 이전 6개월 동안 대상체가 20 IU/mL 이상의 B형 간염 바이러스 DNA 농도 또는 5 IU/mL 초과의 HBeAg 농도를 갖는 경우, 화합물의 투여를 중단하고 뉴클레오시(티)드 억제제의 투여를 계속하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 B형 간염을 치료하는 방법이다. 일부 측면에서, 방법은 화합물 투여의 제76주 이전 적어도 6개월 동안 대상체가 20 IU/mL 미만의 B형 간염 바이러스 DNA 농도 및 5 IU/mL 이하의 HBeAg 농도를 갖는 경우, 대상체를 화합물 투여의 제76주 후 최대 3년 동안 B형 간염 바이러스 DNA 농도 및 HBeAg 농도에 대해 모니터링하는 것을 추가로 포함한다. 다른 실시양태에서, 방법은 대상체가 화합물 투여의 제76주 이전 6개월 동안 20 IU/mL 이상의 B형 간염 바이러스 DNA 농도 또는 5 IU/mL 초과의 HBeAg 농도를 갖는 경우, 대상체를 화합물 투여의 제76주 후 최대 12주 동안 B형 간염 바이러스 DNA 농도 및 HBeAg 농도에 대해 모니터링하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 뉴클레오시(티)드 억제제는 엔테카비르이다. 추가 실시양태에서, 화합물은 고체 투여 형태 중에 있다. 추가 측면에서, 화합물은 고체 분산물 중에 있다. 일부 측면에서, 고체 분산물은 중합체를 추가로 포함한다. 일부 다른 측면에서, 고체 분산물은 부형제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 실시예, 예를 들어 본원 실시예 1-5에 기재된 바와 같은 고체 투여 형태로 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 300 mg의 화합물은 실시예, 예를 들어 본원의 실시예 1-5에 기재된 바와 같은 고체 투여 형태로 환자에게 투여된다.
본원에 기재된 일부 실시양태는, 치료 나이브이고 HBeAg 양성인 대상체에게 매일 약 300 mg의 화합물 1을 투여하고, 상기 대상체에게 치료 유효량의 엔테카비르, 테노포비르 및 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오시(티)드 억제제를 투여하는 것을 포함하고; 대상체는 화합물을 투여받기 전에 치료 나이브이고 HBeAg 양성이었으며; 여기서 76주간의 화합물 및 뉴클레오시(티)드 투여 후에, 화합물 투여의 제76주 이전 적어도 6개월 동안 대상체가 기준선으로부터 2.5 log10 U/mL 이상의 pgRNA 저하를 갖는 경우, 화합물 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 투여를 최대 48주 계속하거나; 또는
76주간의 화합물 및 뉴클레오시(티)드 투여 후에, 화합물 투여의 제76주 이전 6개월 동안 대상체가 기준선으로부터 2.5 log10 U/mL 미만의 pgRNA 저하를 갖는 경우, 화합물의 투여를 중단하고 뉴클레오시(티)드 억제제의 투여를 계속하는 것인, 상기 대상체에서 B형 간염을 치료하는 방법이다. 일부 측면에서, 방법은 화합물 투여의 제76주 이전 6개월 동안 대상체가 기준선으로부터 2.5 log10 U/mL 미만의 pgRNA 저하를 갖는 경우, 대상체를 화합물 투여의 제76주 후 최대 12주 동안 B형 간염 바이러스 DNA 농도 및 HBeAg 농도에 대해 모니터링하는 것을 추가로 포함한다. 추가 측면에서, 뉴클레오시(티)드 억제제는 엔테카비르이다. 다른 실시양태에서, 화합물은 고체 투여 형태 중에 있다. 일부 추가 측면에서, 화합물은 고체 분산물 중에 있다. 일부 측면에서, 고체 분산물은 중합체를 추가로 포함한다. 추가 측면에서, 고체 분산물은 부형제를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은, 예를 들어 대상체에게 매일 약 300 mg의 하기에 의해 나타내어지는 화합물을 투여하고
Figure pct00004
; 상기 대상체에게 치료 유효량의 뉴클레오시(티)드 억제제, 예컨대 엔테카비르, 테노포비르 및 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 투여함으로써, 대상체에서 B형 간염을 치료하는 것을 포함하며, 여기서 300 mg의 화합물은 중합체 중 11-옥소-N-((2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)메틸)-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드의 고체 분산물을 포함하는 본원에 개시된 제약 조성물 중에 있다. 일부 실시양태에서, 화합물은 실시예, 예를 들어 본원 실시예 1-5에 기재된 바와 같은 고체 투여 형태로 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 300 mg의 화합물은 실시예, 예를 들어 본원의 실시예 1-5에 기재된 바와 같은 고체 투여 형태로 환자에게 투여된다.
도 1 및 2는 결정질 11-옥소-N-((2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)메틸)-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드에 대한 온도그래프를 도시한다.
도 3은 실시예 1 및 표 1에 기재된 4종의 분산물 제제 (즉, 제제 1-4의 SDD)의 열 분석 결과를 도시한다.
도 4는 결정질 11-옥소-N-((2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)메틸)-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드의 회절 패턴을 도시한다.
도 5는 실시예 1 및 표 1에 기재된 4종의 분산물 제제 (즉, 제제 1-4의 SDD)의 PXRD 회절도를 도시한다.
도 6 및 7은 결정질 11-옥소-N-((2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)메틸)-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드의 SEM 영상을 도시한다.
도 8-11은 실시예 1 및 표 1에 개시된 4종의 제제에 대한 5,000x 배율에서의 SDD 입자의 SEM 영상을 기록한다.
도 12는 실시예 1 및 표 1에 기재된 바와 같은 화합물 분산물에 대한 SGF/FaSSIF 비-싱크 용해 시험의 결과를 벌크 결정질 11-옥소-N-((2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)메틸)-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드와 비교하여 도시한다.
도 13은 현탁액으로서 제조된 제제 2 (20:80 화합물 1:히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 MG 등급 SDD)에 대한 SGF/FaSSIF 비-싱크 용해 시험 결과를 SDD 건조 분말과 비교하여 기록한다.
도 14는 현탁액으로서 제조된 제제 4 (20:80 화합물 1:히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 SDD)에 대한 SGF/FaSSIF 비-싱크 용해 시험 결과를 SDD 건조 분말과 비교하여 기록한다.
도 15는 마이크로화 화합물의 PXRD 회절도를 벌크 화합물 11-옥소-N-((2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)메틸)-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드와 비교하여 기록한다.
도 16은 마이크로화 화합물에 대한 SGF/FaSSIF 비-싱크 용해 시험을 벌크 결정질 11-옥소-N-((2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)메틸)-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드와 비교하여 기록한다.
도 17은 4주 안정성 후의 제제 2 (20:80 화합물 1:HPMCAS-M SDD)의 PXRD 회절도를 도시한다. 도 18은 4주 안정성 후의 제제 4 (20:80 화합물 1:HPMCP HP-55 SDD)의 PXRD 회절도를 도시한다.
도 19는 제제 10 (소듐 라우릴 술페이트 무함유)의 정제에 대한 압축 압력 (M Pa) 대 고체 분율을 도시하고, 도 20은 제제 20 (소듐 라우릴 술페이트 무함유)을 포함하는 정제에 대한 압축 압력 (M Pa) 대 고체 분율을 도시한다.
도 21은 제제 10 (소듐 라우릴 술페이트 무함유)에 대한 압축 압력 (M Pa) 대 인장 강도 (M Pa)를 도시하고, 도 22는 제제 20 (소듐 라우릴 술페이트 함유)에 대한 압축 압력 (M Pa) 대 인장 강도 (M Pa)를 도시한다.
도 23은 제제 10 및 제제 20의 정제에 대한 방출 프로파일을 도시한다.
도 24는 제제 10에 대한 100 mg/원숭이로의 PO1 투여 후 화합물 1의 혈장 농도를 도시한다. 도 25는 제제 20에 대한 100 mg/원숭이로의 PO2 투여 후 화합물 1의 혈장 농도를 도시한다.
도 26은 표 17에 열거된 4종의 높은 약물 로딩 SDD에 대한 PXRD 결과를 도시한다.
도 27은 표 17에 열거된 4종의 높은 약물 로딩 SDD에 대한 MDSC 결과를 도시한다.
도 28은 연구 201 및 202의 흐름도를 도시한다.
도 29는 화합물 1을 ETV와 조합하여 사용한 HBV DNA 감소를 도시한다.
도 30은 화합물 1을 ETV와 조합하여 사용한 HBV RNA 감소를 도시한다.
도 31은 Nuc 단독요법 (ETV 단독)에 대한 HBV DNA PCR 검정 결과를 도시한다.
도 32는 화합물 1 및 Nuc 요법의 조합 요법에 대한 HBV DNA PCR 검정 결과를 도시한다.
도 33은 개방 표지 내의 HBV DNA를 갖는 환자 중 검출불가능한 한계의 HBV DNA를 갖는 환자의 백분율을 도시한다.
도 34a는 개방 표지 내의 HBV RNA를 갖는 환자 중 HBV RNA 수준이 35 U/mL 미만인 환자의 백분율을 나타내고, 도 34b는 HBV pgRNA 수준이 35 U/mL 미만인 환자의 백분율을 도시한다.
도 35는 치료 주에 따른 HBV DNA Log 감소를 도시한다.
도 36은 치료 주에 따른 평균 HBV RNA Log 감소를 도시한다.
도 37은 환자에서의 HBeAg 감소 수준을 요약한다.
도 38은 HBV pgRNA 감소와 바이러스 항원 저하 사이의 상관관계를 도시한다 (연구 202/211에서 화합물 1 및 ETV로 16-60주 치료된 환자).
도 39는 HBV Nrtl-억제된 환자 (연구 201/211에서 화합물 1 및 Nrtl로 16-60주 치료된 환자)에서의 바이러스 마커의 진행을 요약한다.
도 40은 연구 202/211에서의 환자에 대한 기준선으로부터의 log10 변화를 도시한다.
도 41은 연구 201/211에 대한 HBV DNA TND를 갖는 환자의 백분율을 도시한다.
도 42는 20 IU/mL 미만의 복합 DNA 및 pgRNA를 갖는 환자의 백분율을 도시한다.
도 43은 HBV DNA TND를 갖는 환자의 백분율을 도시한다.
도 44는 20 IU/mL 미만의 DNA 및 pgRNA를 갖는 환자의 백분율을 도시한다.
본 개시내용은 고체 분산물을 포함하는 제약 조성물, 및 그의 제조 및 사용 방법을 제공한다. 고체 분산물은 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 중합체를 포함한다. 고체 분산물은 분무 건조에 의해 제조될 수 있으며, 이는 고체 분무-건조된 분산물을 형성한다. 본 개시내용의 제약 조성물은 또한 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
본원에 일반적으로 기재된 바와 같이, 본 개시내용은 B형 간염의 치료를 필요로 하는 대상체에게, 예를 들어 매일 약 300 mg 또는 본원에 개시된 바와 같은 투여량의 하기에 의해 나타내어지는 화합물
Figure pct00005
(화합물 1로도 지칭됨) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고; 상기 대상체에게 치료 유효량의 엔테카비르, 테노포비르 및 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오시(티)드 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 B형 간염을 치료하는 방법을 제공한다.
정의:
본원에 사용된 "화합물 1"은 하기 구조를 갖는 11-옥소-N-((2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)메틸)-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드를 지칭한다.
Figure pct00006
본원에 사용된 "API"는 활성 제약 성분, 예를 들어 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "무정형"은 그의 분자의 위치에서 장거리 질서를 갖지 않는 고체 물질을 지칭한다. 무정형 고체는 분자가 잘 한정된 배열, 예를 들어 분자 패킹이 없고 장거리 질서가 없도록 무작위 방식으로 배열된 물질이다. 무정형 고체는 일반적으로 등방성이며, 즉 모든 방향에서 유사한 특성을 나타내고 명확한 융점을 갖지 않는다. 예를 들어, 무정형 물질은 그의 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴에서 예리한 특징적인 결정질 피크(들)를 갖지 않는 (즉, XRPD에 의해 측정시 결정질이 아닌) 고체 물질이다. 대신에, 1개 또는 여러 개의 넓은 피크 (예를 들어, 헤일로(halo))가 그의 XRPD 패턴에서 나타난다. 넓은 피크는 무정형 고체의 특징이다.
본원에 사용된 표현 "실질적으로 무정형"은 그의 분자의 위치에서 장거리 질서를 거의 또는 전혀 갖지 않는 고체 물질을 지칭한다. 예를 들어, 실질적으로 무정형 물질은 약 15% 미만의 결정화도 (예를 들어, 약 10% 미만의 결정화도 또는 약 5% 미만의 결정화도)를 갖는다. 또한, 용어 "실질적으로 무정형"은 결정성이 없는 (0%) 물질을 지칭하는 기재어 "무정형"을 포함한다는 점에 유의한다.
본원에 사용된 용어 "분산물"은 하나의 물질인 분산상이 제2 물질 (연속상 또는 비히클 또는 담체) 전반에 걸쳐 이산 단위로 분포된 분산 시스템을 지칭한다. 분산상의 크기는 상당히 다양할 수 있다 (예를 들어, 나노미터 치수 내지 수 마이크로미터 크기의 단일 분자 또는 콜로이드 입자). 일반적으로, 분산상은 고체, 액체 또는 기체일 수 있다. 고체 분산물의 경우, 분산상 및 연속상이 둘 다 고체이다. 제약 용도에서, 고체 분산물은 무정형 중합체 중 무정형 약물; 결정질 중합체 중 무정형 약물; 무정형 중합체 중 결정질 약물; 또는 결정질 중합체 중 결정질 약물을 포함할 수 있다. 본원에서, 고체 분산물은 무정형 중합체 중 무정형 약물, 결정질 중합체 중 무정형 약물, 또는 무정형 중합체 중 결정질 약물을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 분산상을 구성하는 중합체를 포함하고, 약물 또는 화합물은 연속상을 구성한다. 또는, 고체 분산물은 분산상을 구성하는 약물을 포함하고, 중합체는 연속상 또는 담체를 구성한다.
본원에 사용된 "환자"는 포유동물, 예컨대 인간을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "치료 유효량" 또는 "유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는 조직, 계 또는 동물 (예를 들어, 포유동물 또는 인간)의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 대상 화합물의 양을 지칭한다. 본 개시내용의 화합물 또는 제약 조성물은 질환을 치료하기 위한 치료 유효량으로 투여된다. 대안적으로, 화합물의 치료 유효량은 목적하는 치료 및/또는 예방 효과를 달성하기 위해 요구되는 양이다.
본원에 사용된 용어 "치료하는"은 질환의 개선을 유발하는 임의의 효과, 예를 들어 HBV 코어 단백질 어셈블리의 파괴를 통한 경감, 감소, 조정 또는 제거를 포함한다. "파괴"는 HBV 바이러스 어셈블리 및 감염의 억제를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "약"이 정량적 값 앞에 있는 경우, 본 발명의 교시는 또한 달리 구체적으로 언급되지 않는 한 특정한 정량적 값 자체를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "약"은 달리 나타내거나 암시되지 않는 한 공칭 값으로부터의 ±10% 편차를 지칭한다.
"제약상 허용되는"은 연방 정부 또는 주 정부의 규제 기관 또는 미국 이외의 국가에서의 상응하는 기관에 의해 승인되거나 승인가능하거나, 또는 약전 또는 다른 일반적으로 인정되는 약전에 동물, 보다 특히 인간에서의 사용을 위해 열거된 것을 의미한다.
"제약상 허용되는 염"은 제약상 허용되고 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 보유하는 본 개시내용의 화합물의 염을 지칭한다. 특히, 이러한 염은 비-독성이고, 무기 또는 유기 산 부가염 및 염기 부가염일 수 있다. 구체적으로, 이러한 염은 (1) 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등으로 형성되거나; 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄-디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등을 사용하여 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나; 또는 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민 등과 배위되는 경우에 형성된 염을 포함한다. 염은 추가로, 단지 예로서, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등; 및 화합물이 염기성 관능기를 함유하는 경우, 비-독성 유기 또는 무기 산의 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트 등을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 양이온"은 산성 관능기의 허용되는 양이온성 반대-이온을 지칭한다. 이러한 양이온은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 양이온 등으로 예시된다. 예를 들어, 문헌 [Berge, et al., J. Pharm. Sci. (1977) 66 (1): 1-79]을 참조한다.
투여가 고려되는 "대상체"는 인간 (즉, 임의의 연령군의 남성 또는 여성, 예를 들어 소아 대상체 (예를 들어, 유아, 소아, 청소년) 또는 성인 대상체 (예를 들어, 청년, 중년 또는 노년)) 및/또는 비-인간 동물, 예를 들어 포유동물, 예컨대 영장류 (예를 들어, 시노몰구스 원숭이, 레서스 원숭이), 소, 돼지, 말, 양, 염소, 설치류, 고양이 및/또는 개를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 비-인간 동물이다.
용어 "Cmax"는 제약 조성물의 투여 후 혈액 (예를 들어, 혈장) 중 치료제 (예를 들어, 화합물 1)의 최대 농도를 지칭한다.
용어 "tmax"는 치료제 (예를 들어, 화합물 1)를 포함하는 제약 조성물의 투여 후 Cmax가 달성되는 시간 (h)을 지칭한다.
"바이러스혈증 감염"은 혈액 중 바이러스의 존재와 연관된 B형 간염 감염 (HBV DNA에 의해 측정됨)을 지칭하고, 종종 활성, 진행중 또는 현재 감염으로 지칭된다.
본 명세서의 다양한 곳에서 값은 군 또는 범위로 개시된다. 기재는 이러한 군 및 범위의 구성원의 모든 개별 하위-조합 및 이러한 군 또는 범위의 다양한 종점의 임의의 조합을 포함하는 것으로 구체적으로 의도된다. 예를 들어, 0 내지 40 범위의 정수는 구체적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 및 40을 개별적으로 개시하는 것으로 의도되고, 1 내지 20 범위의 정수는 구체적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 및 20을 개별적으로 개시하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 바와 같이, 조성물이 특정 성분을 갖거나, 함유하거나 또는 포함하는 것으로 기재된 경우 또는 공정이 특정 공정 단계를 갖거나, 함유하거나 또는 포함하는 것으로 기재된 경우, 본 발명의 교시의 조성물 또한 언급된 성분으로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어지고, 본 발명의 교시의 공정 또한 언급된 공정 단계로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어지는 것으로 고려된다.
본원의 임의의 및 모든 예 또는 예시적인 언어, 예를 들어 "예컨대", "비롯한" 또는 "예를 들어"의 사용은 단지 본 발명의 교시를 보다 잘 예시하도록 의도된 것이며, 청구되지 않는 한 본 발명의 범주를 제한하지 않는다. 본 명세서의 어떠한 용어도 본 발명의 교시의 실시에 필수적인 임의의 청구되지 않은 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다.
본원에 사용된 용어 "폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)" (p(MAA-co-MMA)로도 공지됨)는 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 중합 생성물인 하기 도시된 바와 같은 음이온성 공중합체의 부류를 지칭한다. p(MAA-co-MMA)의 용해 pH는 중합에 사용된 단량체의 비에 의해 좌우된다. 예를 들어, 1:1 몰비의 메틸 메타크릴레이트 및 메타크릴산은 pH 6.0 초과에서 용해를 유발한다. 생성된 중합체는 유형 A로 지정된다. 2:1 몰비의 메틸 에스테르 및 카르복실산 단량체를 사용하여 합성된 유형 B는 >7.0의 pH에서 용해를 유발한다.
p(MAA-co-MMA)의 화학 구조: n:m=1:1 (유형 A); n:m=2:1 (유형 B)
Figure pct00007
폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트) 중합체는, 예를 들어 에보닉 인더스트리즈에 의해 상표명 유드라짓(EUDRAGIT)®으로 시판된다.
본원에 사용된 용어 "유드라짓® L100"은 음이온성 1:1 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체 (CAS 번호 25086-15-1)를 지칭하며, 이는 pH 6 초과에서 물에 용해되고, 대략 125,000 g/mol의 중량 평균 분자 질량을 갖는다.
본원에 사용된 용어 "HPMCAS"는 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (CAS 71138-97-1)를 지칭한다. HPMCAS는 전형적으로 염기성 촉매, 예컨대 아세트산나트륨을 사용하여 아세트산 중 아세트산 무수물 및 숙신산 무수물로의 에스테르화에 의해 HPMC로부터 제조된다. 하기 도시된 바와 같이, 물을 첨가하여 얻어진 생성물을 침전시키고, 후속적으로 추가의 물로 세척하여 정제한다. 이 반응 순서는 복수의 소수성 부위, 및 수소 결합 수용자 및 공여자 능력을 유도한다.
HPMCAS의 화학 구조
Figure pct00008
HPMCAS는 먼저 신에츠 케미칼 컴퍼니, 리미티드(Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (일본)에 의해 아세틸 치환기의 함량에 따라 L, M 또는 H로 지정된 3종의 치환 수준을 갖는 장용 코팅제로서 도입되었다 (예를 들어, 신에츠 아코아트(AQOAT)® LF, MF, HF, LG, MG 및 HG). HPMCAS의 용해 pH는 용해에 사용된 완충제 유형에 따라 약 5.5 (L) 내지 약 6.5 (H) 범위이다. 다우 케미칼은 또한 HPMCAS (예를 들어, 다우 아피니솔(Dow AFFINISOL)® 716, 912 및 126)을 시판하고, 뿐만 아니라 애쉬랜드 케미칼(Ashland Chemical) (예를 들어, 아쿠아솔브(AQUASOLVE)® L, M 및 H 등급)도 시판한다. 치환 수준이 연구논문에 의해 명시된 HPMC와 달리, HPMCAS에 대한 범위는 3종의 상업적으로 입수가능한 하위범위로 제한되지 않는다. 이들 제품에 대한 제조업체의 사양을 하기 표 A-C에 나타낸다.
표 A: 신에츠에 의한 아코아트® HPMCAS에 대한 제조업체의 사양
Figure pct00009
표 B: 다우에 의한 아피니솔® HPMCAS 제품에 대한 제조업체의 사양
Figure pct00010
*NaOH 용액 중 2% 용액으로서 측정된 점도
표 C: 애쉬랜드에 의한 아쿠아솔브® HPMCAS 제품에 대한 제조업체의 사양
Figure pct00011
*20℃에서 2% 용액에 대해 측정됨.
본원에 사용된 용어 "HPMCP"는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 (CAS 9050-31-1)를 지칭한다. 하기 도시된 HPMCP의 화학 구조는 히드록시프로필 메틸셀룰로스의 프탈산 하프 에스테르이다. HPMCP의 급속 붕해를 위한 역치 pH 값은 프탈릴 함량을 변화시킴으로써 제어될 수 있다. HPMCP는 예를 들어 신에츠에 의해 시판된다 (예를 들어, HP-55 및 HP-50 및 HP-55S). 이들 제품에 대한 제조업체의 사양을 하기 표 D에 나타냈다.
HPMCP의 화학 구조
Figure pct00012
표 D: 신에츠에 의한 HPMCP 제품에 대한 제조업체의 사양
Figure pct00013
고체 분산물:
본원에 개시된 제약 조성물은 중합체 중 11-옥소-N-((2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)메틸)-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 고체 분산물을 포함한다. 고체 분산물은 임의의 공지된 기술, 예를 들어 분무 건조에 의해 형성될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 1 및 중합체는 용매 중에 용해되어 혼합물을 형성하고, 용매는 증발되어 고체 분산물을 형성한다. 특정 실시양태에서, 고체 분산물은 용매의 사용 없이 형성된다.
본원에 사용된 중합체는 불활성의 제약상 허용되는 중합체를 포함한다. 적합한 중합체는 천연 또는 합성 단독중합체 (예를 들어, 폴리사카라이드) 및 공중합체 (예를 들어, 블록 공중합체)를 포함한다. 중합체는 전형적으로 소수성 기 또는 영역 및/또는 수소 결합할 수 있는 기를 포함한다. 임의의 특정한 이론에 얽매이지는 않지만, 중합체와 화합물 1 사이의 수소 결합 또는 소수성 상호작용은, 특히 화합물 1이 무정형 또는 실질적으로 무정형 상태인 경우에 안정화를 부여하는 것으로 여겨진다.
특정 실시양태에서, 중합체는 메타크릴레이트 또는 아크릴레이트 중합체, 예를 들어 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트), 메타크릴산/메타크릴레이트 공중합체, 폴리(에틸 메타크릴레이트), 폴리(프로필 메타크릴레이트) 또는 폴리(부틸 메타크릴레이트)이다. 특정 실시양태에서, 중합체는 아크릴레이트/말레에이트 공중합체 또는 다른 관능화된 중합체, 예컨대 스티렌 아크릴레이트이다.
특정 실시양태에서, 중합체는 메타크릴산 공중합체, 메타크릴산-메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체, 암모늄 메타크릴레이트 공중합체 및 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 메타크릴산 공중합체이다. 특정 실시양태에서, 메타크릴산 공중합체는 유드라짓® L 100 또는 유드라짓® L 12,5 ("메타크릴산 공중합체, 유형 A"; "메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체 (1:1)"; "메타크릴산 공중합체 L"; "DMF 1242" 또는 "PR-MF 6918"로도 지칭되거나 이와 일치함); 유드라짓® S 100 및 유드라짓® S 12,5 ("메타크릴산 공중합체, 유형 B"; "메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체 (1:2)"; "메타크릴산 공중합체 S"; "DMF 1242" 또는 "PR-MF 6918"로도 지칭되거나 이와 일치함); 유드라짓® L 100-55 ("메타크릴산 공중합체, 유형 C"; "메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체 (1:1) 유형 A"; "건조 메타크릴산 공중합체 LD"; 또는 "DMF 2584"로도 지칭되거나 이와 일치함); 유드라짓® L 30 D-55 ("메타크릴산 공중합체 분산물"; "메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체 (1:1) 분산물 30 퍼센트"; "메타크릴산 공중합체 LD"; JPE DMF 2584; PR-MF 8216으로도 지칭되거나 이와 일치함); 유드라짓® FS 30 D (DMF 13941 또는 DMF 2006-176으로도 지칭됨); 유드라짓® RL 100 ("암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 유형 A"; "암모니오 메타크릴레이트 공중합체 (유형 A)"; "아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 RS"; "DMF 1242" 또는 "PR-MF 6918"로도 지칭되거나 이와 일치함); 유드라짓® RL PO ("암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 유형 A"; "암모니오 메타크릴레이트 공중합체 (유형 A)"; "아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 RS"; "DMF 1242"로도 지칭되거나 이와 일치함); 유드라짓® RL 12,5 ("암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 유형 A"; "암모니오 메타크릴레이트 공중합체 (유형 A)"; "DMF 1242" 또는 "PR-MF 6918"로도 지칭되거나 이와 일치함); 유드라짓® L 100-55 ("메타크릴산 공중합체, 유형 C"; "메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체 (1:1) 유형 A"; "건조 메타크릴산 공중합체 LD"; "DMF 2584"로도 지칭되거나 이와 일치함); 유드라짓® L 30 D-55 ("메타크릴산 공중합체 분산물" NF "메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체 (1:1) 분산물 30 퍼센트"; "메타크릴산 공중합체 LD"; "DMF 2584" 또는 "PR-MF 8216"으로도 지칭되거나 이와 일치함); 유드라짓® FS 30 D ("DMF 13941" 또는 "DMF 2006-176"으로도 지칭되거나 이와 일치함); 유드라짓® RL 100 ("암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 유형 A"; "암모니오 메타크릴레이트 공중합체 (유형 A)"; "아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 RS"; "DMF 1242"; 또는 "PR-MF 6918"로도 지칭되거나 이와 일치함); 유드라짓® RL PO ("암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 유형 A"; "암모니오 메타크릴레이트 공중합체 (유형 A)"; "아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 RS"; 또는 "DMF 1242"로도 지칭되거나 이와 일치함); 유드라짓® RL 12,5 ("암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 유형 A"; "암모니오 메타크릴레이트 공중합체 (유형 A)"; "DMF 1242" 또는 "PR-MF 6918"로도 지칭되거나 이와 일치함); 유드라짓® RL 30 D ("암모니오 메타크릴레이트 공중합체 분산물, 유형 A"; "암모니오 메타크릴레이트 공중합체 (유형 A)"; 또는 "DMF 1242"로도 지칭되거나 이와 일치함); 유드라짓® RS 100 ("암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 유형 B"; NF "암모니오 메타크릴레이트 공중합체 (유형 B)"; "아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 RS"; "DMF 1242" 또는 "PR-MF 6918"로도 지칭되거나 이와 일치함); 유드라짓® RS PO ("암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 유형 B"; "암모니오 메타크릴레이트 공중합체 (유형 B)"; "아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 RS"; 또는 "DMF 1242"로도 지칭되거나 이와 일치함); 유드라짓® RS 12,5 ("암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 유형 B"; NF 중합체는 "암모니오 메타크릴레이트 공중합체 (유형 B)"와 일치함; "DMF 1242" 또는 "PR-MF 6918"로도 지칭되거나 이와 일치함); 유드라짓® RS 30 D ("암모니오 메타크릴레이트 공중합체 분산물, 유형 B"; NF 중합체는 "암모니오 메타크릴레이트 공중합체 (유형 B)"와 일치함; 또는 "DMF 1242"로도 지칭되거나 이와 일치함); 유드라짓® E 100 ("아미노 메타크릴레이트 공중합체"; NF "염기성 부틸화 메타크릴레이트 공중합체"; "아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 E"; "DMF 1242" 또는 "PR-MF 6918"로도 지칭되거나 이와 일치함); 유드라짓® E PO ("염기성 부틸화 메타크릴레이트 공중합체"; "아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 E"; "아미노 메타크릴레이트 공중합체"; "DMF 1242"로도 지칭되거나 이와 일치함); 유드라짓® E 12,5 ("아미노 메타크릴레이트 공중합체"; "염기성 부틸화 메타크릴레이트 공중합체"; "DMF 1242" 또는 "PR-MF 6918"로도 지칭되거나 이와 일치함); 유드라짓® NE 30 D ("에틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산물"; "폴리아크릴레이트 분산물 30 퍼센트"; ("폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트)-분산물 30%"); "에틸 아크릴레이트 메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산물"; "DMF 2822" 또는 "PR-MF 6918"로도 지칭되거나 이와 일치함); 유드라짓® NE 40 D (DMF 2822로도 지칭되거나 이와 일치함); 유드라짓® NM 30 D ("폴리아크릴레이트 분산물 30 퍼센트"; "(폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트)-분산물 30 퍼센트)"; 또는 "DMF 2822"로도 지칭됨); 플라스토이드(PLASTOID)® B ("DMF 12102"로도 지칭되거나 이와 일치함) 등일 수 있다.
특정 실시양태에서, 중합체는 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트)이다.
특정 실시양태에서, 중합체는 유드라짓® L100 또는 그의 등가물이다.
특정 실시양태에서, 중합체는 CAS 번호 25086-15-1을 갖는 음이온성 1:1 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체이다.
특정 실시양태에서, 중합체는 음이온성 1:1 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체이며, 이는 pH 6 초과에서 물에 용해되고, 대략 125,000 g/mol의 중량 평균 분자 질량을 갖는다.
특정 실시양태에서, 중합체는 음이온성 1:1 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체, CAS 번호 25086-15-1이며, 이는 pH 6 초과에서 물에 용해되고, 대략 125,000 g/mol의 중량 평균 분자 질량을 갖는다.
특정 실시양태에서, 중합체는 셀룰로스 중합체, 또는 에스테르 또는 에테르 치환기를 형성하기 위한 사카라이드 반복 단위 상의 히드록실 기의 적어도 일부와 화합물의 반응에 의해 개질된 중합체이다. 특정 실시양태에서, 셀룰로스 중합체는 메틸 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 헤미셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 (HPMCA), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트로도 공지됨) (HPMCAS), 히드록시에틸 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸에틸 셀룰로스 (CMEC), 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (CAS), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (HPMCAP), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (HPMCAT), 카르복시메틸셀룰로스 아세테이트 부티레이트 (CMCAB) 및 히드록시에틸 에틸 셀룰로스를 포함한다. 특정 실시양태에서, 셀룰로스 유도체 중합체, 예컨대 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트가 사용된다. 특정 실시양태에서, 셀룰로스 중합체는 알킬 셀룰로스, 알킬 알콕시알킬 셀룰로스, 카르복실알킬 셀룰로스, 알킬 카르복시알킬, 바람직하게는 카르복시메틸 셀룰로스 (CMC), 예컨대 블록형 CMC, 메틸 히드록시에틸 셀룰로스, 메틸 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로스로부터 선택되는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 중합체는 생리학상 관련 pH에서 적어도 부분적으로 이온화되는 셀룰로스 중합체이다. 특정 실시양태에서, 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 숙시네이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸 메틸 셀룰로스 숙시네이트, 히드록시에틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시에틸 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 카르복시에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 카르복시메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 카르복시메틸 에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 에틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 숙시네이트 프탈레이트, 셀룰로스 프로피오네이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로스 부티레이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 메틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 에틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 숙시네이트, 셀룰로스 프로피오네이트 트리멜리테이트, 셀룰로스 부티레이트 트리멜리테이트, 셀룰로스 아세테이트 테레프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 이소프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 피리딘디카르복실레이트, 살리실산 셀룰로스 아세테이트, 히드록시프로필 살리실산 셀룰로스 아세테이트, 에틸벤조산 셀룰로스 아세테이트, 히드록시프로필 에틸벤조산 셀룰로스 아세테이트, 에틸 프탈산 셀룰로스 아세테이트, 에틸 니코틴산 셀룰로스 아세테이트 및 에틸 피콜린산 셀룰로스 아세테이트로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS)이다.
특정 실시양태에서, 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP)이다.
특정 실시양태에서, 중합체는 전분, 리그닌, 알긴산나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리비닐 피롤리돈 (PVP), 폴리비닐/알콜 (PVA), β-시클로덱스트린, 만니톨, 키토산, 카라기난, 폴리에틸렌 옥시드 (PEO)/폴리프로필렌 글리콜 (PPG) 공중합체, PEG-개질된 전분, 비닐 아세테이트/비닐피롤리돈 랜덤 공중합체, 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 (PVP/VA), 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 또는 폴리아크릴산이다. 특정 실시양태에서, 중합체는 양이온성 중합체, 예컨대 침착-보조 중합체 또는 양이온성-개질된 셀룰로스, 예컨대 양이온성 히드록시 에틸렌 셀룰로스, 양이온성 구아 검, 양이온성 전분 또는 양이온성 아크릴아미드이다.
임의의 비의 상기 기재된 중합체의 모든 혼합물이 고체 분산물의 형성에 사용될 수 있다.
본 개시내용의 고체 분산물은 본원에 기재된 언급된 중합체 중 1종 이상으로 형성될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 고체 분산물은 본원에 언급된 중합체 중 2종 이상으로 형성될 수 있다.
예를 들어, 분자량 및 중합체가 용해되는 pH에 기초하여 다양한 형태 또는 등급의 중합체가 사용될 수 있다. 예를 들어, HP-55 등급은 HP-50보다 더 높은 분자량을 갖고, 특정한 pH 용해도를 갖는다. 특정 실시양태에서, MG 또는 HG 등급 중합체가 본원에 기재된 제약 조성물에 사용된다.
본 개시내용의 고체 분산물은 분무 건조와 같은 공정에 의해 형성될 수 있고, 여기서 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 중합체를 용매 중에 용해시킨다. 특정 실시양태에서, 용매는 유기 용매이다. 특정 실시양태에서, 용매는 물과 유기 용매의 혼합물이다. 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 중합체 (1종의 중합체이든 또는 중합체의 혼합물이든)는 용매 중에서 임의의 비로 조합될 수 있음을 인지해야 한다. 예를 들어, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 대 중합체의 비는 약 5:95, 약 10:90, 약 15:85, 약 20:80, 약 25:75, 약 30:70, 약 35:65, 약 40:60, 약 45:55, 약 50:50, 약 55:45, 약 60:40, 약 65:35, 약 70:30, 약 75:25, 약 80:20, 약 85:15, 약 90:10, 약 95:5 또는 약 100:0 (wt%)일 수 있다.
용매는 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올 및 부탄올; 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 이소-부틸 케톤; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트 및 프로필아세테이트; 및 다양한 다른 용매, 예컨대 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드, 톨루엔, 1,1,1-트리클로로에탄 및 테트라히드로푸란을 포함할 수 있다. 초임계 이산화탄소가 또한 용매로서 사용될 수 있거나, 또는 초임계 이산화탄소가 유기 공-용매, 예컨대 아세톤, 메탄올, 에탄올 및/또는 아세토니트릴과 함께 사용될 수 있다. 바람직한 용매는 메탄올, 아세톤, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 이들과 물의 혼합물, 및 이들의 혼합물이다.
특정 실시양태에서, 계면활성제 및/또는 부형제가 혼합물에 첨가된다. 예를 들어, 소듐 라우릴 술페이트 (SLS)와 같은 계면활성제가 분무 건조되는 혼합물에 포함될 수 있다.
화합물 1 및 중합체의 적어도 일부가 용해된 후, 용매는 증발에 의해 또는 비-용매와의 혼합에 의해 제거될 수 있다. 예시적인 공정은 분무-건조, 분무-코팅 (예를 들어, 팬-코팅 및 유동층 코팅), 및 화합물 및 중합체 혼합물과 이산화탄소 (CO2), 헥산, 헵탄, 적절한 pH의 물 또는 일부 다른 비-용매의 급속 혼합에 의한 침전이다. 본 개시내용의 고체 분산물은 분무 건조, 용융 압출, 공-침전, 용매 제어 공-침전, 동결 건조 및/또는 스핀-코팅과 같은 방법에 의해 제조될 수 있음을 인지해야 한다.
바람직하게는, 용매의 제거는 실질적으로 균질한 고체 분산물을 생성한다. 이러한 목적을 달성하기 위해, 용액이 분무화되고, 화합물 및 분산 중합체가 신속하게 고체화되는 공정에서와 같이 용액으로부터 용매를 신속하게 제거하는 것이 일반적으로 바람직하다.
특정 실시양태에서, 용매는 분무-건조, 예를 들어 액체 혼합물을 작은 액적으로 분해하고 (분무화), 액적으로부터의 용매의 증발을 위한 강한 구동력이 존재하는 분무-건조 장치에서 혼합물로부터 용매를 신속하게 제거하는 것을 포함하는 공정에 의해 제거될 수 있다. 분무-건조 공정 및 분무-건조 장비는 일반적으로 문헌 [Perry's Chemical Engineers' Handbook, pages 20-54 to 20-57 (Sixth Edition 1984)]에 기재되어 있다. 분무-건조 공정 및 장비에 대한 보다 상세한 내용은 문헌 [Marshall, "Atomization and Spray-Drying," 50 Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954)] 및 문헌 [Masters, Spray Drying Handbook (Fourth Edition 1985)]을 검토한다. 용매 증발을 위한 강한 구동력은 일반적으로 분무-건조 장치 내의 용매의 분압을 건조 액적의 온도에서 용매의 증기압보다 훨씬 낮게 유지함으로써 제공된다. 이는 (1) 분무-건조 장치 내의 압력을 부분적으로 유지함으로써; 또는 (2) 액체 액적을 따뜻한 건조 기체와 혼합함으로써; 또는 (3) (1) 및 (2) 둘 다에 의해 달성될 수 있다. 또한, 용매의 증발에 필요한 열의 적어도 일부는 분무 용액을 가열함으로써 제공될 수 있다.
용매-보유 공급물은 매우 다양한 조건 하에 분무-건조될 수 있지만, 여전히 허용되는 특성을 갖는 고체 분산물을 생성할 수 있다. 예를 들어, 다양한 유형의 노즐을 사용하여 분무 용액을 분무화함으로써 스프레이 용액을 작은 액적의 수집물로서 분무-건조 챔버 내로 도입할 수 있다. 형성된 액적이 충분히 작아서 (용매의 증발로 인해) 이들이 분무-건조 챔버 벽에 점착되거나 코팅되지 않도록 충분히 건조되는 한, 본질적으로 임의의 유형의 노즐을 사용하여 용액을 분무할 수 있다.
분무 건조 방법은 용매 증발 및 입자 분리를 용이하게 하기 위해 벌크 액체 공급물 농축물을 미세 액적으로 분해하는 아토마이저의 사용을 포함할 수 있다. 분무화 기술을 사용하여 10 내지 100 μm 범위의 입자 크기를 생성할 수 있다. 아토마이저는 또한 1 내지 5 μm 범위의 입자를 생성할 수 있다. 아토마이저는 4종의 유체 분무 노즐, 2-유체 노즐 (공압 분무), 압력 노즐 (유압 분무), 회전 아토마이저 (회전 휠 분무) 및 초음파 아토마이저를 포함할 수 있다. 임의의 노즐이 본 개시내용의 분무-건조 기술에 사용될 수 있다. 고체 분산물을 형성하는데 사용될 수 있는 노즐 유형의 예는 2-유체 노즐, 분수형 노즐, 편평한 팬형 노즐, 압력 노즐 및 회전 아토마이저를 포함한다.
일부 방법에서, 전기 유체역학적 또는 전기 분무 (EHD) 분무화가 일반적으로 분무 건조 공정에서 사용될 수 있다. EHD 기반 분무화 방법에서, 공급 용액은 먼저 노즐을 통해 펌핑되고, 노즐은 높은 전위차로 적용된다. 형성된 전기장은 노즐로부터 방출된 제트가 마이크로미터 범위의 단분산된 액적으로 붕해되도록 한다. 유출구 공기 온도는 입자 크기, 표면 조도, 밀도, 입자의 점착성, 잔류 용매 또는 수분 수준, 생성물 수율 등과 같은 생성물 형태에 영향을 미칠 수 있는 파라미터이다.
분무 건조 공정을 수행한 후, 분말의 2차 건조 단계를 이용하여 과량의 잔류 용매를 제거할 수 있는데, 이는 용매의 존재가 분자 이동성을 증가시켜 고체 분산물을 가소화시킬 수 있고 결정 성장의 발달을 초래할 수 있기 때문이다. 특정 실시양태에서, 중합체 담체와 함께 제3 (또는 훨씬 더 많은 성분)을 유기 상에 첨가하여 저장 동안 화합물의 무정형 형태를 안정화시킬 수 있다. 예를 들어, 아주반트, 예컨대 계면활성제 또는 공-용매를 고체 분산물을 형성하는 혼합물에 첨가하여, 습윤성을 개선시키고 저장 동안 화합물의 결정화를 최소화함으로써 화합물의 용해 및 물리적 안정성을 개선시킬 수 있다. 계면활성제의 예는 특히 소듐 라우릴 술페이트, 폴리소르베이트 및 소르비탄 에스테르를 포함한다.
활택제/건조제가 또한 분말의 유동 특성 및 수율을 개선하고 분무 건조 챔버에서의 입자의 점착 경향을 최소화하기 위해 분무 건조 공정 동안 첨가될 수 있다. 붕해제, pH 개질제, 염 형성제, 착화제 등과 같은 일부 다른 첨가제가 또한 분무 건조 공정에 첨가될 수 있다. 콜로이드성 실리카의 사용은 분말과 분무 건조기 벽 사이의 정전하 발생을 최소화하여, 증가된 수율 뿐만 아니라 분말의 개선된 유동 특성을 유도할 수 있다. 더욱이, 다공성 실리카는 또한 흡착제로서 작용할 수 있고, 용해도 증진에서 중요한 역할을 할 수 있다.
분무 건조 기술은 액체 스트림 (유기상, 용액, 현탁액 또는 에멀젼)이 (분무화로 공지된 방법에 의해) 매우 미세한 액적으로서, 액적이 고온 기체와 접촉하여 미세 입자로 건조되는 구획으로 일정하게 분할되는 작업일 수 있다. 입자는 사이클론 또는 백-필터를 사용하여 건조 기체로부터 추가로 분리된다. 분무 건조기는 수성 기재 시스템의 경우 개방 주기 모드로, 또는 유기 기재 시스템의 경우 폐쇄-루프 모드로 작동할 수 있다. 분무 건조는 합리적인 입자 크기를 갖는 분말을 생성하는 중간 건조 기술 (용융 압출과 같은 다른 고체 분산 기술에 비해 온화한 온도 및 적은 노출 시간이 사용됨)일 수 있다. 또한, 용액이 수초 또는 밀리초 내에 건조되는 급속 건조 공정이 화합물과 중합체 성분 사이의 상 분리를 방지하는데 중요할 수 있다.
분무 건조 공정은 고체 분산물의 입자 특성 (수율, 입자 크기, 잔류 용매 함량, 유동 특성, 표면적 및 방출 프로파일)에 영향을 미칠 수 있는 다양한 제제화 변수 (공급 농도, 용매 유형, 중합체의 유형)와 공정 조건 (건조 기체 유량, 공급 속도, 유출구 온도, 분무화 속도) 사이의 상호작용을 포함한다.
분무 용액은 광범위한 온도 및 유량으로 분무 노즐(들)로 전달될 수 있다. 일반적으로, 분무 용액 온도는 용매의 빙점 바로 위로부터 그의 주위 압력 비점 (용액의 가압에 의한 것임)보다 약 20℃ 더 높은, 그리고 일부 경우에는 훨씬 더 높은 온도까지의 임의의 범위일 수 있다. 분무 노즐로의 분무 용액 유량은 노즐의 유형, 분무-건조기 크기 및 분무-건조 조건, 예컨대 유입구 온도 및 건조 기체의 유량에 따라 넓은 범위에 걸쳐 달라질 수 있다. 일반적으로, 분무-건조 공정에서 분무 용액으로부터의 용매의 증발을 위한 에너지는 주로 건조 기체로부터 유래한다.
건조 기체는 원칙적으로 본질적으로 임의의 기체일 수 있고, 불활성 기체, 예컨대 질소, 질소-풍부 공기 또는 아르곤일 수 있다. 건조 기체는 전형적으로 약 60℃ 내지 약 300℃, 바람직하게는 약 80℃ 내지 약 240℃의 온도에서 건조 챔버 내로 도입된다. 다른 건조 기체 온도가 또한 본 개시내용의 고체 분산물을 형성하는데 사용될 수 있다.
액적의 큰 표면-대-부피 비 및 용매 증발을 위한 큰 구동력은 액적의 급속 응고 시간을 유발한다. 응고 시간은 약 20초 미만일 수 있고, 바람직하게는 약 10초 미만일 수 있고, 보다 바람직하게는 1초 미만일 수 있다. 이러한 급속 응고는 입자가 화합물-풍부 및 중합체-풍부 상으로 분리되는 대신에 균일하고 균질한 분산을 유지하는데 중요할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 분무-건조기의 높이 및 부피는 액적이 분무-건조기의 내부 표면 상에 충돌하기 전에 건조되는데 충분한 시간을 제공하도록 조정된다.
응고 후, 고체 분말은 분무-건조 챔버 내에 약 5 내지 60초 동안 체류하여, 고체 분말로부터 용매를 추가로 증발시킬 수 있다. 고체 분산물이 건조기에서 배출시 고체 분산물의 최종 용매 함량은 낮아야 하는데, 이는 고체 분산물 중의 화합물의 이동성을 감소시킴으로써 그의 안정성을 개선시키기 때문이다. 일반적으로, 고체 분산물이 분무-건조 챔버를 떠날 때의 용매 함량은 약 10 wt% 미만 또는 약 2 wt% 미만이어야 한다.
고체 분산물이 다른 방법, 예컨대 회전-증발, 비-용매를 사용한 침전, 분무-코팅, 용융-응결 또는 압출 공정에 의해 형성되는 경우, 생성된 분산물은 체질, 분쇄 또는 달리 가공되어 복수의 작은 입자를 생성할 수 있다.
그의 형성 후, 고체 분산물을 적합한 건조 공정, 예컨대 트레이 건조, 진공 건조, 유동층 건조, 마이크로파 건조, 벨트 건조, 회전 건조 및 관련 기술분야에 공지된 다른 건조 공정을 사용하여 건조시켜 잔류 용매를 제거할 수 있다. 바람직한 2차 건조 방법은 진공 건조 또는 트레이 건조를 포함한다. 건조 동안 화학적 분해를 최소화하기 위해, 건조는 불활성 기체, 예컨대 질소 하에 수행될 수 있거나 또는 진공 하에 수행될 수 있다.
분무 건조기는 통상의 실험실 또는 상업적 유형일 수 있으며, 여기서 적합한 분무 건조기는 부치 래보러토리움-테크닉 아게(Buchi Laboratoriums-Technik AG)에 의해, 미국 매사추세츠주 애틀보로 소재의 안히드로 컴퍼니(Anhydro Company) 및 미국 메릴랜드주 콜럼비아 소재의 니로 아토마이저 인크.(Niro Atomizer Inc.)에 의해 제조된다.
특정 실시양태에서, 고체 분산물은 작은 입자의 형태이다. 입자의 부피 평균 직경은 약 500 μm 미만 또는 약 100 μm 미만의 직경, 약 50 μm 미만의 직경 또는 약 25 μm 미만의 직경일 수 있다. 특정 실시양태에서, 고체 분산물은 직경이 약 5 μm 내지 약 40 μm, 약 10 μm 내지 약 35 μm, 또는 약 15 내지 약 30 μm인 입자의 형태이다.
분무 건조 이외의 다른 방법, 예컨대 고온-용융 압출이 고체 분산물의 형성에 사용될 수 있다. 고온-용융 압출에서는, 용매가 사용되지 않거나 또는 제한된 양의 용매가 사용될 수 있다. 고온 용융 압출은 고체 분산물을 형성하는 기술이며, 여기서 화합물은 분산 담체 내에서 용융 또는 용해되고, 혼합되어 화합물의 무정형 형태를 생성하고 안정화시킨다. 용융물은 형상 형성 오리피스를 통해 압출되고, 급속 냉각시 저장-안정성인 고체 단일-상 유리질 무정형 매트릭스로 남아있다. 압출후 가공을 사용하여 압출된 형상을 관리할 수 있고, 이는 이를 투여 형태로 가공할 수 있게 한다. 고체 분산물을 형성하는 또 다른 방법은 혼련 기술, 용매 증발 방법, 공-침전 방법, 용융 방법, 공-분쇄 방법, 겔 포획 기술, 동결건조 기술, 전기방사 방법, 적하 방법 용액 및 용융 응집 공정을 포함한다. 이들 기술은 모두 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다.
b. 고체 분산물의 특성:
고체 분산물은 결정질 또는 무정형일 수 있다. 고체 분산물은 결정질 또는 반결정질 담체 내에 분산된 결정질 화합물을 함유할 수 있다. 다른 고체 분산물에서, 담체는 결정질보다는 무정형일 수 있거나, 또는 고체 결정질 현탁액, 고체 유리질 현탁액 또는 고체 유리질 용액일 수 있다. 예를 들어, 약물 또는 화합물 및 담체를 함유하는 고체 유리질 용액은 균질할 수 있고, 단일 균질 상에서 서로 분자 분산될 수 있고, 시차 주사 열량측정법 (DSC)은 단일 유리 전이 온도 (Tg) 피크를 나타낸다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 고체 분산물은 단일 유리 전이 온도 (Tg)를 갖는다. 고체 유리질 현탁액으로도 공지된 2-상 블렌드는 중합체와 부분적으로 혼화성인 상태의 화합물을 함유하고, 저장 동안 상 분리가 일어나는 경향이 더 크다. 고체 결정질 현탁액은 중합체를 무정형 상으로 함유할 수 있는 한편, 화합물은 결정질 상이다. 이러한 현탁액의 DSC는 중합체에 대한 하나의 Tg 피크 및 화합물에 대한 하나의 용융 피크를 나타내며, 이는 화합물과 중합체 사이에 혼화성이 없음을 나타낸다. 고체 분산물을 안정화시키는 것을 보조하기 위해, 제약상 적합한 담체, 예컨대 계면활성제 및 안정화제를 통상적으로 고농도로 제제에 첨가하여 화합물의 분자 이동성 및 재결정화를 감소시킬 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 고체 분산물은 무정형 또는 실질적으로 무정형 상태이다. 예를 들어, 고체 분산물은 실질적으로 무정형 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 (여기서, 화합물 1 (또는 그의 제약상 허용되는 염)은 약 15% 미만 (예를 들어, 약 10% 미만 또는 약 5% 미만) 결정질임), 및 적어도 하나의 중합체를 포함할 수 있다. 마찬가지로, 고체 분산물은 무정형 화합물 1 (또는 그의 제약상 허용되는 염) 및 중합체를 포함할 수 있다.
고체 분산물 중 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염의 농도는 목적하는 양의 활성 성분, 예를 들어 화합물 1 (또는 그의 제약상 허용되는 염)을 제공하는데 필요한 제약 조성물의 양 및 제약 조성물의 목적하는 용해 프로파일과 같은 여러 요인에 따라 달라진다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 실질적으로 무정형 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 중합체 (예를 들어, HPMCAS 또는 HPMCP)를 함유하는 고체 분산물을 포함하며, 여기서 고체 분산물은 약 5 μm 초과 (예를 들어, 약 6 μm 초과, 약 7 μm 초과, 약 8 μm 초과 또는 약 10 μm 초과)의 평균 입자 직경 (광 산란에 의해 측정됨)을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 실질적으로 무정형 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 중합체를 포함하는 고체 분산물을 포함하며, 여기서 고체 분산물은 약 10 μm 내지 약 35 μm의 평균 입자 직경 (광 산란에 의해 측정됨)을 갖는다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 실질적으로 무정형 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 중합체를 포함하는 고체 분산물을 포함하며, 여기서 고체 분산물은 약 15 μm 내지 약 35 μm의 평균 입자 직경 (광 산란에 의해 측정됨)을 갖는다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 무정형 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 중합체를 포함하는 고체 분산물을 포함하며, 여기서 고체 분산물은 약 0.1 μm 내지 약 20 μm의 평균 입자 직경 (광 산란에 의해 측정됨)을 갖는다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 실질적으로 무정형 또는 무정형 화합물 1 (또는 그의 제약상 허용되는 염) 및 중합체를 포함하며, 여기서 실질적으로 무정형 또는 무정형 화합물 1은 고체 분산물의 약 5 wt% 내지 약 80 wt%의 양으로, 고체 분산물의 약 10 wt% 내지 약 50 wt%의 양으로, 고체 분산물의 약 5 wt% 내지 약 40 wt%의 양으로 또는 고체 분산물의 약 15 wt% 내지 약 25 wt%의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 고체 분산물은 약 10 wt% 내지 약 99 wt% (예를 들어, 약 40 wt% 내지 약 95 wt%, 약 40 wt% 내지 약 90 wt%, 약 70 wt% 내지 약 90 wt%, 약 70 wt% 내지 약 85 wt% 또는 약 70 wt% 내지 약 80 wt%)의 중합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 고체 분산물은 약 10 wt% 내지 약 50 wt%의 실질적으로 무정형 또는 무정형 화합물 1 (또는 그의 제약상 허용되는 염), 및 약 40 wt% 내지 약 90 wt%의 중합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 약 20%의 실질적으로 무정형 또는 무정형 화합물 1 (또는 그의 제약상 허용되는 염) 및 약 80 wt%의 중합체를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 고체 분산물은 안정한 조성물이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 고체 분산물은 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 5주, 적어도 6주, 적어도 7주, 적어도 8주, 또는 적어도 10주 동안 안정하다.
제약 조성물:
본 개시내용은 본원에 논의된 바와 같은, 중합체와 화합물 1의 고체 분산물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일반적으로, 제약 조성물은 본 개시내용의 고체 분산물을 적어도 1종의 부형제와 조합함으로써 형성될 수 있다. 이어서 생성된 제약 조성물은 투여 단위로 형성될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 무정형 또는 실질적으로 무정형인 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 중합체 (예를 들어, 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트), 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 (MG 등급), 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 (HG 등급) 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트)의 고체 분산물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 분무 건조된 조성물은 추가의 가공 없이 환자에게 투여될 수 있다. 그러나, 분무 건조된 조성물은 일반적으로, 목적하는 투여 형태와 관련하여 선택된 제약상 허용되는 부형제와 함께 투여 형태로 제제화될 것이다. 이들 추가의 부형제는 전형적으로 분무 건조 후에 분무 건조된 조성물에 첨가될 것이다. 그러나, 분무 건조 전에 계면활성제 및/또는 부형제가 혼합물에 첨가될 수 있다는 것이 인지되어야 한다.
본 개시내용의 제약 조성물은 또한 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 위한 매우 다양한 투여 형태로 형성될 수 있다. 예시적인 투여 형태는, 건조 상태로 또는 물 또는 다른 액체의 첨가에 의해 재구성되어 페이스트, 슬러리, 현탁액 또는 용액을 형성하여 경구로 복용할 수 있는 분말 또는 과립; 정제; 캡슐; 다중-미립자; 및 환제이다. 다양한 첨가제를 고체 분산물과 혼합, 분쇄 또는 과립화하여 상기 투여 형태에 적합한 물질을 형성할 수 있다.
고려되는 다른 투여 형태는 에어로졸, 엘릭시르, 유화액, 겔, 흡입기, 주사, 크림, 도찰제, 연고, 주입, 이식물, 시럽, 팅크제, 현탁액, 좌제, 점이 용액, 안과용 용액 및 경피 제제를 포함한다.
본 개시내용의 제약 조성물은 액체 비히클 중 입자의 현탁액으로서 전달되도록 다양한 형태로 제제화될 수 있다. 이러한 현탁액은 제조시에 액체 또는 페이스트로서 제제화될 수 있거나, 또는 후속 시점에 경구 투여하기 전 액체, 전형적으로는 물이 첨가되는 건조 분말로서 제제화될 수 있다. 현탁액으로 구성되는 이러한 분말은 종종 사쉐 또는 구성용 경구 분말 (OPC) 제제로 지칭된다. 이러한 투여 형태는 임의의 공지된 절차를 통해 제제화되고 재구성될 수 있다. 가장 간단한 접근법은 건조 분말 (본 개시내용의 고체 분산물인 분말, 또는 본 개시내용의 고체 분산물 및 적어도 1종의 부형제인 분말)로서 투여 형태를 제제화하는 것이며, 이는 물 (또는 또 다른 적합한 용매)을 단순히 첨가하고 교반함으로써 재구성된다.
투여 형태는 액체 및 건조 분말 (본 개시내용의 고체 분산물인 분말, 또는 본 개시내용의 고체 분산물 및 적어도 1종의 부형제인 분말)로서 제제화될 수 있으며, 이는 조합되고 교반되어 경구 현탁액을 형성한다. 특정 실시양태에서, 투여 형태는 2종의 분말로서 제제화될 수 있으며, 이는 우선 물을 제1 분말에 첨가하여 용액을 형성하고, 여기에 제2 분말을 교반하면서 조합하여 현탁액을 형성하며, 여기서 1종의 분말 또는 2종의 분말은 본 개시내용의 고체 분산물을 함유한다.
본 개시내용의 제약 조성물은 또한 관련 기술분야에 널리 공지된 기술에 의해 적합한 캡슐, 예컨대 경질 젤라틴 캡슐 또는 연질 젤라틴 캡슐 내로 충전될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000] 참조).
본 개시내용은 과립, 펠릿, 입자, 미니-정제 등으로 제제화되거나 압축된 본 개시내용의 제약 조성물을 포함하는 고체 투여 형태 및 단위 투여 형태를 제공한다. 고체 투여 형태 및 단위 투여 형태는, 분말 제약 조성물의 압축된 제약 조성물로의 압축을 용이하게 하고 압축된 분말의 붕해 및 용해를 용이하게 하기 위한 1종 이상의 기능성 부형제, 예를 들어 붕해제, 활택제, 윤활제, 충전제 및/또는 습윤제가 첨가되어 있는 압축된 상기 기재된 바와 같은 분말 제약 조성물을 포함한다. 압축된 제약 조성물 (고체 투여 형태), 예컨대 과립, 펠릿, 입자, 미니-정제 등은 하나 또는 복수의 이러한 고체 투여 형태를 함유하는 단위 투여 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 파우치, 사쉐, 병 및 블리스터 팩으로 제제화될 수 있다. 각각의 단위 투여 형태에 요구되는 고체 투여 형태의 수는 각각의 고체 투여 형태 (예를 들어 각각의 과립, 펠릿 또는 미니-정제) 중 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염의 농도, 단위 투여 형태의 크기 (예를 들어 캡슐 루멘의 부피), 및 단위 투여 형태에 의해 요구되는 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염의 요구되는 최종 양에 따라 달라질 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 본 개시내용의 고체 분산물 (화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함함) 및 적어도 1종의 부형제를 포함할 수 있으며, 이는 이어서 정제로 형성된다. 정제화 방법은 혼합, 블렌딩, 과립화, 정제화, 및 종종 정제를 형성하기 위한 코팅을 포함할 수 있다. 정제는 적합한 희석제를 갖거나 갖지 않는 의약 또는 의약들의 고체 단위 투여 형태로서 정의될 수 있으며, 성형 또는 압축에 의해 제조될 수 있다. 정제는 환제, 캐플릿 및/또는 경구 붕해 정제를 포함할 수 있다. 본 개시내용의 정제는 임의의 형상 또는 크기일 수 있다. 본 개시내용의 정제는 관련 기술분야에 공지된 기술, 예컨대 분말 또는 과립 혼합물 (예를 들어, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 임의로 적어도 1종의 부형제를 함유하는 본 개시내용의 고체 분산물)을 제조하고, 다이 몰드를 분말 또는 과립 혼합물로 충전히고, 이어서 혼합물을 정제로 압축하고 배출하는 정제화에 의해 제조될 수 있다.
본 개시내용의 제약 조성물에 유용한 부형제는 과립내 또는 과립외에 존재할 수 있다. 부형제는 의약의 활성 성분과 함께 제제화되는 물질이며, 이는 장기간 안정화, 효과 있는 활성 성분을 함유하는 고체 제제의 벌크화 (따라서 종종 "벌킹제", "충전제" 또는 "희석제"로 지칭됨), 또는 최종 투여 형태 내 활성 성분에 대한 치료적 증진, 예컨대 약물 흡수 촉진, 점도 감소 또는 용해도 증진을 부여하기 위한 목적으로 포함된다. 부형제는 또한 제조 방법에서, 예컨대 분말 유동성 또는 비-점착 특성을 용이하게 함으로써 관련 활성 물질의 취급을 보조하고, 또한 시험관내 안정성, 예컨대 예상되는 보관 수명에 걸쳐 변성 또는 응집의 방지를 보조하는 데 유용할 수 있다. 적절한 부형제의 선택은 또한 투여 경로 및 투여 형태, 뿐만 아니라 활성 성분 및 다른 인자에 의해 좌우된다.
본 개시내용의 제약상 허용되는 부형제는 천연 중합체일 수 있다. 예를 들어, 셀룰로스가 화합물 1의 고체 분산물을 포함하는 제약 조성물에 혼입되는 제약상 허용되는 부형제일 수 있다. 특정 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스 (MCC)가 제약 조성물에 혼입될 수 있다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 만니톨, 활석, 크로스카르멜로스 소듐, 스테아르산마그네슘 및 소듐 라우릴 술페이트 중 어느 하나 또는 하나 초과를 포함한다.
본 개시내용의 제약상 허용되는 부형제는 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 알긴산칼슘나트륨, 알긴산, 미세결정질 셀룰로스 및 콜로이드성 알루미늄 실리케이트를 포함할 수 있다.
본 개시내용의 제약상 허용되는 부형제는 윤활제를 포함할 수 있다. 윤활제는 친수성 또는 소수성일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산나트륨, 스테아르산, 수소화 식물성 오일, 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 글리세릴 팔미토스테레이트, 글리세릴 베헤네이트, 벤조산나트륨, 왁스, 글리세릴 베하페이트, 액체 파라핀, 알긴산, 구아 검, 소듐 스타치 글리콜레이트, 옥수수 전분, 스테로텍스 및 소듐 스테아릴 푸마레이트 중 1종 이상을 포함할 수 있다. 다른 윤활제는 붕산, 벤조산나트륨, 올레산나트륨, 아세트산나트륨, 소듐 라우릴 술페이트, 마그네슘 라우릴 술페이트를 포함한다.
본 개시내용의 제약상 허용되는 부형제는 부착방지제 및/또는 활택제를 포함할 수 있다. 부착방지제는 가공 동안 펀치 및 다이 벽의 금속에 대한 제약 조성물의 점착을 방지하는데 사용될 수 있다. 부착방지제의 예는 활석, 옥수수 전분, 콜로이드성 실리카, DL-류신, 소듐 라우릴 술페이트 및 스테아레이트를 포함한다. 활택제, 예컨대 활석, 흄드 이산화규소, 전분, 콜로이드성 실리카 또는 수화된 소듐 실리오알루미네이트가 본 개시내용의 제약 조성물에 혼입될 수 있다.
본 개시내용의 제약 조성물에 혼입될 수 있는 다른 부형제는 덱스트로스, 락토스, 무수 락토스, 소르비톨, 수크로스, 이염기성 인산칼슘 및 황산칼슘 탈수화물을 포함한다.
본 개시내용의 제약 조성물은 결합제, 예컨대 건조 결합제 또는 습윤 결합제를 포함할 수 있다. 결합제의 예는 젤라틴, 아카시아 검, 트라가칸트 검, 전분, 메틸셀룰로스, PVA 및 Sod CMC를 포함한다.
본 개시내용의 제약 조성물은 적어도 1종의 계면활성제를 포함할 수 있다. 고체 분산물을 형성하기 위한 혼합물이 적어도 1종의 계면활성제를 포함할 수 있다는 것을 또한 인지하여야 한다. 계면활성제는 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 비-이온성 계면활성제, 또는 쯔비터이온성/양쪽성 계면활성제일 수 있다. 예는 알킬 술페이트, 알킬 에톡실레이트 술페이트, 세트리미드, 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 폴리올 에스테르, 폴리옥시에틸렌 에스테르, 폴록사머, 글리콜, 글리세롤 에스테르, 소르비탄 에스테르, 폴리소르베이트, 소르비탄 모노라우레이트, 라우릴 디글루코시드 및 수크로스 모노스트레이트를 포함한다.
본 개시내용의 제약 조성물은 습윤제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 습윤제는 친수성 콜로이드, 예컨대 알기네이트, 벤토나이트, 셀룰로스 유도체 또는 트라가칸트일 수 있다. 가능한 계면활성제의 예는 SLS, 폴리소르베이트 및 소르비탄 에스테르를 포함한다.
본 개시내용의 제약 조성물은 착색제, 향미제 및/또는 감미제를 포함할 수 있다.
본 개시내용의 제약 조성물은 중합체 및 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 활석, 크로스카르멜로스 소듐 및 스테아르산마그네슘을 포함하는 분무 건조된 분산물을 포함할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 소듐 라우릴 술페이트가 제약 조성물에 혼입될 수 있다. 제약 조성물은 정제로 압축된 다음, 환자 또는 개체에게 투여될 수 있다.
본 개시내용의 제약 조성물은 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 제약 조성물은 전신으로, 비경구로 또는 국부로 투여될 수 있다. 본 개시내용의 제약 조성물은 경구, 설하/협측, 직장, 비경구, 정맥내, 근육내, 피하, 뇌실내, 경피, 국소, 흡입 및/또는 비강내를 통해 투여될 수 있다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 흡입에 의해 투여될 수 있는 투여 형태로 형성된다. 본 개시내용의 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 주사에 의해 투여될 수 있는 투여 형태로 형성된다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 경구로, 예를 들어 구강으로 투여 (Per os (P.O.))될 수 있는 투여 형태로 형성된다. 경구 투여는 정제, 캡슐, 저작성 캡슐, 시한-방출 또는 지속-방출 정제 및 캡슐, 및/또는 분말 또는 과립의 형태일 수 있다. 경구 투여는 전형적으로 화합물이 위장관 (GIT)에 진입하도록 삼키는 것을 수반할 수 있다. 경구 투여를 위한 추가의 투여 형태 또는 투여 단위는 고체 제제, 예컨대 정제, 미립자 또는 분말을 함유하는 캡슐, 사쉐, 바이알, 분말, 과립, 로젠지, 재구성가능한 분말 및 액체 제제 (예컨대 현탁액, 유화액 및 엘릭시르)를 포함한다.
경구 투여 형태는 추가의 부형제, 예컨대 결합제 (예를 들어 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 전분, PVP, HPMC 및 트라가칸트); 충전제 (예를 들어 락토스, 당, 옥수수-전분, 인산칼슘, 소르비톨 및 글리신); 정제화 윤활제 (예를 들어 스테아르산마그네슘); 및 붕해제 (예를 들어 전분, 소듐 스타치 글리콜레이트 및 미세결정질 셀룰로스)를 함유할 수 있다. 또한, 경구 투여 형태는 보존제, 항산화제, 향미제, 과립화 결합제, 습윤제 및 착색제를 함유할 수 있다.
정제는 제제화 화학자에게 친숙한 표준 기술을 사용하여, 예를 들어 직접 압축, 과립화, 용융 응고 및 압출에 의해 제조될 수 있다. 정제는 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있다. 정제는 즉시 또는 제어 방출되도록 제제화될 수 있다. 제어 방출 제제는 지연, 지속, 펄스 또는 이중-방출을 포함한다. 적합한 정제화 부형제는 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients, Pharmaceutical Press, 1986, published by The American Pharmaceutical Association and The Royal Pharmaceutical Society of Great Britain]에 기재되어 있다. 전형적인 정제화 부형제는 담체 (예를 들어 락토스 및 전분), 윤활제 (예를 들어 스테아르산마그네슘), 결합제, 습윤제, 착색제, 향미제, 활택제 및 붕해제 (예를 들어 크로스카르멜로스 소듐)를 포함한다.
대안적으로, 제약 조성물은 고체 분산물을 함유하는 단위 투여 형태, 또는 고체 분산물 및 또한 고체 분산물을 과립, 펠릿, 입자 또는 1종 이상의 미니-정제로 압축시킬 수 있는 1종 이상의 추가의 기능성 부형제, 예를 들어 습윤제 및/또는 윤활제의 압축된 고체 투여 형태를 함유하도록 제제화된 단위 투여 형태로 제제화될 수 있으며, 제약 조성물 및/또는 단위 투여 형태는 명시된 성분을 명시된 양으로 포함한다. 제약 조성물은 본 개시내용의 제약 조성물의 분말 및/또는 압축된 형태를 함유하는 단위 투여 형태, 예를 들어 정제, 캡슐, 사쉐, 트로키, 블리스터 팩 등으로 제제화될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 본 개시내용의 고체 분산물 (화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유함) 및 임의로 적어도 1종의 부형제로 형성될 수 있으며, 여기서 제약 조성물은 투여 형태 (예를 들어, 정제 또는 캡슐)로 압축된다. 특정 실시양태에서, 투여 형태는 약 1 mg 내지 약 1000 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 5 mg 내지 약 900 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 50 mg 내지 약 800 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 100 mg 내지 약 700 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 200 mg 내지 약 700 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 300 mg 내지 약 600 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 약 400 mg 내지 약 500 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유할 수 있다.
특정 실시양태에서, 투여 형태는 약 1 mg 내지 약 150 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 5 mg 내지 약 150 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 10 mg 내지 약 150 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 30 mg 내지 약 150 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 50 mg 내지 약 150 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 약 75 mg 내지 약 125 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유할 수 있다.
특정 실시양태에서, 투여 형태는 약 200 mg 내지 약 400 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 250 mg 내지 약 350 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 약 300 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 본 개시내용의 고체 분산물 (화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유함) 및 임의로 적어도 1종의 부형제로 형성되고, 여기서 제약 조성물은 투여 형태로 압축되고, 투여 형태는 약 0.1 내지 약 5 mg, 약 0.25 내지 약 5 mg, 약 0.5 내지 약 5 mg, 약 0.5 내지 약 4 mg, 약 0.5 내지 약 3 mg, 약 1 내지 약 5 mg, 약 1.5 내지 약 5 mg, 약 2 내지 약 5 mg, 및 약 3 내지 약 5 mg를 함유한다.
본 개시내용의 투여 단위는 다양한 인자, 예컨대 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효 용량, 및 투여 빈도 및 경로에 따라 달라질 것이다.
치료 방법:
본 개시내용은 B형 간염 (HBV)의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 B형 간염 (HBV)을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 대상체에서의 B형 간염의 치료를 위한 하기 화학식에 의해 나타내어지는 화합물 (화합물 1로도 지칭됨) 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다:
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.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.
일부 실시양태에서, B형 간염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 B형 간염을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, B형 간염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 약 100 mg 내지 약 500 mg, 예를 들어, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 또는 약 450 mg 또는 그 초과의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 예를 들어 매일 투여하고, 임의로 치료 유효량의 본원에 고려된 바와 같은 뉴클레오시(티)드 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 B형 간염을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 실시예, 예를 들어 본원의 실시예 1-5에 기재된 바와 같은 고체 투여 형태로 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 300 mg의 화합물이 실시예, 예를 들어 본원의 실시예 1-5에 기재된 바와 같은 고체 투여 형태로 환자에게 투여된다.
예를 들어, B형 간염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 약 100 mg 내지 약 500 mg, 예를 들어, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 또는 약 450 mg 또는 그 초과, 예를 들어 매일 300 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고, 대상체에게 치료 유효량의 엔테카비르, 테노포비르 및 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 뉴클레오시(티)드 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 B형 간염을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, B형 간염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 300 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고, 상기 대상체에게 치료 유효량의 엔테카비르, 테노포비르 및 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 뉴클레오시(티)드 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 B형 간염을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, B형 간염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 약 150 mg 내지 약 200 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고, 상기 대상체에게 치료 유효량의 엔테카비르, 테노포비르 및 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 뉴클레오시(티)드 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 B형 간염을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, B형 간염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 약 200 mg 내지 약 225 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고, 상기 대상체에게 치료 유효량의 엔테카비르, 테노포비르 및 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 뉴클레오시(티)드 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 B형 간염을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, B형 간염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 약 200 mg 내지 약 250 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고, 상기 대상체에게 치료 유효량의 엔테카비르, 테노포비르 및 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 뉴클레오시(티)드 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 B형 간염을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, B형 간염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 약 225 mg 내지 약 250 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고, 상기 대상체에게 치료 유효량의 엔테카비르, 테노포비르 및 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 뉴클레오시(티)드 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 B형 간염을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, B형 간염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 약 250 mg 내지 약 300 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고, 상기 대상체에게 치료 유효량의 엔테카비르, 테노포비르 및 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 뉴클레오시(티)드 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 B형 간염을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, B형 간염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 약 300 mg 내지 약 350 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고, 상기 대상체에게 치료 유효량의 엔테카비르, 테노포비르 및 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 뉴클레오시(티)드 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 B형 간염을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, B형 간염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 약 280 mg 내지 약 300 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고, 상기 대상체에게 치료 유효량의 엔테카비르, 테노포비르 및 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 뉴클레오시(티)드 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 B형 간염을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, B형 간염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 약 280 mg 내지 약 320 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고, 상기 대상체에게 치료 유효량의 엔테카비르, 테노포비르 및 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 뉴클레오시(티)드 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 B형 간염을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, B형 간염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 약 300 mg 내지 약 325 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고, 상기 대상체에게 치료 유효량의 엔테카비르, 테노포비르 및 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 뉴클레오시(티)드 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 B형 간염을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, B형 간염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 약 325 mg 내지 약 350 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고, 상기 대상체에게 치료 유효량의 엔테카비르, 테노포비르 및 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 뉴클레오시(티)드 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 B형 간염을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, B형 간염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 약 350 mg 내지 약 375 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고, 상기 대상체에게 치료 유효량의 엔테카비르, 테노포비르 및 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 뉴클레오시(티)드 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 B형 간염을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, B형 간염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 약 375 mg 내지 약 400 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고, 상기 대상체에게 치료 유효량의 엔테카비르, 테노포비르 및 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 뉴클레오시(티)드 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 B형 간염을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, B형 간염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 약 400 mg 내지 약 425 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고, 상기 대상체에게 치료 유효량의 엔테카비르, 테노포비르 및 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 뉴클레오시(티)드 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 B형 간염을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
본 개시내용의 예시적인 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법 또는 특정 참고문헌을 사용하여 하기 공지된 출발 물질로부터 합성될 수 있다.
B형 간염 (HBV)을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 급성 HBV 감염 (또는 신규 감염)을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 급성 B형 간염 감염은 6개월까지 지속될 수 있고 (증상이 있거나 없음), 감염된 사람은 이 기간 동안 다른 사람에게 바이러스를 전염시킬 수 있다. 바이러스가 6개월 후에 제거되지 않는 상태로서 정의되는 만성 HBV를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. (그의 제1 혈액 시험 결과 후) 6개월 초과 동안 HBsAg의 지속성에 대해 양성으로 시험된 대상체는 만성 HBV 감염을 갖는 것으로 진단된다.
대상체는 전형적으로 혈청 또는 혈장에서 뿐만 아니라 모세혈관/정맥 전혈 및 경구 유체에서 항원 또는 항체의 존재를 검출하는 검정인 혈청학적 검정으로부터의 결과에 의해 HBV로 진단될 수 있다. 이들은 급속 진단 시험 (RDT), 및 실험실-기반 면역검정, 예를 들어 효소 면역검정 (EIA), 화학발광 면역검정 (CLIA), 및 전기화학발광 면역검정 (ECL)을 포함한다. 양성 또는 반응성 B형 간염 표면 항원 HBsAg 시험 결과는 대상체가 B형 간염에 감염된 것을 의미한다. 이 시험은 혈액 중 B형 간염 바이러스 ("표면 항원"으로 불림)의 실제 존재를 검출할 수 있다. 일단 사람이 양성으로 시험되면, 이것이 새로운 급성 감염인지 또는 만성 B형 간염 감염인지를 결정하기 위해 추가의 시험이 필요할 것이다. 양성 HBsAg 시험 결과는 대상체가 감염되고 B형 간염 바이러스를 혈액을 통해 다른 곳으로 확산시킬 수 있음을 의미한다.
양성 또는 반응성 항-HBs (또는 HBsAb) (B형 간염 표면 항체) 시험 결과는 대상체가 B형 간염 바이러스에 대해 보호된다는 것을 나타낸다. 이러한 보호는 B형 간염 백신을 투여받았거나 또는 과거 B형 간염 감염으로부터 성공적으로 회복된 결과일 수 있다. 양성 항-HBs (또는 HBsAb) 시험 결과는 대상체가 면역성이고 B형 간염 바이러스에 대해 보호되며 그에 감염될 수 없다는 것을 의미한다.
양성 또는 반응성 항-HBc (또는 HBcAb) (B형 간염 코어 항체) 시험 결과는 과거 또는 현재 B형 간염 감염을 나타낸다. 코어 항체는 (상기 기재된 표면 항체와 달리) B형 간염 바이러스에 대한 어떠한 보호도 제공하지 않는다.
혈액에서 순환하는 B형 간염 바이러스로부터의 단백질인 B형 간염 e-항원 (HBeAg)에 대한 양성 시험은 B형 간염 바이러스에 의한 활성 감염이 존재하고 바이러스가 활발하게 증식하고 있음을 나타낸다.
HBV DNA 및 HBV RNA는 핵산 시험 (NAT)에 의해 혈청에서 검출 및 정량화될 수 있는 HBV 바이러스 게놈이다. 혈청 HBV DNA 및 HBV RNA는 핵산 시험 (NAT) 기술에 의해 인정된 국제 표준으로서의 국제 단위 (IU)/mL 또는 카피/ml로 측정된다.
일부 실시양태에서, 대상체에게 매일, 예를 들어 약 300 mg 또는 본원에 개시된 바와 같은 투여량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고; 대상체에게 뉴클레오시(티)드 억제제, 예컨대 엔테카비르, 테노포비르 또는 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트를 투여함으로써, 대상체에서 B형 간염을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체가 화합물 1을 투여받기 전에 대상체는 적어도 6개월 동안 바이러스학적으로 억제된다. 일부 실시양태에서, 대상체가 화합물 1을 투여받기 전에 대상체는 적어도 5개월 동안 바이러스학적으로 억제된다. 일부 실시양태에서, 대상체가 화합물 1을 투여받기 전에 대상체는 적어도 4개월 동안 바이러스학적으로 억제된다. 일부 실시양태에서, 대상체가 화합물 1을 투여받기 전에 대상체는 적어도 3개월 동안 바이러스학적으로 억제된다. 일부 실시양태에서, 대상체가 화합물 1을 투여받기 전에 대상체는 적어도 2개월 동안 바이러스학적으로 억제된다. 일부 실시양태에서, 대상체가 화합물 1을 투여받기 전에 대상체는 적어도 1개월 동안 바이러스학적으로 억제된다.
일부 실시양태에서, 대상체가 화합물 1을 투여받기 전에 대상체는 적어도 6개월 동안 바이러스학적으로 억제되고, 대상체는 이전에 뉴클레오시(티)드 억제제 단독을 투여받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, 대상체가 화합물 1을 투여받기 전에 대상체는 적어도 5개월 동안 바이러스학적으로 억제되고, 대상체는 이전에 뉴클레오시(티)드 억제제 단독을 투여받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, 대상체가 화합물 1을 투여받기 전에 대상체는 적어도 4개월 동안 바이러스학적으로 억제되고, 대상체는 이전에 뉴클레오시(티)드 억제제 단독을 투여받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, 대상체가 화합물 1을 투여받기 전에 대상체는 적어도 3개월 동안 바이러스학적으로 억제되고, 대상체는 이전에 뉴클레오시(티)드 억제제 단독을 투여받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, 대상체가 화합물 1을 투여받기 전에 대상체는 적어도 2개월 동안 바이러스학적으로 억제되고, 대상체는 이전에 뉴클레오시(티)드 억제제 단독을 투여받은 적이 있다. 일부 실시양태에서, 대상체가 화합물 1을 투여받기 전에 대상체는 적어도 1개월 동안 바이러스학적으로 억제되고, 대상체는 이전에 뉴클레오시(티)드 억제제 단독을 투여받은 적이 있다.
다른 실시양태에서, 대상체가 화합물 1을 투여받기 전에 대상체는 이전에 뉴클레오시(티)드 억제제를 투여받은 적이 없다. 일부 실시양태에서, 대상체가 화합물 1을 투여받기 전에 대상체는 적어도 1개월 동안 이전에 뉴클레오시(티)드 억제제를 투여받은 적이 없다. 일부 실시양태에서, 대상체가 화합물 1을 투여받기 전에 대상체는 적어도 2개월 동안 이전에 뉴클레오시(티)드 억제제를 투여받은 적이 없다. 일부 실시양태에서, 대상체가 화합물 1을 투여받기 전에 대상체는 적어도 3개월 동안 이전에 뉴클레오시(티)드 억제제를 투여받은 적이 없다. 일부 실시양태에서, 대상체가 화합물 1을 투여받기 전에 대상체는 적어도 4개월 동안 이전에 뉴클레오시(티)드 억제제를 투여받은 적이 없다. 일부 실시양태에서, 대상체가 화합물 1을 투여받기 전에 대상체는 적어도 5개월 동안 이전에 뉴클레오시(티)드 억제제를 투여받은 적이 없다. 일부 실시양태에서, 대상체가 화합물 1을 투여받기 전에 대상체는 적어도 6개월 동안 이전에 뉴클레오시(티)드 억제제를 투여받은 적이 없다. 일부 실시양태에서, 대상체가 화합물 1을 투여받기 전에 대상체는 적어도 1년 동안 이전에 뉴클레오시(티)드 억제제를 투여받은 적이 없다. 일부 실시양태에서, 대상체가 화합물 1을 투여받기 전에 대상체는 적어도 2년 동안 이전에 뉴클레오시(티)드 억제제를 투여받은 적이 없다.
일부 실시양태에서, 대상체가 화합물 1을 투여받기 전에 대상체는 투여 전에 검출가능한 수준의 B형 간염 바이러스 DNA를 갖는 것으로 결정된다. 일부 실시양태에서, 대상체가 화합물 1을 투여받기 전에 대상체는 투여 전에 B형 간염 e-항원 (HBeAg)에 대해 양성인 것으로 결정된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 매일 투여 전에 HBeAg 음성이다.
일부 실시양태에서, 대상체에게 적어도 2주 동안 매일, 예를 들어 약 300 mg 또는 본원에 개시된 바와 같은 투여량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고; 대상체에게 뉴클레오시(티)드 억제제 예컨대 엔테카비르, 테노포비르 또는 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트를 투여함으로써, 대상체에서 B형 간염을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 대상체에게 적어도 4주 동안 매일, 예를 들어 약 300 mg 또는 본원에 개시된 바와 같은 투여량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고; 대상체에게 뉴클레오시(티)드 억제제 예컨대 엔테카비르, 테노포비르 또는 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트를 투여함으로써, 대상체에서 B형 간염을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 적어도 8주 동안 매일, 예를 들어 약 300 mg 또는 본원에 개시된 바와 같은 투여량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고; 대상체에게 뉴클레오시(티)드 억제제 예컨대 엔테카비르, 테노포비르 또는 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트를 투여함으로써, 대상체에서 B형 간염을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 적어도 12주 동안 매일, 예를 들어 약 300 mg 또는 본원에 개시된 바와 같은 투여량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고; 대상체에게 뉴클레오시(티)드 억제제 예컨대 엔테카비르, 테노포비르 또는 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트를 투여함으로써, 대상체에서 B형 간염을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 적어도 16주 동안 매일, 예를 들어 약 300 mg 또는 본원에 개시된 바와 같은 투여량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고; 대상체에게 뉴클레오시(티)드 억제제, 예컨대 엔테카비르, 테노포비르 또는 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트를 투여함으로써, 대상체에서 B형 간염을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 적어도 24주 동안 매일, 예를 들어 약 300 mg 또는 본원에 개시된 바와 같은 투여량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고; 대상체에게 뉴클레오시(티)드 억제제, 예컨대 엔테카비르, 테노포비르 또는 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트를 투여함으로써, 대상체에서 B형 간염을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 적어도 28주 동안 매일, 예를 들어 약 300 mg 또는 본원에 개시된 바와 같은 투여량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고; 대상체에게 뉴클레오시(티)드 억제제, 예컨대 엔테카비르, 테노포비르 또는 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트를 투여함으로써, 대상체에서 B형 간염을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 적어도 32주 동안 매일, 예를 들어 약 300 mg 또는 본원에 개시된 바와 같은 투여량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고; 대상체에게 뉴클레오시(티)드 억제제 예컨대 엔테카비르, 테노포비르 또는 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트를 투여함으로써, 대상체에서 B형 간염을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 적어도 40주 동안 매일, 예를 들어 약 300 mg 또는 본원에 개시된 바와 같은 투여량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고; 대상체에게 뉴클레오시(티)드 억제제 예컨대 엔테카비르, 테노포비르 또는 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트를 투여함으로써, 대상체에서 B형 간염을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 적어도 44주 동안 매일, 예를 들어 약 300 mg 또는 본원에 개시된 바와 같은 투여량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고; 대상체에게 뉴클레오시(티)드 억제제, 예컨대 엔테카비르, 테노포비르 또는 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트를 투여함으로써, 대상체에서 B형 간염을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 대상체에게 적어도 72주 동안 매일, 예를 들어 약 300 mg 또는 본원에 개시된 바와 같은 투여량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고; 대상체에게 뉴클레오시(티)드 억제제, 예컨대 엔테카비르, 테노포비르 또는 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트를 투여함으로써, 대상체에서 B형 간염을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 적어도 76주 동안 매일, 예를 들어 약 300 mg 또는 본원에 개시된 바와 같은 투여량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고; 대상체에게 뉴클레오시(티)드 억제제, 예컨대 엔테카비르, 테노포비르 또는 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트를 투여함으로써, 대상체에서 B형 간염을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 실시예, 예를 들어 본원의 실시예 1-5에 기재된 바와 같은 고체 투여 형태로 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 300 mg의 화합물이 실시예, 예를 들어 본원의 실시예 1-5에 기재된 바와 같은 고체 투여 형태로 환자에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 대상체에게 적어도 48주 동안 매일, 예를 들어 약 300 mg 또는 본원에 개시된 바와 같은 투여량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고; 대상체에게 뉴클레오시(티)드 억제제, 예컨대 엔테카비르, 테노포비르 또는 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트를 투여함으로써, 대상체에서 B형 간염을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 적어도 1년 동안 매일, 예를 들어 약 300 mg 또는 본원에 개시된 바와 같은 투여량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고; 대상체에게 뉴클레오시(티)드 억제제 예컨대 엔테카비르, 테노포비르 또는 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트를 투여함으로써, 대상체에서 B형 간염을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 적어도 18개월 동안 매일, 예를 들어 약 300 mg 또는 본원에 개시된 바와 같은 투여량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고; 대상체에게 뉴클레오시(티)드 억제제, 예컨대 엔테카비르, 테노포비르 또는 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트를 투여함으로써, 대상체에서 B형 간염을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 적어도 2년 동안 매일, 예를 들어 약 300 mg 또는 본원에 개시된 바와 같은 투여량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고; 대상체에게 뉴클레오시(티)드 억제제 예컨대 엔테카비르, 테노포비르 또는 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트를 투여함으로써, 대상체에서 B형 간염을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 적어도 2.5년 동안 매일, 예를 들어 약 300 mg 또는 본원에 개시된 바와 같은 투여량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고; 대상체에게 뉴클레오시(티)드 억제제 예컨대 엔테카비르, 테노포비르 또는 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트를 투여함으로써, 대상체에서 B형 간염을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 적어도 3년 동안 매일, 예를 들어 약 300 mg 또는 본원에 개시된 바와 같은 투여량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고; 대상체에게 뉴클레오시(티)드 억제제 예컨대 엔테카비르, 테노포비르 또는 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트를 투여함으로써, 대상체에서 B형 간염을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 대상체는, 대상체가 매일 예를 들어 약 300 mg 또는 본원에 개시된 바와 같은 투여량의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여받고; 매일 치료 유효량의 뉴클레오시(티)드 억제제, 예컨대 엔테카비르, 테노포비르 또는 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트를 매일 투여받은 후, HBeAg, HBsAg, HBV DNA 및 HBV RNA 수준, 양 또는 농도에 대해 설정 기간 후에 평가된다. 설정 기간은 약 2주, 약 4주, 약 6주, 약 8주, 약 12주, 약 16주, 약 24주, 약 28주, 약 32주, 약 40주, 약 44주, 약 48주, 약 50주, 약 12개월, 약 18개월, 약 24개월, 약 30개월, 약 36개월, 약 42개월, 약 48개월, 또는 약 54개월일 수 있다.
일부 실시양태에서, HBeAg 양성 대상체는 (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 2주 후에 <0.11 PEI 단위/mL의 지속적인 HBeAg 소실을 갖는다. 일부 실시양태에서, HBeAg 양성 대상체는 (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 4주 후에 <0.11 PEI 단위/mL의 지속적인 HBeAg 소실을 갖는다. 일부 실시양태에서, HBeAg 양성 대상체는 (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 8주 후에 <0.11 PEI 단위/mL의 지속적인 HBeAg 소실을 갖는다. 일부 실시양태에서, HBeAg 양성 대상체는 (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 12주 후에 <0.11 PEI 단위/mL의 지속적인 HBeAg 소실을 갖는다. 일부 실시양태에서, HBeAg 양성 대상체는 (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 24주 후에 <0.11 PEI 단위/mL의 지속적인 HBeAg 소실을 갖는다. 일부 실시양태에서, HBeAg 양성 대상체는 (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 30주 후에 <0.11 PEI 단위/mL의 지속적인 HBeAg 소실을 갖는다. 일부 실시양태에서, HBeAg 양성 대상체는 (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 34주 후에 <0.11 PEI 단위/mL의 지속적인 HBeAg 소실을 갖는다. 일부 실시양태에서, HBeAg 양성 대상체는 (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 40주 후에 <0.11 PEI 단위/mL의 지속적인 HBeAg 소실을 갖는다. 일부 실시양태에서, HBeAg 양성 대상체는 (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 44주 후에 <0.11 PEI 단위/mL의 지속적인 HBeAg 소실을 갖는다. 일부 실시양태에서, HBeAg 양성 대상체는 (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 12개월 후에 <0.11 PEI 단위/mL의 지속적인 HBeAg 소실을 갖는다. 일부 실시양태에서, HBeAg 양성 대상체는 (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 18개월 후에 <0.11 PEI 단위/mL의 지속적인 HBeAg 소실을 갖는다. 일부 실시양태에서, HBeAg 양성 대상체는 (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 24개월 후에 <0.11 PEI 단위/mL의 지속적인 HBeAg 소실을 갖는다. 일부 실시양태에서, HBeAg 양성 대상체는 (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 30개월 후에 <0.11 PEI 단위/mL의 지속적인 HBeAg 소실을 갖는다. 일부 실시양태에서, HBeAg 양성 대상체는 (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 36개월 후에 <0.11 PEI 단위/mL의 지속적인 HBeAg 소실을 갖는다. 일부 실시양태에서, HBeAg 양성 대상체는 (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 40개월 후에 <0.11 PEI 단위/mL의 지속적인 HBeAg 소실을 갖는다. 일부 실시양태에서, HBeAg 양성 대상체는 (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 44개월 후에 <0.11 PEI 단위/mL의 지속적인 HBeAg 소실을 갖는다. 일부 실시양태에서, HBeAg 양성 대상체는 (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 46개월 후에 <0.11 PEI 단위/mL의 지속적인 HBeAg 소실을 갖는다.
일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 2주 후에 대상체는 HBeAg 및/또는 HBsAg의 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 4주 후에 대상체는 HBeAg 및/또는 HBsAg의 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 8주 후에 대상체는 HBeAg 및/또는 HBsAg의 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 12주 후에 대상체는 HBeAg 및/또는 HBsAg의 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 16주 후에 대상체는 HBeAg 및/또는 HBsAg의 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 20주 후에 대상체는 HBeAg 및/또는 HBsAg의 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 24주 후에 대상체는 HBeAg 및/또는 HBsAg의 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 28주 후에 대상체는 HBeAg 및/또는 HBsAg의 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 32주 후에 대상체는 HBeAg 및/또는 HBsAg의 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 36주 후에 대상체는 HBeAg 및/또는 HBsAg의 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 40주 후에 대상체는 HBeAg 및/또는 HBsAg의 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 44주 후에 대상체는 HBeAg 및/또는 HBsAg의 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 12개월 후에 대상체는 HBeAg 및/또는 HBsAg의 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 18개월 후에 대상체는 HBeAg 및/또는 HBsAg의 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 24개월 후에 대상체는 HBeAg 및/또는 HBsAg의 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 30개월 후에 대상체는 HBeAg 및/또는 HBsAg의 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 36개월 후에 대상체는 HBeAg 및/또는 HBsAg의 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 42개월 후에 대상체는 HBeAg 및/또는 HBsAg의 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 48개월 후에 대상체는 HBeAg 및/또는 HBsAg의 감소를 갖는다.
일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 2주 후에 대상체는 ≤ 100 IU/mL로의 HBsAg의 소실 또는 안정한 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 4주 후에 대상체는 ≤ 100 IU/mL로의 HBsAg의 소실 또는 안정한 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 8주 후에 대상체는 ≤ 100 IU/mL로의 HBsAg의 소실 또는 안정한 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 12주 후에 대상체는 ≤ 100 IU/mL로의 HBsAg의 소실 또는 안정한 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 16주 후에 대상체는 ≤ 100 IU/mL로의 HBsAg의 소실 또는 안정한 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 24주 후에 대상체는 ≤ 100 IU/mL로의 HBsAg의 소실 또는 안정한 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 30주 후에 대상체는 ≤ 100 IU/mL로의 HBsAg의 소실 또는 안정한 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 36주 후에 대상체는 ≤ 100 IU/mL로의 HBsAg의 소실 또는 안정한 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 44주 후에 대상체는 ≤ 100 IU/mL로의 HBsAg의 소실 또는 안정한 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 48주 후에 대상체는 ≤ 100 IU/mL로의 HBsAg의 소실 또는 안정한 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 12개월 후에 대상체는 ≤ 100 IU/mL로의 HBsAg의 소실 또는 안정한 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 18개월 후에 대상체는 ≤ 100 IU/mL로의 HBsAg의 소실 또는 안정한 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 24개월 후에 대상체는 ≤ 100 IU/mL로의 HBsAg의 소실 또는 안정한 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 30개월 후에 대상체는 ≤ 100 IU/mL로의 HBsAg의 소실 또는 안정한 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 36개월 후에 대상체는 ≤ 100 IU/mL로의 HBsAg의 소실 또는 안정한 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 42개월 후에 대상체는 ≤ 100 IU/mL로의 HBsAg의 소실 또는 안정한 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 48개월 후에 대상체는 ≤ 100 IU/mL로의 HBsAg의 소실 또는 안정한 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 52개월 후에 대상체는 ≤ 100 IU/mL로의 HBsAg의 소실 또는 안정한 감소를 갖는다.
일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 2주 후에 대상체는 지속적인 바이러스 억제를 갖는다 (예를 들어 검출 한계= 20 IU/mL 미만). 일부 실시양태에서, 대상체는 (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 4주 후에 지속적인 바이러스 억제를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 8주 후에 지속적인 바이러스 억제를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 12주 후에 지속적인 바이러스 억제를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 16주 후에 지속적인 바이러스 억제를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 18주 후에 지속적인 바이러스 억제를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 24주 후에 지속적인 바이러스 억제를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 30주 후에 지속적인 바이러스 억제를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 36주 후에 지속적인 바이러스 억제를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 42주 후에 지속적인 바이러스 억제를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 44주 후에 지속적인 바이러스 억제를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 12개월 후에 지속적인 바이러스 억제를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 18개월 후에 지속적인 바이러스 억제를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 24개월 후에 지속적인 바이러스 억제를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 30개월 후에 지속적인 바이러스 억제를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 36개월 후에 지속적인 바이러스 억제를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 42개월 후에 지속적인 바이러스 억제를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 44개월 후에 지속적인 바이러스 억제를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 48개월 후에 지속적인 바이러스 억제를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 54개월 후에 지속적인 바이러스 억제를 갖는다.
일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 2주 후에 대상체는 HBV DNA 또는 HBV RNA 수준의 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 4주 후에 대상체는 HBV DNA 또는 HBV RNA 수준의 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 8주 후에 대상체는 HBV DNA 또는 HBV RNA 수준의 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 12주 후에 대상체는 HBV DNA 또는 HBV RNA 수준의 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 24주 후에 대상체는 HBV DNA 또는 HBV RNA의 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 30주 후에 대상체는 HBV DNA 또는 HBV RNA의 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 36주 후에 대상체는 HBV DNA 또는 HBV RNA의 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 44주 후에 대상체는 HBV DNA 또는 HBV RNA의 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 12개월 후에 대상체는 HBV DNA 또는 HBV RNA의 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 18개월 후에 대상체는 HBV DNA 또는 HBV RNA의 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 24개월 후에 대상체는 HBV DNA 또는 HBV RNA의 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 30개월 후에 대상체는 HBV DNA 또는 HBV RNA의 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 36개월 후에 대상체는 HBV DNA 또는 HBV RNA의 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PCR-검정을 사용하여 검출가능한 한계 미만인 HBV DNA 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 검출 한계 미만인 HBV RNA 수준을 갖는다.
일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 2주 후에 대상체는 HBeAg에서 0.5log10 초과의 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 4주 후에 대상체는 HBeAg에서 0.5log10 초과의 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 8주 후에 대상체는 HBeAg에서 0.5log10 초과의 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 12주 후에 대상체는 HBeAg에서 0.5log10 초과의 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 16주 후에 대상체는 HBeAg에서 0.5log10 초과의 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 18주 후에 대상체는 HBeAg에서 0.5log10 초과의 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 24주 후에 대상체는 HBeAg에서 0.5log10 초과의 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 30주 후에 대상체는 HBeAg에서 0.5log10 초과의 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 36주 후에 대상체는 HBeAg에서 0.5log10 초과의 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 44주 후에 대상체는 HBeAg에서 0.5log10 초과의 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 12개월 후에 대상체는 HBeAg에서 0.5log10 초과의 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 18개월 후에 대상체는 HBeAg에서 0.5log10 초과의 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 24개월 후에 대상체는 HBeAg에서 0.5log10 초과의 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 30개월 후에 대상체는 HBeAg에서 0.5log10 초과의 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 36개월 후에 대상체는 HBeAg에서 0.5log10 초과의 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 42개월 후에 대상체는 HBeAg에서 0.5log10 초과의 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 44개월 후에 대상체는 HBeAg에서 0.5log10 초과의 감소를 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 50개월 후에 대상체는 HBeAg에서 0.5log10 초과의 감소를 갖는다.
일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 2주 후에 대상체는 대상체에서 검출 수준 미만의 B형 간염 바이러스 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 4주 후에 대상체는 대상체에서 검출 수준 미만의 B형 간염 바이러스 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 8주 후에 대상체는 대상체에서 검출 수준 미만의 B형 간염 바이러스 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 18주 후에 대상체는 대상체에서 검출 수준 미만의 B형 간염 바이러스 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 24주 후에 대상체는 대상체에서 검출 수준 미만의 B형 간염 바이러스 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 30주 후에 대상체는 대상체에서 검출 수준 미만의 B형 간염 바이러스 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 36주 후에 대상체는 대상체에서 검출 수준 미만의 B형 간염 바이러스 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 42주 후에 대상체는 대상체에서 검출 수준 미만의 B형 간염 바이러스 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 44주 후에 대상체는 대상체에서 검출 수준 미만의 B형 간염 바이러스 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 12개월 후에 대상체는 대상체에서 검출 수준 미만의 B형 간염 바이러스 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 18개월 후에 대상체는 대상체에서 검출 수준 미만의 B형 간염 바이러스 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 24개월 후에 대상체는 대상체에서 검출 수준 미만의 B형 간염 바이러스 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 30개월 후에 대상체는 대상체에서 검출 수준 미만의 B형 간염 바이러스 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 36개월 후에 대상체는 대상체에서 검출 수준 미만의 B형 간염 바이러스 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 42개월 후에 대상체는 대상체에서 검출 수준 미만의 B형 간염 바이러스 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 44개월 후에 대상체는 대상체에서 검출 수준 미만의 B형 간염 바이러스 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, (본원에 기재된 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합의) 매일 투여 50개월 후에 대상체는 대상체에서 검출 수준 미만의 B형 간염 바이러스 수준을 갖는다.
중단 기준
일부 측면에서, 본원에 기재된 방법은 중단 기준, 또는 충족되는 경우에 B형 간염에 대해 치료되는 대상체에게 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제, 예컨대 엔테카비르, 테노포비르 또는 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트를 조합하여 더 이상 투여하지 않는 기준을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 화합물 또는 조합 요법을 투여받기 전에 바이러스학적으로 억제되고 HBeAg 음성이다. 다른 측면에서, 대상체는 화합물 또는 조합 요법을 투여받기 전에 바이러스학적으로 억제되고 HBeAg 양성이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 화합물 또는 조합 요법을 투여받기 전에 치료 나이브이고 HBeAg 양성이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 실시예, 예를 들어 본원의 실시예 1-5에 기재된 바와 같은 고체 투여 형태로 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 300 mg의 화합물이 실시예, 예를 들어 본원의 실시예 1-5에 기재된 바와 같은 고체 투여 형태로 환자에게 투여된다.
대상체는 약 12주, 약 18주, 약 24주, 약 28주, 약 32주, 약 36주, 약 38주, 약 40주, 약 42주, 약 44주, 약 50주, 약 56주, 약 60주, 약 64주, 약 68주, 약 70주, 약 72주, 약 74주, 약 76주, 약 78주, 약 80주, 또는 약 84주 동안 소정량, 예를 들어 약 200 mg 내지 약 400 mg, 또는 약 250 mg 내지 약 350 mg, 또는 약 300 mg의 화합물, 즉 화합물 1, 및 뉴클레오시(티)드 억제제를 매일 투여받는다. 화합물 1은 본원에 개시된 제약 조성물로, 예를 들어 분무 건조된 분산물로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1은 실시예, 예를 들어 본원의 실시예 5에 기재된 바와 같은 형태로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 실시예, 예를 들어 본원의 실시예 1-5에 기재된 바와 같은 고체 투여 형태로 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 300 mg의 화합물이 실시예, 예를 들어 본원의 실시예 1-5에 기재된 바와 같은 고체 투여 형태로 환자에게 투여된다. 대상체는, 예를 들어 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 조합 요법을 받는 동안 B형 간염 바이러스 DNA 및 HBeAg에 대해 평가된다. 약 42주, 약 44주, 약 50주, 약 56주, 약 60주, 약 64주, 약 68주, 약 70주, 약 72주, 약 74주, 약 76주, 약 78주, 약 80주, 또는 약 84주 후에 대상체가 중단 기준을 충족하는 경우에, 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 투여는 중단된다.
일부 실시양태에서, 중단 기준은 20 IU/mL 미만의 B형 간염 바이러스 DNA 농도 및 5 IU/mL 이하의 HBeAg 농도를 갖는 것이다. 다른 측면에서, 중단 기준은 20 IU/mL 미만의 B형 간염 바이러스 DNA 농도 및 HBeAg 음성을 갖는 것이다.
예를 들어, 화합물 또는 조합 요법의 투여 전에 바이러스학적으로 억제되고 HBeAg 음성인 대상체가 화합물 투여의 제76주 이전 적어도 6개월 동안 20 IU/mL 미만의 B형 간염 바이러스 DNA 농도 및 5 IU/mL 이하의 HBeAg 농도를 갖는 경우에, 화합물 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 투여를 중단한다. 화합물 또는 조합 요법의 투여 전에 바이러스학적으로 억제되고 HBeAg 음성인 대상체가 화합물 투여의 제52, 제72, 제74, 제76, 제78, 제80, 또는 제82주 이전 적어도 4개월 동안 20 IU/mL 미만의 B형 간염 바이러스 DNA 농도 및 5 IU/mL 이하의 HBeAg 농도를 갖는 경우에, 화합물 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 투여를 중단한다. 화합물 또는 조합 요법의 투여 전에 바이러스학적으로 억제되고 HBeAg 음성인 대상체가 화합물 투여의 제52, 제72, 제74, 제76, 제78, 제80, 또는 제82주 이전 적어도 3개월 동안 20 IU/mL 미만의 B형 간염 바이러스 DNA 농도 및 5 IU/mL 이하의 HBeAg 농도를 갖는 경우에, 화합물 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 투여를 중단한다. 화합물 또는 조합 요법의 투여 전에 바이러스학적으로 억제되고 HBeAg 음성인 대상체가 화합물 투여의 제52, 제72, 제74, 제76, 제78, 제80, 또는 제82주 이전 적어도 8개월 동안 20 IU/mL 미만의 B형 간염 바이러스 DNA 농도 및 5 IU/mL 이하의 HBeAg 농도를 갖는 경우에, 화합물 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 투여를 중단한다. 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드의 투여를 중단한 후, 대상체를 최대 3년 동안 B형 간염 바이러스 DNA 농도 및 HBeAg 농도에 대해 모니터링한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 치료 기간, 예를 들어 76주 동안 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제를 조합하여 투여받는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 초기 기간, 예를 들어 24주 동안 위약 및 뉴클레오시(티)드 억제제를 투여받고, 이어서 치료 기간에 수주, 예를 들어 24주 내지 76주 동안 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제를 조합하여 투여받는다. 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제를 조합하여 초기에 제공받는 대상체, 및 위약 및 뉴클레오시(티)드 억제제를 초기에 제공받는 대상체 둘 다는 치료 기간의 종료 시에, 예를 들어 제76주에 중단 기준으로 평가된다.
예를 들어, 화합물 또는 조합 요법의 투여 전에 바이러스학적으로 억제되고 HBeAg 양성인 대상체가 화합물 투여의 제76주 이전 적어도 6개월 동안 20 IU/mL 미만의 B형 간염 바이러스 DNA 농도 및 5 IU/mL 이하의 HBeAg 농도를 갖는 경우에, 화합물 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 투여를 중단한다. 화합물 또는 조합 요법의 투여 전에 바이러스학적으로 억제되고 HBeAg 양성인 대상체가 화합물 투여의 제72, 제74, 제76, 제78, 제80, 또는 제82주 이전 적어도 4개월 동안 20 IU/mL 미만의 B형 간염 바이러스 DNA 농도 및 5 IU/mL 이하의 HBeAg 농도를 갖는 경우에, 화합물 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 투여를 중단한다. 화합물 또는 조합 요법의 투여 전에 바이러스학적으로 억제되고 HBeAg 양성인 대상체가 화합물 투여의 제72, 제74, 제76, 제78, 제80, 또는 제82주 이전 적어도 3개월 동안 20 IU/mL 미만의 B형 간염 바이러스 DNA 농도 및 5 IU/mL 이하의 HBeAg 농도를 갖는 경우에, 화합물 및 뉴클레오시드 (티)드 억제제의 투여를 중단한다. 화합물 또는 조합 요법의 투여 전에 바이러스학적으로 억제되고 HBeAg 양성인 대상체가 화합물 투여의 제72, 제74, 제76, 제78, 제80, 또는 제82주 이전 적어도 8개월 동안 20 IU/mL 미만의 B형 간염 바이러스 DNA 농도 및 5 IU/mL 이하의 HBeAg 농도를 갖는 경우에, 화합물 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 투여를 중단한다. 바이러스학적으로 억제되고 HBeAg 양성인 대상체가 화합물 투여의 제76주 이전 6개월 동안 20 IU/mL 이상의 B형 간염 바이러스 DNA 농도 또는 5 IU/mL 초과의 HBeAg 농도를 갖는 경우에, 화합물의 투여를 중단하고 뉴클레오시(티)드 억제제의 투여를 계속한다. 바이러스학적으로 억제되고 HBeAg 양성인 대상체가 화합물 투여의 제72, 제74, 제76, 제78, 제80, 또는 제82주 이전 6개월 동안 20 IU/mL 이상의 B형 간염 바이러스 DNA 농도 또는 5 IU/mL 초과의 HBeAg 농도를 갖는 경우에, 화합물의 투여를 중단하고 뉴클레오시드 (티)드 억제제의 투여를 계속한다. 바이러스학적으로 억제되고 HBeAg 양성인 대상체가 화합물 투여의 제72, 제74, 제76, 제78, 제80, 또는 제82주 이전 3개월 동안 20 IU/mL 이상의 B형 간염 바이러스 DNA 농도 또는 5 IU/mL 초과의 HBeAg 농도를 갖는 경우에, 화합물의 투여를 중단하고 뉴클레오시(티)드 억제제의 투여를 계속한다. 바이러스학적으로 억제되고 HBeAg 양성인 대상체가 화합물 투여의 제72, 제74, 제76, 제78, 제80, 또는 제82주 이전 4개월 동안 20 IU/mL 이상의 B형 간염 바이러스 DNA 농도 또는 5 IU/mL 초과의 HBeAg 농도를 갖는 경우에, 화합물의 투여를 중단하고 뉴클레오시(티)드 억제제의 투여를 계속한다. 바이러스학적으로 억제되고 HBeAg 양성인 대상체가 화합물 투여의 제72, 제74, 제76, 제78, 제80, 또는 제82주 이전 3개월 동안 20 IU/mL 이상의 B형 간염 바이러스 DNA 농도 또는 5 IU/mL 초과의 HBeAg 농도를 갖는 경우에, 화합물의 투여를 중단하고, 뉴클레오시(티)드 억제제의 투여를 계속한다. 바이러스학적으로 억제되고 HBeAg 양성인 대상체가 화합물 투여의 제72, 제74, 제76, 제78, 제80, 또는 제82주 이전 8개월 동안 20 IU/mL 이상의 B형 간염 바이러스 DNA 농도 또는 5 IU/mL 초과의 HBeAg 농도를 갖는 경우에, 화합물의 투여를 중단하고 뉴클레오시(티)드 억제제의 투여를 계속한다. 대상체가 중단 기준을 충족하는 경우에, 화합물의 투여를 중단한 후 대상체를 최대 3년 동안 B형 간염 바이러스 DNA 농도 및 HBeAg 농도에 대해 모니터링한다. 대상체가 중단 기준을 충족하지 않는 경우에, 대상체를 최대 12주 동안 B형 간염 바이러스 DNA 농도 및 HBeAg 농도에 대해 모니터링한다.
대상체에게 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드의 조합 요법을 시작하기 전에 치료 나이브이고 HBeAg 양성인 대상체에 대해, 화합물 (즉, 화합물 1) 및 뉴클레오시(티)드 투여의 제76주 후에 대상체가 화합물 투여의 제76주 이전 기준선으로부터 2.5 log10 U/mL 이상의 pgRNA 감소를 갖는 경우에, 화합물 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 투여를 최대 48주 계속한다. 대상체가 화합물 투여의 제76주 이전 2.5 log10 U/mL 미만의 pgRNA 감소를 갖는 경우에, 화합물의 투여를 중단하고 뉴클레오시(티)드 억제제의 투여를 계속한다.
대상체에게 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드의 조합 요법을 시작하기 전에 치료 나이브이고 HBeAg 양성인 대상체에 대해, 화합물 (즉, 화합물 1) 및 뉴클레오시(티)드 투여의 제72, 제74, 제76, 제78, 제80, 또는 제82주 후에 대상체가 기준선으로부터 2.5 log10 U/mL 이상의 pgRNA 감소를 갖는 경우에, 화합물 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 투여를 최대 48주 계속한다. 대상체가 화합물 투여의 제72, 제74, 제76, 제78, 제80, 또는 제82주 이전 기준선으로부터 2.5 log10 U/mL 미만의 pgRNA 감소를 갖는 경우에, 화합물의 투여를 중단하고 뉴클레오시(티)드 억제제의 투여를 계속한다.
일부 실시양태에서, 화합물은 환자에게 실시예, 예를 들어 본원의 실시예 1-5에 기재된 바와 같은 고체 투여 형태로, 본원에 기재된 방법에 따라, 예를 들어 HBV의 치료를 필요로 하는 대상체에서 HBV의 치료를 위해 300 mg의 화합물 1을 투여하고 뉴클레오시(티)드 억제제를 투여하는 것에 의해 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물은 환자에게 실시예, 예를 들어 본원의 실시예 1-5에 기재된 바와 같은 고체 투여 형태로, 본원에 기재된 방법에 따라, 예를 들어 HBV의 치료를 필요로 하는 대상체에서 HBV의 치료를 위해 약 250 mg 내지 약 350 mg의 화합물 1을 투여하고 뉴클레오시(티)드 억제제를 투여하는 것에 의해 투여된다.
이러한 측면에 따른 사용의 경우, 적절한 투여량은 예를 들어 사용되는 특정한 화합물, 투여 방식 및 치료될 감염의 성질 및 중증도 뿐만 아니라, 치료될 특정한 감염에 따라 달라질 것으로 예상되며, 이는 치료 의사의 권한 내에 있다. 통상적으로, 지시되는 투여 용량은 약 0.1 내지 약 1,000 μg/kg 체중 범위일 수 있다. 일부 경우에, 화합물의 투여 용량은 400 μg/kg 체중 미만일 수 있다. 다른 경우에, 투여 용량은 200 μg/kg 체중 미만일 수 있다. 또 다른 경우에, 투여 용량은 약 0.1 내지 약 100 μg/kg 체중 범위일 수 있다. 투여량은 간편하게 1일 1회, 또는 분할된 투여량, 예를 들어 최대 1일 4회 투여량으로, 또는 지속 방출 형태로 투여될 수 있다.
본 개시내용의 제약 조성물은 임의의 통상적인 경로에 의해, 특히: 경장으로, 국소로, 경구로, 비강으로, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태로, 좌제를 통해, 또는 비경구로, 예를 들어 정맥내, 근육내, 피하, 또는 복강내 주사를 위한 주사액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 적합한 제약 조성물은 통상적인 방식으로 1종 이상의 생리학상 허용되는 담체 또는 부형제 및 임의의 공지된 상업적으로 입수가능하고 임상 세팅에 현재 사용되는 것을 사용하여 제제화된 것을 포함할 것이다. 따라서, 제약 조성물은 경구, 협측, 국소, 비경구, 직장 또는 경피 투여를 위해 또는 (경구로 또는 비강으로) 흡입 또는 취입에 의한 투여에 적합한 형태로 제제화될 수 있다.
경구 투여를 위해, 제약 조성물은 예를 들어 제약상 허용되는 부형제, 예컨대 결합제 (예를 들어 예비젤라틴화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전제 (예를 들어 락토스, 미세결정질 셀룰로스 또는 인산수소칼슘); 윤활제 (예를 들어 스테아르산마그네슘, 활석 또는 실리카); 붕해제 (예를 들어 감자 전분 또는 소듐 스타치 글리콜레이트); 또는 습윤제 (예를 들어 소듐 라우릴 술페이트)를 사용하여 통상적인 수단에 의해 제조되는 정제 또는 캡슐의 형태를 취할 수 있다. 정제는 관련 기술분야에 공지된 방법에 의하여 코팅될 수 있다. 경구 투여용 액체 제제는 예를 들어 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 또는 이들은 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클과의 구성을 위한 건조 제품으로 제공될 수 있다. 이러한 액체 제제는 제약상 허용되는 첨가제 예컨대 현탁화제 (예를 들어, 소르비톨 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 수소화 식용 지방); 유화제 (예를 들어, 레시틴 또는 아카시아); 비-수성 비히클 (예를 들어, 아몬드 오일, 유성 에스테르, 에틸 알콜 또는 분별화 식물성 오일); 및 보존제 (예를 들어, 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산)를 사용하여 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다. 제제는 또한 적절한 경우에 완충제 염, 향미제, 착색제 및 감미제를 함유할 수 있다.
경구 투여용 제약 조성물은 또한 연장된 기간에 걸쳐 활성 화합물(들)의 제어 방출 또는 지속 방출을 제공하도록 적합하게 제제화될 수 있다. 협측 투여의 경우, 조성물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 방식으로 제제화된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.
제약 조성물은 또한 주사, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위해 제제화될 수 있다. 주사용 제제는 보존제가 첨가된, 예를 들어 앰플 또는 다중-용량 용기 내의 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 유화액과 같은 형태를 취할 수 있으며, 첨가제, 예컨대 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 조성물은 사용 전 적합한 비히클, 예를 들어 멸균된 발열원-무함유 물을 사용한 재구성용 분말 형태로 존재할 수 있다. 제약 조성물은 또한 직장 투여를 위해, 예를 들어 통상적인 좌제 베이스, 예컨대 코코아 버터 또는 기타 글리세리드를 함유하는 좌제 또는 체류 관장제로서 제제화될 수 있다. 또한, 제2 활성제를 독립적으로 및 제2 활성제를 포함하는 조성물을 통한 방식 둘 다로 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에서 고려된다. 예를 들어, HBV에 감염된 것 이외에, 대상체 또는 환자는 HBV 감염-관련된 동반-이환, 즉 HBV 감염과 연관되거나, 그에 의해 악화되거나, 또는 그에 의해 촉발되는 질환 및 다른 유해 건강 상태를 추가로 가질 수 있다. 이들 HBV 감염-관련 상태를 치료하는 것으로 이전에 밝혀진 적어도 1종의 다른 작용제와 개시된 제약 조성물을 조합하는 것이 본원에서 고려된다.
일부 경우에, 개시된 제약 조성물은 뉴클레오시드 유사체를 포함한 1종 이상의 항바이러스제, 및 다른 어셈블리 이펙터, 예를 들어 헤테로아릴디히드로피리미딘 (HAP) 예컨대 메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-2-(피리딘-2-일)-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (HAP-1)와 함께 조합 요법의 일부로서 투여될 수 있다. 예를 들어, 본원은 B형 간염 감염을 앓고 있는 환자에게 제1 양의 화합물 1 및 제2 양의 항바이러스제, 또는 다른 항 HBV 작용제, 예를 들어 제2 양의 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 화합물을 투여하는 것을 포함하는, B형 간염 감염을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법을 제공한다: HBV 캡시드 어셈블리 촉진제 (예를 들어, GLS4, BAY 41-4109, AT-130, DVR-23 (예를 들어, 하기 도시된 바와 같음),
Figure pct00015
;
NVR 3-778, NVR1221 (코드에 의함); 및 N890 (하기 도시된 바와 같음):
Figure pct00016
;
다른 CpAMs, 예컨대 본원에 참조로 포함되는 하기 출원에 개시된 것: WO2014037480, WO2014184328, WO2013006394, WO2014089296, WO2014106019, WO2013102655, WO2014184350, WO2014184365, WO2014161888, WO2014131847, WO2014033176, WO2014033167 및 WO2014033170; 바이러스 폴리머라제와 간섭되는 뉴클레오시드 유사체, 예컨대 엔테카비르 (바라클루드(Baraclude)), 라미부딘(Lamivudine), (에피비르(Epivir)-HBV), 텔비부딘(Telbivudine) (타이제카(Tyzeka), 세비보(Sebivo)), 아데포비르 디피복실(Adefovir dipivoxil) (헵세라(Hepsera)), 테노포비르(Tenofovir) (비리드(Viread)), 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트 (TAF), 테노파비르의 전구약물 (예를 들어 AGX-1009), L-FMAU (클레부딘(Clevudine)), LB80380 (베시포비르(Besifovir)) 및:
Figure pct00017
;
바이러스 진입 억제제 예컨대 미르클루덱스(Myrcludex) B 및 관련 리포펩티드 유도체; 하기 도시된 바와 같은 HBsAg 분비 억제제 예컨대 REP 9AC' 및 관련 핵산계 양친매성 중합체, HBF-0529 (PBHBV-001), PBHBV-2-15:
Figure pct00018
;
및 하기 도시된 바와 같은 BM601:
Figure pct00019
;
뉴클레오캡시드 형성 또는 완전성의 교란제, 예컨대 NZ-4/W28F:
Figure pct00020
;
cccDNA 형성 억제제, 예컨대 BSBI-25, CCC-0346, CCC-0975 (하기 도시된 바와 같음):
Figure pct00021
.
HBc 지정 트랜스바디, 예컨대 문헌 [Wang Y, et al., Transbody against hepatitis B virus core protein inhibits hepatitis B virus replication in vitro, Int. Immunopharmacol (2014), located at //dx.doi.org/10.1016/j.intimp.2015.01.028]에 기재된 것; 항바이러스 코어 단백질 돌연변이체 (예컨대 Cp183-V124W 및 각각이 본원에 참조로 포함된 WO/2013/010069, WO2014/074906에 기재된 바와 같은 관련 돌연변이); HBx-상호작용의 억제제, 예컨대 HBV RNA를 표적화하는 RNAi, 안티센스 및 핵산계 중합체; 예를 들어 RNAi (예를 들어 ALN-HBV, ARC-520, TKM-HBV, ddRNAi), 안티센스 (ISIS-HBV) 또는 핵산계 중합체: (REP2139-Ca); PEG화 IFN 2b, IFN 람다 1a 및 PEG IFN 람다 1a, 웰페론(Wellferon), 인페르겐(Infergen), 림프톡신 베타 효능제, 예컨대 CBE11 및 BS1); 비-인터페론 면역 인핸서, 예컨대 티모신(Thymosin) 알파-1 (자닥신(Zadaxin)) 및 인터류킨(Interleukin)-7 (CYT107); TLR-7/9 효능제, 예컨대 GS-9620, CYT003, 레시퀴모드(Resiquimod); 시클로필린 억제제, 예컨대 NVP018; OCB-030; SCY-635; 알리스포리비르(Alisporivir); NIM811 및 관련 시클로스포린 유사체; 백신, 예컨대 GS-4774, TG1050, 코어 항원 백신; SMAC 모방체, 예컨대 비리나판트(birinapant) 및 기타 IAP-길항제; 후성적 조정제, 예컨대 KMT 억제제 (EZH1/2, G9a, SETD7, Suv39 억제제), PRMT 억제제, HDAC 억제제, SIRT 효능제, HAT 억제제, WD 길항제 (예를 들어 OICR-9429), PARP 억제제, APE 억제제, DNMT 억제제, LSD1 억제제, JMJD HDM 억제제 및 브로모도메인 길항제; 키나제 억제제, 예컨대 TKB1 길항제, PLK1 억제제, SRPK 억제제, CDK2 억제제, ATM & ATR 키나제 억제제; STING 효능제; 리바비린(Ribavirin); N-아세틸 시스테인; NOV-205 (BAM205); 니타족사니드(Nitazoxanide) (알리니아(Alinia)), 티족사니드(Tizoxanide); SB 9200 소분자 핵산 하이브리드 (SMNH); DV-601; 아르비돌(Arbidol); FXR 효능제 (예컨대 GW 4064 및 펙사라민(Fexaramin)); 항체, 치료 단백질, 유전자 요법, 및 바이러스 성분 또는 상호작용하는 숙주 단백질에 대하여 지정된 생물제제.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 각각 HBV 캡시드 어셈블리 프로모터, HBF 바이러스 폴리머라제 간섭 뉴클레오시드, 바이러스 진입 억제제, HBsAg 분비 억제제, 뉴클레오캡시드 형성의 교란제, cccDNA 형성 억제제, 항바이러스 코어 단백질 돌연변이체, HBc 지정 트랜스바디, RNAi 표적화 HBV RNA, 면역자극제, TLR-7/9 효능제, 시클로필린 억제제, HBV 백신, SMAC 모방체, 후성적 조정제, 키나제 억제제 및 STING 효능제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 다른 HBV 작용제를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, B형 간염 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 B형 간염 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 1을 포함하는 개시된 제약 조성물의 제1 양을 투여하고, HBV 캡시드 어셈블리 프로모터의 제2 양을 투여하는 것을 포함하는, B형 간염 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 B형 간염 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 제1 및 제2 양은 함께 제약상 유효량을 포함한다. 제1 양, 제2 양 또는 둘 다는 단독요법으로서 투여된 각각의 화합물의 유효량과 동일하거나 또는 그보다 많거나 또는 그보다 적을 수 있다. 치료 유효량의 개시된 화합물 및 항바이러스제는 대상체에게 동시-투여될 수 있으며, 즉 대상체에게 동시에 또는 개별적으로, 임의의 주어진 순서로, 동일하거나 또는 상이한 투여 경로로 투여된다. 일부 경우에, 예를 들어 항바이러스제의 투여 개시 1일 이상 또는 1주 이상 전에 화합물 1의 투여를 우선 개시하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 추가의 약물이 상기 조합 요법과 함께 제시될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 1은 검출 모이어티, 예를 들어 형광단 모이어티 (이러한 모이어티는 예를 들어 바이러스에 결합 시 및/또는 광자 여기 시 특정 광 주파수를 재방출할 수 있음)와 접합될 수 있다 (예를 들어, 개시된 화합물의 유리 탄소, 질소 (예를 들어 아미노 기) 또는 산소 (예를 들어 활성 에스테르)에 직접 또는 분자 링커를 통해 공유 결합될 수 있음). 고려되는 형광단은 알렉사플루오르(AlexaFluor)® 488 (인비트로젠(Invitrogen)) 및 BODIPY FL (인비트로젠), 뿐만 아니라 플루오레세인, 로다민, 시아닌, 인도카르보시아닌, 안트라퀴논, 형광 단백질, 아미노쿠마린, 메톡시쿠마린, 히드록시쿠마린, Cy2, Cy3 등을 포함한다. 이러한 검출 모이어티에 접합된 개시된 화합물은 예를 들어, HBV 또는 HBV 감염의 생물학적 경로를 예를 들어 시험관내 또는 생체내에서 검출하는 방법; 및/또는 생물학적 활성을 위한 신규 화합물을 평가하는 방법에 사용될 수 있다.
<실시예>
본원에 기재된 본 발명이 보다 완전히 이해될 수 있도록 하기 위해 하기 실시예가 제시된다. 이러한 실시예는 단지 예시적 목적을 위한 것이며, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다는 것을 알아야 한다.
실시예 1: 분무-건조된 분산물 (SDD) 제제
4종의 화합물 1-중합체 분산물 제제를 표 1에 나타낸 바와 같이 제조하였다. 화합물 1 및 중합체를 아세톤/H2O (95/5)에 용해시켰다. 각각의 제제를 아세톤/H2O (95/5)로부터 20:80 화합물 1:중합체 중량비로 분무 건조시켰다. 뷔히 B290 분무 건조기를 고효율 (표준) 사이클론 (폐쇄 루프 구성; 0.7 mm 액체 캡; 및 1.5 mm 기체 캡)으로 사용하였다. 분무 용액 펌프 설정점은 22 g/분 (±4)이었고, 분무 용액 분무화 압력은 28 psi (±5)였고, 유입구 건조 기체 온도는 42℃ (±5)였고, 건조 기체 유량은 100% (흡인기 설정점)였고, 응축기 유출구 온도는 -20℃ (±6)였다. 방법은 40℃의 건조 온도 설정점, 대략 1 인치의 층 깊이 및 적어도 24시간의 총 건조 시간으로 대류 트레이 건조기 (데스패치 4 또는 14 ft3)를 사용하는 2차 건조 단계를 포함하였다. 총 고체의 배치 크기는 2.5 g이었고, 용액 조성은 8% 고체였다.
상기 제조된 화합물 1의 4종의 제제를 건조 수율 백분율 및 Tg와 함께 표 1에 열거한다.
표 1
Figure pct00022
1 유드라짓® L 100, 에보니크 제조
2 아코아트®-MG, 신에츠 제조
3 아코아트®-HG, 신에츠 제조
4 HPMCP HP-55, 신에츠 제조
화합물 1 및 4종의 분무-건조 고체 분산물 (SDD)을 하기 논의된 바와 같이 변조 시차 주사 열량측정 (MSDC), 분말 X선 회절 (PXRD), 주사 전자 현미경검사 (SEM), 및 비-싱크 용해를 사용하여 특징화하였다.
a. 변조 시차 주사 열량측정 (MDSC) 분석
TA 인스트루먼츠 냉장 냉각 시스템 90이 장착된 TA 인스트루먼츠 Q2000 시차 주사 열량계를 사용하여 변조 시차 주사 열량측정 (MDSC)을 수행하였다. MDSC를 사용하여 유리 전이 온도 (Tg), 저온 결정화 온도 (Tc) (용융 온도보다 낮은 온도에서의 결정화 사건으로서 정의됨) 및 용융 온도 (Tm)를 측정하였다.
화합물 1에 대해, Tg를 용융-켄칭 기술, 그의 용융 온도를 지나는 가열 및 급속 냉각을 통해 측정하여 무정형 상태의 용융 물질을 포획하였다. 생성된 샘플을 분석하였고, 117℃의 Tg 및 164.0℃의 Tc를 갖는 것으로 밝혀졌다. 용융 사건이 301℃에서 관찰되었다. 1.47의 Tm/Tg 비 (K/K)가 결정되었다. Tm/Tg 비는 분자의 결정 격자 에너지 및 그의 재결정화 경향의 강한 지표이다. 결정질 화합물 1에 대한 온도그래프를 도 1 및 2에 도시한다.
4종의 분산물 제제 (즉, 표 1에 열거된, 실시예 1에서 제조된 제제 1-4)의 열 분석을 도 3에 도시한다. 모든 분산물은 단일 Tg를 갖는 것으로 밝혀졌으며, 이는 양호한 균질성을 갖는 긴밀하게 혼합된 무정형 고체 분산물을 나타낸다. Tg는 물리적 안정성의 지표이며, 이는 API가 장기간 저장 동안 재결정화되는 경향이 낮다는 것을 나타낸다.
b. 분말 X선 회절 (PXRD) 분석
PXRD를 브루커 D2 페이저 X선 회절계를 사용하여 수행하여 분무 건조된 제제의 결정화도를 평가하였다. 무정형 물질은 결정질 물질에서 발견되는 개별 피크가 없는 무정형 헤일로 회절 패턴을 나타낸다. 결정질 화합물 1의 회절 패턴을 도 4에 도시한다.
제제 1-4의 PXRD 회절도를 도 5에 도시한다. PXRD에 의한 특징화는, SDD 회절도에서 결정질 피크가 관찰되지 않았기 때문에 SDD가 무정형 분산물임을 나타낸다.
c. 주사 전자 현미경 (SEM) 분석
시험 샘플 (즉, SDD 입자 또는 결정질 화합물 1)을 폴라론 오토코터 E5200을 사용하여 금의 얇은 전도성 층으로 코팅된 접착성 탄소-코팅된 샘플 스터브 상에 분산시켜 SEM 샘플을 제조하였다. 샘플을 고진공 모드로 작동하는 에버하트-톤리(Everhart-Thornley) (제2 전자) 검출기가 장착된 FEI 퀀타(Quanta) 200 SEM을 사용하여 분석하였다. 정성적 표면 입자 형태 분석을 위해 다양한 배율의 현미경사진을 캡쳐하였다. 결정질 화합물 1의 SEM 영상은 도 6 및 7에 나타낸다.
도 8-11은 실시예 1에 개시된 4종의 제제 (표 1 참조)의 5,000x 배율에서의 SDD 입자의 SEM 영상을 나타낸다. 도 8은 제제 2를 나타내고; 도 9는 제제 3을 나타내고; 도 10은 제제 1을 나타내고; 도 11은 제제 4를 나타낸다. 평활 표면을 갖는 전체 및 붕괴된 구체로 이루어진 전형적인 SDD 형태가 관찰된다. 제제 1-4 중 어느 것에서도 결정질 물질이 관찰되지 않았다.
d. 비-싱크 용해 분석
실시예 1에서 제조되고 표 1에 기재된 각각의 SDD (즉, 제제 1-4)에 대한 시험관내 약물 용해 성능을, 위 및 장 노출 둘 다에 대한 pH 및 담즙 염 농도를 모의하는 2-단계 위 전달 비-싱크 용해 시험에 의해 평가하였다. 약물 제품 샘플은 0.1N HCl(aq) (인공 위액 또는 SGF) 중에서 30분 동안 시작하며, 이 시점에 동일 부피의 농축된 공복-상태 인공 장액 (FaSSIF)을 SGF에 첨가하여, FaSSIF (100 mM PBS, 2.24 mg/mL SIF, 바이오레레반트 인크.)에서 6.8의 최종 pH가 생성된다.
제제 1-4 및 결정질 화합물 1의 SDD의 용해 성능을 시험하였다. 용해 시험은 낮은-pH 환경 (SGF)에 30분 노출 후 생체관련 장 매질 (FaSSIF) 중 벌크 결정질 화합물 1 용해도를 초과하는 약물의 과포화를 측정하기 위해 사용된다. 시험 동안, 샘플을 SGF [이론적 Cmax=1000 μA/mL]에서 FaSSIF SGF [이론적 Cmax=500 μA/mL]로 전달하였다. 결과를 표 2에 기록한다.
표 2
Figure pct00023
a Cmax FaSSIF = FaSSIF로의 전달 후 최대 약물 농도
b C210 = FaSSIF로의 전달 180분 후에서의 약물 농도
c AUC35-210FaSSIF = FaSSIF로의 전달 후 35 내지 210분의 곡선하 면적
벌크 결정질 화합물 1과 비교한 제제 1-4의 SDD에 대한 SGF/FaSSIF 비-싱크 용해 시험을 도 12에 나타낸다. 제제 2 및 3은 벌크 결정질 약물과 비교하여 가용화된 약물에 대해 4 내지 5배 증진을 제공하였다 (AUCSDD/AUCAPI).
e. 현탁액 안정성
제제 2 및 제제 4의 SDD에 대한 현탁액 안정성을 0.5 wt% 메토셀(METHOCEL) A4M® (메틸 셀룰로스, 시그마 알드리치로부터 상업적으로 입수가능함) 1 mL당 40 mg 활성 (200 mg SDD)의 현탁액 농도로 평가하였다. SDD를 20:80 화합물 1:중합체 비로 실시예 1에 개시된 바와 같이 제조하였다. SDD 현탁액의 성능을 SGF/FaSSIF 용해를 사용하여 4시간 후에 모니터링하였다. SDD 현탁액을 제조 4시간 후에 투여하였다.
제제 2 및 제제 4의 SDD의 경우, 4시간에 걸쳐 (실온 21℃에서 100 rpm으로 교반하면서 저장시) 안정한 용해 성능이 관찰되었으며, 이는 현탁액의 구성 후 생체내 투여를 위한 충분한 시간을 가능하게 할 것이다. 시험된 SDD 제제에 대한 현탁액 안정성 결과는 도 13 및 표 3; 및 도 14 및 표 4에서 찾아볼 수 있다.
도 13은 건조 분말로서 투여된 제제 2의 SDD와 비교하여, 구성 4시간 후에 투여된 0.5% 메토셀 A4M® (메틸 셀룰로스, 시그마 알드리치로부터 상업적으로 입수가능함) 중 현탁액으로서 제조된 SDD에 대한 SGF/FaSSIF 비-싱크 용해 시험 결과를 나타낸다. 표 3을 또한 참조한다.
표 3: 제제 2
Figure pct00024
도 14는 건조 분말로서 투여된 제제 4의 SDD와 비교하여, 구성 4시간 후에 투여된 0.5% 메토셀 A4M® (메틸 셀룰로스, 시그마 알드리치로부터 상업적으로 입수가능함) 중 현탁액으로서 제조된 제제 4의 SDD에 대한 SGF/FaSSIF 비-싱크 용해 시험 결과를 나타낸다. 표 4를 또한 참조한다.
표 4: 제제 4
Figure pct00025
결과에 기초하여, SDD의 현탁액은 투여 전 적어도 4시간 동안 결정화 및 예상되는 성능의 유의한 변화 없이 유지될 수 있다.
f. 가속 안정성 시험
제제 2 및 4의 SDD를 4주 동안 2-8℃, 25℃/60%RH 및 40℃/75%RH에서 건조제와 함께 폐쇄된 포장 내에서 노화시켰다. 노화된 제제를 PXRD를 통해 분석하였다. 노화된 SDD 제제의 PXRD 분석은 제제 2 및 4의 SDD가 4주 후 검출가능한 결정질 물질이 없이 무정형으로 남아있음을 나타낸다. 도 17 및 18을 참조한다. 도 17은 4주 안정성 후의 제제 2의 PXRD 회절도를 도시한다. 도 18은 4주 안정성 후의 제제 4의 PXRD 회절도를 도시한다.
실시예 2: 제트 밀링에 의한 마이크로화
화합물 1 벌크 약물 물질을 제트-오-마이저 밀(Jet-O-Mizer Mill)을 사용하여 제트 밀링을 통해 입자 크기를 감소시켰다. 224 mg의 마이크로화 화합물 1을 수집하여, 22.4% 회수 수율을 얻었다. 10,000x 배율에서의 마이크로화 화합물 1의 SEM 영상에서 시각적 관찰로부터의 평균 입자 크기는 10 μm 미만이었다. 화합물 1의 X선 회절을 수행하여 입자 크기 감소 동안 임의의 다형체 전환이 일어났는지 측정하였다. 초기 및 밀링된 화합물 1의 회절도는 벌크 물질의 제트 밀링이 결정질 형태에 영향을 미치지 않았음을 나타냈다. 도 15는 벌크 결정질 화합물 1과 비교한 마이크로화 화합물 1의 PXRD 회절도를 나타낸다.
제트-밀링된 물질 및 결정질 화합물 1의 용해 성능을 비-싱크 용해 시험에서 시험하여, 낮은-pH 환경 (SGF)에 30분 노출 후 생체관련 장 매질 (FaSSIF) 중 벌크 결정질 화합물 1 용해도를 초과하는 약물의 과포화를 측정하였다. 시험 동안, 샘플을 SGF에서 FaSSIF SGF로 전달하였다. 도 16은 벌크 결정질 화합물 1과 비교한 마이크로화 화합물 1에 대한 SGF/FaSSIF 비-싱크 용해 시험을 나타낸다. 결과를 하기 표 5에 기록한다.
표 5
Figure pct00026
실시예 3: 정제 제제
제제 4의 SDD를 부형제와 합하고, 정제에 혼입하였다.
표 6에 상술된 제제 10에서, 제제 4의 SDD를 과립내 부형제 및 과립외 부형제와 합하였다. 과립내 부형제는 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 활석, 크로스카르멜로스 소듐 및 스테아르산마그네슘이었다. 과립외 부형제는 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 활석, 크로스카르멜로스 소듐 및 스테아르산마그네슘이었다.
표 7에 상술된 제제 20에서, 제제 4의 SDD를 과립내 부형제 및 과립외 부형제와 합하였다. 과립내 부형제는 미세결정질 셀룰로스, 소듐 라우릴 술페이트, 만니톨, 활석, 크로스카르멜로스 소듐 및 스테아르산마그네슘이었다. 과립외 부형제는 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 활석, 크로스카르멜로스 소듐, 소듐 라우릴 술페이트 및 스테아르산마그네슘이었다.
표 6: 제제 10
Figure pct00027
표 7: 제제 20
Figure pct00028
정제를 과립화에 의해 제조하였다. 도 19 및 20은 정제로의 제제 10 및 20에 대한 압축 압력 (M Pa) 대 고체 분율을 도시한다. 도 19는 제제 10 (소듐 라우릴 술페이트 무함유)의 정제를 제조하기 위한 데이터를 제시하고, 도 20은 제제 20 (소듐 라우릴 술페이트 무함유)에 대한 결과를 도시한다. 목표 고체 분율은 0.6-0.7이었다.
도 21 및 22는 제제 10 및 제제 20에 대한 압축 압력 (M Pa) 대 인장 강도 (M Pa)를 도시한다. 도 21은 제제 10 (소듐 라우릴 술페이트 무함유)에 대한 압축 압력 (M Pa) 대 인장 강도 (M Pa)를 도시하고, 도 22는 제제 20 (소듐 라우릴 술페이트 함유)에 대한 압축 압력 (M Pa) 대 인장 강도 (M Pa)를 도시한다. 정제 프레스는 0.3750 x 0.7480" 타원형 모델(Mod. Oval)을 갖는 나톨리 싱글 펀치를 사용하였다. 목표 인장 강도는 1.0-1.4 (M Pa)였다.
제제 10 및 제제 20의 정제를 용해에 대해 조사하였다. 용해 시험에 사용된 매질은 0.01N HCl 중 2.5% (w/v) CTAB (세틸 트리메틸암모늄 브로마이드)였다. 정제는 도 23에 나타낸 방출 프로파일로 대략 45분 내에 용해되어 투여되었다.
각각의 정제 (제제 10 및 제제 20) (100 mg)의 생체내 성능을 원숭이 PK 실험에서 조사하였다. 제제 10에 대한 결과는 도 24 (100 mg/원숭이에서의 PO1 투여 후 화합물 1의 혈장 농도)에 나타내고, 제제 20에 대한 결과는 도 25 (100 mg/원숭이에서의 PO2 투여 후 화합물 1의 혈장 농도)에 나타낸다. 제제 20이 더 높은 Cmax 및 더 적은 Tmax 가변성을 가졌다. 결과를 표 8에 나타낸다.
표 8: 수컷 시노몰구스 원숭이에게 제제 10 정제 또는 제제 20 정제의 단일 경구 투여 후 화합물 1에 대한 전신 노출의 제제 차이.
Figure pct00029
실시예 4: 높은 약물 로딩 제제
화합물 1 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP HP-55)를 포함하는 분무 건조된 고체 분산물을 보다 높은 약물 로딩에 대해 조사하였다. SDD를실시예 1에 개시된 바와 같지만 상이한 양의 화합물 1 및 HPMCP HP-55를 사용하여 제조하여, 표 9에 기록된 제제를 생성하였다.
표 9:
Figure pct00030
*신에츠에 의해 제조된 HPMCP HP-55
도 26은 표 9에 열거된 4종의 높은 약물 로딩 SDD에 대한 PXRD 결과를 도시한다. 도 26에 나타낸 바와 같이, 4종의 높은 약물 로딩 SDD에 대한 PXRD 결과는 모든 4종의 높은 약물 로딩 SDD가 무정형임을 나타낸다.
도 27은 4종의 높은 약물 로딩 SDD에 대한 MDSC 결과를 도시한다. 도 27에 도시된 바와 같이, 높은 약물 로딩된 SDD는 단일의 높은 Tg를 나타낸다. 제제에 대한 안정성을 1개월 후에 조사하였다. 1개월 후 화학적 프로파일의 변화는 관찰되지 않았다. 따라서, 4종의 높은-약물 로딩된 SDD는 1개월 후에 안정하였다.
실시예 5: 제제
화합물 1 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP HP-55)를 포함하는 분무 건조된 고체 분산물을 실시예 1에 개시된 바와 같지만 상이한 양의 화합물 1 및 HPMCP HP-55를 사용하여 제조하여, 표 10 및 표 11에 기록된 제제를 생성하였다.
표 10
Figure pct00031
표 11: T3 제제
Figure pct00032
표 10 및 11에 개시된 제제를 하기 실시예의 연구에서 사용하였다. 연구 201에서, T1 및 T2 둘 다를 사용하였다. 연구 202에서, T2만을 사용하였다. 연구 211에서, T2 및 T3 둘 다를 사용하였다.
실시예 6: 만성 B형 간염 대상체에 대한 유한 치료로서 화합물 1 + 뉴클레오시(티)드의 연구
300 mg의 화합물 1 및 표준 관리 뉴클레오시(티)드 (SOC NUC)를 사용한 조합 요법을 받고 있는 대상체를 지속 바이러스 반응 (SVR), 예컨대 혈청 HBV DNA의 지속 클리어런스, 바이러스 항원 B형 간염 e 항원 (HBeAg) 및 B형 간염 표면 항원 (HBsAg)의 정량적 및 정성적 감소, 뿐만 아니라 탐색적 바이오마커, 예컨대 순환 HBV RNA의 감소에 대해 평가한다.
대상체는 300 mg QD의 화합물 1 정제를 경구로 받는다. 대상체는 승인된 패키지 삽입물에 따라 그의 SOC NUC (ETV, TDF 또는 TAF) 정제를 QD 경구로 계속 받는다.
제1일에 '완전 반응'을 갖는 대상체는 28주 동안 화합물 1 + 표준 관리 뉴클레오시(티)드 (SOC NUC)를 사용한 강화 치료 기간을 겪고, 그 후 이들은 그의 화합물 1 및 SOC NUC 둘 다를 중단한다. SVR을 평가하기 위해 대상체를 추가 24주의 치료후 추적 동안 집중적으로 모니터링하였다. 치료후 추적 후, 대상체를 총 36개월 이하 동안의 장기간, 치료-부재 추적 기간 중에 추가 24개월 동안 모니터링한다.
화합물 1 + SOC NUC의 조합 치료를 받은 후 제24주에 '비-반응'을 갖는 대상체는 그의 제28주 방문에서 연구를 중단하고, 12주 초과 동안 SOC NUC 요법 단독을 계속하면서 추적한다.
본 연구의 제48주까지 '완전 반응' 기준을 충족시키지 않은 대상체는 '부분 반응자'로 간주된다. 대상체는 제52주까지 조합 요법을 계속한 다음, 제52주에 화합물 1을 사용한 요법을 중단하고, 제76주까지 그의 SOC NUC를 계속하면서 추적한다.
제48주 방문까지 '완전 반응' 기준을 충족한 대상체는 제52주까지 조합 요법을 계속하고, 그 후 모든 HBV 치료 (화합물 1 + SOC NUC 둘 다)를 중지하고, 제76주에 SVR을 평가하기 위해 추가 24주의 치료후 추적 동안 모니터링한다. 치료후 추적 후, 대상체를 최대 36개월 동안의 장기간, 치료-부재, 추적 기간 중에 추가 18개월 동안 모니터링한다.
1차 결과는 다음과 같다: (1) HBeAg 양성 대상체에서 지속적 HBeAg 소실 (<0.11 PEI 단위/mL)을 갖는 대상체의 수 [시간 프레임: 기준선에서 제24주]; (2) 지속적 바이러스 억제 (검출 한계 미만 = 20 IU/mL)를 갖는 대상체의 수 [시간 프레임: 기준선에서 제24주]; 및 (3) ≤ 100 IU/mL로의 HBsAg의 소실 또는 안정한 감소를 갖는 대상체의 수 [시간 프레임: 기준선에서 제24주].
2차 결과는 다음을 포함한다: (1) 유해 사건, 조기 중단, 비정상적 안전성 실험실 결과, 비정상적 심전도 (ECG), 또는 비정상적 활력 징후를 갖는 대상체의 수 [시간 프레임: 최대 제52주까지]; (2) 치료 종료시 (EOT) 및 연구 종료시 (EOS) 정상 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT)를 갖는, 기준선에서 비정상적 ALT를 갖는 대상체의 수 [시간 프레임: 비 반응자: 기준선에서 Wk 28 (EOT), Wk 40 (EOS); 조기 완전 반응자: 기준선에서 Wk 28 (EOT), 제36개월 (EOS); 부분 반응자: 기준선에서 Wk 52 (EOT), Wk 76 (EOS); 후기 완전 반응자: 기준선에서 Wk 52 (EOT), 제36개월 (EOS)]; 및 (3) 바이러스 항원이 요법에서 반동하는 조합 치료 시 바이러스 항원/DNA의 억제/소실을 갖는 대상체의 수 [시간 프레임: 치료 종료 후 36개월까지].
대상체에 대한 적격성 기준은 18세 내지 71세의 성인 및 모든 성별을 포함한다.
연구에서 대상체에 대한 포함 기준은 다음과 같다:
1. 사전 동의를 제공할 의향이 있고 제공할 수 있음.
2. 이전에 화합물 1의 연구에 등록하였고, 연구자의 견해에서 입증된 순응도로 치료 기간을 완료하였음.
3. 여성 대상체는 연구 및 추적 기간 동안 효과적인 산아 제한 방법을 사용하는 것에 동의하거나, 또는 폐경후 상태와 일치하는 혈청 여포-자극 호르몬 (FSH) 수준을 갖는 폐경후 적어도 6개월 또는 적어도 2년 동안 외과적으로 불임이어야 함. 효과적인 산아 제한 방법은 남성 또는 여성 콘돔 (파손 위험의 증가로 인해 함께 사용되지 않을 수 있음), 정관절제술, 자궁내 장치 (IUD), 횡경막 또는 경추 캡을 포함함. 가임 여성 대상체는 혈청 임신 테스트에서 음성이어야 함.
4. 이성과 성적으로 활동하는 모든 남성 대상체는 연구 및 추적 지속 동안 효과적인 산아 제한 방법을 사용하는 것에 동의해야 함. 효과적인 산아 제한 방법은 남성 또는 여성 콘돔 (파손 위험의 증가로 인해 함께 사용되지 않을 수 있음), 정관절제술, 호르몬-기반 피임 (남성 대상체의 여성 파트너만 사용), IUD, 횡경막 또는 경추 캡을 포함함.
5. 생활방식 고려사항 (연구 기간 전반에 걸쳐 알콜 남용 [평균적으로 1일당 2개의 표준 음료 (1개의 표준 음료 = 10 그램의 알콜)를 초과하는 알콜 소비로 규정됨], 및 불법 물질, 허브 또는 다른 물질, 또는 불필요한 일반의약품 의약의 사용을 금하는 것을 포함함)을 고수하는데 동의함.
6. 만성 HBV 감염을 제외한 양호한 전반적 건강.
7. 경구 의약을 복용하는 능력을 갖고, 화합물 1 요법을 고수할 의향이 있음.
연구에서 대상체에 대한 배제 기준은 다음과 같다:
1. HBV 내성-연관 변이체 (RAV)의 증거 또는 화합물 1의 이전 연구에 대한 순응도의 결여를 가져서는 안됨.
2. 연구자 또는 의뢰자의 견해에서 대상체를 본 연구에서 부적합하게 하는, 화합물 1의 이전 연구 중에 임상적으로 유의하고 가능하게는 또는 아마도 약물과 관련된 것으로 간주되는 치료-발현성 유해 사건 또는 실험실 이상이 없었어야 함.
3. 현재 임상적으로 유의한 심장 또는 폐 질환, 만성 또는 재발성 신장 또는 요로 질환, HBV 이외의 간 질환, 내분비 장애, 자가면역 장애, 인슐린 또는 혈당강하제로의 치료를 필요로 하는 당뇨병, 빈번한 치료를 필요로 하는 신경근육, 근골격 또는 점막피부 상태, 치료를 필요로 하는 발작 장애, 또는 연구자 또는 의뢰자의 견해에서 대상체를 본 연구에 부적합하게 하는 빈번한 의학적 관리 또는 약리학적 또는 외과적 치료를 필요로 하는 다른 의학적 상태.
4. 화합물 1 연구 기간 내에 수유 중이거나 또는 임신 중이거나 또는 임신을 원하는 여성.
실시예 7: 바이러스혈증성 HBeAg-양성, CHB 대상체의 치료에 대해 화합물 1 + NUC 대 NUC 단독을 평가하는 연구
화합물 1을 이중 맹검, 위약 (Pbo) 대조 연구에서 F0-F2 간 섬유증 (또는 등가물) 만성 B형 간염 대상체에서 조사한다. 본 연구 (연구 202로도 지칭됨)에서, 25명의 치료-나이브 HBeAg 양성 바이러스혈증성 대상체를 엔테카비르 (ETV) + 300 mg 화합물 1 또는 ETV + Pbo 치료 요법으로 1:1 (군 1:군 2) 무작위화한다. 도 1은 연구의 흐름도를 도시한다.
현재 치료받고 있지 않은 만성 HBV를 갖는 대상체 (군 1)는 화합물 1을 SOC NUC (엔테카비르 [ETV]) 정제와 함께 24주 동안 경구로 받는다. 대상체는 승인된 패키지 삽입물에 따라 화합물 1 정제 300 mg QD 및 SOC NUC (ETV 0.5 mg QD)를 경구로 받는다.
현재 치료받고 있지 않은 만성 HBV를 갖는 대상체 (군 2)는 매칭 위약을 SOC NUC (엔테카비르 [ETV]) 정제와 함께 24주 동안 경구로 받는다. 대상체는 승인된 패키지 삽입물에 따라 SOC NUC (ETV 0.5 mg QD)를 경구로 받고, 매칭 위약 정제 QD를 경구로 받는다.
1차 결과는 위약 + ETV와 비교하여 화합물 1 + ETV에 대한 기준선 (제1일)으로부터 제12주 또는 제24주까지 평균 log10 HBV DNA의 변화이다.
2차 결과는 다음과 같다: (1) 유해 사건, 조기 중단, 비정상적 안전성 실험실 결과, 심전도 (ECG) 또는 활력 징후를 갖는 대상체의 수 [시간 프레임: 추적까지 (최대 제36주까지)]; (2) 위약 + ETV와 비교하여 화합물 1 + ETV에 대해 제24주에 정상 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT)를 갖는, 기준선에서 비정상적 ALT를 갖는 대상체의 수 [시간 프레임: 기준선에서 제24주]; (3) 치료 종료시 바이러스 DNA가 정량화 한계 미만 (LOQ; 위약 + ETV와 비교하여 화합물 1 + ETV에 대해)으로 저하된 대상체의 백분율 [시간 프레임: 기준선, 제2주, 제4주, 제8주, 제12주, 제16주, 제20주, 제24주, 제28주 및 제36주]; LLOQ 미만의 HBV DNA 수준을 갖는 참가자의 백분율을 평가함; (4) 위약 + ETV와 비교하여 화합물 1 + ETV에 대해 HBV DNA <20 IU/mL로 정의되는 바이러스 억제에 대한 중앙값 시간 [시간 프레임: 기준선, 제2주, 제4주, 제8주, 제12주, 제16주, 제20주, 제24주, 제28주 및 제36주]; 바이러스 억제에 대한 중앙값 시간은 위약 + ETV와 비교하여 화합물 1 + ETV에 대해 대상체 사이에서 계산되고 평가됨; (5) 위약 + ETV와 비교하여 화합물 1 + ETV에 대해 내성 HBV 변이체가 출현한 대상체의 수 [시간 프레임: 기준선에서 제36주]; (6) 화합물 1 + ETV 요법 상에서 화합물 1의 최저 수준 [시간 프레임: 기준선, 제2주, 제4주, 제12주, 제24주 및 제28주]; SOC NUC (ETV)와 공-투여된 화합물 1의 혈장 농도를 측정함; (7) 화합물 1 + ETV 요법 상에서 화합물 1의 최저점 대 최고점 비 [시간 프레임: 기준선, 제2주, 제4주, 제12주, 제24주 및 제28주]; SOC NUC (ETV)와 공-투여된 화합물 1의 혈장 농도를 측정함; (8) 위약 + ETV 요법과 비교하여 화합물 1 + ETV 요법에 대한 ETV의 최저 수준 [시간 프레임: 기준선, 제2주, 제4주, 제12주, 제24주 및 제28주]; 투여된 SOC NUC (ETV)의 혈장 농도를 측정함; 및 (9) 위약 + ETV 요법과 비교하여 화합물 1 + ETV 요법에 대한 ETV의 최저점 대 최고점 비 [시간 프레임: 기준선, 제2주, 제4주, 제12주, 제24주 및 제28주]; 투여된 SOC NUC (ETV)의 혈장 농도를 측정함.
대상체에 대한 주요 포함 기준은 다음과 같다:
ㆍ 18세 내지 70세의 남성 또는 여성
ㆍ 스크리닝시 HBeAg-양성
ㆍ 만성 HBV 감염을 제외한 양호한 전반적 건강
ㆍ HBV 바이러스 로드 ≥2x105 IU/mL
ㆍ 스크리닝시 HBsAg >1000 IU/mL
대상체에 대한 주요 배제 기준은 다음과 같다:
ㆍ 라미부딘 또는 텔비부딘으로의 임의의 선행 치료, 화합물 1 이외의 HBV에 대한 임상시험용 작용제로의 선행 치료; 또는 >4주 동안의 임의의 다른 SOC 치료
ㆍ HIV, HCV, HEV 또는 HDV와의 공동-감염
ㆍ 스크리닝 전 임의의 시점 또는 스크리닝시점에서의 간 대상부전 (위장 출혈 또는 식도 정맥류 포함)의 병력 또는 증거
ㆍ 임상적으로 유의한 심장 또는 폐 질환, 만성 또는 재발성 신장 또는 요로 질환, HBV 이외의 간 질환, 내분비 장애, 자가면역 장애, 인슐린 또는 혈당강하제로의 치료를 필요로 하는 당뇨병, 빈번한 치료를 필요로 하는 신경근육, 근골격 또는 점막피부 상태, 치료를 필요로 하는 발작 장애, 또는 연구자 또는 의뢰자의 견해에서 대상체를 본 연구에 부적합하게 하는 빈번한 의학적 관리 또는 약리학적 또는 외과적 치료를 필요로 하는 다른 의학적 상태
ㆍ 스크리닝 전 마지막 6개월 내에 화합물 1 이외의 HBV에 대한 임상시험용 작용제를 사용한 이전 치료
ㆍ HCC의 병력
ㆍ 수유 중이거나 또는 임신 중이거나 또는 임신을 원하는 여성은 연구에서 제외됨
ㆍ 스크리닝에서의 배제 실험실 파라미터:
o 혈소판 계수 <100,000/mm3
o 알부민 <정상 하한치 (LLN)
o 직접 빌리루빈 >1.2xULN
o 스크리닝시 ALT >10xULN
o 혈청 알파 태아단백질 (AFP) ≥100 ng/mL. 스크리닝시 AFP가 >ULN이지만 <100 ng/mL이면, 연구 약물 개시 전 간 영상 연구에서 HCC 가능성이 의심되는 병변이 나타나지 않는 경우 대상체는 적격임
o 국제 정규화 비 (INR) >1.5xULN
o CKD-EPI 방정식에 의한 사구체 여과율 (GFR) <60 mL/분/1.73 m2
대상체는 제2주 및 제4주(wk)에 클리닉으로 복귀한 다음, 제24주까지 매월 복귀한다. 임상 실험실, 안전성 및 PK, 뿐만 아니라 HBV DNA, HBV RNA, HBsAg 및 HBeAg를 비롯한 HBV 바이오마커를 모니터링한다. 제12주 및 제24주에, 종축 혈청 샘플들을 검출가능한 바이러스에 대해 검정한다. 1차 효능 종점은 제12/24주에 HBV DNA의 log10 저하이고, 결과는 표 12 (하기)에 기록한다. 화합물 1은 표 및 도면에서 C1로 약칭된다.
표 12
Figure pct00033
표 12에 나타낸 바와 같이, 화합물 1 + ETV로 치료된 대상체는 바이러스 RNA 및 바이러스 DNA 둘 다의 감소를 나타내고, 화합물 1 + Nuc의 조합물은 Nuc 단독에 비해 우수한 항바이러스 활성을 나타낸다. 도 2는 표 12에 기록된 값에 대한 HBV DNA 저하를 도시하고, 도 3은 HBV RNA 저하를 도시한다. 도 2 및 도 3에 나타난 바와 같이, Nuc 단독에 비해 조합 요법에서 HBV 바이러스혈증 (DNA/RNA)의 유의하게 더 빠르고 더 큰 감소가 나타난다.
실시예 8: 만성 B형 간염을 갖는 대상체에서 보조 요법으로서의 화합물 1을 평가하는 연구
화합물 1을 이중 맹검, 위약 (Pbo) 대조 연구에서 F0-F2 간 섬유증 (또는 등가물) 만성 B형 간염 대상체에서 조사한다. 본 연구 (연구 201로도 지칭됨)에서, 표준 관리 (SOC) Nuc (ETV)에 대한 바이러스 억제 수준에 이미 있는 47명의 HBeAg 양성 및 26명의 HBeAg 음성 대상체를 그의 SOC에 화합물 1 (300 mg):Pbo를 추가하기 위해 3:2로 무작위화한다. 도 28은 연구의 흐름도를 도시한다.
바이러스학적으로 억제된 대상체는 화합물 1을 24주 동안 경구로 SOC NUC (ETV, TDF 또는 TAF) 정제와 함께 받는다. 대상체는 300 mg QD 화합물 1 정제를 경구로 받고, 대상체는 승인된 패키지 삽입물에 따라 그의 SOC NUC (ETV, TDF 또는 TAF) 정제를 경구로 (QD 빈도) 계속 받는다.
바이러스학적으로 억제된 대상체는 매칭 위약 정제를 받고, 24주 동안 그의 SOC NUC (ETV, TDF 또는 TAF)를 계속한다. 대상체는 매칭 QD 위약 정제를 경구로 받고, 대상체는 승인된 패키지 삽입물에 따라 SOC NUC (ETV, TDF 또는 TAF) 정제를 경구로 받는다.
1차 결과는 위약 + SOC NUC와 비교하여 화합물 1 + SOC NUC에 대한 기준선 (제1일)에서 제24주까지 평균 log10 혈청 바이러스 항원 (HBsAg 또는 HBeAg)의 변화이다 [시간 프레임: 기준선에서 제24주까지].
2차 결과는 다음과 같다: (1) 유해 사건, 조기 중단, 비정상적 안전성 실험실 결과, 심전도 (ECG), 또는 활력 징후를 갖는 대상체의 수 [시간 프레임: 추적까지 (최대 제36주까지)]; (2) 위약 + NUC 요법과 비교하여 화합물 1 + NUC 요법에 대해 제24주에 정상 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT)를 갖는, 기준선에서 비정상적 ALT를 갖는 대상체 [시간 프레임: 기준선에서 제24주]; (3) 화합물 1 + SOC NUC 요법에 대해 화합물 1의 최저 수준 [시간 프레임: 기준선, 제2주, 제4주, 제12주, 제24주 및 제28주]; (4) 화합물 1 + SOC NUC 요법에 대해 화합물 1의 최저점 대 최고점 비 [시간 프레임: 기준선, 제2주, 제4주, 제12주, 제24주 및 제28주]; (5) 위약 + SOC NUC 요법과 비교하여 화합물 1 + SOC NUC 요법에 대해 SOC NUC의 최저 수준 [시간 프레임: 기준선, 제2주, 제4주, 제12주, 제24주 및 제28주]; 및 (6) 위약 + SOC NUC 요법과 비교하여 화합물 1 + SOC NUC 요법에 대해 SOC NUC의 최저점 대 최고점 비 [시간 프레임: 기준선, 제2주, 제4주, 제12주, 제24주 및 제28주].
본 연구에서 대상체에 대한 주요 포함 기준은 다음과 같다:
ㆍ 18세 내지 70세의 남성 또는 여성
ㆍ SOC NUC 요법에서의 스크리닝 전 적어도 6개월 동안 바이러스학적으로-억제됨 (HBV DNA ≤LOQ로 규정됨)
ㆍ 스크리닝시 HBeAg-양성 또는 HBeAg-음성
ㆍ 만성 HBV 감염을 제외한 양호한 전반적 건강
본 연구에서 대상체에 대한 주요 배제 기준은 다음과 같다:
ㆍ HIV, HCV, HEV 또는 HDV와의 공동-감염
ㆍ 스크리닝 전 임의의 시점 또는 스크리닝시점에서의 간 대상부전 (위장 출혈 또는 식도 정맥류 포함)의 병력 또는 증거
ㆍ 임상적으로 유의한 심장 또는 폐 질환, 만성 또는 재발성 신장 또는 요로 질환, HBV 이외의 간 질환, 내분비 장애, 자가면역 장애, 인슐린 또는 혈당강하제로의 치료를 필요로 하는 당뇨병, 빈번한 치료를 필요로 하는 신경근육, 근골격 또는 점막피부 상태, 치료를 필요로 하는 발작 장애, 또는 연구자 또는 의뢰자의 견해에서 대상체를 본 연구에 부적합하게 하는 빈번한 의학적 관리 또는 약리학적 또는 외과적 치료를 필요로 하는 다른 의학적 상태
ㆍ 스크리닝 전 마지막 6개월 내에 화합물 1 이외의 HBV에 대한 임상시험용 작용제를 사용한 이전 치료
ㆍ HCC의 병력
ㆍ 수유 중이거나 또는 임신 중이거나 또는 임신을 원하는 여성은 연구에서 제외됨
ㆍ 스크리닝에서의 배제 실험실 파라미터는 다음을 포함한다:
ㆍ 혈소판 계수 <100,000/mm3
ㆍ 알부민 <정상 하한치 (LLN)
ㆍ 직접 빌리루빈 >1.2xULN
ㆍ 스크리닝시 ALT >5xULN
ㆍ 국제 정규화 비 (INR) >1.5xULN
ㆍ CKD-EPI 방정식에 의한 사구체 여과율 (GFR) <60 mL/분/1.73 m2
대상체는 제2주 및 제4주(wk)에 클리닉으로 복귀한 다음, 제24주까지 매월 복귀한다. 임상 실험실, 안전성 및 PK, 뿐만 아니라 HBV DNA, HBV RNA, HBsAg 및 HBeAg를 비롯한 HBV 바이오마커를 모니터링한다. 제12주 및 제24주에, 종축 혈청 샘플들을 검출가능한 바이러스에 대해 검정한다. 도 31은 Nuc 단독요법에 대한 제24주에서의 HBV DNA PCR 검정 결과를 도시하고, 도 32는 화합물 1 + Nuc 조합 요법에 대한 제24주에서의 HBV DNA PCR 검정 결과를 도시한다. 도 31에 나타낸 바와 같이, 잔류 바이러스혈증은 Nuc 단독요법으로 제거되지 않는다. 도 32에 나타낸 바와 같이, 잔류 바이러스혈증은 검출 수준 (2-5 IU/mL) 미만으로 저하되었다. 따라서, 잔류 바이러스혈증은 Nuc 요법에 의해서가 아니라, 조합 요법 (화합물 1 + Nuc)에 의해 제거된다. 추가로, 표 13에 나타낸 바와 같이, 조합 요법을 받은 대상체는 신속한 RNA 저하를 달성하였다. 검출가능한 기준선 RNA를 갖는 대상체 중에서, 조합 요법을 받은 60%가 제16주까지 RNA < LOQ (200카피/mL)를 달성한 반면에 Nuc 단독 요법은 0%가 달성했다.
표 13
Figure pct00034
*TND = ASMB <5 카피/mL 반-정량적 PCR 검정을 사용하여 표적이 검출되지 않음
실시예 9
화합물 1을 58명의 건강한 지원자 (HV)에서 CYP 2C19, 2D6, 2C8, 3A4 또는 2B6의 잠재적 억제, 및 3A4 또는 2B6의 유도에 대해 3개의 파트로 조사하였다. 파트 1의 HV는 지수 기질 카페인, 톨부타미드, 오메프라졸 및 덱스트로메토르판을 칵테일로 화합물 1의 존재 및 부재 하에 받았고, 이후에 레파글리니드를 화합물 1의 존재 및 부재 하에 받았다. 파트 2 HV는 제2일 내지 제15일에 300 mg QD로 화합물 1을 받았다. 제1일, 제7일 및 제15일에, 미다졸람을 300 mg PO의 화합물 1과 공-투여하였다. 파트 3 HV는 제11일 내지 제30일에 300 mg QD로 화합물 1을 받았다. 제1일, 제16일 및 제26일에 부프로피온을 300 mg의 화합물 1과 공-투여하였다.
모든 연구에서, 화합물 1 단독 또는 조합은 내약성이 우수하였다. 연구 201 및 202에서, Nuc + 300 mg의 화합물 1의 각각의 조합물에 대해 ETV, TAD 또는 TAF에 대한 임상적으로 의미있는 C최저 변화는 발견되지 않았다. 화합물 1 300 mg의 C최저 수준은 화합물 1의 이전 연구로부터의 단독요법 코호트와 유사하였다. CYP 2C9, 2C19, 2D6, 2C8, 3A4 또는 2B6을 모니터링하는 지수 기질에 대한 AUC 및 Cmax의 임상적으로 의미있는 변화는 확인되지 않았다.
데이터는 연구된 조합물에서 화합물 1 또는 Nuc 용량 요법의 변경 없이 장기간 조합 요법 투여를 지지한다. 감수성 지수 기질을 사용한 공-투여 연구는 화합물 1이 CYP 2C19, 2D6, 2C8, 3A4 또는 2B6의 억제에 대해 낮은 잠재력을 갖고, 3A4 또는 2B6의 유도는 없음을 추가로 나타낸다.
실시예 10
조합 요법의 안전성 및 효능, 및 지속 바이러스 반응 바이오마커에 대한 화합물 1의 효과를 평가하기 위해 화합물 1을 개방-표지, 연장 연구 (연구 211)에서 조사하였다. 연구 201 또는 연구 202를 완료한 97명의 대상체 중에서, 87명은 화합물 1 및 Nrtl (뉴클레오시(티)드 리버스 트랜스크립타제 억제제)을 받았고, 연구 211에서 적어도 16주 동안 치료되었다. 연구 211은 연구 201 및 202에 기재된 4가지 검정을 사용하였다.
현재 치료받고 있지 않은 만성 HBV를 갖는 참가자는 화합물 1을 24주 동안 경구로 SOC NUC (엔테카비르 [ETV]) 정제와 함께 받았다. 적격 참가자는 제24주 후에 개별 연장 연구에 진입하여 최대 추가 1년 동안 개방-표지 화합물 1을 계속 받았다.
ETV에서 화합물 1 + ETV로의 전환은 HBV DNA 및 pgRNA 수준 둘 다의 즉각적이고 증진된 저하를 유발하였으며, 이는 조합물에 대한 화합물 1의 기여를 확인시켜 준다. 제48주에 기준선으로부터의 평균 HBV DNA 및 pgRNA 저하는 화합물 1 및 ETV를 받은 환자에 대해 각각 6.3 log 및 3.0 log였다. 계속된 HBV DNA 저하가 조합 요법에서 관찰되었다. HBV pgRNA 수준의 제2 단계 저하에서 관찰된 가속은 cccDNA 풀의 감소를 반영할 가능성이 있다.
화합물 1 + ETV를 받은 환자만이 HBV DNA 수준을 TND로, pgRNA 수준을 <35 U/mL로 감소시켰다. 도 33은 개방 표지 내의 HBV DNA를 갖는 환자 중 검출불가능한 한계의 HBV DNA를 갖는 환자의 백분율을 도시한다. 도 34는 개방 표지 내의 HBV RNA를 갖는 환자 중 HBV RNA 수준이 35 U/mL 미만인 환자의 백분율을 도시한다. 도 35는 치료 주에 따른 HBV DNA Log 감소를 도시한다. 도 36은 치료 주에 따른 평균 HBV RNA Log 감소를 도시한다. 도 37은 환자에서의 HBeAg 감소 수준을 요약한다.
화합물 1의 첨가는 pgRNA 수준의 멀티-로그 감소를 유발한 반면, Nrtl 요법은 pgRNA 수준을 유의하게 감소시키는데 실패하였다. 도 38은 HBV pgRNA 감소와 바이러스 항원 감소 사이의 상관관계를 도시한다 (연구 202/211에서 화합물 1 및 ETV로 16-60주 치료된 환자).
pgRNA의 초기 단계 저하 (≤2 log)는 HBV 항원 저하와 연관되지 않았다. 3 log 초과의 pgRNA 감소가 HB3Ag 및 HBcrAg (cccDNA의 대용 마커)의 최대 수준의 저하와 연관되기 때문에, pgRNA의 제2 단계가 cccDNA 풀의 저하를 반영하는 것으로 보인다.
도 39는 HBV Nrtl-억제된 환자 (연구 201/211에서 화합물 1 및 Nrtl로 16-60주 치료된 환자)에서의 바이러스 마커의 진행을 요약한다. 장기간 Nrtl 치료를 받은 환자에서의 바이러스 마커는 Rx-나이브 환자에서보다 유의하게 더 낮으며, 몇몇은 LLOQ에 접근한다. 결과는 다른 바이러스 항원과 상이한 것으로 보이는, 장기간 HBeAg-음성 및 Nrtl-억제된 환자에서의 혼합 공급원 (cccDNA 및 구성요소) HBsAg를 지지한다. 도 40은 연구 202/211 개별 환자를 요약한다.
화합물 1 + Nrtl의 조합은 Nrtl 요법 단독보다 더 빠르고 더 큰 바이러스 핵산 수준의 감소를 나타냈고, DNA TND 및 pgRNA <35 U/mL 역치는 화합물 1 및 Nrtl을 받은 환자에서만 달성되었다.
화합물 1 + Nrtl로의 장기간 치료는 고감도 PCR 검정에 의해 측정된 바와 같이 HBV DNA 및 pgRNA의 지속적인 깊은 감소를 유발한다.
cccDNA의 1차 대용 마커인 pgRNA의 제2 단계 저하 (>3 log)는 바이러스 항원의 감소와 강하게 연관되었으며, 이는 cccDNA 풀의 저하를 시사한다.
연구 201, 202 및 211에서 환자를 48주간의 치료 후에 추가로 모니터링하였다. 결과는 도 40 내지 도 43에 제공된다. 도 40은 연구 202/211에서의 환자에 대한 기준선으로부터의 log10 변화를 도시한다. 도 41은 연구 201/211에 대한 HBV DNA TND를 갖는 환자의 백분율을 도시한다. 도 42는 20 IU/mL 미만의 복합 DNA 및 pgRNA를 갖는 환자의 백분율을 도시한다. 도 43은 HBV DNA TND를 갖는 환자의 백분율을 도시한다. 도 44는 20 IU/mL 미만의 DNA 및 pgRNA를 갖는 환자의 백분율을 도시한다.
실시예 11: 화합물 1 조합 요법 중단 기준
뉴클레오시(티)드 억제제와 조합한 화합물 1을 지속 바이러스 반응 (SVR)에 대해 조사한다. 대상체는 본원 실시예 7 및 8에 개시된 바와 같이 76주의 조합 치료 (300 mg의 화합물 1 및 엔테카비르)를 받았다. 다른 대상체는 제0주에서 제24주까지 위약 및 엔테카비르를 받았고, 이어서 24주-76주 동안 300 mg의 화합물 1 및 엔테카비르의 조합물을 받았다. 이들 대상체를 또한 제76주에 중단 기준을 충족하는지에 대해 평가하였다.
본 연구에서, 바이러스학적으로 억제된 HBeAg 음성 환자, 바이러스학적으로 억제된 HBeAg 양성 환자 및 치료 나이브 환자를 76주 기간 동안 HBV 핵산 농도 및 HBeAg 농도에 대해 평가한다.
중단 기준은 치료 제76주 이전 적어도 6개월 동안 20 IU/mL 미만의 총 HBV 핵산 및 HBeAg 음성을 갖거나 또는 5 IU/mL 이하의 HBeAg 농도를 갖는 대상체 또는 환자로서 규정된다. 중단 기준은 제0주 내지 제24주 동안 위약 및 엔테카비르를 받은 대상체, 및 제0주에 시작하여 화합물 1 및 엔테카비르를 받은 대상체인 대상체의 부류 둘 다에 적용된다.
바이러스학적으로 억제된 HBeAg 음성 환자 및 바이러스학적으로 억제된 HBeAg 양성 환자가 중단 기준을 충족시키면, 조합 치료의 투여를 중단하고, 환자를 최대 3년 동안 모니터링한다. 중단 기준을 충족시키지 않은 바이러스학적으로 억제된 HBeAg 양성 환자는 더 이상 화합물 1을 투여받지 않지만, 뉴클레오시(티)드 억제제는 투여받는다.
치료 나이브이고 HBeAg 양성인 환자가 대략 제76주에 초기 바이러스학적 반응 (기준선으로부터 2.5 log10 U/mL 이상의 pgRNA 저하로서 규정됨)을 갖는 경우에, 화합물 1 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 치료는 76주 치료 주 후에 최대 추가의 48주 동안 계속된다. 치료 나이브이고 HBeAg 양성인 환자가 초기 바이러스 반응을 충족시키지 않는 경우, 환자는 더 이상 화합물 1을 투여받지 않지만, 뉴클레오시(티)드 억제제는 계속 투여받고, 12주 동안 매월 모니터링된다.
참조에 의한 포함
하기 열거된 항목을 비롯한 본원에 언급된 모든 간행물 및 특허는, 각각의 개별 간행물 또는 특허가 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함되는 것처럼 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 상충되는 경우, 본원의 임의의 정의를 포함한 본 출원이 우선할 것이다.
등가물
본 개시내용의 구체적 실시양태가 논의되었지만, 상기 명세서는 예시적이며 제한적이지 않다. 본 개시내용의 많은 변형은 본 명세서의 검토 시 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백해질 것이다. 본 개시내용의 전체 범주는 청구범위를 그의 전체 등가물 범주와 함께 참조하고, 명세서를 이러한 변형과 함께 참조하여 결정되어야 한다.
달리 나타내지 않는 한, 명세서 및 청구범위에 사용된 성분의 양, 반응 조건 등을 표현하는 모든 수는 모든 경우에 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 달리 나타내지 않는 한, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 제시된 수치 파라미터는 본 개시내용에 의해 얻고자 하는 목적하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다.

Claims (87)

  1. 하기에 의해 나타내어지는 화합물
    Figure pct00035

    또는 그의 제약상 허용되는 염, 및
    중합체
    를 포함하는 고체 분산물
    을 포함하고;
    여기서 고체 분산물은 약 10 wt% 내지 약 50 wt%의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 약 40 wt% 내지 약 90 wt%의 중합체를 포함하는 것인
    제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 고체 분산물이 약 15 wt% 내지 약 30 wt%의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 약 70 wt% 내지 약 90 wt%의 중합체를 포함하는 것인 제약 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 중합체가 메타크릴레이트 중합체 또는 셀룰로스 중합체인 제약 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체가 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트), 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 분산물이 분무-건조된 고체 분산물인 제약 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 분산물이 실질적으로 무정형 고체 분산물인 제약 조성물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 분산물이 무정형 고체 분산물인 제약 조성물.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 고체 분산물이 단일 Tg를 갖는 것인 제약 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 고체 분산물이 적어도 4주 동안 안정한 것인 제약 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 부형제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 고체 분산물이 부형제를 추가로 포함하는 것인 제약 조성물.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 부형제가 충전제, 감미제, 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제 및 활택제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  13. 제10항 또는 제11항에 있어서, 부형제가 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 활석, 크로스카르멜로스 소듐, 스테아르산마그네슘 및 소듐 라우릴 술페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  14. 제10항 또는 제11항에 있어서, 착색제, 향료 또는 향미제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 과립, 펠릿, 정제, 입자 및 미니-정제로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여 형태인 제약 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 유효량의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 약 75 mg 내지 약 125 mg의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 투여 형태인 제약 조성물.
  18. B형 간염 (HBV)의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 B형 간염 (HBV)을 치료하는 방법.
  19. 11-옥소-N-((2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)메틸)-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 중합체를 용매 중에서 합하여 혼합물을 형성하는 단계,
    혼합물을 건조시켜 고체 분산물을 형성하는 단계; 및
    임의로 고체 분산물을 부형제와 합하는 단계
    를 포함하는, 제약 조성물을 제조하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 혼합물을 건조시키는 것이 혼합물을 분무 건조시키는 것을 포함하는 것인 방법.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 용매가 물을 포함하는 것인 방법.
  22. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 용매가 유기 용매를 포함하는 것인 방법.
  23. 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 용매가 아세톤 및 물을 포함하는 것인 방법.
  24. 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체가 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트), 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  25. 제19항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 분산물이 실질적으로 무정형 고체 분산물인 방법.
  26. 제19항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 분산물이 무정형 고체 분산물인 방법.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 고체 분산물이 단일 Tg를 갖는 것인 방법.
  28. 제19항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 부형제가 충전제, 감미제, 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제 및 활택제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  29. 제18항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 부형제가 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 활석, 크로스카르멜로스 소듐, 스테아르산마그네슘 및 소듐 라우릴 술페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  30. 제19항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 분산물이 약 10 wt% 내지 약 50 wt%의 11-옥소-N-((2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)메틸)-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 약 40 wt% 내지 약 90 wt%의 중합체를 포함하는 것인 방법.
  31. 제19항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 분산물이 약 15 wt% 내지 약 30 wt%의 11-옥소-N-((2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)메틸)-10,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀-8-카르복스아미드 5,5-디옥시드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 약 70 wt% 내지 약 90 wt%의 중합체를 포함하는 것인 방법.
  32. 제19항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물을 정제로 압축하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  33. B형 간염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 매일 약 300 mg의 하기에 의해 나타내어지는 화합물을 투여하고
    Figure pct00036

    상기 대상체에게 치료 유효량의 엔테카비르, 테노포비르 및 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오시(티)드 억제제를 투여하는 것
    을 포함하는, B형 간염의 치료를 필요로 하는 대상체에서 B형 간염을 치료하는 방법.
  34. 제33항에 있어서, 대상체가 화합물을 투여받기 전에 바이러스학적으로 억제되고 HBeAg 음성인 방법.
  35. 제33항에 있어서, 대상체가 화합물을 투여받기 전에 바이러스학적으로 억제되고 HBeAg 양성인 방법.
  36. 제33항에 있어서, 대상체가 화합물을 투여받기 전에 치료 나이브(naive)이고 HBeAg 양성인 방법.
  37. 제33항에 있어서, 대상체가 화합물을 투여받기 전에 적어도 6개월 동안 바이러스학적으로 억제되고, 이전에 뉴클레오시(티)드 억제제 단독을 투여받은 적이 있는 것인 방법.
  38. 제33항 또는 제34항에 있어서, 대상체가 이전에 화합물을 투여받기 전 적어도 2개월 동안 뉴클레오시(티)드 억제제 단독을 투여받은 적이 있는 것인 방법.
  39. 제33항에 있어서, 대상체가 이전에 화합물을 투여받기 전에 뉴클레오시(티)드 억제제를 투여받은 적이 없는 것인 방법.
  40. 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 투여 전에 검출가능한 수준의 B형 간염 바이러스 DNA를 갖는 것인 방법.
    <청구항 38>
    제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 화합물을 투여받기 전에 HBeAg 양성인 방법.
    <청구항 39>
    제37항에 있어서, 매일 투여 24주 후에 HBeAg 양성 대상체가 <0.11 PEI 단위/mL의 지속적인 HBeAg 소실을 갖는 것인 방법.
    <청구항 40>
    제37항에 있어서, 매일 투여 12주 후에 HBeAg 양성 대상체가 <0.11 PEI 단위/mL의 지속적인 HBeAg 소실을 갖는 것인 방법.
  41. 제37항에 있어서, 매일 투여 28주 후에 HBeAg 양성 대상체가 <0.11 PEI 단위/mL의 지속적인 HBeAg 소실을 갖는 것인 방법.
  42. 제37항에 있어서, 매일 투여 32주 후에 HBeAg 양성 대상체가 <0.11 PEI 단위/mL의 지속적인 HBeAg 소실을 갖는 것인 방법.
  43. 제37항에 있어서, 매일 투여 36주 후에 HBeAg 양성 대상체가 <0.11 PEI 단위/mL의 지속적인 HBeAg 소실을 갖는 것인 방법.
  44. 제37항에 있어서, 매일 투여 42주 후에 HBeAg 양성 대상체가 <0.11 PEI 단위/mL의 지속적인 HBeAg 소실을 갖는 것인 방법.
  45. 제37항에 있어서, 매일 투여 44주 후에 HBeAg 양성 대상체가 <0.11 PEI 단위/mL의 지속적인 HBeAg 소실을 갖는 것인 방법.
  46. 제33항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 화합물을 투여받기 전에 HBeAg 음성인 방법.
  47. 제33항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 12주, 24주, 28주, 32주, 40주, 44주, 12개월, 18개월, 24개월 또는 36개월 동안의 매일 투여를 포함하는 방법.
  48. 제33항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 매일 투여 12주, 24주, 28주, 32주, 40주, 44주, 12개월, 18개월, 24개월 또는 36개월 후에 대상체가 HBeAg 및/또는 HBsAg의 감소를 갖는 것인 방법.
  49. 제33항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 매일 투여 12주, 24주, 28주, 32주, 40주, 44주, 12개월, 18개월, 24개월 또는 36개월 후에 대상체가 ≤ 100 IU/mL로의 HBsAg의 소실 또는 안정한 감소를 갖는 것인 방법.
  50. 제33항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 매일 투여 12주, 24주, 28주, 32주, 40주, 44주, 12개월, 18개월, 24개월 또는 36개월 후에 대상체가 지속적인 바이러스 억제를 갖는 것인 방법.
  51. 제33항에 있어서, 매일 투여 12주, 24주, 28주, 32주, 40주, 44주, 12개월, 18개월, 24개월 또는 36개월 후에 대상체가 HBV DNA 또는 HBV RNA의 감소를 갖는 것인 방법.
  52. 제51항에 있어서, HBV DNA 감소가 PCR-검정을 사용하여 검출가능한 한계 미만인 방법.
  53. 제51항 또는 제52항에 있어서, HBV RNA가 검출 한계 미만인 방법.
  54. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 매일 투여 12주, 24주, 28주, 32주, 40주, 44주, 12개월, 18개월, 24개월 또는 36개월 후에 대상체가 HBeAg에서 0.5 log10 초과의 저하를 갖는 것인 방법.
  55. 제33항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 B형 간염 바이러스를 검출 수준 미만으로 감소시키는 방법.
  56. 제33항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 고체 투여 형태 중에 있는 것인 방법.
  57. 제33항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 고체 분산물 중에 있는 것인 방법.
  58. 제33항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 분산물이 중합체를 추가로 포함하는 것인 방법.
  59. 제33항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 분산물이 부형제를 추가로 포함하는 것인 방법.
  60. 바이러스학적으로 억제되고 HBeAg 음성인 대상체에게 매일 약 300 mg의 하기에 의해 나타내어지는 화합물을 투여하고
    Figure pct00037

    상기 대상체에게 치료 유효량의 엔테카비르, 테노포비르 및 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오시(티)드 억제제를 투여하는 것
    을 포함하고;
    여기서 대상체는 화합물을 투여받기 전에 바이러스학적으로 억제되고 HBeAg 음성이었으며;
    여기서 화합물 및 뉴클레오시(티)드 투여의 제76주 후에, 화합물 투여의 제76주 이전 적어도 6개월 동안 대상체가 20 IU/mL 미만의 B형 간염 바이러스 DNA 농도 및 5 IU/mL 이하의 HBeAg 농도를 갖는 경우, 화합물 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 투여를 중단하는 것인
    바이러스학적으로 억제되고 HBeAg 음성인 대상체에서 B형 간염을 치료하는 방법.
  61. 제60항에 있어서, 화합물 투여의 제76주 후에 대상체를 최대 3년 동안 B형 간염 바이러스 DNA 농도 및 HBeAg 농도에 대해 모니터링하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  62. (없음)
  63. 제60항에 있어서, 뉴클레오시(티)드 억제제가 엔테카비르인 방법.
  64. 제60항에 있어서, 화합물이 고체 투여 형태 중에 있는 것인 방법.
  65. 제60항에 있어서, 화합물이 고체 분산물 중에 있는 것인 방법.
  66. 제65항에 있어서, 고체 분산물이 중합체를 추가로 포함하는 것인 방법.
  67. 제65항에 있어서, 고체 분산물이 부형제를 추가로 포함하는 것인 방법.
  68. 바이러스학적으로 억제되고 HBeAg 양성인 대상체에게 매일 약 300 mg의 하기에 의해 나타내어지는 화합물을 투여하고
    Figure pct00038

    상기 대상체에게 치료 유효량의 엔테카비르, 테노포비르 및 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오시(티)드 억제제를 투여하는 것
    을 포함하고;
    여기서 대상체는 화합물을 투여받기 전에 바이러스학적으로 억제되고 HBeAg 양성이었으며;
    여기서 76주간의 화합물 및 뉴클레오시(티)드 투여 후에, 제76주 이전 적어도 6개월 동안 대상체가 20 IU/mL 미만의 B형 간염 바이러스 DNA 농도 및 5 IU/mL 이하의 HBeAg 농도를 갖는 경우, 화합물 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 투여를 중단하거나; 또는
    76주간의 화합물 투여 후에, 화합물 투여의 제76주 이전 6개월 동안 대상체가 20 IU/mL 이상의 B형 간염 바이러스 DNA 농도 또는 5 IU/mL 초과의 HBeAg 농도를 갖는 경우, 화합물의 투여를 중단하고 뉴클레오시(티)드 억제제의 투여를 계속하는 것인
    바이러스학적으로 억제되고 HBeAg 양성인 대상체에서 B형 간염을 치료하는 방법.
  69. 제68항에 있어서, 대상체가 화합물 투여의 제76주 이전 적어도 6개월 동안 20 IU/mL 미만의 B형 간염 바이러스 DNA 농도 및 5 IU/mL 이하의 HBeAg 농도를 갖는 경우, 대상체를 화합물 투여의 제76주 후 최대 3년 동안 B형 간염 바이러스 DNA 농도 및 HBeAg 농도에 대해 모니터링하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  70. 제68항에 있어서, 대상체가 화합물 투여의 제76주 이전 6개월 동안 20 IU/mL 이상의 B형 간염 바이러스 DNA 농도 또는 5 IU/mL 초과의 HBeAg 농도를 갖는 경우, 대상체를 화합물 투여의 제76주 후 최대 12주 동안 B형 간염 바이러스 DNA 농도 및 HBeAg 농도에 대해 모니터링하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  71. 제68항에 있어서, 뉴클레오시(티)드 억제제가 엔테카비르인 방법.
  72. 제68항에 있어서, 화합물이 고체 투여 형태 중에 있는 것인 방법.
  73. 제68항에 있어서, 화합물이 고체 분산물 중에 있는 것인 방법.
  74. 제73항에 있어서, 고체 분산물이 중합체를 추가로 포함하는 것인 방법.
  75. 제73항에 있어서, 고체 분산물이 부형제를 추가로 포함하는 것인 방법.
  76. 치료 나이브이고 HBeAg 양성인 대상체에게 매일 약 300 mg의 하기에 의해 나타내어지는 화합물을 투여하고
    Figure pct00039

    상기 대상체에게 치료 유효량의 엔테카비르, 테노포비르 및 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오시(티)드 억제제를 투여하는 것
    을 포함하고;
    여기서 대상체는 화합물을 투여받기 전에 치료 나이브이고 HBeAg 양성이었으며;
    여기서 76주간의 화합물 및 뉴클레오시(티)드 투여 후에, 화합물 투여의 제76주 이전 적어도 6개월 동안 대상체가 기준선으로부터 2.5 log10 U/mL 이상의 pgRNA 저하를 갖는 경우, 화합물 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 투여를 최대 48주 계속하거나; 또는
    76주간의 화합물 및 뉴클레오시(티)드 투여 후에, 화합물 투여의 제76주 이전 6개월 동안 대상체가 기준선으로부터 2.5 log10 U/mL 미만의 pgRNA 저하를 갖는 경우, 화합물의 투여를 중단하고 뉴클레오시(티)드 억제제의 투여를 계속하는 것인
    치료 나이브이고 HBeAg 양성인 대상체에서 B형 간염을 치료하는 방법.
  77. (없음)
  78. 제68항에 있어서, 대상체가 화합물 투여의 제76주 이전 6개월 동안 기준선으로부터 2.5 log10 U/mL 미만의 pgRNA 저하를 갖는 경우, 대상체를 화합물 투여의 제76주 후 최대 12주 동안 B형 간염 바이러스 DNA 농도 및 HBeAg 농도에 대해 모니터링하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  79. 제68항에 있어서, 뉴클레오시(티)드 억제제가 엔테카비르인 방법.
  80. 제68항에 있어서, 화합물이 고체 투여 형태 중에 있는 것인 방법.
  81. 제68항에 있어서, 화합물이 고체 분산물 중에 있는 것인 방법.
  82. 제81항에 있어서, 고체 분산물이 중합체를 추가로 포함하는 것인 방법.
  83. 제81항에 있어서, 고체 분산물이 부형제를 추가로 포함하는 것인 방법.
  84. 치료 나이브이고 HBeAg 양성인 대상체에게 매일 약 300 mg의 하기에 의해 나타내어지는 화합물을 투여하고
    Figure pct00040

    상기 대상체에게 치료 유효량의 엔테카비르, 테노포비르 및 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오시(티)드 억제제를 투여하는 것
    을 포함하고;
    여기서 대상체는 화합물을 투여받기 전에 치료 나이브이고 HBeAg 양성이었으며;
    여기서 76주간의 화합물 및 뉴클레오시(티)드 투여 후에, 대상체가 기준선으로부터 2.5 log10 U/mL 이상의 pgRNA 저하를 갖는 경우, 화합물 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 투여를 최대 48주 계속하거나; 또는
    76주간의 화합물 및 뉴클레오시(티)드 투여 후에, 대상체가 기준선으로부터 2.5 log10 U/mL 미만의 pgRNA 저하를 갖는 경우, 화합물의 투여를 중지하고 뉴클레오시(티)드 억제제의 투여를 계속하는 것인
    치료 나이브이고 HBeAg 양성인 대상체에서 B형 간염을 치료하는 방법.
  85. 제84항에 있어서, 대상체가 기준선으로부터 2.5 log10 U/mL 미만의 pgRNA 저하를 갖는 경우, 대상체를 화합물 투여의 제76주 후 최대 12주 동안 B형 간염 바이러스 DNA 농도 및 HBeAg 농도에 대해 모니터링하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  86. 바이러스학적으로 억제되고 HBeAg 음성인 대상체에게 매일 약 300 mg의 하기에 의해 나타내어지는 화합물을 투여하고
    Figure pct00041

    상기 대상체에게 치료 유효량의 엔테카비르, 테노포비르 및 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오시(티)드 억제제를 투여하는 것
    을 포함하고;
    여기서 대상체는 화합물을 투여받기 전에 바이러스학적으로 억제되고 HBeAg 음성이었으며;
    여기서 화합물 및 뉴클레오시(티)드 투여의 제52주 후에, 화합물 투여의 제52주 이전 적어도 6개월 동안 대상체가 20 IU/mL 미만의 B형 간염 바이러스 DNA 농도 및 5 IU/mL 이하의 HBeAg 농도를 갖는 경우, 화합물 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 투여를 중단하는 것인
    바이러스학적으로 억제되고 HBeAg 음성인 대상체에서 B형 간염을 치료하는 방법.
  87. 바이러스학적으로 억제되고 HBeAg 양성인 대상체에게 매일 약 300 mg의 하기에 의해 나타내어지는 화합물을 투여하고
    Figure pct00042

    상기 대상체에게 치료 유효량의 엔테카비르, 테노포비르 및 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오시(티)드 억제제를 투여하는 것
    을 포함하고;
    여기서 대상체는 화합물을 투여받기 전에 바이러스학적으로 억제되고 HBeAg 양성이었으며;
    여기서, 52주간의 화합물 및 뉴클레오시(티)드 투여 후에, 제52주 이전 적어도 6개월 동안 대상체가 20 IU/mL 미만의 B형 간염 바이러스 DNA 농도 및 5 IU/mL 이하의 HBeAg 농도를 갖는 경우, 화합물 및 뉴클레오시(티)드 억제제의 투여를 중단하거나; 또는
    52주간의 화합물 투여 후에, 화합물 투여의 제52주 이전 6개월 동안 대상체가 20 IU/mL 이상의 B형 간염 바이러스 DNA 농도 또는 5 IU/mL 초과의 HBeAg 농도를 갖는 경우, 화합물의 투여를 중단하고 뉴클레오시(티)드 억제제의 투여를 계속하는 것인
    바이러스학적으로 억제되고 HBeAg 양성인 대상체에서 B형 간염을 치료하는 방법.
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