JP6348645B2 - 2つ以上の活性剤を呼吸器送達するための組成物、方法および系 - Google Patents
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Description
担体(乳糖など)を組み込むことであった。そのような微細な添加剤の使用は、MDIについてはあまり研究されてこなかった。Youngらによる最近の報告「The influence of micronized particulates on the
aerosolization properties of pressurized metered dose inhalers」、Aerosol Science、40、324〜337頁、(2009)では、MDI中でそのような微細粒子担体を使用すると、実際にはエアロゾル性能が低下する結果になることが示唆されている。
るが、それは、多数の活性剤を組み込む結果生じる、活性剤間での予測不可能もしくは予想外の相互作用または製剤の変化による。そのような相互作用は「併用効果」として公知であり、MDIから送達される懸濁製剤に関する場合、併用効果は、たとえば、単一の活性剤を含む製剤と2つ以上の活性剤の組合せを含む製剤との間の類似性からの逸脱により、以下の分野:製剤によりもたらされるエアロゾルおよび粒子サイズ分布の特徴、活性剤のうち1つもしくは複数についての送達用量均一性、活性剤のうち1つもしくは複数の送達可能性もしくは吸収、または、活性剤のうち1つもしくは複数について観察される用量比例性のうち1つまたは複数において現れることがある。
比較して、より迅速な治療利益の発現またはより長い継続期間を達成できる。
特に具体的に定義しない限り、技術用語は、本明細書中で使用する場合、当技術分野で理解されるとおりのその通常の意味を有する。明確を期すために、以下の用語を具体的に定義する。
は、さらに、粒子を互いに接触させその状態を保つことから、通常の条件下での噴射剤中の粒子の浮力が異なることによる粒子間の目に見える分離が実質的には存在しないことも指す。一実施形態では、表面と付着または結合する粒子は、用語「接着する」により包含される。通常の条件としては、室温での、または重力による加速力下での保管を挙げることができる。本明細書に記載のとおり、活性剤粒子は懸濁粒子と会合させて共懸濁剤を形成でき、その場合、噴射剤内での浮力に差があることによる懸濁粒子と活性剤粒子またはその凝固体との間の目に見える分離は、実質的には存在しない。
す。呼吸可能な範囲内にある用量は、カスケードインパクターのスロートステージを越えて堆積する用量、すなわち、流速30l/分で運転されるNext Generation Impactorにおいてフィルターを通してステージ3で送達される用量の合計であるように、インビトロで測定する。
クスは、界面活性物質(リン脂質またはフッ素系界面活性物質など)と会合しているか、またはそれらを含む。必須ではないが、有孔微細構造体、または、より一般的には懸濁粒子中に適合性の界面活性物質を組み込むと、呼吸器用の分散剤の安定性を向上させ、肺堆積量を増し、懸濁剤の調製を容易にすることができる。
相に部分を提示し、したがって粒子の凝集を低下させる傾向がある。いくつかの実施形態では、界面活性物質は、薬物の吸着を促進し、薬物の生体利用率を増加させることもできる。
本明細書に記載の組成物は、2つ以上の活性剤を含み、懸濁媒体と、1種または複数種の活性剤粒子と、1種または複数種の懸濁粒子とを含む共懸濁剤である。当然ながら、必要に応じ、本明細書に記載の組成物は、1つまたは複数の追加成分を含んでもよい。さらに、本明細書に記載の組成物の成分の変形および組合せを使用してもよい。
懸濁粒子とが噴射剤内で同一場所に位置する、2つ以上の活性剤の組合せを含む共懸濁剤をもたらす(すなわち、活性剤粒子が懸濁粒子と会合することから、懸濁粒子と活性剤粒子とは、示差的な沈降またはクリーミングによるなど、クリーム層または沈降層の形成にとって十分な時間の後でも、互いに関しては実質的な分離を呈さない)。特定の実施形態では、たとえば、本明細書に記載の組成物は、懸濁粒子が、温度変動および/または、最大で、たとえば、1g、10g、35g、50gおよび100gならびにそれ以上の加速度での遠心分離により増幅された浮力を受けたときに活性剤粒子と会合された状態のままである共懸濁剤を形成する。しかし、本明細書に記載の共懸濁剤は、特定閾の会合力により定義する必要はない。たとえば、本明細書中で企図されるとおりの共懸濁剤は、活性剤粒子と懸濁粒子との実質的な分離が、典型的な患者の使用条件下で懸濁媒体により形成される連続相内で存在しないように活性剤粒子が懸濁粒子と会合する場合に、首尾よく達成することができる。
本明細書に記載の組成物中に含まれる懸濁媒体は、1つまたは複数の噴射剤を含む。一般には、懸濁媒体としての使用に適した噴射剤は、室温での加圧下で液化でき、吸入または局所的な使用の際に安全で毒性学的に無害であるような噴射剤ガスである。加えて、選択される噴射剤は、懸濁粒子および活性剤粒子とあまり反応しないことが望ましい。例示的な適合性のある噴射剤としては、ヒドロフルオロアルカン(HFA)、過フッ化化合物(PFC)およびクロロフルオロカーボン(CFC)が挙げられる。
きる。この場合、FC−11(CCl3F)、FC−11B1(CBrCl2F)、FC−11B2(CBr2ClF)、FC12B2(CF2Br2)、FC21(CHCl2F)、FC21B1(CHBrClF)、FC−21B2(CHBr2F)、FC−31B1(CH2BrF)、FC113A(CCl3CF3)、FC−122(CClF2CHCl2)、FC−123(CF3CHCl2)、FC−132(CHClFCHClF)、FC−133(CHClFCHF2)、FC−141(CH2ClCHClF)、FC−141B(CCl2FCH3)、FC−142(CHF2CH2Cl)、FC−151(CH2FCH2Cl)、FC−152(CH2FCH2F)、FC−1112(CClF=CClF)、FC−1121(CHCl=CFCl)およびFC−1131(CHCl=CHF)を使用することもできるが、環境上の懸念を伴う可能性があることは認識している。したがって、これらの化合物のそれぞれを、単独で、または他の化合物(すなわち、より揮発性の低いフルオロカーボン)と組み合わせて使用して、本明細書中で開示する安定化させた懸濁剤を形成してもよい。
溶媒またはアジュバントは、懸濁媒体の約0.01%w/w未満、0.1%w/w未満または0.5%w/w未満を構成してもよい。PVPまたはPEGが懸濁媒体中に含まれる場合、そのような成分は、最大約1%w/wで含まれてもよく、または、懸濁媒体の約0.01%w/w未満、0.1%w/w未満または0.5%w/w未満を構成してもよい。
本明細書に記載の共懸濁剤中に含まれる活性剤粒子は、懸濁媒体内に分散および懸濁させることが可能であり、共懸濁剤からの呼吸可能な粒子の送達を容易にするようなサイズの物質から形成される。したがって、一実施形態では、活性剤粒子は、活性剤粒子の少なくとも90体積%が約7μm以下の光学直径を呈する微粉化された物質として供給される。他の実施形態では、活性剤粒子は、活性剤粒子の少なくとも90体積%が、約7μm〜約1μm、約5μm〜約2μm、および約3μm〜約2μmの範囲から選択される光学直径を呈する微粉化された物質として供給される。他の実施形態では、活性剤粒子は、活性剤粒子の少なくとも90体積%が、6μm以下、5μm以下、4μm以下または3μm以下から選択される光学直径を呈する微粉化された物質として供給される。別の実施形態では、活性剤粒子は、活性剤粒子物質の少なくとも50体積%が約4μm以下の光学直径を呈する微粉化された物質として供給される。さらなる実施形態では、活性剤粒子は、活性剤粒子物質の少なくとも50体積%が、約3μm以下、約2μm以下、約1.5μm以下および約1μm以下から選択される光学直径を呈する微粉化された物質として供給される。またさらなる実施形態では、活性剤粒子は、活性剤粒子の少なくとも50体積%が、約4μm〜約1μm、約3μm〜約1μm、約2μm〜約1μm、約1.3μmおよび約1.9μmの範囲から選択される光学直径を呈する微粉化された物質として供給される。
ネート、チオトロピウム、ダロトロピウム(darotropium)、アクリジニウム、トロスピウム、イプラトロピウム、アトロピン、ベンズトロピンまたはオキシトロピウムであってもよい。
しては、たとえば以下:無機酸(塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸など)、ならびに、有機酸(フマル酸、マレイン酸、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、グルタル酸、グルコン酸、トリカルバリル酸、オレイン酸、安息香酸、p−メトキシ安息香酸、サリチル酸、o−およびp−ヒドロキシ安息香酸、p−クロロ安息香酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸ならびに3−ヒドロキシ−2−ナフタレンカルボン酸など)の塩が挙げられる。ホルモテロールの水和物は、たとえば、米国特許第3,994,974号および米国特許第5,684,199号に記載されている。特定の結晶形態は、たとえば国際特許公開第95/05805号に記載されており、ホルモテロールの特定の異性体は、米国特許第6,040,344号に記載されている。
から選択される目標送達用量をもたらすのに十分なサルメテロールを含んでもよい。さらに他の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、MDIの1作動当たり最大約100μg、最大約40μgまたは最大約15μgから選択される目標送達用量をもたらすのに十分なサルメテロールを含んでもよい。
5mg/mlから選択してもよい。
本明細書に記載の共懸濁剤組成物中に含まれる懸濁粒子は、該組成物中に含まれる活性剤の安定化および送達を容易にするように機能する。多様な形態の懸濁粒子を使用してもよいが、懸濁粒子は、典型的には、吸入にとって許容でき、選択される噴射剤中で実質的に不溶性の薬理学的に不活性な物質から形成される。一般的に、大多数の懸濁粒子は、呼吸可能な範囲内のサイズになっている。したがって、特定の実施形態では、懸濁粒子のMMADは、約10μmを超えないであろうが、約500nmを下回らない。代替的な一実施形態では、懸濁粒子のMMADは約5μm〜約750nmである。また別の実施形態では、懸濁粒子のMMADは約1μm〜約3μmである。MDIからの経鼻送達のための一実施形態で使用される場合、懸濁粒子のMMADは10μm〜50μmである。
は、懸濁粒子は、約0.5μm〜約15μm、約1.5μm〜約10μm、および約2μm〜約5μmから選択される光学直径体積中央値を呈する。
シウムなど)を含んでもよい。
ロキサマー407およびポロキサマー338が挙げられる。他の特定の界面活性物質としては、オレイン酸またはそのアルカリ塩が挙げられる。一実施形態では、有孔微細構造体は、約10%w/w超の界面活性物質を含む。
そのような一実施形態では、懸濁粒子の全質量対第1および第2の種の活性剤粒子の全質量の比率は、約3:1〜約15:1、および約2:1〜8:1から選択される。
懸濁媒体中に懸濁させたグリコピロレート(その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を含む第1の種の活性剤粒子と;定量噴霧式吸入器の1作動当たり約2μg〜約10μgのホルモテロール送達用量をもたらすのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたホルモテロール(その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を含む第2の種の活性剤粒子と;定量噴霧式吸入器の1作動当たり約30μg〜約50μgのブデソニド送達用量をもたらすのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたブデソニド(その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を含む第3の種の活性剤粒子と;約1.5μm〜約10μmの光学直径体積中央値を呈する有孔微細構造体を含む複数の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、第1、第2および第3の種の活性剤粒子は、該複数の懸濁粒子と会合して共懸濁剤を形成する。そのような一実施形態では、第1、第2および第3の種の活性剤粒子の少なくとも90体積%は7μm未満の光学直径を呈し、該懸濁粒子の全質量対第1、第2および第3の種の活性剤粒子の全質量の比率は、約3:1〜約15:1、および約2:1〜8:1から選択される。
よび第2の種の活性剤粒子の少なくとも90体積%は7μm未満の光学直径を呈し、該懸濁粒子の全質量対第1および第2の種の活性剤粒子の全質量の比率は、約3:1〜約15:1、および約2:1〜8:1から選択される。
会合して共懸濁剤を形成する。そのような一実施形態では、第1および第2の種の活性剤粒子の少なくとも90体積%は7μm未満の光学直径を呈し、該懸濁粒子の全質量対第1および第2の種の活性剤粒子の全質量の比率は、約3:1〜約15:1、および約2:1〜8:1から選択される。
本明細書中で提供される方法に関して記載するように、本明細書中で開示する共懸濁剤組成物はMDI系において使用してもよい。MDIは、エアロゾル形態の特定の量の医薬を送達するように構成される。一実施形態では、MDI系は、マウスピースと共に形成された作動装置中に配置された、加圧された液相製剤の充填された缶を備える。MDI系は、懸濁媒体と、少なくとも1種の活性剤粒子と、少なくとも1種の懸濁粒子とを含む本明細書に記載の製剤を含んでもよい。MDIにおいて使用される缶は、任意の適当な構成のものであってもよく、例示的な一実施形態では、缶の体積は、約5mL〜約25mLの範囲(たとえば、19mLの体積を有する缶など)であってもよい。器具を振った後、マウスピースを患者の口の中(***と歯との間)に挿入する。患者は、典型的には、大きく息を吐き出して肺を空にしてから、カートリッジを作動させながらゆっくり深呼吸する。
本明細書中では、少なくとも2つの活性剤を呼吸器送達するための医薬組成物を製剤化する方法が提供される。一実施形態では、この方法は、懸濁媒体と、1種または複数種の活性剤粒子と、1種または複数種の懸濁粒子とを供給するステップ、および、そのような成分を組み合わせて、活性剤粒子が懸濁粒子と会合して懸濁媒体内で懸濁粒子と同一場所に位置する組成物を形成することから本明細書に記載のとおりの共懸濁剤が形成されるステップを含む。そのような一実施形態では、活性剤粒子と懸濁粒子との会合は、噴射剤中での浮力が異なることからこれらの粒子が分離しないようなものである。理解されるであろうが、本明細書に記載のとおりの医薬組成物を製剤化する方法は、2種以上の活性剤粒
子を1種または複数種の懸濁粒子と組み合わせて供給することを含むことができる。さらなる実施形態では、この方法は、2種以上の懸濁粒子を、結果として共懸濁剤が得られる方式で2種以上の活性剤粒子と組み合わせて供給することを含んでもよい。さらに他の実施形態では、1種または複数種の活性剤粒子は、本明細書に記載のとおりの1種または複数種の懸濁粒子と組み合わせてもよい。特定の実施形態では、活性剤粒子中に含まれる活性剤物質は、LABA活性剤、LAMA活性剤またはコルチコステロイド活性剤のうち1つまたは複数から選択される。一定の実施形態では、活性剤粒子は、活性剤物質から本質的に成り、追加的な添加剤、アジュバント、安定化剤などを含まない。
のカートリッジを作動させながらゆっくり深呼吸する。作動すると、特定の体積の製剤が作動装置ノズルの外の膨張室に移動して高速スプレーとなり、これが、患者の肺の中に吸い込まれる。一実施形態では、MDI缶が空になるまでの各活性剤の送達量は、平均送達用量の30%を超えて上回らず、平均送達用量の30%減を下回らない。したがって、MDIから送達される2つ以上の活性剤の所望のDDUを達成する方法も提供される。そのような実施形態では、この方法は、たとえば、共懸濁剤組成物が送達されるMDI缶が空になるまで、±30%またはより良好なDDU、±25%またはより良好なDDU、および±20%またはより良好なDDUから選択される、MDIから送達される2つ以上の活性剤のそれぞれについてのDDUを達成することを含んでもよい。
は、LABA活性剤とLAMA活性剤との組合せ、LABA活性剤とコルチコステロイド活性剤との組合せ、LAMA活性剤とコルチコステロイド活性剤との組合せ、および、LABA活性剤とLAMA活性剤とコルチコステロイド活性剤との組合せのうち1つから選択される組合せを含み、このとき、該組成物はMDIにより患者に送達される。
物を投与すると、50%以上の患者において、1時間以内、1.5時間以内、2時間以内および2.5時間以内から選択される期間内に、FEV1のベースラインからの増加が少なくとも200mlもしくは12%またはそれ以上、FEV1のベースラインからの増加に加えFEV1の総増加量が少なくとも150mlのいずれかの結果が得られる。他のそのような実施形態では、該組成物を投与すると、60%以上の患者において、1時間以内、1.5時間以内、2時間以内および2.5時間以内から選択される期間内に、FEV1のベースラインからの増加が少なくとも200mlもしくは12%またはそれ以上、FEV1のベースラインからの増加に加えFEV1の総増加量が少なくとも150mlのいずれかの結果が得られる。さらに他のそのような実施形態では、該組成物を投与すると、70%以上の患者において、1.5時間以内、2時間以内、2.5時間以内および3時間以内から選択される期間内に、FEV1のベースラインからの増加が少なくとも200mlもしくは12%またはそれ以上、FEV1のベースラインからの増加に加えFEV1の総増加量が少なくとも150mlのいずれかの結果が得られる。また他のそのような実施形態では、該組成物を投与すると、80%以上の患者において、1.5時間以内、2時間以内、2.5時間以内および3時間以内から選択される期間内に、FEV1のベースラインからの増加が少なくとも200mlもしくは12%またはそれ以上、FEV1のベースラインからの増加に加えFEV1の総増加量が少なくとも150mlのいずれかの結果が得られる。一定のそのような実施形態では、該組成物中に含まれる活性剤は、LABA活性剤とLAMA活性剤との組合せ、LABA活性剤とコルチコステロイド活性剤との組合せ、LAMA活性剤とコルチコステロイド活性剤との組合せ、および、LABA活性剤とLAMA活性剤とコルチコステロイド活性剤との組合せのうち1つから選択される組合せを含み、このとき、該組成物はMDIにより患者に送達される。
本明細書に記載のとおりの例示的な共懸濁剤組成物を調製および評価した。この組成物には、グリコピロレート(GP)活性剤とフマル酸ホルモテロール(FF)活性剤との組合せを含ませた。GPは、微粉化した結晶性の活性剤粒子として噴射剤中に存在した。GPを、懸濁粒子を形成する物質内に配置されたFFを含んだ噴霧乾燥した懸濁粒子と共懸濁させた。これを達成するため、脂質ベースの懸濁粒子を製造するために使用される原料にFFを溶解した。
たPFOB(臭化ペルフルオロオクチル)の水中フルオロカーボンエマルションを調製し、26.5gのリン脂質、DSPC(1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン)および2.4gの塩化カルシウムを、高せん断ミキサーを用いて276mLの湯(80℃)の中でホモジナイズし、ホモジナイゼーションの間、142mLのPFOBをゆっくり加えた。次に、その結果得られる粗いエマルションを、高圧ホモジナイザー(モデルC3、Avestin、Ottawa、CA)を5パスにわたり最大170MPaの圧力で用いてさらにホモジナイズした。552mgのFFを273mlの温水(50℃)に溶解し、この溶液の大部分を、高せん断ミキサーを用いてエマルションと合わせた。このエマルションを、以下の噴霧乾燥条件:入口温度95℃;出口温度68℃;エマルション供給速度2.4ml/分;および総気体流速498l/分を用いて窒素中で噴霧乾燥させた。噴霧乾燥粉末中のホルモテロールの最終的な質量分率は2%であった。
。エアロゾル性能は、製造した後、USP<601>(合衆国薬局方モノグラフ601)に従って調べた。流速30l/分で運転するNext Generation Impactor(NGI)を粒子サイズ分布の定量に使用した。試料缶を作動装置中に設置し、2回の空作動およびさらに2回の呼び水用空作動を行った。5回の作動分を、USPスロートの付いたNGI中で回収した。バルブ、作動装置、スロート、NGIカップ、ステージおよびフィルターを、体積測定して分配した溶媒ですすいだ。試料溶液を、薬物特異的なクロマトグラフィー法を用いてアッセイした。フィルターを通ったステージ3の合計分を用いて微細粒子分率を定義した。USP<601>により記載されているように、用量均一性サンプリング装置を用いて、使用を通した送達用量均一性試験を実施した。前述のように、吸入器を設置し、呼び水作業を行った。使用の開始時点、中間時点および終了時点で、2回の作動分を回収し、アッセイした。
FF、GPまたは両方を含有するMDIを、FFおよびGPそれぞれについて1作動当たり目標濃度2.4μgおよび18μgで調製した。GP活性剤を微粉化したところ、実施例1に記載のようにレーザー回折により測定した場合、それぞれ、d10、d50、d
90が得られ、スパンは0.6μm、1.7μm、3.6μmおよび1.9μmであった。FFは、噴霧乾燥した懸濁粒子中に組み込み、2%がFF、91.5%がDSPCおよび6.5%がCaCl2の組成で実施例1に記載のように調製した。GP、FFおよびGP+FFのMDIを、目標質量の活性剤粒子および懸濁粒子を体積19mLのフッ化エチレンポリマー(FEP)被覆したアルミニウム缶(Presspart、Blackburn、UK)中に計り入れることにより調製した。缶を50μlバルブ(#BK357、Bespak、King’s Lynn、UK)でクリンプシールし、バルブ軸を通した過圧により10.2gのHFA134a(1,1,1,2−テトラフルオロエタン)(Ineos Fluor、Lyndhurst、UK)を充填した。噴射剤の注入後、缶を15秒間超音波処理して、リストアクション振盪機で30分間撹拌した。缶に、0.3mmの開口部のあるポリプロピレン製作動装置(#BK636、Bespak、King’s Lynn、UK)を取り付けた。
グリコピロレートとフマル酸ホルモテロールとを含有する組合せ共懸濁剤の定量噴霧式吸入器の薬物動態および安全性を臨床試験において評価した。この臨床試験は、MDIにより投与された4つの吸入治療剤を評価するために用いられた、単一施設、ランダム化、二重盲検、単一用量、4期間、4治療剤のクロスオーバー試験であった。4つの治療剤には、フマル酸ホルモテロール(FF)吸入エアロゾル剤、グリコピロレート(GP)吸入エアロゾル剤、GP+FF吸入エアロゾル剤、および、GP吸入エアロゾル剤に次いで直ちにFF吸入エアロゾル剤の送達を行う連続送達を含めた。GP+FF吸入エアロゾル剤、ならびにFF吸入エアロゾル剤およびGP吸入エアロゾル剤は、実施例2に記載のとお
りに調製した。さらに、GP+FF吸入エアロゾル剤は、「固定」の組合せのGPおよびFFと名付け、GP吸入エアロゾル剤に次いで直ちにFF吸入エアロゾル剤の送達を行う連続送達を必要とする治療剤は、「ゆるい」組合せと名付けた。
本記載による例示的な2剤型共懸濁剤組成物を作製し、該組成物を組み込んでいる定量噴霧式吸入器を調製した。該組成物には、グリコピロレート(GP)とフマル酸ホルモテロール(FF)との組合せを含ませ、それぞれは、微粉化された結晶性の物質として供給された。組合せの結晶性の共懸濁剤MDIを半自動の懸濁剤充填により製造した。この2剤型共懸濁剤は、HFA134a噴射剤中で懸濁粒子と共懸濁させた2つの微結晶性の活性医薬原料(「APIs」、または単数形では「API」とも呼ぶ)であるGPとFFとの組合せから成っていた。2剤型共懸濁剤は、1作動当たり18μgのGPおよび1作動当たり4.8μgのFFの送達用量を供給するように製剤化した。2剤型共懸濁剤組成物の調製においては、一定の組成物中では、使用したFF API物質は「粗い」として表示され、他の組成物中では、使用したFF API物質は「細かい」として表示された。共懸濁剤組成物に組み込まれたのが粗いFFであるか細かいFFであるかによらず、該組成物は、1作動当たり4.8μgの送達FF用量を供給するように製剤化した。この実施例で記載した共懸濁剤組成物の製剤において使用した粗いFF、細かいFFおよびGP API物質の粒子サイズ特徴は、表2に詳細を記載してある。2剤型共懸濁剤組成物に加
え、FF活性剤物質のみを組み込んでいる単剤療法型共懸濁剤組成物を製剤化した。このFF単剤療法型共懸濁剤は、粗いFF APIを利用した。当該FF単剤療法型共懸濁剤を使用して単剤療法型MDIを製造し、このFF単剤療法型MDIを、1作動当たり送達用量4.8μgのFFを供給するように製剤化および製造した。
キシナホ酸サルメテロール(SX)活性剤粒子とプロピオン酸フルチカゾン(FP)活性剤粒子との2剤型共懸濁剤組成物の製剤について説明する。FPおよびSXは両方とも、微粉化された結晶性の粒子として噴射剤中に存在する。この2種の微粉化された活性剤粒子を、噴霧乾燥された懸濁粒子と共懸濁させる。
キシナホ酸サルメテロール(SX)活性剤粒子とプロピオン酸フルチカゾン(FP)懸濁粒子との組合せ共懸濁剤組成物の製剤について説明する。SXは、微粉化された結晶性
の粒子として噴射剤中に存在する。SXを、該懸濁粒子を形成する物質中に配置された微粉化されたFPを有する噴霧乾燥された懸濁粒子と共懸濁させる。これを達成するために、FP結晶は、脂質ベースの懸濁粒子を製造するために使用される供給原料中に懸濁させる。この実施例で参照される、活性剤粒子および懸濁粒子を形成するために使用するFPおよびSXは、実施例5に記載のとおりであった。
ブデソニド活性剤粒子とフロ酸モメタゾン活性剤粒子とを含む2剤型共懸濁剤組成物の製剤について説明する。ブデソニド(BD)およびフロ酸モメタゾン(MF)は、微粉化された結晶性の粒子として噴射剤中に存在し、噴霧乾燥された懸濁粒子と共懸濁させる。
Fluor、Lyndhurst、UK)を充填した。噴射剤の注入後、缶を15秒間超音波処理し、リストアクション振盪機で30分間撹拌した。懸濁剤濃度は、BD活性剤粒子については0.8mg/ml、MF活性剤粒子については1.1mg/ml、懸濁粒子については6mg/mlであった。懸濁粒子対活性剤粒子の比率は、BDについては7.5、MFについては5.5であった。作動装置を出る目標用量は、BDについては40μg、MFについては55μgであった。
フロ酸モメタゾン(MF)またはブデソニド(BD)のいずれかを含む懸濁粒子を用いて2剤型共懸濁剤組成物を調製し、この組成物を組み込んでいるMDIを調製した。この共懸濁剤組成物は、結晶性のグリコピロレート(GP)活性剤粒子およびフマル酸ホルモテロール(FF)活性剤粒子の組合せを含んでおり、MFまたはBDのいずれかを含む懸濁粒子と共懸濁させた。各APIは、微粉化された、結晶性の物質として供給された。
本記載による3剤型共懸濁剤組成物を作製し、該組成物を組み込んでいるMDIを調製した。この組成物は、グリコピロレート(GP)活性剤粒子と、フマル酸ホルモテロール(FF)活性剤粒子とフロ酸モメタゾン(MF)活性剤粒子との組合せを含んでおり、それぞれが、微粉化された結晶性のAPI物質として供給されていた。
分の懸濁粒子を一番上に加える。10%RH未満の湿度制御環境下で該容器に物質を加えた。次に、DAVを4Lの懸濁容器に接続し、HFA134a噴射剤を流してから、磁気撹拌棒で混合した。バッチ作製全体を通して、容器内部の温度を21〜23℃で維持した。30分間のバッチ再循環後、50μLのEPDMバルブ経由で懸濁剤混合物を缶に充填した。試料缶は、正確な製剤量を確実にするための缶の総合分析用にランダムに選択した。次に、新しく製造した3剤型共懸濁剤MDIバッチを1週間隔離場所に置いてから、最初の製品性能分析を行った。フロ酸モメタゾンのみのMDIは、同じ方式での懸濁剤充填により製造した。
構成物から送達されるMFのDDUは、3剤型共懸濁剤組成物で達成されるDDUと等価である。この実施例に従って調製した3剤型共懸濁剤組成物のエアロゾル性能も、2つの活性剤、すなわちFFおよびGPのみの組合せを含有する製剤と比較して調べた。FFおよびGPの空気力学的粒子サイズ分布は、2つの活性剤または3つの活性剤いずれを含有する組成物から送達されるかによらず、それぞれ図15および16に示すように等価である。
本記載による例示的な3剤型共懸濁剤組成物を作製し、該組成物中に組み込まれている定量噴霧式吸入器を調製した。該3剤型共懸濁剤は、グリコピロレート(GP)または臭化チオトロピウム(TB)を、フマル酸ホルモテロール(FF)活性剤とフロ酸モメタゾン(MF)活性剤との組合せで含んでおり、各APIは、微粉化された結晶性の物質として使用した。
本記載による例示的な2剤型共懸濁剤組成物を作製し、該2剤型共懸濁剤組成物を組み込んでいるMDIを調製した。該組成物は、グリコピロレート(GP)およびフマル酸ホルモテロール(FF)の組合せを含んでおり、それぞれは、表14に示すとおりの粒子サイズ分布を有する微粉化された結晶性の物質として供給された。微結晶性のGPおよびFF物質は2種の活性剤粒子を供給し、懸濁粒子は、実施例4に記載のように調製した。この実施例に記載した2剤型共懸濁剤の調製においては、GP活性剤粒子、FF活性剤粒子および懸濁粒子をHFA134a噴射剤中で合わせた。
活性剤粒子および懸濁粒子を、湿度制御したチャンバー(RHは5%未満)内部の薬物添加容器(DAV)中に分配することにより調製した。次に、DAVを窒素雰囲気下で密封し、12kgのHFA−134aを含有する懸濁容器に接続した。次に、0.5〜1kgのHFA−134aをDAV中に加えることによりスラリーを形成し、次いでこのスラリーを懸濁容器から取り出し、穏やかに渦流させる。次に、このスラリーを懸濁剤混合容器に戻し、インペラで穏やかに撹拌しながら、追加のHFA−134aで希釈して目標濃度の最終的な懸濁剤を形成する。次に、この懸濁剤をポンプにより最低限の時間にわたり充填系に再循環させてから、充填を開始する。混合および再循環は充填プロセスを通して続ける。バルブをMDI缶上に設置してから、真空クリンピングプロセス、またはHFA−134aのパージプロセスに次ぐバルブクリンピングのいずれかにより空気をパージする。次に、クリンピングした缶に、バルブを通して適切な量の懸濁剤を充填し、計量シリンダーにより調節する。
本発明において、以下の態様も採用しうる。
[1] 薬学的に許容できる噴射剤を含む懸濁媒体と、
2つ以上の活性剤と、
1種または複数種の活性剤粒子と、
1種または複数種の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、
前記1種または複数種の活性剤粒子が、前記2つ以上の活性剤のうち少なくとも1つを含み、前記活性剤粒子と懸濁粒子とが会合して共懸濁剤を形成する、
定量噴霧式吸入器から送達可能な医薬組成物。
[2] 前記2つ以上の活性剤が、短時間作用性のβ作動剤、長時間作用性および超長時間作用性のβ 2 アドレナリン受容体作動剤(LABA)、コルチコステロイド、抗炎症剤、鎮咳剤、気管支拡張剤、ムスカリン拮抗剤および長時間作用性のムスカリン拮抗剤(LAMA)である活性剤(その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)から選択される、[1]に記載の医薬組成物。
[3] 前記少なくとも1種の懸濁粒子のうち少なくとも1種が活性剤を含み、前記2つ以上の活性剤が、グリコピロレート、デキシピロニウム、チオトロピウム、トロスピウム、アクリジニウムおよびダロトロピウムから選択されるLAMA活性剤、バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、サルメテロール、カルモテロール、ミルベテロール、インダカテロール、およびサリゲニンまたはインドールを含有しアダマンチル誘導性のβ 2 作動剤から選択されるLABA活性剤、ならびにベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾンおよびトリアムシノロンから選択されるコルチコステロイド活性剤(その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)から選択される、[2]に記載の医薬組成物。
[4] 少なくとも2つの異なる種の活性剤粒子を含み、前記少なくとも2つの種の活性剤粒子のそれぞれが、異なる活性剤を含み、前記異なる活性剤が、グリコピロレート、デキシピロニウム、チオトロピウム、トロスピウム、アクリジニウムおよびダロトロピウムから選択されるLAMA活性剤、バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、サルメテロール、カルモテロール、ミルベテロール、インダカテロール、およびサリゲニンまたはインドールを含有しアダマンチル誘導性のβ 2 作動剤から選択されるLABA活性剤、ならびにベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾンおよびトリアムシノロンから選択されるコルチコステロイド活性剤(その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)から選択される、[2]に記載の医薬組成物。
[5] 少なくとも3つの異なる種の活性剤粒子を含み、前記少なくとも3つの種の活性剤粒子のそれぞれが、異なる活性剤を含み、前記異なる活性剤が、グリコピロレート、デキシピロニウム、チオトロピウム、トロスピウム、アクリジニウムおよびダロトロピウムから選択されるLAMA活性剤、バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、サルメテロール、カルモテロール、ミルベテロール、インダカテロール、およびサリゲニンまたはインドールを含有しアダマンチル誘導性のβ 2 作動剤から選択されるLABA活性剤、ならびにベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾンおよびトリアムシノロンから選択されるコルチコステロイド活性剤(その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)から選択される、[4]に記載の医薬組成物。
[6] 少なくとも2つの異なる種の活性剤粒子を含み、前記少なくとも2つの異なる種の活性剤粒子のそれぞれが、異なる活性剤を含み、前記少なくとも1種の懸濁粒子のうち少なくとも1種が第3の活性剤を含み、前記異なる活性剤が、グリコピロレート、デキシピロニウム、チオトロピウム、トロスピウム、アクリジニウムおよびダロトロピウムから選択されるLAMA活性剤、バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、サルメテロール、カルモテロール、ミルベテロール、インダカテロール、およびサリゲニンまたはインドールを含有しアダマンチル誘導性のβ 2 作動剤から選択されるLABA活性剤、ならびにベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾンおよびトリアムシノロンとから選択されるコルチコステロイド活性剤(その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)から選択される、[2]に記載の医薬組成物。
[7] 前記活性剤粒子の少なくとも50体積%が5μm以下の光学直径を呈する、[2]に記載の医薬組成物。
[8] 少なくとも1種の懸濁粒子が有孔微細構造体を含む、[2]に記載の医薬組成物。
[9] 前記有孔微細構造体が噴霧乾燥プロセスを用いて調製される、[8]に記載の医薬組成物。
[10] 前記有孔微細構造体が、水中の臭化ペルフルオロオクチル、DSPCおよび塩化カルシウムの噴霧乾燥されたエマルションを含む、[9]に記載の医薬組成物。
[11] 少なくとも1種の懸濁粒子が、脂質、リン脂質、非イオン性界面活性剤、ポリマー、非イオン性ブロックコポリマー、界面活性物質、非イオン性界面活性物質、生体適合性フッ素系界面活性物質、炭水化物、アミノ酸、有機塩、ペプチド、タンパク質、アルジトールおよびそれらの組合せのうち少なくとも1つから選択される添加剤を含む、[2]に記載の医薬組成物。
[12] 前記懸濁粒子が、約1mg/ml〜約15mg/ml、約3mg/ml〜約10mg/ml、5mg/ml〜約8mg/ml、および約6mg/mlから選択される濃度で前記懸濁媒体中に含まれる、[2]に記載の医薬組成物。
[13] 前記少なくとも1種の懸濁粒子のそれぞれが、約10μm〜約500nm、約5μm〜約750nm、約1μm〜約3μmから選択されるMMADを呈する、[2]に記載の医薬組成物。
[14] 前記少なくとも1種の懸濁粒子のそれぞれが、約0.2μm〜約50μm、約0.5μm〜約15μm、約1.5μm〜約10μm、および約2μm〜約5μmから選択される光学直径体積中央値を呈する、[2]に記載の医薬組成物。
[15] 前記噴射剤が、HFA噴射剤、PFC噴射剤およびそれらの組合せから選択される噴射剤を含み、追加成分を実質的に含まない、[2]に記載の医薬組成物。
[16] 前記少なくとも1種の懸濁粒子の全質量が、前記少なくとも1種の活性剤粒子の全質量を超える、[2]に記載の医薬組成物。
[17] 前記少なくとも1種の懸濁粒子の全質量対少なくとも1種の活性剤粒子の全質量の比率が、約1.5超、最大約5、最大約10、最大約15、最大約17、最大約20、最大約30、最大約40、最大約50、最大約60、最大約75、最大約100、最大約150および最大約200から選択される、[16]に記載の医薬組成物。
[18] 前記少なくとも1種の懸濁粒子の全質量対前記少なくとも1種の活性剤粒子の全質量の比率が、約3:1〜約15:1、および約2:1〜8:1から選択される、[16]に記載の医薬組成物。
[19] 前記懸濁粒子が、少なくとも1g、少なくとも10g、少なくとも50gおよび少なくとも100gの加速度から選択される加速度での遠心分離により増幅された浮力を受けたときでも前記活性剤粒子と会合したままである、[2]に記載の医薬組成物。
[20] 患者における肺疾患または肺障害を治療する方法であって、
薬学的に許容できる共懸濁剤を備える定量噴霧式吸入器を供給するステップであって、ここで、前記共懸濁剤は、
薬学的に許容できる噴射剤を含む懸濁媒体と、
2つ以上の活性剤と、
1種または複数種の活性剤粒子と、
1種または複数種の呼吸可能な懸濁粒子と
を含み、前記1種または複数種の活性剤粒子が前記2つ以上の活性剤のうち少なくとも1つを含み、前記活性剤粒子と懸濁粒子とが会合していることを特徴とするステップと、前記共懸濁剤を、前記定量噴霧式吸入器を作動させることにより前記患者に投与するステップとを含み、
前記共懸濁剤組成物を投与する前記ステップが、治療上有効量の前記2つ以上の活性剤を前記患者に送達するステップを含む方法。
[21] 薬学的に許容できる共懸濁剤を供給するステップが、短時間作用性のβ作動剤、長時間作用性および超長時間作用性のβ 2 アドレナリン受容体作動剤(LABA)、コルチコステロイド、抗炎症剤、鎮咳剤、気管支拡張剤、ムスカリン拮抗剤および長時間作用性のムスカリン拮抗剤(LAMA)である活性剤(その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)から選択される2つ以上の活性剤を含む共懸濁剤を供給するステップを含む、[20]に記載の方法。
[22] 前記肺疾患または肺障害が、喘息、COPD、慢性気管支炎、気腫、気管支拡張症、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、肺血管収縮、炎症、アレルギー、呼吸障害、呼吸窮迫症候群、肺高血圧症、肺血管収縮、嚢胞性線維症に伴う肺の炎症、および嚢胞性線維症に伴う肺の閉塞のうち少なくとも1つから選択される、[21]に記載の方法。
[23] 薬学的に許容できる共懸濁剤を供給するステップが、前記少なくとも1種の懸濁粒子のうち少なくとも1種が活性剤を含み、前記2つ以上の活性剤が、グリコピロレート、デキシピロニウム、チオトロピウム、トロスピウム、アクリジニウムおよびダロトロピウムから選択されるLAMA活性剤、バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、サルメテロール、カルモテロール、ミルベテロール、インダカテロール、およびサリゲニンまたはインドールを含有しアダマンチル誘導性のβ 2 作動剤から選択されるLABA活性剤、ならびにベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾンおよびトリアムシノロンから選択されるコルチコステロイド活性剤(その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)から選択される共懸濁剤を供給するステップを含む、[22]に記載の方法。
[24] 薬学的に許容できる共懸濁剤を供給するステップが、少なくとも2つの異なる種の活性剤粒子を含む共懸濁剤を供給するステップであって、前記少なくとも2種の活性剤粒子のそれぞれが異なる活性剤を含み、前記異なる活性剤が、グリコピロレート、デキシピロニウム、チオトロピウム、トロスピウム、アクリジニウムおよびダロトロピウムから選択されるLAMA活性剤、バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、サルメテロール、カルモテロール、ミルベテロール、インダカテロール、およびサリゲニンまたはインドールを含有しアダマンチル誘導性のβ 2 作動剤から選択されるLABA活性剤、ならびにベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾンおよびトリアムシノロンから選択されるコルチコステロイド活性剤(その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)から選択されるステップを含む、[22]に記載の方法。
[25] 薬学的に許容できる共懸濁剤を供給するステップが、少なくとも3つの異なる種の活性剤粒子を含む共懸濁剤を供給するステップであって、前記少なくとも3種の活性剤粒子のそれぞれが異なる活性剤を含み、前記異なる活性剤が、グリコピロレート、デキシピロニウム、チオトロピウム、トロスピウム、アクリジニウムおよびダロトロピウムから選択されるLAMA活性剤、バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、サルメテロール、カルモテロール、ミルベテロール、インダカテロール、およびサリゲニンまたはインドールを含有しアダマンチル誘導性のβ 2 作動剤から選択されるLABA活性剤、ならびにベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾンおよびトリアムシノロンから選択されるコルチコステロイド活性剤(その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)から選択されるステップを含む、[24]に記載の方法。
[26] 薬学的に許容できる共懸濁剤を供給するステップが、少なくとも2つの異なる種の活性剤粒子を含む共懸濁剤を供給するステップであって、前記少なくとも2種の活性剤粒子のそれぞれが異なる活性剤を含み、前記少なくとも1種の懸濁粒子のうち少なくとも1種が第3の活性剤を含み、前記異なる活性剤が、グリコピロレート、デキシピロニウム、チオトロピウム、トロスピウム、アクリジニウムおよびダロトロピウムから選択されるLAMA活性剤、バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、サルメテロール、カルモテロール、ミルベテロール、インダカテロール、およびサリゲニンまたはインドールを含有しアダマンチル誘導性のβ 2 作動剤から選択されるLABA活性剤、ならびにベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾンおよびトリアムシノロンから選択されるコルチコステロイド活性剤(その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)から選択されるステップを含む、[22]に記載の方法。
[27] 治療上有効量の前記2つ以上の活性剤を前記患者に送達するステップが、治療上有効量の、グリコピロレート、デキシピロニウム、チオトロピウム、トロスピウム、アクリジニウムおよびダロトロピウムから選択されるLAMA活性剤と、バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、サルメテロール、カルモテロール、ミルベテロール、インダカテロール、およびサリゲニンまたはインドールを含有しアダマンチル誘導性のβ 2 作動剤から選択されるLABA活性剤(その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)とを同時に送達するステップを含む、[22]に記載の方法。
[28] 治療上有効量の前記2つ以上の活性剤を前記患者に送達するステップが、治療上有効量の、グリコピロレート、デキシピロニウム、チオトロピウム、トロスピウム、アクリジニウムおよびダロトロピウムから選択されるLAMA活性剤と、ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾンおよびトリアムシノロンから選択されるコルチコステロイド活性剤(その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)とを同時に送達するステップを含む、[22]に記載の方法。
[29] 治療上有効量の前記2つ以上の活性剤を前記患者に送達するステップが、治療上有効量の、バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、サルメテロール、カルモテロール、ミルベテロール、インダカテロール、およびサリゲニンまたはインドールを含有しアダマンチル誘導性のβ 2 作動剤から選択されるLABA活性剤と、ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾンおよびトリアムシノロンから選択されるコルチコステロイド活性剤(その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)とを同時に送達するステップを含む、[22]に記載の方法。
[30] 治療上有効量の前記2つ以上の活性剤を前記患者に送達するステップが、治療上有効量の、グリコピロレート、デキシピロニウム、チオトロピウム、トロスピウム、アクリジニウムおよびダロトロピウムから選択されるLAMA活性剤と、バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、サルメテロール、カルモテロール、ミルベテロール、インダカテロール、およびサリゲニンまたはインドールを含有しアダマンチル誘導性のβ 2 作動剤から選択されるLABA活性剤と、ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾンおよびトリアムシノロンから選択されるコルチコステロイド活性剤(その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)とを同時に送達するステップを含む、[22]に記載の方法。
[31] 2つ以上の活性剤を患者に呼吸器送達する方法であって、
薬学的に許容できる共懸濁剤を含有する缶を備える定量噴霧式吸入器を供給するステップであって、ここで、前記共懸濁剤が、
薬学的に許容できる噴射剤を含む懸濁媒体と、
2つ以上の活性剤と、
1種または複数種の活性剤粒子と、
1種または複数種の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、前記1種または複数種の活性剤粒子が前記2つ以上の活性剤のうち少なくとも1つを含み、前記活性剤粒子と懸濁粒子とが会合していることを特徴とするステップと、
前記定量噴霧式吸入器を作動させて前記2つ以上の活性剤を前記患者に呼吸器送達するステップと、
を含む方法。
[32] 薬学的に許容できる共懸濁剤を供給するステップが、短時間作用性のβ作動剤、長時間作用性および超長時間作用性のβ 2 アドレナリン受容体作動剤(LABA)、コルチコステロイド、抗炎症剤、鎮咳剤、気管支拡張剤、ムスカリン拮抗剤、および長時間作用性のムスカリン拮抗剤(LAMA)である活性剤(その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)から選択される2つ以上の活性剤を含む共懸濁剤を供給するステップを含む、[31]に記載の方法。
[33] 薬学的に許容できる共懸濁剤を供給するステップが、前記少なくとも1種の懸濁粒子のうち少なくとも1種が活性剤を含み、前記2つ以上の活性剤が、グリコピロレート、デキシピロニウム、チオトロピウム、トロスピウム、アクリジニウムおよびダロトロピウムから選択されるLAMA活性剤、バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、サルメテロール、カルモテロール、ミルベテロール、インダカテロール、およびサリゲニンまたはインドールを含有しアダマンチル誘導性のβ 2 作動剤から選択されるLABA活性剤、ならびにベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾンおよびトリアムシノロンから選択されるコルチコステロイド活性剤(その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)から選択される共懸濁剤を供給するステップを含む、[32]に記載の方法。
[34] 薬学的に許容できる共懸濁剤を供給するステップが、少なくとも2つの異なる種の活性剤粒子を含む共懸濁剤を供給するステップであって、前記少なくとも2種の活性剤粒子のそれぞれが異なる活性剤を含み、前記異なる活性剤が、グリコピロレート、デキシピロニウム、チオトロピウム、トロスピウム、アクリジニウムおよびダロトロピウムから選択されるLAMA活性剤、バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、サルメテロール、カルモテロール、ミルベテロール、インダカテロール、およびサリゲニンまたはインドールを含有しアダマンチル誘導性のβ 2 作動剤から選択されるLABA活性剤、ならびにベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾンおよびトリアムシノロンから選択されるコルチコステロイド活性剤(その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)から選択されるステップを含む、[32]に記載の方法。
[35] 薬学的に許容できる共懸濁剤を供給するステップが、少なくとも3つの異なる種の活性剤粒子を含む共懸濁剤を供給するステップであって、前記少なくとも3種の活性剤粒子のそれぞれが異なる活性剤を含み、前記異なる活性剤が、グリコピロレート、デキシピロニウム、チオトロピウム、トロスピウム、アクリジニウムおよびダロトロピウムから選択されるLAMA活性剤、バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、サルメテロール、カルモテロール、ミルベテロール、インダカテロール、およびサリゲニンまたはインドールを含有しアダマンチル誘導性のβ 2 作動剤から選択されるLABA活性剤、ならびにベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾンおよびトリアムシノロンから選択されるコルチコステロイド活性剤(その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)から選択されるステップを含む、[34]に記載の方法。
[36] 薬学的に許容できる共懸濁剤を供給するステップが、少なくとも2つの異なる種の活性剤粒子を含む共懸濁剤を供給するステップであって、前記少なくとも2種の活性剤粒子のそれぞれが異なる活性剤を含み、前記少なくとも1種の懸濁粒子のうち少なくとも1種が第3の活性剤を含み、前記異なる活性剤および前記2つ以上の活性剤が、グリコピロレート、デキシピロニウム、チオトロピウム、トロスピウム、アクリジニウムおよびダロトロピウムから選択されるLAMA活性剤、バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、サルメテロール、カルモテロール、ミルベテロール、インダカテロール、およびサリゲニンまたはインドールを含有しアダマンチル誘導性のβ 2 作動剤から選択されるLABA活性剤、ならびにベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾンおよびトリアムシノロンから選択されるコルチコステロイド活性剤(その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)から選択されるステップを含む、[32]に記載の方法。
[37] 前記定量噴霧式吸入器を作動させて前記2つ以上の活性剤を呼吸器送達するステップが、治療上有効量の、LAMA活性剤およびLABA活性剤を前記患者に同時に送達するステップであって、前記LAMA活性剤および前記LABA活性剤のそれぞれが、前記缶が空になるまで、±25%またはより良好なDDU、±20%またはより良好なDDU、および±15%またはより良好なDDUから選択されるDDUで前記患者に送達されるステップを含む、[32]に記載の方法。
[38] 前記LAMA活性剤が、グリコピロレート、デキシピロニウム、チオトロピウム、トロスピウム、アクリジニウムおよびダロトロピウム(その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)から選択され、前記LABA活性剤が、バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、サルメテロール、カルモテロール、ミルベテロール、インダカテロール、およびサリゲニンまたはインドールを含有しアダマンチル誘導性のβ 2 作動剤(その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)から選択される、[37]に記載の方法。
[39] 前記定量噴霧式吸入器を作動させて前記LAMA活性剤およびLABA活性剤を呼吸器送達するステップが、前記LAMA活性剤およびLABA活性剤を最初の微細粒子分率で送達するステップを含み、前記定量噴霧式吸入器から送達される前記最初の微細粒子分率が、前記缶が空になるまで、前記定量噴霧式吸入器から送達される前記微細粒子分率が前記最初の微細粒子分率の80%以内に維持されるように実質的に維持される、[38]に記載の方法。
[40] 前記缶が空になるまで、前記定量噴霧式吸入器から送達される前記微細粒子分率が、前記最初の微細粒子分率の90%以内に維持される、[39]に記載の方法。
[41] 前記缶が空になるまで、前記定量噴霧式吸入器から送達される前記微細粒子分率が、前記最初の微細粒子分率の95%以内に維持される、[40]に記載の方法。
[42] 前記定量噴霧式吸入器を作動させて前記2つ以上の活性剤を呼吸器送達するステップが、治療上有効量の、LAMA活性剤およびコルチコステロイド活性剤を前記患者に同時に送達するステップであって、前記LAMA活性剤および前記コルチコステロイド活性剤のそれぞれが、前記缶が空になるまで、±25%またはより良好なDDU、±20%またはより良好なDDU、および±15%またはより良好なDDUから選択されるDDUで前記患者に送達されるステップを含む、[32]に記載の方法。
[43] 前記LAMA活性剤が、グリコピロレート、デキシピロニウム、チオトロピウム、トロスピウム、アクリジニウムおよびダロトロピウム(その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)から選択され、前記コルチコステロイド活性剤が、ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾンおよびトリアムシノロン(その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)から選択される、[42]に記載の方法。
[44] 前記定量噴霧式吸入器を作動させて前記LAMA活性剤およびコルチコステロイド活性剤を呼吸器送達するステップが、前記LAMA活性剤およびコルチコステロイド活性剤を最初の微細粒子分率で送達するステップを含み、前記定量噴霧式吸入器から送達される前記最初の微細粒子分率が、前記缶が空になるまで、前記定量噴霧式吸入器から送達される前記微細粒子分率が前記最初の微細粒子分率の80%以内に維持されるように実質的に維持される、[43]に記載の方法。
[45] 前記缶が空になるまで、前記定量噴霧式吸入器から送達される前記微細粒子分率が、前記最初の微細粒子分率の90%以内に維持される、[44]に記載の方法。
[46] 前記缶が空になるまで、前記定量噴霧式吸入器から送達される前記微細粒子分率が、前記最初の微細粒子分率の95%以内に維持される、[45]に記載の方法。
[47] 前記定量噴霧式吸入器を作動させて前記2つ以上の活性剤を呼吸器送達するステップが、治療上有効量の、LABA活性剤およびコルチコステロイド活性剤を前記患者に同時に送達するステップであって、前記LABA活性剤および前記コルチコステロイド活性剤のそれぞれが、前記缶が空になるまで、±25%またはより良好なDDU、±20%またはより良好なDDU、および±15%またはより良好なDDUから選択されるDDUで前記患者に送達されるステップを含む、[32]に記載の方法。
[48] 前記LABA活性剤が、バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、サルメテロール、カルモテロール、ミルベテロール、インダカテロール、およびサリゲニンまたはインドールを含有しアダマンチル誘導性のβ 2 作動剤(その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)から選択され、前記コルチコステロイド活性剤が、ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾンおよびトリアムシノロン(その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)から選択される、[47]に記載の方法。
[49] 前記定量噴霧式吸入器を作動させて前記LABA活性剤およびコルチコステロイド活性剤を呼吸器送達するステップが、前記LABA活性剤およびコルチコステロイド活性剤を最初の微細粒子分率で送達するステップを含み、前記定量噴霧式吸入器から送達される前記最初の微細粒子分率が、前記缶が空になるまで、前記定量噴霧式吸入器から送達される前記微細粒子分率が前記最初の微細粒子分率の80%以内に維持されるように実質的に維持される、[48]に記載の方法。
[50] 前記缶が空になるまで、前記定量噴霧式吸入器から送達される前記微細粒子分率が、前記最初の微細粒子分率の90%以内に維持される、[49]に記載の方法。
[51] 前記缶が空になるまで、前記定量噴霧式吸入器から送達される前記微細粒子分率が、前記最初の微細粒子分率の95%以内に維持される、[50]に記載の方法。
[52] 前記定量噴霧式吸入器を作動させて前記2つ以上の活性剤を呼吸器送達するステップが、治療上有効量の、LAMA活性剤、LABA活性剤およびコルチコステロイド活性剤を前記患者に同時に送達するステップであって、前記LAMA活性剤、前記LABA活性剤および前記コルチコステロイド活性剤のそれぞれが、前記缶が空になるまで、±25%またはより良好なDDU、±20%またはより良好なDDU、および±15%またはより良好なDDUから選択されるDDUで前記患者に送達されるステップを含む、[32]に記載の方法。
[53] 前記LAMA活性剤が、グリコピロレート、チオトロピウム、トロスピウム、アクリジニウムおよびダロトロピウム(その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)から選択され、前記LABA活性剤が、バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、サルメテロール、カルモテロール、ミルベテロール、インダカテロール、およびサリゲニンまたはインドールを含有しアダマンチル誘導性のβ 2 作動剤(その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)から選択され、前記コルチコステロイド活性剤が、ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾンおよびトリアムシノロン(その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)から選択される、[52]に記載の方法。
[54] 前記定量噴霧式吸入器を作動させて前記LAMA活性剤、LABA活性剤およびコルチコステロイド活性剤を呼吸器送達するステップが、前記LAMA活性剤、LABA活性剤およびコルチコステロイド活性剤を最初の微細粒子分率で送達するステップを含み、前記定量噴霧式吸入器から送達される前記最初の微細粒子分率が、前記缶が空になるまで、前記定量噴霧式吸入器から送達される前記微細粒子分率が前記最初の微細粒子分率の80%以内に維持されるように実質的に維持される、[53]に記載の方法。
[55] 前記缶が空になるまで、前記定量噴霧式吸入器から送達される前記微細粒子分率が、前記最初の微細粒子分率の90%以内に維持される、[54]に記載の方法。
[56] 前記缶が空になるまで、前記定量噴霧式吸入器から送達される前記微細粒子分率が、前記最初の微細粒子分率の95%以内に維持される、[55]に記載の方法。
[57] 定量噴霧式吸入器から送達できる医薬組成物であって、
薬学的に許容できるHFA噴射剤を含む懸濁媒体と、
前記定量噴霧式吸入器の1作動当たり約15μg〜約80μgのグリコピロレート送達用量をもたらすのに十分な濃度で前記懸濁媒体中に懸濁させたグリコピロレート(その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を含む第1の種の活性剤粒子と、
前記定量噴霧式吸入器の1作動当たり約2μg〜約10μgのホルモテロール送達用量をもたらすのに十分な濃度で前記懸濁媒体中に懸濁させたホルモテロール(その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を含む第2の種の活性剤粒子と、
約1.5μm〜約10μmの光学直径体積中央値を呈する有孔微細構造体を含む複数の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、前記第1および第2の種の活性剤粒子が前記複数の懸濁粒子と会合して共懸濁剤を形成する医薬組成物。
[58] 前記懸濁粒子の全質量対前記第1および第2の種の活性剤粒子の全質量の比率が、約3:1〜約15:1、および約2:1〜8:1から選択される、[57]に記載の医薬組成物。
[59] 定量噴霧式吸入器から送達できる医薬組成物であって、
薬学的に許容できるHFA噴射剤を含む懸濁媒体と、
前記定量噴霧式吸入器の1作動当たり約15μg〜約80μgのグリコピロレート送達用量をもたらすのに十分な濃度で前記懸濁媒体中に懸濁させたグリコピロレート(その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を含む複数の活性剤粒子と、
ホルモテロール(その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を含む複数の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、前記複数の呼吸可能な懸濁粒子が、約1.5μm〜約10μmの光学直径体積中央値を呈し、前記定量噴霧式吸入器の1作動当たり約2μg〜約10μgのホルモテロール送達用量をもたらすのに十分な濃度で前記懸濁媒体中に含まれ、前記複数の活性剤粒子と会合して共懸濁剤を形成する医薬組成物。
[60] 前記懸濁粒子の全質量対前記活性剤粒子の全質量の比率が、約3:1〜約15:1、および約2:1〜8:1から選択される、[59]に記載の医薬組成物。
[61] 定量噴霧式吸入器から送達できる医薬組成物であって、
薬学的に許容できるHFA噴射剤を含む懸濁媒体と、
前記定量噴霧式吸入器の1作動当たり約15μg〜約80μgのグリコピロレート送達用量をもたらすのに十分な濃度で前記懸濁媒体中に懸濁させたグリコピロレート(その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を含み、その少なくとも90体積%が7μmの光学直径を呈する第1の種の活性剤粒子と、
前記定量噴霧式吸入器の1作動当たり約2μg〜約10μgのホルモテロール送達用量をもたらすのに十分な濃度で前記懸濁媒体中に懸濁させたホルモテロール(その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を含む第2の種の活性剤粒子と、
ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾンおよびトリアムシノロンから選択されるコルチコステロイド(その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を含む第3の種の活性剤粒子と、
約1.5μm〜約10μmの光学直径体積中央値を呈する有孔微細構造体を含む複数の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、前記第1、第2および第3の種の活性剤粒子が前記複数の懸濁粒子と会合して共懸濁剤を形成する医薬組成物。
[62] 前記懸濁粒子の全質量対第1、第2および第3の種の活性剤粒子の全質量の比率が、約3:1〜約15:1、および約2:1〜8:1から選択される、[61]に記載の医薬組成物。
[63] 定量噴霧式吸入器から送達できる医薬組成物であって、
薬学的に許容できるHFA噴射剤を含む懸濁媒体と、
前記定量噴霧式吸入器の1作動当たり約15μg〜約80μgのグリコピロレート送達用量をもたらすのに十分な濃度で前記懸濁媒体中に懸濁させたグリコピロレート(その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を含む第1の種の活性剤粒子と、
前記定量噴霧式吸入器の1作動当たり約2μg〜約10μgのホルモテロール送達用量をもたらすのに十分な濃度で前記懸濁媒体中に懸濁させたホルモテロール(その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を含む第2の種の活性剤粒子と、
有孔微細構造体、ならびに、ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾンおよびトリアムシノロンから選択されるコルチコステロイド(その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を含む複数の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、前記懸濁粒子が、約1.5μm〜約10μmの光学直径体積中央値を呈し、前記第1および第2の種の活性剤粒子と会合して共懸濁剤を形成する医薬組成物。
[64] 前記懸濁粒子の全質量対前記第1および第2の種の活性剤粒子の全質量の比率が、約3:1〜約15:1、および約2:1〜8:1から選択される、[63]に記載の医薬組成物。
[65] LAMA活性剤とLABA活性剤との組合せを患者に呼吸器送達する方法であって、
薬学的に許容できる共懸濁剤を含有する缶を備える定量噴霧式吸入器を供給するステップであって、ここで、前記共懸濁剤が、
薬学的に許容できるHFA噴射剤を含む懸濁媒体と、
グリコピロレート(その薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する)を含む第1の種の活性剤粒子と、
ホルモテロール(その薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する)を含む第2の種の活性剤粒子と、
複数の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、前記第1および第2の種の活性剤粒子が前記懸濁粒子と会合していることを特徴とするステップと、
前記定量噴霧式吸入器を作動させて、前記缶が空になるまで、グリコピロレートおよびホルモテロールを前記患者に±20%またはより良好なDDUで呼吸器送達するステップと、
を含む方法。
[66] 前記定量噴霧式吸入器を作動させてグリコピロレートおよびホルモテロールを前記患者に呼吸器送達するステップが、前記グリコピロレートおよびホルモテロールを最初の微細粒子分率で送達するステップを含み、前記定量噴霧式吸入器から送達される前記最初の微細粒子分率が、前記缶が空になるまで、前記定量噴霧式吸入器から送達される前記微細粒子分率が前記最初の微細粒子分率の80%以内に維持されるように実質的に維持される、[65]に記載の方法。
[67] 前記缶が空になるまで、前記定量噴霧式吸入器から送達される前記微細粒子分率が前記最初の微細粒子分率の90%以内に維持される、[66]に記載の方法。
[68] 前記缶が空になるまで、前記定量噴霧式吸入器から送達される前記微細粒子分率が、前記最初の微細粒子分率の95%以内に維持される、[67]に記載の方法。
[69] LABA活性剤とLAMA活性剤との組合せを患者に呼吸器送達する方法であって、
薬学的に許容できるHFA噴射剤を含む懸濁媒体と、
グリコピロレート(その薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する)を含む複数の活性剤粒子と、
ホルモテロール(その薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する)を含む複数の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、前記複数の活性剤粒子が前記複数の懸濁粒子と会合する薬学的に許容できる共懸濁剤を含有する缶を備える定量噴霧式吸入器を供給するステップ、および
前記定量噴霧式吸入器を作動させて、前記缶が空になるまで、グリコピロレートおよびホルモテロールを前記患者に±20%またはより良好なDDUで呼吸器送達するステップを含む方法。
[70] 前記定量噴霧式吸入器を作動させてグリコピロレートおよびホルモテロールを前記患者に呼吸器送達するステップが、前記グリコピロレートおよびホルモテロールを最初の微細粒子分率で送達するステップを含み、前記定量噴霧式吸入器から送達される前記最初の微細粒子分率が、前記缶が空になるまで、前記定量噴霧式吸入器から送達される前記微細粒子分率が前記最初の微細粒子分率の80%以内に維持されるように実質的に維持される、
[69]に記載の方法。
[71] 前記缶が空になるまで、前記定量噴霧式吸入器から送達される前記微細粒子分率が、前記最初の微細粒子分率の90%以内に維持される、[70]に記載の方法。
[72] 前記缶が空になるまで、前記定量噴霧式吸入器から送達される前記微細粒子分率が、前記最初の微細粒子分率の95%以内に維持される、[71]に記載の方法。
[73] LAMA活性剤、LABA活性剤およびコルチコステロイド活性剤との組合せを患者に呼吸器送達する方法であって、
薬学的に許容できる共懸濁剤を含有する缶を備える定量噴霧式吸入器を供給するステップであって、ここで、共懸濁剤が、
薬学的に許容できるHFA噴射剤を含む懸濁媒体と、
グリコピロレート(その薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する)を含む第1の種の活性剤粒子と、
ホルモテロール(その薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する)を含む第2の種の活性剤粒子と、
ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾンおよびトリアムシノロンから選択されるコルチコステロイド(その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を含む第3の種の活性剤粒子と、
複数の呼吸可能な懸濁粒子であり、前記第1、第2および第3の種の活性剤粒子が前記懸濁粒子と会合する懸濁粒子とを含むステップと、
前記定量噴霧式吸入器を作動させて、前記缶が空になるまで、グリコピロレート、ホルモテロールおよびコルチコステロイド活性剤を前記患者に±20%またはより良好なDDUで呼吸器送達するステップと、
を含む方法。
[74] 前記定量噴霧式吸入器を作動させてグリコピロレート、ホルモテロールおよびコルチコステロイド活性剤を前記患者に呼吸器送達するステップが、前記グリコピロレート、ホルモテロールおよびコルチコステロイド活性剤を最初の微細粒子分率で送達するステップを含み、前記定量噴霧式吸入器から送達される前記最初の微細粒子分率が、前記缶が空になるまで、前記定量噴霧式吸入器から送達される前記微細粒子分率が前記最初の微細粒子分率の80%以内に維持されるように実質的に維持される、[73]に記載の方法。
[75] 前記缶が空になるまで、前記定量噴霧式吸入器から送達される前記微細粒子分率が、前記最初の微細粒子分率の90%以内に維持される、[74]に記載の方法。
[76] 前記缶が空になるまで、前記定量噴霧式吸入器から送達される前記微細粒子分率が、前記最初の微細粒子分率の95%以内に維持される、[75]に記載の方法。
[77] LAMA活性剤とLABA活性剤とコルチコステロイド活性剤との組合せを患者に呼吸器送達する方法であって、
薬学的に許容できる共懸濁剤を含有する缶を備える定量噴霧式吸入器を供給するステップであって、ここで、前記共懸濁剤が、
薬学的に許容できるHFA噴射剤を含む懸濁媒体と、
グリコピロレート(その薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する)を含む第1の種の活性剤粒子と、
ホルモテロール(その薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する)を含む第2の種の活性剤粒子と、
ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾンおよびトリアムシノロンから選択されるコルチコステロイド(その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を含む複数の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、前記複数の活性剤粒子が前記第1および第2の種の懸濁粒子と会合することを特徴とするステップと、
前記定量噴霧式吸入器を作動させて、前記缶が空になるまで、グリコピロレート、ホルモテロールおよび前記コルチコステロイド活性剤を前記患者に±20%またはより良好なDDUで呼吸器送達するステップと、
を含む方法。
[78] 前記定量噴霧式吸入器を作動させてグリコピロレート、ホルモテロールおよびコルチコステロイド活性剤を前記患者に呼吸器送達するステップが、前記グリコピロレート、ホルモテロールおよびコルチコステロイド活性剤を最初の微細粒子分率で送達するステップを含み、前記定量噴霧式吸入器から送達される前記最初の微細粒子分率が、前記缶が空になるまで、前記定量噴霧式吸入器から送達される前記微細粒子分率が前記最初の微細粒子分率の80%以内に維持されるように実質的に維持される、[77]に記載の方法。
[79] 前記缶が空になるまで、前記定量噴霧式吸入器から送達される前記微細粒子分率が、前記最初の微細粒子分率の90%以内に維持される、[78]に記載の方法。
[80] 前記缶が空になるまで、前記定量噴霧式吸入器から送達される前記微細粒子分率が、前記最初の微細粒子分率の95%以内に維持される、[79]に記載の方法。
[81] 定量噴霧式吸入器による患者へのLAMA活性剤とLABA活性剤との組合せの呼吸器送達に適した組成物を調製する方法であって、
薬学的に許容できるHFA噴射剤を含む懸濁媒体を供給するステップと、
グリコピロレート(その薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する)を含む第1の種の活性剤粒子を供給するステップと、
ホルモテロール(その薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する)を含む第2の種の活性剤粒子を供給するステップと、
複数の呼吸可能な懸濁粒子を供給するステップと、
前記懸濁媒体、前記第1および第2の種の活性剤粒子、ならびに前記複数の呼吸可能な懸濁粒子を、前記第1および第2の種の活性剤粒子が前記懸濁粒子と会合して共懸濁剤を形成し、前記活性剤粒子中に含まれる前記活性剤のそれぞれについて、前記定量噴霧式吸入器から前記患者に送達した際に前記共懸濁剤により達成されるエアロゾル特性、粒子サイズ分布の特徴、送達用量均一性および経時血漿濃度のうち1つまたは複数が、グリコピロレートまたはホルモテロールのうち1つのみを含む類似製剤により達成されるエアロゾル特性、粒子サイズ分布の特徴、送達用量均一性および経時血漿濃度のうち1つまたは複数の±20%以内であるように組み合わせるステップと
を含む方法。
[82] 前記懸濁媒体、前記第1および第2の種の活性剤粒子、ならびに前記複数の呼吸可能な懸濁粒子を、前記第1および第2の種の活性剤粒子が前記懸濁粒子と会合して共懸濁剤を形成し、前記活性剤粒子中に含まれる前記活性剤のそれぞれについて、前記定量噴霧式吸入器から前記患者に送達した際に前記共懸濁剤により達成されるエアロゾル特性、粒子サイズ分布の特徴、送達用量均一性および経時血漿濃度のうち1つまたは複数が、グリコピロレートまたはホルモテロールのうち1つのみを含む類似製剤により達成されるエアロゾル特性、粒子サイズ分布の特徴、送達用量均一性および経時血漿濃度のうち1つまたは複数の±15%以内であるように組み合わせるステップを含む、[81]に記載の方法。
[83] 前記懸濁媒体、前記第1および第2の種の活性剤粒子、ならびに前記複数の呼吸可能な懸濁粒子を、前記第1および第2の種の活性剤粒子が前記懸濁粒子と会合して共懸濁剤を形成し、前記活性剤粒子中に含まれる前記活性剤のそれぞれについて、前記定量噴霧式吸入器から前記患者に送達した際に前記共懸濁剤により達成されるエアロゾル特性、粒子サイズ分布の特徴、送達用量均一性および経時血漿濃度のうち1つまたは複数が、グリコピロレートまたはホルモテロールのうち1つのみを含む類似製剤により達成されるエアロゾル特性、粒子サイズ分布の特徴、送達用量均一性および経時血漿濃度のうち1つまたは複数の±10%以内であるように組み合わせるステップを含む、[81]に記載の方法。
[84] 定量噴霧式吸入器による患者へのLAMA活性剤とLABA活性剤との組合せの呼吸器送達に適した組成物を調製する方法であって、
薬学的に許容できるHFA噴射剤を含む懸濁媒体を供給するステップと、
グリコピロレート(その薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する)を含む複数の活性剤粒子を供給するステップと、
ホルモテロール(その薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する)を含む複数の呼吸可能な懸濁粒子を供給するステップと、
前記懸濁媒体、前記活性剤粒子、および前記複数の呼吸可能な懸濁粒子を、前記活性剤粒子が前記懸濁粒子と会合して共懸濁剤を形成し、前記共懸濁剤中に含まれる前記活性剤のそれぞれについて、前記定量噴霧式吸入器から前記患者に送達した際に前記共懸濁剤により達成されるエアロゾル特性、粒子サイズ分布の特徴、送達用量均一性および経時血漿濃度のうち1つまたは複数が、グリコピロレートまたはホルモテロールのうち1つのみを含む類似製剤により達成されるエアロゾル特性、粒子サイズ分布の特徴、送達用量均一性および経時血漿濃度のうち1つまたは複数の±20%以内であるように組み合わせるステップと
を含む方法。
[85] 前記懸濁媒体、前記活性剤粒子、および前記複数の呼吸可能な懸濁粒子を、前記活性剤粒子が前記懸濁粒子と会合して共懸濁剤を形成し、前記共懸濁剤中に含まれる前記活性剤のそれぞれについて、前記定量噴霧式吸入器から前記患者に送達した際に前記共懸濁剤により達成されるエアロゾル特性、粒子サイズ分布の特徴、送達用量均一性および経時血漿濃度のうち1つまたは複数が、グリコピロレートまたはホルモテロールのうち1つのみを含む類似製剤により達成されるエアロゾル特性、粒子サイズ分布の特徴、送達用量均一性および経時血漿濃度のうち1つまたは複数の±15%以内であるように組み合わせるステップを含む、[84]に記載の方法。
[86] 前記懸濁媒体、前記活性剤粒子、および前記複数の呼吸可能な懸濁粒子を、前記活性剤粒子が前記懸濁粒子と会合して共懸濁剤を形成し、前記共懸濁剤中に含まれる前記活性剤のそれぞれについて、前記定量噴霧式吸入器から前記患者に送達した際に前記共懸濁剤により達成されるエアロゾル特性、粒子サイズ分布の特徴、送達用量均一性および経時血漿濃度のうち1つまたは複数が、グリコピロレートまたはホルモテロールのうち1つのみを含む類似製剤により達成されるエアロゾル特性、粒子サイズ分布の特徴、送達用量均一性および経時血漿濃度のうち1つまたは複数の±10%以内であるように組み合わせるステップを含む、[84]に記載の方法。
[87] 定量噴霧式吸入器による患者へのLAMA活性剤、LABA活性剤およびコルチコステロイド活性剤との組合せの呼吸器送達に適した組成物を調製する方法であって、
薬学的に許容できるHFA噴射剤を含む懸濁媒体を供給するステップと、
グリコピロレート(その薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する)を含む第1の種の活性剤粒子を供給するステップと、
ホルモテロール(その薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する)を含む第2の種の活性剤粒子を供給するステップと、
ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾンおよびトリアムシノロンから選択されるコルチコステロイド(その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を含む第3の種の活性剤粒子を供給するステップと、
複数の呼吸可能な懸濁粒子を供給するステップと、
前記懸濁媒体、前記第1、第2および第3の種の活性剤粒子、ならびに前記複数の呼吸可能な懸濁粒子を、前記第1、第2および第3の種の活性剤粒子が前記懸濁粒子と会合して共懸濁剤を形成し、前記活性剤粒子中に含まれる前記活性剤のそれぞれについて、前記定量噴霧式吸入器から前記患者に送達した際に前記共懸濁剤により達成されるエアロゾル特性、粒子サイズ分布の特徴、送達用量均一性および経時血漿濃度のうち1つまたは複数が、グリコピロレート、ホルモテロールまたはコルチコステロイドのうち1つのみを含む類似製剤により達成されるエアロゾル特性、粒子サイズ分布の特徴、送達用量均一性および経時血漿濃度のうち1つまたは複数の±20%以内であるように組み合わせるステップと
を含む方法。
[88] 前記懸濁媒体、前記第1、第2および第3の種の活性剤粒子、ならびに前記複数の呼吸可能な懸濁粒子を、前記第1、第2および第3の種の活性剤粒子が前記懸濁粒子と会合して共懸濁剤を形成し、前記活性剤粒子中に含まれる活性剤のそれぞれについて、前記定量噴霧式吸入器から前記患者に送達した際に前記共懸濁剤により達成されるエアロゾル特性、粒子サイズ分布の特徴、送達用量均一性および経時血漿濃度のうち1つまたは複数が、グリコピロレートまたはホルモテロールのうち1つのみを含む類似製剤により達成されるエアロゾル特性、粒子サイズ分布の特徴、送達用量均一性および経時血漿濃度のうち1つまたは複数の±15%以内であるように組み合わせるステップを含む、[87]に記載の方法。
[89] 前記懸濁媒体、前記第1、第2および第3の種の活性剤粒子、ならびに前記複数の呼吸可能な懸濁粒子を、前記第1、第2および第3の種の活性剤粒子が前記懸濁粒子と会合して共懸濁剤を形成し、前記活性剤粒子中に含まれる前記活性剤のそれぞれについて、前記定量噴霧式吸入器から前記患者に送達した際に前記共懸濁剤により達成されるエアロゾル特性、粒子サイズ分布の特徴、送達用量均一性および経時血漿濃度のうち1つまたは複数が、グリコピロレート、ホルモテロールまたはコルチコステロイドのうち1つのみを含む類似製剤により達成されるエアロゾル特性、粒子サイズ分布の特徴、送達用量均一性および経時血漿濃度のうち1つまたは複数の±10%以内であるように組み合わせるステップを含む、[87]に記載の方法。
[90] 定量噴霧式吸入器による患者へのLAMA活性剤、LABA活性剤およびコルチコステロイド活性剤との組合せの呼吸器送達に適した組成物を調製する方法であって、
薬学的に許容できるHFA噴射剤を含む懸濁媒体を供給するステップと、
グリコピロレート(その薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する)を含む第1の種の活性剤粒子を供給するステップと、
ホルモテロール(その薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する)を含む第2の種の活性剤粒子を供給するステップと、
ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾンおよびトリアムシノロンから選択されるコルチコステロイド(その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む)を含む複数の呼吸可能な懸濁粒子を供給するステップと、
前記懸濁媒体、前記第1および第2の種の活性剤粒子、ならびに前記複数の呼吸可能な懸濁粒子を、前記第1および第2の種の活性剤粒子が前記懸濁粒子と会合して共懸濁剤を形成し、前記共懸濁剤中に含まれる前記活性剤のそれぞれについて、前記定量噴霧式吸入器から前記患者に送達した際に前記共懸濁剤により達成されるエアロゾル特性、粒子サイズ分布の特徴、送達用量均一性および経時血漿濃度のうち1つまたは複数が、グリコピロレート、ホルモテロール、コルチコステロイドのうち1つのみを含む類似製剤により達成されるエアロゾル特性、粒子サイズ分布の特徴、送達用量均一性および経時血漿濃度のうち1つまたは複数の±20%以内であるように組み合わせるステップと
を含む方法。
[91] 前記懸濁媒体、前記第1および第2の種の活性剤粒子、ならびに前記複数の呼吸可能な懸濁粒子を、前記活性剤粒子が前記懸濁粒子と会合して共懸濁剤を形成し、前記共懸濁剤中に含まれる前記活性剤のそれぞれについて、前記定量噴霧式吸入器から前記患者に送達した際に前記共懸濁剤により達成されるエアロゾル特性、粒子サイズ分布の特徴、送達用量均一性および経時血漿濃度のうち1つまたは複数が、グリコピロレート、ホルモテロールまたはコルチコステロイドのうち1つのみを含む類似製剤により達成されるエアロゾル特性、粒子サイズ分布の特徴、送達用量均一性および経時血漿濃度のうち1つまたは複数の±15%以内であるように組み合わせるステップを含む、[90]に記載の方法。
[92] 前記懸濁媒体、前記第1および第2の種の活性剤粒子、ならびに前記複数の呼吸可能な懸濁粒子を、前記活性剤粒子が前記懸濁粒子と会合して共懸濁剤を形成し、前記共懸濁剤中に含まれる前記活性剤のそれぞれについて、前記定量噴霧式吸入器から前記患者に送達した際に前記共懸濁剤により達成されるエアロゾル特性、粒子サイズ分布の特徴、送達用量均一性および経時血漿濃度のうち1つまたは複数が、グリコピロレート、ホルモテロールまたはコルチコステロイドのうち1つのみを含む類似製剤により達成されるエアロゾル特性、粒子サイズ分布の特徴、送達用量均一性および経時血漿濃度のうち1つまたは複数の±10%以内であるように組み合わせるステップを含む、[90]に記載の方法。
Claims (28)
- 定量噴霧式吸入器であって、
薬学的に許容できる噴射剤を含む懸濁媒体と;
グリコピロレート、または、薬学的に許容できるその塩、エステル、異性体若しくは溶媒和物を含む、第1の種の活性剤粒子と;
ホルモテロール、または、薬学的に許容できるその塩、エステル、異性体若しくは溶媒和物を含む、第2の種の活性剤粒子と;
ブデソニド、または、薬学的に許容できるその塩、エステル、異性体若しくは溶媒和物を含む、第3の種の活性剤粒子と;
1種以上の呼吸可能な懸濁粒子であって、前記1種以上の呼吸可能な懸濁粒子のそれぞれが前記懸濁媒体に対して懸濁媒体100部当り約1部以下の溶解性を有し、かつ、有孔微細構造体を含む、1種以上の呼吸可能な懸濁粒子と;
を含み、
懸濁粒子の全量が活性剤粒子の全量を超える、
定量噴霧式吸入器。 - 噴射剤が、HFA噴射剤、PFC噴射剤、およびこれらの組合せから選択される、請求項1に記載の定量噴霧式吸入器。
- 懸濁媒体が、追加の構成因子を含まない、請求項1または2に記載の定量噴霧式吸入器。
- 懸濁媒体が、HFAを含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の定量噴霧式吸入器。
- 少なくとも1つの種の懸濁粒子がリン脂質を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の定量噴霧式吸入器。
- 有孔微細構造体がDSPC(1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン)および塩化カルシウムを含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の定量噴霧式吸入器。
- 懸濁粒子が、約1mg/mLと約15mg/mLの間の濃度で懸濁媒体に含まれる、請求項1〜6のいずれか一項に記載の定量噴霧式吸入器。
- 前記少なくとも1つの種の懸濁粒子のそれぞれが、約10μmと約500nmの間から選択されるMMADを呈する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の定量噴霧式吸入器。
- 前記少なくとも1つの種の懸濁粒子のそれぞれが、約0.5μm〜約15μmの間の光学直径体積中央値を呈する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の定量噴霧式吸入器。
- 活性剤粒子の全量に対する懸濁粒子の全量の比が、約1〜約200である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の定量噴霧式吸入器。
- 活性剤粒子の少なくとも50体積%が、5μm以下の光学直径を呈する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の定量噴霧式吸入器。
- 少なくとも1つの種の活性剤が、実質的に結晶性である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の定量噴霧式吸入器。
- 活性剤のそれぞれが、実質的に結晶性である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の定量噴霧式吸入器。
- 第1の種の活性剤粒子の少なくとも90体積%が、約7μmの光学直径を呈する、請求項1〜13のいずれか一項に記載の定量噴霧式吸入器。
- 第1の種の活性剤粒子が、定量噴霧式吸入器の1作動当り約10μgまでのグリコピロレートの送達用量を提供するために十分な濃度で存在する、請求項1〜14のいずれか一項に記載の定量噴霧式吸入器。
- グリコピロレートの薬学的に許容できる塩が、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、p−クロロ安息香酸塩、酢酸ジフェニル塩または酢酸トリフェニル塩、o−ヒドロキシ安息香酸塩、p−ヒドロキシ安息香酸塩、1−ヒドロキシナフタレン−2−カルボキシレート、3−ヒドロキシナフタレン−2−カルボキシレート、メタンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩から選択される、請求項1〜15のいずれか一項に記載の定量噴霧式吸入器。
- グリコピロレートの薬学的に許容できる塩が、フッ化物、塩化物、臭化物およびヨウ化物から選択される、請求項1〜16のいずれか一項に記載の定量噴霧式吸入器。
- グリコピロレートの薬学的に許容できる塩が、3−[(シクロペンチル−ヒドロキシフェニルアセチル)オキシ]−1,1−ジメチルピロリジニウムブロミドである、請求項1〜17のいずれか一項に記載の定量噴霧式吸入器。
- ホルモテロールの薬学的に許容できる塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、グルコン酸塩、トリカルバリル酸塩、オレイン酸塩、安息香酸塩、p−メトキシ安息香酸塩、サリチル酸塩、o−およびp−ヒドロキシ安息香酸塩、p−クロロ安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩ならびに3−ヒドロキシ−2−ナフタレンカルボン酸塩から選択される、請求項1〜18のいずれか一項に記載の定量噴霧式吸入器。
- ホルモテロールの薬学的に許容できる塩が、ホルモテロールフマレートである、請求項1〜19のいずれか一項に記載の定量噴霧式吸入器。
- 第2の種の活性剤粒子が、定量噴霧式吸入器の1作動当り約2μgおよび約10μgの間のホルモテロールの送達用量を提供するために十分な濃度で存在する、請求項1〜20のいずれか一項に記載の定量噴霧式吸入器。
- 第2の種の活性剤粒子が、定量噴霧式吸入器の1作動当り約5μgまでのホルモテロールの送達用量を提供するために十分な濃度で存在する、請求項1〜20のいずれか一項に記載の定量噴霧式吸入器。
- 第3の種の活性剤粒子が、定量噴霧式吸入器の1作動当り約240μgまでのブデソニドの送達用量を提供するために十分な濃度で存在する、請求項1〜21のいずれか一項に記載の定量噴霧式吸入器。
- 炎症性または閉塞性肺疾患若しくは状態を患う患者の治療のための、請求項1〜23のいずれか一項に記載の定量噴霧式吸入器。
- 喘息、COPD、他の薬物療法の結果生じる気道過反応の増悪、肺血管収縮、炎症、アレルギー、呼吸障害、呼吸窮迫症候群、肺高血圧症、並びに、濾胞性線維症に伴う肺の炎症および閉塞から選択される疾患または状態を患う患者の治療のための、請求項1〜23のいずれか一項に記載の定量噴霧式吸入器。
- COPDを患う患者の治療のための、請求項1〜23のいずれか一項に記載の定量噴霧式吸入器。
- 喘息を患う患者の治療のための、請求項1〜23のいずれか一項に記載の定量噴霧式吸入器。
- アレルギー性鼻炎または副鼻腔炎を患う患者の治療のための、請求項1〜23のいずれか一項に記載の定量噴霧式吸入器。
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