JP6341699B2 - セラミド様機能付与剤 - Google Patents
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Description
しかし、特定のコハク酸ジアミド誘導体にセラミド様の作用があることは、これまでに知られていない。
1)下記式(1)で表されるコハク酸ジアミド誘導体を有効成分とするセラミド様機能付与剤。
2)下記式(1)で表されるコハク酸ジアミド誘導体を有効成分とする皮膚バリア機能補強剤。
3)下記式(1)で表されるコハク酸ジアミド誘導体を有効成分とする保湿剤。
4)下記式(1)で表されるコハク酸ジアミド誘導体を含有する皮膚外用剤。
5)下記式(2)で表されるコハク酸ジアミド誘導体。
具体的には、例えば、2−ヒドロキシエチル基、3−ヒドロキシプロピル基、1−ヒドロキシプロパン−2−イル基、4−ヒドロキシブチル基、1,3−ジヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル基、1,3−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−2−イル基、1,2−ジヒドロキシプロパン−3−イル基、1−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−3−イル基、1,3−ジヒドロキシ−2−エチルプロパン−2−イル基、1,2,3,4,5−ペンタヒドロキシヘキサン−6−イル基等が挙げられる。
このうち、2−ヒドロキシエチル基、3−ヒドロキシプロピル基、1−ヒドロキシプロパン−2−イル基、1,3−ジヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル基、1,3−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−2−イル基が好適であり、2−ヒドロキシエチル基がより好適である。
具体例としては、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基、イコシル基、ドコシル基、トリコシル基、テトラコシル基、ペンタコシル基、ヘキサコシル基、2−エチルヘキシル基、2−ヘキシルデシル基、2−オクチルウンデシル基、2−デシルテトラデシル基等が挙げられ、このうち、ドデシル基、テトラデシル基、ヘキサデシル基、オクタデシル基、イコシル基が好ましく、ヘキサデシル基、オクタデシル基、イコシル基がより好ましい。
R1及びR2が同一の基である化合物は、例えば、下記の<反応1>で示すように、アルケニルコハク酸無水物(A)又はアルケニルコハク酸ジエステル(B)とアミン化合物(C)を縮合すること(工程−1又は工程−1')、R3がアルキル基(基−CH2CH2CH2CH2−R4)である化合物は更にこれを還元反応(工程−2)に付すことにより得ることができる。
ここで、工程−1の反応は、溶媒の存在又は非存在下、例えば0〜180℃で、10分〜24時間、攪拌することにより行うことができる。尚、溶媒を用いる場合、当該溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド、キシレン、トルエン、ジオキサン等を用いることができる。
工程−1'の反応は、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、tert−ブトキシカリウム等の塩基の存在下、適当な溶媒(例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノール、メタノール等)中で、例えば 0〜150℃で、10分〜24時間、攪拌することにより行うことができる。
工程−2の還元反応は、接触還元法が好ましい。この場合、好ましい触媒はパラジウム−活性炭素、酸化白金等である。また、好ましい溶媒としては、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチルなどが挙げられる。
工程−3の反応は、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、tert−ブトキシカリウム等の塩基の存在下又は非存在下、例えば0〜180℃で、10分〜24時間、攪拌することにより行うことができる。
工程−4及び5は、夫々工程−1及び2と同様に行うことができる。
また、本発明の式(1)で表されるコハク酸ジアミド誘導体は、本発明の各用途に用いる場合、必ずしも純品である必要はなく粗精製物であっても良い。例えば、純度が80質量%以上、90質量%以上、95質量%以上、更には98%以上、更にまた99%以上の粗精製物が挙げられる。例えば、反応中間体であるピロリジンジオン化合物(E)を含んでいても、上記のような純度であれば性能発現が可能である。
セラミドは、角質細胞間脂質(ステアリン酸、コレステロール等)と共にラメラ構造を形成させ(ラメラ形成能)、皮膚の保湿機構、バリア機構(水分蒸散抑制機構)に重要な役割を果たしている(G. Imokawa, et al., J. Invest. Dermatol., 87, 758-761(1986).)。ここで、ラメラ形成能とは、角質細胞間脂質層と同様に脂質二重膜と水層からなるマルチラメラ構造を形成することを意味し、保湿機構とは、適度な水分を含有することによって皮膚に柔軟性を持たせ、なめらかな美しい肌にする働きを意味し、バリア機構とは、体内の水分が出ていくのを防ぎ、身体が干からびないようにするとともに、外部からの異物が体内に侵入するのを防ぐ働きを意味する。
本発明において、「セラミド様機能」とは、天然セラミドと同等或いはそれ以上のラメラ形成能、保湿機構、バリア機構を保持することを意味する。
ここで、ヒトに対する使用は、治療的使用であっても非治療的使用であってもよい。「非治療的」とは、医療行為を含まない概念、すなわち人間を手術、治療又は診断する方法を含まない概念、より具体的には医師又は医師の指示を受けた者が人間に対して手術、治療又は診断を実施する方法を含まない概念である。
また、本発明の式(1)で表されるコハク酸ジアミド誘導体は、セラミド様機能付与剤等を製造するために使用できる。
当該セラミド様機能付与剤等は、それ自体、セラミド様機能の付与・供給、皮膚の水分保持能の改善(保湿)、バリア機能補強のための、化粧品、医薬品、医薬部外品であってもよく、又は皮膚外用剤として当該化粧品、医薬品、医薬部外品等に配合して使用される素材又は製剤であってもよい。
また、上記医薬品又は医薬部外品の成人1人当たりの1日の投与量は、本発明の式(1)で表されるコハク酸ジアミド誘導体として、例えば好ましくは0.001mg以上、より好ましくは0.01mg以上であり、好ましくは1000mg以下、より好ましく500mg以下である。また、好ましくは0.001〜1000mgmg、より好ましくは0.01〜500mgである。
斯かる化粧品は、本発明の式(1)で表されるコハク酸ジアミド誘導体を単独で配合される他、油性成分、保湿剤、粉体、色素、乳化剤、可溶化剤、洗浄剤、紫外線吸収剤、増粘剤、薬効成分、香料、樹脂、防菌防黴剤、植物抽出物、アルコール類等を適宜組み合わせることにより調製することができる。尚、薬効成分としては、例えばヒアルロン酸ナトリウム等の他の保湿成分が挙げられる。
化粧品中の本発明の式(1)で表されるコハク酸ジアミド誘導体の含有量は、好ましくは0.001質量%以上、より好ましくは0.01質量%以上であり、好ましくは10質量%以下、より好ましくは5質量%以下、さらに好ましくは3質量%以下である。また、好ましくは0.001〜10質量%、より好ましくは0.01〜5質量%、さらに好ましくは0.01〜3質量%以下である。
<1>下記式(1)で表されるコハク酸ジアミド誘導体を有効成分とするセラミド様機能付与剤。
<2>下記式(1)で表されるコハク酸ジアミド誘導体を有効成分とする皮膚バリア機能補強剤。
<3>下記式(1)で表されるコハク酸ジアミド誘導体を有効成分とする保湿剤。
<4>下記式(1)で表されるコハク酸ジアミド誘導体を含有する皮膚外用剤。
<6>皮膚バリア機能補強剤を製造するための、下記式(1)で表されるコハク酸ジアミド誘導体の使用。
<7>保湿剤を製造するための、下記式(1)で表されるコハク酸ジアミド誘導体の使用。
<8>皮膚外用剤を製造するための、下記式(1)で表されるコハク酸ジアミド誘導体の使用の使用。
<9>セラミド様機能付与に使用するための、下記式(1)で表されるコハク酸ジアミド誘導体。
<10>皮膚バリア機能補強に使用するための、下記式(1)で表されるコハク酸ジアミド誘導体。
<11>保湿に使用するための、下記式(1)で表されるコハク酸ジアミド誘導体。
<12>皮膚外用に使用するための、下記式(1)で表されるコハク酸ジアミド誘導体。<13>下記式(1)で表されるコハク酸ジアミド誘導体を投与するセラミド様機能付与方法。
<14>下記式(1)で表されるコハク酸ジアミド誘導体の有効量を、皮膚バリア機能の補強・健全化又は皮膚の水分保持能の改善を目的とするヒトに投与する、<13>のセラミド様機能付与方法。
<15>下記式(1)で表されるコハク酸ジアミド誘導体を、ヒトの皮膚表面に直接又は間接的に接触させて、表皮及び/又は真皮に有効量の前記コハク酸ジアミド誘導体を送達する<14>のセラミド様機能付与方法。
<16>下記式(1)で表されるコハク酸ジアミド誘導体として、1日0.001mg〜1000mg投与する<14>又は<15>のセラミド様機能付与方法。
<17>下記式(1)で表されるコハク酸ジアミド誘導体を投与する皮膚バリア機能補強方法。
<18>下記式(1)で表されるコハク酸ジアミド誘導体を投与する保湿方法。
<19>非治療的な使用である<9>〜<12>のコハク酸ジアミド誘導体。
<20>非治療的である<13>〜<18>の方法。
<21>前記<1>〜<20>において、式(1)で表されるコハク酸ジアミド誘導体は、好適には、R1及びR2が共に炭素数1〜6のヒドロキシアルキル基である。
<22>前記<1>〜<20>において、式(1)で表されるコハク酸ジアミド誘導体は、好適には、R1及びR2が共に2−ヒドロキシエチル基である。
<23>前記<1>〜<22>において、式(1)で表されるコハク酸ジアミド誘導体の含有量は、好ましくは0.001質量%以上、より好ましく0.01質量%以上であり、好ましくは10質量%以下、より好ましく5質量%以下、さらに好ましくは3質量%以下である。また、好ましくは0.001〜10質量%、より好ましくは0.01〜5質量%、さらに好ましくは0.01〜3質量%以下である。
<24>下記式(2)で表されるコハク酸ジアミド誘導体。
<25>着用時に着用者の肌に当てられる面に、下記式(1)で表されるコハク酸ジアミド誘導体が塗布されなる吸収性物品。
<26>着用時に着用者の肌に当てられる面に、下記式(1)で表されるコハク酸ジアミド誘導体を有効成分とするセラミド様機能付与剤が塗布されてなる吸収性物品。
IR(cm-1, ATR法) : 3293, 2917, 2849, 1637, 1551, 1026 ;
1H-NMR(CDCL3, ppm): 0.85(t, J=7Hz, 3H), 1.10-1.38(m, 24H), 1.90-2.01(m, 2H), 2.07-2.26(m, 1H), 2.26-2.40(m, 2H), 2.40-2.58(m, 1H), 2.64-2.77(m, 1H), 3.05-3.20(m, 2H), 3.44-3.66(m, 4H), 3.66-3.75(m, 2H), 5.23-5.35(m, 1H), 5.40-5.53(m, 1H), 6.74-6.90(m, 2H).
(化合物2)の合成
IR(cm-1, ATR法) :3285, 29182, 2849, 1647, 1552, 1063 ;
1H-NMR(Pyridine-d5, ppm): 0.84(t, J=7Hz, 3H), 1.05-1.35(m, 28H), 1.38-1.48(m,
1H), 1.48-1.58(m, 1H), 1.58-1.68(m, 1H), 1.90-2.00(m, 1H), 2.64-2.75(m, 1H), 3.00-3.11(m, 1H), 3.25-3.35(m, 1H), 3.64-3.88(m, 4H), 3.94-4.12(m, 4H), 8.90-9.01(m, 1H), 9.01-9.10(m, 1H).
IR(cm-1, ATR法) :3298, 2919, 2851, 1645, 1546, 1049 ;
1H-NMR(CDCL3, ppm): 0.85(t, J=7Hz, 3H), 1.11-1.38(m, 24H), 1.56-1.74(m, 4H), 1.90-2.01(m, 2H), 2.06-2.27(m, 1H), 2.27-2.40(m, 2H), 2.40-2.56(m, 1H), 2.65-2.78(m, 1H), 3.20-3.35(m, 2H), 3.35-3.50(m, 2H), 3.50-3.65(m, 4H), 5.22-5.35(m, 1H), 5.40-5.53(m, 1H), 6.5(bs, 2H).
IR(cm-1, ATR法) :3286, 2918, 2850, 1644, 1544, 1042 ;
1H-NMR(CDCL3, ppm): 0.85(t, J=7Hz, 3H), 1.03-1.18(m, 6H), 1.18-1.40(m, 24H), 1.88-2.03(m, 2H), 2.03-2.25(m, 1H), 2.25-2.88 (m, 4H), 3.28-3.72(m, 4H), 3.85-4.10(m, 2H), 5.22-5.38(m, 1H), 5.40-5.53(m, 1H), 6.30-6.50(m, 4H).
IR(cm-1, ATR法) :3283, 2917, 2849, 1636, 1552, 1052 ;
1H-NMR(CDCL3, ppm): 0.85(t, J=7Hz, 3H), 1.07-1.40(m, 34H), 1.84-2.01(m, 2H), 2.07-2.26(m, 1H), 2.26-2.42(m, 2H), 2.42-2.58(m, 1H), 2.70-2.78(m, 1H), 3.07-3.21(m, 2H), 3.47-3.64(m, 4H), 3.64-3.79(m, 2H), 5.22-5.36(m, 1H), 5.430-5.53(m, 1H), 6.70-6.95(m, 2H).
IR(cm-1, ATR法) :3280, 2922, 2852, 1638, 1558, 1049 ;
IR(cm-1, ATR法) :3313, 2919, 2851, 1647, 1548, 1045 ;
1H-NMR(MeOH-d4, ppm): 0.91 (t, J=7Hz, 3H), 1.21-1.44(m, 24H), 1.95-2.10(m, 2H), 2.10-2.20(m, 1H), 2.20-2.45(m, 2H), 2.45-2.60(m, 1H), 2.67-2.80(m, 1H), 3.60-3.70(m, 12H), 3.66-3.79(m, 2H), 5.30-5.45(m, 1H), 5.45-5.58(m, 1H).
IR(cm-1, ATR法) :3293, 2917, 2849, 1638, 1552, 1056 ;
1H-NMR(CDCL3, ppm) : 0.85(t, J=7Hz, 3H), 1.16-1.37(m, 24H), 1.57-1.66(m, 2H),
2.19(t, J=8Hz, 2H), 3.41(q, J=5Hz, 2H), 3.71(t, J=5Hz, 2H), 6.05(bs, 1H).
IR(cm-1, ATR法) :3284, 2919, 2851, 1651, 1552, 1068 ;
1H-NMR(CDCL3, ppm): 0.85(t, J=7Hz, 3H), 1.10-1.39(m, 24H), 1.90-2.01(m, 2H), 2.05-2.27(m, 1H), 2.27-2.39(m, 2H), 2.39-2.52(m, 1H), 2.60-2.70(m, 1H), 3.14-3.40(m, 2H), 3.40-3.64(m, 12H), 3.64-3.84(m, 2H), 5.20-5.35(m, 1H), 5.40-5.50(m, 1H), 6.77(bs, 1H), 6.87(bs, 1H).
IR(cm-1, ATR法) :3291, 2916, 2849, 1633, 1551 ;
1H-NMR(CDCL3, ppm): 0.85(t, J=7Hz, 9H), 1.08-1.39(m, 80H), 1.90-2.01(m, 2H), 2.05-2.23(m, 1H), 2.23-2.37(m, 2H), 2.37-2.48(m, 1H), 2.54-2.65(m, 1H), 3.07-3.26(m, 4H), 5.23-5.35(m, 1H), 5.40-5.50(m, 1H), 5.79(bs, 1H), 5.88(bs, 1H).
IR(cm-1, ATR法) :3288, 2917, 2850, 1634, 1548, 1055 ;
1H-NMR(CDCL3, ppm): 0.86(t, J=7Hz, 6H), 1.10-1.39(m, 52H), 1.39-1.50(m, 28H),
1.89-2.02(m, 2H), 2.08-2.23(m, 2H), 2.23-2.38(m, 2H),2.38-2.55(m, 1H), 2.59-2.68(m, 1H), 3.07-3.19(m, 1H), 3.19-3.32(m, 2H),3.37-3.47(m, 1H), 3.57-3.72(m, 2H), 5.23-5.36(m, 1H), 5.40-5.53(m, 1H), 5.82(bs, 1H), 6.37(bs, 1H).
ラメラ形成能評価は、水島らの方法(Lipids, 30(4), 327-332(1995).)に準じて行なった。
1)評価サンプルの調製
角質細胞間脂質である脂肪酸の代表としてステアリン酸、コレステロール、評価サンプルを等モル混合物になるように秤量、脂質重量に対して30wt%のイオン交換水を添加し、加熱融解後、冷却して評価サンプルとした。
広角X線回折装置((PANalytical)X'Pert MRD High Resolution X-ray Diffractometer)
小角X線散乱装置((RIGAKU社製NANO Viewer)Small-angle X-ray scattering))
測定時のサンプリングは、広角X線回折装置の場合は、サンプルをメノウ乳鉢を用いて細かく砕き、測定用のセルに平面状になるようにサンプルを詰めた。小角X線回折装置の場合は、幅が4mm、深さが2mm程度の格子の開いたステンレス製セルに詰めた。
広角X線測定条件:測定セル:ステンレス製専用セル、印加電圧:45kV、印加電流:40mA、
測定範囲:2θ=3°〜45°、測定スピード:2θ=1°/min
小角X線測定条件:測定セル:格子の開いたステンレス製のホルダーにサンプルをはめこむようにして測定した。
印加電圧:40mV、印加電流:30mA、X線照射時間:30分、カメラ長を450〜650mmにて検出器にはイメージングプレートを用いて測定した。
広角X線測定において、ステアリン酸及びコレステロールの結晶由来の回折ピークが消失し、2θ=22°付近にラメラ構造由来のピークのみが観察されるものをA、ステアリン酸及びコレステロールの結晶由来の回折ピークが残っているものの、ほぼラメラ構造由来のピークが観察されるものをB、一部のみラメラ構造由来のピークが観察されるものをC、ラメラ構造由来のピークが観察されないものをDとした。また、小角X線測定において、ラメラ構造の周期構造由来の回折ピークが観測されるものをE、回折ピークが観測されないものをFとした。
5)測定結果
評価サンプルのX線回折測定結果を表1に示す。
閉塞性評価は、赤崎らの方法(フレグランスジャーナル、臨時増刊、No.13、p65、1994年)に準じて行なった。
1)評価方法
角質細胞間脂質である脂肪酸の代表としてステアリン酸、コレステロール、評価サンプルを等モルずつ、スクリュー管に秤量し、クロロホルム:メタノール混合液(9:1体積比)にて、脂質混合物の10%溶液(w/v)を調製した。ろ紙(ADVANTEC社製、No.5C、φ=21mm)を10%溶液に浸漬、取り出して室温にて乾燥後、90℃で1時間加熱、霧吹きで水和させてから60℃で12時間加熱処理し、冷却した。このように調製したろ紙を、イオン交換水20mLが入ったバイアル瓶にセットして、経時的に重量を測定して、水分蒸散量を算出した。コントロールとして、ろ紙をクロロホルム:メタノール混合液(9:1体積比)のみに浸漬した場合の水分蒸散量を測定した。水分蒸散量抑制率(%)は以下の式によって算出した。
〔数1〕
水分蒸散量抑制率(%)=(1−評価サンプルの水分蒸散量/コントロールの水分蒸散量)×100
2)結果
評価サンプルの水分蒸散量抑制率(%、3回測定した結果の平均値)を表2に示す。化合物1〜7は、水分蒸散量抑制効果が報告されているスフィンゴリピッドE及びCeramide 2と比較して、同等の水分量蒸散抑制効果を有していた。
結合水量測定は、赤崎らの方法(フレグランスジャーナル、臨時増刊、No.13、p66〜67、1994年)に準じて行なった。
1)示差走査熱量分析装置;(DSC6100(SII Seiko Instruments Inc.))
2)評価方法
角質細胞間脂質である脂肪酸の代表としてステアリン酸、コレステロール、評価サンプルの等モル混合物にイオン交換水を添加したサンプルをセルに封入して水分量を測定し、さらに‐40℃から1℃/分で昇温し、それに伴うエンタルピー変化を得た。結合水量は、脂質混合物の水分量(吸湿量)とエンタルピーのピーク変化(融解熱)の関係よりエンタルピー変化が0の点より求めた。
3)結果
評価サンプルの結合水量(重量%)を表3に示す。化合物1、2は、高い水分保持効果が報告されているスフィンゴリピッドE及びCeramide 2と同等以上の効果を有していた。
(1)方法
20〜50歳代の健常男女10名の前腕内側部に作製したモデルあれ肌部2か所を被験部位とし、一方には表4に示した本発明製剤を、もう一方には比較製剤を、それぞれ1回、被験部位に塗布して、3時間後に洗浄し、素肌の状態を比較した。
モデルあれ肌の作成方法は、前腕内側部2か所にガラスカップを装着し、10mLのアセトン・エーテル(1:1,v/v)を入れ、30分間振とうした後に溶剤を捨て、ただちに10mLの蒸留水を入れ、10分間振とうした。
あれ肌処理を行う前(A)、処理直後(B)、被験製剤塗布3時間後(C)に被験部位の経皮水分蒸散量および角層水分量を下記の方法により測定し、あれ肌の回復程度を評価した。
測定部位を洗浄後、20℃、湿度40%に設定した環境下で20分間馴化した。
Corneometer CM825MP(商品名、Courage+Khazaka electronic GmbH社製)を用いて、1部位あたり5回測定した平均値を各被験部位のキャパシタンス値とし、10名の平均キャパスタンス値を算出して角層水分量を評価した。また、あれ肌処理によるキャパシタンス値変化Δ(B−A)に対する、モデルあれ肌への被験製剤塗布によるキャパシタンス値変化Δ(B−C)の割合をキャパシタンス回復率(%)として算出し、角層水分量が低下したあれ肌に対する各被験製剤の角層水分量改善、及び回復効果を評価した。その結果を表5に示した。
〔数2〕
キャパシタンス回復率(%)=100*Δ(B−C)/Δ(B−A)
測定部位を洗浄後、20℃、湿度40%に設定した環境下で20分間馴化した。
Tewameter TM300MP(商品名、Courage+Khazaka electronic GmbH社製)を用いて、1部位あたり1回測定した値を各被験部位のTEWL値とし、10名の平均TEWL値を算出してバリア機能を評価した。また、あれ肌処理によるTEWL値変化Δ(B−A)に対する、モデルあれ肌への被験製剤塗布によるTEWL値変化Δ(B−C)の割合をバリア機能回復率(%)として算出し、バリア機能が低下したあれ肌に対する各被験製剤のバリア機能改善、及び回復効果を評価した。その結果を表6に示した。
〔数3〕
バリア機能回復率(%)=100*Δ(B−C)/Δ(B−A)
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