TW201505660A - 類神經醯胺功能賦予劑 - Google Patents

類神經醯胺功能賦予劑 Download PDF

Info

Publication number
TW201505660A
TW201505660A TW103108484A TW103108484A TW201505660A TW 201505660 A TW201505660 A TW 201505660A TW 103108484 A TW103108484 A TW 103108484A TW 103108484 A TW103108484 A TW 103108484A TW 201505660 A TW201505660 A TW 201505660A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
carbon atoms
amber
diamine derivative
following formula
Prior art date
Application number
TW103108484A
Other languages
English (en)
Inventor
Yoshiya Sugai
Taisuke Aosaki
Original Assignee
Kao Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kao Corp filed Critical Kao Corp
Publication of TW201505660A publication Critical patent/TW201505660A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/164—Amides, e.g. hydroxamic acids of a carboxylic acid with an aminoalcohol, e.g. ceramides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/42—Amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/20—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an acyclic unsaturated carbon skeleton

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

本發明提供一種賦予與神經醯胺相同功能之類神經醯胺功能賦予劑、皮膚屏障功能補強劑、保濕劑、及皮膚外用劑。 本發明之類神經醯胺功能賦予劑係以下述式(1)所表示之琥珀二醯胺衍生物作為有效成分[式中，R1及R2獨立地表示碳數1~6之羥基烷基，R3表示基-CH2CH2CH2CH2-R4或基-CH2CH=CHCH2-R4(此處，R4表示碳數8~26之烷基)]。 □

Description

類神經醯胺功能賦予劑
本發明係關於一種使用具有類神經醯胺功能之化合物之類神經醯胺功能賦予劑、皮膚屏障功能補強劑、保濕劑、及皮膚外用劑。
作為神經鞘脂(sphingolipid)之一之神經醯胺係生物整體中微量之脂質，於皮膚之最外側之層即角質層中，占細胞間脂質之一半以上，對皮膚之保濕機制、屏障機制發揮有重要作用。該神經醯胺藉由在表皮細胞中產生、分泌後於角質層中之細胞間構築層狀結構(lamellar structure)而發揮功能。
然而，大量報告有於乾燥肌膚、粗糙肌膚、異位性皮膚炎、老年性乾皮症、牛皮癬等皮膚病中，神經醯胺之健全之代謝受到阻礙，角質層中之神經醯胺量減少，而引起皮膚之保濕功能或屏障功能之降低等。
對於此種皮膚病，嘗試有自外部補給源自動植物及微生物之天然神經醯胺或利用化學合成所得之神經醯胺、神經醯胺類似物質之方法。然而，存在於動植物或微生物中之神經醯胺之含量極其微量，因此難以單離而較昂貴。利用化學合成之神經醯胺製造係於工業上製造一部分結構，但其功能及昂貴價格成為課題。另一方面，目前為止亦研究且報告有具有與神經醯胺相同功能之神經醯胺類似物質(例如專利文獻1等)，但其效果未必充分。
另一方面，已知有烷基琥珀二醯胺於一部分化合物中具有界面 活性作用等(專利文獻2)。
但是，目前為止仍未知特定之琥珀二醯胺衍生物具有類神經醯胺之作用。
[專利文獻1]日本專利特開昭62-228048號公報
[專利文獻2]美國專利第5541341號說明書
本發明係關於以下之1)~16)者。
1)一種類神經醯胺功能賦予劑，其以下述式(1)所表示之琥珀二醯胺衍生物作為有效成分。
2)一種皮膚屏障功能補強劑，其以下述式(1)所表示之琥珀二醯胺衍生物作為有效成分。
3)一種保濕劑，其以下述式(1)所表示之琥珀二醯胺衍生物作為有效成分。
4)一種皮膚外用劑，其含有下述式(1)所表示之琥珀二醯胺衍生物。
5)一種琥珀二醯胺衍生物之用途，該琥珀二醯胺衍生物係以下述式(1)表示，該用途係用於製造類神經醯胺功能賦予劑。
6)一種琥珀二醯胺衍生物之用途，該琥珀二醯胺衍生物係以下述式(1)表示，該用途係用於製造皮膚屏障功能補強劑。
7)一種琥珀二醯胺衍生物之用途，該琥珀二醯胺衍生物係以下述式(1)表示，該用途係用於製造保濕劑。
8)一種琥珀二醯胺衍生物之用途，該琥珀二醯胺衍生物係以下述式(1)表示，該用途係用於製造皮膚外用劑。
9)一種琥珀二醯胺衍生物，其係以下述式(1)表示，且用於類神經醯胺功能賦予。
10)一種琥珀二醯胺衍生物，其係以下述式(1)表示，且用於皮膚 屏障功能補強。
11)一種琥珀二醯胺衍生物，其係以下述式(1)表示，且用於保濕。
12)一種琥珀二醯胺衍生物，其係以下述式(1)表示，且用於皮膚外用。
13)一種類神經醯胺功能賦予方法，其係投予下述式(1)所表示之琥珀二醯胺衍生物。
14)一種皮膚屏障功能補強方法，其係投予下述式(1)所表示之琥珀二醯胺衍生物。
15)一種保濕方法，其係投予下述式(1)所表示之琥珀二醯胺衍生物。
16)一種琥珀二醯胺衍生物，其係以下述式(2)所表示。
[式中，R1及R2獨立地表示碳數1~6之羥基烷基，R3表示基-CH2CH2CH2CH2-R4或基-CH2CH=CHCH2-R4(此處，R4表示碳數8~26之烷基)]
[式中，R1a及R2a表示2-羥基乙基，R3a表示基-CH2CH2CH2CH2-R4a或基-CH2CH=CHCH2-R4a(此處，R4a表示碳數12~26之烷基)]
本發明關於提供一種賦予與神經醯胺相同功能之類神經醯胺功能賦予劑、皮膚屏障功能補強劑、保濕劑、及皮膚外用劑。
本發明者等人對利用化學合成所獲得之類神經醯胺化合物進行了研究，結果發現：下述式(1)所表示之琥珀二醯胺衍生物具有與天然神經醯胺同樣穩定之層狀形成能力，具有優異之水分蒸散抑制作用及水分保持作用，作為可供給類神經醯胺功能之化合物較為有用。
本發明之琥珀二醯胺衍生物具有與天然神經醯胺相同之功能，因此可用作類神經醯胺功能賦予劑、皮膚屏障功能補強劑、保濕劑或皮膚外用劑，藉由將該等應用於人類，可以健康之狀態維持皮膚，例如抑制水分蒸散而保持水分，改善乾燥皮膚。
式(1)中，作為R1及R2所表示之碳數1~6之羥基烷基，其烷基鏈可為直鏈或支鏈之任一者，碳數較佳為2以上且4以下。羥基數為1個以上且5個以下，較佳為4個以下，更佳為2個以下。
具體而言，例如可列舉：2-羥基乙基、3-羥基丙基、1-羥基丙烷-2-基、4-羥基丁基、1,3-二羥基-2-甲基丙烷-2-基、1,3-二羥基-2-(羥基甲基)丙烷-2-基、1,2-二羥基丙烷-3-基、1-羥基-2-(羥基甲基)丙烷-3-基、1,3-二羥基-2-乙基丙烷-2-基、1,2,3,4,5-五羥基己烷-6-基等。
其中，較佳為2-羥基乙基、3-羥基丙基、1-羥基丙烷-2-基、1,3-二羥基-2-甲基丙烷-2-基、1,3-二羥基-2-(羥基甲基)丙烷-2-基，更佳為2-羥基乙基。
該R1及R2分別可相同亦可不同，較佳為R1及R2為相同之碳數1~6 之羥基烷基，例如可列舉均為2-羥基乙基之情形。
於R3所表示之基-CH2CH2CH2CH2-R4或基-CH2CH=CHCH2-R4中，作為R4所表示之碳數8~26之烷基，可為直鏈或支鏈之任一者，較佳為直鏈烷基，碳數較佳為8以上，更佳為12以上，且較佳為22以下，更佳為20以下。例如可列舉碳數8~22、12~20。
作為具體例，可列舉：辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、二十二烷基、二十三烷基、二十四烷基、二十五烷基、二十六烷基、2-乙基己基、2-己基癸基、2-辛基十一烷基、2-癸基十四烷基等，其中較佳為十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基、二十烷基，更佳為十六烷基、十八烷基、二十烷基。
進而，於本發明之式(1)所表示之琥珀二醯胺衍生物中，根據取代基之種類或組合，可存在d體-、l體-等光學異構物及旋轉異構物等異構物。於本發明中，亦包含該各異構物之混合物或經單離者中之任一者。
於本發明之類神經醯胺功能賦予劑、屏障功能補強劑及保濕劑中，式(1)所表示之琥珀二醯胺衍生物除了為單一之化合物以外，亦可為2種以上之混合物。作為該混合物，可列舉於R3所表示之基-CH2CH2CH2CH2-R4或基-CH2CH=CHCH2-R4中，R4之碳數為12~20或16~20之複數種化合物之混合物。
於本發明之式(1)所表示之琥珀二醯胺衍生物中，就類神經醯胺功能之方面而言，較佳可列舉：R1及R2均為碳數1~6之羥基烷基之化合物、R1及R2均為2-羥基乙基之化合物、R1及R2均為碳數1~6之羥基烷基且R3為基-CH2CH=CHCH2-R4之化合物、R1及R2均為2-羥基乙基且R3為基-CH2CH=CHCH2-R4之化合物、於R3所表示之基-CH2CH=CHCH2-R4中R4之碳數為12~20之複數種化合物之混合物、及 於R3所表示之基-CH2CH=CHCH2-R4中R4之碳數為16~20之複數種化合物之混合物等。
於上述式(1)所表示之琥珀二醯胺衍生物中，R1及R2均為2-羥基乙基，R3為基-CH2CH=CHCH2-R4，且R4之碳數為12~26之化合物(式(2))係文獻中未記載之新穎化合物。
本發明之式(1)所表示之琥珀二醯胺衍生物可藉由使用公知之醯胺化反應及還原反應而製造。
R1及R2為相同基之化合物例如如下述<反應1>所示，可藉由使烯基琥珀酸酐(A)或烯基琥珀酸二酯(B)與胺化合物(C)進行縮合(步驟-1或步驟-1')而獲得，R3為烷基(基-CH2CH2CH2CH2-R4)之化合物可藉由進而將其供於還原反應(步驟-2)而獲得。
此處，步驟-1之反應可藉由在溶劑之存在或非存在下，例如於0~180℃下攪拌10分鐘~24小時而進行。再者，於使用溶劑之情形時，作為該溶劑，例如可使用二甲基亞碸、二甲苯、甲苯、二烷等。
步驟-1'之反應可藉由在甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁氧基鉀等鹼之存在下，於適當之溶劑(例如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二烷、乙醇、甲醇等)中，例如於0~150℃下攪拌10分鐘~24小時而進行。
步驟-2之還原反應較佳為接觸還原法。於該情形時，較佳之觸媒為鈀-活性碳、氧化鉑等。又，作為較佳之溶劑，可列舉乙醇、甲醇、四氫呋喃、乙酸乙酯等。
又，R1及R2為不同基之化合物例如如下述<反應2>所示，可藉由使烯基琥珀酸酐(A)與胺化合物(D)反應而製成吡咯啶二酮化合物(E)(步驟-3)，並使其與胺化合物(F)進行縮合(步驟-4)而獲得，R3為烷基之化合物可藉由進而將其供於還原反應(步驟-5)而獲得。
步驟-3之反應可藉由在甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁氧基鉀等鹼之存在下或非存在下，例如於0~180℃下攪拌10分鐘~24小時而進行。
步驟-4及5可分別與步驟-1及2同樣地進行。
[式中，Y表示低級烷基(乙基、甲基等)，R4表示與上述相同者，X1、X2、X3分別表示上述R1或R2]
用作原料之烯基琥珀酸酐(A)均為公知化合物，可藉由公知之方法而製造(日本專利特開昭60-78975號公報)。例如，可藉由在聚合抑制劑、抗氧化劑之存在下將與順丁烯二酸酐對應之α-烯烴於150~260℃下攪拌10分鐘~24小時而製造。
再者，上述各反應中之化合物之單離只要視需要藉由有機合成化學中常用之純化法、例如過濾、清洗、乾燥、再結晶、各種層析法、蒸餾等進行即可。
又，本發明之式(1)所表示之琥珀二醯胺衍生物於用於本發明之各用途之情形時，未必必須為純品，亦可為粗純化物。例如可列舉純度為80質量%以上、90質量%以上、95質量%以上、進而98%以上、進而99%以上之粗純化物。例如，即便包含作為反應中間物之吡咯啶二酮化合物(E)，只要為如上所述之純度，則亦可表現性能。
本發明之式(1)所表示之琥珀二醯胺衍生物如下述實施例中所示，具有與神經醯胺所具有之功能同等或其以上之功能(類神經醯胺功能)。具體而言，與角質細胞間脂質一同形成層狀結構，而具有水分蒸散抑制作用、水分保持作用。
神經醯胺與角質細胞間脂質(硬脂酸、膽固醇等)一同形成層狀結構(層狀形成能力)，對皮膚之保濕機制、屏障機制(水分蒸散抑制機制)發揮重要作用(G.Imokawa,et al.,J.Invest.Dermatol.,87,758-761(1986).)。此處，所謂層狀形成能力，意指與角質細胞間脂質層同樣地形成包含脂質雙重膜及水層之多層狀結構，所謂保濕機制，意指藉由含有適度之水分而使皮膚具有柔軟性，成為光滑且美麗之肌膚之功能，所謂屏障機制，意指防止體內之水分流失而使身體不會乾癟，並且防止來自外部之異物侵入體內之功能。
於本發明中，所謂「類神經醯胺功能」，意指保持與天然神經醯胺同等或其以上之層狀形成能力、保濕機制、屏障機制。
因此，本發明之式(1)所表示之琥珀二醯胺衍生物可成為類神經醯胺功能賦予劑、保濕劑及屏障功能補強劑(簡稱為「類神經醯胺功能賦予劑等」)，可用於人類而謀求類神經醯胺功能之賦予、保濕及屏障功能之補強。
此處，對人類之使用可為治療性使用亦可為非治療性使用。所謂「非治療性」，係不包含醫療行為之概念，即不包含對人類進行手術、治療或診斷之方法之概念，更具體而言係不包含醫師或接受醫師之指示者對人類實施手術、治療或診斷之方法之概念。
又，本發明之式(1)所表示之琥珀二醯胺衍生物可用於製造類神經醯胺功能賦予劑等。
該類神經醯胺功能賦予劑等可本身為用於類神經醯胺功能之賦予‧供給、皮膚之水分保持能力之改善(保濕)、屏障功能補強之化妝品、醫藥品、準藥品，或者亦可為作為皮膚外用劑調配於該化妝品、醫藥品、準藥品等中而使用之素材或製劑。
上述醫藥品或準藥品可以任意投予形態投予。於本發明中，所謂「投予」，意指對於被試驗者，利用可發揮類神經醯胺功能之賦予‧供給、皮膚之水分保持能力之改善(保濕)、屏障功能補強之預期功能之投予路徑，以有效之用量及時間應用式(1)所表示之琥珀二醯胺衍生物。作為投予路徑，例如可列舉利用注射劑、栓劑、吸入藥、經皮吸收劑、外用劑等之非經口投予、或利用錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、糖漿劑等之經口投予，較佳為非經口投予之形態，更佳為利用外用劑之外用投予。此處，外用投予較佳為如下方法：以有效之用量及時間(例如0~24小時，較佳為3~24小時)，使作為包含式(1)所表示之琥珀二醯胺衍生物之製劑之皮膚外用劑(例如軟膏、乳化化妝料、乳霜、乳液、洗劑(lotion)、凝膠等形態)與人類之皮膚表面(包括脫毛處理後、進而去除角質層後之皮膚表面)之整體或一部分直接或 間接地接觸，而向表皮及/或真皮、或其特定之層傳遞該琥珀二醯胺衍生物。此處，作為間接之接觸，可列舉如下方法：將該皮膚外用劑塗抹於尿布、經期衛生棉、衛生護墊、失禁護墊等吸收性物品之特定面即穿著時與穿著者之肌膚接觸之面，隨著吸收性物品之穿著，而使本發明之式(1)所表示之琥珀二醯胺衍生物轉移至穿著者之肌膚。藉此，可對接觸面之肌膚賦予類神經醯胺之功能，而抑制肌膚之斑疹或發紅。此處，吸收性物品通常包含複數種片材(液體透過性片材、液體不透過性片材)及吸收體，其構造並無特別限定。又，對該吸收性物品塗抹皮膚外用劑(式(1)所表示之琥珀二醯胺衍生物)可直接或於適當調節黏度之後，對吸收性物品之與穿著者之肌膚接觸之面之全部或一部分使用模塗機方式、狹縫噴霧方式等塗抹方式而進行。
於製備該醫藥品或準藥品時，可單獨使用本發明之式(1)所表示之琥珀二醯胺衍生物，或者適當組合其他藥學上所容許之賦形劑、結合劑、增量劑、崩解劑、界面活性劑、潤滑劑、分散劑、緩衝劑、保存劑、矯味劑、香料、覆膜劑、載體、稀釋劑等而使用。又，於該等醫藥品或準藥品中，除了本發明之式(1)所表示之琥珀二醯胺衍生物以外，亦可根據各製劑而於不妨礙本發明之效果之範圍內適當調配植物萃取物、鎮痛消炎劑、鎮痛劑、殺菌劑、收斂劑、皮膚軟化劑、激素劑、維生素類、保濕劑、抗炎症劑、清涼劑、抗脂溢劑等。
上述醫藥品或準藥品中之本發明之式(1)所表示之琥珀二醯胺衍生物之含量較佳為0.001質量%以上，更佳為0.01質量%以上，且較佳為10質量%以下，更佳為5質量%以下，進而較佳為3質量%以下。又，較佳為0.001~10質量%，更佳為0.01~5質量%，進而較佳為0.01~3質量%。
又，關於上述醫藥品或準藥品之成人每人每天之投予量，以本發明之式(1)所表示之琥珀二醯胺衍生物計，例如較佳為0.001mg以 上，更佳為0.01mg以上，且較佳為1000mg以下，更佳為500mg以下。又，較佳為0.001~1000mg，更佳為0.01~500mg。
上述化妝品可為皮膚外用劑、清洗劑、彩妝(makeup)化妝料中之任一者，根據使用方法，以美容液、化妝水、按摩劑、洗劑、乳液、凝膠、乳霜、軟膏劑、粉末、面膜、顆粒、粉餅(foundation)、口紅、沐浴劑、洗髮精、護髮素(hair conditioner)、養髮露(hair tonic)、錠劑、膠囊、吸收性物品、片狀製品等各種劑型提供。
該化妝品除了單獨調配本發明之式(1)所表示之琥珀二醯胺衍生物以外，亦可藉由適當組合油性成分、保濕劑、粉體、色素、乳化劑、溶解劑、清洗劑、紫外線吸收劑、增黏劑、藥效成分、香料、樹脂、防菌防黴劑、植物萃取物、醇類等而製備。再者，作為藥效成分，例如可列舉玻尿酸鈉等其他保濕成分。
化妝品中之本發明之式(1)所表示之琥珀二醯胺衍生物之含量較佳為0.001質量%以上，更佳為0.01質量%以上，且較佳為10質量%以下，更佳為5質量%以下，進而較佳為3質量%以下。又，較佳為0.001~10質量%，更佳為0.01~5質量%，進而較佳為0.01~3質量%以下。
作為上述醫藥品、準藥品、化妝品之應用對象者，只要需要其則無特別限定，較佳為目的在於神經醯胺功能之賦予、皮膚屏障功能之補強‧健全化、皮膚之水分保持能力之改善(保濕)之人類。
關於上述實施形態，於本發明中進而揭示以下之態樣。
<1>一種類神經醯胺功能賦予劑，其以下述式(1)所表示之琥珀二醯胺衍生物作為有效成分。
<2>一種皮膚屏障功能補強劑，其以下述式(1)所表示之琥珀二醯胺衍生物作為有效成分。
<3>一種保濕劑，其以下述式(1)所表示之琥珀二醯胺衍生物作為有效成分。
<4>一種皮膚外用劑，其含有下述式(1)所表示之琥珀二醯胺衍生物。
<5>一種以下述式(1)表示之琥珀二醯胺衍生物之用途，係用於製造類神經醯胺功能賦予劑。
<6>一種以下述式(1)表示之琥珀二醯胺衍生物之用途，係用於製造皮膚屏障功能補強劑。
<7>一種以下述式(1)表示之琥珀二醯胺衍生物之用途，係用於製造保濕劑。
<8>一種以下述式(1)表示之琥珀二醯胺衍生物之用途，係用於製造皮膚外用劑。
<9>一種琥珀二醯胺衍生物，其係以下述式(1)表示，且用於類神經醯胺功能賦予。
<10>一種琥珀二醯胺衍生物，其係以下述式(1)表示，且用於皮膚屏障功能補強。
<11>一種琥珀二醯胺衍生物，其係以下述式(1)表示，且用於保濕。
<12>一種琥珀二醯胺衍生物，其係以下述式(1)表示，且用於皮膚外用。
<13>一種類神經醯胺功能賦予方法，其係投予下述式(1)所表示之琥珀二醯胺衍生物。
<14>如<13>之類神經醯胺功能賦予方法，其中將下述式(1)所表示之琥珀二醯胺衍生物之有效量投予至目的在於皮膚屏障功能之補強‧健全化或皮膚之水分保持能力之改善之人類。
<15>如<14>之類神經醯胺功能賦予方法，其中使下述式(1)所表示之琥珀二醯胺衍生物與人類之皮膚表面直接或間接地接觸，而向表皮及/或真皮傳遞有效量之上述琥珀二醯胺衍生物。
<16>如<14>或<15>之類神經醯胺功能賦予方法，其中以下述式(1)所表示之琥珀二醯胺衍生物計，每天投予0.001mg~1000mg。
<17>一種皮膚屏障功能補強方法，其係投予下述式(1)所表示之琥珀二醯胺衍生物。
<18>一種保濕方法，其係投予下述式(1)所表示之琥珀二醯胺衍生物。
<19>如<9>~<12>之琥珀二醯胺衍生物，其為非治療性之使用。
<20>如<13>~<18>之方法，其為非治療性。
<21>於上述<1>~<20>中，式(1)所表示之琥珀二醯胺衍生物較佳為R1及R2均為碳數1~6之羥基烷基。
<22>於上述<1>~<20>中，式(1)所表示之琥珀二醯胺衍生物較佳為R1及R2均為2-羥基乙基。
<23>於上述<1>~<22>中，式(1)所表示之琥珀二醯胺衍生物之含量較佳為0.001質量%以上，更佳為0.01質量%以上，且較佳為10質量%以下，更佳為5質量%以下，進而較佳為3質量%以下。又，較佳為0.001~10質量%，更佳為0.01~5質量%，進而較佳為0.01~3質量%以下。
<24>一種琥珀二醯胺衍生物，其係以下述式(2)所表示。
<25>一種吸收性物品，其係於穿著時與穿著者之肌膚接觸之面塗抹下述式(1)所表示之琥珀二醯胺衍生物而成。
<26>一種吸收性物品，其係於穿著時與穿著者之肌膚接觸之面塗抹以下述式(1)所表示之琥珀二醯胺衍生物作為有效成分之類神經醯胺功能賦予劑而成。
[化4]
[式中，R1及R2獨立地表示碳數1~6之羥基烷基，R3表示基-CH2CH2CH2CH2-R4或基-CH2CH=CHCH2-R4(此處，R4表示碳數8~26之烷基)]
[式中，R1a及R2a表示2-羥基乙基，R3a表示基-CH2CH2CH2CH2-R4a或基-CH2CH=CHCH2-R4a(此處，R4a表示碳數12~26之烷基)]
[實施例] 製造例1(E)-2-((十六碳/十八碳)-2-烯-1-基)-N,N-雙(2-羥基乙基)琥珀醯胺(化合物1)之合成
[化6]
於氮氣環境下，將乙醇胺50.4g(0.825mol)於150℃下加熱攪拌，並歷時1小時添加經熔融之烯基琥珀酸酐(C16/C18=6/4，莫耳比，由Linearen 168(出光興產)與順丁烯二酸酐合成)54.5g(0.163mol)。於9小時後，停止攪拌，並冷卻至室溫使其固化。將最終反應物溶解於氯仿中，藉由矽膠管柱進行純化(溶出溶劑：氯仿-甲醇混合液)，而獲得目標化合物1 47.5g(產率67%)。
白色固體，熔點105℃；IR(cm-1，ATR法)：3293,2917,2849,1637,1551,1026；1H-NMR(CDCL3,ppm)：0.85(t,J=7Hz,3H),1.10-1.38(m,24H),1.90-2.01(m,2H),2.07-2.26(m,1H),2.26-2.40(m,2H),2.40-2.58(m,1H),2.64-2.77(m,1H),3.05-3.20(m,2H),3.44-3.66(m,4H),3.66-3.75(m,2H),5.23-5.35(m,1H),5.40-5.53(m,1H),6.74-6.90(m,2H).
製造例2 2-(十六烷基/十八烷基)-N,N-雙(2-羥基乙基)琥珀醯胺(化合物 2)之合成
於氮氣環境下，於室溫下向化合物13.25g(7.42mmol)之乙醇150mL溶液中添加Pd/C 0.3g(10%，和光純藥)後，對系統內進行氫氣置換。於1小時後，由於逐漸析出結晶，故而加熱至50℃，進而反應3小時後，冷卻至室溫。將Pd/C過濾後進行減壓濃縮，而獲得目標化合物23.21g(產率99%)。
白色固體，熔點122℃；IR(cm-1，ATR法)：3285,29182,2849,1647,1552,1063；1H-NMR(Pyridine-d5,ppm)：0.84(t,J=7Hz,3H),1.05-1.35(m,28H),1.38-1.48(m,1H),1.48-1.58(m,1H),1.58-1.68(m,1H),1.90-2.00(m,1H),2.64-2.75(m,1H),3.00-3.11(m,1H),3.25-3.35(m,1H),3.64-3.88(m,4H),3.94-4.12(m,4H),8.90-9.01(m,1H),9.01-9.10(m,1H).
製造例3(E)-N,N-雙(3-羥基丙基)-2-((十六碳/十八碳)-2-烯-1-基)琥珀醯胺(化合物3)之合成
[化8]
使用丙醇胺代替乙醇胺，以與製造例1同樣之方式合成目標化合物3 44.1g(產率71%)。
白色固體，熔點97℃；IR(cm-1，ATR法)：3298,2919,2851,1645,1546,1049；1H-NMR(CDCL3,ppm)：0.85(t,J=7Hz,3H),1.11-1.38(m,24H),1.56-1.74(m,4H),1.90-2.01(m,2H),2.06-2.27(m,1H),2.27-2.40(m,2H),2.40-2.56(m,1H),2.65-2.78(m,1H),3.20-3.35(m,2H),3.35-3.50(m,2H),3.50-3.65(m,4H),5.22-5.35(m,1H),5.40-5.53(m,1H),6.5(bs,2H).
製造例4(E)-2-((十六碳/十八碳)-2-烯-1-基)-N,N-雙(1-羥基丙烷-2-基)琥珀醯胺(化合物4)之合成
使用DL-2-胺基-1-丙醇代替乙醇胺，以與製造例1同樣之方式合成目標化合物4 35.8g(產率58%)。
白色固體，熔點105℃；IR(cm-1，ATR法)：3286,2918,2850,1644,1544,1042；1H-NMR(CDCL3,ppm)：0.85(t,J=7Hz,3H),1.03-1.18(m,6H),1.18-1.40(m,24H),1.88-2.03(m,2H),2.03-2.25(m,1H),2.25-2.88(m,4H),3.28-3.72(m,4H),3.85-4.10(m,2H),5.22-5.38(m,1H),5.40-5.53(m,1H),6.30-6.50(m,4H).
製造例5(E)-2-((二十碳/二十二碳/二十四碳)-2-烯-1-基)-N,N-雙(2-羥基乙基)琥珀醯胺(化合物5)之合成
使用烯基琥珀酸酐(C20/C22/C24=5/4/1，莫耳比，由順丁烯二酸酐與Linearen 2024(出光興產)合成)代替烯基琥珀酸酐(C16/C18=6/4，莫耳比)，以與製造例1同樣之方式合成目標化合物5 42g(產率 66%)。
白色固體，熔點130℃；IR(cm-1，ATR法)：3283,2917,2849,1636,1552,1052；1H-NMR(CDCL3,ppm)：0.85(t,J=7Hz,3H),1.07-1.40(m,34H),1.84-2.01(m,2H),2.07-2.26(m,1H),2.26-2.42(m,2H),2.42-2.58(m,1H),2.70-2.78(m,1H),3.07-3.21(m,2H),3.47-3.64(m,4H),3.64-3.79(m,2H),5.22-5.36(m,1H),5.430-5.53(m,1H),6.70-6.95(m,2H).
製造例6(E)-N,N-雙(1,3-二羥基-2-甲基丙烷-2-基)-2-((十六碳/十八碳)-2-烯-1-基)琥珀醯胺(化合物6)之合成
於氮氣環境下，將烯基琥珀酸二甲酯(C16/C18=6/4，莫耳比)15.0g(0.0392mol)、2-胺基-2-甲基-1,3-丙二醇8.25g(0.0785mol)、及28%甲醇鈉甲醇溶液16.7g(0.0863mol)於60℃下加熱攪拌。於10小時後，停止攪拌，並冷卻至室溫使其固化。將最終反應物溶解於氯仿中，藉由矽膠管柱進行純化(溶出溶劑：氯仿-甲醇混合液)，而獲得目標化合物6 8.46g(產率51%)。
淡黃色固體；IR(cm-1，ATR法)：3280,2922,2852,1638,1558,1049； 1H-NMR(CDCL3,ppm)：0.85(t,J=7Hz,3H),1.15(d,J=4Hz,6H),1.20-1.40(m,24H),1.91-2.02(m,2H),2.10-2.27(m,1H),2.27-2.56(m,3H),2.60-2.72(m,1H),3.50-3.66(m,4H),3.66-3.79(m,2H),3.79-3.97(m,2H),5.23-5.35(m,1H),5.43-5.57(m,1H),6.32-6.50(m,2H).
製造例7(E)-N,N-雙(1,3-二羥基-2-(羥基甲基)丙烷-2-基)-2-((十六碳/十八碳)-2-烯-1-基)琥珀醯胺(化合物7)之合成
使用三(羥基甲基)胺基甲烷代替2-胺基-2-甲基-1,3-丙二醇，以與製造例6同樣之方式合成目標化合物7 5.73g(產率26%)。
白色固體，熔點62℃；IR(cm-1，ATR法)：3313,2919,2851,1647,1548,1045；1H-NMR(MeOH-d4,ppm)：0.91(t,J=7Hz,3H),1.21-1.44(m,24H),1.95-2.10(m,2H),2.10-2.20(m,1H),2.20-2.45(m,2H),2.45-2.60(m,1H),2.67-2.80(m,1H),3.60-3.70(m,12H),3.66-3.79(m,2H),5.30-5.45(m,1H),5.45-5.58(m,1H).
參考製造例1 N-(2-羥基乙基)棕櫚醯胺(比較化合物1)之合成
[化13]
於氮氣環境下，將棕櫚酸異丙酯300g(1.00mol)與乙醇胺82.0g(1.34mol)於60℃下加熱攪拌，並添加乙醇鈉/乙醇溶液17.1g(20wt%，50.3mmol)及甲醇100mL。於4小時後，藉由TLC(Thin Layer Chromatography，薄層層析法)分析確認原料酯消失後，添加甲醇500mL，並冷卻至室溫使其結晶化。將結晶過濾，並利用甲醇進行清洗，而獲得目標比較化合物1 268g(產率89%)。
白色固體，熔點100℃；IR(cm-1，ATR法)：3293,2917,2849,1638,1552,1056；1H-NMR(CDCL3,ppm)：0.85(t,J=7Hz,3H),1.16-1.37(m,24H),1.57-1.66(m,2H),2.19(t,J=8Hz,2H),3.41(q,J=5Hz,2H),3.71(t,J=5Hz,2H),6.05(bs,1H).
參考製造例2(E)-2-((十六碳/十八碳)-2-烯-1-基)-N,N-雙(2-(2-羥基乙氧基)乙基)琥珀醯胺(比較化合物2)之合成
使用二甘醇胺代替乙醇胺，以與製造例1同樣之方式合成目標比較化合物2 35.8g(產率58%)。
白色固體，熔點57℃；IR(cm-1，ATR法)：3284,2919,2851,1651,1552,1068；1H-NMR(CDCL3,ppm)：0.85(t,J=7Hz,3H),1.10-1.39(m,24H),1.90-2.01(m,2H),2.05-2.27(m,1H),2.27-2.39(m,2H),2.39-2.52(m,1H),2.60-2.70(m,1H),3.14-3.40(m,2H),3.40-3.64(m,12H),3.64-3.84(m,2H),5.20-5.35(m,1H),5.40-5.50(m,1H),6.77(bs,1H),6.87(bs,1H).
參考製造例3(E)-2-(十六碳-2-烯-l-基)-N,N-二-十六烷基琥珀醯胺(比較化合物3)之合成
使用十六烷基胺代替乙醇胺，以與製造例1同樣之方式合成目標比較化合物3 35.8g(產率58%)。
白色固體，熔點100℃；IR(cm-1，ATR法)：3291,2916,2849,1633,1551；1H-NMR(CDCL3,ppm)：0.85(t,J=7Hz,9H),1.08-1.39(m,80H),1.90-2.01(m,2H),2.05-2.23(m,1H),2.23-2.37(m,2H),2.37-2.48(m,1H),2.54-2.65(m,1H),3.07-3.26(m,4H),5.23-5.35(m,1H),5.40-5.50(m,1H),5.79(bs,1H),5.88(bs,1H).
參考製造例4(E)-2-((十六碳/十八碳)-2-烯-1-基)-N-十六烷基-N-(2-羥 基乙基)琥珀醯胺(比較化合物4)之合成
使用(E)-3-((十六碳/十八碳)-2-烯-1-基)-1-(2-羥基乙基)吡咯啶-2,5-二酮(由烯基琥珀酸酐(C16/C18=6/4，莫耳比)與乙醇胺合成)代替烯基琥珀酸酐(C16/C18=6/4，莫耳比)，使用十六烷基胺代替乙醇胺，以與製造例1同樣之方式合成目標比較化合物4 5.94g(產率35%)。
白色固體，熔點約130℃；IR(cm-1，ATR法)：3288,2917,2850,1634,1548,1055；1H-NMR(CDCL3,ppm)：0.86(t,J=7Hz,6H),1.10-1.39(m,52H),1.39-1.50(m,28H),1.89-2.02(m,2H),2.08-2.23(m,2H),2.23-2.38(m,2H),2.38-2.55(m,1H),2.59-2.68(m,1H),3.07-3.19(m,1H),3.19-3.32(m,2H),3.37-3.47(m,1H),3.57-3.72(m,2H),5.23-5.36(m,1H),5.40-5.53(m,1H),5.82(bs,1H),6.37(bs,1H).
實施例1 層狀形成能力評價(X射線繞射)
層狀形成能力評價係依據水島等人之方法(Lipids,30(4),327-332(1995).)進行。
1)評價樣品之製備
以成為等莫耳混合物之方式，稱量作為角質細胞間脂質即脂肪酸之代表之硬脂酸、膽固醇、及評價樣品，添加相對於脂質重量30wt%之離子交換水，並加熱融解後，將其冷卻而製成評價樣品。
2)X射線繞射裝置
廣角X射線繞射裝置((PANalytical)X' Pert MRD High Resolution X-ray Diffractometer)
小角X射線散射裝置((RIGAKU公司製造之NANO Viewer)Small-angle X-ray scattering)
3)X射線繞射測定
關於測定時之取樣，於廣角X射線繞射裝置之情形時，使用瑪瑙 研缽將樣品較細地粉碎，並以成為平面狀之方式將樣品裝入測定用之單元中。於小角X射線繞射裝置之情形時，裝入開設有寬度為4mm、深度為2mm左右之格子之不鏽鋼製單元中。
廣角X射線測定條件：測定單元：不鏽鋼製專用單元，施加電壓：45kV，施加電流：40mA， 測定範圍：2θ=3°~45°，測定速度：2θ=1°/min
小角X射線測定條件：測定單元：使樣品嵌入開設有格子之不鏽鋼製保持器(holder)而測定。
施加電壓：40mV，施加電流：30mA，X射線照射時間：30分鐘，將相機長度設為450~650mm，檢測器使用成像板而測定。
4)層狀形成能力之有無之判斷基準
於廣角X射線測定中，將源自硬脂酸及膽固醇之結晶之繞射峰消失而於2θ=22°附近僅觀察到源自層狀結構之峰者設為A，將雖然源自硬脂酸及膽固醇之結晶之繞射峰殘留但大致上觀察到源自層狀結構之峰者設為B，將僅觀察到一部分源自層狀結構之峰者設為C，將未觀察到源自層狀結構之峰者設為D。又，於小角X射線測定中，將觀測到源自層狀結構之週期結構之繞射峰者設為E，將未觀測到繞射峰者設為F。
5)測定結果
將評價樣品之X射線繞射測定結果示於表1。
化合物1~7與Sphingolipid E及Ceramide 2同樣，可與作為角質細胞間脂質之硬脂酸、膽固醇形成層狀結構。
實施例2 閉塞性(水分蒸散抑制)評價
閉塞性評價係依據赤崎等人之方法(Fragrance Journal，臨時增刊，No.13，p65，1994年)進行。
1)評價方法
各稱量等莫耳之作為角質細胞間脂質即脂肪酸之代表之硬脂酸、膽固醇、及評價樣品置於螺旋管中，並利用氯仿：甲醇混合液(9：1體積比)而製備脂質混合物之10%溶液(w/v)。將濾紙(ADVANTEC公司製造，No.5C，φ=21mm)浸漬於10%溶液中，取出並於室溫下進行乾燥後，於90℃下加熱1小時，利用噴霧器使其水合後於60℃下加熱處理12小時，並將其冷卻。將如此製備之濾紙設置於裝有離子交換水20mL之小玻璃瓶中，隨時間經過測定重量，並算出水分蒸散量。作為對照，測定僅將濾紙浸漬於氯仿：甲醇混合液(9：1體積比)中之情形時之水分蒸散量。水分蒸散量抑制率(%)係藉由以下之式而算出。
[數1]水分蒸散量抑制率(%)=(1-評價樣品之水分蒸散量/對照之水分蒸散量)×100
2)結果
將評價樣品之水分蒸散量抑制率(%，測定3次之結果之平均值)示於表2。化合物1~7與報告有水分蒸散量抑制效果之Sphingolipid E及Ceramide 2相比，具有同等之水分量蒸散抑制效果。
實施例3 結合水量測定(示差掃描熱量分析)
結合水量測定係依據赤崎等人之方法(Fragrance Journal，臨時增刊，No.13，p66~67，1994年)進行。
1)示差掃描熱量分析裝置：(DSC6100(SII Seiko Instruments Inc.))
2)評價方法
將於作為角質細胞間脂質即脂肪酸之代表之硬脂酸、膽固醇、及評價樣品之等莫耳混合物中添加離子交換水所得之樣品封入單元中並測定水分量，進而自-40℃起以1℃/min進行升溫，而獲得伴隨其之焓(enthalpy)變化。結合水量係根據脂質混合物之水分量(吸濕量)與焓之峰變化(融解熱)之關係而由焓變化為0之點求出。
3)結果
將評價樣品之結合水量(重量%)示於表3。化合物1、2具有與報告有較高之水分保持效果之Sphingolipid E及Ceramide 2同等以上之效 果。
實施例4 對樣本粗糙肌膚之塗抹試驗
(1)方法
將於10名20~50歲之健康男女之前臂內側部所製作之樣本粗糙肌膚部2處設為被試驗部位，於一處被試驗部位塗抹1次表4所示之本發明製劑，於另一處被試驗部位塗抹1次比較製劑，於3小時後進行清洗，並比較裸露之肌膚之狀態。
樣本粗糙肌膚之製作方法係於前臂內側部2處安裝玻璃杯，裝入10mL之丙酮/醚(1：1，v/v)，振盪30分鐘後倒掉溶劑，立即裝入10mL之蒸餾水，並振盪10分鐘。
藉由下述方法，於進行粗糙肌膚處理前(A)、剛處理後(B)、塗抹被試驗製劑3小時後(C)測定被試驗部位之經皮水分蒸散量及角質層水分量，並評價粗糙肌膚之恢復程度。
(2)角質層水分量之測定
將測定部位清洗後，於設定為20℃、濕度40%之環境下適應20分鐘。
使用Corneometer CM825MP(商品名，Courage+Khazaka electronic GmbH公司製造)，將每個部位測定5次所得之平均值設為各被試驗部位之電容值，算出10名之平均電容值並評價角質層水分量。又，將由對樣本粗糙肌膚塗抹被試驗製劑所引起之電容值變化△(B-C)相對於由粗糙肌膚處理所引起之電容值變化△(B-A)的比率作為電容恢復率(%)而算出，並評價各被試驗製劑對角質層水分量降低之粗糙肌膚之角質層水分量改善及恢復效果。將其結果示於表5。
[數2]電容恢復率(%)=100＊△(B-C)/△(B-A)
(3)經皮水分蒸散量(TEWL)之測定
將測定部位清洗後，於設定為20℃、濕度40%之環境下適應20分鐘。
使用Tewameter TM300MP(商品名，Courage+Khazaka electronic GmbH公司製造)，將每個部位測定1次所得之值設為各被試驗部位之TEWL值，算出10名之平均TEWL值並評價屏障功能。又，將由對樣本粗糙肌膚塗抹被試驗製劑所引起之TEWL值變化△(B-C)相對於由粗糙肌膚處理所引起之TEWL值變化△(B-A)的比率作為屏障功能恢復率(%)而算出，並評價各被試驗製劑對屏障功能降低之粗糙肌膚之屏障功能改善及恢復效果。將其結果示於表6。
[數3]屏障功能恢復率(%)=100＊△(B-C)/△(B-A)
(4)結果
[表5]
如由表5所明確，若比較各電容值，則本發明製劑與比較製劑於粗糙肌膚處理前及剛處理後未見差異，但於塗抹3小時後，本發明製劑顯示高於比較製劑之值。又，關於電容恢復率，本發明製劑大於比較製劑。即，表5之結果顯示，對於角質層水分量降低之粗糙肌膚，本發明化合物具有改善及恢復其角質層水分量之效果。
如由表6所明確，若比較各TEWL值，則本發明製劑與比較製劑於粗糙肌膚處理前及剛處理後未見差異，但於塗抹3小時後，本發明製劑顯示明顯低於比較製劑之值(p<0.05)。又，關於屏障功能恢復率，本發明製劑大於比較製劑。即，表6之結果顯示，對於屏障功能降低之粗糙肌膚，本發明化合物具有改善及恢復其屏障功能之作用。

Claims (16)

  1. 一種類神經醯胺功能賦予劑，其以下述式(1)所表示之琥珀二醯胺衍生物作為有效成分， [式中，R1及R2獨立地表示碳數1~6之羥基烷基，R3表示基-CH2CH2CH2CH2-R4或基-CH2CH=CHCH2-R4(此處，R4表示碳數8~26之烷基)]。
  2. 一種皮膚屏障功能補強劑，其以下述式(1)所表示之琥珀二醯胺衍生物作為有效成分， [式中，R1及R2獨立地表示碳數1~6之羥基烷基，R3表示基-CH2CH2CH2CH2-R4或基-CH2CH=CHCH2-R4(此處，R4表示碳數8~26之烷基)]。
  3. 一種保濕劑，其以下述式(1)所表示之琥珀二醯胺衍生物作為有效成分， [式中，R1及R2獨立地表示碳數1~6之羥基烷基，R3表示基-CH2CH2CH2CH2-R4或基-CH2CH=CHCH2-R4(此處，R4表示碳數8~26之烷基)]。
  4. 一種皮膚外用劑，其含有下述式(1)所表示之琥珀二醯胺衍生物， [式中，R1及R2獨立地表示碳數1~6之羥基烷基，R3表示基-CH2CH2CH2CH2-R4或基-CH2CH=CHCH2-R4(此處，R4表示碳數8~26之烷基)]。
  5. 一種以下述式(1)表示之琥珀二醯胺衍生物之用途，係用於製造類神經醯胺功能賦予劑，[化5] [式中，R1及R2獨立地表示碳數1~6之羥基烷基，R3表示基-CH2CH2CH2CH2-R4或基-CH2CH=CHCH2-R4(此處，R4表示碳數8~26之烷基)]。
  6. 一種以下述式(1)表示之琥珀二醯胺衍生物之用途，係用於製造皮膚屏障功能補強劑， [式中，R1及R2獨立地表示碳數1~6之羥基烷基，R3表示基-CH2CH2CH2CH2-R4或基-CH2CH=CHCH2-R4(此處，R4表示碳數8~26之烷基)]。
  7. 一種以下述式(1)表示之琥珀二醯胺衍生物之用途，係用於製造保濕劑， [式中，R1及R2獨立地表示碳數1~6之羥基烷基，R3表示基-CH2CH2CH2CH2-R4或基-CH2CH=CHCH2-R4(此處，R4表示碳數8~26之烷基)]。
  8. 一種以下述式(1)表示之琥珀二醯胺衍生物之用途，係用於製造皮膚外用劑， [式中，R1及R2獨立地表示碳數1~6之羥基烷基，R3表示基-CH2CH2CH2CH2-R4或基-CH2CH=CHCH2-R4(此處，R4表示碳數8~26之烷基)]。
  9. 一種琥珀二醯胺衍生物，其係以下述式(1)表示，且用於類神經醯胺功能賦予， [式中，R1及R2獨立地表示碳數1~6之羥基烷基，R3表示基-CH2CH2CH2CH2-R4或基-CH2CH=CHCH2-R4(此處，R4表示碳數8~26之烷基)]。
  10. 一種琥珀二醯胺衍生物，其係以下述式(1)表示，且用於皮膚屏 障功能補強， [式中，R1及R2獨立地表示碳數1~6之羥基烷基，R3表示基-CH2CH2CH2CH2-R4或基-CH2CH=CHCH2-R4(此處，R4表示碳數8~26之烷基)]。
  11. 一種琥珀二醯胺衍生物，其係以下述式(1)表示，且用於保濕， [式中，R1及R2獨立地表示碳數1~6之羥基烷基，R3表示基-CH2CH2CH2CH2-R4或基-CH2CH=CHCH2-R4(此處，R4表示碳數8~26之烷基)]。
  12. 一種琥珀二醯胺衍生物，其係以下述式(1)表示，且用於皮膚外用，[化12] [式中，R1及R2獨立地表示碳數1~6之羥基烷基，R3表示基-CH2CH2CH2CH2-R4或基-CH2CH=CHCH2-R4(此處，R4表示碳數8~26之烷基)]。
  13. 一種類神經醯胺功能賦予方法，其係投予下述式(1)所表示之琥珀二醯胺衍生物， [式中，R1及R2獨立地表示碳數1~6之羥基烷基，R3表示基-CH2CH2CH2CH2-R4或基-CH2CH=CHCH2-R4(此處，R4表示碳數8~26之烷基)]。
  14. 一種皮膚屏障功能補強方法，其係投予下述式(1)所表示之琥珀二醯胺衍生物， [式中，R1及R2獨立地表示碳數1~6之羥基烷基，R3表示基-CH2CH2CH2CH2-R4或基-CH2CH=CHCH2-R4(此處，R4表示碳數8~26之烷基)]。
  15. 一種保濕方法，其係投予下述式(1)所表示之琥珀二醯胺衍生物， [式中，R1及R2獨立地表示碳數1~6之羥基烷基，R3表示基-CH2CH2CH2CH2-R4或基-CH2CH=CHCH2-R4(此處，R4表示碳數8~26之烷基)]。
  16. 一種琥珀二醯胺衍生物，其係以下述式(2)表示， [式中，R1a及R2a表示2-羥基乙基，R3a表示基-CH2CH2CH2CH2-R4a或基-CH2CH=CHCH2-R4a(此處，R4a表示碳數12~26之烷基)]。
TW103108484A 2013-03-12 2014-03-11 類神經醯胺功能賦予劑 TW201505660A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013049331 2013-03-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201505660A true TW201505660A (zh) 2015-02-16

Family

ID=51536770

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW103108484A TW201505660A (zh) 2013-03-12 2014-03-11 類神經醯胺功能賦予劑

Country Status (6)

Country Link
US (1) US10143667B2 (zh)
EP (1) EP2974713B1 (zh)
JP (1) JP6341699B2 (zh)
CN (1) CN105188655B (zh)
TW (1) TW201505660A (zh)
WO (1) WO2014142116A1 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE1019331A5 (nl) 2010-05-10 2012-06-05 Flooring Ind Ltd Sarl Vloerpaneel en werkwijzen voor het vervaardigen van vloerpanelen.
CN106256821B (zh) * 2015-06-19 2018-12-18 上海东升新材料有限公司 一种烯基琥珀酸酐及其制备方法和应用
CN106316997B (zh) * 2015-06-19 2018-12-18 上海东升新材料有限公司 一种烯基琥珀酸酐及其制备方法和应用
WO2019066644A1 (en) 2017-09-28 2019-04-04 Innexus Nutraceuticals B.V. METHODS OF PROVIDING HIGHLY PURE PALMITOYLETHANOLAMIDE (PEA), PREPARATIONS OF PURE PEA AND USES THEREOF
WO2019070981A1 (en) * 2017-10-05 2019-04-11 Novomer, Inc. ISOCYANATES, DERIVATIVES, AND THEIR PRODUCTION PROCESSES
JP7017250B2 (ja) 2019-06-12 2022-02-08 有限会社 伊藤 セントルのフォームの製造方法及びセントルのフォームのサイドプレート

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE716351A (zh) 1967-06-13 1968-12-10
US4505832A (en) * 1983-09-06 1985-03-19 Texaco Inc. Anti-fretting additive for grease comprising the reaction product of an alkenyl succinic anhydride and an alkanolamine
JPS6078975A (ja) 1983-10-05 1985-05-04 Kao Corp アルケニルコハク酸無水物の製造方法
MY100343A (en) 1985-12-20 1990-08-28 Kao Corp Amide derivative and external medicament comprising same
JPS62228048A (ja) 1985-12-20 1987-10-06 Kao Corp アミド誘導体及びそれを含有する皮膚外用剤
DE4407016C1 (de) 1994-03-03 1995-04-06 Henkel Kgaa Pseudoceramide
GB9424353D0 (en) 1994-12-02 1995-01-18 Ici Plc Surfactants
US5541341A (en) 1995-03-24 1996-07-30 Lever Brothers Company, Division Of Conopco, Inc. Nonionic glycasuccinimide surfactants and a process for their manufacture
JP4358996B2 (ja) 1999-04-08 2009-11-04 花王株式会社 外用剤組成物
CZ289465B6 (cs) 1999-10-29 2002-01-16 Centropen A. S. Vypratelný inkoust, lehce smývatelný z kůľe
JP2002047261A (ja) 2000-08-04 2002-02-12 Kao Corp 外用剤組成物

Also Published As

Publication number Publication date
JP2014198708A (ja) 2014-10-23
EP2974713B1 (en) 2019-05-01
CN105188655B (zh) 2018-05-08
EP2974713A1 (en) 2016-01-20
JP6341699B2 (ja) 2018-06-13
US20160038443A1 (en) 2016-02-11
WO2014142116A1 (ja) 2014-09-18
CN105188655A (zh) 2015-12-23
EP2974713A4 (en) 2016-09-21
US10143667B2 (en) 2018-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201505660A (zh) 類神經醯胺功能賦予劑
EP0188749B1 (de) Fumarsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
TWI262910B (en) External preparation compositions
JP7073384B2 (ja) 化合物及び使用方法
JP2007269684A (ja) エステル化合物、及び皮膚外用剤
JP2007269683A (ja) 皮膚外用剤
JP5328254B2 (ja) セラミド産生促進剤
JP4112741B2 (ja) 保湿剤
JP5527952B2 (ja) セラミド産生促進剤
JPH06145123A (ja) アミド誘導体及びその製造中間体、並びに該アミド誘導体を含有する皮膚外用剤
JP3957952B2 (ja) セラミド産生促進剤
JPH06321873A (ja) 皮膚外用剤
CN110621654A (zh) Trpv1调节剂化合物
AU2006217529C1 (en) Crystalline ACAT inhibitor
JP4266081B2 (ja) 新規スフィンゴミエリン及び皮膚外用剤
WO1995027474A1 (fr) Preparation dermatologique
WO1994021591A1 (en) Dermatologic preparation and novel benzoic acid derivative
JPH0717849A (ja) しわ改善剤及び角化改善剤
JP2002047261A (ja) 外用剤組成物
JP3160415B2 (ja) しわ改善剤及び角化改善剤
JP5963402B2 (ja) 皮膚外用剤
WO2004013084A1 (ja) スフィンゴシノイド及びそれを含有する皮膚外用剤
JP2007269682A (ja) 皮膚外用剤
CN102438629A (zh) 神经酰胺产生促进剂
JP2002332208A (ja) 外用剤組成物