JP6329125B2 - ストレス軽減剤 - Google Patents
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Description
腸は自律神経によって脳に支配されており、脳がストレスを認識するとその情報が自律神経や内分泌ホルモンやサイトカインなどの情報伝達物質によって腸に伝達され、蠕動運動の異常などが引き起こされる。一方、腸において便秘や下痢などの症状が起こると、それがストレスとして脳に伝えられる。この脳と腸の双方向の情報伝達機構は「脳腸相関」と呼ばれている(非特許文献1)。近年、この脳腸相関において、腸から脳へのシグナル伝達に腸内細菌が影響していることが明らかになりつつある。このことから、乳酸菌などのプロバイオティクスによる腸からの刺激により、ストレス感受性を減弱させ、ストレス応答を軽減することが考えられる。
〔1〕ラクトバチルス・ガセリ(Lactobacillus gasseri)を有効成分として含むストレス軽減剤。
〔2〕ストレスが、慢性ストレスである、〔1〕記載の剤。
〔3〕さらにα−ラクトアルブミン(αLA)を有効成分として含む、〔1〕または〔2〕記載の剤。
〔4〕ストレス軽減作用を有するラクトバチルス・ガセリ。
〔5〕血中ストレスホルモンの上昇を抑制する作用を有する、〔4〕記載のラクトバチルス・ガセリ。
〔6〕血中副腎皮質ホルモンおよび/または血中糖質コルチコイドの上昇を抑制する作用を有する、〔4〕または〔5〕記載のラクトバチルス・ガセリ。
〔7〕ラクトバチルス・ガセリを1×107個以上およびαLAを40重量%以上含有する組成物。
〔8〕ラクトバチルス・ガセリが、受託番号NITE BP-72で寄託されているラクトバチルス・ガセリ OLL2809菌株である、〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載の剤。
〔9〕受託番号NITE BP-72で寄託されている、〔4〕〜〔6〕のいずれかに記載のラクトバチルス・ガセリ(Lactobacillus gasseri)。
〔10〕ラクトバチルス・ガセリが、受託番号NITE BP-72で寄託されているラクトバチルス・ガセリOLL2809菌株(Lactobacillus gasseri OLL2809)である、〔7〕記載の組成物。
〔11〕ラクトバチルス・ガセリ(Lactobacillus gasseri)を用いる、ストレス軽減方法。
〔12〕ストレスが、慢性ストレスである、〔11〕記載の方法。
〔13〕αLAをさらに用いる、〔11〕または〔12〕記載の方法。
〔14〕ラクトバチルス・ガセリが、受託番号NITE BP-72で寄託されているラクトバチルス・ガセリOLL2809菌株(Lactobacillus gasseri OLL2809)である、〔11〕〜〔13〕のいずれかに記載の方法。
前記ラクトバチルス・ガセリ、またはラクトバチルス・ガセリおよびαLAの有効量とは、上記ストレス軽減剤のラクトバチルス・ガセリ、またはラクトバチルス・ガセリおよびαLAの摂取量と同じ量を意味する。
ラクトバチルス・ガセリOLL2809のストレス軽減および免疫抑制改善効果の検討
[実験方法]
6週齢の雄性Sprague Dawlyeラット(SPF)を個別飼育で馴化した後、ストレス負荷を与えない「通常群」、ストレス負荷を与える「ストレス群」、ラクトバチルス・ガセリOLL2809を投与しつつストレス負荷を与える「OLL2809群」の3群に分けた(Day 1)。全群とも馴化期間中と同様に通常飼育した後、Day 9からストレス群およびOLL2809群において、底面から1.5cmの高さまで水を張ったケージで5日間(Day 9〜Day 13)飼育した。Day 1からDay 14まで、OLL2809群に40mg/kg体重/dayのOLL2809株を胃ゾンデを用いて強制胃内投与した。通常群およびストレス群には溶媒の水のみを同様に投与した。Day 14にラットを解剖し、脾細胞のNK活性と血中ストレスホルモンの測定を実施した。
脾細胞のNK活性はYAC-1細胞を標的細胞とし、フローサイトメトリーを使用した方法を用いた。1×106 cellsのラット脾臓エフェクター細胞と、2.5×104 cellsのDio(3,3'-ジオクタデシルオキサカルボシアニン過塩素酸塩(Dio; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO))標識YAC-1標的細胞を96ウェル丸底プレートに混合し、37℃のCO2インキュベーターで4時間培養した。培養終了の15分前に0.5mg/mLのヨウ化プロピジウム(Sigma-Aldrich)を20μL添加して死細胞を染色した。YAC-1標的細胞の死滅はFACSCaliburフローサイトメトリーおよびCellQuestソフトウェア(BD Biosciences, Flanklin Lakes, NJ)を用いて解析し、その死滅率をNK活性とした。
血中のストレスホルモンは、ACTH (副腎皮質刺激ホルモン)、コルチコステロン、8-OHdGの3項目を測定した。これらはキットを用いて測定した。ACTH;ACTH (Rat) EIA KIT(Phoenix Pharmaceuticals, Burlingame, CA)、Corticosterone;Corticosterone EIA Kit (Enzo Life Science, Farmingdale, NY)、8-OHdG;高感度8-OHdG Check, (Nikken Seil, 静岡)。
HPA軸のストレス応答伝達物質であるACTH、コルチコステロンを測定した結果、通常群と比較してストレス群で有意な増加が認められた(図1)。一方、OLL2809群でもストレス負荷によりこれらの値は通常群と比較して増加したが、有意ではなかった。また、酸化ストレスマーカーである8-OHdGも同様の推移を示した(図2)。
脾臓のNK活性を測定したところ、通常群と比較してストレス群で有意な低下が認められた(図3)。一方、ストレス群と比較してOLL2809群ではNK活性が有意に亢進しており、通常群と同じレベルにまで回復していた。この変動はコルチコステロンと逆の変動であった。この結果から、OLL2809株の摂取はストレスによって低下するNK活性を高く維持する作用があることが明らかになった。
従って、本結果から、OLL2809株の投与はHPA軸を介したストレス応答を軽減していることが明らかになった。
(1)被験者
以下の基準を満たす健常な大学生を被験者(n=44)として、臨床試験に登録した:(i) 同意取得時の年齢が30歳以下の健常な日本人男性であること、(ii) 持久力を要する運動を日常的に(週5日以上)行っていること。
さらに、以下の除外基準に抵触しない者を被験者とした。除外(中止・脱落)基準:(i) 自由意志により試験継続を辞退した被験者;(ii) 試験期間中に花粉症などのアレルギー疾患を発症した者;(iii) 何らかの疾患の発症により試験を継続することが困難になった者;(iv) 試験責任医師、実施運営責任者の指示に従わずコンプライアンスを遵守していないことが判明した者;(v)被験物摂取期間中の未摂取回数が予定回数の10%に達した者。
本件の実施に際し、治験担当医師より試験内容の説明を受けた被験者群全員から、書面による同意を得た。また、被験者が20歳未満でる場合は、本人とその保護者の同意を得た。本試験はヘルシンキ宣言を遵守して実施され、被験者の安全性を第一に考慮して実施した。本試験は株式会社明治研究本部の倫理審査委員会での承認を得て実施した。
無作為化プラセボ対照二重盲検法(三群間の並行比較試験)を行った。1週間の前観察期間の後、プラセボ群とラクトバチルス・ガセリ OLL2809のみを摂取する群(以下、OLL2809群)、およびラクトバチルス・ガセリ OLL2809に加えてαLAを摂取する群(以下、OLL2809+αLA群)の3群に割り付けた。各被験者にはプラセボまたは被験物を含有する錠剤を4週間摂取させた。被験物の摂取前後で検査を行い、下記のように運動負荷、アンケート調査、血液検査を行った。尚、運動後の血液検査は、1時間の運動終了後、約1時間後に実施した。
電磁ブレーキ式自転車エルゴメーターを用いて、被験者に、運動全体にわたって予測最大心拍予備能の70%を維持する強度(70%HRreserve)で、1時間の自転車エルゴメーター運動を行わせた。尚、70%HRreserveは、以下のカルボーネンの式によって算出した:
70%HRreserve = [(220 − 年齢) − 安静時心拍数] × 0.7 + 安静時心拍数。
心拍数は、運動試験全体にわたって5分おきにモニターした。
[i]POMS
POMS質問紙の記入は、前観察期間、および摂取4週後の運動前の計2回実施した。各得点を合計し、以下の6つの下位尺度を得点化した:T-A(緊張−不安)、D(抑うつ−落込み)、A-H(怒り−敵意)、V(活気)、F(疲労)、およびC(混乱)。POMSマニュアルに従い、パラメトリック統計解析のためにこれらの合計素得点をTスコアに変換した(Yokoyama K, Araki S. POMS Japanese manual. Kaneko Syobo, Tokyo, 1994 (In Japanese).)。
[ii]疲労のVAS
被験者の疲労を測定するために、疲労のVASを用いた。評価は摂取開始前の運動負荷の前後、及び摂取4週後の運動負荷の前後の計4回行った。VASは、右側を「疲労感が全くない」、左側を「これまでに経験した最も強い疲労感」として、100mmの直線上でその程度を評価した。被験者に、該直線上で、現在の自分の状態についての自分自身の認識を最もよく表していると感じる位置に印を付けさせた。次に、該直線の左端から印までの距離(mm)を測定することによって、VAS疲労スコアを決定した。
[iii]NK活性
摂取前後の2回の観察期間においてそれぞれ、運動負荷前後の2回、計4回の採血を行い、NK活性をBML社にて測定した。
[iv]血液・血液生化学検査
血液検査(赤血球数、白血球数、血小板数、ヘモグロビン)および血液生化学検査(血糖値、総タンパク質、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、アスパラギンアミノトランスフェラーゼ(AST)、乳酸脱水素酵素(LDH)、総ビリルビン、γ−トランスペプチダーゼ、アルカリフォスファターゼ(ALP)、血液尿素窒素(BUN)、クレアチニン、尿酸、総コレステロール、トリグリセリド、高密度リポタンパク質(HDL))を摂取前及び摂取4週後の運動前に行った。これらは主に安全性指標として評価した。
またTGF-β1、dROMsは摂取前後の2回の観察期間においてそれぞれ、運動負荷前後の2回、計4回採血を行って評価した。
被験物は株式会社明治で製造した。
ラクトバチルス・ガセリ OLL2809凍結乾燥粉末は、ホエイと乳糖を主成分とする培地(ホエイ分解培地)に、ラクトバチルス・ガセリ OLL2809の前培養液を1%接種し、37℃、下限pH 4.5(6 mol/L NaOHで自動調整)、窒素上面通気下で18時間培養した。その後、培養液を20倍濃縮し、85℃で60分間加熱処理した。冷却後、凍結乾燥し、乾燥物を粉砕してラクトバチルス・ガセリ OLL2809凍結乾燥粉末とした。
OLL2809群が摂取するOLL2809錠は、ラクトバチルス・ガセリ OLL2809凍結乾燥粉末を16.7mgと賦形剤等を配合した1錠あたり500mgの錠剤を製造した。OLL2809+αLA群が摂取するOLL2809+αLA錠は、ラクトバチルス・ガセリ OLL2809凍結乾燥粉末を16.7mgとαLAを150mgならびに賦形剤等を配合した1錠あたり500mgの錠剤を製造した。プラセボ群が摂取するプラセボ錠は、ラクトバチルス・ガセリ OLL2809凍結乾燥粉末およびαLAの代わりにデキストリンを配合し、賦形剤を加えて1錠あたり500mgとしたものを製造した。これらは、どの錠剤も見た目、色、味に見分けがつかないようにした。
いずれの群も、それぞれが摂取する錠剤を1回2錠、1日3回(朝、昼、晩)、4週間にわたって連続摂取させた。つまり、OLL2809群の1日の摂取量は、L. gasseri OLL2809凍結乾燥粉末が100mg(5×1010 cells)であり、OLL2809+αLA群の摂取量は、ラクトバチルス・ガセリ OLL2809凍結乾燥粉末が100mg(5×1010 cells)とαLAが900mgとなる。
盲検結果のレビューはキーオープン前に実施し、脱落症例の取り扱いは盲検データを基に判断した。この評価は試験を終了した全被験者に対して実施した。
結果は平均値±標準偏差で示した。被験者背景因子は一元配置分散分析(One-way ANOVA)を行った。POMS、VAS法による疲労感調査、NK活性は被験物要因と摂取前後の観察期要因の2要因で二元配置反復測定分散分析(Two-way repeated-measures (rm) ANOVA)を行った(疲労感調査、NK活性は各観察期における運動前後の差を用いた)。有意と認められた場合にはpost hoc解析を実施し、群内の摂取前後の比較はStudentの対応のあるt検定(Bonferroni補正)で実施した。P<0.05で有意と判断した。
[被験者の背景因子]
試験には44人(プラセボ群14人、OLL2809群15人、OLL2809+αLA群15人)が参加し、全員が試験期間を終了した。コンプライアンスの違反や有害事象などによる中止・脱落症例はなかった。最終的に全被験者を解析対象とした。摂取前に記録した被験者の背景因子を表1に示す。全項目において3群間で有意差は認められなかった。
POMSの結果を表2および図4に示す。各群内で摂取前と4週後を比較すると、「緊張‐不安」ではプラセボ群は摂取前が44.9±9.9、4週後が43.0±6.0と有意な差は認められなかったが、OLL2809群では摂取前が43.6±8.2、4週後では40.6±6.9と有意な低下が認められた(P=0.006)。さらに、OLL2809+αLA群では摂取前が42.6±6.1、4週後が39.7±6.3と低下する傾向が認められた(P=0.095)。
「疲労」ではプラセボ群、OLL2809群共に摂取前後で有意差は認められなかったが、OLL2809+αLA群のみにおいて摂取前が43.8±6.1、4週後が40.3±5.2と低下する傾向が認められた。
以上の結果から、OLL2809は緊張や不安といった心理的ストレスを軽減し、さらに、OLL2809とαLAでは慢性ストレスで感じられる、日常的な疲労感を軽減する効果が認められた。
VAS法を用いた運動負荷による疲労感の結果を図5に示す。各群内で運動前時の疲労感を摂取前後で比較すると、OLL2809+αLA群において、4週後にVASスコアの有意な低下が認められた(P=0.026)。この結果はPOMSの結果とも一致するものであった。そこで、運動前の検査値について相関解析すると、POMSとVAS法での疲労感に有意な正の相関が認められた(r=0.293、n=88、P=0.0053)。これらの結果から、OLL2809+αLA群では4週間の被験物の摂取により、慢性的な疲労感が軽減していることが示唆された。
被験物質の摂取前に実施した運動前後における末梢血NK細胞障害活性と、摂取4週後に実施した運動前後における末梢血NK活性の結果を図6に示す。
摂取前では、1時間の運動後にNK活性はプラセボ群で-12.4±11.0%、OLL2809群で-12.2±12.3%、OLL2809+αLA群で-14.5±11.4%と低下した。一方、4週後における運動前後の差はそれぞれプラセボ群で-8.8±12.0%、OLL2809群で-2.7±14.2%、OLL2809+αLA群で-4.3±10.2%であった。
各群内で運動負荷の前後で比較を行うと、被験物の摂取前では全群において運動負荷により有意なNK活性の低下が認められた。一方、4週後ではプラセボ群(P=0.016)では摂取前と同様に運動負荷による有意な低下が認められたのに対して、OLL2809群(P=0.476)及びOLL2809+αLA群(P=0.125)ではNK活性の有意な低下は認められなかった。即ち、OLL2809株の摂取によって、運動負荷という慢性ストレスによるNK活性の低下が軽減されることが明らかになった。
末梢血中のdROMs、 TGF-β1の結果を表3に示す。
dROMsは活性酸素・フリーラジカルによる酸化的傷害の度合い、即ち酸化ストレス度を示す指標である。dROMsは運動前の値のみを比較すると、プラセボ群では摂取前では303±56 U.CARR、4週後では298±80 U.CARRと有意な差は認められなかったが、OLL2809群では摂取前が298±50 U.CARR、4週後が283±27 U.CARRと低下する傾向を示した(P=0.089)。さらに、OLL2809+αLA群では摂取前が317±58 U.CARR、4週後では284±53 U.CARRと有意に低下した(P=0.033)。これらの値に運動負荷による影響は認められなかった。
TGF-β1は中枢性疲労の原因物質であることが示唆されるサイトカインである。TGF-β1は運動前のみを比較すると摂取前はプラセボ群、OLL2809群、OLL2809 + αLA群でそれぞれ1.29±0.35、1.33±0.27、1.35±0.32 ng/ml、摂取4週後はそれぞれ1.23±0.18、1.20±0.15、1.19±0.19 ng/mlと共に有意な群間差は認められなかった。各群内で摂取前との比較を行うと、プラセボ群では有意な変化が認められなかったのに対して、OLL2809群で低下する傾向が認められた(P=0.075)。さらに、OLL2809+αLA群では有意な低下が認められた(P=0.035)。
Claims (3)
- ラクトバチルス・ガセリ(Lactobacillus gasseri)とα-ラクトアルブミン(αLA)とを有効成分として含むストレス軽減剤であって、該ラクトバチルス・ガセリが、受託番号NITE BP-72で寄託されているラクトバチルス・ガセリOLL2809菌株(Lactobacillus gasseri OLL2809)である、剤。
- ストレスが、慢性ストレスである、請求項1記載の剤。
- ラクトバチルス・ガセリ(Lactobacillus gasseri)を1×107個以上およびαLAを40重量%以上含有する、請求項1または2に記載の剤。
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