TW202116767A - β腎上腺素激動劑及其使用方法 - Google Patents

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陳偉
大衛 史考特 卡特
家新 餘
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Abstract

本發明係關於化合物及此等化合物在治療與腎上腺素受體相關之疾病中的用途。

Description

β腎上腺素激動劑及其使用方法
本發明大體上係關於化合物，且在一些實施例中，係關於β腎上腺素激動劑及治療與腎上腺素受體相關之疾病的用途。
PCT申請公開案第WO2017197324號揭示「[腎上腺素]受體調節化合物及治療個體的與腎上腺素受體相關之疾病或病況的方法，該等方法包括投與治療有效量之本發明化合物」。
美國專利申請公開案第20130096126號揭示「一種用於增強因神經退化性病症而具有學習或記憶減弱或兩者的哺乳動物之學習或記憶或兩者的方法，該方法需要以可有效地改善該哺乳動物之學習或記憶或兩者之量投與至少一種化合物或其鹽的步驟，該化合物或其鹽為β1-腎上腺素受體激動劑、部分激動劑或受體配位體」。
美國專利申請公開案第20140235726號揭示「一種改善患唐氏症候群(Down syndrome)之患者之認知的方法，該方法需要以可有效改善患者之認知的量及頻率(如藉由情境學習測試量測)向患者投與一或多種β2腎上腺素受體激動劑」。
美國專利申請公開案第20160184241號揭示「一種改善患唐氏症候群之患者之認知的方法，該方法需要以可有效改善患者之認知的量及頻率(如藉由情境學習測試量測)向患者鼻內投與一或多種β2-ADR激動劑或醫藥學上可接受之鹽中之任一者或兩者」。
本發明至少部分地基於調節腎上腺素受體之化合物之鑑別及使用其治療與腎上腺素受體相關之疾病的方法。本文揭示根據式(I)之化合物或其光學純立體異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
Figure 02_image011
式(I)
在式(I)之一些實施例中，各R1 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、硝基、未經取代或經取代之胺基、五氟氫硫基、未經取代或經取代之磺醯基、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之烷氧基、未經取代或經取代之烯基、未經取代或經取代之炔基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之-(C=O)-烷基、未經取代或經取代之-(C=O)-環烷基、未經取代或經取代之-(C=O)-芳基、未經取代或經取代之-(C=O)-雜芳基、未經取代或經取代之芳基及未經取代或經取代之雜芳基。
在式(I)之一些實施例中，m為選自0至3之整數。
在式(I)之一些實施例中，各A、B及X獨立地為氮或碳。
在式(I)之一些實施例中，P為N、O或CR2 ；Q為N、O或CR2 ；G為NR5 或O；及/或Z為NR5 、O、S或CR3 R4 。在一些實施例中，R2 係選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、未經取代或經取代之胺基、未經取代或經取代之烷基及未經取代或經取代之烷氧基。在某些實施例中，各R3 及R4 係選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、未經取代或經取代之胺基、未經取代或經取代之烷基及未經取代或經取代之烷氧基。
在式(I)之一些實施例中，R5 為選自由以下組成之群的一或多者：H、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之烷氧基、未經取代或經取代之烯基、未經取代或經取代之炔基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之雜芳基、
Figure 02_image013
L為視情況經取代之C1-C5烷基連接基團；各X1 、X2 、X3 及X4 獨立地為共價鍵、碳、氧或氮，其視情況經氫、未經取代或經取代之烷基或未經取代或經取代之環烷基取代；Y為O或S；R6 及R7 獨立地選自氫、未經取代或經取代之烷基，或R6 及R7 以環狀連接且與X2 一起形成視情況經取代之環烷基或雜環；各R8 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、未經取代或經取代之胺基、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之烷氧基、未經取代或經取代之烯基、未經取代或經取代之炔基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之芳基及未經取代或經取代之雜芳基；n為選自0至4之整數；R9 係選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之烷氧基及未經取代或經取代之胺基；且R10 係選自由以下組成之群：氫、氰基、未經取代或經取代之烷基及未經取代或經取代之烷氧基。
本文亦揭示根據式(II)之化合物或其光學純立體異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
Figure 02_image015
式(II)
在式(II)之一些實施例中，各R1 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、硝基、未經取代或經取代之胺基、五氟氫硫基、未經取代或經取代之磺醯基、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之烷氧基、未經取代或經取代之烯基、未經取代或經取代之炔基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之-(C=O)-烷基、未經取代或經取代之-(C=O)-環烷基、未經取代或經取代之-(C=O)-芳基、未經取代或經取代之-(C=O)-雜芳基、未經取代或經取代之芳基及未經取代或經取代之雜芳基。
在式(II)之一些實施例中，m為選自0至3之整數。
在式(II)之一些實施例中，各A、B及X獨立地為氮或碳。
在式(II)之一些實施例中，P為N、O或CR2 ；Q為N、O或CR2 ；G為NR5 或O；及/或Z為NR5 、O、S或CR3 R4 。
在式(II)之一些實施例中，R2 係選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、未經取代或經取代之胺基、未經取代或經取代之烷基及未經取代或經取代之烷氧基。
在式(II)之一些實施例中，各R3 及R4 係選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、未經取代或經取代之胺基、未經取代或經取代之烷基及未經取代或經取代之烷氧基。
在式(II)之一些實施例中，R5 、R6 及R7 獨立地選自由以下組成之群：H、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之烷氧基、未經取代或經取代之烯基、未經取代或經取代之炔基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之雜芳基、
Figure 02_image017
Figure 02_image019
， 或R5 及R6 與碳一起形成未經取代或經取代之3至7員環烷基或雜環；L為視情況經取代之C1-C5烷基連接基團；各X1 、X2 、X3 及X4 獨立地為共價鍵、碳、氧或氮，其視情況經氫、未經取代或經取代之烷基或未經取代或經取代之環烷基取代；Y為O或S；R8 及R9 獨立地選自氫、未經取代或經取代之烷基，或R8 及R9 以環狀連接且與X2 一起形成視情況經取代之環烷基或雜環；各R10 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、未經取代或經取代之胺基、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之烷氧基、未經取代或經取代之烯基、未經取代或經取代之炔基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之芳基及未經取代或經取代之雜芳基；n為選自0至4之整數；R11 係選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之烷氧基及未經取代或經取代之胺基；且R12 係選自由以下組成之群：氫、氰基、未經取代或經取代之烷基及未經取代或經取代之烷氧基。
本文中亦揭示一種根據式(I')之化合物：
Figure 02_image021
式(I') 或醫藥學上可接受之鹽，其中： A'、B'、W'及X'各自獨立地為氮原子或碳原子； 環D'為選自以下之稠環：苯并；含有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至9員單環或雙環雜芳基；及具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和碳環基或雜環基； 各R1' 獨立地為氫、鹵素、RA 、-CN、-NO2 、-SF5 、-O- 、-OR'、-NR'2 、-SO2 R'、-C(O)R'、-C(O)NR'2 、-NR'C(O)R'、-NR'CO2 R'或-CO2 R'； 各RA 獨立地為選自以下的視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族；苯基；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳基環，或： 在同一碳上之該兩個RA 基團視情況與其***原子一起形成視情況經取代之3至6員飽和或部分不飽和碳環或雜環，其中除了兩個RA 基團所連接之碳以外，另具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子； 各R'獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族；苯基；3至8員飽和或部分不飽和單環碳環；8至10員雙環部分不飽和或芳族碳環；具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至8員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至6員單環雜芳環；及具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8至10員雙環部分不飽和或雜芳環，或： 在同一碳或氮上之該兩個R'基團視情況與其***原子一起形成視情況經取代之4至10員飽和或部分不飽和碳環或雜環，其中除了兩個R'基團所連接之碳或氮以外，另具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子； m'為選自0至3之整數； R2 '係選自氫、RA 、-OR'、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
； L'為視情況經取代之C1 - 5 伸烷基； X1 '、X3 '及X4 '各自獨立地為選自共價鍵、-CR'2 -、-O-及-NR'-之二價基團； X2 '為碳原子或氮原子； Y'為O或S； R9 '及R10 '各自獨立地為氫或視情況經取代之烷基，或： R9 '及R10 '以環狀連接且與X2 一起形成視情況經取代之3至7員飽和碳環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5至6員單環雜芳基環；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環； 各R11 '獨立地為RA 、鹵素、-CN、-NO2 、-NR'2 或-OR'； n'為選自0至4之整數； R12 '為氫、RA 或-CN； 各R13 '獨立地為氫、鹵素、RA 、-CN、-OR'或-NR'2 ；且 R7 '及R8 '各自獨立地為氫或視情況經取代之C1 - 2 脂族。
如本文所描述，結構描繪為
Figure 02_image027
，包括例如結構
Figure 02_image029
。
本文亦揭示一種根據式(II')之化合物：
Figure 02_image031
式(II') 或醫藥學上可接受之鹽，其中： A'、B'、W'及X'各自獨立地為氮原子或碳原子； 環D'為選自以下之稠環：苯并；含有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至9員單環或雙環雜芳基；及具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和碳環基或雜環基； 各R1' 獨立地為氫、鹵素、RA 、-CN、-NO2 、-SF5 、-O- 、-OR'、-NR'2 、-SO2 R'、-C(O)R'、-C(O)NR'2 、-NR'C(O)R'、-NR'CO2 R'或-CO2 R'； 各RA 獨立地為選自以下的視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族；苯基；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳基環，或： 在同一碳上之該兩個RA 基團視情況與其***原子一起形成視情況經取代之3至6員飽和或部分不飽和碳環或雜環，其中除了兩個RA 基團所連接之碳以外，另具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子； 各R'獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族；苯基；3至8員飽和或部分不飽和單環碳環；8至10員雙環部分不飽和或芳族碳環；具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至8員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至6員單環雜芳環；及具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8至10員雙環部分不飽和或雜芳環，或： 在同一碳或氮上之該兩個R'基團視情況與其***原子一起形成視情況經取代之4至10員飽和或部分不飽和碳環或雜環，其中除了兩個R'基團所連接之碳或氮以外，另具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子； m'為選自0至3之整數； R4 '、R5 '及R6 '各自獨立地選自氫、鹵素、RA 、-CN、-NO2 、-OR'、-NR'2 、
Figure 02_image033
Figure 02_image035
及
Figure 02_image037
，或： R4 '及R5 '視情況與其所連接之碳一起形成選自以下的視情況經取代之環：3至7員飽和碳環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5至6員單環雜芳基環；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環； L'為視情況經取代之C1 - 5 伸烷基； X1 '、X3 '及X4 '各自獨立地為選自共價鍵、-CR'2 -、-O-及-NR'-之二價基團； X2 '為碳原子或氮原子； Y'為O或S； R9 '及R10 '各自獨立地為氫或視情況經取代之烷基，或： R9 '及R10 '以環狀連接且與X2 一起形成視情況經取代之3至7員飽和碳環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5至6員單環雜芳基環；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環； 各R11 '獨立地為RA 、鹵素、-CN、-NO2 、-NR'2 或-OR'； n'為選自0至4之整數； R12 '為氫、RA 或-CN； 各R13 '獨立地為氫、鹵素、RA、-CN、-OR'或-NR'2 ；且 R7 '及R8 '各自獨立地為氫或視情況經取代之C1 - 2 脂族。
本文亦揭示一種根據式(III')之化合物：
Figure 02_image039
式(III') 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A'、B'及X'各自獨立地為氮原子或碳原子； P'及Q'各自獨立地為-N=、-NR'-、-CR'=或-CR'2 -； G'為-NR'-或-O-； Z'為=NR'、=O、=S或=CR'2 ；
Figure 02_image041
為單鍵或雙鍵； 各R1 '獨立地為氫、鹵素、RA 、-CN、-NO2 、-SF5 、-OR'、-NR'2 、-SO2 R'、-C(O)R'、-C(O)NR'2 、-NR'C(O)R'、-NR'CO2 R'或-CO2 R'； 各RA 獨立地為選自以下的視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族；苯基；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳基環； 各R'獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族；苯基；3至8員飽和或部分不飽和單環碳環；8至10員雙環部分不飽和或芳族碳環；具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至8員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至6員單環雜芳環；及具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8至10員雙環部分不飽和或雜芳環，或： 在同一碳或氮上之該兩個R'基團視情況與其***原子一起形成視情況經取代之4至10員飽和或部分不飽和碳環或雜環，其中除了兩個R'基團所連接之碳或氮以外，另具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子； m'為選自0至3之整數； R4 '、R5 '及R6 '各自獨立地選自氫、鹵素、RA 、-CN、-NO2 、-OR'、-NR'2 、
Figure 02_image043
Figure 02_image045
Figure 02_image047
，或： R4 '及R5 '視情況與其所連接之碳一起形成選自以下的視情況經取代之環：3至7員飽和碳環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基環；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環； L'為視情況經取代之C1 - 5 伸烷基； X1 '、X3 '及X4 '各自獨立地為選自共價鍵、-CR'2 -、-O-及-NR'-之二價基團； X2 '為碳原子或氮原子； Y'為O或S； R9 '及R10 '各自獨立地為氫或視情況經取代之烷基，或： R9 '及R10 '以環狀連接且與X2 '一起形成視情況經取代之3至7員飽和碳環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5至6員單環雜芳基環；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環； 各R11 '獨立地為RA 、鹵素、-CN、-NO2 、-NR'2 或-OR'； n'為選自0至4之整數； R12 '為氫、RA 或-CN；且 各R13 '獨立地為氫、鹵素、RA、-CN、-OR'或-NR'2 。
本文進一步揭示一種具有以下結構之化合物：
Figure 02_image049
化合物04-1 或其光學純立體異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
本文進一步揭示一種具有以下結構之化合物：
Figure 02_image051
化合物04-2 或其光學純立體異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
本文進一步揭示一種具有以下結構之化合物：
Figure 02_image053
化合物04-3 或其光學純立體異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
本文進一步揭示一種具有以下結構之化合物：
Figure 02_image055
化合物04-4 或其光學純立體異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
本文進一步揭示一種具有以下結構之化合物：
Figure 02_image057
化合物04-5 或其光學純立體異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
本文中亦揭示一種根據式(IV')之化合物：
Figure 02_image059
式(IV') 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A'、B'及X'各自獨立地為氮原子或碳原子； 各R1 '獨立地為氫、鹵素、RA 、-CN、-NO2 、-SF5 、-O- 、-OR'、-NR'2 、-SO2 R'、-C(O)R'、-C(O)NR'2 、-NR'C(O)R'、-NR'CO2 R'或-CO2 R'； 各RA 獨立地為選自以下的視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族；苯基；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳基環； 各R'獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族；苯基；3至8員飽和或部分不飽和單環碳環；8至10員雙環部分不飽和或芳族碳環；具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至8員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至6員單環雜芳環；及具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8至10員雙環部分不飽和或雜芳環，或： 在同一碳或氮上之該兩個R'基團視情況與其***原子一起形成視情況經取代之4至10員飽和或部分不飽和碳環或雜環，其中除了兩個R'基團所連接之碳或氮以外，另具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子； m'為選自0至3之整數； R3a '及R3b '獨立地為氫、RA 、-OR'、-C(O)R'、-C(O)NR'2 或-CO2 R'，或： R3a '及R3b '視情況與其***原子一起形成視情況經取代之4至10員飽和或部分不飽和碳環或雜環，其中除了R3a '及R3b '所連接之氮以外，另具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子； R4 '、R5 '及R6 '各自獨立地選自氫、鹵素、RA 、-CN、-NO2 、-OR'、-NR'2 、
Figure 02_image061
Figure 02_image063
Figure 02_image065
Figure 02_image067
，或： R4 '及R5 '視情況與其所連接之碳一起形成選自以下的視情況經取代之環：3至7員飽和碳環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基環；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環； L'為視情況經取代之C1 - 5 伸烷基； X1 '、X3 '及X4 '各自獨立地為選自共價鍵、-CR'2 -、-O-及-NR'-之二價基團； X2 '為碳原子或氮原子； Y'為O或S； R9 '及R10 '各自獨立地為氫或視情況經取代之烷基，或： R9 '及R10 '以環狀連接且與X2 '一起形成視情況經取代之3至7員飽和碳環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5至6員單環雜芳基環；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環； 各R11 '獨立地為RA 、鹵素、-CN、-NO2 、-NR'2 或-OR'； n'為選自0至4之整數； R12 '為氫、RA 或-CN； 各R13 '獨立地為氫、鹵素、RA 、-CN、-OR'或-NR'2 ；且 R7 '及R8 '各自獨立地為氫或視情況經取代之C1 - 2 脂族。
本文中亦揭示一種根據式(V')之化合物：
Figure 02_image069
式(V') 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各R1 '獨立地為氫、鹵素、RA 、-CN、-NO2 、-SF5 、-OR'、-NR'2 、-SO2 R'、-C(O)R'、-C(O)NR'2 、-NR'C(O)R'、-NR'CO2 R'或-CO2 R'； 各RA 獨立地為選自以下的視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族；苯基；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳基環； 各R'獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族；苯基；3至8員飽和或部分不飽和單環碳環；8至10員雙環部分不飽和或芳族碳環；具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至8員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至6員單環雜芳環；及具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8至10員雙環部分不飽和或雜芳環，或： 在同一碳或氮上之該兩個R'基團視情況與其***原子一起形成視情況經取代之4至10員飽和或部分不飽和碳環或雜環，其中除了兩個R'基團所連接之碳或氮以外，另具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子； m'為選自0至3之整數； R4 '、R5 '及R6 '各自獨立地選自氫、鹵素、RA 、-CN、-NO2 、-OR'、-NR'2 、
Figure 02_image071
Figure 02_image073
Figure 02_image075
，或： R4 '及R5 '視情況與其所連接之碳一起形成選自以下的視情況經取代之環：3至7員飽和碳環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基環；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環； L'為視情況經取代之C1 - 5 伸烷基； X1 '、X3 '及X4 '各自獨立地為選自共價鍵、-CR'2 -、-O-及-NR'-之二價基團； X2 '為碳原子或氮原子； Y1 '為O或S； R9 '及R10 '各自獨立地為氫或視情況經取代之烷基，或： R9 '及R10 '以環狀連接且與X2 '一起形成視情況經取代之3至7員飽和碳環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5至6員單環雜芳基環；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環； 各R11 '獨立地為RA 、鹵素、-CN、-NO2 、-NR'2 或-OR'； n'為選自0至4之整數； R12 為氫、RA 或-CN；且 各R13 '獨立地為氫、鹵素、RA 、-CN、-OR'或-NR'2 。
本文進一步揭示一種具有以下結構之化合物：
Figure 02_image077
或其醫藥學上可接受之鹽。
本文進一步揭示一種具有以下結構之化合物：
Figure 02_image079
或其醫藥學上可接受之鹽。
本文進一步揭示一種根據式(VI')之化合物：
Figure 02_image081
式(VI')， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中A'、B'、X'、R1'、R3a '、R3b '、R4 '、R5 '、R6 '及m'中之每一者係如上文所定義且如本文所提供之實施例中所描述，單獨及以組合兩者形式使用。
本文進一步揭示一種根據式(VII')之化合物：
Figure 02_image083
式(VII')， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中A'、B'、X'、R1 '、R4 '、R5 '、R6 '及m'中之每一者係如上文所定義且如本文所提供之實施例中所描述，單獨及以組合兩者形式使用。
本文亦揭示一種醫藥組合物，其包括如本文所揭示之化合物，亦即具有式(I)、式(I')、式(II)、式(II')、式(III')、式(IV')、式(V')、式(VI')、式(VII')之結構的化合物，及醫藥學上可接受之賦形劑。
在某些實施例中，如本文所揭示之化合物為腎上腺素受體之激動劑、部分激動劑或拮抗劑；在一些實施例中，該化合物為β1-腎上腺素受體激動劑、β2-腎上腺素受體激動劑或非選擇性β1/β2-腎上腺素受體激動劑；在一些實施例中，該化合物為β1-腎上腺素受體激動劑；在一些實施例中，該化合物為β2-腎上腺素受體激動劑；在一些實施例中，該化合物為非選擇性β1/β2-腎上腺素激動劑。
進一步揭示一種治療患有疾病之個體的方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之如本文所揭示之化合物，亦即具有式(I)、式(I')、式(II)、式(II')、式(III')、式(IV')、式(V')、式(VI')或式(VII')之結構的化合物。在一些實施例中，該疾病為與腎上腺素受體相關之疾病。在一些實施例中，該疾病為神經退化性疾病。在一些實施例中，個該體為人類。
在一些實施例中，該疾病係選自以下：心肌梗塞、中風、局部缺血、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、葛雷克氏病(Gehrig's disease) (肌肉萎縮性側索硬化症)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、多發性硬化症、老年癡呆、皮質下癡呆、動脈硬化性癡呆、AIDS相關癡呆、其他癡呆、腦血管炎、癲癇症、妥瑞氏症候群(Tourette's syndrome)、威爾森氏病(Wilson's disease)、皮克氏病(Pick's disease)、腦炎、腦脊髓炎、腦膜炎、朊病毒病、小腦共濟失調、小腦退化、脊髓小腦退化症候群、弗里德利希氏共濟失調(Friedrich's ataxia)、共濟失調毛細管擴張、脊髓肌營養不良、進行性核上麻痹、肌肉緊張不足、肌肉痙攣、震顫、視網膜色素變性、紋狀體黑質退化、粒線體腦肌病及神經元蠟樣脂褐質儲積症。在一些實施例中，該化合物係經由經口、腸內、局部、吸入、經黏膜、靜脈內、肌內、腹膜內、皮下、鼻內、硬膜外、腦內、腦室內、上表皮、羊膜外、動脈內、關節內、心內、陰莖海綿體內(intracavernous)、皮內、病灶內、眼內、骨內輸注、腹膜內、鞘內、子宮內、***內、膀胱內、玻璃體內、經皮、血管周邊、頰內、經***、舌下或經直腸途徑投與至該個體。
在一些實施例中，該疾病為神經退化性疾病，該神經退化性疾病為選自由以下組成之群的一或多者：MCI (輕度認知障礙)、aMCI (健忘性MCI)、血管性癡呆、混合型癡呆、FTD (額顳葉型癡呆症；皮克氏病)、HD (亨廷頓病)、雷特症候群(Rett Syndrome)、PSP (進行性核上麻痹)、CBD (皮質基底核退化)、SCA (脊髓小腦共濟失調)、MSA (多發性系統萎縮症)、SDS (夏伊-德爾格症候群(Shy-Drager syndrome))、橄欖體腦橋小腦萎縮症、TBI (創傷性腦損傷)、CTE (慢性創傷性腦病變)、中風、WKS (韋-柯二氏症候群(Wernicke-Korsakoff syndrome)；酒精性癡呆及硫胺素缺乏症)、常壓性腦積水、睡眠過度/嗜睡症、ASD (自閉症系列障礙)、FXS (X脆折症候群)、TSC (結節性硬化症)、朊病毒相關疾病(CJD等)、抑鬱症、DLB (路易體癡呆(dementia with Lewy body))、PD (帕金森氏病)、PDD (PD癡呆)、ADHD (注意力不足過動症)、阿茲海默氏病(AD)、早期AD及唐氏症候群(DS)。在一些實施例中，該疾病為神經退化性疾病，該神經退化性疾病為選自由以下組成之群的一或多者：MCI、aMCI、血管性癡呆、混合型癡呆、FTD (額顳葉癡呆；皮克氏病)、HD (亨廷頓病)、雷特症候群、PSP (進行性核上麻痹)、CBD (皮質基底核退化)、SCA (脊髓小腦共濟失調)、MSA (多發性系統萎縮症)、SDS (夏伊-德爾格症候群)、橄欖體腦橋小腦萎縮症、TBI (創傷性腦損傷)、CTE (慢性創傷性腦病變)、中風、WKS (韋-柯二氏症候群；酒精性癡呆及硫胺素缺乏症)、常壓性腦積水、睡眠過度/嗜睡症、ASD (自閉症系列障礙)、FXS (X脆折症候群)、TSC (結節性硬化症)、朊病毒相關疾病(CJD等)、抑鬱症、DLB (路易體癡呆)、PD (帕金森氏病)、PDD (PD癡呆)及ADHD (注意力不足過動症)。在一些實施例中，該個體未患阿茲海默氏病(AD)。在一些實施例中，該個體未患唐氏症候群。
在本文所揭露之方法之某些實施例中，該方法包括向該個體投與如本文所揭示之化合物及周邊作用的β-阻斷劑(PABRA)。
如本文中所使用，術語「周邊作用的β-阻斷劑(PABRA)」意謂β腎上腺素受體拮抗劑或僅為β1-、β2-或非選擇性β-阻斷劑。在某些實施例中可用於本文所揭示之方法中的選擇性周邊作用的β-阻斷劑(PABRA)之實例包括納多洛爾(nadolol)、阿替洛爾(atenolol)、索他洛爾(sotalol)及拉貝洛爾(labetalol)。在某些實施例中，可用於本文中之方法中的β-阻斷劑為選自由以下組成之群的一或多者：醋丁洛爾(acebutolol)、倍他洛爾(betaxolol)、比索洛爾(bisoprolol)、塞利洛爾(celiprolol)、艾司洛爾(esmolol)、美多洛爾(metaprolol)及奈必洛爾(nevivolol)；在其他實施例中，該等方法不使用醋丁洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、塞利洛爾、艾司洛爾、美多洛爾或奈必洛爾作為β-阻斷劑。
在某些實施例中，在投與本發明化合物之前向該個體投與周邊作用的β-阻斷劑(PABRA)；在其他實施例中，與投與本發明化合物同時向該個體投與周邊作用的β-阻斷劑(PABRA)。
在本文所提供之組合物及方法之某些實施例中，一或多種周邊作用的β-阻斷劑(PABRA)在本發明化合物之前或與其同時投與，以便抑制或排除藉由本發明化合物之周邊β1及/或β2腎上腺素受體的激動作用。在各種實施例中，較佳根據本發明之組合物及方法阻斷周邊β1及/或β2腎上腺素受體，以便排除或至少最小化對所治療之人類的任何不良周邊心臟、代謝或肌肉作用。
在本文所提供之方法之一些實施例中，向患者投與除如本文所揭示之化合物以外的β1激動劑、β2激動劑或非選擇性β1/β2激動劑。
如本文所用，術語「β1激動劑」用於意謂β1-腎上腺素受體激動劑或β1-ADR激動劑。在某些實施例中，將術語β1激動劑理解為包括主要為β1激動劑之化合物，但其亦可對於其他腎上腺素受體(諸如β2-腎上腺素受體)展現一些周邊激動作用。在本申請案中，術語「β1-腎上腺素受體激動劑」、「β1-ADR激動劑」、「β1AR激動劑」及「β1激動劑」可互換使用。在某些實施例中，術語β1-ADR激動劑明確地包括選擇性及部分激動劑兩者，以及偏向型及非偏向型激動劑。β1腎上腺素激動劑之實例包括例如紮莫特羅(xamoterol)、去甲腎上腺素(noradrenalin)、異丙腎上腺素(isoprenaline)、多巴胺(dopamine)、品多洛爾(pindolol)及多巴酚丁胺(dobutamine)及以上中之任一者之醫藥學上可接受之鹽。β1-ADR之部分激動劑及配位體為已知的。另外，使用Kolb等人之方法，但對於β1-ADR，熟習此項技術者可藉由基於結構之發現來確定新配位體。參見Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2009, 106, 6843-648。
如本文所用，術語β2激動劑用於意謂β2-腎上腺素受體激動劑或β2-ADR激動劑。在某些實施例中，術語β2激動劑理解為包括主要為β2激動劑之化合物，但其亦可對於其他腎上腺素受體(諸如β1-腎上腺素受體)展現一些周邊激動作用。在本申請案中，術語「β2-腎上腺素受體激動劑」、「β2-ADR激動劑」、「β2AR激動劑」及「β2激動劑」可互換使用。在一些實施例中，術語β2-ADR激動劑明確包括選擇性及部分激動劑兩者。可根據本發明之各種態樣及實施例使用之β2激動劑可起短效作用、長效作用或超長效作用。可使用之起短效作用的β2激動劑之實例為沙丁胺醇(salbutamol)、左旋沙丁胺醇(levosalbutamol)、特布他林(terbutaline)、吡布特羅(pirbuterol)、丙卡特羅(procaterol)、間羥異丙腎上腺素、甲磺酸比托特羅(bitolterol mesylate)、利托君(oritodrine)、異丙腎上腺素、沙甲胺醇(salmefamol)、非諾特羅(fenoterol)、阿布叔醇(albuterol)及異他林(isoetharine)。可使用之起長效作用的β2激動劑之實例為沙美特羅(salmeterol)、班布特羅(bambuterol)、福莫特羅(formoterol)及克侖特羅(clenbuterol)。起超長效作用的β2激動劑之實例包括茚達特羅(indacaterol)、維蘭特羅(vilanterol)及奧達特羅(olodaterol)。
出人意料地發現，如在本文中之實例部分中所展示，本發明之化合物出乎意料地展現有益特性。舉例而言，出人意料地發現本發明之化合物充當β2腎上腺素受體之低nM (＜10 nM)部分激動劑。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2019年7月1日申請的美國臨時申請案第62/869,448號、2019年11月12日申請的美國臨時申請案第62/934,482號、2020年4月30日申請的美國臨時申請案第63/018,431號、2020年3月26日申請的美國系列第16/831,285號及2020年3月26日申請的美國系列第16/831,370號之權益，所述申請案之每一者之內容特此以全文引用之方式併入本文中。
在本發明之實施例的以下詳細描述中，闡述眾多特定細節以便提供對所揭示實施例之徹底理解。然而，熟習此項技術者將顯而易見，可在無此等特定細節之情況下實踐本發明之實施例。在其他情況下，未詳細描述熟知方法、程序、組分及循環以免不必要地混淆本發明之實施例之態樣。
提供術語及方法之以下解釋以較佳地描述本發明且指導一般熟習此項技術者來實踐本發明。除非上下文另外明確指示，否則單數術語「一(a)」、「一(an)」及「該(the)」包含複數個指示物。類似地，除非上下文另外明確指示，否則「或」一詞意欲包括「及」。術語「包含」意謂「包括」。因此，「包含A或B」意謂「包括A、B或A及B」而不排除額外要素。一般熟習此項技術者應理解術語「約」。無論明確地或不明確地使用術語「約」，本文中給定之每一個量均指實際給定值，且其亦意欲指將基於一般熟習此項技術者合理地推斷的此類給定值之近似值。
應進一步理解，針對核酸或多肽給定之所有鹼基大小或胺基酸大小及所有分子量或分子質量值均為近似值，且出於描述而提供。儘管類似或等效於本文所描述之彼等的方法及材料可用於本發明之實踐或測試，但下文描述適合的方法及材料。
除非另外解釋，否則本文中所使用之所有技術及科學術語均具有與本發明所屬領域的一般熟習此項技術者通常所理解相同的含義。分子生物學中常見術語之定義可見於Benjamin Lewin, Genes V, 由Oxford University Press出版, 1994 (ISBN 0-19-854287-9)；Kendrew等人(編), The Encyclopedia of Molecular Biology, 由Blackwell Science Ltd.出版, 1994 (ISBN 0-632-02182-9)；及Robert A. Meyers(編), Molecular Biology and Biotechnology: a Comprehensive Desk Reference, 由VCH Publishers Inc.出版, 1995 (ISBN 1-56081-569-8)。
除非另外指示，否則本文中未明確定義之取代基的命名法係藉由命名官能基之末端部分，隨後朝向連接點命名相鄰官能基來達成。一般熟習此項技術者將認識到，以上定義不意欲包括不許可的取代模式(例如，經5個不同基團取代之甲基、五價碳及其類似者)。一般熟習此項技術者容易地認識到此類不許可的取代模式。本文所提及之所有公開案、專利申請案、專利及其他參考案均以全文引用之方式併入本文中。所揭示之基因庫寄存編號中所提供之所有序列均以引用之方式併入本文中，如可在2011年8月11日獲得。在矛盾情況下，將以本說明書(包括術語解釋)為準。另外，該等材料、方法及實例僅為說明性的且不意欲作為限制。
烷基係指藉由自任何碳原子移除氫原子而衍生自烷烴之單價基團，其包括具有1至12個碳原子，且通常1至約10個碳原子，或在一些實施例中1至約6個碳原子，或在其他實施例中具有1、2、3或4個碳原子之直鏈及分支鏈。直鏈烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基及正己基。分支鏈烷基之實例包括(但不限於)異丙基、異丁基、第二丁基及第三丁基。烷基可經取代或未經取代。代表性經取代之烷基可經單取代或經取代超過一次，諸如(但不限於)經單取代、二取代或三取代。如本文所用，除非另外說明，否則術語烷基係指環狀及非環狀基團兩者。
術語「環狀烷基」或「環烷基」係指藉由自環碳原子移除氫原子而衍生自環烷烴之單價基團。環烷基為飽和或部分飽和非芳族結構，其具有單個環或多個環，包括經分離、稠合、橋連及螺環系統，具有3至14個碳原子，或在一些實施例中，3至12個，或3至10個，或3至8個，或3、4、5、6或7個碳原子。環烷基可經取代或未經取代。代表性經取代之環烷基可經單取代或經取代超過一次，諸如(但不限於)經單取代、二取代或三取代。單環環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。多環狀環系統之實例包括(但不限於)雙環[4.4.0]癸烷、雙環[2.2.1]庚烷、螺[2.2]戊烷及其類似者。(環烷基)氧基係指-O-環烷基。(環烷基)硫基係指-S-環烷基。此術語亦涵蓋硫之氧化形式，諸如-S(O)-環烷基或--S(O)2 -環烷基。
烯基係指如上文所定義之直鏈及分支鏈及環烷基，其中一或多個雙鍵在兩個碳原子之間。烯基可具有2至約12個碳原子，或在一些實施例中，1至約10個碳，或在其他實施例中，1至約6個碳原子，或在其他實施例中，1、2、3或4個碳原子。烯基可經取代或未經取代。代表性經取代之烯基可經單取代或經取代超過一次，諸如(但不限於)經單取代、二取代或三取代。烯基之實例包括(但不限於)乙烯基、烯丙基、-CH=CH(CH3 )、-CH=C(CH3 )2 、-C(CH3 )=CH2 、環戊烯基、環己烯基、丁二烯基、戊二烯基及己二烯基，以及其他。
炔基係指如上文所定義之直鏈及分支鏈及環烷基，其中一或多個參鍵在兩個碳原子之間。炔基可具有2至約12個碳原子，或在一些實施例中，1至約10個碳，或在其他實施例中，1至約6個碳原子，或在其他實施例中，1、2、3或4個碳原子。炔基可經取代或未經取代。代表性經取代之炔基可經單取代或經取代超過一次，諸如(但不限於)經單取代、二取代或三取代。例示性炔基包含(但不限於)乙炔基、炔丙基及-C≡C(CH3 )，以及其他。
芳基為包括單個及多個環化合物(包括含有獨立及/或稠合芳基之多個環化合物)之環狀芳族烴。芳基可含有6至約18個環碳，或在一些實施例中，6至14個環碳，或甚至在其他實施例中，6至10個環碳。芳基亦包括雜芳基，其為含有5個或更多個環成員之芳族環化合物，該等雜芳基之一或多個環碳原子經雜原子(諸如(但不限於) N、O及S)置換。芳基可經取代或未經取代。代表性經取代之芳基可經單取代或經取代超過一次，諸如(但不限於)經單取代、二取代或三取代。芳基包含(但不限於)苯基、伸聯苯基、聯伸三苯基、萘基、蒽基及芘基。芳基氧基係指-O-芳基。芳基硫基係指-S-芳基，其中芳基如本文所定義。此術語亦涵蓋硫之氧化形式，諸如-S(O)-芳基或-S(O)2 -芳基。雜芳硫基係指-S-雜芳基。此術語亦涵蓋硫之氧化形式，諸如-S(O)-雜芳基或-S(O)2 -雜芳基。亦考慮N-氧化物。在一些實施例中，本發明之化合物係呈N-氧化物之形式。
適合雜環基包括具有至少兩種不同元素之原子作為其環成員的環狀基團，其中一或多個為雜原子，諸如(但不限於) N、O或S。雜環基可包括3至約20個環成員，或在一些實施例中3至18個環成員，或約3至15個、3至12個、3至10個或3至6個環成員。雜環基中之環系統可為不飽和、部分飽和及/或飽和的。雜環基可經取代或未經取代。代表性經取代之雜環基可經單取代或經取代超過一次，諸如(但不限於)經單取代、二取代或三取代。例示性雜環基包括(但不限於)吡咯啶基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫硫代哌喃基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫氧雜環己烷基、哌嗪基、氮雜環丁烷基、氮丙啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、噻唑啶基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、間二氧雜環戊烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡唑啉基、***基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、高哌啶基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、噁氮呯基、二氮呯基、噻氮呯基、1,2,3,6-四氫吡啶基、吲哚啉基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、二氧戊環基、二氧雜環己烷基、嘌呤基、喹嗪基、噌啉基、酞嗪基、喋啶基及苯并噻唑基。雜環氧基係指-O-雜環基。雜環硫基係指-S-雜環基。此術語亦涵蓋硫之氧化形式，諸如-S(O)-雜環基或-S(O)2 -雜環基。
多環或聚環基係指兩個或更多個環，其中兩個或更多個碳為兩個鄰接環共用，其中環為「稠合環」；若環藉由一個共用碳原子接合，則此等為「螺」環系統。經由非鄰接原子接合之環為「橋」環。多環基可經取代或未經取代。代表性多環基團可經取代一或多次。
鹵素包括F、Cl、Br及I；硝基係指-NO2 ；氰基係指-CN；異氰基係指-N≡C；環氧基涵蓋氧原子直接連接至碳鏈或環系統之兩個相鄰或非相鄰碳原子之結構，該碳鏈或環系統基本上為環醚結構。環氧化物為具有三原子環之環醚。
烷氧基為經取代或未經取代之烷基，如上文所定義，其單一鍵結至氧。烷氧基可經取代或未經取代。代表性經取代之烷氧基可經取代一或多次。例示性烷氧基包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、異丙氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基及環己氧基。
硫醇係指-SH。硫羰基係指(=S)。磺醯基係指-SO2 -烷基、-SO2 -經取代之烷基、-SO2 -環烷基、-SO2 -經取代之環烷基、-SO2 -芳基、-SO2 -經取代之芳基、-SO2 -雜芳基、-SO2 -經取代之雜芳基、-SO2 -雜環基及-SO2 -經取代之雜環基。磺醯基胺基係指-NRa SO2 烷基、-NRa SO2 -經取代之烷基、-NRa SO2 環烷基、--NRa SO2 經取代之環烷基、-NRa SO2 芳基、-NRa SO2 經取代之芳基、--NRa SO2 雜芳基、-NRa SO2 經取代之雜芳基、-NRa SO2 雜環基、-NRa SO2 經取代之雜環基，其中各Ra 獨立地如本文所定義。
羧基係指-COOH或其鹽。羧基酯係指-C(O)O-烷基、-C(O)O-經取代之烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-經取代之芳基、-C(O)β-環烷基、-C(O)O-經取代之環烷基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)O-經取代之雜芳基、-C(O)O-雜環基及-C(O)O-經取代之雜環基。(羧基酯)胺基係指-NRa -C(O)O-烷基、-NRa -C(O)O-經取代之烷基、-NRa -C(O)O-芳基、-NRa -C(O)O-經取代之芳基、-NRa -C(O)β-環烷基、--NRa -C(O)O-經取代之環烷基、-NRa -C(O)O-雜芳基、--NRa -C(O)O-經取代之雜芳基、-NRa -C(O)O-雜環基及-NRa -C(O)O-經取代之雜環基，其中Ra 如本文所描述。(羧基酯)氧基係指-O-C(O)O-烷基、-O-C(O)O-經取代之烷基、-O-C(O)O-芳基、-O-C(O)O-經取代之芳基、-O-C(O)β-環烷基、-O-C(O)O-經取代之環烷基、-O-C(O)O-雜芳基、-O-C(O)O-經取代之雜芳基、-O-C(O)O-雜環基及-O-C(O)O-經取代之雜環基。側氧基係指(=O)。
術語「胺」及「胺基」係指氨之衍生物，其中一或多個氫原子已由包括(但不限於)烷基、烯基、芳基及雜環基之取代基置換。在一些實施例中，經取代之胺基可包括-NH-CO-R。胺基甲酸酯基係指-O(C=O)NR1 R2 ，其中R1 及R2 獨立地為氫、脂族基、芳基或雜環基。
胺基羰基係指-C(O)N(Rb )2 ，其中各Rb 獨立地選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環基。此外，各Rb 可視情況與結合至其之氮接合在一起，以形成雜環基或經取代之雜環基，其限制條件為兩個Rb 均不為氫。胺基羰基烷基係指-烷基C(O)N(Rb )2 ，其中各Rb 獨立地選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環基。此外，各Rb 可視情況與結合至其之氮接合在一起，以形成雜環基或經取代之雜環基，其限制條件為兩個Rb 均不為氫。胺基羰基胺基係指-NRa C(O)N(Rb )2 ，其中Ra 及各Rb 如本文所定義。胺基二羰基胺基係指-NRa C(O)C(O)N(Rb )2 ，其中Ra 及各Rb 如本文所定義。胺基羰氧基係指-O-C(O)N(Rb )2 ，其中各Rb 獨立地如本文所定義。胺基磺醯基係指-SO2 N(Rb )2 ，其中各Rb 獨立地如本文所定義。
亞胺基係指-N=Rc ，其中Rc 可選自氫、胺基羰基烷氧基、經取代之胺基羰基烷氧基、胺基羰基烷胺基及經取代之胺基羰基烷胺基。
如本文所描述，本發明之化合物可含有「視情況經取代之」部分。一般而言，術語「經取代」無論前面是否有術語「視情況」均意謂指定部分之一或多個氫係經適合取代基置換。除非另外指示，否則「視情況經取代」之基團可在該基團之各可取代位置處具有適合取代基，且當任何給定結構中之多個位置可經多個選自指定基團之取代基取代時，在每一位置處之取代基可相同或不同。由本發明預想之取代基之組合較佳為使得形成穩定或化學上可行之化合物的彼等取代基。如本文所使用，術語「穩定」係指在經受允許其產生、偵測及在某些實施例中，其回收、純化及用於本文所揭示之一或多種目的之條件時基本上不改變的化合物。
「視情況經取代之」基團之可取代碳原子上的適合單價取代基獨立地為：鹵素；-(CH2 )0-4 R°；-(CH2 )0-4 OR°；-O(CH2 )0-4 Ro 、-O-(CH2 )0-4 C(O)OR°；-(CH2 )0-4 CH(OR°)2 ；-(CH2 )0-4 SR°；-(CH2)0-4Ph，其可經R°取代；-(CH2 )0-4 O(CH2 )0-1 Ph，其可經R°取代；-CH=CHPh，其可經R°取代；-(CH2 )0-4 O(CH2 )0-1 -吡啶基，其可經R°取代；-NO2 ；-CN；-N3 ；-(CH2 )0-4 N(R°)2 ；-(CH2 )0-4 N(R°)C(O)R°；-N(R°)C(S)R°；-(CH2 )0-4 N(R°)C(O)NR°2 ；-N(R°)C(S)NR°2 ；-(CH2 )0-4 N(R°)C(O)OR°、-N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR°2 ；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；-(CH2 )0-4 C(O)R°；-C(S)R°；-(CH2 )0-4 C(O)OR°；-(CH2 )0-4 C(O)SR°；-(CH2 )0-4 C(O)OSiR°3 ；-(CH2 )0-4 OC(O)R°；-OC(O)(CH2 )0-4 SRo ；SC(S)SR°；-(CH2 )0-4 SC(O)R°；-(CH2 )0-4 C(O)NR°2 ；-C(S)NR°2 ；-C(S)SR°；-SC(S)SR°；-(CH2 )0-4 OC(O)NR°2 ；-C(O)N(OR°)R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH2 C(O)R°；-C(NOR°)R°；-(CH2 )0-4 SSR°；- (CH2 )0-4 S(O)2 R°；-(CH2 )0-4 S(O)2 OR°；-(CH2 )0-4 OS(O)2 R°；-S(O)2 NR°2 ；- S(O)(NR°)R°；-S(O)2 N=C(NR°2 )2 ；-(CH2 )0-4 S(O)R°；-N(R°)S(O)2 NR°2 ；-N(R°)S(O)2 R°；-N(OR°)R°；-C(NH)NR°2 ；-P(O)2 R°；-P(O)R°2 ；-OP(O)R°2 ；-OP(O)(OR°)2 ；-SiR°3 ；-(C1 - 4 直鏈或分支鏈伸烷基)O-N(R°)2 ，或-(C1 - 4 直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)O-N(R°)2 ，其中各R°可如下所定義取代且獨立地為：氫、C1 - 6 脂族、-CH2 Ph、-O(CH2 )0 - 1 Ph、-CH2 -(5至6員雜芳基環)，或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至6員飽和、部分不飽和或芳基環，或與以上定義無關，兩個獨立出現之R°與其***原子一起形成具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3至12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環，其可如下所定義經取代。
R° (或由兩個獨立出現之R°與其***原子一起形成之環)上的適合單價取代基獨立地為：鹵素；-(CH2 )0 - 2 Rl ；-(鹵基Rl )；-(CH2 )0 - 2 OH；-(CH2 )0 - 2 ORl ；-(CH2 )0 - 2 CH(ORl )2 ；-O(鹵基Rl )；-CN；-N3 ；-(CH2 )0 - 2 C(O)Rl ；-(CH2 )0 - 2 C(O)OH；-(CH2 )0 - 2 C(O)ORl ；-(CH2 )0 - 2 SRl ；-(CH2 )0 - 2 SH；-(CH2 )0 - 2 NH2 ；-(CH2 )0 - 2 NHRl ；-(CH2 )0 - 2 NRl 2 ；-NO2 、-SiRl 3 ；-OSiRl 3 ；-C(O)SRl ；-(C1-4 直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)ORl 或-SSRl ，其中各Rl 未經取代或在前面有「鹵基」之情況下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地選自C1 - 4 脂族、-CH2 Ph、-O(CH2 )0 - 1 Ph，或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至6員飽和、部分不飽和或芳基環。R°之飽和碳原子上的適合二價取代基包括=O及=S。
「視情況經取代之」基團之飽和碳原子上的適合二價取代基包括以下：=O；=S；=NNR* 2 ；=NNHC(O)R* ；=NNHC(O)OR* ；=NNHS(O)2 R* ；=NR* ；=NOR* ；-O(C(R* 2 ))2-3 O-；或-S(C(R* 2 ))2-3 S-，其中各單獨出現之R* 係選自氫、可如下所定義經取代之C1 - 6 脂族，或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之5至6員飽和、部分不飽和或芳基環。結合至「視情況經取代」之基團之鄰接可取代碳的適合二價取代基包括：-O(CR* 2 )2 - 3 O-，其中各單獨出現之R* 係選自氫、可如下所定義經取代之C1 - 6 脂族，或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之未經取代之5至6員飽和、部分不飽和或芳基環。
R* 之脂族基上的適合取代基包括：鹵素；-Rl ；-(鹵基Rl )；-OH、-ORl ；-O(鹵基Rl )；-CN；-C(O)OH；-C(O)ORl ；-NH2 ；-NHRl ；-NRl 2 ；或-NO2 ，其中各Rl 未經取代或在前面有「鹵基」之情況下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C1 - 4 脂族、-CH2 Ph、-O(CH2 )0 - 1 Ph，或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至6員飽和、部分不飽和或芳基環。
「視情況經取代之」基團之可取代氮上的適合取代基包括：-R† ；-NR† 2 ；-C(O)R† ；-C(O)OR† ；-C(O)C(O)R† ；-C(O)CH2 C(O)R† ；-S(O)2 R† ；-S(O)2 NR† 2 ；-C(S)NR† 2 ；-C(NH)NR† 2 ；或-N(R† )S(O)2 R† ，其中各R† 獨立地為氫、可如下所定義經取代之C1 - 6 脂族、未經取代之-OPh，或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之5至6員飽和、部分不飽和或芳基環，或與以上定義無關，兩個獨立出現之R† 與其***原子一起形成具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3至12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環。
R† 之脂族基上的適合取代基獨立地為：鹵素、-Rl ；-(鹵基Rl )；-OH；-ORl ；-O(鹵基Rl )；-CN；-C(O)OH；-C(O)ORl ；-NH2 ；-NHRl ；-NRl 2 ；或-NO2 ，其中各Rl 未經取代或在前面有「鹵基」之情況下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C1 - 4 脂族、-CH2 Ph、-O(CH2 )0 - 1 Ph，或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至6員飽和、部分不飽和或芳基環。
另外，除非另外說明，否則本文所描繪之結構亦意欲包括僅在存在一或多個經同位素增濃之原子的方面不同之化合物。舉例而言，包括具有本發明結構之化合物且其在本發明之範疇內，該等化合物包括藉由氘(例如，D或H2 )或氚(例如，T或H3 )置換氫，或藉由13 C或14 C增濃之碳置換碳。此類化合物適用作例如分析工具，用作生物分析中之探針，或用作根據本發明之治療劑。
本文所描述之化合物之醫藥學上可接受之鹽包括化合物之習知無毒鹽或四級銨鹽，例如來自無毒的有機或無機酸。舉例而言，此類習知無毒鹽包括衍生自無機酸之彼等鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、胺磺酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽及其類似物；及由有機酸製備之鹽，諸如乙酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、乙醇酸鹽、硬脂酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、棕櫚酸鹽、順丁烯二酸鹽、羥基順丁烯二酸鹽、苯乙酸鹽、麩胺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、對胺基苯磺酸鹽、2-乙醯氧基苯甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙二磺酸鹽、草酸鹽、異硫磺酸鹽及其類似物。在其他情況下，所描述之化合物可含有一或多個酸性官能基，且因此能夠與醫藥學上可接受之鹼形成醫藥學上可接受之鹽。此等鹽可同樣在投與媒劑或劑型製造製程中原位製備，或藉由以下來製備：使呈其游離酸形式之純化化合物與適合鹼(諸如醫藥學上可接受之金屬陽離子的之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)、與氨或與醫藥學上可接受之有機一級、二級或三級胺單獨反應。代表性鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽包括鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及鋁鹽及其類似物。可用於形成鹼加成鹽之代表性有機胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪及其類似物。
「前藥」係指需要在體內轉化以釋放活性劑的活性劑之衍生物。在某些實施例中，轉化為酶促轉化。前藥經常(儘管未必)為藥理學非活性的，直至轉化為活性劑。「前部分」係指在用於遮蔽活性劑內之官能基時將活性劑轉化成前藥的保護基之形式。在一些情況下，前部分將經由鍵與藥物結合，該(該等)鍵在活體內藉由酶促或非酶促方式裂解。可例如根據Rautio等人(「Prodrugs: design and clinical applications」, Nature Reviews Drug Discovery 7, 255-270 (2008年2月))所描述之策略及方法來製備本發明化合物之任何適宜前藥形式。
本文揭示根據式(I)之化合物或其光學純立體異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
Figure 02_image085
式(I)
在式(I)之一些實施例中，各R1 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、硝基、未經取代或經取代之胺基、五氟氫硫基、未經取代或經取代之磺醯基、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之烷氧基、未經取代或經取代之烯基、未經取代或經取代之炔基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之-(C=O)-烷基、未經取代或經取代之-(C=O)-環烷基、未經取代或經取代之-(C=O)-芳基、未經取代或經取代之-(C=O)-雜芳基、未經取代或經取代之芳基及未經取代或經取代之雜芳基。
在式(I)之一些實施例中，m為選自0至3之整數。
在式(I)之一些實施例中，各A、B及X獨立地為氮或碳。
在式(I)之一些實施例中，P為O或CR2 ；Q為N、O或CR2 ；G為NR5 或O及/或Z為NR5 、O、S或CR3 R4 。在一些實施例中，R2 係選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、未經取代或經取代之胺基、未經取代或經取代之烷基及未經取代或經取代之烷氧基。在某些實施例中，各R3 及R4 係選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、未經取代或經取代之胺基、未經取代或經取代之烷基及未經取代或經取代之烷氧基。
在式(I)之一些實施例中，R5 為選自由以下組成之群的一或多者：H、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之烷氧基、未經取代或經取代之烯基、未經取代或經取代之炔基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之雜芳基、
Figure 02_image087
L為視情況經取代之C1-C5烷基連接基團；各X1 、X2 、X3 及X4 獨立地為共價鍵、碳、氧或氮，其視情況經氫、未經取代或經取代之烷基或未經取代或經取代之環烷基取代；Y為O或S；R6 及R7 獨立地選自氫、未經取代或經取代之烷基，或R6 及R7 以環狀連接且與X2 一起形成視情況經取代之環烷基或雜環；各R8 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、未經取代或經取代之胺基、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之烷氧基、未經取代或經取代之烯基、未經取代或經取代之炔基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之芳基及未經取代或經取代之雜芳基；n為選自0至4之整數；R9 係選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之烷氧基及未經取代或經取代之胺基；且R10 係選自由以下組成之群：氫、氰基、未經取代或經取代之烷基及未經取代或經取代之烷氧基。
本文亦揭示根據式(II)之化合物或其光學純立體異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。
Figure 02_image089
式(II)
在式(II)之一些實施例中，各R1 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、硝基、未經取代或經取代之胺基、五氟氫硫基、未經取代或經取代之磺醯基、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之烷氧基、未經取代或經取代之烯基、未經取代或經取代之炔基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之-(C=O)-烷基、未經取代或經取代之-(C=O)-環烷基、未經取代或經取代之-(C=O)-芳基、未經取代或經取代之-(C=O)-雜芳基、未經取代或經取代之芳基及未經取代或經取代之雜芳基。
在式(II)之一些實施例中，m為選自0至3之整數。
在式(II)之一些實施例中，各A、B及X獨立地為氮或碳。
在式(II)之一些實施例中，P為N、O或CR2 ；Q為N、O或CR2 ；G為NR5 或O；及/或Z為NR5 、O、S或CR3 R4 。
在式(II)之一些實施例中，R2 係選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、未經取代或經取代之胺基、未經取代或經取代之烷基及未經取代或經取代之烷氧基。
在式(II)之一些實施例中，各R3 及R4 係選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、未經取代或經取代之胺基、未經取代或經取代之烷基及未經取代或經取代之烷氧基。
在式(II)之一些實施例中，R5 、R6 及R7 獨立地選自由以下組成之群：H、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之烷氧基、未經取代或經取代之烯基、未經取代或經取代之炔基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之雜芳基、
Figure 02_image091
Figure 02_image093
， 或R5 及R6 與碳一起形成未經取代或經取代之3至7員環烷基或雜環；L為視情況經取代之C1-C5烷基連接基團；各X1 、X2 、X3 及X4獨立地為共價鍵、碳、氧或氮，其視情況經氫、未經取代或經取代之烷基或未經取代或經取代之環烷基取代；Y為O或S；R8 及R9 獨立地選自氫、未經取代或經取代之烷基，或R8 及R9 以環狀連接且與X2 一起形成視情況經取代之環烷基或雜環；各R10 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、未經取代或經取代之胺基、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之烷氧基、未經取代或經取代之烯基、未經取代或經取代之炔基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之芳基及未經取代或經取代之雜芳基；n為選自0至4之整數；R11 係選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之烷氧基及未經取代或經取代之胺基；且R12 係選自由以下組成之群：氫、氰基、未經取代或經取代之烷基及未經取代或經取代之烷氧基。
本文中亦揭示一種根據式(I')之化合物：
Figure 02_image095
式(I') 或醫藥學上可接受之鹽，其中： A'、B'、W'及X'各自獨立地為氮原子或碳原子； 環D'為選自以下之稠環：苯并；含有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至9員單環或雙環雜芳基；及具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和碳環基或雜環基； 各R1' 獨立地為氫、鹵素、RA 、-CN、-NO2 、-SF5 、-O- 、-OR'、-NR'2 、-SO2 R'、-C(O)R'、-C(O)NR'2 、-NR'C(O)R'、-NR'CO2 R'或-CO2 R'； 各RA 獨立地為選自以下的視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族；苯基；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳基環，或： 在同一碳上之該兩個RA 基團視情況與其***原子一起形成視情況經取代之3至6員飽和或部分不飽和碳環或雜環，其中除了兩個RA 基團所連接之碳以外，另具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子； 各R'獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族；苯基；3至8員飽和或部分不飽和單環碳環；8至10員雙環部分不飽和或芳族碳環；具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至8員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至6員單環雜芳環；及具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8至10員雙環部分不飽和或雜芳環，或： 在同一碳或氮上之該兩個R'基團視情況與其***原子一起形成視情況經取代之4至10員飽和或部分不飽和碳環或雜環，其中除了兩個R'基團所連接之碳或氮以外，另具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子； m'為選自0至3之整數； R2 '係選自氫、RA 、-OR'、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
Figure 02_image101
； L'為視情況經取代之C1 - 5 伸烷基； X1 '、X3 '及X4 '各自獨立地為選自共價鍵、-CR'2 -、-O-及-NR'-之二價基團； X2 '為碳原子或氮原子； Y'為O或S； R9 '及R10 '各自獨立地為氫或視情況經取代之烷基，或： R9 '及R10 '以環狀連接且與X2 一起形成視情況經取代之3至7員飽和碳環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5至6員單環雜芳基環；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環； 各R11 '獨立地為RA 、鹵素、-CN、-NO2 、-NR'2 或-OR'； n'為選自0至4之整數； R12 '為氫、RA 或-CN； 各R13 '獨立地為氫、鹵素、RA 、-CN、-OR'或-NR'2 ；且 R7 '及R8 '各自獨立地為氫或視情況經取代之C1 - 2 脂族。
本文亦揭示一種根據式(II')之化合物：
Figure 02_image103
式(II') 或醫藥學上可接受之鹽，其中： A'、B'、W'及X'各自獨立地為氮原子或碳原子； 環D'為選自以下之稠環：苯并；含有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至9員單環或雙環雜芳基；及具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和碳環基或雜環基； 各R1' 獨立地為氫、鹵素、RA 、-CN、-NO2 、-SF5 、-O- 、-OR'、-NR'2 、-SO2 R'、-C(O)R'、-C(O)NR'2 、-NR'C(O)R'、-NR'CO2 R'或-CO2 R'； 各RA 獨立地為選自以下的視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族；苯基；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳基環，或： 在同一碳上之該兩個RA 基團視情況與其***原子一起形成視情況經取代之3至6員飽和或部分不飽和碳環或雜環，其中除了兩個RA 基團所連接之碳以外，另具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子； 各R'獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族；苯基；3至8員飽和或部分不飽和單環碳環；8至10員雙環部分不飽和或芳族碳環；具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至8員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至6員單環雜芳環；及具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8至10員雙環部分不飽和或雜芳環，或： 在同一碳或氮上之該兩個R'基團視情況與其***原子一起形成視情況經取代之4至10員飽和或部分不飽和碳環或雜環，其中除了兩個R'基團所連接之碳或氮以外，另具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子； m'為選自0至3之整數； R4 '、R5 '及R6 '各自獨立地選自氫、鹵素、RA 、-CN、-NO2 、-OR'、-NR'2 、
Figure 02_image105
Figure 02_image107
Figure 02_image109
，或： R4 '及R5 '視情況與其所連接之碳一起形成選自以下的視情況經取代之環：3至7員飽和碳環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5至6員單環雜芳基環；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環； L'為視情況經取代之C1 - 5 伸烷基； X1 '、X3 '及X4 '各自獨立地為選自共價鍵、-CR'2 -、-O-及-NR'-之二價基團； X2 '為碳原子或氮原子； Y'為O或S； R9 '及R10 '各自獨立地為氫或視情況經取代之烷基，或： R9 '及R10 '以環狀連接且與X2 一起形成視情況經取代之3至7員飽和碳環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5至6員單環雜芳基環；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環； 各R11 '獨立地為RA 、鹵素、-CN、-NO2 、-NR'2 或-OR'； n'為選自0至4之整數； R12 '為氫、RA 或-CN； 各R13 '獨立地為氫、鹵素、RA 、-CN、-OR'或-NR'2 ；且 R7 '及R8 '各自獨立地為氫或視情況經取代之C1 - 2 脂族。
本文亦揭示一種根據式(III')之化合物：
Figure 02_image111
式(III') 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A'、B'及X'各自獨立地為氮原子或碳原子； P'及Q'各自獨立地為-N=、-NR'-、-CR'=或-CR'2 -； G'為-NR'-或-O-； Z'為=NR'、=O、=S或=CR'2 ；
Figure 02_image113
為單鍵或雙鍵； 各R1 '獨立地為氫、鹵素、RA 、-CN、-NO2 、-SF5 、-OR'、-NR'2 、-SO2 R'、-C(O)R'、-C(O)NR'2 、-NR'C(O)R'、-NR'CO2 R'或-CO2 R'； 各RA 獨立地為選自以下的視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族；苯基；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳基環； 各R'獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族；苯基；3至8員飽和或部分不飽和單環碳環；8至10員雙環部分不飽和或芳族碳環；具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至8員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至6員單環雜芳環；及具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8至10員雙環部分不飽和或雜芳環，或： 在同一碳或氮上之該兩個R'基團視情況與其***原子一起形成視情況經取代之4至10員飽和或部分不飽和碳環或雜環，其中除了兩個R'基團所連接之碳或氮以外，另具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子； m'為選自0至3之整數； R4 '、R5 '及R6 '各自獨立地選自氫、鹵素、RA 、-CN、-NO2 、-OR'、-NR'2 、
Figure 02_image115
Figure 02_image117
Figure 02_image119
，或 R4 '及R5 '視情況與其所連接之碳一起形成選自以下的視情況經取代之環：3至7員飽和碳環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基環；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環； L'為視情況經取代之C1 - 5 伸烷基； X1 '、X3 '及X4 '各自獨立地為選自共價鍵、-CR'2 -、-O-及-NR'-之二價基團； X2 '為碳原子或氮原子； Y'為O或S； R9 '及R10 '各自獨立地為氫或視情況經取代之烷基，或： R9 '及R10 '以環狀連接且與X2 '一起形成視情況經取代之3至7員飽和碳環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5至6員單環雜芳基環；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環； 各R11 '獨立地為RA 、鹵素、-CN、-NO2 、-NR'2 或-OR'； n'為選自0至4之整數； R12 '為氫、RA 或-CN；且 各R13 '獨立地為氫、鹵素、RA 、-CN、-OR'或-NR'2 。
本文中亦揭示一種根據式(IV')之化合物：
Figure 02_image121
式(IV') 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A'、B'及X'各自獨立地為氮原子或碳原子； 各R1 '獨立地為氫、鹵素、RA 、-CN、-NO2 、-SF5 、-O- 、-OR'、-NR'2 、-SO2 R'、-C(O)R'、-C(O)NR'2 、-NR'C(O)R'、-NR'CO2 R'或-CO2 R'； 各RA 獨立地為選自以下的視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族；苯基；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳基環； 各R'獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族；苯基；3至8員飽和或部分不飽和單環碳環；8至10員雙環部分不飽和或芳族碳環；具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至8員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至6員單環雜芳環；及具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8至10員雙環部分不飽和或雜芳環，或： 在同一碳或氮上之該兩個R'基團視情況與其***原子一起形成視情況經取代之4至10員飽和或部分不飽和碳環或雜環，其中除了兩個R'基團所連接之碳或氮以外，另具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子； m'為選自0至3之整數； R3a '及R3b '獨立地為氫、RA 、-OR'、-C(O)R'、-C(O)NR'2 或-CO2 R'，或： R3a '及R3b '視情況與其***原子一起形成視情況經取代之4至10員飽和或部分不飽和碳環或雜環，其中除了R3a '及R3b '所連接之氮以外，另具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子； R4 '、R5 '及R6 '各自獨立地選自氫、鹵素、RA 、-CN、-NO2 、-OR'、-NR'2 、
Figure 02_image123
Figure 02_image125
Figure 02_image127
，或： R4 '及R5 '視情況與其所連接之碳一起形成選自以下的視情況經取代之環：3至7員飽和碳環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基環；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環； L'為視情況經取代之C1 - 5 伸烷基； X1 '、X3 '及X4 '各自獨立地為選自共價鍵、-CR'2 -、-O-及-NR'-之二價基團； X2 '為碳原子或氮原子； Y'為O或S； R9 '及R10 '各自獨立地為氫或視情況經取代之烷基，或： R9 '及R10 '以環狀連接且與X2 ' 一起形成視情況經取代之3至7員飽和碳環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5至6員單環雜芳基環；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環； 各R11 '獨立地為RA 、鹵素、-CN、-NO2 、-NR'2 或-OR'； n'為選自0至4之整數； R12 '為氫、RA 或-CN； 各R13 '獨立地為氫、鹵素、RA 、-CN、-OR'或-NR'2 ；且 R7 '及R8 '各自獨立地為氫或視情況經取代之C1 - 2 脂族。
本文中亦揭示一種根據式(V')之化合物：
Figure 02_image129
式(V') 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各R1 '獨立地為氫、鹵素、RA 、-CN、-NO2 、-SF5 、-OR'、-NR'2 、-SO2 R'、-C(O)R'、-C(O)NR'2 、-NR'C(O)R'、-NR'CO2 R'或-CO2 R'； 各RA 獨立地為選自以下的視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族；苯基；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳基環； 各R'獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族；苯基；3至8員飽和或部分不飽和單環碳環；8至10員雙環部分不飽和或芳族碳環；具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至8員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至6員單環雜芳環；及具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8至10員雙環部分不飽和或雜芳環，或： 在同一碳或氮上之該兩個R'基團視情況與其***原子一起形成視情況經取代之4至10員飽和或部分不飽和碳環或雜環，其中除了兩個R'基團所連接之碳或氮以外，另具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子； m'為選自0至3之整數； R4 '、R5 '及R6 '各自獨立地選自氫、鹵素、RA 、-CN、-NO2 、-OR'、-NR'2 、
Figure 02_image131
Figure 02_image133
Figure 02_image135
，或： R4 '及R5 '視情況與其所連接之碳一起形成選自以下的視情況經取代之環：3至7員飽和碳環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基環；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環； L'為視情況經取代之C1 - 5 伸烷基； X1 '、X3 '及X4 '各自獨立地為選自共價鍵、-CR'2 -、-O-及-NR'-之二價基團； X2 '為碳原子或氮原子； Y1 '為O或S； R9 '及R10 '各自獨立地為氫或視情況經取代之烷基，或： R9 '及R10 '以環狀連接且與X2 '一起形成視情況經取代之3至7員飽和碳環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5至6員單環雜芳基環；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環； 各R11 '獨立地為RA 、鹵素、-CN、-NO2 、-NR'2 或-OR'； n'為選自0至4之整數； R12 為氫、RA 或-CN；且 各R13 '獨立地為氫、鹵素、RA 、-CN、-OR'或-NR'2 。
如上文所定義及本文中所描述，A'為氮原子或碳原子。
在一些實施例中，A'為氮原子。在一些實施例中，A'為碳原子。
在一些實施例中，A'係選自以下表 1 中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文中所描述，B'為氮原子或碳原子。
在一些實施例中，B'為氮原子。在一些實施例中，B'為碳原子。
在一些實施例中，B'係選自以下表 1 中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文中所描述，X'為氮原子或碳原子。
在一些實施例中，X'為氮原子。在一些實施例中，X'為碳原子。
在一些實施例中，X'係選自以下表 1 中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文中所描述，W'為氮原子或碳原子。
在一些實施例中，W'為氮原子。在一些實施例中，W'為碳原子。
在一些實施例中，W'係選自以下表 1 中所描繪之彼等者。
在一些實施例中，上文所提及之氮原子中之任一者視情況呈N-氧化物之形式。
如上文所定義及本文中所描述，P'及Q'各自獨立地為-N=、-NR'-、-CR'=或-CR'2 -。
在一些實施例中，P'為-N=。在一些實施例中，P'為-NR'-。在一些實施例中，P'為-CR'=。在一些實施例中，P'為-CR'2 -。在一些實施例中，P'為-CH=。在一些實施例中，Q'為-N=。在一些實施例中，Q'為-NR'-。在一些實施例中，Q'為-CR'=。在一些實施例中，Q'為-CR'2 -。在一些實施例中，Q'為-CH=。
在一些實施例中，P'及Q'係選自以下表 1 中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文中所描述，G'為-NR'-或-O-。
在一些實施例中，G'為-NR'-。在一些實施例中，G'為-O-。在一些實施例中，G'為-NH-。在一些實施例中，G'為-NMe-。
在一些實施例中，G'係選自以下表1中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文中所描述，Z'為=NR'、=O、=S或=CR'2 。
在一些實施例中，Z'為=NR'。在一些實施例中，Z'為=O。在一些實施例中，Z'為=S。在一些實施例中，Z'為=CR'2 。
在一些實施例中，Z'係選自以下表 1 中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文中所描述，
Figure 02_image137
為單鍵或雙鍵。
在一些實施例中，
Figure 02_image137
為單鍵。在一些實施例中，
Figure 02_image137
為雙鍵。
在一些實施例中，
Figure 02_image137
係選自以下表 1 中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文中所描述，環D'為選自以下之稠環：苯并；含有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至9員單環或雙環雜芳基；及具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和碳環基或雜環基。
在一些實施例中，環D'為苯并。在一些實施例中，環D'為含有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至9員單環或雙環雜芳基。在一些實施例中，環D'為具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和碳環基或雜環基。在一些實施例中，環D'為
Figure 02_image139
。在一些實施例中，環D'為
Figure 02_image141
。在一些實施例中，環D'為
Figure 02_image143
。在一些實施例中，環D'為
Figure 02_image145
。在一些實施例中，環D'為
Figure 02_image147
。在一些實施例中，環D'為
Figure 02_image149
。在一些實施例中，環D'為
Figure 02_image151
。在一些實施例中，環D'為
Figure 02_image153
。在一些實施例中，環D'為
Figure 02_image155
。在一些實施例中，環D'為
Figure 02_image157
。在一些實施例中，環D'為
Figure 02_image159
。在一些實施例中，環D'為
Figure 02_image161
。在一些實施例中，環D'為
Figure 02_image163
。在一些實施例中，環D'為
Figure 02_image165
。在一些實施例中，環D'為
Figure 02_image167
。在一些實施例中，環D'為
Figure 02_image169
。在一些實施例中，環D'為
Figure 02_image171
。在一些實施例中，環D'為
Figure 02_image173
。在一些實施例中，環D'為
Figure 02_image175
。在一些實施例中，環D'為
Figure 02_image177
。在一些實施例中，環D'為
Figure 02_image179
。在一些實施例中，環D'為
Figure 02_image181
。在一些實施例中，環D'為
Figure 02_image183
。在一些實施例中，環D'為
Figure 02_image185
。在一些實施例中，環D'為
Figure 02_image187
。在一些實施例中，環D'為
Figure 02_image189
。在一些實施例中，環D'為
Figure 02_image191
。在一些實施例中，環D'為
Figure 02_image193
。
在一些實施例中，環D'係選自以下表 1 中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文中所描述，各R1 '獨立地為鹵素、RA 、-CN、-NO2 、-SF5 、-O- 、-OR'、-NR'2 、-SO2 R'、-C(O)R'、-C(O)NR'2 、-NR'C(O)R'、-NR'CO2 R'或-CO2 R'。
在一些實施例中，R1 '為氫。在一些實施例中，R1 '為鹵素。在一些實施例中，R1 '為RA 。在一些實施例中，R1 '為-CN。在一些實施例中，R1 '為-NO2 。在一些實施例中，R1 '為-SF5 。在一些實施例中，R1 '為-O- 。在一些實施例中，R1 '為-OR'。在一些實施例中，R1 '為-NR'2 。在一些實施例中，R1 '為-SO2 R'。在一些實施例中，R1 '為-C(O)R'。在一些實施例中，R1 '為-C(O)NR'2 。在一些實施例中，R1 '為-NR'C(O)R'。在一些實施例中，R1 為-NR'CO2 R'。在一些實施例中，R1 '為-CO2 R'。在一些實施例中，R1 '為-Br。在一些實施例中，R1 '為-Cl。在一些實施例中，R1 '為-F。在一些實施例中，R1 '為-CH3 。在一些實施例中，R1 '為-CH2 CH3 。在一些實施例中，R1 '為-CH(CH3 )2 。在一些實施例中，R1 '為-CF3 。在一些實施例中，R1 '為-CF2 H。在一些實施例中，R1 '為-CFH2 。在一些實施例中，R1 '為-CF2 CH3 。在一些實施例中，R1 '為-CH2 CF3 。在一些實施例中，R1 '為-C≡CCH。在一些實施例中，R1 '為乙烯基。在一些實施例中，R1 '為-C≡CCF3 。在一些實施例中，R1 '為-CO2 H。在一些實施例中，R1 '為-OH。在一些實施例中，R1 '為-OCH3 。在一些實施例中，R1 '為-OCH2 CH3 。在一些實施例中，R1 '為-OCH(CH3 )2 。在一些實施例中，R1 '為-OCF3 。在一些實施例中，R1 '為-NHCH3 。在一些實施例中，R1 '為-NHCD3 。在一些實施例中，R1 '為-N(CD3 )CO2 tBu。在一些實施例中，R1 '為-NHCH2 CH3 。在一些實施例中，R1 '為-NHCH2 (CH3 )2 。在一些實施例中，R1 '為-NHCH2 CF3 。在一些實施例中，R1 '為-NHPh。在一些實施例中，R1 '為-NHAc。在一些實施例中，R1 '為-N(CH3 )2 。在一些實施例中，R1 '為
Figure 02_image195
。在一些實施例中，R1 '為
Figure 02_image197
。在一些實施例中，R1 '為
Figure 02_image199
。在一些實施例中，R1 '為
Figure 02_image201
。在一些實施例中，R1 '為
Figure 02_image203
。在一些實施例中，R1 '為
Figure 02_image205
。在一些實施例中，R1 ' 為
Figure 02_image207
。在一些實施例中，R1 '為
Figure 02_image209
。在一些實施例中，R1 ' 為
Figure 02_image211
。在一些實施例中，R1 '為
Figure 02_image213
。在一些實施例中，R1 '為
Figure 02_image215
。在一些實施例中，R1 '為
Figure 02_image217
。在一些實施例中，R1 '為
Figure 02_image219
。在一些實施例中，R1 '為
Figure 02_image221
。在一些實施例中，R1 '為
Figure 02_image223
。在一些實施例中，R1 '為
Figure 02_image225
。在一些實施例中，R1 '為
Figure 02_image227
。在一些實施例中，R1 '為
Figure 02_image229
。在一些實施例中，R1 '為
Figure 02_image231
。在一些實施例中，R1 '為
Figure 02_image233
。在一些實施例中，R1 ' 為
Figure 02_image235
。在一些實施例中，R1 '為
Figure 02_image237
。在一些實施例中，R1 ' 為
Figure 02_image239
。在一些實施例中，R1 ' 為
Figure 02_image241
。在一些實施例中，R1 '為
Figure 02_image243
。在一些實施例中，R1 '為
Figure 02_image245
。在一些實施例中，R1 '為
Figure 02_image247
。在一些實施例中，R1 ' 為
Figure 02_image249
。
在一些實施例中，R1 '係選自以下表 1 中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文中所描述，各R'獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族；3至8員飽和或部分不飽和單環碳環；苯基；8至10員雙環部分不飽和或芳族碳環；具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至8員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至6員單環雜芳環；或具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8至10員雙環部分不飽和或雜芳環，或在同一碳或氮上之該兩個R'基團視情況與其***原子一起形成視情況經取代之4至10員飽和或部分不飽和碳環或雜環，其中除了兩個R'基團所連接之碳或氮以外，另具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子。
在一些實施例中，R'為氫。在一些實施例中，R'為視情況經取代之C1 - 6 脂族。舉例而言，在一些實施例中，R'為-CF3 、-CF2 H或-CFH2 。在一些實施例中，R'為視情況經取代之3至8員飽和單環碳環。在一些實施例中，R'為視情況經取代之3至8員部分不飽和單環碳環。在一些實施例中，R'為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R'為視情況經取代之8至10員雙環部分不飽和碳環。在一些實施例中，R'為視情況經取代之8至10員雙環芳族碳環。在一些實施例中，R'為具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4至8員飽和單環雜環。在一些實施例中，R'為具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4至8員部分不飽和單環雜環。在一些實施例中，R'為具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之5至6員單環雜芳環。在一些實施例中，R'為具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之8至10員雙環部分不飽和環。在一些實施例中，R'為具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之8至10員雙環雜芳環。在一些實施例中，在同一碳或氮上之該兩個R'基團視情況與其***原子一起形成視情況經取代之4至10員飽和或部分不飽和碳環或雜環，其中除了兩個R'基團所連接之碳或氮以外，另具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子。
在一些實施例中，R'係選自以下表 1 中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文中所描述，m'為選自0至4之整數。
在一些實施例中，m'為0。在一些實施例中，m'為1。在一些實施例中，m'為2。在一些實施例中，m'為3。在一些實施例中，m'為4。
在一些實施例中，m'係選自以下表 1 中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文中所描述，各RA 獨立地為選自以下的視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族；苯基；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳基環，或在同一碳上之該兩個RA 基團視情況與其***原子一起形成視情況經取代之3至6員飽和或部分不飽和碳環或雜環，其中除了兩個RA 基團所連接之碳以外，另具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子。
在一些實施例中，RA 為視情況經取代之C1 - 6 脂族。在一些實施例中，RA 為視情況經取代之3至7員飽和單環碳環。在一些實施例中，RA 為視情況經取代之3至7員部分不飽和單環碳環。在一些實施例中，RA 為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，RA 為具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳基環。在一些實施例中，在同一碳上之該兩個RA 基團視情況與其***原子一起形成視情況經取代之3至6員飽和或部分不飽和碳環或雜環，其中除了兩個RA 基團所連接之碳以外，另具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子。
如上文所定義，R2 '為氫、RA 、-OR'、
Figure 02_image251
、
Figure 02_image253
Figure 02_image255
Figure 02_image257
。
在一些實施例中，R2 '為氫。在一些實施例中，R2 '為RA 。在一些實施例中，R2 '為-OR'。在一些實施例中，R2 ' 為
Figure 02_image259
。在一些實施例中，R2 '為
Figure 02_image261
。在一些實施例中，R2 ' 為
Figure 02_image263
。在一些實施例中，R2 ' 為
Figure 02_image265
。在一些實施例中，R2 ' 為
Figure 02_image267
。在一些實施例中，R2 ' 為
Figure 02_image269
。在一些實施例中，R2 ' 為
Figure 02_image271
。在一些實施例中，R2 ' 為
Figure 02_image273
。在一些實施例中，R2 ' 為
Figure 02_image275
。在一些實施例中，R2 ' 為
Figure 02_image277
。在一些實施例中，R2 ' 為
Figure 02_image279
。在一些實施例中，R2 ' 為
Figure 02_image281
。在一些實施例中，R2 '為-CH3 。在一些實施例中，R2 '為-CD3 。在一些實施例中，R2 '為-C(CH3 )3 。在一些實施例中，R2 '為-C(CD3 )3 。在一些實施例中，R2 '為-C(CH3 )2 CH2 OR'。在一些實施例中，R2 '為-C(CH3 )2 CH2 OH。在一些實施例中，R2 '為-iPr。在一些實施例中，R2 '為-CH2 iPr。在一些實施例中，R2 ' 為
Figure 02_image283
。在一些實施例中，R2 '為
Figure 02_image285
。在一些實施例中，R2 ' 為
Figure 02_image287
。在一些實施例中，R2 ' 為
Figure 02_image289
。在一些實施例中，R2 ' 為
Figure 02_image291
。在一些實施例中，R2 ' 為
Figure 02_image293
。在一些實施例中，R2 ' 為
Figure 02_image295
。
在一些實施例中，R2 '係選自以下表 1 中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文中所描述，R3a '及R3b '獨立地為氫、RA 、-OR'、-C(O)R'、-C(O)NR'2 或-CO2 R'，或R3a '及R3b '視情況與其***原子一起形成視情況經取代之4至10員飽和或部分不飽和碳環或雜環，其中除了R3a '及R3b '所連接之氮以外，另具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子。
在一些實施例中，R3a '為氫。在一些實施例中，R3a '為RA 。在一些實施例中，R3a '為-OR'。在一些實施例中，R3a '為-C(O)R'。在一些實施例中，R3a '為-C(O)NR'2 。在一些實施例中，R3a '為-CO2 R'。在一些實施例中，R3b '為氫。在一些實施例中，R3b '為RA 。在一些實施例中，R3b '為-OR'。在一些實施例中，R3b '為-C(O)R'。在一些實施例中，R3b '為-C(O)NR'2 。在一些實施例中，R3b '為-CO2 R'。在一些實施例中， R3a '及R3b '視情況與其***原子一起形成視情況經取代之4至10員飽和或部分不飽和碳環或雜環，其中除了R3a '及R3b '所連接之氮以外，另具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子。
在一些實施例中，R3a '及R3b '係選自以下表 1 中所描繪之彼等者。
如上文所定義，R4 '、R5 '及R6 '各自獨立地為氫、鹵素、RA 、-CN、-NO2 、-OR'、-NR'2 、
Figure 02_image297
Figure 02_image299
Figure 02_image301
，或R4 '及R5 '視情況與其所連接之碳一起形成選自以下的視情況經取代之環：3至7員飽和碳環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基環；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環。
在一些實施例中，R2 '為氫。在一些實施例中，R2 '為RA 。在一些實施例中，R2 '為-OR'。在一些實施例中，R2 '為-NR'2 。在一些實施例中，R2 ' 為
Figure 02_image303
。在一些實施例中，R2 '為
Figure 02_image305
。在一些實施例中，R2 ' 為
Figure 02_image307
。在一些實施例中，R2 ' 為
Figure 02_image309
。在一些實施例中，R2 ' 為
Figure 02_image311
。在一些實施例中，R2 ' 為
Figure 02_image313
。在一些實施例中，R2 ' 為
Figure 02_image315
。在一些實施例中，R2 ' 為
Figure 02_image317
。在一些實施例中，R2 ' 為
Figure 02_image319
。在一些實施例中，R2 ' 為
Figure 02_image321
。在一些實施例中，R2 ' 為
Figure 02_image323
。在一些實施例中，R2 ' 為
Figure 02_image325
。在一些實施例中，R2 '為-CH3 。在一些實施例中，R2 '為-CD3 。在一些實施例中，R2 '為-C(CH3 )3 。在一些實施例中，R2 '為-C(CD3 )3 。在一些實施例中，R2 ' 為
Figure 02_image327
。
在一些實施例中，R4 '為氫。在一些實施例中，R4 '為鹵素。在一些實施例中，R4 '為RA 。在一些實施例中，R4 '為-CN。在一些實施例中，R4 '為-NO2 。在一些實施例中，R4 '為-OR'。在一些實施例中，R4 '為-CH2 OR'。在一些實施例中，R4 '為-CH2 iPr。在一些實施例中，R4 '為-NR'2 。在一些實施例中，R4 '為
Figure 02_image329
。在一些實施例中，R4 '為
Figure 02_image331
。在一些實施例中，R4 '為
Figure 02_image333
。在一些實施例中，R4 '為
Figure 02_image335
。在一些實施例中，R4 '為
Figure 02_image337
。在一些實施例中，R4 '為
Figure 02_image339
。在一些實施例中，R4 '為
Figure 02_image341
。在一些實施例中，R4 '為
Figure 02_image343
。在一些實施例中，R4 '為
Figure 02_image345
。在一些實施例中，R4 '為
Figure 02_image347
。在一些實施例中，R4 '為
Figure 02_image349
。在一些實施例中，R4 '為
Figure 02_image351
。在一些實施例中，R4 '及R5 '視情況與其所連接之碳一起形成視情況經取代之3至7員飽和碳環。在一些實施例中，R4 '及R5 '視情況與其所連接之碳一起形成具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5至6員單環雜芳基環。在一些實施例中，R4 '及R5 '視情況與其所連接之碳一起形成具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環。在一些實施例中，R4 '為-CH3 。在一些實施例中，R4 '為-CD3 。在一些實施例中，R4 '為
Figure 02_image353
。
在一些實施例中，R5 '為氫。在一些實施例中，R5 '為鹵素。在一些實施例中，R5 '為RA 。在一些實施例中，R5 '為-CN。在一些實施例中，R5 '為-NO2 。在一些實施例中，R5 '為-OR'。在一些實施例中，R5 '為-NR'2 。在一些實施例中，R5 '為
Figure 02_image355
。在一些實施例中，R5 '為
Figure 02_image357
。在一些實施例中，R5 '為
Figure 02_image359
。在一些實施例中，R5 '為
Figure 02_image361
。在一些實施例中，R5 '為
Figure 02_image363
。在一些實施例中，R5 '為
Figure 02_image365
。在一些實施例中，R5 '為
Figure 02_image367
。在一些實施例中，R5 '為
Figure 02_image369
。在一些實施例中，R5 '為
Figure 02_image371
。在一些實施例中，R5 '為
Figure 02_image373
。在一些實施例中，R5 '為
Figure 02_image375
。在一些實施例中，R5 '為
Figure 02_image377
。在一些實施例中，R5 '為-CH3 。在一些實施例中，R5 '為-CD3 。在一些實施例中，R5 '為
Figure 02_image379
。
在一些實施例中，R4 '及R5 '為
Figure 02_image381
。在一些實施例中，R4 '及R5 '為
Figure 02_image383
。在一些實施例中，R4 '及R5 '為
Figure 02_image385
。在一些實施例中，R4 '及R5 '為
Figure 02_image387
。在一些實施例中，R4 '及R5 '為
Figure 02_image389
。在一些實施例中，R4 '及R5 '為
Figure 02_image391
。
在一些實施例中，R6 '為氫。在一些實施例中，R6 '為鹵素。在一些實施例中，R6 '為RA 。在一些實施例中，R6 '為-CN。在一些實施例中，R6 '為-NO2 。在一些實施例中，R6 '為-OR'。在一些實施例中，R6 '為-NR'2 。在一些實施例中，R6 '為
Figure 02_image393
。在一些實施例中，R6 '為
Figure 02_image395
。在一些實施例中，R6 '為
Figure 02_image397
。在一些實施例中，R6 '為
Figure 02_image399
。在一些實施例中，R6 '為
Figure 02_image401
。在一些實施例中，R6 '為
Figure 02_image403
。在一些實施例中，R6 '為
Figure 02_image405
。在一些實施例中，R6 '為
Figure 02_image407
。在一些實施例中，R6 '為
Figure 02_image409
。在一些實施例中，R6 '為
Figure 02_image411
。在一些實施例中，R6 '為
Figure 02_image413
。在一些實施例中，R6 '為
Figure 02_image415
。在一些實施例中，R6 '為-CH3 。在一些實施例中，R6 '為-CD3 。在一些實施例中，R6 '為
Figure 02_image417
。
在一些實施例中，R2 '、R4 '、R5 '及R6 '各自選自以下表 1 中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文中所描述，L'為視情況經取代之C1 - 5 伸烷基。
在一些實施例中，L'為視情況經取代之C1 - 5 伸烷基。在一些實施例中，L'為-CH2 -。
在一些實施例中，L'係選自以下表 1 中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文中所描述，X1 '、X3 '及X4 '各自獨立地為選自共價鍵、-CR'2 -、-O-及-NR'-之二價基團。
在一些實施例中，X1 '為共價鍵。在一些實施例中，X1 '為-CR'2 -。在一些實施例中，X1 '為-O-。在一些實施例中，X1 '為-NR'-。在一些實施例中，X3 '為共價鍵。在一些實施例中，X3 '為-CR'2 -。在一些實施例中，X3 '為-O-。在一些實施例中，X3 '為-NR'-。在一些實施例中，X4 '為共價鍵。在一些實施例中，X4 '為-CR'2 -。在一些實施例中，X4 '為-O-。在一些實施例中，X4 '為-NR'-。
在一些實施例中，X1 '、X3 '及X4 '係選自以下表 1 中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文中所描述，X2 '為碳原子或氮原子。
在一些實施例中，X2 '為碳原子。在一些實施例中，X2 '為氮原子。
在一些實施例中，X2 '係選自以下表 1 中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文中所描述，Y'為=O或=S。
在一些實施例中，Y'為=O。在一些實施例中，Y'為=S。
在一些實施例中，Y'係選自以下表 1 中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文中所描述，R9 '及R10 '各自獨立地為氫或視情況經取代之烷基，或R9 '及R10 '以環狀連接且與X2 '一起形成選自以下的視情況經取代之環：3至7員飽和碳環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基環；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環；及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環。
在一些實施例中，R9 '為氫。在一些實施例中，R9 '為視情況經取代之C1 - 6 烷基。在一些實施例中，R10 '為氫。在一些實施例中，R10 '為視情況經取代之C1 - 6 烷基。在一些實施例中，R9 '及R10 '以環狀連接且與X2 '一起形成視情況經取代之3至7員飽和碳環。在一些實施例中，R9 '及R10 '以環狀連接且與X2 '一起形成具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5至6員單環雜芳基環。在一些實施例中，R9 '及R10 '以環狀連接且與X2 '一起形成具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環。在一些實施例中，R9 '及R10 '以環狀連接且與X2 '一起形成具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環。
在一些實施例中，R9 '及R10 '各自選自以下表 1 中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文中所描述，各R11 '獨立地為RA 、鹵素、-CN、-NO2 、-NR'2 或-OR'。
在一些實施例中，R11 '為氫。在一些實施例中，R11 '為鹵素。在一些實施例中，R11 '為-CN。在一些實施例中，R11 '為-NO2 。在一些實施例中，R11 '為-NR'2 。在一些實施例中，R11 '為-OR'。
在一些實施例中，各R11 '獨立地選自以下表 1 中所描繪之彼等者。
如上文所定義，n'為選自0至4之整數。
在一些實施例中，n'為0。在一些實施例中，n'為1。在一些實施例中，n'為2。在一些實施例中，n'為3。在一些實施例中，n'為4。
如上文所定義及本文中所描述，R12 '為氫、RA 或-CN。
在一些實施例中，R12 '為氫。在一些實施例中，R12 '為RA 。在一些實施例中，R12 '為-CN。
在一些實施例中，R12 '係選自以下表 1 中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文中所描述，各R13 '獨立地為氫、鹵素、RA 、-CN、-OR'、-NR'2 。
在一些實施例中，R13 '為氫。在一些實施例中，R13 '為鹵素。在一些實施例中，R13 '為-CN。在一些實施例中，R13 '為-OR'。在一些實施例中，R13 '為-NR'2 。
在一些實施例中，R13 '係選自以下表 1 中所描繪之彼等者。
如上文所定義及本文中所描述，R7 '及R8 '各自獨立地為氫或視情況經取代之C1 - 2 脂族。
在一些實施例中，R7 '為氫。在一些實施例中，R7 '為視情況經取代之C1 脂族。在一些實施例中，R7 '為甲基。在一些實施例中，R7 ' 為視情況經取代之C2 脂族。在一些實施例中，R7 '為乙基。在一些實施例中，R8 '為氫。在一些實施例中，R8 '為視情況經取代之C1 脂族。在一些實施例中，R8 '為甲基。在一些實施例中，R8 '為視情況經取代之C2 脂族。在一些實施例中，R8 '為乙基。
在一些實施例中，R7 '及R8 '係選自以下表 1 中所描繪之彼等者。
在一些實施例中，本發明提供一種式(I')之化合物，其中如所展示，環D'為苯并，A'為碳原子，且R10 '及R11 '為氫，以提供式(I'-a)之化合物：
Figure 02_image419
式(I'-a) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中B'、W'、X'、R1 '、R2 '及m'中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文之實施例中。
在一些實施例中，本發明提供一種式(I')之化合物，其中如所展示，環D'為
Figure 02_image421
，A'為碳原子，且R10 '及R11 '為氫，以提供式(I'-b)之化合物：
Figure 02_image423
式(I'-b) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中B'、W'、X'、R1 '、R2 '及m'中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文之實施例中。
在一些實施例中，本發明提供一種式(I')之化合物，其中如所展示，環D'為
Figure 02_image425
，A'為碳原子，且R10 '及R11 '為氫，以提供式(I'-c)之化合物：
Figure 02_image427
式(I'-c) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中B'、W'、X'、R1 '、R2 '及m'中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文之實施例中。
在一些實施例中，本發明提供一種式(I')之化合物，其中如所展示，環D'為
Figure 02_image429
，A'為碳原子，且R10 '及R11 '為氫，以提供式(I'-d)之化合物：
Figure 02_image431
式(I'-d) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中B'、W'、X'、R1 '、R2 '及m'中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文之實施例中。
在一些實施例中，本發明提供一種式(I')之化合物，其中如所展示，環D'為
Figure 02_image433
，A'、B'、W'及X'為碳原子，且R10 '及R11 '為氫，以提供式(I'-e)之化合物：
Figure 02_image435
式(I'-e) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 '、R2 '及m'中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文之實施例中。
術語「治療」在本文中可與術語「治療方法」互換使用且係指：1)治療性治療或措施，其治癒、減緩、減輕所診斷之病理性病況、疾病或病症之症狀及/或中斷所診斷之病理性病況、疾病或病症之進展；及2)及防治性/預防性措施。彼等需要治療者可包括已患有特定醫學疾病或病症之個體以及可最終獲得病症之彼等個體(亦即處於風險下或需要預防性措施之彼等個體)。
如本文中所使用之術語「個體」係指執行本發明方法之任何個體或患者。一般而言，個體為人類，但如熟習此項技術者將瞭解，個體可為動物。
術語「治療有效量」、「有效劑量」、「治療有效劑量」、「有效量」或類似者係指將引發組織、系統、動物或人類(正由投與該化合物所尋求)中之生物學或醫學反應的本發明化合物之量。一般而言，反應為改善患者之症狀抑或所需生物結果。在一些實施例中，此類量應足以調節腎上腺素受體。
在一些實施例中，腎上腺素受體調節化合物之有效量為範圍介於約50 ng/ml至50 pg/ml的量(例如，約50 ng/ml至40 pg/ml、約30 ng/ml至20 pg/ml、約50 ng/ml至10 μg/ml、約50 ng/ml至1 μg/ml、約50 ng/ml至800 ng/ml、約50 ng/ml至700 ng/ml、約50 ng/ml至600 ng/ml、約50 ng/ml至500 ng/ml、約50 ng/ml至400 ng/ml、約60 ng/ml至400 ng/ml、約70 ng/ml至300 ng/ml、約60 ng/ml至100 ng/ml、約65 ng/ml至85 ng/ml、約70 ng/ml至90 ng/ml、約200 ng/ml至900 ng/ml、約200 ng/ml至800 ng/ml、約200 ng/ml至700 ng/ml、約200 ng/ml至600 ng/ml、約200 ng/ml至500 ng/ml、約200 ng/ml至400 ng/ml或約200 ng/ml至約300 ng/ml)。
在一些實施例中，腎上腺素受體調節化合物之有效量為範圍介於約10 pg至100 mg的量，例如，約10 pg至50 pg、約50 pg至150 pg、約150 pg至250 pg、約250 pg至500 pg、約500 pg至750 pg、約750 pg至1 ng、約1 ng至10 ng、約10 ng至50 ng、約50 ng至150 ng、約150 ng至250 ng、約250 ng至500 ng、約500 ng至750 ng、約750 ng至1 mg、約1 pg至10 pg、約10 pg至50 pg、約50 pg至150 pg、約150 pg至250 pg、約250 pg至500 pg、約500 pg至750 pg、約750 pg至1 mg、約1 mg至50mg、約1 mg至100 mg或約50 mg至100 mg。該量可為單劑量量或可為總日量。總日量可範圍介於約10 pg至100 mg，或可範圍介於約100 mg至500 mg，或可範圍介於約500 mg至1000 mg。
本文中亦揭示醫藥組合物，其包括如本文中所揭示之例如具有式(I)、式(I')、式(II)、式(II')、式(III')、式(IV')、式(V')、式(VI')及式(VII')之結構的化合物，以及醫藥學上可接受之賦形劑。術語「醫藥學上可接受之載劑」係指可與本發明之化合物一起投與至患者且不破壞其藥理學活性之無毒載劑。可用於此等組合物中之醫藥學上可接受之載劑包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(諸如硫酸魚精蛋白)、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化銨、鋅鹽、膠態二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂)。
在僅包含本文中所描述之化合物作為活性組分之醫藥組合物中，投與此等組合物之方法可另外包含向個體投與額外藥劑或療法之步驟。此類療法包括(但不限於)貧血療法、糖尿病療法、高血壓療法、膽固醇療法、神經藥理學藥物、藥物調節心血管功能、藥物調節發炎、免疫功能、血細胞產生、激素及拮抗劑、影響胃腸功能之藥物、微生物疾病之化學治療劑及/或贅生性疾病之化學治療劑。其他藥理學療法可包括任何藥物類別中發現之任何其他藥物或生物製劑。舉例而言，其他藥物類別可包含過敏/冷/ENT療法、鎮痛劑、麻醉劑、抗炎劑、抗菌劑、抗病毒劑、哮喘/肺部療法、心血管療法、皮膚病學療法、內分泌/代謝療法、胃腸療法、癌症療法、免疫學療法、神經病學療法、眼科療法、精神病學療法或風濕病學療法。可與本文中所描述之化合物一起投與的試劑或療法之其他實例包括基質金屬蛋白酶抑制劑、脂肪加氧酶抑制劑、細胞介素拮抗劑、免疫抑制劑、細胞介素、生長因子、免疫調節劑、***素或抗血管過度增生化合物。
如本文中所使用之術語「治療有效量」係指在組織、系統、動物、個體或人類(正由研究人員、獸醫、醫生或其他臨床師所尋求)中引發生物學或醫學反應的活性化合物或醫藥劑之量，其包括以下中之一或多者：(1)預防疾病，例如預防可能易患疾病、病況或病症但尚未經歷或呈現疾病之病變或症狀的個體之疾病、病況或病症；(2)抑制疾病，例如抑制正經歷或呈現疾病、病況或病症之病變或症狀之個體之疾病、病況或病症(亦即，遏制病變及/或症狀進一步發展)；及(3)改善疾病，例如改善正經歷或呈現疾病、病況或病症之病變或症狀的個體之疾病、病況或病症(亦即，逆轉病變及/或症狀)。
在一些實施例中，如本文中所揭示之化合物可為腎上腺素受體調節化合物(例如，腎上腺素受體之激動劑、部分激動劑或拮抗劑)。在一些實施例中，發現本發明之腎上腺素受體調節化合物可用於活體外或活體內調節目標腎上腺素受體之活性。本發明方法之態樣包括使樣品與有效量之(例如，如本文中所描述之)腎上腺素受體調節化合物接觸，以測定所需活性是否存在。
腎上腺素受體(ADR)為在整個身體中廣泛表現且在調節多個生理過程中起重要作用的G蛋白偶聯受體(GPCR)，該等生理過程包括認知、應激相關行為、發炎及平滑肌收縮/擴張、心肌收縮、及氣管反應性。腎上腺素受體調節去甲腎上腺素(NA)及腎上腺素之中心及周邊作用。存在多種ADR次型，包括α-腎上腺素受體及β-腎上腺素受體。各次型以相異模式表現且參與不同生理過程。因此，作為鑑別不同ADR次型之作用的研究工具及作為與NA及腎上腺素系統之功能異常有關之多種疾病的治療劑，選擇性靶向一種次型之配位體為有價值的。
β-腎上腺素受體進一步包括三種次型：β1-腎上腺素受體(β1-ADR)、β2-腎上腺素受體(β2-ADR)及β3-腎上腺素受體(β3-ADR)。因為此等次型以相異模式表現且參與不同生理過程，所以可選擇性靶向一種次型之配位體具有多種疾病之治療潛力。然而，歸因於此等次型共有之高水準的序列同源性，次型選擇性配位體之發現已具有挑戰性。大量β-腎上腺素受體之現有激動劑亦展現較差的血腦屏障(BBB)滲透，其為中樞神經系統(CNS)適應症之藥物發現的努力所需的。
作為一類G蛋白偶聯受體，腎上腺素受體信號經由G蛋白-及β-抑制蛋白-依賴性路徑。G蛋白-或β-抑制蛋白信號傳導可調節不同生理反應。最近，顯而易見，激動劑可展示信號傳導路徑之偏向活化。配位體活化受體及以路徑-依賴性方式產生反應之能力已稱為「信號傳導偏向(signaling bias)」或「功能性選擇性(functional selectivity)」。由於G蛋白及β-抑制蛋白調節相異生理過程，因此偏向型激動劑可提供改善之治療選擇性及降低之不良作用。因此，本發明係針對具有改善之血腦屏障(BBB)滲透之β-腎上腺素受體次型選擇性激動劑。
腎上腺素受體調節化合物可為目標腎上腺素受體之激動劑。在一些情況下，腎上腺素受體調節化合物之有效量為足以使細胞中與腎上腺素受體有關之活性相對於對照物(例如，展現受體之已知活性水準的對照物細胞)活化10%或更高，諸如20%或更高、30%或更高、40%或更高、50%或更高、60%或更高、70%或更高、80%或更高、90%或更高、100%或更高、200%或甚至更高的量。
腎上腺素受體調節化合物可為目標腎上腺素受體之部分激動劑。在一些情況下，腎上腺素受體調節化合物之有效量為足以實現細胞中之腎上腺素受體之部分激動作用的量，例如其中本發明化合物相對於對照物(例如，充分活化之受體)實現受體之10%活化或更高，諸如20%或更高、30%或更高、40%或更高、50%或更高、60%或更高、70%或更高、80%或更高或90%或更高。部分激動作用可使用任何適宜方法評定，諸如基於細胞之分析，使用已知的完全激動劑作為100%活化對照物，其中受體之相對最高活化可相對於完全激動劑進行量測。
腎上腺素受體調節化合物可為目標腎上腺素受體之拮抗劑。在一些情況下，腎上腺素受體調節化合物之有效量為足以使樣品中之目標腎上腺素受體之活性相對於對照物(例如，不與相關化合物接觸之樣品)抑制或降低10%或更高，諸如20%或更高、30%或更高、40%或更高、50%或更高、60%或更高、70%或更高、80%或更高、90%或更高或甚至更高的量。
在方法之一些實施例中，目標腎上腺素受體為β1-腎上腺素受體。在方法之一些實施例中，目標腎上腺素受體為β2-腎上腺素受體。在方法之一些實施例中，目標腎上腺素受體為β3-腎上腺素受體。在一些實施例中，化合物為β1-腎上腺素受體及β2-腎上腺素受體二者之激動劑。在某些情況下，化合物對β2-腎上腺素受體之選擇性高於β1-腎上腺素受體。
目標腎上腺素受體可為負責調節細胞中之細胞內信號或路徑之受體。在一些實施例中，樣品包括細胞且調節腎上腺素受體調節細胞中之生理過程。可使用本發明方法靶向任何適宜生理過程以供在細胞中進行調節。在一些實施例中，生理過程為涉及心臟功能之過程，在某些情況下，生理過程為涉及認知功能之過程。在某些情況下，生理過程為涉及發炎性路徑或病況之過程。本發明方法可提供對細胞中信號傳導分子(諸如cAMP)之細胞內濃度的調節。本發明方法可提供對目標腎上腺素受體之部分或完全阻斷，以使得調節(例如，活化)樣品中之cAMP。在一些實施例中，方法不調節細胞之β-抑制蛋白路徑。在一些情況下，細胞為發炎性細胞且調節細胞之功能。本發明方法可提供對細胞中之發炎性路徑之抑制。在一些情況下，在細胞中抑制TNF-α，例如藉由實踐本發明方法來降低TNF-α之濃度或產量。在方法之某些實施例中，細胞為神經元。在一些實施例中，調節腎上腺素受體促進神經生成。
可以習知方式採用本發明之化合物以用於控制、預防、治療本文中所描述之疾病，包括(但不限於)心肌梗塞、中風、局部缺血、阿茲海默氏病、帕金森氏病、葛雷克氏病(肌肉萎縮性側索硬化症)、亨廷頓氏病、多發性硬化症、老年癡呆、皮質下癡呆、動脈硬化性癡呆、AIDS相關癡呆、其他癡呆、腦血管炎、癲癇症、妥瑞氏症候群、威爾森氏病、皮克氏病、腦炎、腦脊髓炎、腦膜炎、朊病毒病、小腦共濟失調、小腦退化、脊髓小腦退化症候群、弗里德利希氏共濟失調、共濟失調毛細管擴張、脊髓肌營養不良、進行性核上麻痹、肌肉緊張不足、肌肉痙攣、震顫、視網膜色素變性、紋狀體黑質退化、粒線體腦肌病、神經元蠟樣脂褐質儲積症、常染色體顯性遺傳性腦動脈病伴皮質下梗死(CADASIL)及糖尿病性視網膜病。此類治療方法、其劑量水準及需求可由一般熟習此項技術者自可用方法及技術選擇。
如本文中所使用，術語「組合(combination)」、「經組合(combined)」及相關術語係指同時或依序投與根據本發明之治療劑。舉例而言，所描述之化合物可與另一治療劑以獨立單位劑型或共同呈單一單位劑型同時或依次投與。因此，本發明提供單一單位劑型，其包含所描述之化合物、額外治療劑及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。當患者或個體同時暴露於兩種試劑時，通常認為兩種或更多種試劑「以組合形式(in combination)」投與。在許多實施例中，當患者或個體同時展示特定目標組織或樣品中(例如，腦、血清等中)之試劑之治療相關水準時，認為兩種或更多種試劑「以組合形式」投與。
當本發明之化合物與其他試劑以組合療法形式投與時，其可依序或同時投與至患者。替代地，根據本發明之醫藥上或防治性組合物包含伊維菌素(ivermectin)或本文中所描述之任何其他化合物與另一治療劑或防治劑之組合。通常經投與以治療特定疾病或病況之額外治療劑可稱為「適合於所治療之疾病或病況之藥劑」。
在一些實施例中，本發明方法包括投與治療有效量之一或多種額外活性劑。組合療法意謂腎上腺素受體調節化合物可與另一治療劑組合使用，以治療單一疾病或病況。在特定實施例中，本發明之化合物與投與另一治療同時投與，該另一治療劑可作為包括本發明之化合物的組合物之組分或作為不同組合物之組分投與。
本發明化合物可與其他治療劑在多種治療性應用中組合投與。組合療法相關治療性應用包括其中目標腎上腺素受體之活性為疾病進展之病因或混合因子的彼等應用。因而，發現本發明化合物可用於組合療法中，其中需要抑制個體之目標腎上腺素受體。可藉由包括本發明化合物之組合療法治療的疾病病況之實例包括(但不限於)：心臟病況或疾病、神經退化性或神經發育性疾病、呼吸道病症、哮喘、記憶障礙、抑鬱症、發炎性疾病、中風、缺血性大腦或組織損傷及癌症。可與本發明腎上腺素受體調節化合物聯合使用的相關試劑包括(但不限於)抗抑鬱劑、抗精神病劑、β-阻斷劑、血管收縮劑、抗低血壓劑、解充血劑、化學治療劑、用於阿茲海默氏病之試劑及抗炎劑。
本發明腎上腺素受體調節化合物可與任何適用於治療心臟病況(諸如心因性休克、高血壓、充血性心臟衰竭、冠心病、心律不齊、心肌梗塞或缺血性心臟病)之試劑聯合使用。可與本發明腎上腺素受體調節化合物聯合使用的相關試劑包括(但不限於)地諾帕明(denopamine)、多巴酚丁胺(dobutamine)、紮莫特羅、醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、品多洛爾、艾司洛爾、美托洛爾(metoprolol)、奈必洛爾、沃替西汀(vortioxetine)、卡維地洛(Carvedilol)、拉貝洛爾、酚妥拉明(Phentolamine)、哌唑嗪(Prazosin)、西拉唑啉(Cirazoline)、美速胺(Methoxamine)、辛弗林(Synephrine)、依替福林(Etilefrine)、間羥胺(Metaraminol)、米多君(Midodrine)及香豆素(cumarin)。
本發明腎上腺素受體調節化合物可與任何適用於治療神經退化性或神經發育性疾病(諸如阿茲海默氏病、記憶障礙、認知障礙、抑鬱症、中風及缺血性大腦或組織損傷、唐氏症候群或自閉症)之試劑聯合使用。可與本發明腎上腺素受體調節化合物聯合使用的相關試劑包括(但不限於)乙醯丙嗪(acepromazine)。在一些實施例中，本發明腎上腺素受體調節化合物可與膽鹼酯酶抑制劑或NMDA受體調節劑組合用於治療疾病，諸如神經退化性或神經發育性疾病。相關試劑包括(但不限於)多奈派齊(Donepezil)、愛憶欣(Aricept)、加蘭他敏(Galantamine)、加蘭他敏(Razadyne)、美金剛(Memantine)、美金剛(Namenda)、雷斯替明(Rivastigmine)、憶思能(Exelon)、他可林(Tacrine)及他可林(Cognex)。可與本發明腎上腺素受體調節化合物聯合使用的其他相關試劑包括(但不限於) 4-NEMD、7-Me-麻噻尼定(marsanidine)、胍基丁胺(Agmatine)、阿可樂定(Apraclonidine)、溴莫尼定(Brimonidine)、***萜酚(Cannabigerol)、可樂定(Clonidine)、地托咪啶(Detomidine)、右旋美托咪啶(Dexmedetomidine)、法多咪定(Fadolmidine)、胍那苄(Guanabenz)、胍法新(Guanfacine)、洛菲西汀(Lofexidine)、麻噻尼定(Marsanidine)、美托咪啶(Medetomidine)、***(Methamphetamine)、米伐西醇(Mivazerol)、利美尼定(Rilmenidine)、羅米非定(Romifidine)、他利克索(Talipexole)、噻美尼定(Tiamenidine)、替紮尼定(Tizanidine)、托洛尼定(Tolonidine)、甲苯噻嗪(Xylazine)、賽洛唑啉(Xylometazoline)、阿立哌唑(Aripiprazole)、阿塞那平(Asenapine)、阿替美唑(Atipamezole)、西拉唑啉、氯氮平(Clozapine)、依法克生(Efaroxan)、咪唑克生(Idazoxan)、魯拉西酮(Lurasidone)、美哌隆(Melperone)、米安色林(Mianserin)、米氮平(Mirtazapine)、萘吡坦(Napitane)、奧氮平(Olanzapine)、帕潘立酮(Paliperidone)、苯氧苄胺(Phenoxybenzamine)、酚妥拉明、吡貝地爾(Piribedil)、蘿芙素(Rauwolscine)、利培酮(Risperidone)、羅替戈汀(Rotigotine)、喹硫平(Quetiapine)、去甲奎硫平(Norquetiapine)、司普替林(Setiptiline)、妥拉唑林(Tolazoline)、育亨賓鹼(Yohimbine)、齊拉西酮(Ziprasidone)及佐替平(Zotepine)。可與本發明腎上腺素受體調節化合物聯合使用的其他相關試劑包括(但不限於)比托特羅(bitolterol)、非諾特羅、海索那林(hexoprenaline)、異丙腎上腺素(isoprenaline/isoproterenol)、左旋沙丁胺醇(levosalbutamol/levalbuterol)、奧西那林(orciprenaline/metaproterenol)、吡布特羅、丙卡特羅、沙丁胺醇(salbutamol/albuterol)、特布他林、班布特羅、克侖特羅、福莫特羅、沙美特羅、卡莫特羅(carmoterol)、茚達特羅、米沃特羅(milveterol)、奧達特羅、威蘭特羅、異克舒令(isoxsuprine)、利托君、齊帕特羅(zilpaterol)、ICI-118,551及布托沙明(butoxamine)。
本發明之組合物及方法中所用之化合物亦可藉由附加適當官能基修飾以增強選擇性生物特性。此類修飾為此項技術中已知的且包括增加至給定生物系統(例如，血液、淋巴系統或中樞神經系統)中之生物滲透、增加經口可用性、增加溶解度以允許藉由注射投與、改變代謝及/或改變分泌速率的彼等修飾。
根據一較佳實施例，本發明之組合物經調配以用於向個體或患者(例如，哺乳動物，較佳人類)進行醫藥投藥。此類醫藥組合物用於改善、治療或預防個體之本文中所描述之疾病中之任一者。
本發明之藥劑通常作為醫藥組合物投與，該等醫藥組合物包含活性治療劑及多種其他醫藥學上可接受之組分。參見Remington's Pharmaceutical Science (第15版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1980)。較佳形式視預期投藥模式及治療應用而定。視所需調配物而定，組合物亦可包括醫藥學上可接受之無毒載劑或稀釋劑，其定義為常用於調配用於動物或人類投藥之醫藥組合物的媒劑。選擇稀釋劑以免影響組合之生物活性。此類稀釋劑之實例為蒸餾水、生理磷酸鹽緩衝鹽水、林格氏溶液(Ringer's solution)、右旋糖溶液及漢克氏溶液(Hank's solution)。另外，醫藥組合物或調配物亦可包括其他載劑、佐劑或無毒、非治療性、非免疫原性穩定劑及其類似物。
在一些實施例中，本發明提供醫藥學上可接受之組合物，該等醫藥學上可接受之組合物包含治療有效量之所描述之化合物中之一或多者，其與一或多種醫藥學上可接受之載劑(添加劑)及/或稀釋劑一起調配以用於治療本文中所描述之疾病，包括(但不限於)中風、局部缺血、阿茲海默氏病、僵直性脊椎炎、關節炎、骨關節炎、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、哮喘動脈粥樣硬化症、克羅恩氏病(Crohn's disease)、結腸炎、皮炎憩室炎、肌肉纖維疼痛、肝炎、腸易激症候群、全身性狼瘡紅斑、腎炎、潰瘍性結腸炎及帕金森氏病。儘管所描述之化合物有可能單獨投與，但較佳投與如本文中所描述之呈醫藥調配物(組合物)形式的所描述化合物。所描述化合物可類似於其他藥劑而經調配以供以用於人類或獸醫學中之任何適宜方式進行投藥。
如詳細所描述，本發明之醫藥組合物可經專門調配以供以固體或液體形式進行投藥，包括適合於以下之彼等者：經口投藥，例如灌藥(水性或非水性溶液或懸浮液)、錠劑(例如，靶向頰內、舌下及全身吸收之彼等者)、用於向舌施加之大丸劑、散劑、顆粒、糊劑；非經腸投藥，例如呈例如無菌溶液或懸浮液或持續釋放調配物形式藉由皮下、肌內、靜脈內或硬膜外注射；局部施加，例如施加至皮膚、肺或口腔之乳膏、軟膏或控制釋放貼片或噴霧；經***內或直腸內，例如呈子宮托、乳膏或發泡體形式；經舌下；經眼；經皮；或經鼻、經肺及至其他黏膜表面。
潤濕劑、乳化劑及潤滑劑(諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂)以及著色劑、脫模劑、包衣劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組合物中。
醫藥學上可接受之抗氧化劑之實例包括：水溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉及其類似物；油溶性抗氧化劑，諸如棕櫚酸抗壞血酸酯、丁基化羥基大茴香醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚及其類似物；及金屬螯合劑，諸如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸及其類似物。
根據本發明使用之調配物包括適用於經口、經鼻、局部(包括頰內及舌下)、經直腸、經***及/或非經腸投藥之調配物。調配物適宜地可以單位劑型呈現且可藉由藥劑學技術中熟知之任何方法製備。可與載劑材料組合以產生單一劑型的活性成分之量將視所治療之個體及特定投藥模式而變化。可與載劑材料組合以產生單一劑型的活性成分之量一般將為產生治療作用的化合物之量。一般而言，此量將範圍介於約1%至約99%之活性成分。在一些實施例中，此量將範圍介於約5%至約70%、約10%至約50%或約20%至約40%。
在某些實施例中，如本文中所描述之調配物包含選自由以下組成之群的賦形劑：環糊精、脂質體、膠束形成劑(例如，膽汁酸)及聚合載劑(例如，聚酯及聚酸酐)；及本發明之化合物。在某些實施例中，前述調配物使得本發明之所描述化合物為經口生物可用的。
製備包含所描述化合物之調配物或組合物的方法包括使本發明之化合物與載劑及視情況存在之一或多種附屬成分締合的步驟。一般而言，可藉由使本發明之化合物與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者均一且緊密地締合且接著(必要時)使產物成形來製備調配物。
醫藥組合物可呈無菌可注射製劑形式，例如呈無菌可注射水性或油性懸浮液形式。此懸浮液可根據此項技術中已知之技術，使用適合的分散劑或濕潤劑(諸如Tween 80)及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如於1,3-丁二醇中之溶液。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用甘露醇、水、林格氏溶液及等張氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發性油習知地用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和的不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。諸如油酸及其甘油酯衍生物之脂肪酸適用於製備可注射劑，天然醫藥學上可接受之油(諸如橄欖油或蓖麻油，尤其呈其聚氧乙基化型式)亦適用於製備可注射劑。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如Pharmacopeia Helvetica中所描述之彼等，或類似醇。其他常用界面活性劑(諸如Tween、Span及其他乳化劑)或常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型之生物可用性增強劑亦可用於調配之目的。
在一些情況下，為延長藥物作用，可能需要減緩自皮下或肌內注射之藥物吸收。此可藉由使用水溶性較差之結晶或非晶形材料之液體懸浮液來實現。藥物之吸收速率接著視其溶解速率而定，而溶解速率又可視晶體大小及結晶形式而定。替代地，非經腸投與之藥物形式之延遲吸收係藉由將藥物溶解或懸浮於油性媒劑中來實現。
可注射積存形式藉由在諸如聚丙交酯-聚乙交酯之可生物降解聚合物中形成所描述之化合物之微膠囊基質而製得。視藥物與聚合物之比及所用特定聚合物之性質而定，可控制藥物釋放之速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。可注射積存調配物亦藉由將藥物截留於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。
本發明之醫藥組合物可以任何經口可接受之劑型經口投與，包括(但不限於)膠囊、錠劑及水性懸浮液及溶液。在用於經口使用之錠劑的情況下，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。通常亦添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。對於以膠囊形式經口投藥，適用之稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米澱粉。當經口投與水性懸浮液及溶液以及丙二醇時，將活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。若需要，可添加某些甜味劑及/或調味劑及/或著色劑。
本文中所描述之適用於經口投藥的調配物可呈膠囊、扁囊劑、丸劑、錠劑、***錠(使用調味基劑，通常為蔗糖及***膠或黃蓍)、散劑、顆粒之形式或呈於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液之形式，或呈水包油或油包水液體乳液之形式，或呈酏劑或糖漿之形式，或呈片劑(使用惰性基劑，諸如明膠及甘油，或蔗糖及***膠)之形式及/或呈漱口劑之形式及其類似物，其各含有預定量之作為活性成分的本發明之化合物。本文中所描述之化合物亦可以大丸劑、舐劑或糊劑之形式投與。
在用於經口投藥之固體劑型(膠囊、錠劑、丸劑、糖衣藥丸、散劑、顆粒及其類似物)中，將活性成分與一或多種醫藥學上可接受之載劑混合，該等載劑諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或以下中之任一者：填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及/或矽酸；黏合劑，諸如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或***膠；保濕劑，諸如甘油；崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或樹薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；溶液阻滯劑，諸如石蠟；吸收促進劑，諸如第四銨化合物；濕潤劑，諸如鯨蠟醇、甘油單硬脂酸酯及非離子型界面活性劑；吸附劑，諸如高嶺土及膨潤土；潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；以及著色劑。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，醫藥組合物亦可包含緩衝劑。亦可使用諸如乳糖(lactose)或奶糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑將相似類型之固體組合物作為填充劑用於軟殼及硬殼明膠膠囊中。
錠劑可藉由視情況與一或多種附屬成分一起壓縮或模製來製得。可使用黏合劑(例如，明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如，羥基乙酸澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、界面活性劑或分散劑來製備壓縮錠劑。可在適合機器中製得經模製錠劑，其中粉末狀化合物之混合物經惰性液體稀釋劑濕潤。若使用固體載劑，則製劑可呈錠劑形式，以粉末或集結粒形式置放於硬明膠膠囊中，或呈糖衣錠或***錠形式。固體載劑之量將變化，例如約25至800 mg，較佳約25 mg至400 mg。當使用液體載劑時，製劑可例如呈糖漿、乳液、軟明膠膠囊、無菌可注射液體(諸如安瓿)或非水性液體懸浮液之形式。當組合物呈膠囊形式時，任何常規囊封適合於例如在硬明膠膠囊殼層中使用前述載劑。
錠劑及其他固體劑型(諸如糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒)可視情況刻痕或製備有包衣及殼層，諸如醫藥調配技術中熟知之腸溶包衣及其他包衣。其可替代地或另外使用例如不同比例之羥丙基甲基纖維素以提供所需釋放特徵、其他聚合物基質、脂質體及/或微球體來調配，以便提供其中活性成分之緩慢或控制釋放。其可經調配以用於快速釋放，例如冷凍乾燥。其可藉由例如經由細菌截留過濾器過濾或藉由併入滅菌劑來滅菌，該等滅菌劑呈臨用前可溶解於無菌水或一些其他無菌可注射介質中之無菌固體組合物之形式。此等組合物亦可視情況含有遮光劑且可為其視情況以延遲方式僅僅或優先在胃腸道之某一部分中釋放活性成分之組合物。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。活性成分亦可在適當時呈與上述賦形劑中之一或多種一起之微囊封形式。
用於經口投與本發明之化合物的液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性成分以外，液體劑型可含有常用於此項技術中之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特定而言，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯，及其混合物。
除惰性稀釋劑之外，經口組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑、著色劑、芳香劑及防腐劑。
除活性化合物以外，懸浮液可含有懸浮劑，如(例如)乙氧基化異硬脂基醇、聚氧化乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂-瓊脂及黃蓍，及其混合物。
本發明之醫藥組合物亦可以用於經直腸投藥之栓劑形式投與。此等組合物可藉由將本發明之化合物與適合的無刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中熔融以釋放活性組分。此類材料包括(但不限於)可可脂、蜂臘及聚乙二醇。
當所需治療涉及藉由局部施加容易進入之區域或器官時，本發明之醫藥組合物之局部投藥尤其適用。對於局部施加於皮膚，醫藥組合物應用含有懸浮或溶解於載劑中之活性組分的適合軟膏調配。用於局部投與本發明之化合物的載劑包括(但不限於)礦物油、液體石油、白色石油、丙二醇、聚氧化乙烯聚氧化丙烯化合物、乳化蠟及水。替代地，醫藥組合物可用含有懸浮或溶解於載劑中之活性化合物的適合洗劑或乳膏調配。適合載劑包括(但不限於)礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇及水。本發明之醫藥組合物亦可藉由直腸栓劑調配物或以適合的灌腸調配物形式局部施加至下部腸道。局部投與之經皮貼片亦包括於本發明中。
本發明之醫藥組合物可藉由經鼻氣霧劑或吸入投與。此類組合物根據藥物調配技術中熟知之技術製備，且可採用苯甲醇或其他適合防腐劑、增強生物可用性之吸收促進劑、碳氟化合物及/或此項技術中已知之其他溶解劑或分散劑製備為於生理食鹽水中之溶液。
對於眼用用途，可將醫藥組合物調配為於等張pH調整無菌生理鹽水中之微米尺寸化懸浮液，或較佳為於等張pH調整無菌生理鹽水中之溶液，其具有抑或不具有防腐劑(諸如氯苄烷銨)。替代地，對於眼用用途，醫藥組合物可以軟膏(諸如石蠟脂)之形式調配。
經皮貼片具有提供控制本發明之化合物向身體之遞送的額外優勢。將化合物溶解或分散於適當介質中可製得此類劑型。亦可使用吸收增強劑來增加化合物穿過皮膚之通量。提供速率控制膜抑或使化合物分散於聚合物基質或凝膠中可控制此類通量之速率。
可用於本發明之醫藥組合物中的適合水性及非水性載劑之實例包括水、乙醇、多元醇(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇及其類似物)及其適合混合物、植物油(諸如橄欖油)及可注射的有機酯(諸如油酸乙酯)。可例如藉由使用包衣材料(諸如卵磷脂)、藉由在分散液之情況下維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持適當的流動性。
此類組合物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分散劑。在某些實施例中，可能需要包括一或多種抗細菌劑及/或抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸及其類似物。替代地或另外，可能需要在組合物中包括等張劑，諸如糖、氯化鈉及其類似物。另外，可注射醫藥形式之延長吸收可藉由包括延遲吸收之藥劑(諸如單硬脂酸鋁及明膠)來達成。
在某些實施例中，經口投與所描述之化合物或醫藥製劑。在其他實施例中，經靜脈內投與所描述之化合物或醫藥製劑。替代投與途徑包括舌下、肌內及經皮投藥。
當本文中所描述之化合物作為藥劑投與至人類及動物時，其可本身或作為含有例如0.1%至99.5% (更佳0.5%至90%)活性成分以及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物給與。
本文中所描述之製劑可經口、非經腸、局部或經直腸給與。其等當然以適合於相關投與途徑之形式給與。舉例而言，其係以錠劑或膠囊形式，藉由注射、吸入、洗眼劑、軟膏、栓劑等投與，藉由注射、輸注或吸入投與；藉由洗劑或軟膏局部投與；及藉由栓劑經直腸投與。以經口投藥為較佳。
此類化合物可藉由任何適合投藥途徑投與至人類及其他動物，用於治療，該投藥途徑包括經口、經鼻(如藉由例如噴霧)、經直腸、***內、非經腸、腦池內及局部(如藉由粉劑、軟膏或滴劑，包括頰內及舌下)。
無論所選擇之投藥途徑如何，可呈合適水合形式使用的本文中所描述之化合物及/或本發明之醫藥組合物均藉由熟習此項技術者已知之習知方法調配為醫藥學上可接受之劑型。
可改變本發明之醫藥組合物中活性成分之實際劑量水準，以使所得之活性成分量可以有效達成特定患者、組合物及投藥模式所需之治療反應且對患者無毒。
亦提供包括所揭示之腎上腺素受體調節化合物之套組。本發明之系統包括例如由健康照護醫師彙集在一起的活性劑集合，供投與個體(諸如患者)。此類系統可包括腎上腺素受體調節化合物及本文中所揭示之一或多種額外活性劑。所提供包括腎上腺素受體調節化合物之套組可包括一或多個劑量之腎上腺素受體調節化合物及視情況選用一或多個劑量之一或多種額外活性劑。適宜地，調配物可呈單位劑型提供。在此類套組中，除了含有調配物(例如，單位劑量)之容器以外，為描述本發明調配物在如本文中所揭示之方法中之用途的資訊包裝插頁，例如使用本發明單位劑量來治療細胞增殖性疾病病況之說明書。此等說明書可呈多種形式存在於本發明系統及套組中，其中之一或多者可存在於套組中。此等說明書可能呈現之一個形式係印在合適介質或底板上(例如，在上面印刷資訊的一或多張紙)、在套組之包裝中、在包裝插頁中，等等之印刷資訊。另一個方式為已在上面記錄資訊之電腦可讀媒體，例如磁片、CD，等等。可能存在之又一方式為可經由網際網路遠程存取資訊之網址。任何適宜方式均可存在於套組中。
以下表 1 說明本發明之例示性化合物。表 1 .本發明中之化合物。
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本文中亦揭示一種醫藥組合物，其包括如本文所揭示之化合物，亦即具有式(I)、式(I')、式(II)、式(II')、式(III')、式(IV')、式(V')、式(VI')、式(VII')之結構之化合物，及醫藥學上可接受之賦形劑。進一步揭示治療患有與腎上腺素受體相關聯之疾病之個體的方法，該方法包含或向個體投與治療有效量之具有式(I)、式(I')、式(II)、式(II')、式(III')、式(IV')、式(V')、式(VI')、式(VII')之結構之化合物，由此治療個體。在一些實施例中，該疾病為神經退化性疾病，該個體為人類。
在一些實施例中，該疾病係選自由以下組成之群：心肌梗塞、中風、局部缺血、阿茲海默氏病、帕金森氏病、葛雷克氏病(肌肉萎縮性側索硬化症)、亨廷頓氏病、多發性硬化症、老年癡呆、皮質下癡呆、動脈硬化性癡呆、AIDS相關癡呆、其他癡呆、腦血管炎、癲癇症、妥瑞氏症候群、威爾森氏病、皮克氏病、腦炎、腦脊髓炎、腦膜炎、朊病毒病、小腦共濟失調、小腦退化、脊髓小腦退化症候群、弗里德利希氏共濟失調、共濟失調毛細管擴張、脊髓肌營養不良、進行性核上麻痹、肌肉緊張不足、肌肉痙攣、震顫、視網膜色素變性、紋狀體黑質退化、粒線體腦肌病及神經元蠟樣脂褐質儲積症。在一些實施例中，該化合物係經由經口、腸內、局部、吸入、經黏膜、靜脈內、肌內、腹膜內、皮下、鼻內、硬膜外、腦內、腦室內、上表皮、羊膜外、動脈內、關節內、心內、陰莖海綿體內、皮內、病灶內、眼內、骨內輸注、腹膜內、鞘內、子宮內、***內、膀胱內、玻璃體內、經皮、血管周邊、頰內、經***、舌下或經直腸途徑投與至個體。在一個實施例中，化合物係選自表1中所闡述之彼等化合物。
提供以下實例以進一步說明本發明之優點及特徵，但其並不意欲限制本發明之範疇。儘管實例為可能使用之典型彼等實例，但可替代地使用熟習此項技術者已知之其他步驟、方法或技術。實例 實例 1 化合物合成
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流程 1 . 化合物02 - 1 之合成。
流程 1 說明化合物02 - 1 之合成。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.86 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.52 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 6.12 (s, 2H), 5.16 (bs, 1H), 4.40 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 1.29 (bs, 1H), 1.00 (s, 9H); LC-MS:m/z 244.2 (M+1)+ 。
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流程 2 . 化合物02 - 2 之合成
流程 2 說明化合物02 - 2 之合成。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.37 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 8.08 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 6.77 (s, 2H), 4.48 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 3.86 - 3.79 (m, 1H), 3.69 (dd,J = 11.5, 5.1 Hz, 1H), 1.25 (s, 9H); LC-MS:m/z 278.2 (M+1)+ 。
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流程 3 . 化合物02 - 3 之合成。
流程 3 說明化合物02 - 3 之合成。
步驟1：4-甲基-6-乙烯基噠嗪-3-胺之合成。向6-氯-4-甲基噠嗪-3-胺(0.72 g，5.01 mmol)、乙烯基三氟硼酸鉀(0.87 g，6.51 mmol)及K2 CO3 (2.07 g，15.03 mmol)於二噁烷/H2 O (16 mL/4 mL)中之攪拌溶液中添加Pd(dppf)2 Cl2 (0.367 g，0.501 mmol)。在加熱至85℃持續12小時之前，用N2 吹掃所得混合物。冷卻之後，用EtOAc稀釋反應混合物。有機層經分離且用鹽水(30 mL)洗滌。用EtOAc (30 mL×3)萃取水層。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物經由急驟層析純化，用DCM/CH3 OH (30/1比10/1)溶離，以得到呈黃色固體狀之4-甲基-6-乙烯基噠嗪-3-胺(0.55 g，82%)。LC-MS:m/z 136.1 (M+1)+ 。
步驟2：4-甲基-6-乙烯基噠嗪-3-N (Boc )2 之合成。向4-甲基-6-乙烯基噠嗪-3-胺(0.55 g，4.1 mmol)、二碳酸二第三丁酯(1.8 g，8.2 mmol)及三乙胺(1.8 mL，12.3 mmoL)於二氯甲烷(16 mL)中之攪拌溶液中添加DMAP (0.025 g，0.21 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌4小時。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物經由急驟層析純化，用DCM/CH3 OH (40/1比15/1)溶離，以得到呈白色固體狀之4-甲基-6-乙烯基噠嗪-3-N (Boc )2 (1 g，73%)。LC-MS:m/z 336.1 (M+1)+ 。
步驟3：6-N (Boc )2 -5-甲基噠嗪-3-甲醛之合成。向4-甲基-6-乙烯基噠嗪-3-N (Boc )2 (0.5 g，1.49 mmol)於丙酮/H2 O (16 mL/4 mL)中之攪拌溶液中添加NaIO4 (0.96 g，4.47 mmol)及K2 Os O4 .H2 O (0.03 g，0.075 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌24小時。使反應混合物分配於EtOAc (30 mL)與鹽水(30 mL)之間。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物經由急驟層析純化，用PE/EtOAc (30/1比2/1)溶離，以得到6-N (Boc )2 -5-甲基噠嗪-3-甲醛(0.3 g，59.7%)。LC-MS:m/z 337.2 (M+1)+ 。
步驟4：1-(6-N (Boc )2 -5-甲基噠嗪-3-基)-2-(第三丁胺基)乙-1-醇之合成。在-20℃下將異氰化第三丁基(0.06 g，0.70 mmol)添加至6-N (Boc )2 -5-甲基噠嗪-3-甲醛(0.2 g，0.58 mmol)、六甲基磷醯胺(0.012 g，0.058 mmol)及SiCl4 (0.125 g，0.66 mmol)於二氯甲烷(4 mL)中之攪拌溶液中。在-20℃攪拌4小時之後，添加BH3 NH3 (0.026 g，0.88 mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時，且接著用二氯甲烷(10 mL)稀釋。將有機溶液添加至Na2 CO3 (10 wt. %，20 mL)之水溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。反應混合物經過濾且用DCM (10 mL)洗滌。水層經分離且用DCM (10 mL×2)萃取。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物經由急驟層析純化，用DCM/CH3 OH (30/1比10/1)溶離，以得到1-(6-N (Boc )2 -5-甲基噠嗪-3-基)-2-(第三丁胺基)乙-1-醇(0.025 g，10 %)。LC-MS:m/z 425.3 (M+1)+ 。
步驟5：1-(6-胺基-5-甲基噠嗪-3-基)-2-(第三丁胺基)乙-1-醇之合成。向1-(6-N (Boc )2 -5-甲基噠嗪-3-基)-2-(第三丁胺基)乙-1-醇(0.025 g，0.058 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之攪拌溶液中添加含4N HCl之二噁烷(3 mL，12 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌24小時。在減壓下濃縮混合物，以得到1-(6-胺基-5-甲基噠嗪-3-基)-2-(第三丁胺基)乙-1-醇(0.012 g，59.7%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.29 (s, 1H), 8.65 (s, 1H),8.47 (s, 2H), 7.90 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.06 - 4.96 (m, 1H), 3.21 - 3.13 (m, 2H), 2.31 (d,J = 1.2 Hz, 3H), 1.32 (s, 9H)。LC-MS:m/z 225.23(M+1)+ 。
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流程 4 . 化合物02 - 4 之合成
流程 4 說明化合物02 - 4 之合成。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.83 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.88 (dd,J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 3.55 (dd,J = 10.4, 4.9 Hz, 1H), 3.32 (t,J = 9.7 Hz, 1H), 2.39 (d,J = 0.7 Hz, 3H), 1.06 (s, 9H); LC-MS:m/z 225.2 (M+1)+ 。
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流程 5 . 化合物04 - 1 之合成
流程 5 說明化合物04 - 1 之合成。
步驟1：5-溴喹啉-2(1H)-酮之合成。(a)在室溫下分三份向5-溴喹啉(7.6 g，36.5 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中添加m-CPBA(8.1g，47 mmol)。在完成添加時，將反應混合物在室溫下攪拌3小時。接著，將1N NaOH水溶液(120 ml)添加至反應物中，且用DCM (100 mL×3)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，以獲得呈淺黃色固體狀之5-溴喹啉1-氧化物(5.1g，63%)。LC-MS:m/z 223.9 (M+1)+ 。(b)分三份向0℃下之5-溴喹啉1-氧化物(5.1 g，23 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中添加三氟乙酸酐(24 g，115 mmol)。接著將反應物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物係由飽和NaHCO3 水溶液(300 mL)淬滅且用DCM (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，以獲得呈黃色固體狀之5-溴喹啉-2(1H)-酮(4 g，78%)。LC-MS:m/z 223.9 (M+1)+ 。
步驟2：5-乙醯基喹啉-2(1H)-酮之合成。向5-溴喹啉-2(1H)-酮及1-乙氧基乙烯基三-正丁基錫(1.1 eq.)於二噁烷中之攪拌溶液中添加Pd(PPh3 )4 (0.05 eq)。在加熱至120℃持續6小時之前，用N2 (3×)吹掃所得混合物。冷卻之後，將1.5N HCl (2 eq.)引入至燒瓶中，且繼續在rt下攪拌隔夜。接著將反應溶液用飽和NaHCO3 水溶液淬滅且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。將粗產物經由急驟層析純化，以獲得5-乙醯基喹啉-2(1H)-酮。LC-MS:m/z 188.1(M+1)+ 。
步驟3：5-(2-溴乙醯基)喹啉-2(1H)-酮之合成。向5-乙醯基喹啉-2(1H)-酮及HBr (40%)於AcOH中之攪拌溶液中添加三溴吡錠(1.2 eq.)。將所得混合物在40℃下攪拌隔夜。在冷卻至rt之後，用飽和NaHCO3 水溶液淬滅混合物。隨後，用EtOAc萃取反應混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。將粗產物經由急驟層析純化，以獲得5-(2-溴乙醯基)喹啉-2(1H)-酮。LC-MS:m/z 267.1 (M+1)+ 。
步驟4：(R )-5-(2-溴-1-羥乙基)喹啉-2(1H)-酮之合成。在-35℃下向5-(2-溴乙醯基)喹啉-2(1H)-酮於甲苯中之攪拌溶液中添加(R )-2-甲基-CBS-噁唑硼啶(0.2 eq.)。將所得混合物在-35℃下攪拌30分鐘。接著經由注射器逐滴引入BH3 .THF (1N/THF，1 eq.)。添加之後，使反應物升溫至-15℃。2小時之後，將反應混合物用飽和NaHCO3 水溶液(10 mL)淬滅且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。將粗產物經由急驟層析純化，以獲得(R )-5-(2-溴-1-羥乙基)喹啉-2(1H)-酮。LC-MS:m/z 269.1 (M+1)+ 。
步驟5：(R )-5-(2-(第三丁胺基)-1-羥乙基)喹啉-2(1H)-酮(化合物04 - 1 )之合成。向(R )-5-(2-溴-1-羥乙基)喹啉-2(1H)-酮於MeCN中之攪拌溶液中添加第三丁胺(60 eq.)。將所得混合物在40℃下攪拌48小時。濃縮反應物，且用EtOAc再溶解殘餘物。將有機層用飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。將粗產物經由HPLC (C18，MeCN/H2 O (0.1%甲酸)，(1%～100%))純化，以獲得呈白色固體狀之(R )-5-(2-(第三丁胺基)-1-羥乙基)喹啉-2(1H)-酮(04 - 1 ) (5步產率：12%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.82 (br,1H), 8.21 (d,J = 9.9 Hz, 1H), 7.52 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (dd,J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.57 (d,J = 9.9 Hz, 1H), 5.38 (dd,J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 3.00 - 2.85 (m, 2H), 1.24 (s, 9H)。LC-MS:m/z 261.2 (M+1)+ 。
Figure 02_image541
流程 6 .化合物04 - 5 之合成。
流程 6 說明化合物04 - 5 之合成。
步驟1：3-溴-2-氯吡啶-4-胺之合成。向2-氯吡啶-4-胺(10 g，77.78 mmoL)於MeCN (250 mL)中之攪拌溶液中添加N -溴丁二醯亞胺(13.8 g，77.78 mmoL)。將所得混合物在室溫下攪拌12小時。濃縮反應物。將粗產物經由急驟層析(矽石、石油醚/EtOAc：20/1比3/1)純化，以獲得呈黃色固體狀之3-溴-2-氯吡啶-4-胺(7.1 g，43.9%)。LC-MS:m/z 206.94, 208.97 (M+1, M+2)+ 。
步驟2：(E)-3-(4-胺基-2-氯吡啶-3-基)丙烯酸乙酯之合成。向3-溴-2-氯吡啶-4-胺(2 g，9.6 mmoL)、丙烯酸乙酯(1.9 g，19.3 mmoL)、Et3 N (2.91 g，28.8 mmoL)及三環己基膦(1.3 g，4.8 mmol)於DMF (100 mL)中之攪拌溶液中添加Pd(OAc2 ) (431 mg，1.9 mmoL，0.2 eq)。在加熱至100℃持續24小時之前，用N2 (3×)吹掃所得混合物。冷卻之後，用EtOAc (50 mL)稀釋反應混合物。將有機層用鹽水(30 mL×3)洗滌，且經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物藉由急驟層析(矽石、石油醚/EtOAc：30/1比1/1)純化，以獲得呈黃色固體狀之(E )-3-(4-胺基-2-氯吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(1.2 g，55.3%)。LC-MS:m/z 227.1, 229.1 (M+1, M+2)+ 。
步驟3：5-氯-1,6-萘啶-2(1H )-酮之合成。向(E )-3-(4-胺基-2-氯吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(2.5 g，11.01 mmoL)於DIPEA (20 mL)中之攪拌溶液中添加DBU (3.3 g，22.02 mmoL)。將所得混合物在120℃下攪拌8小時。濃縮反應混合物。將殘餘物藉由急驟層析(矽石、DCM/CH3 OH：40/1比15/1)純化，以得到5-氯-1,6-萘啶-2(1H )-酮(1 g，50.2%)。LC-MS:m/z 181.0, 183.0 (M+1, M+2)+ 。
步驟4-7：(S )-5-(2-第三丁胺基)-1-羥乙基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(化合物04 - 5 )之合成。採用與化合物04 - 1 之合成類似之步驟，使用5-氯-1,6-萘啶-2(1H )-酮而非5-溴喹啉-2(1H)-酮作為起始物質以獲得呈白色固體狀之(S )-5-(2-(第三丁胺基)-1-羥乙基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(04 - 5 ) (12 mg，4步之產率：9.2%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.03 (br,1H), 8.42 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 8.34 (d,J = 9.9 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 6.63 (d,J = 9.9 Hz, 1H), 5.25 (t,J = 6.3 Hz, 1H), 3.16 (d,J = 6.7 Hz, 2H), 1.22 (d,J = 12.6 Hz, 9H)。LC-MS:m/z 262.2. (M+1)+ 。
Figure 02_image543
流程 7 .化合物04 - 23 之合成。
流程 7 說明化合物04 - 23 之合成。
步驟1：4-溴-7-氟-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑之合成。向0℃下之4-溴-7-氟-1H-吲唑1 (2.5 g，11.62 mmol)於DMF (20 mL)中之攪拌溶液中逐份添加NaH (60%，0.79 g，19.75 mmol)。將所得混合物攪拌1 h，接著添加2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基氯(3.1 mL，2.92 g，17.44 mmol)。將混合物在室溫下攪拌6小時。用飽和氯化銨溶液(20 mL)淬滅反應。用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用H2 O (100 mL×3)、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物經由管柱層析純化，用20% EtOAc/石油醚溶離，以得到呈黃色油狀物之4-溴-7-氟-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(1.9 g，48%)。LC-MS:m/z 346.3 M+1)+ 。
步驟2：7-氟-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4-乙烯基-1H-吲唑之合成。在N2 下向4-溴-7-氟-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(1.9 g，5.51 mmol)於二噁烷/H2 O (20 mL/2 mL)中之攪拌溶液中添加乙烯基三氟硼酸鉀(1.47 g，11.01 mmol)、Pd(dppf)Cl2 ·CH2 Cl2 (0.45 g，0.55 mmol)、Cs2 CO3 (5.38 g，16.5 mmol)。將混合物在100℃下攪拌16小時。將反應混合物經由矽藻土墊過濾且用EtOAc (100 mL)洗滌。將濾液用H2 O、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物經由管柱層析純化，用10% EtOAc/石油醚溶離，以得到呈油狀物之7-氟-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4-乙烯基-1H-吲唑(1.6 g，99%)。LCMS:m/z 293.3 (M+1)+ 。
步驟3：(R )-1-(7-氟-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-基)乙烷-1,2-二醇之合成。向0℃下之7-氟-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4-乙烯基-1H-吲唑(1.6 g，5.47 mmol)於第三BuOH/H2 O (20 mL/20 mL)中之攪拌溶液中添加AD-mix-β (8.25 g)，且接著在室溫下攪拌16小時。反應完成之後，將混合物用飽和Na2 SO3 溶液(20 mL)淬滅且用EtOAc (100 mL)萃取。在減壓下濃縮有機層。將殘餘物經由管柱層析純化，用50% EtOAc/石油醚溶離，以得到呈黃色油狀物之(R )-1-(7-氟-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-基)乙烷-1,2-二醇(2.1 g，99%)。LCMS:m/z 327.3 (M+1)+ 。
步驟4：(R )-7-氟-4-(環氧乙烷-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑之合成。(i)向(R )-1-(7-氟-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-基)乙烷-1,2-二醇(2.1 g，6.4 mmol)於CH2 Cl2 (20 mL)中之攪拌溶液中添加正Bu2 SnO (0.16 g，0.64 mmol)、p-TsCl (1.4 g，7.1 mmol)及Et3 N (776 mg，7.6 mmol)。接著將反應混合物在室溫下攪拌16小時。用水淬滅反應。用CH2 Cl2 (50 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物經由管柱層析純化，用30% EtOAc/石油醚溶離，以得到呈黃色油狀物之4-甲基苯磺酸(R )-2-(7-氟-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-2-羥乙酯(2.76 g，90%)。LCMS:m/z 481.3 (M+1)+ 。(ii)向4-甲基苯磺酸(R )-2-(7-氟-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-基)-2-羥乙酯(2.76 g，5.76 mmol)於MeOH (10 mL)中之攪拌溶液中添加K2 CO3 (3.97 g，28.8 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。在真空中濃縮反應混合物，以得到再溶解於CH2 Cl2 中之殘餘物。接著將有機層用H2 O洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，以得到呈油狀物之(R )-7-氟-4-(環氧乙烷-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(2.1 g)，其無需進一步純化即用於下一步驟。
步驟5：(R )-2-(第三丁胺基)-1-(7-氟-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-基)乙-1-醇之合成。向(R )-7-氟-4-(環氧乙烷-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(2.1 g，6.48 mmol)於EtOH/H2 O (4 mL/8 mL)中之攪拌溶液中添加第三BuNH2 (2.37 g，32.42 mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌18小時。在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物藉由管柱層析純化，用5% MeOH/二氯甲烷溶離，以得到呈黃色油狀物之(R)-2-(第三丁胺基)-1-(7-氟-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-基)乙-1-醇(2 g，81%)。LCMS:m/z 382.3 (M+1)+ 。
步驟6：(R)-2-(第三丁胺基)-1-(7-氟-1H-吲唑-4-基)乙-1-醇之合成。向0℃下之(R)-2-(第三丁胺基)-1-(7-氟-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-基)乙-1-醇(2 g，5.24 mmol)於CH2 Cl2 (8 mL)中之攪拌溶液中添加CF3 COOH (10 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時且接著在真空中濃縮。將殘餘物藉由管柱層析純化，用10% MeOH/CH2 Cl2 (含有1% NH4 OH)溶離，以得到(R)-2-(第三丁胺基)-1-(7-氟-1H-吲唑-4-基)乙-1-醇(0.7 g，90% HPLC純度)。此化合物係藉由反相HPLC (0.1% TFA/CH3 CN/H2 O)進一步純化，且用1 N HCl水溶液(1 mL)凍乾，以得到呈白色固體狀之(R)-2-(第三丁胺基)-1-(7-氟-1H-吲唑-4-基)乙-1-醇HCl鹽(0.37 g，25%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.39 - 9.33 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 7.12 (dd,J = 10.3, 8.0 Hz, 1H), 5.31 - 5.25 (m, 1H), 3.22 (d,J = 9.1 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H); HPLC: 99.2 % @254 nM; LCMS:m/z 252.3 (M+1)+ ; SFC: 99% ee [AD-H管柱，行動相：HEP: IPA (0.1% DEA) = 95:5]。
Figure 02_image545
流程 8 .化合物04 - 144 及化合物04 - 145 之合成。
流程 8 說明化合物04 - 144 及化合物04 - 145 之合成。
步驟1：4-氯-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶之合成.向0℃下之4-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(4 g，27.35 mmol)於DMF (25 mL)中之攪拌溶液中添加NaH (60%，1.64 g，41 mmol)。將所得混合物攪拌0.5 h，接著添加SEMCl (5.93 g，35.55 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。用飽和氯化銨溶液(20 mL)淬滅反應。用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用H2 O (100 mL×3)、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物經由管柱層析純化，用30% EtOAc/石油醚溶離，以得到呈黃色油狀物之4-氯-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(3 g，39%)。LC-MS:m/z 284.2 M+1)+ 。
步驟2-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4-乙烯基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶之合成。在N2 下向4-氯-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(3 g，10.57 mmol)於二噁烷/H2 O (20 mL/2 ml)中之攪拌溶液中添加乙烯基三氟硼酸鉀(2.83 g，21.14 mmol)、Pd(dppf)Cl2 ·CH2 Cl2 (856 mg，1.05 mmol)及Cs2 CO3 (10.33 g，31.71 mmol)。將混合物在100℃下攪拌16小時。將反應混合物經由矽藻土墊過濾且用EtOAc (100 mL)洗滌。將濾液用H2 O (20 mL×2)、鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物經由管柱層析純化，用10% EtOAc/石油醚溶離，以得到呈油狀物之1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4-乙烯基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(2.5 g，81%)。LC-MS:m/z 293.3 M+1)+ 。
步驟3：4-(2-(第三丁胺基)-1-羥乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶5-氧化物之合成。向室溫下之1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4-乙烯基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(2.0 g，7.26 mmol)於CH2 Cl2 (10 mL)中之攪拌溶液中逐份添加飽和NaHCO3 溶液(10 mL)及mCPBA (3.76 g，21.78 mmol)。在添加t-BuNH2 (2.5 g，34.31 mmol)及EtOH (5 mL)之前，將所得混合物攪拌10 min。將所得混合物在60℃下攪拌16小時。在真空中濃縮混合物。將殘餘物經由管柱層析純化，用10% CH3 OH/CH2 Cl2 溶離，以得到4-(2-(第三丁胺基)-1-羥乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶5-氧化物(1.2 g，76% HPLC純度)，其無需進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS:m/z 381.2 M+1)+ 。
步驟4：2-(第三丁胺基)-1-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)乙-1-醇之合成。將4-(2-(第三丁胺基)-1-羥乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶5-氧化物(0.6 g，1.58 mmol)及Pd/C (10%碳，0.06 g)在EtOH (6 mL)中之氫氣球下的混合物在室溫下攪拌24小時，且接著在60℃下攪拌48小時。經由矽藻土墊過濾混合物，且在真空中濃縮濾液，以得到2-(第三丁胺基)-1-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)乙-1-醇(0.3 g)，其無需進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS:m/z 365.2 M+1)+ 。
步驟5：(S)-2-(第三丁胺基)-1-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)乙-1-醇及(R )-2-(第三丁胺基)-1-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)乙-1-醇之合成。將TBAF (1M於THF中，4 mL，4 mmol)添加至2-(第三丁胺基)-1-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)乙-1-醇(0.3 g，0.82 mmol)，且將混合物在50℃下攪拌48小時。混合物係藉由製備性TLC (10% CH3 OH/CH2 Cl2 )純化，且經由反相層析法進一步純化，以得到呈無色油狀物之2-(第三丁胺基)-1-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)乙-1-醇(0.11 g，57%)。LC-MS:m/z 235.2 M+1)+ 。將外消旋2-(第三丁胺基)-1-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)乙-1-醇(0.11 g，0.47 mmol)經由SFC (管柱：IG-H；行動相：HEP/EtOH (0.1% DEA) = 70/30)分離，以得到呈白色固體狀之(R)-2-(第三丁胺基)-1-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)乙-1-醇(0.02 g，36%)及(S)-2-(第三丁胺基)-1-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)乙-1-醇(0.02 g，36%)。(R )-2-(第三丁胺基)-1-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)乙-1-醇：1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.03 (s, 1H), 8.45 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 8.08 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 5.95 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 3.58 (d,J = 12.9 Hz, 1H), 3.39 (t,J = 11.5 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H); LC-MS:m/z 235.3 (M+1)+ ; SFC: 98.7% ee。(S )-2-(第三丁胺基)-1-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)乙-1-醇：1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.03 (s, 1H), 8.45 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 8.08 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 5.95 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 3.58 (d,J = 12.9 Hz, 1H), 3.39 (t,J = 11.5 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H); LC-MS:m/z 235.3 (M+1)+ ; SFC: 98.3% ee。實例 2 對合成腎上腺素受體激動劑之評價
cAMP均質時差式螢光(HTRF)：實驗方法。使用大部分遵循製造商之說明書的cAMP Gs動力學HTRF分析(Cisbio，目錄號62AM4PEC)來測定化合物功效，亦在下文詳細描述。
化合物製備 ： 將在DMSO中溶解至10 mM的候選β-腎上腺素化合物稀釋於含有1 mM 3-異丁基-1-甲基二苯并哌喃(IBMX；Cayman Chemical Company，目錄號13347)之1×刺激緩衝液1 (Cisbio部件號64SB1FDD)中。在96孔V型底聚丙烯化合物微量盤(Corning，目錄號3363)中在含有1 mM IBMX之刺激緩衝液中製得連續稀釋液，達2×之最終所需濃度。標準連續稀釋曲線為自10 μM之最高濃度開始的10點、5倍稀釋。存在於每一分析盤上之對照物為0.1% DMSO (媒劑對照物)、1 μM異丙腎上腺素(完全β-腎上腺素激動劑對照物)及15 μM紮莫特羅(部分β-腎上腺素激動劑對照物)。將來自2×化合物盤之5 μL衝壓至白色384圓孔小體積HiBase分析盤(Greiner Bio-One；目錄號784075)中，以每種化合物的每種濃度提供4個技術複本。將分析盤以500× g離心10秒。化合物及IBMX以2×最終劑量製備，以補償細胞之添加。
細胞製備 ： 將1×刺激緩衝液、洗滌PBS (杜爾貝科氏磷酸鹽緩衝鹽水(Dulbecco's phosphate-buffered saline)，-Mg，-Ca；Caisson Labs，目錄號PBL01)、分析PBS (杜爾貝科氏磷酸鹽緩衝鹽水，+Mg，+Ca；Caisson Labs，目錄號PBL02)及維爾烯(Versene) (無鈣或鎂的含0.02% EDTA二鈉鹽溶液之PBS；Caisson Labs，目錄號EDL01)預溫熱至37℃。在洗滌PBS中洗滌表現β-腎上腺素受體之細胞以移除生長培養基，且接著藉由在37℃下與維爾烯一起培育5-10分鐘而自表面釋放。細胞係使用分析PBS收集，藉由血球計或由自動化細胞計數器人工地計數，由離心(200× g，5分鐘)粒化，且再懸浮於37℃ 1×刺激緩衝液中，達1.5×10^6個細胞/毫升之最終密度。將5 μL懸浮細胞溶液(總計7500個細胞)添加至384孔分析盤之所有孔，用Axygen®盤密封件(Corning PCR-SP)覆蓋分析盤，且在補充有5% CO2 之潮濕37℃環境中培育30分鐘。
HTRF 試劑添加、讀取及資料分析 ： 在用測試化合物進行30分鐘細胞刺激之後，將分析盤以500× g離心10秒，且藉由添加5 µL cAMP-D2受體而停止培育，在偵測液中以1:21稀釋且將溶胞緩衝液2 (Cisbio 62CL2FDF)添加至所有細胞中。隨後，將在偵測液及溶胞緩衝液2中以1:21稀釋之5 µL抗cAMP-Eu供體添加至細胞中。將盤密封且將反應物在室溫下以900 rpm在Heidolph Titramax 1000上輕緩地『渦旋』至少30分鐘。將盤在500× g下再次離心10秒，且使用Tecan Spark盤讀取器以每孔50個閃光量測HTRF。測定HTRF比率(665 nm/620 nm×10,000)且在GraphPad Prism中繪圖以產生濃度-效應曲線。效能估計值(EC50 及pEC50 )係自濃度-效應曲線之四參數非線性回歸推導，且藉由將測試化合物HTRF信號窗口之量值(最小-最大劑量)與完全激動劑對照物(異丙腎上腺素)之信號窗口進行比較來測定相對功效之估計值。效能資料展示於以下表 2 及表 3 中。表 2 .本文中所揭示之化合物之藥理學資料。
化合物 β1 β2
EC50 (nM) EC50 (nM)
02-1 C B  
02-2 D D  
EC50 (nM)：A ＜ 10 nM；B = 10-100 nM；C = 100 nM-1 µM；D ＞ 1 µM表 3 .本文中所揭示之化合物之藥理學資料。
化合物 平均值 pEC50 [ 受體次型 ： B1 - AR ； 細胞類型 ： CHO - K1 ( HitHunter )] 平均值 pEC50 [ 受體次型 ： B2 - AR ； 細胞類型 ： CHO - K1 ( HitHunter )] 平均值 pEC50 [ 受體次型 ： 內因性 ； 細胞類型 ： 1321N1 ]
02-1 C B C
02-2 D D -
02-3 D C -
02-4 C D -
02-6 C B C
02-7 D D D
02-8 D D D
02-9 C B -
02-10 D C -
02-11 D D -
02-12 D D -
02-13 B B -
02-14 B A -
04-1 A A -
04-2 B A -
04-3 D C -
04-4 A A -
04-5 D D -
04-6 B A -
04-7 B B -
04-8 B A -
04-9 C B -
04-10 B B -
04-11 B B -
04-12 C B -
04-13 B A -
04-14 C A -
04-15 D C -
04-16 C B -
04-17 C D -
04-18 A B -
04-19 A A -
04-24 B B -
04-25 A A -
04-26 B B -
04-27 A B -
04-28 C D -
04-29 C D -
04-30 D - -
04-36 A A -
04-38 C A -
04-39 A A -
04-40 B B -
04-41 A A -
04-42 C C -
04-43 A A -
04-44 C A -
04-45 A A -
04-46 C C -
04-48 D D -
04-49 D D -
04-50 C B -
04-51 D D -
04-52 C B -
04-54 D C -
04-55 B A -
04-56 A A -
04-57 A A -
04-67 D D -
04-68 D D -
04-69 B C -
04-70 - A -
04-71 C C -
04-72 A A -
04-73 B B -
04-74 D D -
04-75 A A -
04-76 A A -
04-77 - D -
04-78 C - -
04-79 C C -
04-80 A A -
04-81 C C -
04-82 A A -
04-83 C C -
04-84 A B -
04-85 A A -
04-86 C C -
04-87 C C -
04-88 A A -
04-89 D - -
04-90 C D -
04-91 D - -
04-92 D D -
04-93 C C -
04-94 A A -
04-96 B B -
04-97 D D -
04-98 A B -
04-102 C C -
04-103 C C -
04-104 C A -
04-105 D D -
04-106 C C -
04-107 D C -
04-108 A A -
04-109 B A -
04-110 D D -
04-111 D D -
04-112 A A -
04-113 A A -
04-114 D D -
04-115 C B -
04-116 A A -
04-117 C A -
04-118 D D -
04-119 A A -
04-120 D C -
04-121 - D -
04-122 A A -
04-123 D C -
04-124 B A -
04-125 B A -
04-126 D D -
04-127 B A -
04-128 D C -
04-129 D B -
04-130 A A -
04-131 A A -
04-133 A A -
04-134 B C -
04-135 A A -
04-136 D C -
04-137 C B -
04-138 D C -
04-139 D D -
04-140 D C -
04-141 B A -
04-142 A A -
04-143 B B -
04-144 D D -
04-145 D D -
04-146 A A -
04-147 A A -
04-148 A A -
04-149 A A -
04-150 B A -
04-151 A B -
04-152 A A -
04-153 D B -
04-154 C A -
04-155 D C -
04-156 B A -
04-157 C B -
04-158 B A -
pEC50 ：A ＞ 8；B = 8-7；C = ＜7-6；D ＜ 6
僅使用常規實驗，熟習此項技術者將認識到或能夠確定本文中所描述之特定組合物及步驟的若干等效物。此類等效物被認為在本發明之範疇內且由以下申請專利範圍覆蓋。
除以上說明書中所描述之各種實施例之外，本文中涵蓋以下額外實施例。實施例 1. 一種根據式(I)之化合物或其光學純立體異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：
Figure 02_image547
式(I) 各R1 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、硝基、未經取代或經取代之胺基、五氟氫硫基、未經取代或經取代之磺醯基、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之烷氧基、未經取代或經取代之烯基、未經取代或經取代之炔基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之-(C=O)-烷基、未經取代或經取代之-(C=O)-環烷基、未經取代或經取代之-(C=O)-芳基、未經取代或經取代之-(C=O)-雜芳基、未經取代或經取代之芳基及未經取代或經取代之雜芳基， m為選自0至3之整數， 各A、B及X獨立地為氮或碳， P為N、O或CR2 ，Q為N、O或CR2 ，G為NR5 或O，及/或Z為NR5 、O、S或CR3 R4 ， R2 係選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、未經取代或經取代之胺基、未經取代或經取代之烷基及未經取代或經取代之烷氧基， 各R3 及R4 係選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、未經取代或經取代之胺基、未經取代或經取代之烷基及未經取代或經取代之烷氧基， R5 為選自由以下組成之群的一或多者：H、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之烷氧基、未經取代或經取代之烯基、未經取代或經取代之炔基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之雜芳基、
Figure 02_image549
Figure 02_image551
， L為視情況經取代之C1-C5烷基連接基團， 各X1 、X2 、X3 及X4 獨立地為共價鍵、碳、氧或氮，其視情況經氫、未經取代或經取代之烷基或未經取代或經取代之環烷基取代， Y為O或S， R6 及R7 獨立地選自氫、未經取代或經取代之烷基，或R6 及R7 以環狀連接且與X2 一起形成視情況經取代之環烷基或雜環， 各R8 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、未經取代或經取代之胺基、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之烷氧基、未經取代或經取代之烯基、未經取代或經取代之炔基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之芳基及未經取代或經取代之雜芳基， n為選自0至4之整數，且 R9 係選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之烷氧基及未經取代或經取代之胺基；且R10 係選自由以下組成之群：氫、氰基、未經取代或經取代之烷基及未經取代或經取代之烷氧基。實施例 2 .一種根據式(II)之化合物或其光學純立體異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：
Figure 02_image553
式(II) 各R1 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、硝基、未經取代或經取代之胺基、五氟氫硫基、未經取代或經取代之磺醯基、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之烷氧基、未經取代或經取代之烯基、未經取代或經取代之炔基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之-(C=O)-烷基、未經取代或經取代之-(C=O)-環烷基、未經取代或經取代之-(C=O)-芳基、未經取代或經取代之-(C=O)-雜芳基、未經取代或經取代之芳基及未經取代或經取代之雜芳基， m為選自0至3之整數， 各A、B及X獨立地為氮或碳， P為N、O或CR2 ，Q為N、O或CR2 ，G為NR5 或O，及/或Z為NR5 、O、S或CR3 R4 ， R2 係選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、未經取代或經取代之胺基、未經取代或經取代之烷基及未經取代或經取代之烷氧基， 各R3 及R4 係選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、未經取代或經取代之胺基、未經取代或經取代之烷基及未經取代或經取代之烷氧基， R5 、R6 及R7 獨立地選自由以下組成之群：H、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之烷氧基、未經取代或經取代之烯基、未經取代或經取代之炔基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之雜芳基、
Figure 02_image555
Figure 02_image557
， 或R5 及R6 與碳一起形成未經取代或經取代之3至7員環烷基或雜環；L為視情況經取代之C1-C5烷基連接基團， 各X1 、X2 、X3 及X4 獨立地為共價鍵、碳、氧或氮，其視情況經氫、未經取代或經取代之烷基或未經取代或經取代之環烷基取代， Y為O或S， R8 及R9 獨立地選自氫、未經取代或經取代之烷基，或R8 及R9 以環狀連接且與X2 一起形成視情況經取代之環烷基或雜環， 各R10 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、未經取代或經取代之胺基、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之烷氧基、未經取代或經取代之烯基、未經取代或經取代之炔基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之芳基及未經取代或經取代之雜芳基， n為選自0至4之整數， R11 係選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之烷氧基及未經取代或經取代之胺基，且 R12 係選自由以下組成之群：氫、氰基、未經取代或經取代之烷基及未經取代或經取代之烷氧基。實施例 3. 一種具有以下結構之化合物：
Figure 02_image559
化合物04-1 或其光學純立體異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。實施例 4. 一種具有以下結構之化合物：
Figure 02_image561
化合物04-2 或其光學純立體異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。實施例 5 .一種具有以下結構之化合物：
Figure 02_image563
化合物04-3 或其光學純立體異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。實施例 6 .一種具有以下結構之化合物：
Figure 02_image565
化合物04-4 或其光學純立體異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。實施例 7. 一種具有以下結構之化合物：
Figure 02_image567
化合物04-5 或其光學純立體異構體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。實施例 8. 一種醫藥組合物，其包括實施例1至2中任一項之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。實施例 9. 如實施例1至7中任一項之化合物，其中該化合物為腎上腺素受體之激動劑、部分激動劑或拮抗劑。實施例 10. 如實施例1至7中任一項之化合物，其中該化合物為β1-腎上腺素受體激動劑、β2-腎上腺素受體激動劑或非選擇性β1/β2-腎上腺素受體激動劑。實施例 11. 如實施例1至7中任一項之化合物，其中該化合物為β1-腎上腺素受體激動劑。實施例 12. 如實施例1至7中任一者項之化合物，其中該化合物為β2-腎上腺素受體激動劑。實施例 13 .如實施例1至7中任一項之化合物，其中該化合物為非選擇性β1/β2-腎上腺素激動劑。實施例 14. 一種治療患有疾病之個體的方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之如實施例1至2中任一項之化合物。實施例 15. 如實施例14之方法，其中該疾病為與腎上腺素受體相關之疾病。實施例 16 .如實施例14之方法，其中該疾病為神經退化性疾病。實施例 17. 如實施例14之方法，其中該個體為人類。實施例 18 .如實施例14之方法，其中該疾病係選自以下：心肌梗塞、中風、局部缺血、阿茲海默氏病、帕金森氏病、葛雷克氏病(肌肉萎縮性側索硬化症)、亨廷頓氏病、多發性硬化症、老年癡呆、皮質下失智症、動脈硬化性癡呆、AIDS相關癡呆、其他癡呆、腦血管炎、癲癇症、妥瑞氏症候群、威爾森氏病、皮克氏病、腦炎、腦脊髓炎、腦膜炎、朊病毒病、小腦共濟失調、小腦退化、脊髓小腦退化症候群、弗里德利希氏共濟失調、共濟失調毛細管擴張、脊髓肌營養不良、進行性核上麻痹、肌肉緊張不足、肌肉痙攣、震顫、視網膜色素變性、紋狀體黑質退化、粒線體腦肌病及神經元蠟樣脂褐質儲積症。實施例 19. 如實施例14之方法，其中該化合物係經由經口、腸內、局部、吸入、經黏膜、靜脈內、肌內、腹膜內、皮下、鼻內、硬膜外、腦內、腦室內、上表皮、羊膜外、動脈內、關節內、心內、陰莖海綿體內、皮內、病灶內、眼內、骨內輸注、腹膜內、鞘內、子宮內、***內、膀胱內、玻璃體內、經皮、血管周邊、頰內、經***、舌下或經直腸途徑投與至該個體。實施例 20 .如實施例14之方法，其中該疾病為神經退化性疾病，該神經退化性疾病為選自由以下組成之群的一或多者：MCI (輕度認知障礙)、aMCI (健忘性MCI)、血管性癡呆、混合型癡呆、FTD (額顳葉型癡呆症；皮克氏病)、HD (亨廷頓病)、雷特症候群(Rett Syndrome)、PSP (進行性核上麻痹)、CBD (皮質基底核退化)、SCA (脊髓小腦共濟失調)、MSA (多發性系統萎縮症)、SDS (夏伊-德爾格症候群)、橄欖體腦橋小腦萎縮症、TBI (創傷性腦損傷)、CTE (慢性創傷性腦病變)、中風、WKS (韋-柯二氏症候群；酒精性癡呆及硫胺素缺乏症)、常壓性腦積水、睡眠過度/嗜睡症、ASD (自閉症系列障礙)、FXS (X脆折症候群)、TSC (結節性硬化症)、朊病毒相關疾病(CJD等)、抑鬱症、DLB (路易體癡呆)、PD (帕金森氏病)、PDD (PD癡呆)、ADHD (注意力不足過動症)、阿茲海默氏病(AD)、早期AD及唐氏症候群(DS)。實施例 21 .如實施例14之方法，其中該疾病為神經退化性疾病，該神經退化性疾病為選自由以下組成之群的一或多者：MCI、aMCI、血管性癡呆、混合型癡呆、FTD (額顳葉癡呆；皮克氏病)、HD (亨廷頓病)、雷特症候群、PSP (進行性核上麻痹)、CBD (皮質基底核退化)、SCA (脊髓小腦共濟失調)、MSA (多發性系統萎縮症)、SDS (夏伊-德爾格症候群)、橄欖體腦橋小腦萎縮症、TBI (創傷性腦損傷)、CTE (慢性創傷性腦病變)、中風、WKS (韋-柯二氏症候群；酒精性癡呆及硫胺素缺乏症)、常壓性腦積水、睡眠過度/嗜睡症、ASD (自閉症系列障礙)、FXS (X脆折症候群)、TSC (結節性硬化症)、朊病毒相關疾病(CJD等)、抑鬱症、DLB (路易體癡呆)、PD (帕金森氏病)、PDD (PD癡呆)及ADHD (注意力不足過動症)。在一些實施例中該個體未患阿茲海默氏病(AD)。實施例 22. 如實施例14至21中任一項之方法，其中該個體未患唐氏症候群。實施例 23. 如實施例14至22中任一項之方法，其中向該個體投與進一步包括周邊作用的β-阻斷劑(PABRA)以及該化合物。實施例 24 .如實施例23之方法，其中在投與該化合物之前向該個體投與周邊作用的β-阻斷劑(PABRA)。實施例 25 .如實施例23之方法，其中與投與該化合物同時向該個體投與周邊作用的β-阻斷劑(PABRA)。實施例 26. 如實施例14至22中任一項之方法，其中除該化合物以外，向患者投與β1激動劑、β2激動劑或非選擇性β1/β2激動劑。
Figure 109122042-A0101-11-0001-1
Figure 109122042-A0101-11-0002-2

Claims (30)

  1. 一種根據式(I')之化合物：
    Figure 03_image001
    式(I') 或醫藥學上可接受之鹽，其中： A'、B'、W'及X'各自獨立地為氮原子或碳原子； 環D'為選自以下之稠環：苯并；含有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至9員單環或雙環雜芳基；及具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和碳環基或雜環基； 各R1' 獨立地為氫、鹵素、RA 、-CN、-NO2 、-SF5 、-O- 、-OR'、-NR'2 、-SO2 R'、-C(O)R'、-C(O)NR'2 、-NR'C(O)R'、-NR'CO2 R'或-CO2 R'； 各RA 獨立地為選自以下的視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族；苯基；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳基環，或： 在同一碳上之該兩個RA 基團視情況與其***原子一起形成視情況經取代之3至6員飽和或部分不飽和碳環或雜環，其中除了兩個RA 基團所連接之碳以外，另具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子； 各R'獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族；苯基；3至8員飽和或部分不飽和單環碳環；8至10員雙環部分不飽和或芳族碳環；具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至8員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至6員單環雜芳環；及具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8至10員雙環部分不飽和或雜芳環，或： 在同一碳或氮上之該兩個R'基團視情況與其***原子一起形成視情況經取代之4至10員飽和或部分不飽和碳環或雜環，其中除了兩個R'基團所連接之碳或氮以外，另具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子； m'為選自0至3之整數； R2 '係選自氫、RA 、-OR'、
    Figure 03_image570
    、
    Figure 03_image572
    Figure 03_image574
    ； L'為視情況經取代之C1 - 5 伸烷基； X1 '、X3 '及X4 '各自獨立地為選自共價鍵、-CR'2 -、-O-及-NR'-之二價基團； X2 '為碳原子或氮原子； Y'為O或S； R9 '及R10 '各自獨立地為氫或視情況經取代之烷基，或： R9 '及R10 '以環狀連接且與X2 一起形成視情況經取代之3至7員飽和碳環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5至6員單環雜芳基環；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環； 各R11 '獨立地為RA 、鹵素、-CN、-NO2 、-NR'2 或-OR'； n'為選自0至4之整數； R12 '為氫、RA 或-CN； 各R13 '獨立地為氫、鹵素、RA 、-CN、-OR'或-NR'2 ；且 R7 '及R8 '各自獨立地為氫或視情況經取代之C1 - 2 脂族。
  2. 一種根據式(II')之化合物：
    Figure 03_image003
    式(II') 或醫藥學上可接受之鹽，其中： A'、B'、W'及X'各自獨立地為氮原子或碳原子； 環D'為選自以下之稠環：苯并；含有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至9員單環或雙環雜芳基；及具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和碳環基或雜環基； 各R1' 獨立地為氫、鹵素、RA 、-CN、-NO2 、-SF5 、-O- 、-OR'、-NR'2 、-SO2 R'、-C(O)R'、-C(O)NR'2 、-NR'C(O)R'、-NR'CO2 R'或-CO2 R'； 各RA 獨立地為選自以下的視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族；苯基；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳基環，或： 在同一碳上之該兩個RA 基團視情況與其***原子一起形成視情況經取代之3至6員飽和或部分不飽和碳環或雜環，其中除了兩個RA 基團所連接之碳以外，另具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子； 各R'獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族；苯基；3至8員飽和或部分不飽和單環碳環；8至10員雙環部分不飽和或芳族碳環；具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至8員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至6員單環雜芳環；及具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8至10員雙環部分不飽和或雜芳環，或： 在同一碳或氮上之該兩個R'基團視情況與其***原子一起形成視情況經取代之4至10員飽和或部分不飽和碳環或雜環，其中除了兩個R'基團所連接之碳或氮以外，另具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子； m'為選自0至3之整數； R4 '、R5 '及R6 '各自獨立地選自氫、鹵素、RA 、-CN、-NO2 、-OR'、-NR'2 、
    Figure 03_image577
    Figure 03_image579
    Figure 03_image581
    ，或： R4 '及R5 '視情況與其所連接之碳一起形成選自以下的視情況經取代之環：3至7員飽和碳環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5至6員單環雜芳基環；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環； L'為視情況經取代之C1 - 5 伸烷基； X1 '、X3 '及X4 '各自獨立地為選自共價鍵、-CR'2 -、-O-及-NR'-之二價基團； X2 '為碳原子或氮原子； Y'為O或S； R9 '及R10 '各自獨立地為氫或視情況經取代之烷基，或： R9 '及R10 '以環狀連接且與X2 一起形成視情況經取代之3至7員飽和碳環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5至6員單環雜芳基環；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環； 各R11 '獨立地為RA 、鹵素、-CN、-NO2 、-NR'2 或-OR'； n'為選自0至4之整數； R12 '為氫、RA 或-CN； 各R13 '獨立地為氫、鹵素、RA 、-CN、-OR'或-NR'2 ；且 R7 '及R8 '各自獨立地為氫或視情況經取代之C1 - 2 脂族。
  3. 一種根據式(III')之化合物：
    Figure 03_image005
    式(III') 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A'、B'及X'各自獨立地為氮原子或碳原子； P'及Q'各自獨立地為-N=、-NR'-、-CR'=或-CR'2 -； G'為-NR'-或-O-； Z'為=NR'、=O、=S或=CR'2 ；
    Figure 03_image584
    為單鍵或雙鍵； 各R1 '獨立地為氫、鹵素、RA 、-CN、-NO2 、-SF5 、-OR'、-NR'2 、-SO2 R'、-C(O)R'、-C(O)NR'2 、-NR'C(O)R'、-NR'CO2 R'或-CO2 R'； 各RA 獨立地為選自以下的視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族；苯基；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳基環； 各R'獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族；苯基；3至8員飽和或部分不飽和單環碳環；8至10員雙環部分不飽和或芳族碳環；具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至8員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至6員單環雜芳環；及具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8至10員雙環部分不飽和或雜芳環，或： 在同一碳或氮上之該兩個R'基團視情況與其***原子一起形成視情況經取代之4至10員飽和或部分不飽和碳環或雜環，其中除了兩個R'基團所連接之碳或氮以外，另具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子； m'為選自0至3之整數； R4 '、R5 '及R6 '各自獨立地選自氫、鹵素、RA 、-CN、-NO2 、-OR'、-NR'2 、
    Figure 03_image586
    Figure 03_image588
    Figure 03_image590
    ，或： R4 '及R5 '視情況與其所連接之碳一起形成選自以下的視情況經取代之環：3至7員飽和碳環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基環；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環； L'為視情況經取代之C1 - 5 伸烷基； X1 '、X3 '及X4 '各自獨立地為選自共價鍵、-CR'2 -、-O-及-NR'-之二價基團； X2 '為碳原子或氮原子； Y'為O或S； R9 '及R10 '各自獨立地為氫或視情況經取代之烷基，或： R9 '及R10 '以環狀連接且與X2 '一起形成視情況經取代之3至7員飽和碳環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5至6員單環雜芳基環；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環； 各R11 '獨立地為RA 、鹵素、-CN、-NO2 、-NR'2 或-OR'； n'為選自0至4之整數； R12 '為氫、RA 或-CN；且 各R13 '獨立地為氫、鹵素、RA 、-CN、-OR'或-NR'2 。
  4. 一種根據式(IV')之化合物：
    Figure 03_image007
    式(IV') 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A'、B'及X'各自獨立地為氮原子或碳原子； 各R1 '獨立地為氫、鹵素、RA 、-CN、-NO2 、-SF5 、-O- 、-OR'、-NR'2 、-SO2 R'、-C(O)R'、-C(O)NR'2 、-NR'C(O)R'、-NR'CO2 R'或-CO2 R'； 各RA 獨立地為選自以下的視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族；苯基；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳基環； 各R'獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族；苯基；3至8員飽和或部分不飽和單環碳環；8至10員雙環部分不飽和或芳族碳環；具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至8員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至6員單環雜芳環；及具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8至10員雙環部分不飽和或雜芳環，或： 在同一碳或氮上之該兩個R'基團視情況與其***原子一起形成視情況經取代之4至10員飽和或部分不飽和碳環或雜環，其中除了兩個R'基團所連接之碳或氮以外，另具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子； m'為選自0至3之整數； R3a '及R3b '獨立地為氫、RA 、-OR'、-C(O)R'、-C(O)NR'2 或-CO2 R'，或： R3a '及R3b '視情況與其***原子一起形成視情況經取代之4至10員飽和或部分不飽和碳環或雜環，其中除了R3a '及R3b '所連接之氮以外，另具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子； R4 '、R5 '及R6 '各自獨立地選自氫、鹵素、RA 、-CN、-NO2 、-OR'、-NR'2 、
    Figure 03_image593
    Figure 03_image595
    Figure 03_image597
    ，或： R4 '及R5 '視情況與其所連接之碳一起形成選自以下的視情況經取代之環：3至7員飽和碳環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基環；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環； L'為視情況經取代之C1 - 5 伸烷基； X1 '、X3 '及X4 '各自獨立地為選自共價鍵、-CR'2 -、-O-及-NR'-之二價基團； X2 '為碳原子或氮原子； Y'為O或S； R9 '及R10 '各自獨立地為氫或視情況經取代之烷基，或： R9 '及R10 '以環狀連接且與X2 '一起形成視情況經取代之3至7員飽和碳環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5至6員單環雜芳基環；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環； 各R11 '獨立地為RA 、鹵素、-CN、-NO2 、-NR'2 或-OR'； n'為選自0至4之整數； R12 '為氫、RA 或-CN； 各R13 '獨立地為氫、鹵素、RA 、-CN、-OR'或-NR'2 ；且 R7 '及R8 '各自獨立地為氫或視情況經取代之C1 - 2 脂族。
  5. 一種根據式(V')之化合物：
    Figure 03_image009
    式(V') 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各R1 '獨立地為氫、鹵素、RA 、-CN、-NO2 、-SF5 、-OR'、-NR'2 、-SO2 R'、-C(O)R'、-C(O)NR'2 、-NR'C(O)R'、-NR'CO2 R'或-CO2 R'； 各RA 獨立地為選自以下的視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族；苯基；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員雜芳基環； 各R'獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族；苯基；3至8員飽和或部分不飽和單環碳環；8至10員雙環部分不飽和或芳族碳環；具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至8員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至6員單環雜芳環；及具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8至10員雙環部分不飽和或雜芳環，或： 在同一碳或氮上之該兩個R'基團視情況與其***原子一起形成視情況經取代之4至10員飽和或部分不飽和碳環或雜環，其中除了兩個R'基團所連接之碳或氮以外，另具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子； m'為選自0至3之整數； R4 '、R5 '及R6 '各自獨立地選自氫、鹵素、RA 、-CN、-NO2 、-OR'、-NR'2 、
    Figure 03_image600
    Figure 03_image602
    Figure 03_image604
    ，或： R4 '及R5 '視情況與其所連接之碳一起形成選自以下的視情況經取代之環：3至7員飽和碳環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至6員單環雜芳基環；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3至7員飽和或部分不飽和單環雜環； L'為視情況經取代之C1 - 5 伸烷基； X1 '、X3 '及X4 '各自獨立地為選自共價鍵、-CR'2 -、-O-及-NR'-之二價基團； X2 '為碳原子或氮原子； Y1 '為O或S； R9 '及R10 '各自獨立地為氫或視情況經取代之烷基，或： R9 '及R10 '以環狀連接且與X2 '一起形成視情況經取代之3至7員飽和碳環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5至6員單環雜芳基環；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之7至12員飽和或部分不飽和雙環雜環； 各R11 '獨立地為RA 、鹵素、-CN、-NO2 、-NR'2 或-OR'； n'為選自0至4之整數； R12 為氫、RA 或-CN；且 各R13 '獨立地為氫、鹵素、RA 、-CN、-OR'或-NR'2 。
  6. 一種具有以下結構之化合物：
    Figure 03_image606
    化合物04-1 或其醫藥學上可接受之鹽。
  7. 一種具有以下結構之化合物：
    Figure 03_image608
    化合物04-2 或其醫藥學上可接受之鹽。
  8. 一種具有以下結構之化合物：
    Figure 03_image610
    化合物04-3 或其醫藥學上可接受之鹽。
  9. 一種具有以下結構之化合物：
    Figure 03_image612
    化合物04-4 或其醫藥學上可接受之鹽。
  10. 一種具有以下結構之化合物：
    Figure 03_image614
    化合物04-5 或其醫藥學上可接受之鹽。
  11. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中該化合物係選自表 1 中所描繪之該等化合物中之任一者。
  12. 一種醫藥組合物，其包括如請求項1至11中任一項之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
  13. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中該化合物為腎上腺素受體之激動劑、部分激動劑或拮抗劑。
  14. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中該化合物為β1-腎上腺素受體激動劑、β2-腎上腺素受體激動劑或非選擇性β1/β2-腎上腺素受體激動劑。
  15. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中該化合物為β1-腎上腺素受體激動劑。
  16. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中該化合物為β2-腎上腺素受體激動劑。
  17. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中該化合物為非選擇性β1/β2-腎上腺素激動劑。
  18. 一種如請求項1至11中任一項之化合物之用途，其用於製造用於治療患有疾病之個體的藥劑。
  19. 如請求項18之用途，其中該疾病為與腎上腺素受體相關之疾病。
  20. 如請求項18之用途，其中該疾病為神經退化性疾病。
  21. 如請求項18之用途，其中該個體為人類。
  22. 如請求項18之用途，其中該疾病係選自：心肌梗塞、中風、局部缺血、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、葛雷克氏病(Gehrig's disease) (肌肉萎縮性側索硬化症)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、多發性硬化症、老年癡呆、皮質下癡呆、動脈硬化性癡呆、AIDS相關癡呆、其他癡呆、腦血管炎、癲癇症、妥瑞氏症候群(Tourette's syndrome)、威爾森氏病(Wilson's disease)、皮克氏病(Pick's disease)、腦炎、腦脊髓炎、腦膜炎、朊病毒病(prion disease)、小腦共濟失調、小腦退化、脊髓小腦退化症候群、弗里德利希氏共濟失調(Friedrich's ataxia)、共濟失調毛細管擴張、脊髓肌營養不良、進行性核上麻痹、肌肉緊張不足、肌肉痙攣、震顫、視網膜色素變性、紋狀體黑質退化、粒線體腦肌病及神經元蠟樣脂褐質儲積症。
  23. 如請求項18之用途，其中該化合物係經由經口、腸內、局部、吸入、經黏膜、靜脈內、肌內、腹膜內、皮下、鼻內、硬膜外、腦內、腦室內、上表皮、羊膜外、動脈內、關節內、心內、陰莖海綿體內(intracavernous)、皮內、病灶內、眼內、骨內輸注、腹膜內、鞘內、子宮內、***內、膀胱內、玻璃體內、經皮、血管周邊、頰內、經***、舌下或經直腸途徑投與至該個體。
  24. 如請求項18之用途，其中該疾病為選自由以下組成之群的一或多種之神經退化性疾病：MCI (輕度認知障礙)、aMCI (健忘性MCI)、血管性癡呆、混合型癡呆、FTD (額顳葉型癡呆症；皮克氏病)、HD (亨廷頓病)、雷特症候群(Rett Syndrome)、PSP (進行性核上麻痹)、CBD (皮質基底核退化)、SCA (脊髓小腦共濟失調)、MSA (多發性系統萎縮症)、SDS (夏伊-德爾格症候群(Shy-Drager syndrome))、橄欖體腦橋小腦萎縮症、TBI (創傷性腦損傷)、CTE (慢性創傷性腦病變)、中風、WKS (韋-柯二氏症候群(Wernicke-Korsakoff syndrom)；酒精性癡呆及硫胺素缺乏症)、常壓性腦積水、睡眠過度/嗜睡症、ASD (自閉症系列障礙)、FXS (X脆折症候群)、TSC (結節性硬化症)、朊病毒相關疾病(CJD，等等)、抑鬱症、DLB (路易體癡呆(dementia with Lewy body))、PD (帕金森氏病)、PDD (PD癡呆)、ADHD (注意力不足過動症)、阿茲海默氏病(AD)、早期AD及唐氏症候群(Down Syndrome；DS)。
  25. 如請求項18之用途，其中該疾病為選自由以下組成之群的一或多種神經退化性疾病：MCI、aMCI、血管性癡呆、混合型癡呆、FTD (額顳葉癡呆；皮克氏病)、HD (亨廷頓病)、雷特症候群、PSP (進行性核上麻痹)、CBD (皮質基底核退化)、SCA (脊髓小腦共濟失調)、MSA (多發性系統萎縮症)、SDS (夏伊-德爾格症候群)、橄欖體腦橋小腦萎縮症、TBI (創傷性腦損傷)、CTE (慢性創傷性腦病變)、中風、WKS (韋-柯二氏症候群；酒精性癡呆及硫胺素缺乏症)、常壓性腦積水、睡眠過度/嗜睡症、ASD (自閉症系列障礙)、FXS (X脆折症候群)、TSC (結節性硬化症)、朊病毒相關疾病(CJD，等等)、抑鬱症、DLB (路易體癡呆)、PD (帕金森氏病)、PDD (PD癡呆)及ADHD (注意力不足過動症)。
  26. 如請求項18至25中任一項之用途，其中該個體未患唐氏症候群。
  27. 如請求項18至25中任一項之用途，其中該藥劑進一步包括周邊作用的β-阻斷劑(PABRA)。
  28. 如請求項18至25之用途，其中在投與該藥劑之前，向該個體投與周邊作用的β-阻斷劑(PABRA)。
  29. 如請求項18至25之用途，其中與投與該藥劑同時向該個體投與周邊作用的β-阻斷劑(PABRA)。
  30. 如請求項18至25中任一項之用途，其中該藥劑進一步包括β1激動劑、β2激動劑或非選擇性β1/β2激動劑。
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