JP2024517678A

JP2024517678A - ソルチリン活性の修飾物質

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Publication number: JP2024517678A
Application number: JP2023565327A
Authority: JP
Inventors: ブライアンリトル，ポウル; ハビエルカセス－トーマス，マヌエル; フールサングキョルビー，マス; ニュケーア，アナス
Original assignee: インスセンセアーペーエス
Priority date: 2021-04-23
Filing date: 2022-04-22
Publication date: 2024-04-23
Also published as: KR20240000510A; EP4079748A1; AU2022260554A1; EP4326742A1; CA3215848A1; AU2022260554A9; CN117677627A; WO2022223805A1

Abstract

本発明は、ソルチリン活性の修飾物質である式（Ｉ）の化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、及びソルチリン活性の修飾が有益である医学的病状の治療又は予防におけるこれらの化合物の使用に関する。

Description

本発明は、ソルチリン活性の修飾物質である式（Ｉ）の化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、及びソルチリン活性の修飾が有益である医学的病状の治療又は予防におけるこれらの化合物の使用に関する。そのような医学的病状としては、神経変性障害、炎症性障害、癌、疼痛、真性糖尿病、糖尿病性網膜症、緑内障、ぶどう膜炎、循環器疾患、遺伝性眼病状、又は難聴が挙げられる。

ソルチリン（ＳＯＲＴ１によってコードされる）は、選別受容体の液胞タンパク質選別１０タンパク質（vacuolar protein sorting 10 protein）（ＶＰＳ１０Ｐ）ファミリー
の１型膜受容体であり、中枢神経系、内耳、及び代謝調節に関与する一部の抹消組織で豊富に発現される^{１，２，３，４}。ソルチリンは、配列番号１によるアミノ酸配列を有し、シグナルペプチド、プロペプチド、Ｖｐｓ１０ｐドメイン、１０ｃｃドメイン（１０ＣＣａ＋１０ＣＣｂ）、膜貫通ドメイン、及び大きい細胞質側末端を含む。ソルチリンの内腔ドメインは、６個の潜在的なＮ結合型糖鎖結合部位を有する一方、細胞質側末端は、様々なアダプタータンパク質のリクルートメントを可能とする。

ソルチリンは、膨大な数のリガンド及び膜受容体と結合し、その結果、細胞シグナル伝達及び選別に重要であることが知られている機能に関与する。例えば、ソルチリンは、それぞれ神経成長因子の前駆形（ｐｒｏＮＧＦ）、脳由来神経栄養因子の前駆形（ｐｒｏＢＤＮＦ）、及びニューロトロフィン－３の前駆形（ｐｒｏＮＴ３）である、プロニューロトロフィンによるシグナル伝達に関与する。タンパク質ｐ７５ＮＴＲ（ｐ７５ューロトロフィン受容体）との複合体において、ソルチリンは、細胞モデル及び動物モデルにおける変性及び細胞死につながるプロニューロトロフィンが媒介するアポトーシス効果のための受容体を形成すると報告されてきた^{５，６，７}。

これまでの研究では、糖尿病及び肥満などの疾患に関連する細胞選別及びシグナル伝達におけるソルチリンの役割が示唆されてきた（Huang et al 2013 Mol Biol Cell Oct; 24(19): 3115-22）^８。ソルチリンは、ＧＬＵＴ４の細胞膜への移行を促進し、リソソーム
中での分解からそれを救出する（Pan et al Mol Biol Cell. 2017 Jun 15; 28(12): 1667-1675）^９。ソルチリンレベルは、これらの疾患に伴う炎症のレベルによって修飾される
ことが示されてきた。炎症促進性サイトカインのＴＮＦαは、培養したマウス及びヒトの脂肪細胞中において、並びにマウスに注射した場合は生体内で、ソルチリンのｍＲＮＡレベル及びタンパク質レベルの両方を低下させる（Kaddai et al. Diabetologia 52: 932-40, 2009）^１０。ソルチリンは、サイトカイン分泌にも影響を与える可能性があり、炎症
を減弱し、アテローム性動脈硬化疾患の進行を低下させるために、免疫細胞中のソルチリンを標的とすることが提案されてきた（Mortensen et al. J Clin Invest 124(12): 5317-22, 2014）^１１。加えて、特許文献１は、ソルチリンの活性部位に結合することができ
る小分子の様々な骨格について記載している。ソルチリンは、グルコース取り込みの調節（Shi & Kandror. Developmental Cell 9: 99-108, 2005）^１２、及び脂質異常疾患の発
症（Gao et al. DNA and Cell Biology 36(12): 1050-61, 2017）^１３に関与している。

さらに、血漿中ソルチリンレベルは、冠動脈心疾患又は真性糖尿病のいずれかを有する患者を識別するためのバイオマーカーとしての可能性が報告されている（Oh et al.Cardiovascular Diabetology 16:92, 2017）^１４。血漿中のソルチリンレベルの上昇を示し、
したがって上記病状を有しているとして識別可能であった患者は、グルコースレベルの上昇も呈しており、このことは、これらの病状を治療するための治療標的としてソルチリン
を提案するものである。

米国特許出願公開第２０１６／０３３１７４６号明細書国際公開第２０１０／１３２６０１号国際公開第２０１５／１３１１００号

上記を考慮して、神経変性障害、炎症性障害、癌、疼痛、真性糖尿病、糖尿病性網膜症、緑内障、ぶどう膜炎、循環器疾患、遺伝性眼病状、又は難聴など、ソルチリンの修飾が有益である医学的病状の治療及び予防に用いられ得る新規化合物に対する満たされていないニーズが存在する。神経変性障害は、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び脊髄損傷から選択されてよく、炎症性障害は、炎症性疾患及び神経炎症から選択されてよく、癌は、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、甲状腺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、及び結腸直腸癌から選択されてよく、並びに難聴は、騒音性難聴、中毒性難聴、加齢性難聴、特発性難聴、耳鳴、及び突発性難聴から選択されてよい。

図１は、ｈ－ソルチリンに結合した例３のＸ線画像である。

第一の態様では、本発明は、式（Ｉ）

の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、光学異性体、Ｎ－オキシド、及び／若しくはプロドラッグを提供し、式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、各々独立して、ハロ、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル、ハロ－（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２～Ｃ_４）アルケニル、及びハロ－（Ｃ_２～Ｃ_４）アルケニルからなる群から選択され；
Ｒ^４は、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、ハロ－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_２～Ｃ_１０）アルケニル、ハロ－（Ｃ_２～Ｃ_１０）アルケニル、（Ｃ_３～Ｃ_８）アリール、ハロ－（Ｃ_３～Ｃ_８）アリール、（Ｃ_３～Ｃ_８）ヘテロアリール、ハロ－（Ｃ_３～Ｃ_８）ヘ
テロアリール、（Ｃ_１～Ｃ_６）－アルキレン－（Ｃ_３～Ｃ_２０）－アリール、（Ｃ_１～Ｃ_６）－アルキレン－（Ｃ_３～Ｃ_２０）－ヘテロアリール、（Ｃ_１～Ｃ_６）－アルキレン－（３～１０員環ヘテロ環式環）からなる群から選択され；
この場合における（Ｃ_１～Ｃ_６）－アルキレン－（Ｃ_３～Ｃ_２０）－アリールのアリール基、（Ｃ_１～Ｃ_６）－アルキレン－（Ｃ_３～Ｃ_２０）－ヘテロアリールのヘテロアリール基、又は（Ｃ_１～Ｃ_６）－アルキレン－（３～８員環ヘテロ環式環）のヘテロ環式環は、任意選択的に、ハロ、Ｈ、－ＯＨ、（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル、ハロ－（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_４）アルコキシ、及びハロ－（Ｃ_１～Ｃ_４）アルコキシから独立して選択される１又は複数の置換基で置換されており；
Ｒ^５は、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル、ハロ－（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２～Ｃ_４）アルケニル、及びハロ－（Ｃ_１～Ｃ_４）アルケニルからなる群から選択され；並びに
Ｒ^６は、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、ハロ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２～Ｃ_６）アルケニル、ハロ－（Ｃ_２～Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_３～Ｃ_８）アリール、ハロ－（Ｃ_３～Ｃ_８）アリール、（Ｃ_３～Ｃ_８）ヘテロアリール、及びハロ－（Ｃ_３～Ｃ_８）ヘテロアリールからなる群から選択される。

驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物が、ソルチリンを阻害又は拮抗し、したがって、ソルチリンの阻害が有益である病状において有用であり得ることが見出された。そのような病状としては、神経変性障害、炎症性障害、癌、疼痛、真性糖尿病、糖尿病性網膜症、緑内障、ぶどう膜炎、循環器疾患、遺伝性眼病状、又は難聴が挙げられる。神経変性障害は、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び脊髄損傷から選択されてよく、炎症性障害は、炎症性疾患及び神経炎症から選択されてよく、癌は、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、甲状腺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、及び結腸直腸癌から選択されてよく、並びに難聴は、騒音性難聴、中毒性難聴、加齢性難聴、特発性難聴、耳鳴、及び突発性難聴から選択されてよい。

本明細書で用いられる場合、「ソルチリン」の用語は、シグナルペプチド、プロペプチド、Ｖｐｓ１０ｐドメイン、１０ＣＣドメイン、膜貫通ドメイン、及び大きい細胞質側末端を含む、配列番号１若しくは配列番号２によるアミノ酸配列を有する完全長ソルチリン（未成熟ソルチリンとも称される）を意味してよく、又はそれは、Ｖｐｓ１０ｐドメイン、１０ＣＣドメイン、膜貫通ドメイン、及び大きい細胞質側末端を含む、配列番号３によるアミノ酸配列を有する成熟ソルチリン、又はその天然断片、相同体、若しくは変異体を意味してもよい。「ソルチリン」又は「ソルチリン分子」の用語は、本明細書において交換可能に用いられる。ソルチリンが、プロニューロトロフィン分子と相互作用してソルチリン／プロニューロトロフィン複合体を形成することができることは理解される。このソルチリン／プロニューロトロフィン複合体は、ｐ７５ＮＴＲ分子と相互作用して、ソルチリン、プロニューロトロフィン、及びｐ７５ＮＴＲを含む三量体複合体を形成することができても、又はできなくてもよい。この三量体複合体が、網膜細胞及び神経節細胞でのアポトーシスの刺激及び突出する軸索（projecting axons）の成長円錐退縮の抑制などの有害な生物学的反応の原因であり得ることは理解される。

本明細書で用いられる場合、「プロニューロトロフィン」の用語は、タンパク質切断を受けて成熟形のニューロトロフィンを生成する、ニューロトロフィンよりも大きいその前駆体を意味する。ニューロトロフィンは、ニューロンの生存、発生、及び機能を誘導するタンパク質のファミリーであり、一般的に成長因子と称される。プロニューロトロフィンは、生物学的に活性であり、アポトーシスの誘導など、そのニューロトロフィン対応物と比べて異なる役割を有する。プロニューロトロフィンの例としては、ｐｒｏＮＧＦ、ｐｒｏＢＤＮＦ、ｐｒｏＮＴ３、及びｐｒｏＮＴ４が挙げられる。プロニューロトロフィンは、シナプス可塑性の制御も行い得る。成熟ニューロトロフィンがシナプス強度を誘導する一方、その前駆形では、それはシナプスを弱くし得る。

本発明の化合物は、ソルチリン阻害剤又は拮抗剤であり得る。本明細書で用いられる場合、「ソルチリン拮抗剤」の用語は、ソルチリンタンパク質がプロニューロトロフィン（例：ｐｒｏＮＧＦ、ｐｒｏＮＴ３、ｐｒｏＢＤＮＦ）と結合する効果を妨害、遮断、又はそうでなければ減弱し、及びソルチリンとｐ７５ＮＴＲとプロニューロトロフィンとの間の三量体複合体の形成を防止する物質を意味する。「ソルチリン拮抗剤」の用語はまた、高親和性三量体複合体の形成を妨害する物質又は薬剤も含む。後者のシナリオの場合、ソルチリンがｐ７５ＮＴＲと結合することができ（しかしｐｒｏＮＧＦとは結合できない）、そして同時にｐ７５ＮＴＲがｐｒｏＮＧＦのＮＧＦドメインと結合することができるという点で三量体複合体が形成される可能性があることは認識される。しかし、得られる三量体複合体は、その受容体に対する親和性がより低いものであり得、その結果として、上記で述べた機構を介してアポトーシスを刺激する能力は大きく低下している。Skeldal et
al（J. Biol. Chem. 2012 Dec 21; 287(52): 43798-809）^１５は、ソルチリンが細胞内
ドメインを持たない場合、三量体複合体のアポトーシス機能が消滅することを実証した。「ソルチリン拮抗剤」の用語はまた、ソルチリンタンパク質がｐ７５ＮＴＲと相互作用を起こす効果を妨害、遮断、又はそうでなければ減弱する物質又は薬剤も含む。この相互作用は完全に防止されてよく、その場合、三量体複合体の形成が防止され、又はこの相互作用は部分的にのみ防止されてもよく、その場合、三量体複合体は形成され得るが、生物学的効力が減少し得る。Skeldal et alは、ソルチリンとｐ７５ＮＴＲとの間の複合体形成
が、受容体の細胞外ドメイン中の接触点に依存すること、及びこの相互作用が、ｐ７５ＮＴＲの細胞外膜近傍２３アミノ酸配列に決定的に依存することを示した。したがって、ソルチリン拮抗剤は、分子中のこの２３アミノ酸配列又は近位配列を妨害し得る。

本発明の第一の態様では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３が、各々独立して、ハロ、（Ｃ_１～Ｃ_２）アルキル、及びハロ－（Ｃ_１～Ｃ_２）アルキルからなる群から選択されることが好ましい。

本発明の好ましい態様では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、各々独立して、Ｆ、ＣＨ_３、及びＣＦ_３から選択される。最も好ましくは、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、同一である。例えば、本発明の例示的な化合物では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、各々、Ｆ、ＣＨ_３、又はＣＦ_３であってよい。

本発明の別の好ましい態様では、Ｒ^４は、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、ハロ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３～Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_１～Ｃ_３）－アルキレン－（Ｃ_３～Ｃ_１０）－アリール、（Ｃ_１～Ｃ_３）－アルキレン－（Ｃ_３～Ｃ_２０）－ヘテロアリール、及び（Ｃ_１～Ｃ_３）－アルキレン－（３～１０員環ヘテロ環式環）からなる群から選択される。（Ｃ_１～Ｃ_３）－アルキレン－（Ｃ_３～Ｃ_１０）－アリールのアリール基、（Ｃ_１～Ｃ_３）－アルキレン－（Ｃ_３～Ｃ_１０）－ヘテロアリールのヘテロアリール基、又は（Ｃ_１～Ｃ_３）－アルキレン－（３～８員環ヘテロ環式環）のヘテロ環式環は、任意選択的に、ハロ、－ＯＨ、（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル、ハロ－（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_４）アルコキシ、及びハロ－（Ｃ_１～Ｃ_４）アルコキシから独立して選択される１又は複数の置換基で置換されている。

アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、ハロアルケニル基、並びにアルキル置換基、ハロアルキル置換基、アルコキシ置換基、及びハロアルコキシ置換基は、直鎖状であっても又は分岐鎖状であってもよい。

置換基は、アリール環、ヘテロアリール環、又はヘテロ環式環のいずれの位置に結合していてもよい。１又は複数の置換基は、炭素原子、ヘテロ原子、又はこれらの組み合わせに結合していてもよい。置換基が存在しないこと、又は１～３つの置換基が存在すること
が好ましい。

ヘテロアリール環又はヘテロ環式環は、１、２、又は３個以上のヘテロ原子を含んでよい。好ましくは、ヘテロアリール環又はヘテロ環式環は、１又は２個のヘテロ原子を含む。ヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ、又はＯから選択され得る。２個以上のヘテロ原子が存在する基の場合、ヘテロ原子は、同じであってよく、又はそれらは異なっていてもよい。

ヘテロ環式環は、脂肪族であってよい。それは、単環式、二環式、又は三環式であってよい。好ましくは、ヘテロ環式環は、単環式又は二環式である。好ましくは、ヘテロ環式環は、５～７の環員数を有する。

アリール基及びヘテロアリール基も、単環式、二環式、又は三環式であってよい。単環式又は二環式が好ましい。好ましくは、アリール基及びヘテロアリール基は、環員数５～９の環サイズを有する。

いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ^４は、以下から選択される。

Ｒ^４に結合する式（Ｉ）の炭素のキラリティーは、（Ｒ）又は（Ｓ）のいずれかである。好ましくは、上記の基（ｉ）～（ｘｉｉ）及び（ｉｘ）～（ｘｘ）が式（Ｉ）に含まれる場合、この炭素のキラリティーは、（Ｓ）であり、基（ｘｉｉｉ）では、（Ｓ）又は（Ｒ）であり得る。

本発明の別の好ましい態様では、Ｒ^５は、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_３）－アルキル、及び（Ｃ_１～Ｃ_３）ハロアルキルからなる群から選択される。

好ましくは、Ｒ^５は、Ｈ及びＣＨ_３からなる群から選択される。

本発明の別の好ましい態様では、Ｒ^６は、（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル、ハロ－（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３～Ｃ_８）ヘテロアリール、及びハロ－（Ｃ_３～Ｃ_８）ヘテロアリールからなる群から選択される。

最も好ましくは、Ｒ^６は、ＣＨ_３、ピラジン、及びモルホリンからなる群から選択され
る。

本発明の特定の化合物は、以下に列挙される化合物である。
（Ｓ）－２－（２－アセタミドアセタミド）－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（２－（ピラジン－２－カルボキシアミド）アセタミド）ヘキサン酸；
（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アセタミド－３－フェニルプロパナミド）－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛２－［（ピラジン－２－イル）ホルムアミド］アセタミド｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－［（２Ｓ，３Ｓ）－２－アセタミド－３－メチルペンタナミド］－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－２－［（ピラジン－２－イル）ホルムアミド］ペンタナミド］ヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５，５－トリフルオロ－２－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－２－［（ピラジン－２－イル）ホルムアミド］ペンタナミド］ペンタン酸；
（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アセタミド－３－フェニルプロパナミド］－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アセタミド－３－（４－フルオロフェニル）プロパナミド］－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－２－アセタミドプロパナミド］－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アセタミド－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパナミド］－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アセタミド－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロパナミド］－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（Ｓ）－３－フェニル－２－（ピラジン－２－カルボキシアミド）プロパナミド）ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アセタミド－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパナミド］－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－２－｛［（３Ｓ）－モルホリン－３－イル］ホルムアミド｝ペンタナミド］ヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－２－｛［（３Ｒ）－モルホリン－３－イル］ホルムアミド｝ペンタナミド］ヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－２－｛［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］ホルムアミド｝ペンタナミド］ヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－２－｛［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］ホルムアミド｝ペンタナミド］ヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－［（２Ｓ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（Ｎ－メチルアセタミド）プロパナミド］ヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－［（２Ｓ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－（Ｎ－メチルアセタミド）プロパナミド］ヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－［（２Ｓ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（２－オキソピロリジン－１－イル）プロパナミド］ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－３－（１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－（Ｎ－メチルアセタミド）プロパナミド－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－３－（１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（Ｎ－メチルアセタミド）プロパナミド－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－［（２Ｒ）－２－アセタミド－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパナミド］－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アセタミド－３－（１，３－チアゾール－４－イル）プロパナミド］－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アセタミドプロパナミド］－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アセタミド－３－（チオフェン－３－イル）プロパナミド］－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アセタミド－３－（ピリジン－２－イル）プロパナミド］－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アセタミド－３－（ピリジン－３－イル）プロパナミド］－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アセタミド－３－（ピリジン－４－イル）プロパナミド］－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アセタミド－３－（モルホリン－４－イル）プロパナミド］－５，５－ジメチルヘキサン酸；及び
（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アセタミド－３－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパナミド］－５，５－ジメチルヘキサン酸。

式（Ｉ）の化合物は、神経変性障害、炎症性障害、癌、疼痛、真性糖尿病、糖尿病性網膜症、緑内障、ぶどう膜炎、循環器疾患、遺伝性眼病状、又は難聴の治療又は予防に使用することを意図している。

好ましくは、神経変性障害は、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び脊髄損傷から選択される。

好ましくは、炎症性障害は、炎症性疾患及び神経炎症から選択されてよい。

好ましくは、癌は、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、甲状腺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、及び結腸直腸癌から選択される。

好ましくは、難聴は、騒音性難聴、中毒性難聴、加齢性難聴、特発性難聴、耳鳴、及び突発性難聴から選択される。

したがって、一実施形態では、本発明に従う使用のための化合物は、ソルチリン分子とプロニューロトロフィン分子との間の相互作用を妨害し得る、又はソルチリン分子とｐ７５ＮＴＲ分子との間の相互作用を妨害し得る。上記ソルチリン分子は、成熟ソルチリンであってもよい。

好ましくは、本発明の化合物は、ソルチリン阻害剤である。本明細書で用いられる場合、「ソルチリン阻害剤」の用語は、ソルチリンタンパク質に結合することによって、ソルチリンタンパク質がプロニューロトロフィン又はｐ７５ＮＴＲ分子に結合することを防止し、上述した三量体複合体の形成を防止する又は活性が低下した若しくは不活性である三量体複合体の形成をもたらす化合物を意味する。

好ましくは、本発明の化合物は、ソルチリン分子とプロニューロトロフィン又はｐ７５ＮＴＲ分子とのタンパク質－タンパク質相互作用を防止し、さらに、通常はソルチリンとプロニューロトロフィンとｐ７５ＮＴＲ受容体との間で形成されるアポトーシス性三量体複合体の形成を防止する、又は生物学的活性が低下した若しくは不活性である若しくは活性が最小限である低親和性三量体複合体の形成をもたらす。

したがって、化合物は、ソルチリン、プロニューロトロフィン（pro-neutrophin）、又
はｐ７５ＮＴＲ分子に結合することができる。拮抗作用は、タンパク質－タンパク質相互作用の直接の遮断に起因し得る、又は拮抗作用は、これらのタンパク質のうちの一方の結合部位以外の部位に結合した場合の立体障害によるものであり得る。

本発明の第二の態様によると、本発明の第一の態様に従う化合物並びに１又は複数の医薬的に許容されるキャリア、賦形剤、及び／又は希釈剤を含む医薬組成物が提供される。

本発明の第三の態様では、治療に使用するための、本発明の第一の態様に従う化合物、又は本発明の第二の態様に従う医薬組成物が提供される。

本発明の第四の態様によると、神経変性障害、炎症性障害、癌、疼痛、真性糖尿病、糖尿病性網膜症、緑内障、ぶどう膜炎、循環器疾患、遺伝性眼病状、又は難聴の治療又は予防に使用するための、本発明の第一の態様に従う化合物、又は本発明の第二の態様に従う医薬組成物が提供される。

好ましくは、循環器疾患は、アテローム性動脈硬化疾患、心筋症、心発作（heard attack）、不整脈、及び冠動脈疾患から選択される。

本発明の第五の態様によると、神経変性障害、炎症性障害、癌、疼痛、真性糖尿病、糖尿病性網膜症、緑内障、ぶどう膜炎、循環器疾患、遺伝性眼病状、又は難聴の治療又は予防のための医薬の製造のための、本発明の第一の態様に従う化合物の使用が提供される。

本発明の第六の態様によると、治療有効量の本発明の第一の態様に従う化合物又は本発明の第二の態様に従う医薬組成物を投与することを含む、ソルチリン修飾に対して反応性の疾患又は病状の治療又は予防のための方法が提供される。

本発明の化合物は、化合物の同位体標識された形態及び／又は同位体富化された形態を含み得る。本明細書における本発明の化合物は、そのような化合物を構成する原子のうちの１又は複数において、不自然な割合の原子同位体を含有し得る。開示される化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、塩素の同位体が挙げられ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌなどである。

本発明の化合物は、そのまま用いられてよく、又は適切である場合は、その医薬的に許容される塩（酸付加塩又は塩基付加塩）として用いられてもよい。以下で述べる医薬的に許容される付加塩は、化合物が形成可能である治療的に活性で無毒性の酸付加塩及び塩基付加塩の形態を含むことを意図している。塩基性を有する化合物は、塩基形態を適切な酸で処理することによって、その医薬的に許容される酸付加塩に変換することができる。例示的な酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、及びギ酸、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸
、トリフルオロ酢酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ｐ－アミノサリチル酸、パモ酸、安息香酸、アスコルビン酸などの有機酸が挙げられる。酸性を有する化合物は、酸形態を適切な塩基で処理することによって、その医薬的に許容される塩基付加塩に変換することができる。例示的な塩基付加塩の形態は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、並びに、例えばアンモニア、アルキルアミン、ベンザチン、及び例えばアルギニン及びリジンなどのアミノ酸などの医薬的に許容されるアミンとの塩である。付加塩の用語は、本明細書で用いられる場合、化合物及びその塩が形成することができる溶媒和物も含み、例えば、水和物、アルコラートなどである。

本開示全体を通して、任意の化学式又は化学名は、その全ての医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、Ｎ－オキシド、及び／又はプロドラッグの形態も包含するものとする。本発明の化合物が、化合物の式のあらゆる水和物及び／又は溶媒和物を含むことは理解されたい。ヒドロキシ基、アミノ基などのある特定の官能基が、水及び／又は様々な溶媒との複合体及び／又は配位化合物を、化合物の様々な物理的形態で形成することは理解される。したがって、上記式は、様々な水和物及び／又は溶媒和物を含み、表すものと理解されたい。

本発明の化合物はまた、互変異性体も含む。互変異性体は、プロトンの同時移動を伴って単結合が隣接する二重結合と交換することによって生ずる。互変異性体は、同じ実験式及び全電荷を有するプロトン化異性状態であるプロトトロピック互変異性体を含む。プロトトロピック互変異性体の例としては、ケトン－エノール対、アミド－イミド酸対、ラクタム－ラクチム対、アミド－イミド酸対、エナミン－イミン対、及びプロトンがヘテロ環系の２つ以上の位置を占有することができる環状形態、例えば１Ｈ－及び３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ、２Ｈ－、及び４Ｈ－１，２，４－トリアゾール、１Ｈ－及び２Ｈ－イソインドール、並びに１Ｈ－及び２Ｈ－ピラゾール、が挙げられる。互変異性体は、平衡状態であり得る、又は適切な置換によって１つの形態に立体的に固定され得る。

本明細書で述べる化合物は、不斉であってよい（例：１又は複数の立体中心を有する）。特に断りのない限り、エナンチオマー及びジアステレオマーなどの全ての立体異性体が意図される。不斉に置換された炭素原子を含有する本発明の化合物は、光学活性形態又はラセミ形態で単離することができる。ラセミ混合物の分割又は立体選択的合成によるなど、光学活性な出発物質から光学活性形態を調製する方法は本技術分野において公知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も、本明細書で述べる化合物に存在し得るものであり、全てのこのような安定な異性体が、本明細書において企図される。本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体が記載され、異性体の混合物として又は分離された異性体の形態として単離され得る。

１個の不斉炭素原子を含有する化合物の場合、本発明は、Ｄ形態、Ｌ形態、及びＤ、Ｌ混合物に関し、２個以上の不斉炭素原子が存在する場合は、ジアステレオマー形態にも関する。不斉炭素原子を含有し、原則的にはラセミ体として得られる本発明の化合物は、光学活性酸を使用することを例とする公知の方法で光学活性異性体に分離することができる。しかし、最初から光学活性な出発物質を使用して、対応する光学活性な又はジアステレオマーの化合物を最終生成物として得ることも可能である。

「プロドラッグ」の用語は、生理学的条件下で又は加溶媒分解により、本発明の生物活性化合物に変換され得る化合物を意味する。プロドラッグは、それを必要とする対象に投与された時点では不活性であり得るが、生体内で本発明の活性化合物に変換される。プロドラッグは、典型的には、例えば血液中での加水分解により、生体内で急速に変換されて本発明の親化合物が得られる。プロドラッグ化合物は、通常、溶解度、組織適合性、又は哺乳類生物体中での遅延放出という利点を提供する（Silverman, R.B., The Organic Che
mistry of Drug Design and Drug Action, 2nd Ed., Elsevier Academic Press (2004), page 498～549を参照）。本発明の化合物のプロドラッグは、本発明の化合物に存在する
ヒドロキシ基、アミノ基、又はメルカプト基などの官能基を、修飾物が通常の操作で又は生体内で開裂されて本発明の親化合物となるように修飾することによって、調製され得る。プロドラッグの例としては、限定されるものではないが、ヒドロキシ官能基のアセテート、ホルメート、及びスクシネート誘導体又はアミノ官能基のフェニルカルバメート誘導体が挙げられる。

本明細書で用いられる場合、「治療」の用語は、記載の障害若しくは病状の予防、又は一旦発症した後の障害の寛解若しくは消失を含み得る。「予防」用語は、記載の障害又は病状の予防を意味する。

本明細書で示される方法は、対象が特定の記載された治療を必要とすると識別された場合の方法を含む。そのような治療を必要とする対象を識別することは、対象又は医療専門家の判断であってよく、主観的（例：意見）であっても又は客観的（例：試験又は診断方法によって測定可能）であってもよい。

他の態様では、本明細書の方法は、治療投与に対する対象の反応をモニタリングすることをさらに含む方法を含む。そのようなモニタリングは、定期的な画像診断、又は治療計画のマーカー若しくは指標としての対象の組織、体液、検体、細胞、タンパク質、化学マーカー、遺伝子物質などのサンプリングを含み得る。他の方法では、対象は、そのような治療の好適性の関連するマーカー又は指標についての評価によって、そのような治療を必要とするとして予備スクリーニングされる又は識別される。

本発明は、治療の進捗をモニタリングする方法を提供する。方法は、本明細書に示される障害又はその症状に罹患している又は罹患しやすい対象における診断マーカー（Ｍａｒｋｅｒ）（例：本明細書の化合物によって修飾された本明細書に示されるいずれかの標的又は細胞型）又は診断測定（例：スクリーニング、アッセイ）のレベルを特定する工程を含み、対象は、疾患又はその症状を治療するのに充分な治療量の本明細書の化合物を投与されている。対象の疾患状態を確立するために、この方法で特定されたＭａｒｋｅｒレベルが、健全な正常対照又は他の罹患している患者のいずれかの既知のＭａｒｋｅｒレベルと比較され得る。好ましい実施形態では、対象におけるＭａｒｋｅｒの第２のレベルが、第１のレベルの特定より後の時点で特定され、疾患の経過又は治療の有効性をモニタリングするために、これら２つのレベルが比較される。ある特定の好ましい実施形態では、対象におけるＭａｒｋｅｒの治療前レベルが、本発明に従う治療を開始する前に特定され、続いて、治療の有効性を判断するために、Ｍａｒｋｅｒのこの治療前レベルが、治療開始後の対象におけるＭａｒｋｅｒのレベルと比較され得る。

対象におけるＭａｒｋｅｒのレベル又はＭａｒｋｅｒ活性は、少なくとも１回特定され得る。Ｍａｒｋｅｒレベルを、例えば同じ患者、別の患者、又は正常対象から以前に又は後に得たＭａｒｋｅｒレベルの別の測定値と比較することは、本発明に従う治療が所望される効果を有しているかを判断するのに有用であり得、それによって、適宜投与量レベルを調節することが可能となる。Ｍａｒｋｅｒレベルの特定は、本技術分野で公知の又は本明細書に記載の適切ないかなるサンプリング／発現アッセイの方法を用いて実行されてもよい。好ましくは、組織又は体液サンプルが、まず対象から取り出される。適切なサンプルの例としては、血液、尿、組織、口腔又は頬の細胞、及び毛根を含有する毛髪サンプルが挙げられる。他の適切なサンプルは、当業者にとって公知であろう。サンプル中のタンパク質レベル及び／又はｍＲＮＡレベル（例：Ｍａｒｋｅｒレベル）の特定は、本技術分野において公知の適切ないかなる技術を用いて行われてもよく、限定されるものではないが、酵素免疫測定法、ＥＬＩＳＡ、放射標識／アッセイ技術、ブロッティング／化学発光
法、リアルタイムＰＣＲなどが挙げられる。

臨床用途については、本明細書で開示される化合物は、様々な投与モード用の医薬組成物（又は製剤）に製剤される。本発明の化合物は、生理学的に許容されるキャリア、賦形剤、及び／又は希釈剤（すなわち、これらのうちの１つ、２つ、又は３つ全て）と一緒に投与され得ることは理解される。本明細書で開示される医薬組成物は、適切ないかなる経路で投与されてもよく、好ましくは経口、直腸、経鼻、局所（眼内、頬側、及び舌下を含む）、舌下、経皮、髄腔内、経粘膜、又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内、及び皮内を含む）投与による。他の製剤が、錠剤及び徐放カプセルを例とする単位剤形、及びリポソームで好都合に提供されてよく、薬学の技術分野で公知であるいかなる方法によって調製されてもよい。医薬製剤は、通常、活性物質又はその医薬的に許容される塩を、従来の医薬的に許容されるキャリア、希釈剤、又は賦形剤と混合することによって調製される。賦形剤の例は、水、ゼラチン、アラビアガム、ラクトース、微結晶セルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、コロイド状二酸化ケイ素などである。そのような製剤はまた、他の薬理活性剤、及び安定化剤、湿潤剤、乳化剤、香味剤、緩衝剤などの従来の添加剤も含有してよい。通常、活性化合物の量は、調製物の０．１～９５重量％であり、好ましくは、非経口用途調製物中の０．２～２０重量％であり、より好ましくは、経口投与用調製物中の１～５０重量％である。製剤はさらに、造粒、圧縮、マイクロカプセル化、スプレーコーティングなどの既知の方法によって調製されてもよい。製剤は、従来の方法によって、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、坐剤、又は注射剤の剤形に調製され得る。液体製剤は、活性物質を水又は他の適切な媒体に溶解又は懸濁することによって調製され得る。錠剤及び顆粒剤は、従来の方法で被覆され得る。長時間にわたって治療有効血漿中濃度を維持するために、本明細書で開示される化合物は、持続放出製剤に組み込まれ得る。

特定の化合物の投与量レベル及び投与頻度は、用いられる特定の化合物の効力、その化合物の代謝安定性及び作用長さ、患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与のモード及び時間、排出率、薬物の組み合わせ、治療すべき病状の重篤度、並びに患者が受けている治療を含む様々な因子に応じて変動する。１日の投与量は、例えば体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ～約１００ｍｇの範囲内であってよく、例えば各々約０．０１ｍｇ～約２５ｍｇの用量で、単一回又は複数回投与される。通常、そのような投与量は、経口的に与えられるが、非経口投与が選択されてもよい。

定義
「所望に応じた」又は「任意選択的に」とは、続いて記載される事象又は状況が、必須ではないが生じてもよいこと、及び記載内容が、事象又は状況が生じる場合の例と事象又は状況が生じない場合の例とを含むこと、を意味する。

「ヘテロ原子」の用語は、Ｏ、Ｎ、又はＳを意味する。

「（Ｃ_１～Ｃ_ｎ）アルキル」の用語は、１～ｎ個の炭素原子、すなわち、１、２、３、、、又はｎ個の炭素原子を有する直鎖状、分岐鎖状、又は環状若しくは部分的に環状のアルキル基を示す。「（Ｃ_１～Ｃ_ｎ）アルキル」基が環状部分を含むためには、それは少なくとも３個の炭素原子から形成されるべきである。「（Ｃ_１～Ｃ_ｎ）アルキル」の範囲の部分については、その全てのサブグループが企図される。例えば、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルの範囲の場合、（Ｃ_１～Ｃ_５）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_１）アルキル、（Ｃ_２～Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２～Ｃ_５）アルキル、（Ｃ_２～Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２～Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_３～Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３～Ｃ_５）アルキル、（Ｃ_３～Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_４～Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_４～Ｃ_５）アルキル、（Ｃ_４）アルキル、
（Ｃ_５～Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６）アルキルなどの全てのサブグループ。「（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル」の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、分岐鎖状又は環状又は部分的に環状のペンチル、及びヘキシルなどが挙げられる。

「ハロ－（Ｃ_１～Ｃ_ｎ）アルキル」の用語は、少なくとも１つのハロゲン原子で置換された上述のＣ_１～Ｃ_ｎアルキルを示し、ハロゲン原子は、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩ、より好ましくはＦ及びＣｌ、最も好ましくはＦである。

用語が範囲を、例えば（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルの定義における「１～６個の炭素原子」を表す場合、各整数、すなわち、１、２、３、４、５、及び６が開示されると見なされる。

「（Ｃ_２～Ｃ_ｎ）アルケニル」の用語は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有し、２～６個の炭素原子を有する直鎖状、分岐鎖状、又は環状若しくは部分的に環状のアルキル基を示す。アルケニル基は、３～６個の炭素原子から形成された環を含み得る。「（Ｃ_２～Ｃ_ｎ）アルケニル」の範囲の部分については、その全てのサブグループが企図される。例えば、「（Ｃ_２～Ｃ_４）アルケニル」の範囲は、（Ｃ_２～Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_２～Ｃ_３）アルケニル、（Ｃ_２）アルケニルを包含する。「（Ｃ_２～Ｃ_４）アルケニル」の例としては、２－プロペニル、２－ブテニル、３－ブテニル、２－メチル－２－プロペニルなどが挙げられる。

「（Ｃ_１～Ｃ_４）アルコキシ」の用語は、－Ｏ－（（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル）を示し、この場合、（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル基は、上記で定める通りであり、酸素原子を介して化合物の残りの部分と結合している。「（Ｃ_１～Ｃ_４）アルコキシ」の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、及びｔ－ブトキシが挙げられる。

「ハロ－（Ｃ_１～Ｃ_４）アルコキシ」の用語は、ハロゲン原子で置換された上述の（Ｃ_１～Ｃ_４）アルコキシを示し、ハロゲン原子は、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩ、より好ましくはＦ及びＣｌ、最も好ましくはＦである。

「ハロ」の用語は、ハロゲン原子を意味し、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩ、より好ましくはＦ及びＣｌ、最も好ましくはＦである。

「３～１０員環ヘテロ環式環」の用語は、３～１０個の環原子を有し、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子である非芳香族環系を示す。

「有効量」とは、治療される対象に対して治療効果を付与する本発明の化合物の量を意味する。治療効果は、客観的（すなわち、ある試験又はマーカーによって測定可能）であっても、又は主観的（すなわち、対象が効果の徴候を与える、又は効果を感じる）であってもよい。

本明細書で用いられる場合、「投与」又は「投与する」の用語は、本明細書で開示される化合物の投与経路を意味する。例示的な投与経路としては、限定されるものではないが、経口、眼内、静脈内、腹腔内、動脈内、及び筋肉内が挙げられる。好ましい投与経路は、本明細書で開示される化合物を含む医薬組成物の成分、可能性のある又は実際の疾患部位、及び疾患の重篤度を例とする様々な因子に応じて変動し得る。

「対象」及び「患者」の用語は、本明細書において交換可能に用いられる。それらは、疾患又は障害に罹患している可能性がある又は罹患しやすいが、この疾患又は障害を有していても又は有していなくてもよいヒト又は別の哺乳類（例：マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマ、又は霊長類）を意味する。対象は、ヒトであることが好ましい。

本発明の化合物は、名称又は化学構造によって開示され得る。化合物の名称とそれに付随する化学構造との間に矛盾が存在する場合、化学構造を優先する。

次に、本発明を、以下の限定されない例によってさらに説明する。以下の具体例は、単なる例示であり、いかなる形であっても、本開示の残りの部分を限定するものとして解釈されるべきではない。さらに詳細に述べることなく、当業者であれば、本明細書の記載に基づいて、本発明を最大限に利用可能であるものと考えられる。本明細書に引用される全ての参考文献及び刊行物は、その全内容について参照により本明細書に援用される。

本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、本技術分野において公知であり認識される方法によって、以下の一般合成スキームに従って調製することができる。これらのスキームの工程に対する適切な反応条件は、本技術分野において公知であり、溶媒及び共試薬を適宜置き換えることは、当業者に共通の一般的知識の範囲内である。同様に、当業者であれば、合成中間体が、必要又は任意選択的に様々な公知の技術によって単離及び／又は精製され得ること、並びに多くの場合、様々な中間体を、精製をほとんど又はまったく行うことなく次の合成工程に直接使用可能であることは認識される。さらに、当業者であれば、いくつかの状況において、部分が導入される順番が決定的なものではないことも理解される。当業者であれば充分に理解されるように、式（Ｉ）の化合物を製造するために必要とされる工程の特定の順番は、合成される特定の化合物、出発化合物、及び置換される部分の相対的な傾向に応じて異なる。特に断りのない限り、全ての置換基は、これまでに定めた通りであり、全ての試薬は、本技術分野において公知であり、認識される。

一般式（Ｉ）の化合物は、様々な手順によって調製されてよく、そのうちのいくつかを以下で述べる。小サイズから中サイズのペプチドの調製に特に適する方法の１つは、当業者に公知であり認識されているように、固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）である。

一般式ＡＡ－１、ＡＡ－２、Ｉｎｔ－１、Ｉｎｔ－２、又はＩｎｔ－３の適切な出発物質及び保護アミノ酸は、市販のものであるか、又は様々な方法によって調製されてもよい。例えば、スキーム１に示されるように、一般式ＡＡ－１の適切に置換されたアミノ酸のカルボン酸官能基が、充分に確立された手順及びメタノールと塩化チオニルとの混合物などの試薬を用いてメチルエステルを例とする適切な誘導体として化学選択的に保護されて、一般式Ｉｎｔ－１の化合物が得られ得る。続いての工程では、例えばＦｍｏｃなどのアミド又はカルバメートとしての、Ｉｎｔ－１の遊離アミン官能基の保護により、一般構造Ｉｎｔ－２の中間体が得られる。一般式Ｉｎｔ－３の中間体は、Ｉｎｔ－２に存在するマスクした酸官能基の、例えば酸性加水分解を用いた選択的脱保護によって得られ得る。ＳＰＰＳを用いる場合、Ｉｎｔ－３を、適切に官能化された樹脂、例えばＷａｎｇ樹脂に、例えばジクロロメタン中のジイソプロピルメタンジイミンと４－メチルモルホリンとＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミンとの混合物などのエステル形成試薬を用いて結合させることで、一般式Ｉｎｔ－４の固体担持中間体が得られ得る。

一般合成手順１

必要とされる場合、樹脂結合中間体Ｉｎｔ－４～Ｉｎｔ－７は、樹脂からの開裂後に分析され得る。別の選択肢として、固体担持体に対する対応する工程は、分析を行わずに成されてもよい。Ｉｎｔ－４のアミンの保護基は、例えばＦｍｏｃ保護基が用いられる場合、ピペリジンなどの塩基での処理によって除去されて、Ｉｎｔ－５が得られ得る。本明細書において一般式ＡＡ－２の化合物によって表される第二のＮ－保護アミノ酸に存在する遊離酸官能基は、伝統的なアミドカップリング手順、例えばＤＣＭ－ＤＭＦ混合物などの適切な溶媒系中におけるＨＡＴＵとＮ－メチルモルホリンなどの塩基との混合物を用いて、一般式Ｉｎｔ－５の中間体に存在する遊離アミンとカップリングされ、Ｉｎｔ－６が得られ得る。有利には、ＡＡ－２及びＩｎｔ－６のＮ－保護基が、所望される置換Ｒ^６を有する場合、例えば、トリフルオロ酢酸などの試薬を用いた酸性加水分解によって、固体担持体とＩｎｔ－６中に表される一般構造の化合物との間のエステル結合を開裂することにより、所望される一般式（Ｉ）の化合物が得られる。

別の選択肢として、ＡＡ－２は、アミン部分に、例えばＦｍｏｃ保護基が用いられる場合はピペリジンなどの塩基を用いることで続いての工程で除去されてＩｎｔ－７を得ることができる適切な保護基を備えて、Ｉｎｔ－６に導入され得る。Ｉｎｔ－７に存在する遊離塩基アミン官能基は、伝統的なアミドカップリング手順、例えばＤＣＭ－ＤＭＦ混合物などの適切な溶媒系中におけるＨＡＴＵとＮ－メチルモルホリンなどの塩基との混合物を用いて、アシル誘導体として容易に官能化されて、一般式Ｉｎｔ－８の中間体が得られ得る。一般式（Ｉ）の最終化合物は、例えば、トリフルオロ酢酸などの試薬による酸性加水分解を用いて、樹脂固体担持体とＩｎｔ－８中に示される一般構造の化合物との間のエステル結合を開裂することによって得られる。

一般式（Ｉ）の化合物はまた、以下の一般スキーム２に示されるようにしても得られ得る。当業者であれば、一般式Ｉｎｔ－１の化合物のアミン官能基が、上述したように、及び例示の目的で、ＤＣＭ、ＤＭＦ、又はこれらの混合物などの適切な溶媒系中におけるＨＡＴＵとＮ－メチルモルホリンとなどのカップリング試薬と塩基との混合物を用いて、一般式ＡＡ－２の化合物に存在する遊離カルボン酸官能基とカップリングして、一般式Ｉｎｔ－９の中間体が得られ得ることは理解される。続いて、一般式Ｉｎｔ－９の化合物に存在するエステル型の保護基の化学選択的開裂が、例えば、水とアセトニトリルとの混合物中のＬｉＯＨなどの水性媒体中での塩基性加水分解によって行われて、所望される一般式
（Ｉ）の化合物が得られ得る。

一般合成手順２

続いて、各工程の生成物は、抽出、蒸発、析出、クロマトグラフィー、ろ過、研和、結晶化などを含む従来の方法によって回収され得る。

樹脂結合中間体を、樹脂から開裂させた後に分析した。中間体の分析は全て、遊離酸の分析である。

当業者であれば、式（Ｉ）の化合物の置換基の全てが、化合物の合成に用いられるある特定の反応条件に耐えるわけではないことも理解される。当業者に公知であるように、これらの部分は、合成の好都合な時点で導入されてよい、又は保護され、必要若しくは任意選択的にその後に脱保護されてもよい。当業者であれば、保護基は、本発明の化合物の合成中の好都合ないかなる時点で除去されてもよいことは理解される。本発明で用いられる保護基の導入又は除去の方法は、当業者に公知であり、例えば、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., John Wiley and Sons, New York (2006)^１６を参照されたい。

略語
ａｐｐｒｏｘ：およそ；ａｑ：水性；ｂｒ：ブロード；ｃａ．：約；ＣＤＩ：１，１’－カルボニルジイミダゾール；ｄ：ダブレット；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＩＣ：Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド；ジオキサン：１，４－ジオキサン；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ｅｑ．：当量；Ｅｔ_３Ｎ：トリエチルアミン；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；Ｆｍｏｃ：フルオレニルメトキシカルボニル；Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル；ｈ：時間；ｍｉｎ：分：ＨＡＴＵ：２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＩＰＡ，イソプロパノール；ＬＣ：液体クロマトグラフィー；ｍ：マルチプレット；Ｍ：モル濃度、分子イオン；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＭｅＯＨ：メタノール；ＭＳ：質量分析；ＮＭＲ：核磁気共鳴；ＰＤＡ：フォトダイオードアレイ；ｑ：カルテット；ｒｔ：室温（約２０℃）；Ｒ_Ｔ：保持時間；ｓ：シングレット，固体；ＳＰＰＳ：固相ペプチド合成．ｔ：トリプレット；ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド；ＴＢＭＥ：ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＵＰＬＣ：超高速液体クロマトグラフィー；ＵＶ：紫外

他の略語は、その一般的に許容される意味を示すことを意図する。

一般的実験条件
全ての出発物質及び溶媒は、市販の供給源から入手した、又は引用文献に従って調製した。特に断りのない限り、反応混合物は、マグネティックスターラーで撹拌し、反応は、室温（約２０℃）で行った。

カラムクロマトグラフィーは、特に断りのない限り、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆシステムなどの自動フラッシュクロマトグラフィーシステム上、プレパックシリカ（４０μｍ）カートリッジを用いて行った。

^１ＨＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚ又は５００ＭＨｚで、Ｂｒｕｋｅｒ５ｍｍ
ＳｍａｒｔＰｒｏｂｅ（商標）を備えたＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅＡＶ－Ｉ－４００装置、ＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅＡＶ－ＩＩ－４００装置、又はＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅＩＩＩ－５００ＨＤ分光計上で記録した。ケミカルシフトは、残留プロトン性溶媒の中心ピークを基準として用いて、又は内標準としてのテトラメチルシランに対して、百万分率（ｐｐｍ）で表す。スペクトルは、特に断りのない限り、２９８Ｋで記録した。ＮＭＲシグナルの多重性に対しては、以下の略語又はその組み合わせを用いる：ｂｒ＝ブロード、ｄ＝ダブレット、ｍ＝マルチプレット、ｑ＝カルテット、ｑｕｉｎｔ＝クインテット、ｓ＝シングレット、及びｔ＝トリプレット。

分析方法１～３：
保持時間とそれに伴う質量イオンとを特定するために、ＡＣＱＵＩＴＹＰＤＡＤｅｔｅｃｔｏｒ及びＡＣＱＵＩＴＹＱＤａＭａｓｓＤｅｔｅｃｔｏｒを備えたＷａｔｅｒｓＡＣＱＵＩＴＹＵＰＬＣＨ－Ｃｌａｓｓシステムを用い、以下で述べる分析方法のうちの１つを実行して、分析用ＵＰＬＣ－ＭＳ実験を行った。

保持時間とそれに伴う質量イオンとを特定するために、Ａｇｉｌｅｎｔ１２００シリーズＨＰＬＣシステムをＡｇｉｌｅｎｔ１９５６、６１００、又は６１２０シリーズシングル四重極質量分析計と結合させて用い、以下で述べる分析方法のうちの１つを実行して、分析用ＬＣ－ＭＳ実験を行った。

分取用ＨＰＬＣ精製を、いずれも０．１体積／体積％ギ酸で改質したアセトニトリルと水との勾配を用いたＷａｔｅｒｓＸ－ＳｅｌｅｃｔＣＳＨＣ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラムを用いて、又はアセトニトリルと１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（水溶液）との勾配を用いたＷａｔｅｒｓＸ－ＢｒｉｄｇｅＢＥＨＣ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム上で行った。可変波長検出器によって測定した単一波長でのＵＶによる検出後に、画分を回収した。

方法１：酸性３分間法
カラム：ＷａｔｅｒｓＡＣＱＵＩＴＹＵＰＬＣＣＳＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×３０ｍｍ、４０℃
検出：ＵＶは、特に断りのない限り、２５４ｎｍ、ＭＳは、エレクトロスプレーイオン化による。
溶離液Ａ：０．１体積／体積％ギ酸の水溶液、溶離液Ｂ：０．１体積／体積％ギ酸のアセトニトリル溶液
勾配：

方法２：塩基性３分間法
カラム：ＷａｔｅｒｓＡＣＱＵＩＴＹＵＰＬＣＢＥＨＣ１８、１．７μｍ、２．１×３０ｍｍ、４０℃
溶離液Ａ：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（水溶液）、溶離液Ｂ：アセトニトリル
（他のパラメータは方法１と同じ）

方法３：塩基性４分間法
カラム：ＷａｔｅｒｓＸ－ＢｒｉｄｇｅＢＥＨＣ１８、２．５μｍ、４．６×３０ｍｍ、４０℃
検出：ＵＶは、特に断りのない限り、２５４ｎｍ、ＭＳは、エレクトロスプレーイオン化による。
溶離液Ａ：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（水溶液）、溶離液Ｂ：ＭｅＣＮ

分析方法４～８：
方法４：ＬＣＭＳ＿ＳＣ＿ＢＡＳＥ
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０バイナリポンプ：Ｇ１３１２Ｂ、脱気装置；オートサンプラー、ＣｏｌＣｏｍ、ＤＡＤ：ＡｇｉｌｅｎｔＧ１３１５Ｃ、２１０、２２０、及び２２０～３２０ｎｍ、ＰＤＡ２１０～３２０ｎｍ、ＭＳＤ：ＡｇｉｌｅｎｔＬＣ／ＭＳＤＧ６１３０ＢＥＳＩ、ポジティブ／ネガティブ１００～１０００；
カラム：ＷａｔｅｒｓＸＳｅｌｅｃｔ（商標）ＣＳＨＣ１８、３０×２．１ｍｍ、３．５μｍ、温度：２５℃、流量：１ｍＬ／分、勾配：ｔ０＝５％Ｂ、ｔ１．６分＝９８％Ｂ、ｔ３分＝９８％Ｂ、ポストタイム（Post time）：１．４分
溶離液Ａ：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液（ｐＨ＝９．０）、溶離液Ｂ：アセト
ニトリル

方法５：ＳＣ＿ＡＣＩＤ
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０バイナリポンプ、脱気装置；オートサンプラー、ＣｏｌＣｏｍ、ＤＡＤ：ＡｇｉｌｅｎｔＧ１３１５Ｄ、２１０、２２０、及び２２０～３２０ｎｍ、ＰＤＡ：２１０～３２０ｎｍ、ＭＳＤ：ＡｇｉｌｅｎｔＬＣ／ＭＳＤＧ６１３０ＢＥＳＩ、ポジティブ／ネガティブ１００～１０００、ＥＬＳＤＡｌｌｔｅｃｈ３３００ガス流量１．５ｍｌ／分、ガス温度：４０℃
カラム：ＷａｔｅｒｓＸＳｅｌｅｃｔ（商標）Ｃ１８、３０×２．１ｍｍ、３．５μｍ、温度：４０℃
流量：１ｍＬ／分、勾配：ｔ０＝５％Ｂ、ｔ１．６分＝９８％Ｂ、ｔ３分＝９８％Ｂ、ポストタイム：１．３分
溶離液Ａ：０．１％ギ酸の水溶液、溶離液Ｂ：０．１％ギ酸のアセトニトリル溶液

方法６：ＵＰＬＣ＿ＡＮ＿ＢＡＳＥ
装置：ＷａｔｅｒｓＩＣｌａｓｓ；バイナリポンプ：ＵＰＩＢＳＭ、ＳＭ：ＵＰＩＳＭＦＴＮ、ＳＯ；ＵＰＣＭＡ、ＰＤＡ：ＵＰＰＤＡＴＣ、２１０～３２０ｎｍ、ＳＱＤ：ＡＣＱ－ＳＱＤ２ＥＳＩ；ＥＬＳＤ：ガス圧４０ｐｓｉ、ドリフトチューブ温度：５０℃
カラム：ＷａｔｅｒｓＸＳｅｌｅｃｔＣＳＨＣ１８、５０×２．１ｍｍ、２．５μm、温度：２５℃、流量：０．６ｍＬ／分、勾配：ｔ０＝５％Ｂ、ｔ２．０分＝９８％
Ｂ、ｔ２．７分＝９８％Ｂ、ポストタイム：０．３分
溶離液Ａ：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液（ｐＨ＝９．５）、溶離液Ｂ：アセトニトリル

方法７：ＵＰＬＣ＿ＡＮ＿ＡＣＩＤ
装置：ＷａｔｅｒｓＩＣｌａｓｓ；バイナリポンプ：ＵＰＩＢＳＭ、ＳＭ：ＵＰＩＳＭＦＴＮ、ＳＯ；ＵＰＣＭＡ、ＰＤＡ：ＵＰＰＤＡＴＣ、２１０～３２０ｎｍ、ＳＱＤ：ＡＣＱ－ＳＱＤ２ＥＳＩ；ＥＬＳＤ：ガス圧４０ｐｓｉ、ドリフトチューブ温度：５０℃
カラム：ＷａｔｅｒｓＸＳｅｌｅｃｔＣＳＨＣ１８、５０×２．１ｍｍ、２．５μｍ、温度：４０℃、流量：０．６ｍＬ／分、勾配：ｔ０＝５％Ｂ、ｔ２．０分＝９８％Ｂ、ｔ２．７分＝９８％Ｂ、ポストタイム：０．３分
溶離液Ａ：０．１％ギ酸の水溶液、溶離液Ｂ：０．１％ギ酸のアセトニトリル溶液

方法８：ＰＲＥＰ＿ＡＣＩＤ－ＡＳ４Ａ
装置：ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＧ６１３０ＢＱｕａｄｒｕｐｏｌｅ；ＨＰＬＣ装置タイプ：ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ１２９０分取用ＬＣ；カラム：ＷａｔｅｒｓＸＳｅｌｅｃｔＣＳＨ（Ｃ１８、１００×３０ｍｍ、１０μ）；流量：５５ｍｌ／分
カラム温度：室温
溶離液Ａ：０．１％ギ酸の水溶液；溶離液Ｂ：１００％アセトニトリル直線勾配：ｔ＝０分２０％Ｂ、ｔ＝２分２０％Ｂ、ｔ＝８．５分６０％Ｂ、ｔ＝１０分１００％Ｂ、ｔ＝１３分１００％Ｂ；検出：ＤＡＤ（２２０～３２０ｎｍ）；検出：ＭＳＤ（ＥＳＩポジティブ／ネガティブ）質量範囲：１００～１０００；ＭＳ及びＤＡＤに基づいて画分を回収

実施例１
（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アセタミド－３－フェニルプロパナミド）－５，５－ジメチルヘキサン酸

メチル（Ｓ）－２－アミノ－５，５－ジメチルヘキサノエート塩酸塩（２）の合成
塩化チオニル（２．７５ｍＬ、３７．７ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中の５，５－ジメチル－Ｌ－ノルロイシン（ＡＡ－１、２．０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の混合物に滴下した。この混合物を５０℃で１時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させて、僅かに黄色い固体としてメチル（Ｓ）－２－アミノ－５，５－ジメチルヘキサノエート塩酸塩（２；２．５９ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。ＬＣＭＳ（方法８、０．９８７分；Ｍ＋Ｈ＝１７４．２；計算値１７４．２）

（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アセタミド－３－フェニルプロパナミド）－５，５－ジメチルヘキサン酸（実施例１）の合成
ＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍｌ）中のアセチルグリシン３（３３．８ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１２１ｍｌ、０．８６６ｍｍｏｌ）との混合物に添加した。この混合物を３０分間撹拌した。中間体のメチル（Ｓ）－２－アミノ－５，５－ジメチルヘキサノエート塩酸塩（２、５０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を水（１ｍｌ）及びアセトニトリル（１ｍｌ）に溶解した。水酸化リチウム（６９．１ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で一晩撹拌した。真空濃縮し、分取用ＨＰＬＣ（方法８）によって精製した。生成物含有画分を１つにまとめ、凍結乾燥して、表題の化合物、実施例１（２７．６ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、収率３７％、純度９８．５％）を得た。ＬＣＭＳ（方法６、０．９５３分；Ｍ＋Ｈ＝２５９．１；計算値２５９．１）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．６８（ｂｒ，１Ｈ），８．１２－８．０１（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｔｄ，Ｊ＝８．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．６９（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．２６－１．１０（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ）

実施例２
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛２－［（ピラジン－２－イル）ホルムアミド］アセタミド｝ヘキサン酸

（ピラジン－２－カルボニル）グリシン（５）の合成
ＣＤＩ（３２４ｍｇ、２．０００ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（乾燥）（３ｍｌ）中のピラジン－２－カルボン酸（４、２４８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を６０℃で１時間加熱し、室温まで冷却し、トリエチルアミン（３００μＬ、２．１５２ｍｍｏｌ）及びグリシン（ＡＡ－２、１５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を添加した。層を分離し、鹹水（１０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、白色固体（４０２ｍｇ）を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（１２ｇＳｉＯ_２；ＤＣＭ中の１０％メタノール（７ＭＮＨ３））によって精製して、（ピラジン－２－カルボニル）グリシン（５、８２ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ、収率２２％）を得た。ＬＣＭＳ（方法４、０．１６２分；Ｍ＋Ｈ＝１８２．０；計算値１８２．１）

（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛２－［（ピラジン－２－イル）ホルムアミド］アセタミド｝ヘキサン酸（実施例２）の合成
ＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍｌ）中の（ピラジン－２－カルボニル）グリシン（５、５２．３ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１２１ｍｌ、０．８６６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を３０分間撹拌した。中間体のメチル（Ｓ）－２－アミノ－５，５－ジメチルヘキサノエート塩酸塩（２、５０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。溶媒を真空除去し、水酸化リチウム（６９．１ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）を添加した。混合物を４０℃で一晩撹拌した。混合物を真空濃縮し、分取用ＨＰＬＣ（方法８）によって精製した。画分を１つにまとめ、凍結乾燥して、表題の化合物（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛２－［（ピラジン－２－イル）ホルムアミド］アセタミド｝ヘキサン酸（実施例２、１２．４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、収率１６％、純度９９．１％）を得た。ＬＣＭＳ（方法６、０．７２９分；Ｍ＋Ｈ＝３２３．２；計算値３２３．２）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８２－８．７１（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｂｒ，１Ｈ），４．０３（ｔｄ，Ｊ＝７．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ）

実施例３
（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アセタミド－３－フェニルプロパナミド］－５，５－ジメチルヘキサン酸

アセチル－Ｌ－フェニルアラニン（６）の合成
水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）（１．５ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を、水（３ｍｌ）によるＬ－フェニルアラニン（ＡＡ－２、２４８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｐＨ１２となるまで滴下した。無水酢酸（０．２３５ｍｌ、２．４９０ｍｍｏｌ）を滴下し
た。析出物が形成された場合は、ｐＨ＞８を維持するために水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）をさらに添加した。この混合物を３時間撹拌した。５Ｍの塩酸水溶液でｐＨをｐＨ２に調節し、析出した生成物をろ過によって回収し、真空乾燥して、アセチル－Ｌ－フェニルアラニンを得た（６、２７４ｍｇ、１．３２２ｍｍｏｌ、収率８８％）。ＬＣＭＳ（方法５、１．４６５分；Ｍ＋Ｈ＝２０８．１；計算値２０８．１）

（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アセタミド－３－フェニルプロパナミド）－５，５－ジメチルヘキサン酸（実施例３）の合成
ＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍｌ）中のアセチル－Ｌ－フェニルアラニン（６、５９．８ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１２１ｍｌ、０．８６６ｍｍｏｌ）との混合物に添加した。この混合物を３０分間撹拌した。中間体のメチル（Ｓ）－２－アミノ－５，５－ジメチルヘキサノエート塩酸塩（２、５０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。溶媒を真空除去し、水酸化リチウム（６９．１ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１ｍｌ）、及び水（１ｍｌ）を添加した。混合物を４０℃で一晩撹拌した。混合物を真空濃縮し、分取用ＨＰＬＣ（方法８）によって精製した。画分を１つにまとめ、凍結乾燥して、表題の化合物（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アセタミド－３－フェニルプロパナミド）－５，５－ジメチルヘキサン酸（実施例３、２０．７ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、収率２４％、純度９５．７５％）を得た。ＬＣＭＳ（方法７、１．２７４分；Ｍ＋Ｈ＝３４９．２；計算値３４９．２）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．５８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），７．２６－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．４，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｔｄ，Ｊ＝８．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．７２－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．０８（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ）

実施例４
（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アセタミド－３－（４－フルオロフェニル）プロパナミド］－５，５－ジメチルヘキサン酸

実施例４を、ＡＡ－３に類似のその対応するアミノ酸から出発して、実施例３に類似の方法で調製した。

（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アセタミド－３－（４－フルオロフェニル）プロパナミド］－５，５－ジメチルヘキサン酸（実施例４、２８．６ｍｇ、収率２７％、純度１００％）。ＬＣＭＳ（方法７、１．３０８分；Ｍ＋Ｈ＝３６７．２；計算値３６７．２）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．５７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｔｄ，Ｊ＝８．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．７２－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．２８－１．１１（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ）

実施例５
（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－２－アセタミドプロパナミド］－５，５－ジメチルヘキサン酸

実施例５を、ＡＡ－３に類似のその対応するアミノ酸から出発して、実施例３に類似の方法で調製した。

（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－２－アセタミドプロパナミド］－５，５－ジメチルヘキサン酸（実施例５、２７．８ｍｇ、収率３０％、純度９８．１３％）。ＬＣＭＳ（方法７、１．３０８分；Ｍ＋Ｈ＝３６７．２；計算値３６７．２）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．６４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔｔ，Ｊ＝９．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．９７（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｔｄ，Ｊ＝９．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｔｄ，Ｊ＝８．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．７４－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．２６－１．１２（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ）

実施例６
（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アセタミド－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパナミド］－５，５－ジメチルヘキサン酸

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－アミノ－５，５－ジメチルヘキサノエート（１１）の合成
Ｈ_２ＳＯ_４（０．６２ｇ、０．３３ｍＬ、２．０当量、６．３ｍｍｏｌ）を、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０、８．７ｇ、１０ｍＬ、２４当量、７５ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）－２－アミノ－５，５－ジメチルヘキサン酸（ＡＡ－１、０．５０ｇ、１当量、３．１ｍｍｏｌ）及び４Ａモレキュラーシーブの撹拌懸濁液に、温度を５℃未満に維持しながら添加した。次に、反応液を室温に到達させ、２０時間撹拌した。

この反応液を、水（２０ｍＬ）による炭酸水素ナトリウム（２．６ｇ、１０．０当量、３１ｍｍｏｌ）の溶液に激しく撹拌しながら滴下し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、真空下で蒸発させて、薄褐色ガムを得た。このガムをトルエンと共に共沸して、表題の化合物（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アセタミド－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパナミド］－５，５－ジメチルヘキサン酸（１１、０．５４ｇ、２．４ｍｍｏｌ、７６％、９５％）をクリーム色固体として得た。ＵＰＬＣ（ＣＳＨＣ１８カラム、１３０Å、１．７μｍ、２．１ｍｍ×３０ｍｍ、３分間法、０．１％ギ酸、２～１００％ＭｅＣＮ／水）：ｍ／ｚ２１６．４（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ＋）；０．８６分。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５０（ｓ，２Ｈ），３．７１（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７１－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３３－１．２４（ｍ，１Ｈ），１．１６－１．０６（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ）

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アセタミド－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパナミド］－５，５－ジメチルヘキサノエート（１３）の合成
ＨＯＢｔ（０．３４ｇ、１．１当量、２．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のアセチル－Ｌ－トリプトファン（１２、０．５０ｇ、１当量、２．０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－アミノ－５，５－ジメチルヘキサノエート（１１、０．４６ｇ、１．０５当量、２．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応液を０℃に冷却し、ＥＤＣ（０．４１ｇ、１．０５当量、２．１ｍｍｏｌ）及び４－メチルモルホリン（０．４１ｇ、０．４５ｍＬ、２．０当量、４．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温に到達させ、１６時間撹拌した。

反応液を水（２０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、水（２×１０ｍＬ）及び鹹水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、真空下で蒸発させ、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（４０ｇＦｌａｓｈＰｕｒｅカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで精製して、表題の化合物ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アセタミド－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパナミド）－５，５－ジメチルヘキサノエート（１３、０．５６ｇ、１．２ｍｍｏｌ、６２％、純度９９％）、３３１８－０７－１、を無色フォームとして得た。ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅＢＥＨＣ１８、１３０Å、２．５μｍ、２．１ｍｍ×３０ｍｍ、３分間法、０．１％水酸化アンモニウム、５～１００％ＭｅＣＮ／水）：３３１８－０７－１、ｍ／ｚ
４４４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ＋）；２．１８分、２１０～４００ｎｍで純度９９．５％。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ
，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，７．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，６．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６４－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，９．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．７０－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．２１－１．１４（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ）

（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アセタミド－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパナミド］－５，５－ジメチルヘキサン酸（実施例６）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アセタミド－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパナミド）－５，５－ジメチルヘキサノエート１３（４８０ｍｇ、１当量、１．０８ｍｍｏｌ）を、氷／冷２，２，２－トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）に溶解し、氷浴を取り除き、４５分間撹拌した。ＴＦＡを２５℃の真空下で蒸発させ、トルエン（５０ｍＬ）と共に共沸させ、続いてＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、セライト上に吸着させた。ＤＣＭを真空下で蒸発させ、ＲＰＦｌａｓｈＣ１８（２４ｇカートリッジ、５～５０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）上でのクロマトグラフィーによって物質を精製して、表題の化合物（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アセタミド－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパナミド］－５，５－ジメチルヘキサン酸（実施例６、２１８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、５１％、９９％）を白色固体として得た。ＵＰＬＣ（ＣＳＨＣ１８カラム、１３０Å、１．７μｍ、２．１ｍｍ×３０ｍｍ、３分間法、０．１％ギ酸、２～１００％ＭｅＣＮ／水）ｍ／ｚ３８８．９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１．２７分、純度１００％２１０－４００ｎｍ。ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅＢＥＨＣ１８、１３０Å、２．５μｍ、２．１ｍｍ×３０ｍｍ、３分間法、０．１％水酸化アンモニウム、５～１００％ＭｅＣＮ／水）：３３１８－１４－１、ｍ／ｚ３８８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ＋）；１．０５分、２６０ｎｍ±８０ｎｍで純度９９％。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１０．７８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，６．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，７．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．７４－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．１９－１．１１（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ）、ＣＯ_２Ｈのプロトンは観察されず。

実施例７
（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（Ｓ）－３－フェニル－２－（ピラジン－２－カルボキシアミド）プロパナミド）ヘキサン酸

（ピラジン－２－カルボニル）－Ｌ-フェニルアラニン（７）の合成
ＣＤＩ（３２４ｍｇ、２．０００ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（乾燥）（３ｍｌ）中のピラジン－２－カルボン酸（４、２４８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を６０℃で１時間加熱し、室温まで冷却し、ＴＥＡ（３００μＬ、２．１５２ｍｍｏｌ）及びＬ-フェニルアラニン（３３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間
撹拌した。溶媒を蒸発させ、水及び酢酸エチルを添加し、分離し、さらに２回酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮して、（ピラジン－２－カルボニル）－Ｌ-フェニルアラニン（７、８０ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ、収率１４．７５％
）を得た。ＬＣＭＳ（方法４、１．３７９分；（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２７２．０；計算値２７２．１）

（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（Ｓ）－３－フェニル－２－（ピラジン－２－カルボキシアミド）プロパナミド）ヘキサン酸（実施例７）の合成
ＨＡＴＵ（２２４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の中間体（Ｓ）－２－アミノ－５，５－ジメチルヘキサン酸（２、９４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、中間体（７、ピラジン－２－カルボニル）－Ｌ-フェニルアラニン（１
６０ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．２０６ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製した（方法８）。生成物含有画分を１つにまとめ、凍結乾燥して、表題の化合物（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（Ｓ）－３－フェニル－２－（ピラジン－２－カルボキシアミド）プロパナミド）ヘキサン酸（実施例７、１４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率５．７５％）を得た。ＬＣＭＳ（方法６、０．９５８分；Ｍ＋Ｈ＝４１３．２；計算値４１３．２）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．７７（ｂｒ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８１－８．７１（ｍ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．１０（ｍ，５Ｈ），４．９０－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８０－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．１２（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ）

実施例８
（２Ｓ）－５，５，５－トリフルオロ－２－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－２－［（ピラジン－２－イル）ホルムアミド］ペンタナミド］ペンタン酸

（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－５，５，５－トリフルオロペンタン酸（１４）の合成
（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－５，５，５－トリフルオロペンタン酸１４を、特許文献２に示される手順に従ってメチル５，５，５－トリフルオロペンタノエートを調製し、続いて、特許文献３に記載されるように、Ｆｍｏｃ保護及びメチルエステル加水分解によって調製した。

（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－５，５，５－トリフルオロペンタン酸［Ｃ末端に樹脂結合］（Ｒｅｓｉｎ－１５）の合成
Ｗａｎｇ樹脂（投入量：１．０ｍｍｏｌ／ｇ、９０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中で１０分間膨潤させ、ろ過し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で洗浄した。（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－５，５，５－トリフルオロペンタン酸（１４、１７７ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－オール水和物（６９．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルメタンジイミン（７０．０μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）、４－メチルモルホリン（４９．０μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（１１．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ＤＭＦ（５ｍＬ×３）、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）、水（５ｍＬ×２）、及びＤＭＦ（５ｍＬ×３）で洗浄した。ＤＣＭ（５ｍＬ）、（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－５，５，５－トリフルオロペンタン酸（１４、１７７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－オール水和物（６９．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、４－メチルモルホリン（４９．０μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルメタンジイミン（６９．７μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（１１．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を樹脂に添加し、懸濁液を室温でさらに１２時間緩やかに撹拌した。混合物をろ過し、ＤＭＦ（５ｍＬ×３）、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）、水（５ｍＬ×２）、及びＤＭＦ（５ｍＬ×３）で洗浄して、樹脂結合中間体のＲｅｓｉｎ－１５を得た。この段階では分析は行わず、樹脂を次の工程で直接用いた。

（Ｓ）－２－（（２Ｓ，３Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルペンタナミド）－５，５，５－トリフルオロペンタン酸［Ｃ末端に樹脂結合］（Ｒｅｓｉｎ－１７）の合成
（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－５，５，５－トリフルオロペンタン酸，樹脂結合（Ｒｅｓｉｎ－１５、９０．０ｍｇ、
０．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中で１０分間膨潤させ、ろ過した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２０％ピペリジンを、膨潤させた樹脂に添加し、懸濁液を、室温で２０分間、窒素ガスでかき混ぜた。懸濁液をろ過し、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２０％ピペリジンを添加し、懸濁液を、室温で２０分間、窒素ガスでかき混ぜた。懸濁液をろ過し、ＤＭＦ（５ｍＬ×３）、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）、水（５ｍＬ×２）、及びＤＭＦ（５ｍＬ×３）で洗浄した。得られた固体を、さらなる精製を行わずに用いた。

ＤＭＦ／ＤＣＭ（１：１、３ｍＬ）の混合物を添加し、続いて（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｌ－イソロイシン（１６、１２７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、及び４－メチルモルホリン（４０．０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、室温で２時間、窒素ガスでかき混ぜ、続いてろ過し、ＤＭＦ（５ｍＬ×３）、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）、水（５ｍＬ×２）、及びＤＭＦ（５ｍＬ×３）で洗浄した。ＤＭＦ（３ｍＬ）を添加し、続いて（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｌ－イソロイシン（１６、１２７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、及び４－メチルモルホリン（４０．０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、室温で１５時間、窒素ガスでかき混ぜ、続いてろ過し、ＤＭＦ（５ｍＬ×３）、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）、水（５ｍＬ×２）、及びＤＭＦ（５ｍＬ×３）で洗浄して、樹脂結合中間体のＲｅｓｉｎ－１７を得た。少量の樹脂を０．５ｍＬのＴＦＡに添加し、この懸濁液を室温で１時間放置した。懸濁液を真空濃縮して、（Ｓ）－２－（（２Ｓ，３Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルペンタナミド）－５，５，５－トリフルオロペンタン酸（純度７７％、方法１、１．６７分；Ｍ＋Ｈ＝５０７．４）を得た。

（Ｓ）－５，５，５－トリフルオロ－２－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－２－［（ピラジン－２－イル）ホルムアミド］ペンタナミド］ペンタン酸（Ｒｅｓｉｎ－１８）の合成
（Ｓ）－２－（（２Ｓ，３Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルペンタナミド）－５，５，５－トリフルオロペンタン酸，樹脂結合（Ｒｅｓｉｎ－１７、３０．０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中、室温で１０分間膨潤させ、ろ過した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２０％ピペリジンを、膨潤させた樹脂に添加し、懸濁液に窒素ガスを２０分間通した。懸濁液をろ過し、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２０％ピペリジンを添加し、懸濁液に窒素ガスを２０分間通した。懸濁液をろ過し、ＤＭＦ（５ｍＬ×３）、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）、水、及びＤＭＦ（５ｍＬ×３）で洗浄した。得られた固体を、さらなる精製を行わずに用いた。得られた樹脂にＤＭＦ（５ｍＬ）を添加し、ピラジン－２－カルボン酸４（１９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及び４－メチルモルホリン（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液に窒素ガスを２時間通した。懸濁液をろ過し、ＤＭＦ（５ｍＬ×３）、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）、水（５ｍＬ×２）、及びＤＭＦ（５ｍＬ×３）で洗浄し、ＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加した。ピラジン－２－カルボン酸（４、１９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及び４－メチルモルホリン（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガスを１５時間通した。反応懸濁液をろ過し、ＤＭＦ（５ｍＬ×３）、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）、水（５ｍＬ×２）、ＤＭＦ（５ｍＬ×２）、及びＤＣＭ（５ｍＬ×２）で洗浄して、樹脂結合中間体のＲｅｓｉｎ－１８を得た（１５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）。

ＴＦＡ／水の混合物（９５：５、１ｍＬ）を樹脂結合中間体のＲｅｓｉｎ－１８（１５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）に添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物をろ過し、樹脂をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で洗浄した。１つにまとめたろ液を真空濃縮し、トルエン（１５ｍＬ×３）と共に共沸した。粗生成物を、分取用ＨＰＬＣによって精製した。これによって、表題の化合物（Ｓ）－５，５，５－トリフルオロ－２－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－
メチル－２－（ピラジン－２－カルボキシアミド）ペンタナミド）ペンタン酸（実施例８、６．３ｍｇ、１６μｍｏｌ、収率５４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ純度１００％（方法２、０．５６分；Ｍ－Ｈ＝３８９．２）、ＮＭＲ純度１００％［^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．２６（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２１（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．７７（ｍ，３Ｈ），１．５７－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．１７－１．０６（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）］

実施例９
（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－２－［（ピラジン－２－イル）ホルムアミド］ペンタナミド］ヘキサン酸

（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸［Ｃ末端に樹脂結合］（Ｒｅｓｉｎ－２０）の合成
Ｗａｎｇ樹脂（投入量：１．０ｍｍｏｌ／ｇ、６５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、室温で１０分間膨潤させ、ろ過した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加し、続いて（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸（１９、０．２５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（０．３１ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－オール水和物（０．３０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、４－メチルモルホリン（０．２１ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（７９．０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を室温で１６時間緩やかに撹拌した。懸濁液をろ過し、ＤＭＦ（２０ｍＬ×３）、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）、水（２０ｍＬ×２）、ＤＭＦ（２０ｍＬ×２）、及びＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。ＤＣＭ／ＤＭＦの混合物（１：１、３０ｍＬ）を添加し、続いて（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸（１９、０．２５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（０．３１ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－オール水和物（０．３０ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、４－メチルモルホリン（０．２１ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（７９．０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、室温で２４時間撹拌し、続いてろ過し、ＤＭＦ（５ｍＬ×２）、ＤＣＭ（５ｍＬ×２）、水（５ｍＬ×２）、ＤＭＦ（５ｍＬ×２）、ＤＭＦ（２０ｍＬ×２）、及
びＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で洗浄して、樹脂結合Ｒｅｓｉｎ－２０を得た。少量の樹脂をＴＦＡ（０．０５ｍＬ）に添加し、この懸濁液を室温で１時間放置した。懸濁液をろ過し、真空濃縮して、（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸（純度１００％）が得られ、これをＬＣＭＳによって分析した（方法３、１．５３分；Ｍ＋Ｎａ＝４０４．１）。

（Ｓ）－２－（（２Ｓ，３Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルペンタナミド）－５，５－ジメチルヘキサン酸［Ｃ末端に樹脂結合］（Ｒｅｓｉｎ－２１）の合成
（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－５，５－ジメチルヘキサン酸，樹脂結合（Ｒｅｓｉｎ－２０、６００ｍｇ、６００μｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中で１０分間膨潤させ、ろ過した。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２０％ピペリジンを、膨潤させた樹脂に添加し、懸濁液を、室温で２０分間、窒素ガスでかき混ぜた。懸濁液をろ過し、ＤＭＦ（２０ｍＬ×２）、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）、水（２０ｍＬ×２）、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）、及びＤＭＦ（２０ｍＬ×３）で洗浄した。懸濁液をろ過し、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２０％ピペリジンを添加し、懸濁液に窒素ガスを２０分間通した。懸濁液をろ過し、ＤＭＦ（２０ｍＬ×３）、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）、水（２０ｍＬ×２）、及びＤＭＦ（２０ｍＬ×３）で洗浄した。得られた固体を、さらなる精製を行わずに用いた。

ＤＣＭ（２．６ｍＬ）及びＤＭＦ（０．４ｍＬ）を添加し、続いて（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｌ－イソロイシン（１６、８５０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９１０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、及び４－メチルモルホリン（０．２６ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を、窒素雰囲気下、室温で１６時間緩やかに撹拌し、続いてろ過し、ＤＭＦ（２０ｍＬ×２）、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）、水（２０ｍＬ×２）、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）、及びＤＭＦ（２０ｍＬ×３）で洗浄した。（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｌ－イソロイシン（１６、８５０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９１０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、及び４－メチルモルホリン（０．２６ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガスを１５時間通した。反応懸濁液をろ過し、ＤＭＦ（２０ｍＬ×３）、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）、水（２０ｍＬ×２）、ＤＭＦ（２０ｍＬ×２）、及びＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で洗浄して、樹脂結合中間体のＲｅｓｉｎ－２１を得た。少量の樹脂をＴＦＡ（０．０５ｍＬ）に添加し、室温で３０分間撹拌した。懸濁液をろ過し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で洗浄し、１つにまとめたろ液を真空濃縮して、（Ｓ）－２－（（２Ｓ，３Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルペンタナミド）－５，５－ジメチルヘキサン酸（純度９６％）が得られ、これをＬＣＭＳによって分析した（方法２、１．１７分；Ｍ＋Ｈ＝４９６．５６）。

（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－２－（ピラジン－２－カルボキシアミド）ペンタナミド）ヘキサン酸（実施例９）の合成
（Ｓ）－２－（（２Ｓ，３Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルペンタナミド）－５，５－ジメチルヘキサン酸，樹脂結合（Ｒｅｓｉｎ－２１、３９．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中、室温で１０分間膨潤させ、ろ過した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２０％ピペリジンを、膨潤させた樹脂に添加し、懸濁液に窒素ガスを２０分間通した。懸濁液をろ過し、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２０％ピペリジンを添加し、懸濁液に窒素ガスを２０分間通した。懸濁液をろ過し、ＤＭＦ（５ｍＬ×３）、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）、水、及びＤＭＦ（５ｍＬ×３）で洗浄した。得られた固体を、さらなる精製を行わずに用いた。得られた樹脂にＤＭＦ（５ｍＬ）を添加し、ピラジン－２－カルボン酸（４、４０．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及び４－メチルモルホリン（３８．０μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液に窒素ガスを２時間通した。懸濁液をろ過し、ＤＭＦ（５ｍＬ×３）、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）、水（５ｍＬ×２）、及びＤＭＦ（５ｍＬ×３）で洗浄し、ＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加した。ピラジン－２－カルボン酸（４、４０．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及び４－メチルモルホリン（３８．０μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガスを１５時間通した。反応懸濁液をろ過し、ＤＭＦ（５ｍＬ×３）、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）、水（５ｍＬ×２）、ＤＭＦ（５ｍＬ×２）、及びＤＣＭ（５ｍＬ×２）で洗浄して、樹脂結合中間体のＲｅｓｉｎ－２２を得た（３９ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）。

ＴＦＡ／水の混合物（９５：５、１ｍＬ）を樹脂結合中間体のＲｅｓｉｎ－２２（３９．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物をろ過し、樹脂をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で洗浄した。１つにまとめたろ液を真空濃縮し、トルエン（１５ｍＬ×３）と共に共沸した。粗生成物を、分取用ＨＰＬＣによって精製した。これによって、表題の化合物（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－２－（ピラジン－２－カルボキシアミド）ペンタナミド）ヘキサン酸（実施例９、１３．７１ｍｇ、３３μｍｏｌ、収率４１％、純度９０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ純度１００％（方法１、１．３９分；Ｍ＋Ｈ＝３７９．３）；ＮＭＲ純度９０％［^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），９．２０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７９－８．
７５（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９３－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．４５（ｍ，３Ｈ），１．２４－１．０５（ｍ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８６－０．８０（ｍ，１２Ｈ），０．５％ＴＢＭＥ含有］

実施例１０
（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アセタミド－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロパナミド）－５，５－ジメチルヘキサン酸

実施例１０を、実施例９に類似の方法で調製した。

（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アセタミド－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロパナミド）－５，５－ジメチルヘキサン酸（収率４．４％、ＬＣＭＳ純度９７％）。ＬＣＭＳ純度９７％（方法１、０．５７分；Ｍ＋Ｈ＝３５３．３）；ＮＭＲ純度９０％［^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｔｄ，Ｊ＝８．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．６５－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．０９－１．０５（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），４％ＩＰＡ含有］

実施例１１
（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アセタミド－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパナミド）－５，５－ジメチルヘキサン酸の合成

実施例６と同じ化合物である実施例１１を、実施例９に類似の方法でさらに調製した。

（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アセタミド－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパナミド）－５，５－ジメチルヘキサン酸（収率３．０％、ＬＣＭＳ純度１００％）。ＬＣＭＳ純度１００％（方法１、１．１８分；Ｍ＋Ｈ＝３８８．３）。ＮＭＲ純度９８％［^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７９－１０．７５（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９４（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．４２（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，９．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．７４－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．１６－１．０８（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），２％ＤＣＭ含有、ＣＯ_２Ｈのピークは観察されず。］

実施例１２
（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－モルホリン－２－カルボキシアミド）ペンタナミド）ヘキサン酸の合成

実施例１２を、実施例９に類似の方法で調製した。

（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－モルホリン－２－カルボキシアミド）ペンタナミド）ヘキサン酸（収率３％、ＬＣＭＳ純度は
発色団が弱いことに起因して未確認。方法１、０．６７分、Ｍ＋Ｈ＝３８６．２）。ＮＭＲ純度９７％［^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．４６（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．４２（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．１８－１．１１（ｍ，２Ｈ），１．０６－０．９５（ｍ，１Ｈ），０．８５－０．８２（ｍ，１１Ｈ），０．８２－０．７８（ｍ，４Ｈ），ＮＨ及びＣＯ_２Ｈのピークは観察されず。］

実施例１３
（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｓ）－モルホリン－２－カルボキシアミド）ペンタナミド）ヘキサン酸の合成

実施例１３を、実施例９に類似の方法で調製した。

（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｓ）－モルホリン－２－カルボキシアミド）ペンタナミド）ヘキサン酸（収率２０％、ＬＣＭＳ純度は発色団が弱いことに起因して未確認。方法１、０．６６分、Ｍ＋Ｈ＝３８６．２）。ＮＭＲ純度９５％［^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．７２－８．６６（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０４－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｔｄ，Ｊ＝１０．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７１－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．４１（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．３６（ｍ，１Ｈ），１．１８－１．１１（ｍ，２Ｈ），１．０５－０．９５（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，９Ｈ），０．８３－０．７８（ｍ，６Ｈ），３％アセトニトリル含有、ＣＯ_２Ｈのピークは観察されず。］

実施例１４
（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－モルホリン－３－カルボキシアミド）ペンタナミド）ヘキサン酸の合成

実施例１４を、実施例９に類似の方法で調製した。

（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－モルホリン－２－カルボキシアミド）ペンタナミド）ヘキサン酸（収率７．２％、ＬＣＭＳ純度は発色団が弱いことに起因して未確認。方法１、０．６７分、Ｍ＋Ｈ＝３８６．２）。９５％ＮＭＲ純度９５％［^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１６－８．７４（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０４－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｔｄ，Ｊ＝１０．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７１－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７７－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．３６（ｍ，１Ｈ），１．１８－１．１１（ｍ，２Ｈ），１．０５－０．９５（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），０．８３－０．７９（ｍ，６Ｈ），２％アセトニトリル含有、ＣＯ_２Ｈのピークは観察されず。］

実施例１５
（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｓ）－モルホリン－３－カルボキシアミド）ペンタナミド）ヘキサン酸の合成

実施例１５を、実施例９に類似の方法で調製した。

（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｓ）－モルホリン－３－カルボキシアミド）ペンタナミド）ヘキサン酸（収率１５％、方法１、０．６６分、Ｍ＋Ｈ＝３８６．２）。ＮＭＲ純度８７％［^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１７－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ
），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９１－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．６１（ｍ，３Ｈ），１．７９－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．１１（ｍ，２Ｈ），１．０８－０．９９（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｓ，２Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４Ｈ），ＣＯ_２Ｈのピークは観察されず。］

実施例１６
（Ｓ）－２－（（２Ｓ，３Ｓ）－２－アセタミド－３－メチルペンタナミド）－５，５－ジメチルヘキサン酸の合成

実施例１６を、実施例９に類似の方法で調製した。

（Ｓ）－２－（（２Ｓ，３Ｓ）－２－アセタミド－３－メチルペンタナミド）－５，５－ジメチルヘキサン酸（収率３０％、ＬＣＭＳ純度＝１００％、方法３、１．０９分、Ｍ＋Ｈ＝３１５．２）。ＮＭＲ純度９８％［^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－４．０３（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．７４－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．１３（ｍ，２Ｈ），１．１３－１．０２（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．８３（ｓ，３Ｈ），０．８０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）］

実施例１７
（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－３－（１－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－アセタミドプロパナミド］－５，５－ジメチルヘキサン酸

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アセタミド－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパナミド）－５，５－ジメチルヘキサノエート１３（４８０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を、氷／冷２，２，２－トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）に溶解し、氷浴を取り除き、４５分間撹拌した。ＴＦＡを２５℃の真空下で蒸発させ、トルエン（５０ｍＬ）と共に共沸させ、続いてＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、セライト上に吸着させた。ＤＣＭを真空下で蒸発させ、ＲＰＦｌａｓｈＣ１８（２４ｇカートリッジ、５～５０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）上でのクロマトグラフィーによって物質を精製して、表題の化合物（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－３－（１－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－アセタミドプロパナミド］－５，５－ジメチルヘキサン酸（実施例１７、４ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、０．８％）を淡褐色固体として得た。ＬＣＭＳ純度９８％（方法１；１．６１分；Ｍ＋Ｈ＝４４４．２）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，６．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．７３－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｓ，９Ｈ），１．６１－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．２４－１．１１（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ）

実施例１８
（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アセタミド－３－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパナミド］－５，５－ジメチルヘキサン酸

（２Ｓ）－２－アセタミド－３－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸（２６）の合成
Ａｃ_２Ｏ（０．１６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の１－メチル－Ｌ－トリプトファン（０．３０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（０．４４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）との混合物に激しく撹拌しながら滴下し、その後
２時間にわたって撹拌した。反応液を、２ＭＨＣｌによってｐＨ３に調節し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、鹹水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で蒸発させて、（２Ｓ）－２－アセタミド－３－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸（２６、０．３１ｇ、１．１ｍｍｏｌ、８３％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣＭＳ純度９７％（方法１；０．９８分；Ｍ＋Ｈ＝２６１．１）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．８，Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｔｄ，Ｊ＝８．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，８．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ）

ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－アセタミド－３－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパナミド）－５，５－ジメチルヘキサノエート（２７）の合成
ＨＯＢｔ（９７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮα－アセチル－１－メチル－Ｌ－トリプトファン（０．１５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－アミノ－５，５－ジメチルヘキサノエート（０．１３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応液を０℃に冷却し、ＥＤＣ（０．１２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及び４－メチルモルホリン（０．１３ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温に到達させ、４時間撹拌した。反応液を水（２０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、水（２×１０ｍＬ）及び鹹水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で蒸発させ、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（２４ｇＦｌａｓｈＰｕｒｅカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－アセタミド－３－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパナミド）－５，５－ジメチルヘキサノエート（２７、０．１７ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、６３％）を無色ガムとして得た。ＬＣＭＳ純度１００％（方法２、１．８３分；Ｍ＋Ｈ＝４５８．１）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０３－６．９９（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｔｄ，Ｊ＝８．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｔｄ，Ｊ＝７．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，９．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．６９－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．２１－１．１６（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ）

（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アセタミド－３－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパナミド）－５，５－ジメチルヘキサン酸（実施例１８）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－アセタミド－３－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパナミド）－５，５－ジメチルヘキサノエート（１６５ｍｇ、３６１μｍｏｌ）を、ギ酸（５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）との氷／冷混合物中に溶解した。続いて、氷浴を取り除き、反応液を２０時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、トルエンと共に共沸させ、エーテルで処理して、表題の化合物（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－アセタミド－３－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパナミド）－５，５－ジメチルヘキサン酸（実施例１８、１４２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、９６％）をオフホワイト色固体として得た。純度９８％ＬＣＭＳ（方法１；１．３９分；Ｍ＋Ｈ＝４０２．５）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），
７．６２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｔｄ，Ｊ＝８．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｔｄ，Ｊ＝８．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，９．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．７３－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．２６－１．１１（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ）

生物学的データ
ニューロテンシンシンチレーション近接アッセイ
ニューロテンシン（ＮＴＳ）シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）で試験した本発明の例示化合物のデータ。ＩＣ_５０データを以下の表に示す。１３アミノ酸の神経ペプチドであるＮＴＳは、ソルチリンのリガンドである。ＩＣ５０は、ＮＴＳのソルチリンへの結合を５０％阻害するために必要とされる化合物の量の尺度である。当業者であれば、ＩＣ_５０値が低いほど、所望される効果を実現するために必要とされる化合物が少なく、その結果、望ましくないオフターゲット効果の確率が低減されることは認識される。

化合物の親和性は、ＳＰＡフォーマットにおいて［３Ｈ］－ニューロテンシン又は［１２５Ｉ］－ニューロテンシンのｈソルチリンへの結合の置き換えを測定することによって特定した。１００ｍＭＮａＣｌ、２．０ｍＭＣａＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、及び０．１％Ｔｗｅｅｎ－２０を含有する５０ｍＭＨＥＰＥＳｐＨ７．４アッセイ緩衝液中の総体積４０μｌ。化合物を１５０ｎＭの６ｈｉｓ－ソルチリンと共に、室温で３０分間予めインキュベートし、その後５ｎＭの［３Ｈ］－ニューロテンシン又は［１２５Ｉ］－ニューロテンシン及びＮｉキレートイメージングビーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を添加し、６時間後、プレートを３６０秒の曝露時間でＶｉｅｗＬｕｘ上で読み取った。化合物の用量反応評価を、８つの薬物濃度で行った（３桁分を包含）。ＩＣ_５０値を、ＣＤＤＶａｕｌｔソフトウェアを用い、シグモイド濃度反応（可変勾配）を用いた非線形回帰により算出した。報告した全ての値は、少なくとも２つの特定値の平均である。

以下の表のデータから、本明細書で開示される化合物がソルチリン阻害剤であることが示される。

Ｘ線データ
物質及び方法
ｓソルチリン、ソルチリンの内腔ドメイン、を過去に報告されたようにして得た（Andersen et al., Acta Cryst. D, 2017）^１７。結晶化の前に、５０ｍＭＴｒｉｓ－ＨＣｌ
ｐＨ８．０、１５０ｍＭＮａＣｌ中の４ｍｇ／ｍｌｓソルチリンの１２μｌを、ＤＭＳＯ中に溶解した濃度がそれぞれ１６．７ｍＭ及び１３．２ｍＭの２つの化合物ＩＮＳ１７６７及びＩＮＳ１７８３の１．２μｌと混合した。

シッティングドロップを、ソルチリンリガンド混合物の２μｌを、１００ｍＭＨｅｐｅｓｐＨ７．３、４００ｍＭマロネートｐＨ７．３、８体積／体積％グリセロール、２２．５重量／体積％ＰＥＧ３３５０から構成されるリザーバ溶液の２μｌに添加することによって設定した。シッティングドロップを、５００μｌのリザーバ溶液と共に放置し、蒸気拡散によって平衡化させた。

結晶を、さらなる凍結保護なしでリソループ（litho-loops）に乗せ、液体窒素で瞬間
冷却した。

回折データは、ビームラインＰ１３ＥＭＢＬ／ＤＥＳＹ，Ｈａｍｂｕｒｇ、で収集し、ＸＤＳパッケージ（Kabsch, W., Acta Cryst. D, 2010）^１８を用いて処理した（表１
）。

構造因子のための位相は、サーチモデルとしてのソルチリンの既知構造（ＰＤＢエントリー：３Ｆ６Ｋ）、及びＰｈｅｎｉｘソフトウェアパッケージに実装されたプログラムＰｈａｓｅｒを用いた分子置換によって得た（Afonine et al., Acta Cryst. D, 2012）^１
^９。精密化モデルは、Ｃｏｏｔでの複数サイクルのモデル構築（Emsley P. et al., Acta
Cryst. D, 2010）^２０、及びＰｈｅｎｉｘを用いた最尤精密化（maximum likelihood refinement）によって得た。ｈ－ソルチリンに結合した実施例３の化合物のＸ線画像を図１に示す。精密化の統計値及び基準寸法とモデルの一致を、以下の表に示す。

参考文献
1. Tauris, J., et al., Proneurotrophin-3 May Induce Sortilin-Dependent Death In Inner Ear Neurons. Eur J Neuroscience (2020), 33(4), pp.622-31.
2. Goettsch, C., et al., Sortilin and Its Multiple Roles in Cardiovascular and M
etabolic Diseases. Atherosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology (2017), 38(1), pp. 19-25.
3. Willnow, T.E., et al., Sortilins: new players in lipoprotein metabolism. Current Opinion in Lipidology (2011), 22(2), pp. 79-85.
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6. Tenk, H.K., et al., ProBDNF induces neuronal apoptosis via activation of a receptor ｃｏmplex of p75NTR and sortilin. J Neuroscience (2005), 10(11), pp.1449-1457.
7. Nykjaer, A., et al., Sortilin is essential for proNGF-induced neuronal cell death. Nature (2004), 427(6977), pp.843-848.
8. Huang, G. et al., Insulin responsiveness of glucose transporter 4 in 3T3-L1 cells depends on the presence of sortilin. Mol Biol Cell (2013), 24(19), pp.3115-3122.
9. Pan, X. et al., Sortilin and retromer mediate retrograde transport of Glut4 in 3T3-L1 adipocytes. Mol Biol Cell (2017), 28(12), pp.1667-1675.
10. Kaddai, V. et al. Involvement of TNF-α in abnormal adipocyte and muscle sortilin expression in obese mice and humans. Diabetologia (2009) 52, pp. 932-940.
11. Mortensen, M.B. et al., Targeting sortilin in immune cells reduces proinflammatory cytokines and atherosclerosis. J Clin Invest (2014), 124(12), pp. 5317-5322.
12. Shi, J. & Kandror, K. V., Sortilin Is Essential and Sufficient for the Formation of Glut4 Storage Vesicles in 3T3-L1 Adipocytes. Developmental Cell (2005), 9, pp. 99-108.
13. Gao, A. et al., Implications of Sortilin in Lipid Metabolism and Lipid Disorder Diseases. DNA and Cell Biology (2017), 36(12), pp.1050-1061.
14. Oh, T.J. et al., Circulating sortilin level as a potential biomarker for coronary atherosclerosis and diabetes mellitus. Cardiovascular Diabetology (2017), 16(92).
15. Skeldal, S. et al., Mapping of the Interaction Site between Sortilin and the
p75 Neurotrophin Receptor Reveals a Regulatory Role for the Sortilin Intracellular Domain in p75 Neurotrophin Receptor Shedding and Apoptosis. J Biol Chem (2012), 21(287), pp. 43798-43809.
16. Wuts, P.G.M. and Greene, T.W, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, John Wiley and Sons, New York (2006).
17. Andersen, K R et al., Introducing site-specific cysteines into nanobodies for mercury labelling allows de novo phasing of their crystal structures. Acta Crystallographia Section. D (2017)^,73(1), pp. 804-813.
18. Kabsch, W, XDS. Acta Crystallographia Section. D (2010)^,66(2), pp. 125-132.19. Afonine, P V et al., Acta Crystallographia Section. D (2012)^,68(4), pp. 352-367.
20. Emsley, P. et al., Acta Crystallographia Section. D (2010)^,66(4), pp. 486-501.

本明細書全体を通して参照され、記述内容の一部を形成する配列
配列番号１（完全長ソルチリン－アイソフォーム１）
1 MERPWGAADG LSRWPHGLGL LLLLQLLPPS TLSQDRLDAP PPPAAPLPRW
51 SGPIGVSWGL RAAAAGGAFP RGGRWRRSAP GEDEECGRVR DFVAKLANNT
101 HQHVFDDLRG SVSLSWVGDS TGVILVLTTF HVPLVIMTFG QSKLYRSEDY
151 GKNFKDITDL INNTFIRTEF GMAIGPENSG KVVLTAEVSG GSRGGRIFRS
201 SDFAKNFVQT DLPFHPLTQM MYSPQNSDYL LALSTENGLW VSKNFGGKWE
251 EIHKAVCLAK WGSDNTIFFT TYANGSCKAD LGALELWRTS DLGKSFKTIG
301 VKIYSFGLGG RFLFASVMAD KDTTRRIHVS TDQGDTWSMA QLPSVGQEQF
351 YSILAANDDM VFMHVDEPGD TGFGTIFTSD DRGIVYSKSL DRHLYTTTGG
401 ETDFTNVTSL RGVYITSVLS EDNSIQTMIT FDQGGRWTHL RKPENSECDA
451 TAKNKNECSL HIHASYSISQ KLNVPMAPLS EPNAVGIVIA HGSVGDAISV
501 MVPDVYISDD GGYSWTKMLE GPHYYTILDS GGIIVAIEHS SRPINVIKFS
551 TDEGQCWQTY TFTRDPIYFT GLASEPGARS MNISIWGFTE SFLTSQWVSY
601 TIDFKDILER NCEEKDYTIW LAHSTDPEDY EDGCILGYKE QFLRLRKSSM
651 CQNGRDYVVT KQPSICLCSL EDFLCDFGYY RPENDSKCVE QPELKGHDLE
701 FCLYGREEHL TTNGYRKIPG DKCQGGVNPV REVKDLKKKC TSNFLSPEKQ
751 NSKSNSVPII LAIVGLMLVT VVAGVLIVKK YVCGGRFLVH RYSVLQQHAE
801 ANGVDGVDAL DTASHTNKSG YHDDSDEDLL E

配列番号２（完全長ソルチリン－アイソフォーム２）
1 MERPWGAADG LSRWPHGLGL LLLLQLLPPS TLSQDRLDAP PPPAAPLPRW
51 SGPIGVSWGL RAAAAGGAFP RGGRWRRSAP GEDEECGRVR DFVAKLANNT
101 HQHVFDDLRG SVSLSWVGDS TGVILVLTTF HVPLVIMTFG QSKLYRSEDY
151 GKNFKDITDL INNTFIRTEF GMAIGPENSG KVVLTAEVSG GSRGGRIFRS
201 SDFAKNFVQT DLPFHPLTQM MYSPQNSDYL LALSTENGLW VSKNFGGKWE
251 EIHKAVCLAK WGSDNTIFFT TYANGSCTDL GALELWRTSD LGKSFKTIGV
301 KIYSFGLGGR FLFASVMADK DTTRRIHVST DQGDTWSMAQ LPSVGQEQFY
351 SILAANDDMV FMHVDEPGDT GFGTIFTSDD RGIVYSKSLD RHLYTTTGGE
401 TDFTNVTSLR GVYITSVLSE DNSIQTMITF DQGGRWTHLR KPENSECDAT
451 AKNKNECSLH IHASYSISQK LNVPMAPLSE PNAVGIVIAH GSVGDAISVM
501 VPDVYISDDG GYSWTKMLEG PHYYTILDSG GIIVAIEHSS RPINVIKFST
551 DEGQCWQTYT FTRDPIYFTG LASEPGARSM NISIWGFTES FLTSQWVSYT
601 IDFKDILERN CEEKDYTIWL AHSTDPEDYE DGCILGYKEQ FLRLRKSSVC
651 QNGRDYVVTK QPSICLCSLE DFLCDFGYYR PENDSKCVEQ PELKGHDLEF
701 CLYGREEHLT TNGYRKIPGD KCQGGVNPVR EVKDLKKKCT SNFLSPEKQN
751 SKSNSVPIIL AIVGLMLVTV VAGVLIVKKY VCGGRFLVHR YSVLQQHAEA
801 NGVDGVDALD TASHTNKSGY HDDSDEDLLE

配列番号３（成熟ソルチリン）
1 MTFGQSKLYR SEDYGKNFKD ITDLINNTFI RTEFGMAIGP ENSGKVVLTA
51 EVSGGSRGGR IFRSSDFAKN FVQTDLPFHP LTQMMYSPQN SDYLLALSTE
101 NGLWVSKNFG GKWEEIHKAV CLAKWGSDNT IFFTTYANGS CTDLGALELW
151 RTSDLGKSFK TIGVKIYSFG LGGRFLFASV MADKDTTRRI HVSTDQGDTW
201 SMAQLPSVGQ EQFYSILAAN DDMVFMHVDE PGDTGFGTIF TSDDRGIVYS
251 KSLDRHLYTT TGGETDFTNV TSLRGVYITS VLSEDNSIQT MITFDQGGRW
301 THLRKPENSE CDATAKNKNE CSLHIHASYS ISQKLNVPMA PLSEPNAVGI
361 VIAHGSVGDA ISVMVPDVYI SDDGGYSWTK MLEGPHYYTI LDSGGIIVAI
401 EHSSRPINVI KFSTDEGQCW QTYTFTRDPI YFTGLASEPG ARSMNISIWG
451 FTESFLTSQW VSYTIDFKDI LERNCEEKDY TIWLAHSTDP EDYEDGCILG
501 YKEQFLRLRK SSVCQNGRDY VVTKQPSICL CSLEDFLCDF GYYRPENDSK
551 CVEQPELKGH DLEFCLYGRE EHLTTNGYRK IPGDKCQGGV NPVREVKDLK
601 KKCTSNFLSP EKQNSKSNSV PIILAIVGLM LVTVVAGVLI VKKYVCGGRF
651 LVHRYSVLQQ HAEANGVDGV DALDTASHTN KSGYHDDSDE DLLE

Claims

式（Ｉ）

の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、光学異性体、Ｎ－オキシド、及び／若しくはプロドラッグであって、
式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、各々独立して、ハロ、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル、ハロ－（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２～Ｃ_４）アルケニル、及びハロ－（Ｃ_２～Ｃ_４）アルケニルからなる群から選択され；
Ｒ^４は、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、ハロ－（Ｃ_１～Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_２～Ｃ_１０）アルケニル、ハロ－（Ｃ_２～Ｃ_１０）アルケニル、（Ｃ_３～Ｃ_２０）アリール、ハロ－（Ｃ_３～Ｃ_２０）アリール、（Ｃ_３～Ｃ_８）ヘテロアリール、ハロ－（Ｃ_３～Ｃ_２０）ヘテロアリール、（Ｃ_１～Ｃ_６）－アルキレン－（Ｃ_３～Ｃ_２０）－アリール、（Ｃ_１～Ｃ_６）－アルキレン－（Ｃ_３～Ｃ_２０）－ヘテロアリール、（Ｃ_１～Ｃ_６）－アルキレン－（３～１０員環ヘテロ環式環）からなる群から選択され；
この場合における（Ｃ_１～Ｃ_６）－アルキレン－（Ｃ_３～Ｃ_２０）－アリールの前記アリール基、（Ｃ_１～Ｃ_６）－アルキレン－（Ｃ_３～Ｃ_２０）－ヘテロアリールの前記ヘテロアリール基、又は（Ｃ_１～Ｃ_６）－アルキレン－（３～８員環ヘテロ環式環）の前記ヘテロ環式環は、任意選択的に、ハロ、Ｈ、－ＯＨ、（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル、ハロ－（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_４）アルコキシ、及びハロ－（Ｃ_１～Ｃ_４）アルコキシから独立して選択される１又は複数の置換基で置換されており；
Ｒ^５は、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル、ハロ－（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２～Ｃ_４）アルケニル、及びハロ－（Ｃ_１～Ｃ_４）アルケニルからなる群から選択され；並びに
Ｒ^６は、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、ハロ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２～Ｃ_６）アルケニル、ハロ－（Ｃ_２～Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_３～Ｃ_２０）アリール、ハロ－（Ｃ_３～Ｃ_２０）アリール、（Ｃ_３～Ｃ_２０）ヘテロアリール、及びハロ－（Ｃ_３～Ｃ_２０）ヘテロアリールからなる群から選択される、
化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、光学異性体、Ｎ－オキシド、及び／又はプロドラッグ。
Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３が、各々独立して、ハロ、（Ｃ_１～Ｃ_２）アルキル、及びハロ－（Ｃ_１～Ｃ_２）アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３が、各々独立して、Ｆ、ＣＨ_３、及びＣＦ_３から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
Ｒ^４が、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、ハロ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３～Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_１～Ｃ_３）－アルキレン－（Ｃ_３～Ｃ_１０）－アリール、（Ｃ_１～Ｃ_３）－アルキレン－（Ｃ_３～Ｃ_２０）－ヘテロアリール、及び（Ｃ_１～Ｃ_３）－アルキレン－（３～１０員環ヘテロ環式環）からなる群から選択され、
この場合における（Ｃ_１～Ｃ_３）－アルキレン－（Ｃ_３～Ｃ_１０）－アリールの前記アリール基、（Ｃ_１～Ｃ_３）－アルキレン－（Ｃ_３～Ｃ_１０）－ヘテロアリールの前記ヘテロアリール基、又は（Ｃ_１～Ｃ_３）－アルキレン－（３～８員環ヘテロ環式環）の前記ヘテロ環式環が、任意選択的に、ハロ、－ＯＨ、（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル、ハロ－（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_４）アルコキシ、及びハロ－（Ｃ_１～Ｃ_４）アルコキシから独立して選択される１又は複数の置換基で置換されている、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^４が、

からなる群から選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^５が、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_３）－アルキル、及び（Ｃ_１～Ｃ_３）ハロアルキルからなる群から選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^５が、Ｈ及びＣＨ_３からなる群から選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^６が、（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル、ハロ－（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３～Ｃ_８）ヘテロアリール、及びハロ－（Ｃ_３～Ｃ_８）ヘテロアリールからなる群から選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^６が、ＣＨ_３、ピラジン、及びモルホリンからなる群から選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
式（Ｉ）の化合物が、
（Ｓ）－２－（２－アセタミドアセタミド）－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（２－（ピラジン－２－カルボキシアミド）アセタミド）ヘキサン酸；
（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アセタミド－３－フェニルプロパナミド）－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛２－［（ピラジン－２－イル）ホルムアミド］アセタミド｝ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－［（２Ｓ，３Ｓ）－２－アセタミド－３－メチルペンタナミド］－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－２－［（ピラジン－２－イル）ホルムアミド］ペンタナミド］ヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５，５－トリフルオロ－２－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－２－［（ピラジン－２－イル）ホルムアミド］ペンタナミド］ペンタン酸；
（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アセタミド－３－フェニルプロパナミド］－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アセタミド－３－（４－フルオロフェニル）プロパナミド］－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）－２－アセタミドプロパナミド］－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アセタミド－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパナミド］－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アセタミド－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロパナミド］－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（Ｓ）－５，５－ジメチル－２－（（Ｓ）－３－フェニル－２－（ピラジン－２－カルボキシアミド）プロパナミド）ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アセタミド－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパナミド］－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－２－｛［（３Ｓ）－モルホリン－３－イル］ホルムアミド｝ペンタナミド］ヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－２－｛［（３Ｒ）－モルホリン－３－イル］ホルムアミド｝ペンタナミド］ヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－２－｛［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］ホルムアミド｝ペンタナミド］ヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－メチル－２－｛［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］ホルムアミド｝ペンタナミド］ヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－［（２Ｓ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（Ｎ－メチルアセタミド）プロパナミド］ヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－［（２Ｓ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－（Ｎ－メチルアセタミド）プロパナミド］ヘキサン酸；
（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－［（２Ｓ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（２－オキソピロリジン－１－イル）プロパナミド］ヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－３－（１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－（Ｎ－メチルアセタミド）プロパナミド－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－３－（１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（Ｎ－メチルアセタミド）プロパナミド］－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－［（２Ｒ）－２－アセタミド－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパナミド］－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アセタミド－３－（１，３－チアゾール－４－イル）プロパナミド］－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アセタミドプロパナミド］－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アセタミド－３－（チオフェン－３－イル）プロパナミド］－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アセタミド－３－（ピリジン－２－イル）プロパナミド］－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アセタミド－３－（ピリジン－３－イル）プロパナミド］－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アセタミド－３－（ピリジン－４－イル）プロパナミド］－５，５－ジメチルヘキサン酸；
（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アセタミド－３－（モルホリン－４－イル）プロパナミド］－５，５－ジメチルヘキサン酸；及び
（２Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－アセタミド－３－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパナミド］－５，５－ジメチルヘキサン酸である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
前記請求項のいずれかに記載の化合物、並びに医薬的に許容されるキャリア、賦形剤、及び／又は希釈剤を含む医薬組成物。
治療に使用するための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１０に記載の医薬組成物。
神経変性障害、炎症性障害、癌、疼痛、真性糖尿病、糖尿病性網膜症、緑内障、ぶどう膜炎、循環器疾患、遺伝性眼病状、又は難聴の治療又は予防に使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１０に記載の医薬組成物。
前記神経変性障害が、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び脊髄損傷から選択され、
前記炎症性障害が、炎症性疾患及び神経炎症から選択されてよく、
前記癌が、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、甲状腺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、及び結腸直腸癌から選択され、
前記難聴が、騒音性難聴、中毒性難聴、加齢性難聴、特発性難聴、耳鳴、及び突発性難聴から選択される、請求項１２に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。