CN106170478B - Gpr142激动剂化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(Ia)的化合物，其中R选自CH3、CH(CH3)2、CH2CN、CH2CHF2、CH2CF3、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、CH2CH2OCH3和CH2C(O)OCH(CH3)2；R1选自CF3、OCF3和Cl；R2选自H和F；或其药学上可接受的盐。

Description

GPR142激动剂化合物
本发明涉及咪唑并苯甲酰胺化合物，或其药学上可接受的盐，及其治疗用途。本发明的化合物是GPR142激动剂。
GPR142据报道在胰腺细胞中表达，并且与高血糖条件下胰岛素分泌的刺激相关。期望实行GPR142激动的化合物。
一系列用于GPR142激动的基于苯丙氨酸的化合物公开于M. Lizarzaburu, 等人“Discovery and Optimization of a novel series of GPR142 agonists for thetreatment of type 2 diabetes,” Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 22(2012) 5942-5947。
本发明提供了具有GPR142激动剂活性的化合物。
本发明提供了下式Ia的化合物：
Ia
其中R选自CH3、CH(CH3)2、CH2CN、CH2CHF2、CH2CF3、、、、、、、CH2CH2OCH3和CH2C(O)OCH(CH3)2；
R1选自CF3、OCF3、和Cl；
R2选自H 和F；
或其药学上可接受的盐。
本发明进一步提供了下式的化合物
其中R选自CH(CH3)2、CH2CN、CH2CHF2、CH2CF3、、, 、、、、CH2CH2OCH3和CH2C(O)OCH(CH3)2；
R1选自CF3、OCF3和Cl；
R2选自H 和F；
或其药学上可接受的盐。
本发明提供了下式I的化合物：
I
或其药学上可接受的盐。
本发明的化合物在上述结构中具有由星号(*)标识的手性碳。技术人员将理解，本发明的化合物作为顺式和反式异构体存在。本发明考虑顺式和反式异构体两者。顺式构型是优选的。优选的异构体是异构体1。
在一个实施方案中，R2是H；R选自CH3、CH(CH3)2、CH2CN、CH2CHF2、CH2CF3、、、、、、、CH2CH2OCH3和CH2C(O)OCH(CH3)2；
R1选自CF3、OCF3和Cl；或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，R2是H；R1是CF3；且R选自CH3、CH(CH3)2、CH2CN、CH2CHF2、CH2CF3、、、、、、、CH2CH2OCH3和CH2C(O)OCH(CH3)2；或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，R2是H；R1是CF3；且R选自CH3、CH(CH3)2、CH2CN、CH2CHF2、CH2CF3、CH2CH2OCH3和CH2C(O)OCH(CH3)2；或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，R2是H；R1是CF3；且R选自、、、、和；或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，R2是H；R1是CF3；且R选自CH3、CH(CH3)2、CH2CN、CH2CHF2、CH2CF3、CH2CH2OCH3和CH2C(O)OCH(CH3)2；或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，R选自CH3、CH(CH3)2、CH2CN、CH2CHF2、CH2CF3、、、、、、、CH2CH2OCH3和CH2C(O)OCH(CH3)2；
R1是OCF3；R2是H；或其药学上可接受的盐。
本发明的优选化合物是顺-(手性)-N-[3-[(3,5-二甲基咪唑-4-基)氨基甲酰基]环己基]-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了用于治疗患者中的II型糖尿病的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用有效量的式Ia的化合物或其药学上可接受的盐。本发明提供了提高具有II型糖尿病的患者中的胰岛素水平的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用有效量的式Ia的化合物或其药学上可接受的盐。本发明提供了用于治疗需要此类治疗的患者中通过GPR142激动调节的病况的方法，其包括施用有效量的式Ia的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明提供了式Ia的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗，特别是用于治疗II型糖尿病或用于提高具有II型糖尿病的患者中的胰岛素水平。甚至此外，本发明提供了式Ia的化合物或其药学上可接受的盐用于制造药物的用途。本发明还提供了式Ia的化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗II型糖尿病的药物的用途。本发明提供了式Ia的化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于提高具有II型糖尿病的患者中的胰岛素水平的药物的用途。
本发明进一步提供了药物组合物，其包含式Ia的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在本发明的另一个实施方案中提供了药物组合物，其包含式Ia的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本发明提供了药物组合物，其包含式Ia的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，并且进一步包含第二药物活性剂。技术人员将认识到所述第二药物活性剂适合于与GPR142激动剂相继或同时施用。优选的第二药剂是，例如，二甲双胍。
术语“药学上可接受的盐”是指被认为对于临床和/或兽医用途可接受的本发明的化合物的盐。药学上可接受的盐和制备它们的常用方法是本领域中众所周知的。参见例如P. Stahl, 等人, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection andUse,(VCHA/Wiley-VCH, 2002)；S.M. Berge,等人, "Pharmaceutical Salts," Journalof Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, 1977年1月。
如本文所使用，术语“治疗”(“treating”或“treat”或“treatment”)是指限制、减慢或停止现有症状、病况或病症的进展或严重度。优选的是，“治疗”包括提高具有II型糖尿病的患者中的胰岛素水平。
本发明的化合物是GPR142激动剂，并且可用于治疗与GPR142的减少相关的疾病或病况。本发明的化合物可用于治疗与GPR142的调节相关的疾病或病况。
如本文所使用，“患者”是指需要治疗的动物，优选非排他地为哺乳动物。一个优选实施方案是作为哺乳动物、优选作为人的患者。另一个优选实施方案是作为伴侣动物、诸如狗、猫或家禽的患者。
如本文所使用，术语“有效量”是指在单剂量或多剂量施用于患者后在患者中提供期望作用的本发明的化合物或其药学上可接受的盐的量或剂量。应当理解的是，由医师鉴于相关情况，包括待治疗的病况、所选施用途径、施用的实际活性剂、个体患者的年龄、重量和反应以及患者症状的严重度和其他相关情况决定实际施用的活性剂的量。
本发明的化合物优选配制成通过使得化合物可生物利用的任何途径施用的药物组合物。最优选地，此类组合物用于口服施用。此类药物组合物及其制备方法是本领域中众所周知的。参见例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy (D.B. Troy,编辑, 第21版, Lippincott, Williams & Wilkins, 2006)。
制备例和实施例
以下制备例和实施例进一步说明本发明且代表本发明的化合物的典型合成。应当理解的是，通过说明而非限制的方式记载制备例和实施例，且本领域普通技术人员可作出各种修改。
本发明的化合物或其盐可通过本领域中已知的各种程序来制备， 其中一些在以下方案、制备例和实施例中进行说明。所述途径各自的具体合成步骤可以以不同方式组合或者与来自不同方案的步骤结合以制备式Ia的化合物或其盐。以下方案中各步骤的产物通过本领域中众所周知的常规方法，包括萃取、蒸发、沉淀、层析、过滤、研磨和结晶来回收。在以下方案中，除非另有说明，否则所有取代基均如先前定义。试剂和起始材料是本领域普通技术人员容易获得的。试剂和起始材料是本领域普通技术人员普遍可获得的。其他可以通过有机和杂环化学法的标准技术、本领域普通技术人员已知的技术和后续实施例和制备例中描述的程序(包括任何新程序)进行。
单独异构体、对映异构体或非对映异构体可以由本领域普通技术人员在式Ia的化合物的合成中的任何便利点通过方法诸如手性层析或选择性结晶技术来分离或拆分(参见例如J. Jacques,等人, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wileyand Sons, Inc., 1981, 以及E.L. Eliel和S.H. Wilen,” Stereochemistry of Organic Compounds”, Wiley-Interscience, 1994)。名称“异构体1”和“异构体2”是指分别第一和第二从手性层析洗脱的化合物，并且如果在合成早期起始手性层析，则将相同名称应用于随后的中间体和实施例。技术人员将认识到，第一洗脱异构体可以根据洗脱条件而变化。
此外，在以下方案和制备例中描述的中间体可以含有许多氮、羟基和酸保护基团。该可变保护基团在每次出现时可根据具体反应条件和待进行的特定转变而相同或不同。保护和脱保护条件是技术人员众所周知的，并且描述于文献中(参见例如Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene和P.G. M. Wuts, 编辑, 第四版, John Wiley and Sons, Inc., 2006)。
本文使用的缩写根据Aldrichimica Acta, Vol. 17, No. 1, 1984进行定义。其他缩写如下定义：“BSA”是指牛血清白蛋白；“CDI”是指1,1’-羰基二咪唑；“DCC”是指1,3-二环己基碳二亚胺；“DIC”是指1,3-二异丙基碳二亚胺；“DMSO”是指二甲基亚砜；“EC50”是指在半数最大应答的有效浓度；“ee”是指对映体过量；“Ex”是指实施例；“FBS”是指胎牛血清；“HATU”是指(二甲基氨基)-N,N-二甲基(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)甲亚胺(methaniminium)六氟磷酸盐；“HBSS”是指Hank氏平衡盐溶液；“HEK”是指人胚肾；“HEPES”是指4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸；“HOAt”是指1-羟基-7-偶氮苯并***；“HOBt”是指1-羟基苯并***水合物；“HBTU”是指2-(1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐；“HPLC”是指高效液相层析；“HTRF”是指均相时间分辨荧光；“IP-1”是指肌醇单磷酸；“KRB”是指Krebs ringer缓冲液；“PG”是指保护基；“Prep”是指制备；“PyBOP”是指苯并***-1-基氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐；“PyBrop”是指溴-三-吡咯烷基鏻六氟磷酸盐；“RPMI”是指Roswell Park Memorial Institute；“RT”是指保留时间；“SFC”是指超临界流体层析；且“TFA”是指三氟乙酸。
在方案1中，用3-氨基环己烷甲酸的胺完成酰胺偶联，随后在羧酸上酰胺偶联，以得到N-[3-[(3-取代的,5 甲基咪唑-4-基)氨基甲酰基]环己基]-N-甲基-3,5取代的苯甲酰胺。例如，在步骤1中，受保护的胺可以被甲基化，并且可以在本领域中众所周知的条件下用碱诸如氢化钠在约0℃的温度使用甲基化剂诸如甲基碘在溶剂诸如二甲基甲酰胺中同时保护3-羧酸，以得到步骤1的产物。在步骤2的子步骤1中，可以在本领域中众所周知的条件下使用酸诸如TFA在室温在溶剂诸如二氯甲烷中使胺脱保护。在步骤2的子步骤2中，可以使用有机碱诸如三乙胺在溶剂诸如二氯甲烷中使酰基氯与胺反应，以得到步骤2的酰胺产物。本领域技术人员可以认识到，可以使用草酰氯和催化量的二甲基甲酰胺在溶剂诸如二氯甲烷中将羧酸转化为酰基氯。或者，可以使用合适的羧酸和胺来完成酰胺偶联，以得到步骤2的产物。例如，可以使用偶联剂在溶剂诸如吡啶、二甲基甲酰胺或二氯甲烷中在室温或加热下使步骤2的酰胺产物与羧酸反应。本领域技术人员将认识到，存在许多用于酰胺形成的方法和试剂。例如，在存在偶联剂且有或无有机碱诸如二异丙基乙胺或三乙胺的情况下胺化合物与适当的羧酸的反应可以提供步骤2的化合物。偶联剂包括碳二亚胺，诸如DCC、DIC、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，或羰基二咪唑诸如CDI。酰胺偶联添加剂，诸如HOBt和HOAt，也可用于增强反应。此外，可以使用非亲核性阴离子的脲阳离子或鏻盐，诸如HBTU、HATU、PyBOP和PyBrOP替代更传统的偶联剂。添加剂诸如二甲基氨基吡啶可用于增强反应。在步骤3，子步骤1中，可以通过本领域中众所周知的方法诸如使用氢氧化锂于甲醇或四氢呋喃中的水溶液使受保护的羧酸脱保护，以得到羧酸。步骤3子步骤1的酸产物可以与如上所述的期望的胺反应以得到式Ia的产物，或者可选地步骤3子步骤1的羧酸化合物可以被转化为酰基氯并且与如上步骤2子步骤2中所述的期望的酰胺反应反应以得到式Ia的化合物。应当指出，可以最初完成步骤2的羧酸产物的酰胺偶联，然后可以根据反应的技术人员偏好完成对胺的酰胺形成，以得到式Ia的化合物。
可以通过式Ia的适当的游离碱与适当的药学上可接受的酸在合适溶剂中在本领域中众所周知的标准条件下反应来形成式Ia的化合物的药学上可接受的盐。此外，此类盐的形成可以在氮保护基团的脱保护之后同时发生。本领域中众所周知且理解此类盐的形成。参见，例如，Gould, P.L., “Salt selection for basic drugs,” International Journal of Pharmaceutics, 33: 201-217 (1986); Bastin, R.J.,等人 “SaltSelection and Optimization Procedures for Pharmaceutical New ChemicalEntities,” Organic Process Research and Development, 4: 427-435 (2000); 和Berge, S.M., 等人, “Pharmaceutical Salts,” Journal of Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, (1977)。
制备例1
顺-(外消旋)-3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]环己烷甲酸甲酯
在0℃下在氮气下向顺-(外消旋)-3-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷甲酸 (3 g,12.33 mmol)于二甲基甲酰胺中的溶液中添加氢化钠 (1.48 g, 36.99 mmol)。将混合物温热至室温并搅拌1小时，然后将其冷却至0℃，并逐滴添加甲基碘(8.75 g, 61.65 mmol)。将混合物在室温下搅拌两天。向混合物中添加饱和NH4Cl溶液(150 mL)，并用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(3×100 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，以得到作为黄色油状物的标题化合物(3.34 g, 99.82%)。粗产物不经纯化即直接使用。LC/MS (m/z): 172 (M-100+1)。
制备例2
顺-(手性)-3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]环己烷甲酸甲酯，异构体1
通过手性SFC用以下条件纯化顺-(外消旋)-3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]环己烷甲酸甲酯。SFC-200, Thar Waters, 柱:AY250 mm*50 mm, 10 μm, 柱温: 38℃, 流动相:CO2/异丙醇 90/10, 流速: 180 g/min, 检测波长: 220 nm以得到异构体1: RT = 2.3min, 100% ee, LC-MS: 272 (M+H)。
制备例3
顺-(外消旋)-3-(甲基氨基)环己烷甲酸甲酯; 2,2,2-三氟乙酸
向顺-(外消旋)-3-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]环己烷甲酸甲酯 (3.34 g,12.31 mmol)于二氯甲烷 (20 mL)中的溶液中添加三氟乙酸 (10 mL, 132.25 mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩以得到作为黄色油状物的标题化合物(2.1 g,99.63%)。粗产物不经纯化即直接使用。LC/MS (m/z): 172 (M+H)。
制备例4
顺-(外消旋)-3-[甲基-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]环己烷甲酸甲酯
向顺-(外消旋)-3-(甲基氨基)环己烷甲酸甲酯 (2.1 g, 12.26 mmol)于二氯甲烷 (50 mL)中的溶液中添加三乙胺 (3.72 g, 36.79 mmol)。将混合物在N2下冷却至0℃，并且逐滴添加3-三氟甲基苯甲酰氯 (3.07 g, 14.72 mmol)。将混合物温热至室温并搅拌3小时。将混合物浓缩，并通过硅胶层析(combi-flash)纯化残余物，用100/0至60/40的石油醚/乙酸乙酯洗脱，以得到作为黄色油状物的标题化合物(4.18 g, 99.27%)。LC/MS (m/z):344 (M+1)。
制备例5
顺-(外消旋)-3-[甲基-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]环己烷甲酸
向顺-(外消旋)-3-[甲基-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]环己烷甲酸甲酯 (4.18g, 12.17 mmol)于四氢呋喃 (20 mL)、甲醇 (20 mL)和H2O (20 mL)的混合物中的溶液中添加LiOH (2.55 g, 60.87 mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，并将残余物溶解于H2O (100 mL)中。将混合物用乙酸乙酯(1×40 mL)洗涤，并用1 M HCl溶液调节pH至2。将混合物用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并浓缩以得到作为无色油状物的标题化合物(4 g, 99.77%)。LC/MS (m/z): 330 (M+1)。
制备例6
顺-(外消旋)-3-[(3-氯苯甲酰基)-甲基-氨基]环己烷甲酸甲酯
向顺-(外消旋)-3-(甲基氨基)环己烷甲酸甲酯; 2,2,2-三氟乙酸 (2.13 g,7.11 mmol)于二氯甲烷 (30 mL)中的溶液中添加三乙胺 (2.88 g, 28.4 mmol)。将混合物在N2下冷却至0℃，并且逐滴添加3-氯苯甲酰氯(1.67 g, 9.24 mmol)。将混合物温热至室温并搅拌1小时。将混合物浓缩，并通过硅胶层析(combi-flash)纯化残余物，用100/0至60/40的石油醚/乙酸乙酯洗脱，以得到作为白色固体的标题化合物(1.73 g, 74.6%)。LC/MS(m/z): 310 (M+H)。
制备例7
顺-(外消旋)-甲基-3-[(3-氯苯甲酰基)-甲基-氨基]环己烷甲酸
向顺-(外消旋)-3-[(3-氯苯甲酰基)-甲基-氨基]环己烷甲酸甲酯 (1.73 g,5.31 mmol)于四氢呋喃 (10 mL)、甲醇 (10 mL)和H2O (5 mL)的混合物中的溶液中添加LiOH (1.11 g, 26.5 mmol)。混合物在室温下搅拌4小时。将混合物浓缩，并将残余物溶解于H2O (10 mL)中。将混合物用乙酸乙酯(1×20 mL)洗涤，并用1 M HCl溶液调节pH至2。将混合物用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并浓缩以得到作为白色固体的标题化合物(1.5 g, 91%)。LC/MS (m/z): 296 (M+H)。
制备例8
顺-(手性)-3-[甲基-[3-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]环己烷甲酸甲酯，异构体1
向顺-(手性)-3-(甲基氨基)环己烷甲酸甲酯，异构体1 (1.36 g, 7.94 mmol)于二氯甲烷 (30 mL)中的溶液中添加三乙胺 (3.3 mL)。将混合物在N2下冷却至0℃，然后逐滴添加3-(三氟甲氧基)苯甲酰氯(1.6 mL, 9.53 mmol)。将混合物温热至室温并搅拌3小时。将反应混合物在真空中蒸发，并通过硅胶快速层析纯化粗产物，以得到作为黄色油状物的标题化合物(2.03 g, 69%)。LC/MS (m/z): 360 (M+H)。
制备例9
顺-(手性)-3-[甲基-[3-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]环己烷甲酸，异构体1
向顺-(手性)-3-[甲基-[3-(三氟甲氧基)苯甲酰基] 氨基]环己烷甲酸甲酯，异构体1 (800 mg, 2.2 mmol)于水 (4 mL)和甲醇 (15 mL)中的溶液中添加氢氧化锂 (467mg, 11.1 mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在真空中蒸发，并将残余物溶解于水 (3 mL)和乙酸乙酯 (3 mL)中。用1 N HCl溶液将pH调节至pH = 2。将混合物用乙酸乙酯(10 mL × 2)萃取。将合并的有机层用盐水(5 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并蒸发以得到标题化合物(670 mg, 87%)。LC/MS (m/z): 346 (M+H)。
制备例10
顺-(外消旋)-3-[苄基氧基羰基(甲基)氨基]环己烷甲酸甲酯
在0℃下在N2下将氢化钠 (0.55 g, 13.75 mmol)添加至顺-3-(苄基氧基羰基氨基)环己烷甲酸甲酯 (1.99 g, 6.83 mmol)于二甲基甲酰胺 (20 mL)中的溶液中，并在环境温度下搅拌。1小时之后，将反应混合物冷却至0℃，添加甲基碘 (2.96 g, 20.87 mmol)，并将反应物温热至环境温度。3小时之后，添加饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机萃取物合并，并用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到标题化合物(1.13 g, 54%)。MS (m/z): 306 (M+H)。
制备例11
顺-(手性)-3-[苄基氧基羰基(甲基)氨基]环己烷甲酸甲酯，异构体1
通过手性拆分纯化顺-(外消旋)-3-[苄基氧基羰基(甲基)氨基]环己烷甲酸甲酯以得到异构体1： MS (m/z): 292 (M+H). >99% ee, RT = 0.75分钟(uv: 220 nm), LC柱:4.6 x 150 mm Chiralcel OD-H; 柱温: 40℃; 流动相梯度: 30% 3A乙醇: 70% CO2;流速: 5.0 mL/分钟。
制备例12
顺-(手性)-3-[苄基氧基羰基(甲基)氨基]环己烷甲酸，异构体1
向氢氧化锂 (156.85 mg, 6.55 mmol)/水 (0.5 mL)中添加顺-(手性)-3-[苄基氧基羰基(甲基)氨基]环己烷甲酸甲酯，异构体1 (0.4 g, 1.31 mmol)于甲醇 (5 mL)中的溶液，并将混合物在环境温度下搅拌。7小时之后，将反应物浓缩以去除甲醇，添加3 N盐酸水溶液，并用乙酸乙酯萃取反应物。将有机萃取物合并，并在减压下浓缩，以得到标题化合物(0.35 g, 91%)。MS (m/z): 292 (M+H)。
制备例13
1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-硝基-咪唑
在0℃下向4-甲基-5-硝基-1H-咪唑 (5.00 g, 39.3 mmol)于四氢呋喃 (50 mL)中的溶液中添加2-甲氧基乙醇 (3.29 g, 43.3 mmol)和三苯基膦 (15.6 g, 59.0 mmol)。在N2下缓慢添加偶氮二甲酸二异丙酯 (12.2 g, 59.0 mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。去除溶剂，将残余物用Et2O (80 mL)稀释，过滤，并浓缩。将粗产物添加至HCl (9 M, 40mL)的溶液，并用乙酸乙酯(50 mL)萃取混合物。通过添加Na2CO3将水相调节至pH 8，并用乙酸乙酯(2×80 mL)萃取水溶液。将有机萃取物合并，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干燥。通过硅胶层析纯化残余物，用石油醚至1:2 石油醚比乙酸乙酯洗脱，以得到作为黄色油状物的标题化合物(4 g, 54.9%)。LC/MS (m/z): 186 (M+H)。
制备例14
3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-咪唑-4-胺
在N2气氛下将1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-硝基-咪唑 (4 g, 21.601 mmol)添加至四氢呋喃 (150 mL)，随后添加雷尼镍(2.53 g, 43.1 mmol)。将混合物在室温下搅拌1.5小时。将混合物过滤通过硅藻土垫并浓缩至干燥，以得到作为褐色油状物的标题化合物(3.35 g, 99.9%)。LC/MS (m/z): 156 (M+H)。
制备例15
4-[2-(4-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)乙基]吗啉
在0℃下向4-甲基-5-硝基-1H-咪唑 (2.00 g, 15.7 mmol)于四氢呋喃 (50 mL)中的溶液中添加2-吗啉乙醇 (2.27 g, 17.3 mmol)和三苯基膦 (6.25 g, 23.6 mmol)。在N2下缓慢添加偶氮二甲酸二异丙酯 (4.87 g, 23.6 mmol)。将混合物在室温下搅拌3天。去除溶剂，并将残余物用Et2O (30 mL)稀释，过滤，并浓缩。通过硅胶层析纯化粗产物，用石油醚至1.2 石油醚和乙酸乙酯洗脱，以得到作为黄色油状物的标题化合物(1 g, 26.5%)。LC/MS (m/z): 241 (M+H)。
制备例16
5-甲基-3-(2-吗啉代乙基)咪唑-4-胺
在H2下向4-[2-(4-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)乙基]吗啉 (450 mg, 1.87 mmol)于四氢呋喃 (25 mL)中的溶液中添加雷尼镍(16.2 mg, 0.187 mmol)，并在H2下在室温下将混合物搅拌2小时。将混合物过滤，用四氢呋喃 (20 mL)洗涤，并浓缩至干燥，以得到作为黄色油状物的标题化合物(0.36 g, 91.4%)。LC/MS (m/z): 211 (M+H)。
制备例17
2-(4-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)乙酸异丙酯
一起添加4-甲基-5-硝基-1H-咪唑 (5 g, 39.34 mmol)、溴乙酸异丙酯 (7.1 g,39.34 mmol)、碳酸钾 (1.5当量, 59.01 mmol)、N,N-二甲基甲酰胺 (100 mL)。将反应物加热至90℃，持续4小时。将混合物冷却至室温，用NaCl(水溶液)淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。用硅胶快速层析纯化残余物，用二氯甲烷: 甲醇 (20:1)洗脱，以得到作为白色固体的标题化合物(0.6 g, 7%)，其为次要异构体(minor isomer)。MS m/z 228.1 (M+H)。
制备例18
2-(5-氨基-4-甲基-咪唑-1-基)乙酸异丙酯
将2-(4-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)乙酸异丙酯 (0.600 g, 2.64 mmol)添加至甲醇 (20 mL)，随后添加10%碳载氢氧化钯(palladium on carbon hydroxide)(200 mg,0.142 mmol)。将混合物用H2脱气，并在H2的气球压力下在25℃下保持10小时。将混合物经硅藻土过滤并浓缩，以得到作为粗产物的微黄色油状物，其不经进一步纯化即使用。MS m/z198.1 (M+H)。
制备例19
1-异丙基-4-甲基-5-硝基-咪唑
在室温下一起添加4-甲基-5-硝基-1H-咪唑 (1.2 g , 9.44 mmol)和N-甲基吡咯烷酮(15 mL)。添加氢化钠 (453.1 mg, 11.33 mmol)，并将反应物搅拌10分钟。添加丙烷,2-碘- (1.04 mL, 10.39 mmol)，并将混合物在室温下搅拌3.5小时。添加水和乙酸乙酯，并将混合物搅拌，直到分离相。将水相用乙酸乙酯(50 mL)萃取，并将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空中蒸发。通过硅胶快速层析纯化残余物，用1:1 己烷:乙酸乙酯洗脱，以得到作为黄色油状物的标题化合物(320 mg,18.03%)。LC/MS (m/z): 170 (M+H)。
制备例20
3-异丙基-5-甲基-咪唑-4-胺
一起添加1-异丙基-4-甲基-5-硝基-咪唑 (320 mg, 1.7 mmol)、甲醇 (20 mL)、10% 碳载钯 (34 mg, 16.1 µmol)。将混合物用H2脱气，然后在H2的气球压力下在室温下搅拌5小时。将混合物过滤并浓缩，导致微黄色油状物，其不经进一步纯化即使用。LC/MS (m/z): 140 (M+H)。
制备例21
1-(环丙基甲基)-4-甲基-5-硝基-咪唑
在室温下一起添加4-甲基-5-硝基-1H-咪唑 (1.2 g, 9.44 mmol)、N-甲基吡咯烷酮 (15 mL)。添加氢化钠 (453.13 mg, 11.33 mmol)，随后将混合物搅拌10分钟。添加环丙烷, (溴甲基)- (1.01 mL, 10.39 mmol)，并将混合物在室温下搅拌3.5小时。添加水和乙酸乙酯，搅拌，直到分离相，并用乙酸乙酯(50 mL)萃取水相。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空中蒸发。通过硅胶快速层析纯化残余物，用1:1 己烷:乙酸乙酯洗脱，以得到作为黄色油状物的标题化合物(524 mg, 21.44%)。LC/MS (m/z): 182 (M+H)
制备例22
3-(环丙基甲基)-5-甲基-咪唑-4-胺
一起添加1-(环丙基甲基)-4-甲基-5-硝基-咪唑 (523 mg, 1.7 mmol)、甲醇 (20mL)和10% 碳载钯 (100 mg, 46.98 µmol)。将混合物用H2脱气，然后在H2的气球压力下在室温下搅拌5小时。将混合物过滤并浓缩，导致微黄色油状物，其不经进一步纯化即使用。LC/MS (m/z): 152 (M+H)。
制备例23
2-(4-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)乙腈
一起添加4-甲基-5-硝基-1H-咪唑 (2.4 g, 18.88 mmol)、N-甲基吡咯烷酮 (30mL)和碳酸铯 (7.46 g, 22.66 mmol)，并在室温下搅拌10分钟。添加溴乙腈 (1.45 mL,20.77 mmol)，并将混合物在室温下搅拌4小时。添加水和乙酸乙酯，并将混合物搅拌，直到分离相。将水相用乙酸乙酯(50 mL)萃取，并将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空中蒸发。通过硅胶快速层析纯化残余物，用1:1 己烷:乙酸乙酯洗脱，以得到作为黄色固体的标题化合物(435 mg, 12.48%)。LC/MS (m/z): 167 (M+H)
制备例24
2-(5-氨基-4-甲基-咪唑-1-基)乙腈
一起添加2-(4-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)乙腈 (156 mg, 892.0 µmol)、甲醇 (15mL)和10% 碳载钯 (30 mg, 14.1 µmol)。将混合物用H2脱气，然后在H2的气球压力下在室温下搅拌3小时。将混合物过滤并浓缩，导致微黄色油状物，其不经进一步纯化即使用。LC/MS(m/z): 137 (M+H)。
制备例25
4-甲基-5-硝基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑
一起添加4-甲基-5-硝基-1H-咪唑 (10 g, 78.7 mmol)、N-甲基吡咯烷酮 (100mL)和碳酸铯 (38.5 g, 118.0 mmol)，并在室温下搅拌10分钟。添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯 (19.2 mL, 82.6 mmol)，并将混合物搅拌2小时。添加水和乙酸乙酯，搅拌，直到分离相，并用乙酸乙酯(300mL*2)萃取水相，将合并的有机相用盐水洗涤，并通过Na2SO4干燥，然后在真空中蒸发，通过硅胶快速层析纯化残余物，用1:1 己烷:乙酸乙酯洗脱，以得到作为粉红色油状物的标题化合物(5.5g, 33.43%)。LC/MS (m/z): 210 (M+H)
制备例26
5-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑-4-胺
一起添加4-甲基-5-硝基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑 (700 mg, 318.0 µmol)、甲醇 (20 mL)和10% 碳载钯 (140 mg, 131 µmol)。将混合物用H2脱气，然后在H2的气球压力下在室温下搅拌5小时。将混合物过滤并浓缩，导致微黄色油状物，其不经进一步纯化即使用。LC/MS (m/z): 180 (M+H)。
制备例27
2-(环丁氧基)乙醇
将正丁基锂(2 mol/L)/环己烷(19 mL, 38 mmol)逐滴添加至环丁醇 (2.6 g, 35mmol)于四氢呋喃 (60 mL)中的冰***液，以维持反应温度低于10℃。然后将混合物在5-10℃下搅拌2小时。逐滴添加硫酸乙烯酯(ethylenesulfate)(4.9 g, 38 mmol)于四氢呋喃(20 mL)中的溶液，以维持反应温度低于15℃。一旦添加完成，将反应搅拌在室温下3小时。添加水 (1 mL)，随后添加水中的浓硫酸(2 mL, 6.750 mol/L)，并将反应物在室温下再搅拌18小时。通过添加固体碳酸氢钠中和反应混合物，并将混合物在减压下浓缩。将残余物用水和乙酸乙酯稀释，搅拌，直到分离两相。将水相用乙酸乙酯(2×80 mL)洗涤，并将合并的有机相用水(20 mL)、盐水(30 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，在真空中蒸发，并通过硅胶快速层析纯化残余物，用5％至10％甲醇/二氯甲烷洗脱，以得到作为白色固体的标题化合物(2.23g, 49%)。LC/MS (m/z): 117 (M+H)。
制备例28
1-[2-(环丁氧基)乙基]-4-甲基-5-硝基-咪唑
向4-甲基-5-硝基咪唑 (1.90 g, 14.6 mmol)于四氢呋喃 (40 mL)中的混合物中添加2-(环丁氧基)乙醇 (2.27 g, 17.6 mmol)和三苯基膦 (4.66 g, 17.6 mmol)。将反应物在N2下冷却至0℃，并且逐滴添加偶氮二甲酸二异丙酯 (3.49 mL, 17.6 mmol)。将混合物温热至室温，并搅拌过夜。将反应物在真空中蒸发并添加*** (50 mL)，在室温下搅拌30分钟，然后过滤。将滤饼用***(50 mL)洗涤，并将有机相用水(30 mL)、盐水(30 mL)洗涤，通过Na2SO4干燥，并在真空中蒸发。通过反相快速层析纯化粗产物，用25%至50% 乙腈/水、0.1%甲酸洗脱，以得到作为黄色油状物的标题化合物(1.74 g, 47.5%)。LC/MS (m/z): 226(M+H)。
制备例29
3-[2-(环丁氧基)乙基]-5-甲基-咪唑-4-胺
一起添加1-[2-(环丁氧基)乙基]-4-甲基-5-硝基-咪唑 (0.641 g, 2.56 mmol)、甲醇 (30 mL)和10% 碳载钯 (120 mg, 56.4 µmol)。将混合物用H2脱气，然后在H2的气球压力下在室温下搅拌3小时。将混合物过滤并浓缩，导致微黄色油状物，其不经进一步纯化即使用。LC/MS (m/z): 196 (M+H)。
制备例30
4-甲基-5-硝基-1-(氧杂环丁烷-3-基)咪唑
向4-甲基-5-硝基咪唑 (3.0 g, 22.89 mmol)于四氢呋喃 (40 mL)中的混合物中添加N,N-二异丙基乙胺 (4.03 mL, 22.89 mmol )、氧杂环丁烷-3-醇 (1.96 g, 25.18mmol)和三苯基膦 (6.67 g, 25.18 mmol)。将反应物在N2下冷却至0℃，并且逐滴添加偶氮二甲酸二乙酯 (4.3 mL, 27.47 mmol)。将混合物温热至室温，并搅拌过夜。将反应物在真空中蒸发并添加*** (50 mL)，在室温下搅拌30分钟。将混合物过滤，并将滤饼用***(50mL)洗涤。将合并的有机相用水(30 mL)、盐水(30 mL)洗涤，通过Na2SO4干燥，并在真空中蒸发。通过反相快速层析纯化粗产物，用25%至50% 乙腈/水、0.1%甲酸洗脱，以得到作为白色固体的标题化合物(3.56 g, 59.4%)。LC/MS (m/z): 184 (M+H)。
制备例31
5-甲基-3-(氧杂环丁烷-3-基)咪唑-4-胺
一起添加4-甲基-5-硝基-1-(氧杂环丁烷-3-基)咪唑 (530 mg, 2.03 mmol)、甲醇 (20 mL)和10% 碳载钯 (110 mg, 0.5 mmol)。将混合物用H2脱气，然后在H2的气球压力下在室温下搅拌4小时。将混合物过滤并浓缩至干燥，导致黄色固体，其不经进一步纯化即使用。LC/MS (m/z): 154 (M+H)。
制备例32
4-甲基-5-硝基-1-四氢吡喃-4-基-咪唑
向4-甲基-5-硝基咪唑 (2.50 g, 19.08 mmol)于四氢呋喃 (40 mL)中的混合物中添加N,N-二异丙基乙胺 (4.03 mL, 22.89 mmol )、四氢-4-吡喃醇(2.21 g, 20.99mmol)和三苯基膦 (5.56 g, 20.99 mmol)。将反应物在N2下冷却至0℃，并且逐滴添加偶氮二甲酸二乙酯 (5.6 mL, 22.19 mmol)。将混合物温热至室温，并搅拌过夜。将反应物在真空中蒸发。添加*** (50 mL)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物过滤，并将滤饼用***(50 mL)洗涤，并将合并的有机相用水(30 mL)、盐水(30 mL)洗涤，通过Na2SO4干燥，并将其在真空中蒸发。通过反相快速层析纯化粗产物，用25%至50% 乙腈/水、0.1%甲酸洗脱，以得到作为黄色油状物的标题化合物(2.96 g, 54.8%)。LC/MS (m/z): 212 (M+H)。
制备例33
5-甲基-3-四氢吡喃-4-基-咪唑-4-胺
一起添加4-甲基-5-硝基-1-四氢吡喃-4-基-咪唑 (1.73 g, 6.55 mmol)、甲醇(50 mL)和10% 碳载钯 (320 mg, 0.15 mmol)。将混合物用H2脱气，然后在H2的气球压力下在室温下搅拌5小时。将混合物过滤并浓缩，导致微黄色油状物，其不经进一步纯化即使用。LC/MS (m/z): 182 (M+H)。
制备例34
4-甲基-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-5-硝基-咪唑
向4-甲基-5-硝基咪唑 (4.0 g, 31 mmol)于四氢呋喃 (100 mL)中的混合物中添加1-甲基氮杂环丁烷-3-醇 (3.0 g, 35 mmol)和三苯基膦 (9.9 g, 38 mmol)，将反应物在N2下冷却至0℃，并且逐滴添加偶氮二甲酸二异丙酯 (6.2 mL, 31 mmol)。将混合物温热至室温，并搅拌过夜。将反应物在真空中蒸发并添加*** (50 mL)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物过滤，并将滤饼用***(50 mL)洗涤。将合并的有机相用水(30 mL)、盐水(30 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空中蒸发。通过反相快速层析纯化粗产物，用25%至50% 乙腈/水、0.1%甲酸洗脱，以得到作为黄色油状物的标题化合物(4.8 g, 78%)。LC/MS(m/z): 197 (M+H)。
制备例35
5-甲基-3-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)咪唑-4-胺
一起添加4-甲基-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-5-硝基-咪唑 (1.60 g, 8.155mmol)、四氢呋喃 (50 mL)和10% 碳载氢氧化钯(600 mg, 0.42 mmol)。将混合物用H2脱气，然后在H2的气球压力下在室温下搅拌15小时。将混合物过滤并浓缩至黄色油状物，其不经进一步纯化即使用。LC/MS (m/z): 167 (M+H)。
制备例36
1-(2,2-二氟乙基)-4-甲基-5-硝基-咪唑
在0℃下在N2下向4-甲基-5-硝基-1H-咪唑 (6 g, 47.2 mmol)于四氢呋喃 (100mL)中的溶液中添加二氟乙醇(4.3 g, 52.2 mmol)和三苯基膦(18.8 g, 70.8 mmol)，然后逐滴添加偶氮二甲酸二异丙酯 (17.2 g, 85.0 mmol)。使混合物温热至室温，并搅拌过夜。将混合物浓缩并添加*** (250 mL)。去除固体，并用***洗涤。将有机洗涤物浓缩，并通过硅胶层析(Combi-flash)纯化残余物，用100% 乙酸乙酯至3:1 乙酸乙酯:石油醚洗脱，以得到粗产物。将混合物用*** (50 mL)稀释，并过滤。将滤液浓缩以得到作为白色固体的标题化合物(5.0 g, 55%)。LC/MS (m/z): 192 (M+H)。
制备例37
3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-咪唑-4-胺
在H2下在室温下向1-(2,2-二氟乙基)-4-甲基-5-硝基-咪唑 (0.5 g, 2.6 mmol)于乙酸乙酯 (15 mL)中的溶液中添加5% 碳载钯 (0.1 g)。将混合物搅拌18小时，过滤，以去除钯催化剂，并浓缩以得到标题化合物(0.38 g, 90%)。LC/MS (m/z): 162 (M+H)。
制备例38
顺-(手性)-N-[3-[[3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-咪唑-4-基]氨基甲酰基]环己基]-N-甲基-氨基甲酸苄酯，异构体1
向顺-(手性)-3-[苄基氧基羰基(甲基)氨基]环己烷甲酸，异构体1 (1.2 g, 4.0mmol)和3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-咪唑-4-胺 (0.97 g, 6.0 mmol)于吡啶 (30 mL)中的溶液中添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (1.2 g, 6.0 mmol)，并将反应物温热至60℃。将溶液浓缩并用硅胶快速层析纯化，用15/1二氯甲烷/甲醇洗脱，以得到标题化合物(0.63 g, 36%)。LC/MS (m/z): 435 (M+H)。
制备例39
顺-(手性)-(N-[3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-咪唑-4-基]-3-(甲基氨基)环己烷甲酰胺，异构体1
在室温下在H2下向顺-(手性)-N-[3-[[3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-咪唑-4-基]氨基甲酰基]环己基]-N-甲基-氨基甲酸苄酯，异构体1 (0.63 g, 1.4 mmol)于甲醇 (20 mL)中的溶液中添加5% Pd/C (0.15 g)。将反应搅拌，直到完成，并将溶液过滤以去除Pd/C，浓缩，干燥，以得到标题化合物(0.42 g, 96%)。LC/MS (m/z): 301 (M+H)。
实施例1
顺-(手性)-N-[3-[(3,5-二甲基咪唑-4-基)氨基甲酰基]环己基]-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，异构体1
向顺-(外消旋)-3-[甲基-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]环己烷甲酸 (0.4 g,1.09 mmol)于吡啶 (10 mL)中的溶液中添加3,5-二甲基咪唑-4-胺盐酸盐 (249.52 mg,1.64 mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (523.91 mg, 2.73 mmol)。将混合物在58 ℃下搅拌22小时。然后将混合物浓缩，并通过制备型HPLC纯化粗产物以得到外消旋标题化合物，其用手性层析拆分以得到作为第一洗脱异构体的标题化合物(0.0889g, 19.15%)，作为微黄色固体。LC/MS (m/z): 432 (M+1), 100% ee, RT = 1.58分钟(UV),仪器: SFC-80 (Thar, Waters), 柱:AD-H 20×250 mm, 5 µm (Regis), 柱温: 35℃, 流动相: CO2/甲醇 (0.1%二乙胺)= 75/25, 流速: 80 g/min, 反压: 100巴, 检测波长:214 nm, 循环时间: 4.4 min, 样品溶液: 250 mg，溶解于40 mL甲醇中, 注射体积: 5mL。
实施例2
顺-(手性) N-甲基-N-3-((4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-5-基)氨基甲酰基)环己基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，异构体1
一起添加顺-(手性)-3-[甲基-[3-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]环己烷甲酸，异构体1 (0.2 g, 0.58 mmol)、4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-5-胺 (114.13 mg,1.55 mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (277.58 mg, 1.45 mmol)和吡啶 (5 mL)，并在50℃下搅拌20小时。将混合物在减压下浓缩，并通过制备型HPLC纯化残余物，用17-37% CH3CN/水、0.1%甲酸洗脱，以得到作为白色固体的标题化合物(31 mg,10.57%)。MS (m/z): 507.1 [M+H]+。
实施例3
顺-(手性) N-甲基-N-3-((4-甲基-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)氨基甲酰基)环己基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，异构体1
一起添加顺-(手性)-3-[甲基-[3-(三氟甲氧基)苯甲酰基] 氨基]环己烷甲酸，异构体1 (0.70 g, 2.027 mmol)、5-甲基-3-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)咪唑-4-胺 (672 mg,4.04 mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (700 mg, 3.65 mmol)和吡啶(50 mL)。将反应物在60 ℃下搅拌56小时。将混合物浓缩并通过硅胶快速层析纯化，用二氯甲烷和甲醇 20:1洗脱以得到产物(210 mg)，然后将其通过制备型HPLC纯化，用3% CH3CN/水、0.1%甲酸洗脱，以得到作为微黄色固体的标题化合物(32.0 mg, 3.04%)。MS (m/z):493.2[M+H]+。
基本上通过实施例3的方法制备以下实施例。
实施例编号 化学名 结构 ES/MS (m/z) (M+H)
4 顺-(手性)-2-(4-甲基-5-(3-(N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)环己烷甲酰胺基)-1H-咪唑-1-基)乙酸异丙酯，异构体1 509
实施例5
顺-(手性)-N-3-((1-(2,2-二氟乙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-基)氨基甲酰基)环己基)-3-氟-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，异构体1
在0℃下一起添加3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸 (415 mg, 1.19 mmol)、二氯甲烷(50.0 mL)、草酰氯 (151mg, 1.19 mmol)，逐滴添加10滴N,N-二甲基甲酰胺 (0.01当量)。将混合物温热至25℃并搅拌2小时。在减压下去除溶剂。将N-[3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-咪唑-4-基]-3-(甲基氨基) 环己烷甲酰胺，异构体1 (300 mg, 0.9987 mmol)、二氯甲烷(50.0 mL)和三乙胺 (, 1.99 mmol)添加至上面形成的酰基氯。将混合物在25 ℃下搅拌16小时。将混合物浓缩并通过硅胶快速层析纯化，用10:1 二氯甲烷/甲醇洗脱以得到黄色固体，将其进一步通过制备型HPLC纯化，用14-29% CH3CN/水、0.1%甲酸洗脱，以得到作为白色固体的标题产物(170 mg, 34.71%)。MS (m/z): 435.1 [M+H]+。
实施例6
顺-(手性)-N-[-3-[(3-异丙基-5-甲基-咪唑-4-基)氨基甲酰基]环己基]-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，异构体1
向顺-(手性)-3-[甲基-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基] 环己烷甲酸，异构体1(160 mg, 485.9 µmol)于二氯甲烷 (20.0 mL)中的溶液中添加3-异丙基-5-甲基-咪唑-4-胺 (150.3 mg, 971.7 µmol)、HATU (406.4 mg, 1.1 mmol)和二异丙基乙胺 (288.1 µL,1.7 mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物浓缩并将粗产物通过硅胶快速层析纯化，用5% MeOH/二氯甲烷洗脱，随后用制备型HPLC纯化，用30-40％乙腈/水、10 mMNH4HCO3洗脱，以得到作为白色固体的标题化合物(2.7 mg, 1.11%)。LC/MS (m/z): 451 (M+H)。
实施例7
顺-(手性)-N-[-3-[[3-(环丙基甲基)-5-甲基-咪唑-4-基]氨基甲酰基]环己基]-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，异构体1
向顺-(手性)-3-[甲基-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基] 环己烷甲酸，异构体1(145 mg, 440.3 µmol)于二氯甲烷 (20.0 mL)中的溶液中添加3-(环丙基甲基)-5-甲基-咪唑-4-胺 (190.2 mg, 880.6 µmol)、HATU (368.3 mg, 968.7 µmol)和二异丙基乙胺(261.1 µL, 1.5 mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并将粗产物通过硅胶快速层析纯化，用5%至10% 甲醇/二氯甲烷洗脱，随后为制备型HPLC，用32-42%乙腈/水、10mM NH4HCO3洗脱，以得到作为白色固体的标题化合物(3.1 mg, 1.37%)。LC/MS (m/z): 463(M+H)。
实施例8
顺-(手性)-N-[3-[[3-(氰基甲基)-5-甲基-咪唑-4-基]氨基甲酰基]环己基]-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，异构体1
向顺-(手性)-3-[甲基-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基] 环己烷甲酸，异构体1(230 mg, 663.5 µmol)于吡啶 (10 mL)中的溶液中添加2-(5-氨基-4-甲基-咪唑-1-基)乙腈 (133.1 mg, 928.9 µmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (327.8mg, 1.7 mmol)。将混合物在50 ℃下搅拌22小时。将混合物浓缩并将粗产物通过硅胶快速层析纯化，用5%至10% 甲醇/二氯甲烷洗脱，随后为制备型HPLC，用30-40%乙腈/水、10 mMNH4HCO3洗脱，以得到作为浅黄色固体的标题化合物(39.0 mg, 12.48%)。LC/MS (m/z): 448(M+H)。
基本上通过实施例8的方法制备以下实施例。
实施例编号 化学名 结构 ES/MS (m/z) (M+H)
9 顺-(手性)-N-[3-[[3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-咪唑-4-基]氨基甲酰基]环己基]-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，异构体1 473
实施例10
顺-(手性)-N-甲基-N-[3-[[5-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑-4-基]氨基甲酰基]环己基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，异构体1
向添加的顺-(手性)-3-[甲基-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基] 环己烷甲酸，异构体1 (700 mg, 2.02 mmol)于吡啶 (10 mL)中的溶液中添加5-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑-4-胺 (578.8 mg, 3.23 mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(718.4 mg, 3.64 mmol)。将混合物在50 ℃下搅拌22小时。将混合物浓缩，并通过制备型HPLC纯化粗产物，用15-35%乙腈/水、0.1%甲酸洗脱，以得到作为白色固体的标题化合物(310 mg, 29.74%)。LC/MS (m/z): 491 (M+H)。
实施例11
顺-(手性)-N-[3-[[3-[2-(环丁氧基)乙基]-5-甲基-咪唑-4-基]氨基甲酰基]环己基]-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，异构体1
向顺-(手性)-3-[甲基-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基] 环己烷甲酸，异构体1(250 mg, 721.2 µmol)于吡啶 (10 mL)中的溶液中添加3-[2-(环丁氧基)乙基]-5-甲基-咪唑-4-胺 (273.8 mg, 1.26 mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(256.6 mg, 1.30 mmol)。将混合物在60 ℃下搅拌2.5小时。然后将混合物浓缩并将粗产物通过硅胶快速层析纯化，用5%至10% 甲醇/二氯甲烷洗脱，随后为制备型HPLC，用19-34%乙腈/水、0.1%甲酸洗脱，以得到作为浅黄色固体的标题化合物(140.0 mg, 36.40%)。LC/MS(m/z): 507 (M+H)。
实施例12
顺-(手性)-N-甲基-N-[3-[(5-甲基-3-四氢吡喃-4-基-咪唑-4-基) 氨基甲酰基]环己基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，异构体1
向顺-(手性)-3-[甲基-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基] 环己烷甲酸，异构体1(1050 mg, 3.03 mmol)于吡啶 (40 mL)中的溶液中添加5-甲基-3-四氢吡喃-4-基-咪唑-4-胺 (1.37 g, 6.06 mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (1.20 g,6.06 mmol)。将混合物在60℃下搅拌过夜。将混合物浓缩并将粗产物通过硅胶快速层析纯化，用5%至15% 甲醇/二氯甲烷洗脱，随后为制备型HPLC，用11-31%乙腈/水、0.1%甲酸洗脱，以得到作为白色固体的标题化合物(440.0 mg, 28.02%)。LC/MS (m/z): 493 (M+H)。
实施例13
顺-(手性)-N-甲基-N-[(顺)-3-[(5-甲基-3-四氢吡喃-4-基-咪唑-4-基)氨基甲酰基]环己基]-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，异构体1
向顺-(手性)-3-[甲基-[3-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基] 环己烷甲酸，异构体1(0.200 g, 0.58 mmol)于吡啶 (20 mL)中的溶液中添加5-甲基-3-四氢吡喃-4-基-咪唑-4-胺 (0.23 g, 1.01 mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (0.206 g,1.04 mmol)。将混合物在60℃下搅拌过夜。然后将混合物浓缩并将粗产物通过硅胶快速层析纯化，用5%至15% 甲醇/二氯甲烷洗脱，随后为制备型HPLC，用11-31%乙腈/水、0.1% TFA洗脱，以得到作为白色固体的标题化合物(13 mg; 3.97%)。LC/MS (m/z): 509 (M+H)。
实施例14
顺-(手性)-N-甲基-N-[3-[[5-甲基-3-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)咪唑-4-基]氨基甲酰基]环己基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，异构体1
向顺-(手性)-3-[甲基-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基] 环己烷甲酸，异构体1(500 mg, 1.44 mmol)于吡啶 (40 mL)中的溶液中添加5-甲基-3-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)咪唑-4-胺 (504.8 mg, 2.88 mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(570.2 mg, 2.88 mmol)。将混合物在60℃下搅拌过夜。将混合物浓缩并将粗产物通过硅胶快速层析纯化，用5%至15% 甲醇/二氯甲烷洗脱，随后为制备型HPLC，用3-20%乙腈/水、0.1%甲酸洗脱，以得到作为橙色固体的标题化合物(23.0 mg, 3.17%)。LC/MS (m/z): 478 (M+H)。
实施例15
顺-(手性)-N-甲基-N-[-3-[[5-甲基-3-(氧杂环丁烷-3-基)咪唑-4-基]氨基甲酰基]环己基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，异构体1
向顺-(手性)-3-[甲基-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]环己烷甲酸，异构体1(350 mg, 1.01 mmol)于吡啶 (20 mL)中的溶液中添加5-甲基-3-(氧杂环丁烷-3-基)咪唑-4-胺 (442 mg, 2.02 mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (399mg, 2.02 mmol)。将混合物在60℃下搅拌过夜。将混合物浓缩并将粗产物通过硅胶快速层析纯化，用5%至15% 甲醇/二氯甲烷洗脱，随后为制备型HPLC，用12-32%乙腈/水、0.1%甲酸洗脱，以得到作为淡黄色固体的标题化合物(198.0 mg, 40.11%)。LC/MS (m/z): 465 (M+H)。
实施例16
顺-(手性)-3-氯-N-[3-[[3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-咪唑-4-基]氨基甲酰基]环己基]-N-甲基-苯甲酰胺，异构体1
向顺-(外消旋)-3-[甲基-[(3-氯苯甲酰基)氨基]环己烷甲酸 (650 mg, 2.09mmol)于吡啶 (10 mL)中的溶液中添加3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-咪唑-4-胺 (561 mg,3.13 mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (743 mg, 3.76 mmol)。将混合物在60 °下搅拌过夜。将混合物浓缩并将粗产物通过硅胶快速层析纯化，用5%至15%甲醇/二氯甲烷洗脱，随后为制备型HPLC，用12-32%乙腈/水、0.1%甲酸洗脱，以得到作为白色固体的标题化合物(660.0 mg, 64.83%)，将其利用以下条件用手性层析进行拆分： 仪器: SFC-80 (Thar, Waters), 柱:AD-H 20*250 mm, 5 µm (Daicel), 柱温: 35℃, 流动相: CO2/ MeOH= 65/35, 流速: 80 g/min, 反压: 100巴, 检测波长: 214 nm, 循环时间: 4.8 min, 样品溶液: 660 mg，溶解于48 mL甲醇中, 注射体积: 5 mL，以得到作为第一洗脱异构体的标题化合物(162 mg, 25.9%)。LC/MS (m/z): 439 (M+H), 100% ee, RT =1.98分钟。
实施例17
顺-(手性)-N-3-[[3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-咪唑-4-基]氨基甲酰基]环己基]-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，异构体1
在N2下向顺-(手性)-3-[甲基-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]环己烷甲酸，异构体1 (2 g, 6.073 mmol)和3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-咪唑-4-胺 (2.357 g, 15.18mmol)于吡啶 (50 mL)中的溶液中添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.851 g, 14.58 mmol)，并将混合物在室温下搅拌3天。将混合物在真空中浓缩，并溶解于二氯甲烷(150 mL)中，用水(3×150 mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并通过硅胶combiflash层析纯化，用含有1% NH4OH的0~7%甲醇/二氯甲烷洗脱。将产物通过制备型HPLC进一步纯化，以得到作为淡黄色固体的标题化合物(0.419 g, 14.36%)。LC/MS (m/z): 467 (M+H)。
实施例18
顺-(手性)-N-甲基-N-3-[[5-甲基-3-(2-吗啉代乙基)咪唑-4-基]氨基甲酰基]环己基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，异构体1
在N2下向顺-(手性)-3-[甲基-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]环己烷甲酸，异构体1 (0.2 g, 0.579 mmol)于吡啶 (5 mL)中的溶液中添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (0.2718 g, 1.39 mmol)和5-甲基-3-(2-吗啉代乙基)咪唑-4-胺 (0.18g, 0.87 mmol)，并将混合物在室温下搅拌4天。将混合物在真空中浓缩并将残余物通过硅胶快速层析纯化，用 10:1:0.1 二氯甲烷:甲醇 NH3 .H2O洗脱，随后用制备型硅胶薄层层析纯化，用10:1:0.1 二氯甲烷:甲醇:NH3 .H2O洗脱，以得到作为白色固体的标题化合物(0.04g, 13.24%)。LC/MS (m/z): 522 (M+H)。
实施例19
顺-(手性)-N-[3-[(3,5-二甲基咪唑-4-基)氨基甲酰基]环己基]-N-甲基-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，异构体1
在室温下将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (888 mg, 4.6mmol)添加至顺-(手性)-3-[甲基-[3-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基] 环己烷甲酸，异构体1(640 mg, 1.9 mmol)和3,5-二甲基咪唑-4-胺盐酸盐 (410 mg, 2.8 mmol)于吡啶 (20mL)中的溶液，并温热至58℃。将混合物浓缩，并将残余物用硅胶快速层析纯化，用20:1 二氯甲烷:甲醇洗脱，并用HPLC进一步纯化，以得到标题化合物(253 mg, 31%)。LC/MS (m/z):439 (M+H)。
生物学测定
如通过IP-1测定测量的GPR142激动剂作用
该测定的目的是检测GPR142激动剂作用。
在37℃和5% CO2下将表达人GPR142或小鼠GPR142的HEK293细胞维持于补充10%FBS和800 µg/ml G418 (Geneticin®)的Dulbecco氏改良的Eagle氏培养基。将细胞以每孔5000个细胞铺板于384孔板中，并保持18小时，用于粘附。在以范围为30 μM至1 nM的不同浓度添加化合物之后，将细胞孵育1小时。使用IP-One HTRF®测定试剂盒(Cisbio)根据制造商的方案使用含有1 × HBSS (+Ca, +Mg)、0.1% BSA、50 mM LiCl和20 mM HEPES (pH7.2)的测定缓冲液进行IP-1测量。通过添加IP1-d2(偶联至有机HTRF受体的IP-1)、随后添加穴状化合物溶液(http://www.htrf.com/usa/htrf-chemistry)而停止反应，并且将板在25℃下孵育1小时。在Envision仪器上以665 nm和620 nm波长读取荧光。计算665 nm/620nm的比率，并将其使用IP-1标准曲线转换为IP-1水平。将数据拟合至4参数-拟合逻辑以测定EC50值。所有例举的化合物使用基本上如本文上面描述的测定表现出EC50 < 150 nM。
实施例1如上所述测试，并且表现出针对人GPR142受体的52.6 nM (+ 27.5, n=9)的体外EC50和105％效力(+ 11.6, n=9)，以及针对小鼠GPR142受体的5.46 nM (+ 1.22, n=5)的EC50(平均值 + SEM；SEM =平均值的标准误差)。
葡萄糖依赖性胰岛素分泌(GDIS)测定
使用原代鼠朗格汉斯胰岛的GDIS测定法用于表征化合物。通过胶原酶消化和葡聚糖密度梯度分离从雄性C57BL/6小鼠分离胰岛。将胰岛在含有11 mM葡萄糖、10% FBS、2 mM谷氨酰胺的RPMI-1640培养基中培养过夜。通过在48孔板中在含有0.1% BSA和适当的葡萄糖浓度(2.8 mM或11.1 mM)的KRB缓冲液(NaCl 7 g/L、KCl 0.35 g/L、CaCl2 0.28 g/L、MgCl2·7H2O 0.24 g/L、KH2PO4 0.16 g/L、NaHCO3 2.1 g/L和HEPES 2.38 g/L，pH = 7.4，储存在4℃)中孵育60分钟而测定胰岛素分泌。简言之，将胰岛在具有2.8 mM葡萄糖和0.5%BSA的KRB缓冲液中预孵育45分钟。然后将它们转移至含有在2.8 mM或11.1 mM葡萄糖和0.1% BSA中制备的300 μl/孔的化合物溶液的48孔板(4个胰岛/孔)，并且在37℃和5% CO2下孵育60分钟。通过将板在4℃下冷藏3分钟而停止孵育。从孔中去除上清液，并且使用大鼠/小鼠胰岛素Elisa试剂盒(Millipore)或MA6000小鼠/大鼠胰岛素试剂盒(MSD)测定胰岛素水平。在11 mM葡萄糖下将胰岛素分泌活性针对对照处理(DMSO-1%)进行均一化。在GDIS测定中，活性化合物具有比DMSO对照大>1倍(P<0.05)的胰岛素分泌活性。对于实施例1，其在10 µM对于GDIS是显著的(p<0.05)，并且在1 µM不是显著的。
实施例1如上所述测试，并且表现出小鼠胰岛中的剂量依赖性方式的葡萄糖依赖性胰岛素分泌。
腹膜内葡萄糖耐量测试(IPGTT)
IPGTT测定用于检查例举的化合物体内活化GPR142、导致抗糖尿病效力(即血浆葡萄糖水平的降低)的能力。雄性C57BL/6小鼠(8-10周龄)随意饲喂正常啮齿动物食物膳食和水。在研究前一天晚上，将动物在干净笼子中禁食过夜。在研究的早晨，在通过腹膜内注射葡萄糖攻击(2 g/kg)前30分钟向动物口服给予所示剂量的媒介物或化合物。使用手持血糖仪从在临化合物给药前(-30分钟)和葡萄糖攻击后0、15、30和60分钟取的尾部出血测定血糖水平。从在葡萄糖攻击后7分钟取的尾部出血分离血浆，并用于通过大鼠/小鼠胰岛素Elisa试剂盒(Millipore)或MA6000小鼠/大鼠胰岛素试剂盒(MSD)测定胰岛素水平。从t=0至t=60分钟的血糖概况用于计算每次处理的曲线下面积(AUC)。就媒介物组的AUC而言，对于每个处理组计算葡萄糖AUC的百分比降低。葡萄糖AUC的降低(P<0.05)的化合物被认为在该测定中是阳性的。
实施例1如上所述测试，并且在瘦C57BL/6小鼠中表现出葡萄糖依赖性胰岛素分泌和与对照(N-[(3-甲基咪唑-4-基)甲基]-1-[5-甲基-4-(2-噻吩基)嘧啶-2-基]-5-丙基-吡唑-4-甲酰胺)相比在IPGTT测定中的剂量依赖性方式的葡萄糖降低，如下表1中所示，具有4.2 mpk的ED50和9.1 mpk的ED80。
表1：正常C57BL/6小鼠中的IPGTT
实施例 与媒介物对照相比在30 mg/kg的葡萄糖AUC抑制(％) 与媒介物对照相比在30 mg/kg的葡萄糖刺激的胰岛素释放的增加(％)
1 43 200

Claims (12)

1.下式的化合物
其中R选自CH3、CH(CH3)2、CH2CN、CH2CHF2、CH2CF3、 CH2CH2OCH3和CH2C(O)OCH(CH3)2；
R1选自CF3、OCF3和Cl；
R2选自H和F；
或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1中请求保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中R选自CH(CH3)2、CH2CN、CH2CHF2、CH2CF3、 CH2CH2OCH3和CH2C(O)OCH(CH3)2。
3.如权利要求1至2中任一项请求保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是H。
4.如权利要求1至2中任一项请求保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自CF3和OCF3。
5.如权利要求1至2中任一项请求保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是CF3。
6.如权利要求1至2中任一项请求保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中R选自
7.如权利要求1至2中任一项请求保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中R选自CH3、CH(CH3)2、CH2CN、CH2CHF2、CH2CF3、CH2CH2OCH3和CH2C(O)OCH(CH3)2。
8.下式的化合物
或其药学上可接受的盐。
9.如权利要求8请求保护的化合物或盐，其中所述化合物是顺式异构体。
10.如权利要求1请求保护的化合物或盐，其中所述化合物是顺-(手性)-N-[3-[(3,5-二甲基咪唑-4-基)氨基甲酰基]环己基]-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。
11.药物组合物，其包含如权利要求1请求保护的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一种。
12.如权利要求1至10中任一项请求保护的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途。
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