JP6288850B2 - 医療用ゴム部品 - Google Patents

Description

本発明は、例えば液剤、粉末製剤、凍結乾燥製剤等の各種薬剤用の容器のゴム栓やシール部材、プレフィルドシリンジ用のガスケット、あるいはノズルキャップの摺動もしくはシール部品等の、各種の医療用ゴム部品に関するものである。

ブチルゴムやハロゲン化ブチルゴム等のブチル系ゴムは、他の合成ゴム等に比べて耐薬品性、耐水性、酸素等の各種ガスに対する耐ガス透過性等に優れた架橋物を形成できるため、上記各種医療用ゴム部品の形成材料として好適に使用される。
ブチル系ゴムの架橋物からなる医療用ゴム部品は、ゴム分としてのブチル系ゴムに、当該ブチル系ゴムを架橋させるための架橋成分や、あるいはシリカ等の補強剤、充填剤などの各種添加剤を配合してゴム組成物を調製し、当該ゴム組成物を所定の形状に成形するとともに架橋させて製造される（例えば特許文献１〜４等参照）。

シリカとしては、例えばＢＥＴ比表面積が７０〜２３０ｍ^２／ｇ程度、嵩比重が３０〜１２０ｇ／リットル程度の通常のシリカが使用される。

特開平８−２７３３３号公報 特開平１０−１７９６９０号公報 特開２００２−３０１１３３号公報 特開２００４−２４３８４号公報

ところが上記従来のゴム組成物からなる医療用ゴム部品は、発明者の検討によると、
(１) 水分を吸収したり透過したりしやすい、
(２) 圧縮永久ひずみが大きい、
といった問題がある。
一般に医療用ゴム部品は、例えば製造メーカーで製造後、洗浄、滅菌、乾燥、および包装の工程を経て製薬メーカーに納入され、製薬メーカーで再び滅菌、乾燥の工程を経て前述した各種の用途に使用される。

ところが従来のゴム組成物からなる医療用ゴム部品は、上記乾燥工程後にも比較的多くの水分を含んでおり、また水分を透過しやすいため、例えば薬剤用の容器のゴム栓の場合は容器を密栓後に、ゴム栓に含まれていた水分が容器内に放出されたり、ゴム栓を通して外部の水分が容器内に透過したりしやすく、かかる水分と接することで容器内に収容した製剤の品質に悪影響を生じる場合がある。

中でもバイアル（注射剤用容器）用のゴム栓では、長期保管中に厚みの薄いフランジ穿刺部を通して内部に水分が透過しやすいため、特に凍結乾燥注射剤や粉末注射剤が、透過した水分によって加水分解したり失活したりしやすいという問題がある。
また、多くの医療用ゴム部品は酸化チタンと微量のカーボンブラックによって灰色に着色されているのが一般的であるが、液剤との接触面が水分の吸収によって元の色より薄く変色したり、膨らんだりしやすいという問題もある。

またバイアル用のゴム栓には、上記フランジ穿刺部に注射針を穿刺して内部の製剤を注射筒に吸入したのち抜針すると、抜針とほぼ同時に針孔が塞がれて直ちに密閉状態を回復できることが求められる。そのためには穿刺時のカット幅が小さく、抜針時に素早く針孔が塞がれる材質が必要である。
ところが、基本的にブチル系ゴムの架橋物は低反発特性である上、当該ブチル系ゴムを含む従来のゴム組成物からなるゴム栓は、先に説明したように圧縮永久ひずみが大きいため、抜針時に素早く針孔が塞がれずに、特に液剤が漏出しやすいという問題がある。

特に樹脂フィルムが積層され、一体化されたラミネートゴム栓では、当該樹脂フィルムがゴムの復元を阻害するため液漏れが大きくなりやすい。
これらの問題は、例えば輸液製剤容器のゴム栓において点滴終了時に抜針する際にも生じやすい。
液剤の漏出を防止するためにフランジ穿刺部の厚みを大きくすることが考えられるが、その場合には穿刺抵抗が高くなるため、これは最善の解決策とは言えない。

また、例えばゴム栓のフランジ穿刺部や脚部にＰＴＦＥ、ＥＴＦＥ等のフッ素樹脂のフィルムを積層したとてしも、水分の透過を防ぐことはできない。
プレフィルドシリンジは、注射筒に液剤が充填され、ガスケットが装填されて滅菌された状態で使用時まで保管される。
かかるプレフィルドシリンジ用のガスケットでは、注射筒の内径に対して環状突起シール部の径を２〜５％程度大きく設計することにより、高い気密性、液密性と適度な摺動性とを確保している。

しかし先に説明したように従来のゴム組成物からなるガスケットは圧縮永久ひずみが大きいため、例えば蒸気滅菌時や保管時に環状突起シール部が縮径し、シール性が低下して液漏れを生じやすいという問題がある。この問題は、形状設計の変更のみでは解決することが困難である。
本発明の目的は、ゴム分としてブチル系ゴムを含むゴム組成物からなり、しかも従来に比べて水分を吸収したり透過したりしにくい上、圧縮永久ひずみが小さい医療用ゴム部品を提供することにある。

本発明は、ブチルゴムおよびハロゲン化ブチルゴムからなる群より選ばれた少なくとも１種のゴム分、および当該ゴム分の総量１００質量部あたり３質量部以上、５０質量部以下の、ＢＥＴ比表面積が１ｍ^２／ｇ以上、６０ｍ^２／ｇ以下で、かつ嵩比重が３０ｇ／リットル以上、１３０ｇ／リットル以下のシリカを含むゴム組成物からなる医療用ゴム部品である。

発明者の検討によると、従来の医療用ゴム部品が水分を吸収したり透過したりしやすい上、圧縮永久ひずみが大きいのは、シリカとして、先に説明したようにＢＥＴ比表面積が７０〜２３０ｍ^２／ｇ程度、嵩比重が３０〜１２０ｇ／リットル程度という、比表面積の大きい多孔質構造のシリカを用いていることが原因である。
すなわち、かかる従来のシリカは本来的に結晶水を多く持つ上、シリカ表面の水酸基の密度が高いため、特に十分な補強効果を確保するべくゴム分の総量１００質量部あたり１０質量部以上の割合で配合すると、医療用ゴム部品の表面の親水性が上昇して、当該医療用ゴム部品が水分を吸収したり透過したりしやすくなってしまう。

天然もしくは合成のハイドロタルサイトやカップリング剤を配合すると、これらの問題が生じるのをある程度は抑制できるものの、根本的な解決とはなりえない。
また上記従来のシリカは二次凝集による分散不良を生じやすく、混練時の飛散ロス率が高い。そのため十分な補強効果を得ることができず、結果として上記従来のシリカを含む医療用ゴム部品は圧縮永久ひずみが大きくなってしまう。また練り上げ収率が低いためゴム組成物の、ひいては医療用ゴム部品の生産性が低下するという問題も生じる。

これに対し、本発明で使用しているＢＥＴ比表面積が１ｍ^２／ｇ以上、６０ｍ^２／ｇ以下で、かつ嵩比重が３０ｇ／リットル以上、１３０ｇ／リットル以下のシリカは、従来のシリカのように結晶水を多く持たない上、水酸基の密度も低いため医療用ゴム部品の表面の親水性を低いレベルに維持して、水分を吸収したり透過したりしにくくできる。
そのため、例えば製薬メーカーでの蒸気滅菌後の乾燥時間を短縮できるといった利点がある。

またかかるシリカは、ブチル系ゴムに対する補強性が従来のシリカと同等程度である上、二次凝集による分散不良を生じにくく混練時の飛散ロス率が低いため、所定量の添加で十分な補強効果を発現でき、結果として圧縮永久ひずみが小さい医療用ゴム部品を得ることができる。また練り上げ収率が高いためゴム組成物や医療用ゴム部品の生産性も向上する。

したがって本発明によれば、ゴム分としてブチル系ゴムを含むゴム組成物からなり、従来に比べて水分を吸収したり透過したりしにくい上、圧縮永久ひずみが小さく、しかも生産性にも優れた医療用ゴム部品を提供することが可能となる。

本発明の医療用ゴム部品は、ブチルゴムおよびハロゲン化ブチルゴムからなる群より選ばれた少なくとも１種のゴム分、および当該ゴム分の総量１００質量部あたり３質量部以上、５０質量部以下の、ＢＥＴ比表面積が１ｍ^２／ｇ以上、６０ｍ^２／ｇ以下で、かつ嵩比重が３０ｇ／リットル以上、１３０ｇ／リットル以下のシリカを含むゴム組成物からなることを特徴とする。

かかる本発明の医療用ゴム部品によれば、上記特定のシリカを所定量配合することで、その表面の親水性を低いレベルに維持して水分を吸収したり透過したりしにくくできる。
そのため、例えばバイアル用のゴム栓では洗浄、滅菌、および乾燥後の含有水分が少なく、また長期保管中にフランジ穿刺部を通して内部に水分が透過するのを抑制でき、当該内部に収容した凍結乾燥注射剤や粉末注射剤などが加水分解したり失活したりするのを防止できる。また医療用ゴム部品の、液剤との接触面が水分の吸収によって元の色より薄く変色したり膨らんだりするのも防止できる。

また上記シリカは二次凝集による分散不良を生じにくく混練時の飛散ロス率が低いため、当該シリカを所定量配合することで十分な補強効果を発現でき、圧縮永久ひずみが小さい医療用ゴム部品を得ることができる。
そのため、例えばバイアル用や輸液製剤容器のゴム栓では穿刺時のカット幅が小さく抜針時に素早く針孔が塞がれるため、穿刺抵抗が高くなるのを防ぐべくフランジ穿刺部の厚みを厚くしなくても、また樹脂フィルムが一体化されていたとしても、抜針とほぼ同時に針孔が塞がれて直ちに密閉状態を回復でき、抜針時の液漏れを確実に防止できる。

またプレフィルドシリンジ用のガスケットでは、保管時に環状突起シール部によるシール性が低下して液漏れを生じるのを防止して、高い気密性、液密性と適度な摺動性とを長期間に亘って維持できる。
しかも上記シリカは練り上げ収率が高いため、上記のように種々の特性に優れた本発明の医療用ゴム部品を、高い生産性でもって製造できる。

《ゴム組成物》
〈ゴム分〉
ゴム分としては、ブチルゴムおよびハロゲン化ブチルゴムからなる群より選ばれた少なくとも１種が挙げられる。
このうちブチルゴムとしては、イソブチレンとイソプレンとの共重合体である種々のブチルゴムの１種または２種以上が使用可能である。

かかるブチルゴムの具体例としては、例えば日本ブチル(株)製のＢｕｔｙｌ ２６８〔安定剤：ＮＳ、不飽和度：１．５モル％、ムーニー粘度：５１ＭＬ_１＋８（１２５℃）、比重：０．９２〕、Ｂｕｔｙｌ ３６５〔安定剤：ＮＳ、不飽和度：２．０モル％、ムーニー粘度：３３ＭＬ_１＋８（１２５℃）、比重：０．９２〕；ＬＡＮＸＥＳＳ（ランクセス）社製のＬＡＮＸＥＳＳ（登録商標）Ｘ＿ＢＵＴＹＬ ３０１等の１種または２種以上が挙げられる。

またハロゲン化ブチルゴムとしては、塩素化ブチルゴム、臭素化ブチルゴム、およびイソブチレンとｐ−メチルスチレンとの共重合体のハロゲン化物等の１種または２種以上が挙げられる。
塩素化ブチルゴムの具体例としては、例えば日本ブチル(株)製のＣＨＬＯＲＯＢＵＴＹＬ １０６６〔安定剤：ＮＳ、ハロゲン含量：１．２６％、ムーニー粘度：３８ＭＬ_１＋８（１２５℃）、比重：０．９２〕；ＬＡＮＸＥＳＳ社製のＬＡＮＸＥＳＳ Ｘ＿ＢＵＴＹＬ ＣＢ１２４０等の少なくとも１種が挙げられる。

また臭素化ブチルゴムの具体例としては、例えば日本ブチル(株)製のＢＲＯＭＯＢＵＴＹＬ ２２５５〔安定剤：ＮＳ、ハロゲン含量：２．０％、ムーニー粘度：４６ＭＬ_１＋８（１２５℃）、比重：０．９３〕；ＬＡＮＸＥＳＳ社製のＬＡＮＸＥＳＳ Ｘ＿ＢＵＴＹＬ ＢＢＸ２等の少なくとも１種が挙げられる。
さらにイソブチレンとｐ−メチルスチレンとの共重合体のハロゲン化物としては、例えばＥｘｘｏｎ Ｍｏｂｉｌｅ（エクソンモービル）社製のＥｘｘｐｒｏ（登録商標）３０３５等が挙げられる。

〈シリカ〉
シリカとしては、先に説明したようにＢＥＴ比表面積が１ｍ^２／ｇ以上、６０ｍ^２／ｇ以下で、かつ嵩比重が３０ｇ／リットル以上、１３０ｇ／リットル以下のシリカが限定的に用いられる。
これにより、医療用ゴム部品の表面の親水性を低いレベルに維持して水分を吸収したり透過したりしにくくできる上、十分な補強効果を発現させて、圧縮永久ひずみが小さい医療用ゴム部品を得ることができる。

シリカのＢＥＴ比表面積が１ｍ^２／ｇ以上に限定されるのは、ＢＥＴ比表面積が１ｍ^２／ｇ未満の粉砕分級されたシリカでは粒子径が大きくなって、十分な補強性が得られないためである。
一方、シリカのＢＥＴ比表面積が６０ｍ^２／ｇ以下に限定されるのは、ＢＥＴ比表面積が上記の範囲を超えるシリカを使用すると、先述したように医療用ゴム部品の表面の親水性が高くなって水分を吸収したり透過したりしやすい上、かかるシリカは二次凝集による分散不良を生じやすく混練時の飛散ロス率が高いため、圧縮永久ひずみが小さい医療用ゴム部品を、高い練り上げ収率でもって生産性良く製造することができないためである。

またシリカの嵩比重が３０ｇ／リットル以上に限定されるのは、嵩比重が３０ｇ／リットル未満の粒子径の大きいシリカでは、十分な補強性が得られないためである。
さらにシリカの嵩比重が１３０ｇ／リットル以下に限定されるのは、嵩比重が１３０ｇ／リットルを超えるシリカを使用した場合には圧縮永久ひずみが低下したり、耐水性が低下したりするためである。

シリカとしては、各種の合成法で合成された合成シリカ、および天然鉱物を原料とする天然シリカの中から、上記ＢＥＴ比表面積の範囲、および嵩比重の範囲を共に満足するものがいずれも使用可能である。
上記両範囲を共に満足するシリカの具体例としては、例えば下記の各種シリカが挙げられる。

（合成シリカ）
合成シリカとしては、例えば東ソー・シリカ(株)製のＮｉｐｓｉｌ（登録商標）ＥＬ〔湿式法（沈殿法）シリカ、ＢＥＴ比表面積：３０〜６０ｍ^２／ｇ、嵩比重：８０〜１３０ｇ／リットル〕等が挙げられる。
（天然シリカ）
天然シリカとしては、例えばＵ．Ｓ．Ｓｉｌｉｃａ（ＵＳシリカ）社製のＭＩＮ−Ｕ−ＳＩＬ（登録商標）５〔ＢＥＴ比表面積：２．０６ｍ^２／ｇ、嵩比重：３０ｇ／リットル〕、１０、１５、３０；ＵＮＩＭＩＮ（ユニミン）社製のＩＭＳＩＬ（登録商標）Ａ−８、Ａ−１０、Ａ−１５、Ａ−２５、Ａ−１０８；(株)龍森製のＣＲＹＳＴＡＬＩＴＥ（登録商標）Ａ−Ａ、ＶＸ−Ｓ、ＶＸ−Ｓ２、ＶＸ−ＳＲ等の１種または２種以上が挙げられる。

（配合割合）
シリカの配合割合は、先述したようにゴム分の総量１００質量部あたり３質量部以上、５０質量部以下に限定される。
シリカの配合割合がこの範囲未満では、当該シリカによる補強効果が不十分になって、圧縮永久ひずみが小さい医療用ゴム部品を得ることができない。

一方、シリカの配合割合が上記の範囲を超える場合には架橋前のゴム組成物の粘度が上昇して成形性が低下する（成形圧力でゴム組成物が流れにくくなる）という問題がある。
またシリカの配合割合が上記の範囲を超える場合には、医療用ゴム部品の表面からの脱落微粒子数が増大するという問題もある。
なおクレー等の他の充填剤を併用せず上記シリカのみを配合する場合にその配合割合が上記の範囲でも１０質量部未満では、医療用ゴム部品の硬さや強度、あるいは耐ガス透過性が低下する傾向がある。特にＢＥＴ比表面積が３０ｍ^２／ｇ未満、または嵩比重が８０ｇ／リットル未満の、粒子径が大きめのシリカ（天然シリカ等）において上記の傾向が顕著である。

そのためシリカのみを配合する場合、その配合割合は上記の範囲でもゴム分の総量１００質量部あたり１０質量部以上とするのが好ましい。
シリカとともにクレー等の他の充填剤を併用する場合は、シリカの配合割合を１０質量部未満としてもよい。その場合には上記併用によって良好な硬さや強度、耐ガス透過性等を確保しながら、上記特定のシリカを用いることによる先述した効果を良好に発現させることができる。

ただしシリカと他の充填剤の併用系において、その合計の配合割合が６０質量部を超える場合には、やはり医療用ゴム部品の表面からの脱落微粒子数が増大するという問題を生じるおそれがある。そのためシリカと他の充填剤とを併用する場合、その合計の配合割合は、ゴム分の総量１００質量部あたり６０質量部以下とするのが好ましい。
〈架橋成分〉
ゴム組成物には、ゴム分を架橋させるための架橋成分が配合される。架橋成分としては架橋剤、促進剤、架橋助剤（架橋活性剤）等が挙げられる。

なおブチルゴム、塩素化ブチルゴム、および臭素化ブチルゴムはそれぞれ架橋のメカニズムが異なるため、架橋に最適な架橋成分を選択して使用するのが好ましい。
例えばゴム分がブチルゴム単独、またはブチルゴムと塩素化ブチルゴムとの併用である場合、架橋成分としては、例えば樹脂架橋剤、ジチオカルバミン酸塩系促進剤、チウラム系促進剤、および架橋助剤を併用するのが好ましい。

このうち樹脂架橋剤としては、例えばアルキルフェノールジサルファイドやその低級重合物、アルキルフェノールホルムアルデヒド樹脂、熱硬化性フェノール樹脂、フェノールジアルコール系樹脂、ビスフェノール樹脂、熱硬化性ブロモメチルアルキル化フェノール樹脂等の１種または２種以上が挙げられる。
促進剤としては、ニトロソアミンを発生しないものが好ましい。

ジチオカルバミン酸塩系促進剤としては、例えばジベンジルジチオカルバミン酸亜鉛（ＺＴＣ）が挙げられる。
チウラム系促進剤としては、例えばテトラキス（２-エチルヘキシル）チウラムジスルフィド（ＴＯＴ−Ｎ）、テトラベンジルチウラムジスルフィド（ＴＢＺＴＤ）等の少なくとも１種が挙げられる。

さらに架橋助剤としては、例えば酸化亜鉛（亜鉛華）や酸化マグネシウム等が挙げられる。
またゴム分が塩素化ブチルゴム単独である場合には、架橋成分として例えばトリアジン誘導体系架橋剤を配合すればよい。
トリアジン誘導体系架橋剤としては、例えば６−[ビス(２−エチルへキシル)アミノ]−１，３，５−トリアジン−２，４−ジチオール、６−ジイソブチルアミノ−１，３，５−トリアジン−２，４−ジチオール、６−ジブチルアミノ−１，３，５−トリアジン−２，４−ジチオール、６−ジブチルアミノ−１，３，５−トリアジン−２，４−ジチオール・モノナトリウム、６−アニリノ−１，３，５−トリアジン−２，４−ジチオール、１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリチオール等の１種または２種以上が挙げられる。

さらにゴム分が臭素化ブチルゴム単独である場合は、架橋成分として例えば硫黄等の硫黄系架橋剤、前述した樹脂架橋剤、ジチオカルバミン酸系促進剤、およびチウラム系促進剤を併用するのが好ましい。
架橋成分の組み合わせと配合割合は、ゴム分の種類および組み合わせや、目的とする医療用ゴム部品のゴム硬さ等に応じて適宜設定できる。

（ハイドロタルサイト、カップリング剤）
ゴム組成物に天然もしくは合成のハイドロタルサイトおよび／またはカップリング剤を配合すると、先述した特定のシリカを配合することと相まって、医療用ゴム部品の表面の親水性を低いレベルに維持して、水分を吸収したり透過したりしにくくする効果をさらに向上できる。

またハイドロタルサイトは、ハロゲン化ブチルゴムの架橋時にスコーチ防止剤として、医療用ゴム部品の圧縮永久ひずみが大きくなるのを防止するためにも機能する。
さらにハイドロタルサイトは受酸剤として、ハロゲン化ブチルゴムの架橋時に発生する塩素系ガスや臭素系ガスを吸収して、これらのガスによる架橋阻害等の発生を防止するためにも機能する。なお、先述した酸化マグネシウムも受酸剤として機能しうる。

一方、カップリング剤は周知のようにシリカとゴム分との相溶性、反応性を向上して、シリカによる補強効果を向上するためにも機能する。またカップリング剤は、ブチルゴムの架橋助剤としても機能する。
そのため、特にゴム分がハロゲン化ブチルゴムである場合は、ハイドロタルサイトとカップリング剤とを併用するのが好ましい。一方、ゴム分がブチルゴムのみである場合や、ハロゲン化ブチルゴムよりもブチルゴムの割合が多い場合はハイドロタルサイトを省略してもよい。

ハイドロタルサイトとしては、例えばＭｇ_４．５Ａｌ_２(ＯＨ)_１３ＣＯ_３・３．５Ｈ_２Ｏ、Ｍｇ_４．５Ａｌ_２(ＯＨ)_１３ＣＯ_３、Ｍｇ_４Ａｌ_２(ＯＨ)_１２ＣＯ_３・３．５Ｈ_２Ｏ、Ｍｇ_６Ａｌ_２(ＯＨ)_１６ＣＯ_３・４Ｈ_２Ｏ、Ｍｇ_５Ａｌ_２(ＯＨ)_１４ＣＯ_３・４Ｈ_２Ｏ、Ｍｇ_３Ａｌ_２(ＯＨ)_１０ＣＯ_３・１．７Ｈ_２Ｏ等のＭｇ−Ａｌ系ハイドロタルサイト等の１種または２種以上が挙げられる。

ハイドロタルサイトの具体例としては例えば協和化学工業(株)製のＤＨＴ−４Ａ（登録商標）−２等が挙げられる。
ハイドロタルサイトの配合割合は、ゴム分の総量１００質量部あたり０．２質量部以上、特に３質量部以上であるのが好ましく、５質量部以下であるのが好ましい。
配合割合がこの範囲未満では、ハイドロタルサイトを配合することによる上記の効果が十分に得られないおそれがある。

一方、ハイドロタルサイトの配合割合が上記の範囲を超えてもそれ以上の効果が得られないだけでなく、原料費のコストアップにつながるおそれもある。
カップリング剤としては、例えばγ−メルカプトプロピルトリメトキシシラン、γ−メタアクリルオキシプロピルトリメトキシシラン、γ−グリシドキシオキシプロピルトリメトキシシラン等のシランカップリング剤や、イソプロピルトリイソスタロイルチタネート等のチタネート系カップリング剤などの１種または２種以上が挙げられる。

カップリング剤の配合割合は、ゴム分の総量１００質量部あたり０．２質量部以上であるのが好ましく、３質量部以下、特に１質量部以下であるのが好ましい。
カップリング剤の配合割合がこの範囲未満では、当該カップリング剤を配合することによる上記の効果が十分に得られないおそれがある。
一方、カップリング剤の配合割合が上記の範囲を超えてもそれ以上の効果が得られないだけでなく、原料費のコストアップにつながるおそれもある。

〈充填剤〉
ゴム組成物には、さらにクレーやタルク等の充填剤を配合してもよい。かかる充填剤は、医療用ゴム部品のゴム硬さを調整するために機能するとともに、増量材として医療用ゴム部品の生産コストを低減させるためにも機能する。
このうちクレーとしては焼成クレーやカオリンクレーが使用可能であり、かかるクレーの具体例としては、例えばＨＯＦＦＭＡＮＮ ＭＩＮＥＲＡＬ（ホフマンミネラル）社製のＳＩＬＬＩＴＩＮ（登録商標）Ｚ、ＥＮＧＥＬＨＡＲＤ（エンゲルハード）社製のＳＡＴＩＮＴＯＮＥ（登録商標）Ｗ、土屋カオリン工業(株)製のＮＮカオリンクレー、イメリス スペシャリティーズ ジャパン(株)製のＰｏｌｅＳｔａｒ２００Ｒ等の１種または２種以上が挙げられる。

またタルクの具体例としては、例えば竹原化学工業(株)製のハイトロンＡ、日本タルク(株)製のＭＩＣＲＯ ＡＣＥ（登録商標）Ｋ−１、イメリス スペシャリティーズ ジャパン(株)製のミストロン（登録商標）ベーパー等の１種または２種以上が挙げられる。
充填剤の配合割合は、先述したシリカの配合割合、ゴム分の種類および組み合わせや、目的とする医療用ゴム部品のゴム硬さ等に応じて適宜設定できる。

ただしクレーやタルク等の無機系の充填剤は分散性が低い上、微量の重金属を含むため多量に配合しないのが好ましい。
その場合には、例えばオレフィン系樹脂、スチレン系エラストマ、または超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）の粉末等を充填剤として配合してもよい。
〈その他〉
ゴム組成物には、さらに先述した酸化チタンやカーボンブラックなどの着色剤、ステアリン酸、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）の滑剤、加工助剤や、架橋活性剤としてのポリエチレングリコール等を適宜の割合で配合してもよい。

〈ゴム組成物の調製〉
以上で説明した各成分を含むゴム組成物は、従来同様に調製できる。すなわちゴム分を、２種以上併用する場合は所定の割合で配合して素練りし、次いでシリカと、架橋成分以外の各種添加剤とを加えて混錬したのち、最後に架橋成分を加えて混錬することでゴム組成物が調製される。

混錬には、例えばオープンロール、密閉式ニーダ、バンバリミキサ等を用いることができる。
《医療用ゴム部品》
本発明の医療用ゴム部品は、上記ゴム組成物を用いること以外は従来同様に製造できる。

すなわち、まずリボン状、ペレット状、あるいはシート状としたゴム組成物を上型と下型で挟んで加圧・加熱するプレス成形や、ゴム組成物を型内に注入する射出成形等によって、所定の医療用ゴム部品の立体形状に成形する。
特に真空プレス成形機等を用いたプレス成形が好ましい。プレス成形では、例えば１枚のゴム組成物のシート上に複数個の医療用ゴム部品を形成するいわゆる多数個どりによって当該医療用ゴム部品の生産性を向上できる。

プレス成形後は、必要に応じてシリコーン系潤滑コート剤の塗布等の工程を経たのち、外観検査、シートから個々の医療用ゴム部品の打ち抜き、洗浄、滅菌、乾燥、および包装の各工程を経て医療用ゴム部品が製造される。
また本発明の医療用ゴム部品には、従来同様に樹脂フィルムが積層され、一体化されていてもよい。樹脂フィルムとしては、例えばポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、テトラフルオロエチレン・エチレン共重合体（ＥＴＦＥ）、およびこれらの変性体や、超高密度ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）等の不活性樹脂のフィルムが挙げられる。

樹脂フィルムは、例えばシート状としたゴム組成物上に重ねた状態でプレス成形することにより、プレス成形後によって形成される医療用ゴム部品と一体化すればよい。
本発明の構成は、従来のブチル系ゴムのゴム組成物によって形成される種々の医療用ゴム部品に適用することができる。
すなわち本発明の医療用ゴム部品としては、例えば液剤、粉末製剤、凍結乾燥製剤等の各種薬剤用の容器のゴム栓やシール部材、プレフィルドシリンジ用のガスケット、あるいはノズルキャップの摺動もしくはシール部品等が挙げられる。

このうちバイアル用や輸液製剤容器用を含むゴム栓やシール部材は、ゴム硬さが日本工業規格ＪＩＳ Ｋ６２５３−３_{：２０１２}「加硫ゴム及び熱可塑性ゴム−硬さの求め方−第３部：デュロメータ硬さ」所載の測定方法に則って測定されるデュロメータタイプＡ硬さ（ショアＡ硬さ）で表して３５以上であるのが好ましく、６０以下であるのが好ましい。

またプレフィルドシリンジ用のガスケットやノズルキャップの摺動もしくはシール部品は、上記ショアＡ硬さが４０以上であるのが好ましく、７０以下であるのが好ましい。
医療用ゴム部品のゴム硬さは、先に説明したように架橋成分の組み合わせや配合割合、補強剤としてのシリカの配合割合、充填剤の配合割合等を変更することで調整可能である。

特にシリカの配合割合はゴム硬さを調整にするために重要な要素である。ただし、使用するシリカのＢＥＴ比表面積、および嵩比重も、配合割合とともにゴム硬さを調整するための要素として作用する。
すなわち先に説明した範囲でＢＥＴ比表面積、および嵩比重が大きいシリカほど補強効果が強いため、より少量の配合で、同じゴム硬さの医療用ゴム部品を形成できる。

そのため目的とする医療用ゴム部品のゴム硬さ、および使用するシリカのＢＥＴ比表面積や嵩比重に応じて、当該シリカの配合割合を先に説明した範囲で適宜変更するのが好ましい。

〈実施例１〉
（ゴム組成物の調製）
ゴム分として、ブチルゴム〔日本ブチル(株)製のＢｕｔｙｌ ２６８〕７０質量部、および塩素化ブチルゴム〔日本ブチル(株)製のＣＨＬＯＲＯＢＵＴＹＬ １０６６〕３０質量部を用いた。

またシリカとしては合成シリカ〔東ソー・シリカ(株)製のＮｉｐｓｉｌ ＥＬ、湿式法（沈殿法）シリカ、ＢＥＴ比表面積：３０〜６０ｍ^２／ｇ、嵩比重：８０〜１３０ｇ／リットル〕と、天然シリカ〔Ｕ．Ｓ．Ｓｉｌｉｃａ（ＵＳシリカ）社製のＭＩＮ−Ｕ−ＳＩＬ５、ＢＥＴ比表面積：２．０６ｍ^２／ｇ、嵩比重：３０ｇ／リットル〕とを併用した。
シリカの配合割合は、上記２種のゴム分の総量１００質量部あたり、合成シリカを１５質量部、天然シリカを２０質量部、計３５質量部とした。

上記の各成分と、下記表１に示す各成分のうち架橋成分以外の成分とを配合して１０Ｌ加圧式密閉ニーダーを用いて充填率７５％で混練し、室温で熟成後、架橋成分を加えてオープンロールで混練してゴム組成物を調製した。

表中の各成分は下記のとおり。また表中の質量部は、ゴム分の総量１００質量部あたりの質量部である。
ＬＤＰＥ：三井化学(株)製のハイワックス２２０Ｐ
カップリング剤：γ−メルカプトプロピルトリメトキシシラン
樹脂架橋剤：アルキルフェノールジサルファイドの低級重合物〔アルキルフェノール・塩化硫黄縮合物、田岡化学工業(株)製のＴＡＣＫＩＲＯＬ（登録商標）ＡＰ〕
促進剤ＴＯＴ−Ｎ：テトラキス（２-エチルヘキシル）チウラムジスルフィド
促進剤ＺＴＣ：ジベンジルジチオカルバミン酸亜鉛
酸化亜鉛：架橋助剤
（ゴム栓の製造）
上記ゴム組成物をシート状に成形し、上型と下型で挟んで１８０℃で１０分間、真空プレス成形して、フランジ径：１９．０ｍｍ、脚部径：１３．２ｍｍ、フランジ穿刺部の厚み：２．５ｍｍの凍結乾燥注射剤のバイアル用のゴム栓を上記シート１枚の上に複数個、連続形成した。

次いで上記シートの両面にシリコーン系潤滑コート剤を塗布したのち外観検査、打ち抜き、洗浄、滅菌、乾燥、および包装の各工程を経てゴム栓を製造した。
〈比較例１〉
前記２種のシリカに代えて、従来の合成シリカ〔東ソー・シリカ(株)製のＮｉｐｓｉｌ ＶＮ３、湿式法（沈殿法）シリカ、ＢＥＴ比表面積：１８０〜２３０ｍ^２／ｇ、嵩比重：３０〜６０ｇ／リットル〕１５質量部と、焼成クレー〔ＥＮＧＥＬＨＡＲＤ社製のＳＡＴＩＮＴＯＮＥ（登録商標）Ｗ〕２０質量部とを配合したこと以外は実施例１と同様にしてゴム組成物を調製し、当該ゴム組成物を使用したこと以外は実施例１と同様にして同形状同寸法のバイアル用のゴム栓を製造した。

〈実施例２〉
ゴム分としては塩素化ブチルゴム〔日本ブチル(株)製のＣＨＬＯＲＯＢＵＴＹＬ １０６６〕１００質量部を用いた。
またシリカとしては合成シリカ〔東ソー・シリカ(株)製のＮｉｐｓｉｌ ＥＬ、湿式法（沈殿法）シリカ、ＢＥＴ比表面積：３０〜６０ｍ^２／ｇ、嵩比重：８０〜１３０ｇ／リットル〕を用いた。合成シリカの配合割合は、塩素化ブチルゴム１００質量部あたり２５質量部とした。

上記両成分と、下記表２に示す各成分のうちトリアジン系架橋剤以外の成分とを配合して１０Ｌ加圧式密閉ニーダーを用いて充填率７５％で混練し、室温で熟成後、トリアジン系架橋剤を加えてオープンロールで混練してゴム組成物を調製した。

表中の各成分は下記のとおり。また表中の質量部は、塩素化ブチルゴム１００質量部あたりの質量部である。
ＬＤＰＥ：三井化学(株)製のハイワックス２２０Ｐ
カップリング剤：γ−メルカプトプロピルトリメトキシシラン
合成ハイドロタルサイト：協和化学工業(株)製のＤＨＴ−４Ａ（登録商標）−２
トリアジン系架橋剤：６−ジブチルアミノ−１，３，５−トリアジン−２，４−ジチオール
そして、上記のゴム組成物を使用したこと以外は実施例１と同様にして同形状同寸法のバイアル用のゴム栓を製造した。

〈実施例３〉
シリカとして、上記合成シリカに代えて天然シリカ〔Ｕ．Ｓ．Ｓｉｌｉｃａ（ＵＳシリカ）社製のＭＩＮ−Ｕ−ＳＩＬ５、ＢＥＴ比表面積：２．０６ｍ^２／ｇ、嵩比重：３０ｇ／リットル〕を用いたこと以外は実施例２と同様にしてゴム組成物を調製し、当該ゴム組成物を使用したこと以外は実施例２と同様にして同形状同寸法のバイアル用のゴム栓を製造した。天然シリカの配合割合は、塩素化ブチルゴム１００質量部あたり５０質量部とした。

〈比較例２〉
シリカとして、上記合成シリカに代えて従来の合成シリカ〔東ソー・シリカ(株)製のＮｉｐｓｉｌ ＶＮ３、湿式法（沈殿法）シリカ、ＢＥＴ比表面積：１８０〜２３０ｍ^２／ｇ、嵩比重：３０〜６０ｇ／リットル〕を同量配合したこと以外は実施例２と同様にしてゴム組成物を調製し、当該ゴム組成物を使用したこと以外は実施例２と同様にして同形状同寸法のバイアル用のゴム栓を製造した。

〈実施例４〉
合成シリカの配合割合を、塩素化ブチルゴム１００質量部あたり１５質量部とし、さらに焼成クレーを上記塩素化ブチルゴム１００質量部あたり２０質量部配合したこと以外は実施例２と同様にしてゴム組成物を調製し、当該ゴム組成物を使用したこと以外は実施例２と同様にして同形状同寸法のバイアル用のゴム栓を製造した。合成シリカと焼成クレーの合計の配合割合は、塩素化ブチルゴム１００質量部あたり３５質量部であった。

〈実施例５〉
天然シリカの配合割合を、塩素化ブチルゴム１００質量部あたり３０質量部とし、さらに焼成クレーを上記塩素化ブチルゴム１００質量部あたり２０質量部配合したこと以外は実施例３と同様にしてゴム組成物を調製し、当該ゴム組成物を使用したこと以外は実施例３と同様にして同形状同寸法のバイアル用のゴム栓を製造した。天然シリカと焼成クレーの合計の配合割合は、塩素化ブチルゴム１００質量部あたり５０質量部であった。

〈実施例６〉
合成シリカの配合割合を、塩素化ブチルゴム１００質量部あたり５質量部とし、さらに焼成クレーを上記塩素化ブチルゴム１００質量部あたり２０質量部配合したこと以外は実施例２と同様にしてゴム組成物を調製し、当該ゴム組成物を使用したこと以外は実施例２と同様にして同形状同寸法のバイアル用のゴム栓を製造した。合成シリカと焼成クレーの合計の配合割合は、塩素化ブチルゴム１００質量部あたり２５質量部であった。

〈実施例７〉
天然シリカの配合割合を、塩素化ブチルゴム１００質量部あたり５質量部とし、さらに焼成クレーを上記塩素化ブチルゴム１００質量部あたり２０質量部配合したこと以外は実施例３と同様にしてゴム組成物を調製し、当該ゴム組成物を使用したこと以外は実施例３と同様にして同形状同寸法のバイアル用のゴム栓を製造した。天然シリカと焼成クレーの合計の配合割合は、塩素化ブチルゴム１００質量部あたり２５質量部であった。

〈比較例３〉
従来の合成シリカの配合割合を、塩素化ブチルゴム１００質量部あたり１５質量部とし、さらに焼成クレーを上記塩素化ブチルゴム１００質量部あたり２０質量部配合したこと以外は比較例２と同様にしてゴム組成物を調製し、当該ゴム組成物を使用したこと以外は比較例２と同様にして同形状同寸法のバイアル用のゴム栓を製造した。

〈比較例４〉
さらに天然シリカを塩素化ブチルゴム１００質量部あたり３５質量部配合したこと以外は実施例２と同様にしてゴム組成物を調製し、当該ゴム組成物を使用したこと以外は実施例２と同様にして同形状同寸法のバイアル用のゴム栓を製造した。両シリカの合計の配合割合は、塩素化ブチルゴム１００質量部あたり６０質量部であった。

〈比較例５〉
さらに焼成クレーを上記塩素化ブチルゴム１００質量部あたり２０質量部配合したこと以外は比較例５と同様にしてゴム組成物を調製し、当該ゴム組成物を使用したこと以外は比較例５と同様にして同形状同寸法のバイアル用のゴム栓を製造した。塩素化ブチルゴム１００質量部あたりの両シリカの合計の配合割合は５５質量部、両シリカと焼成クレーの合計の配合割合は８０質量部であった。

〈実施例８〉
ゴム分としては臭素化ブチルゴム〔日本ブチル(株)製のＢＲＯＭＯＢＵＴＹＬ ２２５５〕１００質量部を用いた。
またシリカとしては合成シリカ〔東ソー・シリカ(株)製のＮｉｐｓｉｌ ＥＬ、湿式法（沈殿法）シリカ、ＢＥＴ比表面積：３０〜６０ｍ^２／ｇ、嵩比重：８０〜１３０ｇ／リットル〕を用いた。合成シリカの配合割合は、臭素化ブチルゴム１００質量部あたり１５質量部とした。

上記両成分と、下記表３に示す各成分のうち架橋成分以外の成分とを配合して１０Ｌ加圧式密閉ニーダーを用いて充填率７５％で混練し、室温で熟成後、架橋成分を加えてオープンロールで混練してゴム組成物を調製した。

表中の各成分は下記のとおり。また表中の質量部は、ゴム分としての臭素化ブチルゴム１００質量部あたりの質量部である。
ＬＤＰＥ：三井化学(株)製のハイワックス２２０Ｐ
カップリング剤：γ−メルカプトプロピルトリメトキシシラン
合成ハイドロタルサイト：協和化学工業(株)製のＤＨＴ−４Ａ（登録商標）−２
焼成クレー：ＥＮＧＥＬＨＡＲＤ社製のＳＡＴＩＮＴＯＮＥ Ｗ
硫黄系架橋剤：硫黄
樹脂架橋剤：アルキルフェノールジサルファイドの低級重合物〔アルキルフェノール・塩化硫黄縮合物、田岡化学工業(株)製のＴＡＣＫＩＲＯＬ（登録商標）ＡＰ〕
促進剤ＴＢＺＴＤ：テトラベンジルチウラムジスルフィド
〈比較例６〉
シリカとして、上記合成シリカに代えて従来の合成シリカ〔東ソー・シリカ(株)製のＮｉｐｓｉｌ ＶＮ３、湿式法（沈殿法）シリカ、ＢＥＴ比表面積：１８０〜２３０ｍ^２／ｇ、嵩比重：３０〜６０ｇ／リットル〕を同量配合したこと以外は実施例８と同様にしてゴム組成物を調製し、当該ゴム組成物を使用したこと以外は実施例８と同様にして同形状同寸法のバイアル用のゴム栓を製造した。

〈ゴム硬さ測定〉
実施例、比較例で製造したゴム栓について、前出のＪＩＳ Ｋ６２５３−３_{：２０１２}所載の測定方法に則ってショアＡ硬さを測定した。
〈溶出物試験〉
実施例、比較例で製造したゴム栓について、第十六改正日本薬局方「７．０３ 輸液用ゴム栓試験法」所載の「溶出物試験」を実施した。適合条件は下記のとおりとした。

試験液の性状：無色澄明
ＵＶ透過率：波長４３０ｎｍおよび６５０ｎｍの透過率が９９．０％以上
ＵＶ吸収スペクトル：波長２５０ｎｍ〜３５０ｎｍにおける吸光度が０．２０以下
泡立ち：３分以内に消失
ｐＨ：試験液および空試験液のｐＨの差が±１．０以下
亜鉛：１μｇ／ｍｌ以下
過マンガン酸カリウム還元物質：２．０ｍｌ／１００ｍｌ以下
蒸発残留物：２．０ｍｇ以下
〈圧縮永久ひずみ試験〉
実施例、比較例で調製したゴム組成物を用いて、日本工業規格ＪＩＳ Ｋ６２６２：２０１３「加硫ゴム及び熱可塑性ゴム−常温，高温及び低温における圧縮永久ひずみの求め方」に規定された大形試験片を作製した。架橋の条件は１８０℃で１０分間とした。

次いでこの大型試験片を用いて、上記規格に所載のＡ法に則って圧縮率２５％、７０℃／２２時間の条件で圧縮永久ひずみ（％）を求めた。
〈含有水分率測定〉
実施例、比較例で製造したゴム栓をそれぞれ１２０℃で３０分間に亘って蒸気滅菌し、乾燥せずに表面の水滴のみ拭い取ったのち細かく破砕してその０．５ｇを精秤して試料とした。

次いで上記試料を、水分気化装置を用いて窒素ガス流通下１８０℃で無水化し、その際に出てきた水分を微量水分測定装置を用いて測定して、カールフィッシャー法により試料中に含まれる含有水分率（％）を自動測定した。
また含有水分率の測定結果と試料の精秤値とから、ゴム栓１個あたりの水分量（ｍｇ／個）を求めた。

〈液漏れ試験〉
実施例、比較例で製造したゴム栓を口内径１２．５ｍｍの１０ｍｌ用バイアル瓶に打栓し、アルミキャップで巻き締めて空のバイアルを作製した。
次に、注射針（２１Ｇ×１ １／２ＲＢ）を取り付けたディスポーザブル注射筒で水５ｍｌを吸引し、当該注射針を上記ゴム栓のフランジ穿刺部に穿刺してバイアル内に水を注入した後、互いに繋がれた状態のバイアルと注射筒の全体を精秤した。

次いで、ゴム栓が下になるようにバイアルを倒立させるとともに注射筒を加圧した状態で、注射針をゴム栓から素早く引き抜き、注射針とゴム栓のフランジ穿刺部外側に付着した水滴を拭い取った後、分離させたバイアルと注射筒の全体を再び精秤し、先の精秤値との差を記録した。
上記の操作を、各実施例、比較例ごとに作製した５本のバイアルについて、各バイアルごとに注射針を交換しながら繰り返し実施して、その平均値を液漏れ量として求め、下記の基準で液漏れの有無を評価した。

○：液漏れ量は５０ｍｇ以下。
△：液漏れ量は５０ｍｇを超え、１００ｍｇ以下。
×：液漏れ量は１００ｍｇを超えていた。
〈微粒子試験（振とう法）〉
実施例、比較例で製造したゴム栓２０個を清浄なガラス容器に入れ、無塵水（ＵＦ水）１００ｍｌを加えて毎秒３回の速度で２０秒間旋回させて１時間静置した。

次いで水中から全てのゴム栓を取り除いた状態で、光遮断型自動微粒子測定装置〔リオン(株)製のＫＬ−０３〕を用いて水中の微粒子を計数した。
そして
(ａ) 粒径２μｍ以上、１０μｍ未満の微粒子の個数が１００個／１０ｍｌ以下
(ｂ) 粒径１０μｍ以上、２５μｍ未満の微粒子の個数が１０個／１０ｍｌ以下
(ｃ) 粒径２５μｍ以上の微粒子の個数が２個／１０ｍｌ以下
の規格を全て満足する場合を「○」、いずれか１つでもオーバーした場合を「×」として評価した。

以上の結果を表４〜表６に示す。

表４〜表６の実施例１〜８、比較例１〜３、６の結果より、いずれのブチル系ゴムを使用した系であっても、シリカとして、従来の合成シリカに代えて、ＢＥＴ比表面積が１ｍ^２／ｇ以上、６０ｍ^２／ｇ以下で、かつ嵩比重が３０ｇ／リットル以上、１３０ｇ／リットル以下の合成または天然シリカを配合することにより、水分を吸収したり透過したりしにくい上、圧縮永久ひずみが小さいゴム栓が得られることが判った。

また実施例１〜８、比較例４、５の結果より、上記合成または天然シリカの配合割合は、ゴム分の総量１００質量部あたり３質量部以上、５０質量部以下である必要があること、焼成クレー等の他の充填剤を併用する場合はその合計の配合割合が、ゴム分の総量１００質量部あたり６０質量部以下であるのが好ましいことが判った。

Claims (3)

1. ブチルゴムおよびハロゲン化ブチルゴムからなる群より選ばれた少なくとも１種のゴム分、および当該ゴム分の総量１００質量部あたり３質量部以上、５０質量部以下の、ＢＥＴ比表面積が１ｍ^２／ｇ以上、６０ｍ^２／ｇ以下で、かつ嵩比重が３０ｇ／リットル以上、１３０ｇ／リットル以下のシリカを含むゴム組成物からなる医療用ゴム部品。
2. 前記ゴム組成物は、さらにゴム分の総量１００質量部あたり０．２質量部以上、５質量部以下の天然または合成のハイドロタルサイトを含んでいる請求項１に記載の医療用ゴム部品。
3. 前記ゴム組成物は、さらにゴム分の総量１００質量部あたり０．２質量部以上、３質量部以下のカップリング剤を含んでいる請求項１または２に記載の医療用ゴム部品。