JP6200948B2 - マイクロ流体デバイス - Google Patents
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- G01N2035/00099—Characterised by type of test elements
- G01N2035/00158—Elements containing microarrays, i.e. "biochip"
Description
本願は、2012年5月25日に出願された米国仮出願第61/651,648号に基づく優先権を主張し、その開示の全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、マイクロ流体デバイス、試薬用固体支持体、および関連する方法に関する。
PCRは、標準的200μLのPCRグレードポリプロピレンチューブ内で、10μLの総反応体積で、IDT(Coralville、IA)から購入し、ストレプトアビジン被覆ビーズ(Bangs Laboratories, Inc.、製品ナンバーPMS3N/10098)に結合された、S.aureus、メチシリン耐性S.aureus(MRSA)に見出されるmecA遺伝子、およびStreptococcus mutansに対するビオチン化プライマー配列を含有する、ビーズのセットで実施された。1つは2.5μgのビーズ(約60nM当量プライマー濃度)を含有し、1つは5μgのビーズ(約120nMプライマー濃度)を含有する、2つの異なる濃度のビーズを使用した。およそ300〜400コピーのそれぞれの種に由来する精製gDNAを、対応する反応試験管に添加した。プライマー以外のPCRに必要とされるすべての試薬を含有するPCRマスターミックスを添加し、試験管を50サイクルの熱サイクルにかけた。図6は、DNA1000キットを使用し、Agilent Bioanalyzer 2100を使用して上澄に対し実施されたその後の分析を示す。それぞれの分析物の第1のレーンは、2.5μgのビーズを含有するPCR反応の結果を示し、第2のレーンは、5μgのビーズを含有する反応の結果を示す。ブランクもまた、それぞれのビーズ濃度について走らせた。プライマーダイマー(典型的には高いプライマー濃度の指標である)は、メチシリン感受性S.aureus(MSSA)およびMRSAブランク反応について明瞭である。ビーズの量を2.5μgまで減少させると、これら反応についてダイマー形成はなくなった。強い増幅産物バンドが、2.5μgビーズ濃度でMSSAおよびMRSAならびに5μgビーズ濃度でS.mutansについて鋳型DNAを含有する試験管について見られた。どちらのビーズ濃度でも、鋳型DNAを含有する試料でダイマーは顕著ではなかった。これらの結果は、どのようにしてプライマーがビーズに付着し、反応ウェルに送達され、次に切断操作後の特異的PCR増幅反応に関与することができるのかを示す。
図9〜図11のデバイス200は、フォトリソグラフィを使用して、シリコン基材(基材220)およびガラス基材(基材210)から作製される。シリコンウェハーを、マグネトロンスパッタリングを使用して、5nmのチタン(Ti)および100nmの金(Au)で被覆した。金属化ウェハーを、ポジ型フォトレジストで被覆し、フォトリソグラフィでパターニングし、その結果、50μm×50μmまたは100μm×100μm平方の領域のアレイが露出した。王水での処理により露出領域からAu層を除去し、非常に親水性である酸化チタンの層を残した。基材を、1−オクタデカンチオールで処理し、非常に疎水性であるAu表面上のみに自己組織化単分子層を形成した。(1−オクタデカンチオール等のチオールは、Auとの強力な結合を形成するが、酸化チタンとは形成しない。)
22.5pL反応物(1チップ当たり1500個)における単一標的分子レベルでのチップ性能を検証するために、自由溶液プライマーを250nMで使用するデジタルPCRを使用した。図16A〜図16Cは、0.7コピー、0.2コピー、および0.04コピーの鋳型DNA/ウェルからの結果を示す(名目上の濃度)。少なくとも1つの標的コピーを示す陽性ヒットは、全1500個のウェル中、それぞれ総計で約1100個(73%)、360個(24%)、および140個(9%)存在した。ウェル間のポアソン分布を仮定すると、1.3コピー/ウェル、0.27コピー/ウェルおよび0.094コピー/ウェルという計算された濃度は、名目上の濃度に合理的に近接し、試料調製中のサブマイクロリットルの体積でのピペッティングエラーを許容する。システムは急速な熱サイクリングに最適化されていないとはいえ、20分未満でDNAの単一コピーの検出が達成されることに注目すべきである。短いサイクル時間は、様々なパラメータの一層の最適化で達成されてもよい。
いくつかのチップ設計は、試料および試薬を単離された反応ウェルへと区分するのにガラスおよびシリコン構成部分を使用してもよいが、これらの要素は、類似の構造および界面化学をもってプラスチックで複製でき、例えば大量生産可能なモノリシックポリマーデバイスである。
3つの標的についてのビオチン化プライマーセットの試験を完了し、マスターミックスの総体積をより小さい、単離された反応へと分割したときのプライマーダイマー形成に対する効果を探究した。大量に並行する空間的マルチプレクシング(multiplexing−in−space)は、すべてのプライマーセットに適合する熱サイクルプログラムを要し得る。nuc、S.mutans、およびmecAプライマーセットについて顕著なプライマーダイマー形成が、ポリプロピレンPCRチューブ内で従来の体積(5〜10μL)で、低アニーリング温度でPCRを実施するときに典型的には認められる一方で、より小さい体積でのオンチップでのプライマーダイマー形成の減少もまた観察された。これらの観察が表面相互作用の差異による可能性がある一方で、代替的説明の1つは、プライマーの濃度が同じままであるとはいえ、所定の反応におけるプライマー分子の総数(それゆえ、非特異的相互作用を増幅する可能性)が、総プライマー数の減少とともに減少するというものであり得る。加えて、精製中に除去されない、合成中に形成する微量の形成不全のプライマーもまた、非特異的増幅を引き起こし得る。任意の所定の反応においてこれらの不純物の発生率を非常に低いものとする反応の分節化は、これらの非特異的反応の事例を減少させると考えられる。単一のビーズ反応に使用される体積を大きく(標準的な10μL反応物よりも数百万から数千倍低く)減少させることは、低アニーリング温度でのいくつかのセットにおけるプライマーダイマー形成ゆえに、従来の体積の反応において現在は適合しないプライマーセットの使用を可能にすることが予測される。プライマー設計の制約を緩和するこの能力は、この手法のアクセシビリティを大きく改善し、新たな疾患の検出のための新規標的配列を含める再構成を大きく加速すると考えられる。多くの場合、ダイマー形成はまれな現象であるが、それが生じると、増幅され、反応体積全体にわたって広がる。PCRマスターミックスの所定の体積を、多くの単離されたウェルに分割するとき、まれに生じるダイマー形成(またはわずかな不純物)は、多くの小反応体積の1つに効果的に隔離され、反応の大多数は影響を受けないままである。
バルクビーズおよびスタンダードPCRを使用した、希釈液中の試料DNAに対するプライマー標識化ビーズの能力に関する予備的調査を実施した。標的gDNA(約350コピー/μL)を、15分間37℃で、制限酵素(例えばEcoRV、Bpu10I、およびSfaNI)で消化し、標的化領域の近くのDNAを切断した。次に、消化物を95℃まで5分間加熱し、DNAを変性させた。次に、10μLのこの消化物(約3500コピー)を10〜15分間、5μLのビーズスラリー(約25μgのビーズ)とともにインキュベートした。PCR緩衝液(ポリメラーゼなし)で3回の15μL洗浄工程を実施した。次に、1.5μLアリコートをPCRマスターミックスに添加し、5μL反応物を形成し、60回の熱サイクルにかけた。ゲルにプロットされた典型的な電気泳動図を、図20に示す。洗浄工程間での0.5μLのキャリーオーバーを仮定する場合、約0.013コピーの標的DNAのみが液相中に移行した。したがって、これらの予備的結果は、ビーズが何らかの仕方でDNAを捕捉していることを示す。ビーズへのDNA付着のメカニズムは、特異的ハイブリダイゼーションまたは非特異的吸着であってもよい。ハイブリダイゼーションが効率的サンプリングおよび可能な最低検出限界にとって好ましい一方で、ある程度の非特異的吸着は、標的の同一性がPCR増幅により決定されるので、アッセイに有害である可能性は低い。
図21A〜図21Cは、複数の遺伝子マーカー(nucおよびmecA、陰性対照としてS.mutans)によるMRSAの検出のための典型的なコード化ビーズベースアッセイからの代表セクションを示す。
Claims (36)
- 複数の反応ウェルと、
複数の固体支持体であって、前記固体支持体のそれぞれが、前記固体支持体に付着した試薬を有し、前記試薬が、不安定性の前記試薬と前記支持体との結合を介して前記固体支持体に付着し、切断操作を介して前記固体支持体から切断されるように構成されている、複数の固体支持体と、
前記複数のウェルのそれぞれを流体的に単離するための、密封部材または不混和流体とを含み、
前記複数のウェルおよび前記複数の固体支持体を、前記複数の固体支持体のうちの単一のもののみが前記複数のウェルのうちの対応する単一のものの中に維持されるようなサイズとし、かつそのように構成する、マイクロ流体デバイス。 - 前記切断操作が、前記試薬と前記支持体との結合への、熱的操作、化学物質の添加、酵素の添加、電位の適用、ならびに/または、光および/もしくは電離放射線の適用を含む、請求項1に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記試薬が、核酸の転写および/または増幅反応のための核酸配列を含む、請求項1または2に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記試薬が、PCR反応のためのDNAプライマーまたはプローブを含む、請求項3に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記不安定性の前記試薬と前記支持体との結合が、ストレプトアビジン−ビオチン結合および/またはアビジン−ビオチン結合を含む、請求項4に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記切断操作が熱的操作を含む、請求項5に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記ストレプトアビジン−ビオチン結合が、前記固体支持体が約50〜99℃でインキュベートされたときに、前記支持体から前記試薬を放出するよう構成されている、請求項6に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記固体支持体がマイクロビーズである、請求項1から7のいずれか1項に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記マイクロビーズが磁気性である、請求項8に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記固体支持体が、前記固体支持体および/または前記試薬の特性を同定するように構成されているマーカーを含む、請求項1から9のいずれか1項に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記マーカーが、所定の支持体の形状、所定の支持体のサイズ、前記支持体の磁気特性および/または光学特性を含む、請求項10に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記マーカーが蛍光マーカーを含む、請求項10に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記複数のウェルが、固体支持体収容領域と反応領域とを含み、前記固体支持体収容領域が、前記複数の固体支持体のうちの単一のものを受け入れるよう構成されている、請求項1から12項のいずれか1項に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記固体支持体収容領域が、前記複数の固体支持体のうちの単一のもののサイズおよび/または形状に一般に相当する断面積を有し、前記固体支持体収容領域が、前記固体支持体収容領域および/または前記反応領域において反応が生じるように構成されている、請求項13に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記複数の固体支持体が、第1の複数の固体支持体ならびに前記第1の複数の固体支持体とは異なるサイズおよび/または形状を有する第2の複数の固体支持体を含み、前記固体支持体収容領域が、前記第1の複数の固体支持体を優先的に維持するよう構成されている第1の複数の固体支持体収容領域、および前記第2の複数の固体支持体を優先的に維持するよう構成されている第2の複数の固体支持体収容領域を少なくとも含む、請求項13に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記固体支持体収容領域が、約3.5から5.0μmの直径および約4.0から6.0μmの深さを有する、請求項13に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記複数の固体支持体が、約2.0から約3.5μmの直径を有する、請求項16に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記複数の固体支持体が直径dを有し、前記固体支持体収容領域が、1.05dから1.55dの直径および1.2dから1.8dの深さを有する円柱形状を有する、請求項13に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記反応領域が、前記固体支持体収容領域の断面積より大きい断面積を有する、請求項15に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記密封部材がエラストマー膜である、請求項1から19のいずいれか1項に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記密封部材がポリジメチルシロキサンである、請求項1から19のいずいれか1項に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記ウェル内に膜を含む、請求項1から21のいずれか1項に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記膜が抽出膜を含む、請求項22に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記膜がモノリシック酸化アルミニウム膜を含む、請求項23に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記膜に結合されたチャンネルをさらに含み、前記チャンネルが、前記膜を介した前記複数のウェルへの流体接続を提供するよう構成されている、請求項22から24のいずれか1項に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記ウェルが複数の支持体を受け入れるように構成されている、請求項1に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記膜を支持するように、前記膜と前記チャンネルとの間にあり、前記膜を介した前記複数のウェルからの均等な流量を可能にするマイクロポストのパターンをさらに含む、請求項22から24のいずれか1項に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記試薬が、前記複数のウェルのうちの1つにおいて複数のビーズから放出されて、試薬間の反応をもたらすよう構成されている、請求項1から27のいずれか1項に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記試薬が、前記複数のウェルのうちの1つにおいて複数のビーズから放出されるように構成され、かつ小さな化学的単位から大きな分子の形成をもたらすよう設計された「クリックケミストリー」試薬である、請求項28に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記複数の反応ウェルを含む基材をさらに含み、前記基材が親水性領域および疎水性領域のパターンを含み、前記複数の反応ウェルが前記親水性領域または疎水性領域のうちの1つの上にある、請求項1から19のいずれか1項に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記基材が第1の基材を含み、前記デバイスが、ギャップにより第1の基材から隔てられた第2の基材をさらに含み、前記第2の基材が、前記第1の基材上の交互の親水性および疎水性領域のパターンに面し整列した、対応する交互の親水性および疎水性領域のパターンを有する、請求項30に記載のマイクロ流体デバイス。
- 水性流体が前記第1および第2の基材の間の前記ギャップ内に配置され、続いて非水性流体が前記第1および第2の基材の間の前記ギャップ内に配置される場合に、前記水性流体が前記非水性流体により単離された液滴を前記第1および第2の基材の間に形成するように構成されている、請求項31に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記疎水性および親水性領域が、前記第1および第2の基材上にパターニングされた金属層の上にパターニングされた自己組織化単分子層を含む、請求項31または32のいずれか1項に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記金属が金または他の好適な金属である、請求項33に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記第1および/または第2の基材に適用される電位差が、前記固体支持体からの試薬の切断を含むがこれに限定されるものではない電気化学的反応をもたらすか、および/または前記複数の反応ウェル内の電気化学的反応を通じて化学種を生成する、請求項31から34のいずれか1項に記載のマイクロ流体デバイス。
- 前記第1および/または第2の基材に適用される直流または交流電流が、前記固体支持体からの試薬の切断を含むがこれに限定されるものではない化学的反応を誘導するジュール加熱を生み出す、請求項31から34のいずれか1項に記載のマイクロ流体デバイス。
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