KR101907573B1 - 비대칭적 유레아 및 그 의학적 용도 - Google Patents

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Abstract

본 명세서에 개시되는 발명은 일측면에서 그렐린(ghrelin) 수용체에 의해 병태생리학적으로 매개된(pathophysiologically mediated) 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 화합물(compound), 조성물 및 방법에 관한 것이다. 상기 화학물은 하기의 일반적인 화학식(Ⅰ)을 갖는다.

Description

비대칭적 유레아 및 그 의학적 용도 {ASYMMETRIC UREAS AND MEDICAL USES THEREOF}
관련된 출원의 상호 참조 문헌들
1. 본 출원은 35 U.S.C. § 365(b) 규정에 따른 PCT 출원 제PCT/CN2011/000298호(2011.2.25 출원) 및 35 U.S.C. § 119(e) 규정에 따른 임시(Provisional) 미국 출원 제61/466,070호(2011.3.22)를 우선권으로 주장하는 출원이다. PCT 출원 제PCT/CN2011/000298호 및 미국 출원 제61/466,070호에 개시된 모든 것은 본 발명에 전체로서 참조로 포함된다.
기술분야
2. 본 발명은 일측면에서 비대칭적 유레아(ureas)에 기초한 신규 화합물(compound), 및 그 의학적 용도, 특히 그렐린(ghrelin) 수용체에 의해 조절된(modulated) 의학적인 상태(condition)를 치료하는 것에 관련된 것이다.
배경기술
3. 성장 호르몬 분비촉진제 수용체(GHS-R)는 성장 호르몬(GH) 방출, 물질대사, 및 식욕을 포함하며, 많은 생리학적 절차를 조절한다. 위에서 내분비 세포에 의해 대부분 생성되는 순환 호르몬인 그렐린은 그의 내인성 리간드(endogenous ligand)이다. 그렐린은 생물학적 활성을 위해 요구되는 아실 측쇄를 가진 28 아미노산 펩타이드이다(Kojima et al., Nature, 402, 656-660, 1999). 그렐린은 중추 및 말초에 투여되는 경우 음식 섭취를 증가시키고 성장 호르몬(GH) 방출을 촉진시키는 것으로 보인다(Wren et al., Endocrinology, 141, 4325-4328, 2000).
4. 인간의 경우 그렐린의 내인성 수준은 금식할 때 증가하고 재공급할 때 감소한다(Cummings et al., Diabetes, 50, 1714-1719, 2001). 또한, 그렐린은 오랜 기간 에너지 균형 및 식욕 통제를 유지하는데 중요한 역할을 하는 것으로 보인다. 설치류에 있어서 그렐린의 만성적인 투여는 과식증 및 체중 증가로 이어지며, 이것은 성장 호르몬의 분비와는 독립적이다(Tschop et al., Nature, 407, 908-913, 2000). 순환하는 그렐린의 수준은 만성적인 과공급에 대응하여 감소하며, 거식증 또는 운동과 관련된 만성적인 음성적 에너지 균형에 대응하여 증가한다. 비만인 사람들은 일반적으로 칼로리 섭취의 감소에 있어서 몸의 생리학적 반응에 따라서, 낮은 혈장 그렐린 수준을 갖는다(Tschop et al., Diabetes, 50, 707-709, 2001). 정맥 주사의 그렐린은 인간의 음식 섭취를 촉진시키는데 있어 효과적이다. 최근 연구는 28%의 음식 섭취가 셀라인(saline) 대조군과 비교하여 그렐린 주입을 한 뷔페식 식사에서 증가하였음을 보였다(Wren et al., J Clin Endocrinology and Metabolism, 86, 5992, 2001).
5. 상기 실험적 증거를 고려하여, 그렐린 수용체의 활성을 조절하는 화합물이 그렐린 수용체 생리학과 관련된 장애를 예방 및/또는 치료하기 위해 제안되어졌다. 예를 들어, 그렐린 수용체에서 길항제는 식용을 감소시키고, 음식 섭취를 줄이고, 체중을 감소시키고, 순환하는 성장 호르몬 수준을 감소시키거나 영향을 주지 않고 비만을 치료할 수 있다. 반면, 그렐린 수용체에서 효능제는 음식 섭취를 촉진하는데 유용할 수 있어서, 예를 들어 거식증(anorexia nervosa)과 같은 음식 섭취 장애를 치료하거나 암, AIDS, 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)으로 부터 유래되는 악액질(cachexia)을 치료하는데 유용할 수 있다. 그렐린 효능제는 또한 장 운동의 리듬은 방해하지 않으면서 작은 장에서의 수축 빈도를 증가시키거나 장을 더 강하게 만듦으로써 위장관 운동을 강화시킬 수 있는 위연동촉진제(gastroprokinetic agents )로써 유용할 수 있다. 위연동 촉진제는 복부 불편, 기능성 팽만감, 변비증상, 속쓰림, 구토, 및 오심와 같은 위장내 증상을 완화시키는데 사용되며, 이에 제한되는 것은 아니지만 과민성장증후군, 위염, 산 역류 질환, 위부전마비, 및 기능성 위장장애를 포함하는 많은 위장내 장애를 치료하는데 사용된다. 나아가, 그렐린 수용체 활성을 조절하는 화합물은 예를 들어 알콜 또는 약물(예를 들어, 암페타민, 바르비탈산염(barbiturate), 벤조디아제핀, 코카인, 메타콸론(methaqualone), 및 오피오이드) 남용과 같은 물질 남용과 관련된 질환을 예방 또는 치료하는데 사용되며, 이것은 의존성이 있다고 여겨지지 않는 물질의 적응성 없는 사용 패턴을 의미한다.
6. 그렐린 수용체로 작용하는 많은 화합물은 문헌에 기록되어져 있다. 예를 들어, YIL-781은 베이어(Bayer)로부터의 작은 분자 그렐린 수용체 길항제이며, 알려진 바에 따르면 포도당 내성을 향상시키고 식욕을 억제하고 체중 감소를 증진시킨다((Esler et al., Endocrinology 148 (11):5175-5185); LY444711는 릴리(Lilly)로부터의 경구 활성 그렐린 수용체 활성제이며, 알려진 바에 따르면 음식 소비를 촉진하고 지방 이용을 절약함으로써 지방과다를 유도시킨다(Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2004, 14, 5873-5876); 아나모렐린(Anamorelin)은 Helsinn Therapeutics로 부터의 경구적으로 이용가능한 그렐린 수용체 작은 분자 활성제이며, 암 환자에게 있어 식욕 감퇴 및 악액질의 치료를 위한 임상 실험 중에 있다. 다른 작은 분자 그렐린 수용체 조절제는 WO 2008/092681, US 2009/0253673, WO 2008/148853, WO 2008/148856, US 2007/0270473 및 US 2009/0186870에 기록되어 있다.
7. 상기에서 살펴보았듯이, 강화된 효율성 및 더 적은 부작용을 가진 그렐린 수용체의 활성을 조절할 수 있는 새로운 화합물을 개발할 필요가 있다.
발명의 요약(SUMMARY)
8. 상기의 문제점을 해결하기 위해서, 발명자들은 신규한 분류의 화합물 특히, 그렐린 수용체를 조절하는 것에 적절하고, 하기의 일반적인 화학식(Ⅰ)을 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 부가물(adduct)을 개발하였으며,
Figure 112018061694234-pat00001
상기에서, R 및 R1-R14는 본 명세서에서 정의되는 것과 같다.
9. 또한, 비대칭적 유레아로 알려진 화학식(Ⅰ)의 화합물은 대상(subject)에게 그렐린 수용체와 병태생리학적으로(pathophysiologically) 관련되어 나타난 질환을 예방 및/또는 치료하는데 특히 유용하다. 따라서, 하나의 실시형태에서 본 발명은 그렐린 수용체에 의해 매개된(mediated) 질환을 치료하고, 화학식(Ⅰ)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 부가물을 상기 대상에게 치료학적으로 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
10. 또한, 본 명세서에 개시되는 발명은 일측면에서 대상에게 그렐린 수용체와 병태생리학적으로 관련되어 나타난 질환을 예방 및/또는 치료하고, 화학식(Ⅰ)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 부가물의 치료학적으로 유효한 양, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(excipient)를 포함하는 약학적 조성물이다.
발명의 상세한 설명
11. 본 발명의 화합물, 조성물, 제품(article), 장치(device), 및/또는 방법에 대해 개시 또는 설명하기에 앞서서, 본 발명은 특별히 특정되지 않는 한 특정 합성 방법이나 특정 치료 방법, 또는 특별히 특정되지 않는 한 특정 시약(reagent)에 한정되지 않으며, 그 자체로서 물론 다양할 수 있다. 또한, 본 명세서에서 사용되는 전문용어(terminology)는 단지 특정 실시형태를 설명하기 위한 목적이며 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
물질(Materials)
A. 화합물(Compounds)
12. 본 명세서에 개시되는 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 부가물은 하기의 화학식(Ⅰ)로 대표된다:
Figure 112018061694234-pat00002
상기에서, R은 아릴, 아릴알킬, 카르보시클릭 고리, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군에서 선택되며, 선택적으로 하나 이상의 독립적인 R103 치환기로 치환되고;
13. R1은 수소, 히드록시, 히드록시알킬, 아미노, 알킬, 알켄일, 시클로알킬, 할로겐, 알콕시, 알콕시알킬, -C(O)R101, -C(O)OR101, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군에서 선택되며, 하나 이상의 독립적인 R103 치환기로 각각 선택적이고 독립적으로 치환되고;
14. R2는 수소 또는 R1이며, R2는 연결하는 원자들과 함께, 하나 이상의 R103 치환기로 선택적이고 독립적으로 치환된, 축합(fused) 또는 비축합 모노, 비시클릭 또는 트리시클릭 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성하고;
15. R3는 수소, 알킬, 알켄일, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -C(O)R101, -C(O)OR101, -C(O)NR101R102, -S(O)2R102, -SR101 및 -S(O)2NR101R102로 이루어진 군에서 선택되며, 선택적으로 하나 이상의 독립적인 R103 치환기로 치환되고;
16. R4는 알킬, 알켄일, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -OR103, NR101R102, -C(O)R101, -C(O)OR101, -C(O)NR101R102, -알킬NR101R102, -S(O)2R102, -SR101 및 -S(O)2NR101R102로 이루어진 군에서 선택되며, 선택적으로 하나 이상의 독립적인 R103 치환기로 치환되고; 또는
R3 및 R4는 R3 및 R4를 연결하는 원자들과 함께, 하나 이상의 R103 치환기로 선택적이고 독립적으로 치환된, 축합 또는 비축합 모노, 비시클릭 또는 트리시클릭 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성하며;
17. R5는 알킬, 알켄일, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 옥사이드(=O), -C(O)R101, -C(O)OR101, -C(O)NR101R102, -S(O)2R102, -SR101 및 -S(O)2NR101R102로 이루어진 군에서 선택되고;
18. R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 시아노, -NO2, -OR101, 히드록시, 아미노, 알킬, 알켄일, 시클로알킬, 할로겐, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -C(O)R101, -C(O)OR101, -C(O)NR101R102, -NR101R102, -NR101S(O)2R102, -NR101C(O)R102, -S(O)2R102, -SR101, 및 -S(O)2NR101R102로 이루어진 군에서 선택되며, 하나 이상의 독립적인 R103 치환기로 각각 선택적이고 독립적으로 치환되고; 또는
R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 및 R14로 이루어진 군에서 선택된 임의의 둘 이상의 치환기는 그들을 연결하는 원자들과 함께, 하나 이상의 R103 치환기로 선택적이고 독립적으로 치환된, 축합 또는 비축합 모노, 비시클릭 또는 트리시클릭 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성하며; 그리고
19. R101, R102, 및 R103는 각각 독립적으로 수소, 시아노, -NO2, -OR104, 히드록시, 아미노, 알킬, 알켄일, 시클로알킬, 할로겐, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -C(O)R104, -C(O)OR104, -C(O)NR104R105, -NR104R105, -NR104S(O)2R105, -NR104C(O)R105, -S(O)2R104, -SR104, 및 -S(O)2NR104R105로 이루어진 군에서 선택되며, 하나 이상의 독립적인 R103 치환기로 각각 선택적이고 독립적으로 치환되거나; 또는
R101 및 R102는 그들을 연결하는 원자들과 함께, 하나 이상의 R103 치환기로 선택적이고 독립적으로 치환된, 축합 또는 비축합 모노, 비시클릭 또는 트리시클릭 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 형성하며; 그리고
20. R104 및 R105는 각각 독립적으로 수소, 시아노, -NO2, 히드록시, 히드록시알킬, 아미노, 알킬, 알켄일, 시클로알킬, 할로겐, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군에서 선택된다.
21. 일부 형태에서, 본 명세서에서 개시된 화합물은 화학식(Ⅰ)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 부가물이며, 여기서 R은 아릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 형태에서, 본 명세서에서 개시된 화합물은 화학식(Ⅰ)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 부가물이며, 여기서 R은 페닐, 나프탈렌, 테트라히드로나프탈레닐, 인데닐(indenyl), 이소인데닐, 인다닐(indanyl), 안트라세닐, 펜난트레닐, 벤조나프테닐, 플루오레닐, 인돌리지닐(indolizinyl), 피리디닐(pyrindinyl), 피라노피롤릴, 4H-퀴놀리지닐, 퓨리닐(purinyl), 나프티리디닐(naphthyridinyl), 피리도피리디닐, 프테리디닐(pteridinyl), 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌레니닐(indoleninyl), 이소인다졸릴(isoindazolyl), 벤자지닐(benzazinyl), 프탈라지닐, 퀴녹살리닐(quinoxalinyl), 퀴나졸리닐, 벤조디아지닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 벤즈옥사졸릴, 인드옥사지닐(indoxazinyl), 안트라닐릴, 벤조디옥솔릴(benzodioxolyl), 벤조디옥사닐, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조퓨라닐(benzofuranyl), 이소벤조퓨라닐, 벤조티에닐, 이소벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈옥사지닐, 벤즈이소옥사지닐(benzisoxazinyl), 및 테트라히드로이소퀴놀리닐로 이루어진 군에서 선택되며, R은 수소, 할로겐, 알콕시, 할로알킬, 시아노, -NO2, -OR101, 히드록시, 아미노, 알킬, 알켄일, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -C(O)R101, -C(O)OR101, -C(O)NR101R102, -NR101R102, -NR101S(O)2R102, -NR101C(O)R102, -S(O)2R102, -SR101, 및 -S(O)2NR101R102로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 선택적이고 독립적으로 치환된다.
22. 일부 형태에서, 본 명세서에서 개시된 화합물은 화학식(Ⅰ)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 부가물이며, 여기서 R은 수소, 클로로, 플루오로, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 메톡시, 에톡시, 메틸 및 에틸로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 선택적이고 독립적으로 치환된 페닐 또는 나프탈렌이다.
23. 일부 형태에서, 본 명세서에서 개시된 화합물은 화학식(Ⅰ)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 부가물이며, 여기서 R1은 수소, 알콕시, 알콕시알킬, -OR101, 히드록시, 히드록시알킬, 아미노, 알킬, 알켄일, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 다른 형태에서, 본 명세서에서 개시된 화합물은 화학식(Ⅰ)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 부가물이며, 여기서 R1은 알킬, 시클로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 또 다른 형태에서, 본 명세서에서 개시된 화합물은 화학식(Ⅰ)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 부가물이며, 여기서 R1은 메틸, -CH2OH, 및 -CH2-O-CH2-페닐로 이루어진 군에서 선택된다.
24. 일부 다른 형태에서, 본 명세서에서 개시된 화합물은 화학식(Ⅰ)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 부가물이며, 여기서 R3는 수소, 알킬 또는 시클로알킬이다.
25. 일부 형태에서, 본 명세서에서 개시된 화합물은 화학식(Ⅰ)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 부가물이며, 여기서 R4는 알킬, 시클로알킬, 히드록시, 아미노, 알콕시, 알킬아미노, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 아미노알킬로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 다른 형태에서, 본 명세서에서 개시된 화합물은 화학식(Ⅰ)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 부가물이며, 여기서 R4는 메틸, 에틸, 벤질, 또는 메틸, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 시아노 및 히드록시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 벤질이다.
26. 일부 형태에서, 본 명세서에서 개시된 화합물은 화학식(Ⅰ)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 부가물이며, 여기서 R5는 알킬, 시클로알킬, 옥사이드(=O), 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -C(O)R101, -C(O)OR101 및 -C(O)NR101R102로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 다른 형태에서, 본 명세서에서 개시된 화합물은 화학식(Ⅰ)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 부가물이며, 여기서 R5는 메틸이다.
27. 일부 형태에서, 본 명세서에서 개시된 화합물은 화학식(Ⅰ)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 부가물이며, 여기서 R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, -C(O)OR101, 및 -알킬OR103로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 다른 형태에서, 본 명세서에서 개시된 화합물은 화학식(Ⅰ)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 부가물이며, 여기서 R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, C(O)OR101, 또는 -알킬OR103이다. 일부 또 다른 형태에서, 본 명세서에서 개시된 화합물은 화학식(Ⅰ)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 부가물이며, 여기서 R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, -C(=O)OEt, 또는 CH2OH이다. 일부 또 다른 형태에서, 본 명세서에서 개시된 화합물은 화학식(Ⅰ)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 부가물이며, 여기서 R8 및 R9는 그들을 연결하는 원자들과 함께, 시클로알킬 고리를 형성한다. 일부 또 다른 형태에서, 본 명세서에서 개시된 화합물은 화학식(Ⅰ)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 부가물이며, 여기서 그들을 연결하는 원자들과 함께 R8 및 R9에 의해 형성된 상기 시클로알킬 고리는 시클로프로판이다.
28. 일부 형태에서, 본 명세서에서 개시된 화합물은 화학식(Ⅰ)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 부가물이며, 여기서 화학식(Ⅰ)의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군에서 선택된 화합물이다:
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1. 이성질체
29. 하기에서 개시되는 화합물과 같이, 비대칭의 중심이 화학식(Ⅰ)의 화합물에 존재하는 경우, 상기 화합물은 광학 이성질체(거울상 이성질체(enantiomers)의 형태로 존재할 수 있다. 일부 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 및 조성물은 화학식(Ⅰ)의 화합물의 라세믹 혼합물을 포함하여, 거울상 이성질체 및 그 혼합물을 포함할 수 있다. 일부 형태에서, 하나 이상의 비대칭 중심을 포함하는 화학식(Ⅰ)의 화합물에 있어서, 본 명세서에 개시된 화합물 및 조성물은 화합물의 부분입체 이성질체 형태(개개의 부분입체 이성질체 및 그 혼합물)를 포함할 수 있다. 화학식(Ⅰ)의 화합물이 알켄일 기 또는 잔기(moiety)를 포함하는 경우, 기하 이성질체가 발생할 수 있다.
2. 토토머 형태
30. 본 명세서에 개시된 조성물 및 화합물은 화학식(Ⅰ)의 조성물의 토토머 형태를 포함한다. 구조 이성질체가 낮은 에너지 장벽을 통해서 상호 전환가능한 경우, 토토머 이성질화(토토머화, ‘tautomerism’)가 발생할 수 있다. 이것은 예를 들어, 이미노, 케토, 또는 옥심기를 포함하는 화학식(Ⅰ)의 화합물에서 양성자(proton) 토토머화, 또는 방향족 잔기를 포함하는 화합물에서 소위 원자가(valence) 토토머화의 형태를 취할 수 있다. 단일 화합물은 하나 이상의 유형의 이성질화를 보여줄 수 있다. 고체 및 액체 형태에서 다양한 비율의 토토머는 화합물을 분리하는데 사용되는 특정 결정화 뿐만 아니라 분자에 있는 다양한 치환기에 따라 달라진다.
3. 염(Salts)
31. 본 명세서에 개시된 조성물 및 화합물은 무기 또는 유기산으로부터 유래된 염의 형태로 사용될 수 있다. 특정 화합물에 따라서, 화합물의 염은 하나 이상의 염의 물리적인 특성 예컨대, 상이한 온도 및 습도에서 강화된 약학적 안정성, 또는 물 또는 오일에서의 우수한 용해성으로 인해 유리할 수 있다. 일부 예에서, 화합물의 염은 화합물의 분리(isolation), 정제, 및/또는 용해(resolution)를 돕기 위해 또한 사용될 수 있다.
32. 환자에게 투여되기 위한 목적의 염의 경우(반대로, 예를 들어, 시험관에서 사용되는 경우), 염은 약학적으로 허용가능한 것이 바람직하다. 용어 “약학적으로 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)”은 일반적으로 인류의 소모(human consumption)에 적합하다고 여겨지는 음이온의 산, 또는 양이온의 염기와 함께, 본 명세서에 개시된 화합물과 같은 화합물을 조합함으로써 제조된 염을 의미한다. 약학적으로 허용가능한 염은 모 화합물(parent compound)에 비하여 더 우수한 수성(aqueous) 용해도 때문에, 본 명세서에 개시된 방법의 생성물로서 특히 유용하다. 의학적 사용을 위해, 본 명세서의 화합물의 염은 무독성 “약학적으로 허용가능한 염”이다. 용어 “약학적으로 허용가능한 염”에 포함되는 염은 일반적으로 유리 염기(free base)를 적절한 유기 또는 무기산과 반응시킴으로써 제조되는 본 명세서의 화합물의 무독성 염을 의미한다.
33. 본 명세서의 화합물의 염에 첨가되는 적절한 약학적으로 허용가능한 산은, 가능한 경우 무기산, 예컨대 염화수소산, 브롬화수소산, 불화수소산, 붕산, 불화붕소산, 인산, 메타인산, 질산, 탄산, 설폰산 및 황산, 및 유기산 예컨대 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이소티온산, 락틱산, 락토바이온산(lactobionic acid), 말레산, 말산(malic acid), 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 숙신산, 톨루엔설폰산, 타르타르산 및 트리플루오로아세트산으로부터 유래된 것을 포함한다. 적합한 유기산은 일반적으로 예를 들어, 유기산의 지방족, 시클로지방족, 방향족, 아릴지방족, 헤테로시클릭, 카르복실, 및 설폰 계(class)를 포함한다.
34. 적절한 유기산의 특정 예는 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포르메이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 글리콜레이트, 글루코네이트, 디글루코네이트, 락테이트, 말레이트, 타르타르산, 시트레이트, 아스코르베이트, 글루쿠로네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 피루베이트, 아스파르테이트, 글루타메이트, 벤조에이트, 안트라닐산, 메실레이트, 스테아레이트, 살리실레이트, p-히드록시벤조에이트, 페닐아세테이트, 만델레이트, 엠보네이트(파모에이트), 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 판토테네이트, 톨루엔설포네이트, 2-히드록시에탄설포네이트, 설파닐레이트, 시클로헥실아미노설포네이트, 알긴산, β-히드록시부틸산, 갈락타레이트(galactarate), 갈락투로네이트(galacturonate), 아디페이트, 알기네이트, 부티레이트, 캠포레이트(camphorate), 캠포설포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실설페이트, 글리코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트(palmoate), 펙티네이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트(picrate), 피발레이트(pivalate), 티오시아네이트, 토실레이트, 및 운데카노에이트(undecanoate)를 포함한다.
35. 나아가, 본 명세서의 화합물이 산 잔기를 갖는 경우, 그의 적합한 약학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼린 토금속 염, 예를 들어 구리, 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적절한 유기 리간드와 형성된 염, 예를 들어 4차 암모늄 염을 포함할 수 있다. 일부 형태에서, 염기 염은 알루미늄, 아르기닌, 벤자신(benzathine), 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 리신, 메글루민, 올아민, 트로메타민 및 아연 염을 포함하며, 무독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다.
36. 유기 염은 트로메타민, 디에틸아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민), 및 프로카인과 같이 2차, 3차 또는 4차 아민 염으로부터 제조될 수 있다. 염기성 질소-함유기(group)는 저급 알킬(C1-C6) 할라이드(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 설페이트(예를 들어, 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 설페이트), 장쇄 할라이드(예를 들어, 데실, 라우릴, 미리스틸(myristyl), 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드, 및 아이오다이드), 아릴알킬 할라이드(예를 들어, 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 등과 같은 물질(agent)과 함께 사차화될 수 있다. 일부 형태에서, 또한 산 및 염기의 헤미염(hemisalt) 예를 들어, 헤미설페이트 및 헤미칼슘 염이 형성될 수 있다. 본 명세서의 화합물은 비용매화(unsolvated) 및 용매화 형태로 존재할 수 있다. 본 명세서에서 “용매화하다(solvate)”는 용매 및 용질, 또는 분산 수단(means) 및 분산상 사이의 비공유 또는 쉽게 분산가능한 조합이 있는 비수계 용액 또는 분산질(dispersoid)을 의미한다.
4. 부가물(Adducts)
37. 또한 본 명세서에는 본 명세서의 화합물의 “부가물”이라 불리는 것이 개시된다. 부가물의 대표적인 유형은 루이스 산 부가물일 수 있다. 루이스 산은 전자쌍 수용체이며 따라서 루이스 염기에 의해 공급된 전자쌍을 공유함으로써, 루이스 부가물을 형성하기 위해 루이스 염기와 반응할 수 있는 분자 엔터티(molecular entity) (및 상응하는 화학종)이다. 일 예로는 부가물 Me3BNH3를 만들기 위해 트리메틸보론 및 암모니아의 반응에 의한 것이 있다. 전형적인 루이스 산에는 보론 트리할라이드 예를 들어, 보론 트리플루오라이드가 있다. 따라서, 본 명세서의 화합물은 보론 트리할라이드 부가물 예를 들어, 보론 트리플루오라이드 부가물을 포함한다.
5. 동위원소(Isotopes)
38. 또한 본 명세서에는 동위원소로 표지된 화합물이 개시되며, 이것은 하나 이상의 원자가 보통 자연에서 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 원자수를 가진 원자에 의해 교체되는 점이 아니라면, 화학식(Ⅰ)에 개시된 상기 화합물과 동일하다. 본 명세서에 개시된 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예는 각각 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl과 같이, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소를 포함한다. 상기 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 포함하는 본 명세서의 화합물, 그 프로드럭(prodrug), 및 상기 화합물 또는 상기 프로드럭의 약학적으로 허용가능한 염이 고려된다. 특정 동위원소로 표지된 본 명세서의 화합물 예를 들어, 3H 및 14C 같은 방사성 동위원소가 포함되어 있는 물질은 드럭(drug) 및/또는 기질(substrate) 조직(tissue) 분배 분석에 유용하다. 삼중수소(Tritiated) 즉, 3H, 및 탄소-14 즉, 14C 동위원소는 그 제조 및 검출(detectability)의 편이성을 위해 특히 바람직하다. 또한, 중수소 즉, 2H와 같은 중동위원소(heavier isotopes)와의 치환은 더 우수한 대사 안정성 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 복용 요건(dosage requirements)으로부터 유래된 특정 치료상의 장점을 제공할 수 있어서, 일부 환경에서 선호될 수 있다. 화학식(Ⅰ)의 동위원소로 표지된 화합물 (및 본 명세서에 개시된 다른 화합물) 및 그 프로드럭은 비-동위원소로 표지된 시약을 위해 쉽게 이용가능한 동위원소로 표지된 시약을 치환함으로써, 하기의 체계(Scheme) 및/또는 실시예(Examples) 및 제조(Preparations) 부분에 개시된 공정을 수행함으로써 일반적으로 제조될 수 있다.
6. 일반적인 합성 체계
39. 화학식(Ⅰ)의 동위원소로 표지된 화합물 (및 본 명세서에 개시된 다른 화합물), 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 부가물은 유기화학 분야에 잘 알려진 합성 방법, 또는 통상의 기술자에게 잘 알려진 수정 및 유도체화(derivatisation)와 함께, “실시예” 부분에서 개시된 예들에 의해서 설명된 것과 같은 방법에 의해 제조될 수 있다. 여기서 사용되는 개시 물질은 상업적으로 이용가능하거나 당해 기술분야에서 알려져 있는 보통의 방법(예컨대, 유기 합성 방법의 개요서(the Compendium of Organic Synthesis Methods), Vol. I-VI (Wiley-Interscience에 의해 출판)와 같은 표준 참고 도서에 개시된 그 방법들)
에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 방법은 이에 제한되는 것은 아니지만, 하기에 개시된 방법들을 포함한다. 하기의 특정 합성 과정 동안에, 관련된 특정 분자의 민감한 부분 또는 반응기를 보호하는 것은 필수적 및/또는 바람직한 것일 수 있다. 이것은 본 명세서에 전체가 참조로서 포함되는 문서인, T. W. Greene, 유기화학의 보호기(Protective Groups in Organic Chemistry), John Wiley & Sons, 1981; T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts, 유기화학의 보호기(Protective Groups in Organic Chemistry), John Wiley & Sons, 1991, T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts, 유기화학의 보호기(Protective Groups in Organic Chemistry), John Wiley & Sons, 1999, and P. G. M. Wuts 및 T.W.Greene, 유기화학의 보호기(Protective Groups in Organic Chemistry), John Wiley & Sons, 2006에 개시된 것과 같이, 기존의 보호기에 의해서 수행될 수 있다. 생성물의 분리 및 정제는 화학 분야의 통상의 기술자에게 알려져 있는 표준 공정에 의해서 수행된다.
7. 용어의 정의
40. 용어 “알킬(alkyl)”은 1 내지 20개의 탄소 원자; 하나의 실시형태에서, 1 내지 12개의 탄소 원자; 다른 실시형태에서, 1 내지 10개의 탄소 원자; 또 다른 실시형태에서, 1 내지 6개의 탄소 원자; 및 또 다른 실시형태에서, 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형-사슬 포화형 히드로카르빌 치환기(즉, 탄화수소에서 수소가 제거된 치환기)를 의미한다. 상기 치환기의 예는 메틸, 에틸, 프로필(n-프로필 및 이소프로필 포함), 부틸(n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 및 터트-부틸 포함), 펜틸, 이소-아밀, 헥실 등을 포함한다.
41. 용어 “알켄일(alkenyl)”은 하나 이상의 이중 연결 및 2 내지 20개의 탄소 원자; 다른 실시형태에서, 2 내지 12개의 탄소 원자; 또 다른 실시형태에서, 2 내지 6개의 탄소 원자; 및 또 다른 실시형태에서, 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형-사슬 히드로카르빌 치환기를 의미한다. 알켄일의 예는 에텐일(비닐로 알려짐), 알릴, 프로펜일(1-프로펜일 및 2-프로펜일 포함) 및 부텐일(1-부텐일, 2-부텐일 및 3-부텐일 포함)을 포함한다. 용어 “알켄일”은 “시스” 및 “트랜스” 방향성, 또는 그 대신에 “E" 및 ”Z" 방향성을 갖는 치환기를 포함한다.
42. 용어 “벤질(benzyl)”은 페닐 즉, 하기의 구조와 치환된 메틸 라디칼을 의미한다:
Figure 112018061694234-pat00024
43. 용어 “카르보시클릭 고리(carbocyclic ring)”는 3 내지 14개의 탄소 고리 원자(“고리 원자(ring atoms)”)는 고리를 형성하기 위해 함께 연결된 원자이다)를 포함하는 포화형 시클릭, 부분 포화형 시클릭, 또는 방향족 고리를 의미한다. 카르보시클릭 고리는 전형적으로 3 내지 10개의 탄소 고리 원자를 포함한다. 예들은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜텐일, 시클로펜타디엔일, 시클로헥실, 시클로헥센일, 시클로헥사디엔일, 및 페닐을 포함한다. 그 대신 “카르보시클릭 고리 시스템(carbocyclic ring system)”은 나프탈렌일, 테트라히드로나프탈렌일(“테트랄리닐(tetralinyl)”로 알려짐), 인데닐, 이소인데닐, 인다닐, 비시클로데카닐, 안트라세닐, 펜난트렌, 벤조나프테닐(“페날레닐(phenalenyl)”로 알려짐), 플루오레닐, 및 데칼리닐과 같이, 함께 축합된 2 또는 3개의 고리일 수 있다.
44. 용어 “헤테로시클릭 고리(heterocyclic ring)”는 3 내지 14개의 고리 원자를 포함하는(“고리 원자”는 고리를 형성하기 위해 함께 연결된 원자들이다) 포화형 시클릭, 부분 포화형 시클릭, 또는 방향족 고리이며, 그 고리 원자의 하나 이상은 산소, 질소 또는 황인 헤테로원자이며, 그 나머지 고리 원자는 탄소, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 것을 의미한다.
45. 용어 “시클로알킬(cycloalkyl)”은 3 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 포화형 카르보시클릭 치환기를 의미한다. 하나의 실시형태에서, 시클로알킬 치환기는 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 시클로알킬의 예들은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
46. 용어 “시클로알킬”은 또한 C6-C10 방향족 고리 또는 5-10개의 원자를 가진 헤테로방향족 고리와 축합된 치환기를 포함하며, 여기서 치환기로서 상기 축합형 시클로알킬기를 갖는 기는 시클로알킬기의 탄소 원자와 연결된다. 상기 축합형 시클로알킬기가 하나 이상의 치환기로 치환되는 경우, 다른 특정이 없는 한, 상기 하나 이상의 치환기는 시클로알킬기의 탄소 원자와 각각 연결된다. 상기 축합형 C6-C10 방향족 고리 또는 5-10개의 원자를 가진 헤테로방향족 고리는 선택적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, 또는 =O와 치환될 수 있다.
47. 용어 “시클로알켄일(cycloalkenyl)”은 3 내지 14개의 탄소 원자, 전형적으로는 3 내지 10개의 탄소 원자를 가진 부분 포화형 카르보시클릭 치환기를 의미한다. 상기 시클로알켄일의 예들은 시클로부텐일, 시클로펜텐일, 및 시클로헥센일을 포함한다.
48. 시클로알킬 또는 시클로알켄일은 단일 고리일 수 있으며, 전형적으로 3 내지 6개의 고리 원자를 포함한다. 상기 예들은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜텐일, 시클로펜타디엔일, 시클로헥실, 시클로헥센일, 시클로헥사디엔일, 및 페닐을 포함한다. 그 대안으로, 비시클로데칸일 및 데칼리닐과 같이, 2 또는 3개의 고리가 함께 축합될 수 있다.
49. 용어 “아릴(aryl)”은 1개의 고리 또는 2 또는 3개의 축합형 고리를 포함하는 방향족 치환기를 의미한다. 아릴 치환기는 6 내지 18개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 예를 들어, 아릴 치환기는 6 내지 14개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 용어 “아릴”은 페닐, 나프틸 및 안트라세닐과 같은 치환기를 의미할 수 있다. 또한, 용어 “아릴”은 C4-C10 카르보시클릭 고리로 축합된 페닐, 나프틸 및 안트라세닐, C5 또는 C6 카르보시클릭 고리, 또는 4-10개의 원자를 가진 헤테로시클릭 고리와 같은 치환기를 포함하며, 치환기로서 상기 축합형 아릴기를 갖는 기는 아릴기의 방향족 탄소에 연결된다. 상기 축합형 아릴기가 하나 이상의 치환기로 치환되는 경우, 다른 특정이 없는 한, 상기 하나 이상의 치환기는 축합형 아릴기의 방향족 탄소와 각각 연결된다. 축합형 C4-C10 카르보시클릭 또는 4-10개의 원자를 가진 헤테로시클릭 고리는 선택적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, 또는 =O와 치환될 수 있다. 상기 아릴기의 예들은 페닐, 나프탈렌일, 테트라히드로나프탈렌일(“테트랄리닐”로 알려짐), 인덴일, 이소인덴일, 인단일, 안트라센일, 펜난트렌일, 벤조나프텐일(“페날레닐”로 알려짐), 및 플루오렌일을 포함한다.
50. 일부 예에서, 히드로카르빌 치환기(예를 들어, 알킬, 알켄일, 시클로알킬, 시클로알켄일, 아릴 등)에서의 탄소 원자의 수는 프리픽스(prefix) “Cx-Cy-”로 표시되며, 여기서 x는 최소값이며, y는 치환기에서 탄소 원자의 수의 최대값이다. 따라서, 예를 들어 “C1-C6-알킬”은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 치환기를 의미한다. 구체적으로, C3-C6-시클로알킬은 3 내지 6개의 탄소 고리 원자를 포함하는 포화형 시클로알킬을 의미한다.
51. 일부 예에서, 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬)를 포함하는 시클릭 치환기에서 원자의 수는 프리픽스 “X-Y-원자를 가짐”에 의해 표시되며, 여기서 x는 최소값이며, y는 치환기의 시클릭 잔기를 형성하는 원자의 수의 최대값이다. 따라서, 예를 들어 5-8개의 원자를 가진 헤테로시클로알킬은 헤테로시클로알킬의 시클릭 잔기에서, 하나 이상의 헤테로원자를 포함하며, 5 내지 8개의 원자를 포함하는 헤테로시클로알킬을 의미한다.
52. 용어 “수소(hydrogen)”는 수소 치환기를 의미하며, -H로 표현될 수 있다.
53. 용어 “히드록시(hydroxy)”는 -OH를 의미한다. 다른 용어(들)와의 조합으로 사용되는 경우, 프리픽스 “히드록시”는 프리픽스가 붙여진 치환기가 하나 이상의 히드록시 치환기로 치환되는 것을 표시한다. 하나 이상의 히드록시 치환기에 탄소를 갖는 화합물은 예를 들어, 알콜, 엔올 및 페놀을 포함한다.
54. 용어 “히드록시알킬(hydroxyalkyl)”은 하나 이상의 히드록시 치환기로 치환되는 알킬을 의미한다. 히드록시알킬의 예들은 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필 및 히드록시부틸을 포함한다.
55. 용어 “니트로(nitro)”는 -NO2를 의미한다.
56. 용어 “시아노(cyano)”(“니트릴(nitrile)”로 불리움)는 CN를 의미하며, 또한 하기와 같이 표현될 수 있다:
Figure 112018061694234-pat00025
57. 용어 “카르보닐(carbonyl)”은 -C(O)-를 의미하며, 또한 하기와 같이 표현될 수 있다:
Figure 112018061694234-pat00026
58. 용어 “아미노(amino)”는 -NH2를 의미한다.
59. 용어 “알킬아미노(alkylamino)”는 아미노기를 의미하며, 여기서 하나 이상의 알킬 사슬은 수소 원자 대신에 아미노 질소에 연결된다. 알킬아미노 치환기의 예들은 메틸아미노(화학식 -NH(CH3)로 예시되며, 또한 하기와 같이 표현될 수 있음)와 같은 모노알킬아미노를 포함하며:
Figure 112018061694234-pat00027
디메틸아미노(화학식 -N(CH3)2로 예시되며, 또한 하기와 같이 표현될 수 있음)와 같은 디알킬아미노를 포함한다:
Figure 112018061694234-pat00028
60. 용어 “아미노카르보닐(aminocarbonyl)”은 -C(O)-NH2를 의미하며, 또한 하기와 같이 표현될 수 있다:
Figure 112018061694234-pat00029
61. 용어 “할로겐(halogen)”은 불소(-F로 표현될 수 있음), 염소(-Cl로 표현될 수 있음), 브롬(-Br로 표현될 수 있음), 또는 요오드(-I로 표현될 수 있음)를 의미한다. 하나의 실시형태에서, 할로겐은 염소이다. 다른 실시형태에서, 할로겐은 불소이다.
62. 프리픽스 “할로(halo)”는 프리픽스가 붙여진 치환기가 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐 치환기로 치환되는 것을 표시한다. 예를 들어, 할로알킬은 하나 이상의 할로겐 치환기로 치환되는 알킬을 의미한다. 하나 이상의 할로겐이 할로겐들과 교체되는 경우, 할로겐은 동일하거나 상이할 수 있다. 할로알킬의 예들은 클로로메틸, 디클로로메틸, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 트리클로로메틸, 1-브로모에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 디플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로프로필, 및 헵타플루오로프로필을 포함한다. 구체적으로, “할로알콕시(haloalkoxy)”는 하나 이상의 할로겐 치환기로 치환되는 알콕시를 의미한다. 할로알콕시 치환기의 예들은 클로로메톡시, 1-브로모에톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시(“퍼플루오로메틸옥시”로 알려짐), 및 2,2,2-트리플루오로에톡시를 포함한다. 치환기가 하나 이상의 할로겐 치환기로 치환되는 경우, (다른 언급이 없는 한) 상기 할로겐 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
63. 프리픽스 “퍼할로(perhalo)”는 프리픽스가 붙여져 있는 치환기에서 각각의 할로겐 치환기가 독립적으로 선택된 할로겐 치환기로 교체되는 것을 표시한다. 모든 할로겐 치환기가 동일한 경우, 프리픽스는 할로겐 치환기를 식별할 수 있다. 따라서, 예를 들어 용어 “퍼플루오로(perfluoro)”는 프리픽스가 붙여져 있는 치환기에서 모든 할로겐 치환기가 불소 치환기로 교체되는 것을 의미한다. 구체적으로, 용어 “퍼플루오로알킬(perfluoroalkyl)”은 알킬 치환기를 의미하며, 여기서 불소 치환기는 각각 수소 치환기를 대신한다. 퍼플루오로알킬 치환기의 예들은 트리플루오로메틸(-CF3), 퍼플루오로부틸, 퍼플루오로이소프로필, 퍼플루오로도데실, 및 퍼플루오로데실을 포함한다. 보다 구체적으로, 용어 “퍼플루오로알콕시(perfluoroalkoxy)”는 알콕시 치환기를 의미하며, 여기서 각각 수소 치환기는 불소 치환기로 교체된다. 퍼플루오로알콕시 치환기의 예들은 트리플루오로메톡시(-O-CF3), 퍼플루오로부톡시, 퍼플루오로이소프로폭시, 퍼플루오로도데콕시, 및 퍼플루오로데콕시를 포함한다.
64. 용어 “옥소(oxo)”는 =O를 의미한다.
65. 용어 “옥시(oxy)”는 에테르 치환기를 의미하며, -O-로 표현될 수 있다.
66. 용어 “알콕시(alkoxy)”는 산소에 연결된 알킬을 의미하며, 또한, -O-R로 대표될 수 있으며, 여기서 R은 알킬기를 대표한다. 알콕시의 예들은 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시를 포함한다.
67. 용어 “알킬티오(alkylthio)”는 -S-알킬을 의미한다. 예를 들어, “메틸티오”는 -S-CH3이다. 알킬티오의 다른 예들은 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 및 헥실티오를 포함한다.
68. 용어 “알킬카르보닐(alkylcarbonyl)”은 -C(O)-알킬을 의미한다. 예를 들어, “에틸카르보닐”은 하기와 같이 표현될 수 있다:
Figure 112018061694234-pat00030
알킬카르보닐의 다른 예들은 메틸카르보닐, 프로필카르보닐, 부틸카르보닐, 펜틸카르보닐, 및 헥실카르보닐을 포함한다.
69. 용어 “아미노알킬카르보닐(aminoalkylcarbonyl)"은 -C(O)-알킬-NH2를 의미한다. 예를 들어, “아미노메틸카르보닐”은 하기와 같이 표현될 수 있다:
Figure 112018061694234-pat00031
70. 용어 “알콕시카르보닐(alkoxycarbony)”은 -C(O)-O-알킬을 의미한다. 예를 들어, “에톡시카르보닐”은 하기와 같이 표현될 수 있다:
Figure 112018061694234-pat00032
알콕시카르보닐의 다른 예들은 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐, 및 헥실옥시카르보닐을 포함한다. 다른 실시형태에서, 카르보닐의 탄소 원자가 두 번째(second) 알킬의 탄소 원자에 붙는 경우, 생성되는 작용기는 에스테르이다.
71. 용어 “티오(thio)” 및 “티아(thia)”는 2가(divalent) 황 원자를 의미하며, 상기 치환기는 -S-로 표현될 수 있다. 예를 들어, 티오에테르는 “알킬-티오-알킬” 또는 그 대신 “알킬-S-알킬”로 대표된다.
72. 용어 “티올(thiol)”은 설프히드릴 치환기를 의미하며, -SH로 표현될 수 있다.
73. 용어 “티온(thione)”은 =S를 의미한다.
74. 용어 “설포닐(sulfonyl)”은 -S(O)2-를 의미하며, 또한 하기와 같이 표현될 수 있다:
Figure 112018061694234-pat00033
따라서, 예를 들어 “알킬-설포닐-알킬”은 알킬-S(O)2-알킬을 의미한다. 알킬설포닐의 예들은 메틸설포닐, 에틸설포닐, 및 프로필설포닐을 포함한다.
75. 용어 “아미노설포닐(aminosulfonyl)”은 -S(O)2-NH2를 의미하며, 또한 하기와 같이 표현될 수 있다:
Figure 112018061694234-pat00034
76. 용어 “설피닐(sulfinyl)” 또는 “설폭시드(sulfoxido)”는 -S(O)-를 의미하며, 또한 하기와 같이 표현될 수 있다:
Figure 112018061694234-pat00035
77. 따라서, 예를 들어 “알킬설피닐알킬” 또는 “알킬설폭시드알킬(alkylsulfoxidoalkyl)”은 알킬-S(O)-알킬을 의미한다. 예시적인 알킬설피닐기는 메틸설피닐, 에틸설피닐, 부틸설피닐, 및 헥실설피닐을 포함한다.
78. 용어 “헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl)”은 총 3 내지 14개의 고리 원자를 포함하는 포화형 또는 부분 포화형 고리 구조를 의미한다. 고리 원자의 하나 이상은 헤테로원자(즉, 산소, 질소, 또는 황)이며, 나머지 고리 원자는 탄소, 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 대신 헤테로시클로알킬은 함께 축합된 2 또는 3개의 고리를 포함할 수 있으며, 여기서 상기 고리의 하나 이상은 고리 원자로서 헤테로원자(예를 들어, 질소, 산소, 또는 황)를 포함한다. 헤테로시클로알킬 치환기를 갖는 기에서, 기에 연결되 있는 헤테로시클로알킬 치환기의 고리 원자는 하나 이상의 헤테로원자이거나 고리 탄소 원자일 수 있으며, 여기서 상기 고리 탄소 원자는 하나 이상의 헤테로원자와 동일한 고리이거나 상이한 고리일 수 있다. 유사하게, 헤테로시클로알킬 치환기가 차례로 기 또는 치환기로 치환되는 경우, 상기 기 또는 치환기는 하나 이상의 헤테로원자와 연결되거나 고리 탄소 원자에 연결될 수 있으며, 여기서 상기 고리 탄소 원자는 하나 이상의 헤테로원자와 동일한 고리이거나 상이한 고리일 수 있다.
79. 또한, 용어 “헤테로시클로알킬”은 C6-C10 방향족 고리 또는 5-10개의 원자를 가진 헤테로방향족 고리와 축합되는 치환기를 포함하며, 치환기로서 상기 축합형 헤테로시클로알킬기를 갖는 기는 헤테로시클로알킬기의 헤테로원자 또는 헤테로시클로알킬기의 탄소 원자에 연결된다. 상기 축합형 헤테로시클로알킬기가 하나 이상의 치환기로 치환되는 경우, 특별한 다른 사정이 없는 한, 하나 이상의 치환기는 각각 헤테로시클로알킬기의 헤테로원자 또는 헤테로시클로알킬기의 탄소 원자에 연결된다. 축합형 C6-C10 방향족 고리 또는 5-10개의 원자를 가진 헤테로방향족 고리는 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, 또는 =O와 선택적으로 치환될 수 있다.
80. 용어 “헤테로아릴(heteroaryl)”은 5 내지 14개의 고리 원자를 포함하는 방향족 고리 구조를 의미하며, 상기 고리 원자의 하나 이상은 헤테로원자(즉, 산소, 질소, 또는 황)이며, 나머지 고리 원자는 탄소, 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 헤테로아릴은 단일 고리 또는 2 또는 3개의 축합형 고리일 수 있다. 헤테로아릴 치환기의 예들은 피리딜, 피라질, 피리미디닐, 및 피리다지닐과 같은 6개의 원자를 가진 고리 치환기; 트리아졸릴, 이미다졸릴, 퓨라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴(isoxazolyl), 티아졸릴, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, 또는 1,3,4-옥사디아졸릴 및 이소티아졸릴과 같은 5개의 원자를 가진 고리 치환기; 벤조티오퓨라닐, 이소벤조티오퓨라닐, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퓨리닐, 및 안트라닐릴과 같은 6/5 원자를 가진 축합형 고리 치환기; 및 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 및 1,4-벤즈옥사지닐과 같은 6/6 원자를 가진 축합형 고리를 포함한다. 헤테로아릴 치환기를 갖는 기에서, 기에 연결되 있는 헤테로아릴 치환기의 고리 원자는 하나 이상의 헤테로원자이거나 고리 탄소 원자일 수 있으며, 여기서 상기 고리 탄소 원자는 하나 이상의 헤테로원자와 동일한 고리이거나 상이한 고리일 수 있다. 유사하게, 헤테로아릴 치환기가 차례로 기 또는 치환기로 치환되는 경우, 상기 기 또는 치환기는 하나 이상의 헤테로원자와 연결되거나 고리 탄소 원자와 연결될 수 있으며, 여기서 상기 고리 탄소 원자는 하나 이상의 헤테로원자와 동일한 고리이거나 상이한 고리일 수 있다. 또한, 용어 “헤테로아릴”은 피리딜 N-옥사이드 및 피리딘 N-옥사이드 고리를 포함하는 기를 포함한다.
81. 단일-고리 헤테로아릴의 예들은 퓨라닐, 디히드로퓨라닐, 테트라히드로퓨라닐, 티오페닐(“티오퓨라닐”로 알려짐), 디히드로티오페닐, 테트라히드로티오페닐, 피롤릴, 이소피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이소이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 디티올릴(dithiolyl), 옥사티올릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 티아디아졸릴, 옥사티아졸릴, 옥사디아졸릴(옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴(“아즈옥시밀(azoximyl)”로 알려짐), 1,2,5-옥사디아졸릴(“퓨라자닐”로 알려짐), 또는 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함), 옥사트리아졸릴(1,2,3,4-옥사트리아졸릴 또는 1,2,3,5-옥사트리아졸릴을 포함), 디옥사졸릴(1,2,3-디옥사졸릴, 1,2,4-디옥사졸릴, 1,3,2-디옥사졸릴, 또는 1,3,4-디옥사졸릴 포함), 옥사티아졸릴, 옥사티올릴, 옥사티올라닐, 피라닐(1,2-피라닐 또는 1,4-피라닐 포함), 디히드로피라닐, 피리디닐(“아지닐”로 알려짐), 피페리디닐, 디아지닐(피리다지닐(“1,2-디아지닐”로 알려짐), 피리미디닐(“1,3-디아지닐” 또는 “피리미딜”로 알려짐), 또는 피라지닐(“1,4-디아지닐”로 알려짐)을 포함), 피페라지닐, 트리아지닐(s-트리아지닐(“1,3,5-트리아지닐”로 알려짐), as-트리아지닐(1,2,4-트리아지닐로 알려짐), 및 v-트리아지닐(“1,2,3-트리아지닐”로 알려짐)을 포함), 옥사지닐(1,2,3-옥사지닐, 1,3,2-옥사지닐, 1,3,6-옥사지닐(“펜트옥사졸릴”로 알려짐), 1,2,6-옥사지닐, 또는 1,4-옥사지닐을 포함), 이속사지닐(o-이속사지닐 또는 p-이속사지닐 포함), 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 옥사티아지닐(1,2,5-옥사티아지닐 또는 1,2,6-옥사티아지닐 포함), 옥사디아지닐(1,4,2-옥사디아지닐 또는 1,3,5,2-옥사디아지닐 포함), 모르폴리닐, 아제피닐, 옥세피닐(oxepinyl), 티에피닐(thiepinyl), 및 디아제피닐을 포함한다.
82. 2-축합형-고리 헤테로아릴의 예들은 인돌리지닐, 피린디닐(pyrindinyl), 피라노피롤릴, 4H-퀴놀리지닐, 퓨리닐, 나프티리디닐, 피리도피리디닐(피리도[3,4-b]-피리디닐, 피리도[3,2-b]-피리디닐, 또는 피리도[4,3-b]-피리디닐 포함), 및 프테리디닐(pteridinyl), 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌레니닐(indoleninyl), 이소인다졸릴, 벤자지닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 벤조디아지닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 벤즈옥사졸릴, 인드옥사지닐(indoxazinyl), 안트라닐릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조퓨라닐, 이소벤조퓨라닐, 벤조티에닐, 이소벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈옥사지닐, 벤즈이속사지닐, 및 테트라히드로이소퀴놀리닐을 포함한다.
83. 3-축합형-고리 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬의 예들은 5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린, 4,5-디히드로이미다조[4,5,1-hi]인돌, 4,5,6,7-테트라히드로이미다조[4,5,1-jk][1]벤즈아제핀, 및 디벤조퓨라닐을 포함한다.
84. 축합형-고리 헤테로아릴의 다른 예들은 인돌릴, 이소인돌릴(“이소벤자졸릴” 또는 “슈도이소인돌릴(pseudoisoindolyl)”로 알려짐), 인돌레니닐(“슈도인돌릴”로 알려짐), 이소인다졸릴(“벤즈피라졸릴”로 알려짐), 벤자지닐(퀴놀리닐(“1-벤자지닐”로 알려짐) 또는 이소퀴놀리닐(“2-벤자지닐”로 알려짐)을 포함), 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 벤조디아지닐(신놀리닐(“1,2-벤조디아지닐”로 알려짐) 또는 퀴나졸리닐(“1,3-벤조디아지닐”로 알려짐)을 포함), 벤조피라닐(“크로마닐(chromanyl)” 또는 “이소크로마닐” 포함), 벤조티오피라닐(“티오크로마닐”로 알려짐), 벤즈옥사졸릴, 인드옥사지닐(“벤즈이속사졸릴”로 알려짐), 안트라닐릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조퓨라닐(“쿠마로닐(coumaronyl)”로 알려짐), 이소벤조퓨라닐, 벤조티에닐(“벤조티오페닐”, “티오나프테닐”, 또는 “벤조티오퓨라닐”로 알려짐), 이소벤조티에닐(“이소벤조티오페닐”, “이소티오나프테닐”, 또는 “이소벤조티오퓨라닐”로 알려짐), 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈옥사지닐(1,3,2-벤즈옥사지닐, 1,4,2-벤즈옥사지닐, 2,3,1-벤즈옥사지닐, 또는 3,1,4-벤즈옥사지닐 포함), 벤즈이속사지닐(1,2-벤즈이속사지닐 또는 1,4-벤즈이속사지닐 포함), 테트라히드로이소퀴놀리닐, 카르바졸릴, 잔테닐(xanthenyl), 및 아크리디닐(acridinyl)과 같은 벤조-축합형 헤테로아릴을 포함한다.
85. 또한, 용어 “헤테로아릴”은 C5 또는 C6 카르보시클릭 고리와 같은 C4-C10 카르보시클릭 고리, 또는 4-10개의 원자를 가진 헤테로시클릭 고리에 축합되 있는 피리딜 및 퀴놀리닐과 같은 치환기를 포함하며, 여기서 치환기로서 상기 축합형 아릴기를 가진 기는 헤테로아릴기의 방향족 탄소 또는 헤테로아릴기의 헤테로원자에 연결된다. 상기 축합형 헤테로아릴기가 하나 이상의 치환기로 치환되는 경우, 하나 이상의 치환기는 다른 특별한 사정이 없는 한, 헤테로아릴기의 방향족 탄소 또는 헤테로아릴기의 헤테로원자에 각각 연결된다. 축합형 C4-C10 카르보시클릭 또는 4-10개의 원자를 가진 헤테로시클릭 고리는 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, 또는 =O와 선택적으로 치환될 수 있다.
86. 용어 “에틸렌(ethylene)”은 -CH2-CH2-기를 의미한다. 용어 “에텐일렌(ethenylene)”은 -CH=CH-기를 의미한다. 용어 “프로필렌”은 -CH2-CH2-CH2-기를 의미한다. 용어 “부틸렌”은 -CH2-CH2-CH2-CH2-기를 의미한다. 용어 “메틸렌옥시(methylenoxy)”는 -CH2-O-기를 의미한다. 용어 “메틸렌티옥시(methylenethioxy)”는 -CH2-S-기를 의미한다. 용어 “메틸렌아미노(methylenamino)”는 -CH2-N(H)-기를 의미한다. 용어 “에틸렌옥시”는 -CH2-CH2-O-기를 의미한다. 용어 “에틸렌티옥시”는 -CH2-CH2-S-기를 의미한다. 용어 “에틸렌아미노”는 -CH2CH2-N(H)-기를 의미한다.
87. 치환기는 그것이 하나 이상의 수소 원자에 연결되어 있는 하나 이상의 탄소, 황, 산소 또는 질소 원자를 포함하는 경우, “치환가능하(substitutable)”다. 따라서, 예를 들어 수소, 할로겐, 및 시아노는 상기 정의의 범위에 들어가지 않는다. 치환기가 “치환된(substituted)” 것으로써 설명되는 경우, 비-수소 치환기가 치환기의 탄소, 산소, 황 또는 질소에서 수소 치환기를 대신한다. 따라서, 예를 들어 치환된 알킬 치환기는 알킬 치환기이며, 여기서 하나 이상의 비-수소 치환기는 알킬 치환기에서 수소 치환기를 대신한다. 구체적으로, 모노플루오로알킬은 플루오로 치환기로 치환된 알킬이며, 디플루오로알킬은 두 개의 플루오로 치환기로 치환된 알킬이다. 치환기에서 하나 이상의 치환이 있는 경우, 각각의 비-수소 치환기는 (다른 언급이 없는 한) 동일하거나 상이할 수 있다.
88. 치환기가 “선택적으로 치환된(optionally substituted)” 것으로써 설명되는 경우, 치환기는 (1) 치환되지 않은, 또는 (2) 치환된 것 중 하나일 수 있다. 치환기의 탄소가 치환기 목록의 하나 이상과 선택적으로 치환되는 것으로써 설명되는 경우, 탄소에서 하나 이상의 수소는 (임의적인 정도까지) 독립적으로 선택된 임의의 치환기로 개별적으로 및/또는 함께 교체될 수 있다. 치환기의 질소가 치환기 목록의 하나 이상과 선택적으로 치환되는 것으로써 설명되는 경우, 질소에서 하나 이상의 수소는 (어느 정도 임의적이지만) 독립적으로 선택된 임의의 치환기로 각각 교체될 수 있다. 하나의 예시적인 치환기는 -NR’R”로 표현될 수 있으며, 여기서 R’ 및 R”는 그들에게 붙여져 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다. 그들에게 붙여져 있는 질소 원자와 함께 R’ 및 R”로부터 형성된 헤테로시클릭 고리는 부분적 또는 전적으로 포화될 수 있다. 하나의 실시형태에서, 헤테로시클릭 고리는 3 내지 7개의 원자로 구성된다. 다른 실시형태에서, 헤테로시클릭 고리는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 피리딜 및 티아졸릴로 이루어진 군에서 선택된다.
89. 본 발명의 명세서는 용어 “치환기(substituent)”, “라디칼(radical)”, 및 “기(group)”를 교환가능하게 사용한다. 치환기의 군이 치환기 목록의 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되는 것으로써 전체적으로 설명되는 경우, 상기 군은 (1) 치환불가능한 치환기, (2) 선택적인 치환기에 의해 치환되지 않은 치환가능한 치환기 및/또는 (3) 하나 이상의 선택적인 치환기에 의해 치환된 치환가능한 치환기를 포함할 수 있다. 치환기가 특정 수에 이르는 비-수소 치환기로 선택적으로 치환된 것으로써 설명되는 경우, 상기 치환기는 (1) 치환되지 않은 것과 (2) 특정 수에 이르기까지 비-수소 치환기로 치환되거나 치환기 위에 치환가능한 위치의 최고 수에 이르기까지 치환되는 것 둘 중 하나일 수 있다. 따라서, 예를 들어 치환기가 3에 이르기까지 비-수소 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로써 설명되는 경우, 3 미만의 치환가능한 위치를 가진 임의의 헤테로아릴은 헤테로아릴이 치환가능한 위치를 갖는 만큼 많은 비-수소 치환기로 단지 선택적으로 치환될 것이다. 구체적으로, 테트라졸릴(단지 하나의 치환가능한 위치를 가짐)은 하나의 비-수소 치환기로 선택적으로 치환될 것이다. 보다 구체적으로, 아미노 질소가 2에 이르기까지 비-수소 치환기로 선택적으로 치환되는 것으로써 설명되는 경우, 상기 아미노 질소는 아미노 질소가 1차 질소인 경우에는 2에 이르기까지 비-수소 치환기로 선택적으로 치환될 것이며, 아미노 질소가 2차 질소인 경우에는 단지 1개의 비-수소 치환기로 선택적으로 치환될 것이다.
90. 다중-잔기 치환기에 붙여진 프리픽스는 단지 첫 번째 잔기에 적용된다. 구체적으로, 용어 “알킬시클로알킬”은 두 개의 부분-알킬 및 시클로알킬을 포함한다. 따라서, C1-C6-알킬시클로알킬의 C1-C6-프리픽스는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 알킬시클로알킬의 알킬 잔기를 의미하며, C1-C6-프리픽스는 시클로알킬 잔기를 설명하지 않는다. 보다 구체적으로, 할로알콕시알킬의 프리픽스 “할로”는 단지 알콕시알킬 치환기의 알콕시 잔기가 하나 이상의 할로겐 치환기로 치환되는 것을 표시한다. 할로겐 치환이 단지 알킬 잔기에서만 발생될 수 있는 경우, 치환기는 “알콕시할로알킬”로 설명될 수 있다. 할로겐 치환이 알킬 잔기와 알콕시 잔기 모두에서 발생될 수 있는 경우, 치환기는 “할로알콕시할로알킬”로 설명될 수 있다.
91. 치환기가 많은 잔기로 구성된 경우, 다른 표시가 없는 한, 마지막 잔기가 분자의 나머지에 첨부되는 요소로써 역할을 함을 의미한다. 예를 들어, 치환기 A-B-C에서, C 잔기는 분자의 나머지에 첨부된다. 치환기 A-B-C-D에서, D 잔기는 분자의 나머지에 첨부된다. 유사하게, 치환기 아미노카르보닐메틸에서, 메틸 잔기는 분자의 나머지에 첨부되며, 여기서 상기 치환기는 또한 하기와 같이 표현될 수 있다:
Figure 112018061694234-pat00036
치환기 트리플루오로메틸아미노카르보닐에서, 카르보닐 잔기는 분자의 나머지에 첨부되며, 여기서 상기 치환기는 또한 하기와 같이 표현될 수 있다:
Figure 112018061694234-pat00037
92. 치환기가 군으로부터 “독립적으로 선택된” 것으로써 설명되는 경우, 각각의 치환기는 서로 독립적으로 선택된다. 따라서 각각의 치환기는 다른 치환기(들)와 동일하거나 상이할 수 있다.
B. 약학적 조성물
93. 대상을 예방 및/또는 치료하기 위한 약학적 조성물은 화학식(Ⅰ)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 부가물의 치료학적으로 효과적인 양, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 것으로 추가로 제공된다.
94. “약학적으로 허용가능한”부형제는 생물학적(biologically) 또는 그 이외의 바람직하지 않은 것이 없는 것, 즉 이것이 포함된 약학적 조성물의 임의의 다른 구성성분과 유해한 방식으로 상호작용하거나 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 유발시키지 않고서 대상에게 투여될 수 있는 물질이다. 캐리어(carrier)는 유효성분의 임의의 분해(degradation)를 최소화하고 대상에게 임의의 부작용을 최소화하기 위해 선택될 수 있으며, 이는 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있다. 상기 캐리어는 고체, 액체, 또는 둘 다일 수 있다.
95. 본 명세서의 화합물은 임의의 적절한 루트(route), 바람직하게는 상기 루트에 맞는 약학적 조성물의 형태로, 그리고 의도하는 치료 또는 예방을 위한 효과적인 복용량으로 투여될 수 있다. 활성 화합물 및 조성물은 예를 들어, 경구, 직장내(rectally), 비경구(parenterally), 안구적으로(ocularly), 흡입식(inhalationaly), 또는 국소적으로(topically) 투여될 수 있다. 특히, 투여는 피부(epicutaneous), 흡입(inhalational), 관장(enema), 결막(conjunctival), 점안제, 점이제, 치조(alveolar), 코, 비강내, 질(vaginal), 질내, 경질(transvaginal), 안구, 안구내, 경안(transocular), 장관(enteral), 구강, 구강내, 경구(transoral), 장(intestinal), 직장, 직장내, 경직장(transrectal), 주사(injection), 주입(infusion), 정맥내(intravenous), 동맥내(intraarterial), 근육내(intramuscular), 대뇌내(intracerebral), 뇌실내(intraventricular), 뇌혈관내(intracerebroventricular), 심장내(intracardiac), 피하, 골질내(intraosseous), 내피(intradermal), 척추 강내(intrathecal), 복강내(intraperitoneal), 방광내, 음경해면체(intracavernosal), 골수강내(intramedullar), 안 내(intraocular), 두개 내(intracranial), 경피(transdermal), 경점막(transmucosal), 경비(transnasal), 흡입(inhalational), 조내(intracisternal), 경막외(epidural), 경막주위(peridural), 유리체내(intravitreal), 등으로 투여될 수 있다.
96. 적절한 캐리어 및 그 제제(formulation)는 레밍턴(Remington):The Science and Practice of Pharmacy (19판) ed. A.R. Gennaro, Mack 출판사, Easton, PA, 1995.에 설명되어 있다. 고체 복용 형태의 경구 투여는 예를 들어, 각각 본 명세서의 하나 이상의 화합물 또는 조성물을 소정량(predetermined amount)
포함하며, 경질 또는 연질 캡슐, 정제, 카셰(cachet), 로렌지(lozenges), 또는 알약과 같이 별개의 단위로 존재할 수 있다. 일부 형태에서, 경구 투여는 분말 또는 그래뉼(granule) 형태일 수 있다. 일부 형태에서, 상기 경구 복용 형태는 예를 들어, 로렌지와 같이 설하(sub-lingual) 형태이다. 상기 고체 복용 형태에서, 화학식(Ⅰ)의 화합물은 하나 이상의 보조제와 통상 조합된다. 상기 캡슐 또는 알약은 방출 조절형(controlledrelease) 제제를 포함할 수 있다. 캡슐, 알약, 및 정제의 경우에, 복용 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있거나, 장용성 코팅(enteric coating)으로 제조될 수 있다.
97. 일부 형태에서, 경구 투여는 액체 복용 형태일 수 있다. 경구 투여용 액체 복용 형태는 예를 들어, 당해 기술분야에서 통상 사용되는 비활성 희석제(예를 들어, 물)를 포함하는 약학적으로 허용가능한 에멀젼, 용액, 서스펜션, 시럽, 및 엘릭서제(elixir)를 포함한다. 또한, 상기 조성물은 웨팅제, 유화제, 현탁제, 향미제(예를 들어, 감미제), 및/또는 방향제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
98. 일부 형태에서, 본 명세서의 조성물은 비경구 복용 형태를 포함할 수 있다. “비경구 투여(Parenteral administration)”는 예를 들어, 피하 주사, 정맥 주사, 복강내, 근육내 주사, 골내 주사, 및 주입을 포함한다. 주사 가능한 제조(예를 들어, 살균한 주사 가능한 수성 또는 유성 서스펜션)는 적절한, 분산제, 웨팅제, 및/또는 현탁제를 사용하여, 통상의 기술에 따라서 제조될 수 있다. 전형적으로, 적당한 양의 약학적으로 허용가능한 캐리어가 제제 등장성(formulation isotonic)을 제공하기 위해 제제에 사용된다. 약학적으로 허용가능한 캐리어의 예들은 이에 제한되는 것은 아니지만, 셀라인(saline), 링거(Ringer’s solution) 및 덱스트로오스 용액을 포함한다. 다른 허용가능한 부형제는 이에 제한되는 것은 아니지만, 증점제(thickener), 희석제, 완충제, 보존제, 계면활성제 등을 포함한다.
99. 일부 형태에서, 본 명세서의 조성물은 국소 복용 형태를 포함할 수 있다. “국소 투여(Topical administration)”는 예를 들어, 경피 패치 또는 이온도입(iontophoresis) 장치를 통하는 것과 같이 경피 투여, 안내 투여, 또는 비강내 또는 흡입(경폐) 투여를 포함한다. 또한 국소 투여용 조성물은 예를 들어, 국소 겔, 스프레이, 연고, 및 크림을 포함한다. 국소 제제는 피부 또는 환부(affected areas)를 통하여 유효 성분의 흡수 또는 침투를 강화시키는 화합물을 포함할 수 있다. 화합물 및 조성물이 경피 장치에 의해 투여되는 경우, 투여는 리저버 및 다공성 멤브레인 유형, 또는 고체 매트릭스 버라이어티(variety)의 패치를 사용하여 수행될 것이다. 상기 목적을 위해서 국소 제제는 겔, 히드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 살포성 분말, 드레싱(dressing), 폼, 필름, 스킨 패치, 웨이퍼(wafer), 임플란트, 스폰지, 피버, 붕대 및 마이크로에멀젼을 포함한다. 또한 리포좀도 사용될 수 있다. 전형적인 캐리어는 알콜, 물, 미네랄 오일, 액체 페트로라툼, 백색 페트로라툼, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 예를 들어, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, Finnin 및 Morgan 저술(1999.10)에서 보듯이 침투 증진제가 포함될 수 있다.
100. 안구의 국소 투여를 위해 적절한 제제는 예를 들어, 점안제를 포함하며, 여기서 본 명세서의 화합물 또는 조성물은 적절한 캐리어에서 분해되거나 부유(suspended)된다. 안구 또는 귀의 투여를 위해 적절한 전형적인 제제는 등장성, pH-조절된, 살균한 셀라인에서 미분된(micronised) 서스펜션 또는 용액의 점안액의 형태일 수 있다. 안구 또는 귀의 투여를 위해 적절한 다른 제제는 연고, 생분해성(예를 들어, 흡수형 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비-생분해성(예를 들어, 실리콘) 임플란트, 웨이퍼, 렌즈 및 미립자 또는 소포성(vesicular) 시스템, 예컨대 니오좀(niosome) 또는 리포좀과 같을 것을 포함한다. 가교형 폴리아크릴산, 폴리비닐알콜, 히알루론산, 셀룰로오스계 폴리머, 예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 또는 메틸 셀룰로오스, 또는 헤테로폴리사카라이드 폴리머, 예를 들어, 겔란 검(gelan gum)과 같은 폴리머는 벤잘코늄 클로라이드와 같은 보존제와 함께 포함될 수 있다. 또한, 상기 제제는 이온 영동(iontophoresis)에 의해 전달될 수 있다.
101. 또한, 약학적 기술분야에 알려져 있는 다른 캐리어 물질 및 투여 방법이 사용될 수 있다. 본 명세서의 약학적 조성물은 효과적인 제제 및 투여 공정과 같은 임의의 잘-알려진 약학 기술에 의해 제조될 수 있다. 효과적인 제제 및 투여 공정과 관련하여 상기의 고려사항들은 당해 기술분야에 잘 알려져 있으며, 표준 교과서에 설명되어 있다. 약의 제제는 예를 들어, Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman 등., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; 및 Kibbe 등, Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3판), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999에 개시되어 있다.
102. 본 명세서의 화합물은 다양한 조건 또는 질환 상태의 치료 또는 예방에 있어서, 단독으로 또는 다른 치료학적 물질과 조합하여 사용될 수 있다. 2 이상의 화합물을 “조합하여(in combination)” 투여하는 것은 하나의 존재가 나머지 다른 하나의 생물학적 효과를 바꿀 만큼 시간적으로 충분히 밀접하게 2가지 화합물이 투여되는 것을 의미한다. 2 이상의 화합물은 일제히, 동시에 또는 연속적으로 투여될 수 있다.
103. 본 명세서에는 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물(clathrate), 또는 프로드럭; 및 약학적으로 허용가능한 캐리어 또는 매개물(vehicle)을 효과적인 양으로 포함하는 약학적 조성물이 개시된다. 상기 조성물은 그렐린 수용체의 활동을 조절하는데 유용하며, 따라서 비만 및/또는 대사적 질환과 같은 인간 질환과 관련된 그렐린 수용체의 예방 및 치료 효과를 향상시킨다.
방법
104. 본 발명의 모든 방법은 본 발명의 화합물 단독으로, 또는 다른 물질과 조합하여 수행될 수 있다.
A. 치료(Treating)
105. 상기에 개시된 화합물 및 조성물은 그렐린 수용체에 의해 병태생리학적으로 조절되는 질환의 억제, 감소, 예방, 및/또는 치료에 유용하다. 따라서, 일부 형태에서, 그렐린 수용체에 의해 병태생리학적으로 조절되는 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법으로서, 상기 화학식(Ⅰ)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 부가물을 치료학적으로 효과적인 양으로 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 개시된다.
106. 적절한 대상은 포유류 대상을 포함할 수 있다. 포유류는 이에 제한되는 것은 아니지만, 개, 고양이, 소, 염소, 말, 양, 돼지, 설치류, 토끼목, 영장류, 등을 포함하며, 자궁 내 포유류를 포함한다. 일부 형태에서, 인간은 상기 대상이다. 인간 대상은 남성 또는 여성, 및 임의의 성장 단계일 수 있다.
107. 그렐린 수용체에 의해 조절되고 본 명세서에 개시되는 방법에 의해 치료가능한 질환은 비만, 과체중, 식이 장애, 당뇨병, 대사 증후군, 암으로부터 유발된 악액질(cachexia), 울혈성 심부전증(congestive heart failure), 노화 또는 AIDS로 인한 소모성 질환(wasting), 만성 간부전, 만성 폐쇄성 폐질환, 위장질환(gastrointestinal disease), 위장 장애 또는 물질 남용을 포함한다. 즉각적인 방법에 의해 치료가능한 대사 장애는 당뇨병, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 비정상적인 포도당 내성, 인슐린 저항, 고혈당, 고인슐린혈증(hyperinsulinemia), 고지혈증, 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia), 고콜레스테롤혈증, 이상지방혈증, 비만, 노화, 신드롬 X, 동맥경화증, 심장 질환, 뇌졸중, 고혈압 및 말초 혈관 질환을 포함한다. 즉각적인 방법에 의해 치료가능한 위장 장애는 수술후 장폐색증(post-operative ileus, POI), 당뇨병성 위마비, 및 오피오이드-유도된 대장 기능 장애(opioid induced bowel dysfunction)를 포함한다. 즉각적인 방법에 의해 치료가능한 위장 질환은 과민성 장 증후군, 위염, 산성 역류 질환, 위마비(gastroparesis), 및 기능성 소화불량을 포함한다. 즉각적인 방법에 의해 치료가능한 물질 남용은 알콜 및 약물 남용을 포함하며, 상기 약물은 암페타민, 바르비탈산염(barbiturate), 벤조디아제핀, 코카인, 메타콸론(methaqualone), 및 오피오이드를 포함한다.
108. 일부 방법에서, 화학식(Ⅰ)의 화합물은 그렐린 수용체 조절제(modulator)이다. 일부 다른 방법에서, 화학식(Ⅰ)의 화합물은 그렐린 수용체 효능제(agonist)이다. 일부 방법에서, 화학식(Ⅰ)의 화합물은 그렐린 수용체 길항제(antagonist)이다. 일부 방법에서, 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 부가물은 직장, 구강, 설하, 정맥내, 피하, 내피, 경피, 복강내, 경구, 점안, 비경구 및 국소 투여로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 루트에 의해 투여된다. 일부 다른 방법에서, 투여는 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 부가물의 경구 형태의 투여에 의해 수행된다.
109. 치료학적으로 효과적인 양은 질환의 심각도, 나이 및 대상의 상대적인 건강상태, 사용된 화합물의 효능 및 다른 요인에 따라서 매우 다양할 수 있다. 화학식(Ⅰ)의 화합물의 치료학적으로 효과적인 양은 1일 체중 당 대략 0.01 마이크로그램 퍼 Kg(μg/Kg) 내지 1일 체중 당 약 100 mg/Kg, 또는 약 0.1 μg/Kg/일 내지 약 10 mg/Kg/일, 또는 약 1 μg/Kg/일 내지 약 5 mg/Kg/일, 또는 약 10 μg/Kg/일 내지 약 5 mg/Kg/일, 또는 약 100 μg/Kg/일 내지 약 5 mg/Kg/일, 또는 약 500 μg/Kg/일 내지 약 5 mg/Kg/일의 범위일 수 있다.
110. 상기 질환을 치료하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 명세서의 개시 및 통상의 지식에 의존하여 과도한 실험 없이도 상기 질환을 위한 화학식(Ⅰ)의 화합물의 치료학적으로 효과적인 양을 알아낼 수 있을 것이다. 일부 다른 형태에서, 하나 이상의 치료학적 물질을 더 포함하는 대상을 예방 및/또는 치료하는 방법이 개시된다.
B. 용어의 추가 정의
111. 본 명세서를 통해서, 본 발명은 다양한 간행물을 참조한다. 상기 간행물의 개시는 관련된 기술의 상태를 보다 충분히 설명하기 위해서, 본 발명에 전체가 참조로써 포함된다. 상기 참조물은 또한 참조와 관련된 문장에 개시되어 있으며 그들에 포함되 있는 물질에 대해서 개별적으로 및 구체적으로 본 발명에 참조로써 포함된다.
1. 관사(a, an, the)
112. 상세한 설명 및 부가된 청구항에서 사용되었듯이, 단일 형태 “관사(하나, 일, 그, 상기(a, an 및 the))"는 문맥에서 분명히 다른 지시가 없는 한, 복수 지시물을 포함한다. 따라서, 예를 들어 ”약학적 캐리어“에 대한 언급은 상기 캐리어 등의 둘 이상의 혼합물을 포함한다.
2. 약어(Abbreviations)
113. 당해 기술분야의 통상의 기수자에게 잘 알려진 약어가 사용될 수 있다(예를 들어, 시간(들)에 대해 “h" 또는 ”hr", 그램(들)에 대해 “g" 또는 ”gm", 밀리리터에 대해 “mL", 및 상온에 대해 ”rt", 나노미터에 대해 “nm”, 몰에 대해 “M" 등의 약어).
3. 약(About)
114. 용어 “약”은 조성물에서 구성성분의 양, 농도, 부피, 공정 온도, 공정 시간, 수득률(yield), 유량, 압력 등의 값 및 범위를 조절하는데 사용되며 기재의 실시형태를 설명하는데 사용되는 경우, 예를 들어 화합물, 조성물, 또는 사용 제제를 만들기 위해 사용되는 전형적인 측정 및 처리 공정을 통해서; 상기 공정에서 부주의한 실수를 통해서; 상기 방법을 수행하기 위해 사용되는 개시 물질 또는 성분의 제조, 출처, 또는 순도에서의 차이를 통해서; 및 고려사항들에서 발생할 수 있는 수량의 변화를 의미한다. 또한, 용어 “약”은 특정 개시 농도 또는 혼합물과 함께 조성물 또는 제제의 숙성(aging)으로 인해 달라지는 양, 및 특정 개시 농도 또는 혼합물과 함께 조성물 또는 제제를 혼합하거나 공정함으로 인해 달라지는 양을 포함한다. 용어 “약”에 의해 수정되든 아니든, 본 명세서에 부가된 청구항들은 상기 양에 상당하는 것들을 포함한다.
4. 포함하다(Comprise)
115. 본 명세서의 상세한 설명 및 청구항의 기재에서, 용어 “포함하다(comprise)”, 및 “포함하는” 및 “함유하다”와 같은 그 변형은 “이에 제한되지 않고 포함하는”을 의미하며, 예를 들어, 다른 부가물, 구성성분, 정수(integers) 또는 단계(steps)를 배제하는 것은 아니다.
5. 그렐린 수용체 효능제
그렐린 수용체 효능제는 연결되는 임의의 분자이며, 세포에서 그렐린 수용체를 활성화시킨다.
6. 그렐린 수용체 길항제
116. 그렐린 수용체 길항제는 연결되는 임의의 분자이며, 그렐린 수용체의 활성을 저해한다.
7. 그렐린 수용체에 병태생리학적으로 매개된
117. 질환 또는 상처와 관련되거나 그로부터 발생하는 몸의 기능적 변화에 그렐린 수용체가 수반되는 경우, 어떤 것이 “병리생리학적으로 그렐린 수용체에 의해 매개된”다.
8. 비만(Obesity)
118. 비만은 기대수명 감축 및/또는 증가된 건강상의 문제로 이어지고 건강에 부작용을 일으킬 수 있는 정도로 과도한 체지방이 축적된 의학적 상태를 의미한다. 비만 치료는 체중감소, 체지방 감소, 음식 섭취 감소, 식욕 감소, 대사율 감소, 지방 섭취 감소, 탄수화물 섭취 감소, 또는 포만감 유도를 포함한다. 비만-관련 장애는 비만으로부터 발생하거나 유도되는 것과 관련된다. 비만-관련 장애의 예들은 과식, 폭음, 및 신경성 과식증, 고혈압, 당뇨병, 상승된 혈장 인슐린 농도 및 인슐린 저항, 이상지혈증(dyslipidemias), 고지혈증, 자궁내막, 유방, 전립선 및 대장암, 골관절염, 폐쇄성 수면 무호흡증, 담석증(cholelithiasis, gallstones), 심장병, 비정상적인 심장 박동 및 부정맥(arrythmias), 심근경색, 울혈성 심부전증, 관상 동맥성 심장병, 돌연사(sudden death), 뇌졸중(stroke), 다낭 낭소병, 두개인두종(craniopharyngioma), 프라더-윌리 증후군(the Prader-Willi Syndrome), 프뢸리히 증후군(Frohlich’s syndrome), 성장호르몬 결핍 대상(GH-deficient subjects), 정상 변이 저신장증(normal variant short stature), 터너 증후군(Turner’s syndrome), 감소된 대사 활성 또는 전체 제지방체중(fat-free mass)의 비율로서 휴식 에너지 소비의 감소를 보이는 다른 병리학적 상태, 예를 들어 급성 림프구성 백혈병과 같은 것을 포함한다. 또한, 비만-관련 장애의 예들은 대사 증후군(metabolic syndrome), 인슐린 저항 증후군, 성 및 생식기능 장애, 예컨대 남성의 불임, 생식선 기능감퇴증(hypogonadism), 및 여성의 다모증, 위장관 운동성 장애(gastrointestinal motility disorders), 예컨대 비만-관련 식도 역류, 호흡기 장애, 예컨대 비만-과호흡 증후군(피크위크 증후군(Pickwickian syndrome)), 심혈관 장애, 염증, 예컨대 혈관계(vasculature)의 조직 염증, 동맥 경화증, 고콜레스테롤혈증, 요산과다혈증(hyperuricaemia), 하부 요통, 담낭 질환(gallbladder disease), 통풍, 및 신장암, 니코틴 중독, 물질 중독(substance addiction) 및 알코올 중독을 포함한다. 또한, 본 발명의 조성물은 좌심실 비대 위험성을 감소시키는 것과 같은 비만의 2차적 결과의 위험성을 감소시키는데 유용하다.
9. 대사 장애(metabolic disorder)
119. 대사 장애는 당뇨병, 제1형 당뇨병(Type I diabetes), 제2형 당뇨병, 비정상적인 포도당 내성, 인슐린 저항, 고혈당, 고인슐린혈증(hyperinsulinemia), 고지혈증, 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia), 고콜레스테롤혈증, 이상지방혈증, 비만, 노화, 신드롬 X, 동맥경화증, 심장 질환, 뇌졸중, 고혈압 및 말초 혈관 질환과 같은 신진대사의 장애를 의미한다.
10. 울혈성 심부전증(congestive heart failure)
120. 울혈성 심부전증(CHF)은 산소가 풍부한 혈액을 몸에 전달하는 펌프로서의 심장의 기능이 신체의 필요를 충족하기에 불충분한 상태를 의미한다. 울혈성 심부전증은 심장 근육을 약화시키는 질환, 심장 근육을 경화시키는(stiffening) 질환, 또는 전달하려는 심장의 능력을 넘어서 신체 조직의 산소 요구량을 증가시키는 질환에 의해 유발될 수 있다. 많은 질환들은 심실의 펌프 작용을 손상시킬 수 있다. 예를 들어, 심실의 근육들은 심장 충격 또는 감염(심근염)에 의해 약화될 수 있다. 근육 약화로 인한 심실의 감소된 펌프 능력은 심장수축성 기능장애(systolic dysfunction)라 불리운다. 각각의 심실 수축(심장수축기(systole)) 후에, 심실 근육들은 심실을 채우기 위해 심방으로부터 혈액을 받기 위해 이완될 필요가 있다. 상기 심실의 이완은 심장의 이완기(diastole)라 불리운다. 혈색소 침착증(hemochromatosis) 또는 아밀로이드증과 같은 질환들은 심장 근육의 경화를 유발시킬 수 있고, 이완하고 채우는(fill) 심실의 능력을 손상시킬 수 있다; 이것을 심장확장성 기능장애(diastolic dysfunction)라 일컫는다. 이것의 가장 흔한 원인은 두꺼운 (비대해진) 심장의 결과로 발생된 장기간의 고혈압이다. 또한, 일부 환자는 심장의 펌프 활동과 채우는 능력(filling capacity)이 정상임에도 불구하고, 신체 조직의 비정상적으로 높은 산소 요구량(예를 들어, 갑상선 기능 항진증과 함께)은 심장이 적당한 혈액의 흐름을 공급하는 것(고박출 심장 기능상실이라 불리움)을 어렵게 할 수 있다. 일부 환자에서, 하나 이상의 상기 요인들은 울혈성 심부전증을 야기할 수 있다. 울혈성 심부전증은 신체의 많은 기관에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 상기 약화된 심장 근육들은 신장에 충분한 혈액을 공급하기 어려울 수 있어서, 염(나트륨) 및 물을 방출하는 그들의 정상적인 능력을 잃기 시작한다. 상기 감소된 신장 기능은 몸이 더 많은 액체(fluid)를 보유하도록 야기할 수 있다. 폐는 액체로 가득찰 수 있고(폐수종), 활동하려는 인간의 능력을 감소시킨다. 액체는 상기와 동일하게 간에 축적될 수 있어서, 몸의 독성물질의 제거 능력과 필수 단백질의 생성 능력을 손상시킨다. 장(intestines)은 영양분 및 약물을 흡수하는데 있어서 덜 효율적일 수 있다. 오랫동안 치료되지 않고 악화된 울혈성 심부전증은 신체의 모든 기관에 실질적으로 영향을 줄 것이다.
11. 효능 작용( agonism action)
121. 효능 작용은 수용체를 활성화시키는 수용체에 분자를 연결시켜서, 수용체에 대한 공지된 효능제에 대한 세포성 반응과 유사한 세포성 반응을 일으키는 것을 의미한다.
12. 길항 작용( atagonism action)
122. 길항 작용은 수용체에 분자를 연결시켜서 수용체의 억제로 이어지는 것을 의미한다.
13. 조절하다(Modulate)
123. 조절하는 것, 또는 그 형태는 세포 표적물질을 통해서 매개된 세포 활성도를 증가, 감소, 또는 유지하는 것을 의미한다. 상기 단어가 사용되는 경우, 또한 상기 활성도는 대조군으로부터 1%, 5%, 10%, 20%, 50%, 100%, 500%, 또는 1000% 증가될 수 있으며, 또는 대조군으로부터 1%, 5%, 10%, 20%, 50%, 또는 100% 감소될 수 있다.
14. 선택적(Optional)
124. “선택적” 또는 “선택적으로”는 나중에 개시되는 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않을 수 있음을 의미하며, 상기 개시는 상기 사건 또는 상황이 발생된 경우와 발생하지 않은 경우를 포함한다.
15. 또는
125. 본 명세서에 사용되는 단어 “또는” 또는 그와 유사한 용어는 특정 목록의 임의의 하나의 구성을 의미하며, 또한 상기 목록의 임의의 구성의 조합을 포함한다.
16. 간행물(Publications)
126. 본 발명의 출원을 통해서, 다양한 간행물이 참고로써 포함된다. 상기 간행물의 개시는 본 발명이 속한 기술분야의 상태를 보다 자세히 설명하기 위해서, 전체적으로 본 발명에 참고로써 포함된다. 또한 개시된 참고물들은 상기 참고물이 인용되고 있는 문단에서 개시된 부분에 포함되어 있는 물질에 대해서 개별적이고 구체적으로 본 발명에 참고로써 포함된다.
17. 대상(subject)
127. 본 명세서에서 사용되었듯이, “대상”은 개개인(individual)을 의미한다. 따라서, “대상”은 예를 들어, 고양이, 강아지 등과 같은 길들여진 가축, 가축(livestock)(예를 들어, 소, 말, 돼지, 양, 염소 등), 실험실용 동물(예를 들어, 생쥐, 토끼, 쥐, 기니 피그 등), 포유류, 인간 이외의 포유류, 영장류(primate), 인간 이외의 영장류, 설치류, 새, 파충류, 양서류, 어류, 및 임의의 다른 동물을 포함할 수 있다. 상기 대상은 영장류 또는 인간과 같은 포유동물일 수 있다. 또한 상기 대상은 비-인간일 수 있다.
18. 치료
128. “치료하는(treating)” 또는 “치료(treatment)”는 질환, 병리학적 상태, 또는 장애를 치료, 개선, 안정, 또는 예방하기 위해 목적으로 환자를 의학적으로 관리하는 것을 의미한다. 상기 용어는 질환, 병리학적 상태, 또는 장애의 향상에 특별히 지시된 적극적인 치료를 포함하며, 또한 관련된 질환, 병리학적 상태, 또는 장애의 원인을 제거하는데 직접적으로 관련된 원인 치료를 포함한다. 상기 용어는 근원적인 질환의 증상이 감소되고, 및/또는 상기 증상을 유발시키는 근원적인 세포상의, 생리학상의, 또는 생화학적인 원인 또는 메커니즘의 하나 이상이 감소되는 것을 의미할 수 있다. 본 문맥에서 사용되었듯이, 감소는 질환의 생리학적 상태뿐만 아니라, 질환의 분자적 상태(molecular state)를 포함하여 질환의 상태에 관한 것을 의미한다. 일측면에서, 치료는 부주의하게 손해를 발생시킬 수 있다. 또한, 상기 용어는 질환, 병리학적 상태, 또는 장애의 치료보다는 오히려 증상의 완화를 위해 계획된 치료인 대기적요법(palliative treatment); 관련된 질환, 병리학적 상태, 또는 장애의 발달을 부분적으로 또는 완전히 저해하거나 최소화하도록 지시된 치료인 예방적인 치료; 및 관련된 질환, 병리학적 상태, 또는 장애의 향상을 위해 지시된 또 다른 특정 요법을 보충하기 위해 이용되는 치료인 지지적 치료(supportive treatment)를 포함한다. 상기 용어는 치료 또는 완화 목적을 가진 치료 및 예방 목적을 가진 치료 모두를 의미한다. 상기 치료는 강렬히 또는 만성적으로 이루어질 수 있다. 치료는 대조군에 비하여, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99.9%, 99.99%, 100% 이상 정도의 하나 이상의 증상 또는 특징의 감소를 의미할 수 있다. 상기 용어가 있는 문맥에서, 예방은 상기 질환을 일으킬 위험이 있는 대상이나 상기 질환을 가졌다는 진단을 받은 환자에게 있어서 본 명세서에서 확인된 질환을 막기 위한 (명세서에 개시된 화합물 및 조성물과 같은) 화합물 또는 조성물의 능력을 의미한다. 본 문맥에서, 예방은 대조군에 비하여 질환의 발생을 지연시키는 것을 포함한다. 상기 용어는 임의의 의도된 결과를 만들기 위한 실제적으로 효과적인 치료를 요구하는 것은 아니다.
19. 치료학적으로 유효한(Therapeutically effective)
129. 용어 “치료학적으로 유효한”은 사용된 조성물의 양이 본 명세서에서 정의된 대로 대상을 치료하기에 충분한 양인 것을 의미한다.
20. 독성(Toxicity)
130. 독성은 물질 또는 분자에 노출되어 있는 것으로서, 세포, 조직, 기관, 또는 전체 생물체와 같은 물질, 분자에 손상될 수 있는 정도를 의미한다. 예를 들어, 간 또는 간에 있는 세포인 간세포는 임의의 물질에 의해 손상될 수 있다. 본 발명의 방법은 바람직하게는 무-독성이다.
실시예
131. 하기의 실시예들은 본 명세서에 개시되는 화합물, 조성물, 제품, 장치 및/또는 방법들이 어떻게 이루어지고 평가가 되는지에 대한 충분한 개시 및 설명을 통상의 기술자에게 제공하기 위함이며, 단지 실시예에 불과하며, 본 발명이 하기의 개시에 의해 제한되는 것은 아니다. 수치(예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하기 위해 노력하였으나, 일부 오류 및 편차가 존재할 수 있다. 특별한 다른 개시가 없는 한, 부(parts)는 중량부를 의미하며, 온도는 섭씨온도(℃) 또는 주위 온도(ambient temperature)를 의미하며, 압력은 대기압 또는 그 근사값을 의미한다.
A. 실시예 1
1. 화학식(Ⅰ)의 화합물의 제조
132. 이하는 화학식(Ι) 화합물의 제조의 실시예들을 나타낸 것이다. 본 실시예는 단지 예시적인 것이며, 발명이 본 개시에 의해 제한되는 것은 아니다.
화합물 1의 합성(중간체)
Figure 112018061694234-pat00038
단계 1:
133. 건조 THF(10mL)에서 1a의 용액(5g, 25 mmol)을 질소 대기 하에서 5℃로 냉각시켰다. 60% NaH (2.4 g, 60 mmol)을 첨가하였고, 생성되는 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 다음 CH3I(8.5g,60mmol)을 혼합물에 첨가하였고, 하룻밤 동안 실온(room temperature)에서 교반하였다. 용매는를 감압 하에서 제거하고 잔류물(residue)을 에틸 아세테이트에서 용해시키고 브라인(brine)으로 세정하였다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/석유 에테르 1:15, v:v)로 정제하여서, 화합물 1b(2.9 g, 수득률(yield) 51%)를 생성하였다. 1H-NMR (CDCl3,300MHz):δ=3.74 (t, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.50 (t, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.06 (s, 6H). LC-MS: 228 [M+1]+.
단계 2:
134. THF (30 mL)에서 1b의 용액(2.0 g, 8.8 mmol)을 실온에서 농축된 HCl 1.5 mL로 처리하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 60℃에서 가열하였고, 다음 실온으로 냉각시켰다. 흰색 침전물이 생성되었고, 여과에 의해 수집하였으며, 건조시켜서 화합물 1c(1.1 g, 수득률 78%)를 HCl 염으로써 얻었다. 상기 생성물을 추가 정제(purification) 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3:
135. 건조 CH3CN(20mL)에서 1c (1.0 g, 6.1 mmol) 및 K2CO3(2.5g,18.3mmol)의 혼합물에 CH3I(0.95g,6.7mmol)를 점적으로(dropwise) N2 대기 하에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 브라인으로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜서 농축하였다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/석유 에테르 1:10, v:v)로 정제하여서, 화합물 1d(0.69 g, 수득률 81%)를 생성하였다. 1H-NMR (CDCl3,300MHz):δ=2.65 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 2.38 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.14 (s, 6H). LC-MS: 142 [M+1]+.
단계 4:
136. 1d (0.5 g, 3.5 mmol) 및 메틸 아민(MeOH에서 30%, 5 mL)의 혼합물을 MeOH (5 mL)에서 5% Pd/C (50 mg)의 존재 하에서 수소화하였다(50 psi, 60 °C). 냉각 후에, 반응 혼합물을 여과시키고, 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, MeOH/CH2Cl2 1:15, v:v)로 정제하여서 화합물 1(0.21 g, 수득률 39 %)을 생성하였다. 1H-NMR (CDCl3,300MHz):δ=2.65 (t, 2H), 2.56 (d, 3H), 2.51 (t, 2H), 2.38 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.14 (s, 6H). LC-MS: 157 [M+1]+ .
화합물 2(중간체)의 합성
Figure 112018061694234-pat00039
단계 1:
137. 건조 CH2Cl2(12mL)에서 AlCl3(800mg,6mmol)의 용액에 질소 하에서 0℃에서 아실 클로라이드(236 mg, 3 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였고, 다음 화합물 2a(474 mg, 3 mmol)를 첨가하였고, 생성되는 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물 냉각(water quench) 후에, 유기 상을 분리시키고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/석유 에테르 1:15, v:v)로 정제하여서, 흰색 고체로서 화합물 2b(338 mg, 수득률 56%)를 생성하였다. 1H-NMR (CDCl3,300MHz):δ= 9.01-9.96 (m, 1H), 8.32-8.35 (m, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.63-7.65 (m, 1H), 7.53-7.58 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.72 (s, 3H). LC-MS: 201 [M+1]+.
단계 2:
138. 0℃ MeOH (5 mL)에서 화합물 2b(167 mg, 0.84 mmol)의 용액에 NaBH4 (127mg, 3.34mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 다음 상기 반응을 물로 냉각(quench)시켰다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분리하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 농축시켜서, 추가 정제 없이도 다음 단계에서 사용되는 2c(170 mg, 수득률 100%)를 생성하였다. 1H-NMR (CDCl3,300MHz):δ= 8.30-8.33 (m, 1H).8.12-8.16(m,1H), 7.52-7.58(m,3H), 6.80(d,1H), 5.59(q,1H), 4.00(s,3H), 1.66(d,3H). LC-MS: 203 [M+1]+.
단계 3:
139. 건조 THF (12 mL)에서 2c(170 mg, 0.84 mmol), 프탈이미드(186mg, 1.26mmol) 및 PPh3(441mg, 1.68mmol)의 혼합물에 N2 하에서 실온에서 DIAD (340 mg, 1.68 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 다음 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/석유 에테르 1:15, v:v)로 정제하여서, 화합물 2d(113 mg, 수득률 41%)를 생성하였다. 1H-NMR (CDCl3,300MHz):δ= 8.28-8.30 (m, 1H),. 8.12 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.74-7.76 (m, 2H), 7.65-7.68 (m, 2H), 7.52-7.56 (m, 1H), 7.43-7.45(m, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.24 (q, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.01 (d, 3H).
단계 4:
140. MeOH(4 mL)에서 화합물 2d(113 mg, 0.34 mmol)의 용액을 2시간 동안 환류 하에서 히드라진 수화물(98%, 68 mg, 1.36 mmol)로 처리하였다. 그 다음 상기 혼합물을 냉각시키고 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2 및 물 사이에서 분리하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 농축하여서 노란 오일로서 화합물 2(65 mg, 수득률 95%)를 생성하였다. 1H-NMR (CDCl3,300MHz):δ= 8.32(d,1H), 8.08(d,1H), 7.46-7.56(m,3H), 6.79(d,1H), 4.86(q,1H), 3.96(s,3H), 1.64(s,2H), 1.52(d,3H). LC-MS: 202 [M+1]+.
화합물 3(중간체)의 합성
Figure 112018061694234-pat00040
141. 화합물 3을 화합물 2의 방법과 유사한 합성 과정을 사용하여 제조하여 옅은-노란색 오일로서 표적 화합물(8.6 g, 수득률 55%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3,300MHz,):δ= 7.42 (d, 1H), 6.87 (d,1H),4.52(q,1H),3.90(s,3H),1.66(s,2H),1.36(d,3H).LC-MS: 220 [M+1]+.
화합물 4의 합성
Figure 112018061694234-pat00041
단계 1:
142. MeOH (50 mL)에서 4a (1 g, 5 mmol)의 용액에 아세트산(0.5 mL, 8.7 mmol), 아세트산나트륨(0.5 g, 6 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드(340 mg, 5 mmol)를 첨가하였고, 이어서 NaBH3CN(640mg,10mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 수성 NaHCO3 용액으로 세정하고, 상기 혼합물을 CH2Cl2(3×30)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/석유 에테르 1:1, v:v)로 정제하여서, 화합물 4b (650 mg, 수득률 60%)을 생성하였다. 1H-NMR (CDCl3,300MHz):δ= 4.03-4.07 (m, 2H), 2.91-3.01 (m, 1H), 2.76-2.84 (m, 2H), 1.83-1.88 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.23-1.35 (m,2H). LC-MS: 217 [M+1]+.
단계 2:
143. CH2Cl2(30mL)에서 0℃에서 화합물 2(45 mg, 0.72 mmol)의 용액에 TEA (1.5 mL, 10.4 mmol) 및 트리포스젠(210 mg, 0.72 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 4b (155 mg, 0.72 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온으로 데우고 30분 동안 교반하였다. 농축 후에, 잔류물을 NaHCO3의 수성 용액으로 세정하고, CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 농축하여서, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 미정제(crude) 유레아 4c를 생성하였다. LC-MS: 444 [M+1]+.
단계 3:
144. 0℃에서 MeOH (20 mL)에서의 4c(300 mg 0.92 mmol)의 용액에 MeOH에서의 무수 HCl을 첨가(2N, 10 mL)하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후에, 잔류물을 MeOH (30 mL)에서 용해시키고, 아세트산나트륨(0.5 g, 6 mmol), 아세트산(0.5 mL, 8.7 mmol) 및 38% 포름알데하이드 용액(2 mL, 25 mmol)을 첨가하고, 이어서 NaBH3CN(87mg,1.3mmol)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 포화된 수성 NaHCO3(40mL) 용액으로 세정하고, CH2Cl2 (3×50mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하였고, 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, MeOH/CH2Cl2 1:20, v:v)로 정제하여서, 흰색 고체로서 화합물 4(130 mg, 수득률 50%)를 생성하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ= 8.26-8.29 (m, 1H); 8.03-8.06 (m, 1H), 7.36-7.52 (m, 3H), 6.72-6.74 (d, 1H), 6.26-6.29 (d, 1H), 5.64-5.69 (m, 1H), 4.06-4.08 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.89-2.93 (m, 2H), 1.93-2.20 (m, 4H), 2.08 (s, 3H) 1.53-1.68 (m, 2H), 1.57 (d, 3H). LC-MS: 358 [M+1]+.
화합물 5의 합성
Figure 112018061694234-pat00042
단계 1:
145. MeOH (150 mL)에서 5a (5.65 g, 50 mmol) 및 메톡시아민(5 g, 60 mmol)의 용액에 아세트산(5 mL, 87.5 mmol), 아세트산나트륨(5.0 g, 60 mmol)을 첨가하였고, 이어서 NaBH3CN(640mg, 10mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 다음, 수성 NaHCO3(부피 첨가)로 냉각(quench)시켰다. 수성 층을 CH2Cl2(3×160mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고 증발시켜서, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 무색 오일로서 생성물 5b (21% 미정제 수득률)을 생성하였다. LC-MS: 145 [M+1]+.
단계 2:
146. CH2Cl2(60mL)에서 0℃에서 화합물 3(250 mg, 1.14 mmol)의 용액에 TEA (3.5 ml, 25.21 mmol) 및 트리포스젠(203 mg, 0.68 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 미정제 5b (329 mg, 2.28 mmol)르 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 30분 동안 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, MeOH/CH2Cl2 1:20, v:v)로 정제하여서, 흰색 고체로서 화합물 5 (100 mg, 수득률 22%)를 생성하였다. 1H-NMR (CDCl3,300MHz):δ= 7.17 (d, 1H); 6.84 (d, 1H), 6.21-6.30 (m, 1H), 5.16-5.24 (m, 1H), 4.00-4.16 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.18-3.29 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.21-2.50 (m, 4H), 1.69-1.90 (m, 2H), 1.50 (d, 3H). LC-MS: 390 [M+1]+.
화합물 6의 합성
Figure 112018061694234-pat00043
147. 화합물 5의 합성의 마지막 단계와 유사한 과정으로 노란색 고체로서 표적 화합물 6(120 mg, 수득률 61%)이 생성되었다. 1H-NMR (CDCl3 ,300MHz):δ= 8.14 (d, 1H); 7.91 (t, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.47-7.56 (m, 4H), 6.57 (d, 1H), 5.63-5.72 (m, 1H), 3.83-3.97 (m, 1H), 3.16 (q, 2H), 2.75 (d, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.84-1.91 (m, 2H), 1.55-1.66 (m, 2H), 1.49 (d, 3H), 1.40-1.48 (m, 2H), 0.99 (t, 3H). LC-MS: 340 [M+1]+.
화합물 7의 합성
Figure 112018061694234-pat00044
148. 화합물 5의 제조에서 마지막 단계와 유사한 합성 과정을 한 후에, 화합물 7(140 mg, 수득률 91%)을 노란색 고체로서 생성하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ= 7.32-7.35 (m, 1H); 7.16-7.23 (m, 2H), 5.22-5.36 (m, 1H), 4.82 (d, 1H), 4.04-4.17 (m, 1H), 2.82-2.92 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.96-2.03 (m, 2H), 1.61-1.74 (m, 4H), 1.46 (d, 3H). LC-MS: 344 [M+1]+.
화합물 8의 합성
Figure 112018061694234-pat00045
149. 화합물 5의 제조에서 마지막 단계와 유사한 합성 과정을 한 후에, 화합물 8(101 mg, 수득률 28%)을 노란색 고체로서 생성하였다. 1H-NMR (CDCl3,300MHz):δ= 8.30-8.32 (m, 1H), 8.09 (t, 1H), 7.43-7.48 (m, 3H), 6.77 (d, 1H), 5.72-5.76 (m, 1H), 4.56 (t, 1H), 4.36-4.38 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.12-3.15 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.36-2.39 (m, 5H), 2.00-2.03 (m, 2H), 1.60-1.66 (m, 5H); LC-MS: 356 [M+1]+.
화합물 9의 합성
Figure 112018061694234-pat00046
150. 화합물 5의 제조에서 마지막 단계와 유사한 합성 과정을 한 후에, 화합물 9(100 mg, 수득률 64%)를 흰색 고체로서 생성하였다. 1H- NMR (CDCl3,300MHz):δ=7.40-7.25 (m, 6H); 7.06-7.01 (t, 1H), 6.75-6.72 (m, 1H), 5.28-5.23 (m, 1H), 4.70-4.68 (d, 1H), 4.40-4.38 (m, 3H), 2.87-2.83 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.74-1.61 (m, 4H) , 1.22-1.19 (d, 3H). LC-MS: 420 [M+1]+.
화합물 10의 합성
Figure 112018061694234-pat00047
151. 화합물 5의 제조에서 마지막 단계와 유사한 합성 과정을 한 후에, 화합물 10(176 mg, 수득률 76%)을 흰색 고체로서 생성하였다. 1H-NMR (CDCl3,300MHz):δ= 7.28-7.37 (m, 2H); 6.97-7.11 (m, 4H), 6.81-6.85 (m, 1H), 5.24-5.29 (m, 1H), 4.67-4.70 (m, 1H), 4.30-4.47 (m, 3H), 2.90-2.98 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.10-2.21 (m, 2H), 1.31-1.98 (m, 4H), 1.22 (d, 3H). LC-MS: 438 [M+1]+.
화합물 11의 합성
Figure 112018061694234-pat00048
152. 화합물 5의 제조에서 마지막 단계와 유사한 합성 과정을 한 후에, 화합물 11(105 mg, 수득률 35%)을 흰색 고체로서 생성하였다. 1H -NMR (CDCl3,300MHz):δ= 7.40-7.42 (m, 1H), 7.29-7.31 (m, 1H), 7.25-7.27 (m, 3H), 7.05-7.10 (m, 1H), 6.89-6.92 (m, 1H), 5.29-5.20 (m, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.37-4.44 (m, 3H), 2.91-3.01 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.17-2.23 (m, 2H), 1.65-1.82 (m, 4H), 1.33 (d, 3H). LC-MS: 454 [M+1]+.
화합물 12의 합성
Figure 112018061694234-pat00049
153. 화합물 5의 제조에서 마지막 단계와 유사한 합성 과정을 한 후에, 화합물 12(120 mg, 수득률 46%)을 흰색 고체로서 생성하였다. 1H-NMR (CDCl3,300MHz):δ= 7.32-7.36 (m, 1H); 7.13-7.25 (m, 2H), 5.28-5.35 (m, 1H), 4.82-4.92 (m, 1H), 4.07-4.12 (m, 1H), 2.94-3.00 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.40-2.47 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.02-2.12 (m, 2H), 1.86-1.91 (m, 1H), 1.41-1.49 (m, 3H), 1.33-1.37 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 0.82 (d, 3H). LC-MS: 372.1 [M+1]+.
화합물 13의 합성
Figure 112018061694234-pat00050
154. 화합물 5의 제조에서 마지막 단계와 유사한 합성 과정을 한 후에, 화합물 13(70 mg, 수득률 36%)을 옅은 노란색 고체로서 생성하였다. 1H NMR (CDCl3,300MHz):δ= 8.28-8.31 (m, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.26-7.54 (m, 3H), 6.77 (d, 1H), 5.70-5.79 (m, 1H), 4.56 (q, 1H), 4.16-4.28 (m, 1H), 4.00 (d, 3H), 2.96-3.00 (m, 1H), 2.67 (d, 3H), 2.45 (d, 1H), 2.25-2.26 (m, 3H), 1.92-2.11 (m, 3H), 1.63 -1.67 (m, 3H), 1.40-1.48 (m, 1H), 1.05 (d, 3H), 0.90 (d, 3H); LC-MS: 384 [M+1]+.
화합물 14의 합성
Figure 112018061694234-pat00051
단계 1:
155. MeOH (30 mL)에서 1d (0.5 g, 3.5 mmol) 및 벤질 아민(0.34 g, 3.19 mmol) 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, NaBH3CN(0.45g, 7.0mmol)을 첨가하였고 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였고, 잔류물을 CH2Cl2(50mL)에서 용해시켰다. 상기 혼합물을 브라인(100 mL)의 100 mL로 세정하였고, 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, MeOH:CH2Cl2는 1:20 내지 1:10)에 의해 정제하였고, 옅은 노란색 오일로서 중간체 11a(0.2 g, 수득률 27%)을 생성하였다. LC-MS: 234 [M+1]+.
단계 2:
156. 상기 과정은 화합물 5의 합성의 마지막 단계와 유사하며, 흰색 고체로서 화합물 14(80 mg, 수득률 20%)를 생성하였다. 1H-NMR (CDCl3,300MHz,):δ=8.05-8.10 (m, 1H); 7.76-7.85 (m, 2H), 7.64-7.66 (m, 2H), 6.33-7.79 (m, 7H), 5.73-5.79 (m, 1H), 4.31-4.67 (m, 4H), 3.00-3.05 (m, 1H), 2.51-2.55 (m, 1H), 1.97-2.30 (m, 6H), 1.59-1.69 (m, 1H), 1.29-1.33 (m, 3H), 0.95-1.15 (m, 6H). LC-MS: 430 [M+1]+.
화합물 15의 합성
Figure 112018061694234-pat00052
단계 1:
157. 11a의 제조와 유사하게, 화합물 12b가 얻어졌고(2.1 g, 수득률 63%), 하기 단계에서 추가 정제 없이 사용되었다. LC-MS: 263 [M+1]+.
단계 2:
158. 상기 단계는 화합물 5의 합성의 마지막 단계와 유사하며, 흰색 고체로서 화합물 15(140 mg, 수득률 57%)를 생성하였다. 1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ= 7.22-7.31 (m, 2H); 7.09 (t, 1H), 6.79-6.95 (m, 4H), 5.15-5.30 (m, 1H), 4.64-4.78 (m, 1H), 4.36-4.46 (m, 3H), 3.76-3.79 (d, 3H), 3.94-3.96 (m, 1H), 2.39-2.42 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.98-2.05 (m, 2H), 1.20-1.25 (m, 2H), 1.07-1.09 (m, 6H), 0.86-0.97 (m, 3H). LC-MS: 378 [M+1]+.
화합물 16의 합성
Figure 112018061694234-pat00053
단계 1:
159. 합성은 11b의 제조와 유사하며, 추가 정제 없이 하기 단계에서 사용되는 13b를 생성하였다(1.0g, 수득률 46%). LC-MS: 251 [M+1]+.
단계 2:
160. 화합물 16을 화합물 5의 제조에서 마지막 단계와 유사한 과정을 사용하여 합성하였다. 화합물 16이 흰색 고체로서 얻어졌다(195 mg, 수득률 49%). 1H NMR (CDCl3,300MHz):δ= 7.25-7.40 (m, 6H); 7.01-7.06 (m, 3H), 6.72-6.75 (m, 1H), 5.25-5.28 (m, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.38-4.40 (m, 3H), 2.83-2.87 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.01-2.05 (m, 2H), 1.67-1.74 (m, 4H), 1.21 (d, 3H). LC-MS: 466 [M+1]+.
화합물 17의 합성
Figure 112018061694234-pat00054
단계 1:
161. 1b(2 g, 8.8 mmol) 및 메틸 아민(MeOH에서 30%, 4 mL)의 혼합물을 하룻밤 동안 MeOH (25 mL)에서 5% Pd/C (2000 mg)의 존재 하에서 수소화(50 psi, 60 °C) 하였다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 여과하였고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/석유 에테르 1:10, v:v)에 의해 정제하여서 옅은 노란색 오일로서 화합물 14a(1.0 g, 수득률 48%)을 생성하였다. 1H-NMR (CDCl3,300MHz):δ=4.07-4.09 (m, 1H)，2.65 (t, 2H), 2.51 (t, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.38 (s, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.14 (s, 6H). LC-MS: 243 [M+1]+.
단계 2:
162. CH2Cl2(50mL)에서 화합물 3(382 mg, 1.74 mmol)의 용액에 TEA (351 mg) 및 트리포스젠(309 mg, 1.04 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반한 다음, 14a(407 mg, 1.92 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반한 다음, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, MeOH/CH2Cl2 1:20, v:v)에 의해 정제하여서, 14b (701 mg, 수득률 82%)를 생성하였다. LC-MS: 488 [M+1]+.
단계 3:
163. THF (20 mL)에서 14b(701 mg, 1.44 mmol)의 용액에 농축된 HCl (2 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 용매를 증발시켜서 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 미정제 14c (580 mg)를 생성하였다.
단계 4:
164. MeOH (15 mL)에서 미정제 14c(580 mg)의 용액에 수성 포름알데하이드(38%, 4 mL, 24 mmol), 아세트산나트륨(200 mg, 2.4 mmol) 및 아세트산(2 mL, 26 mmol)을 첨가하였고, 이어서 NaBH3CN(135mg,2.9mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반한 다음, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, MeOH/CH2Cl2 1:20, v:v)에 의해 정제하여서, 흰색 고체로서 화합물 17(262 mg, 수득률 38%)을 생성하였다. 1H-NMR (CDCl3,300MHz):δ= 7.17-7.22 (m, 1H); 6.81-6.84 (m, 1H), 5.21-5.26 (m, 1H), 4.81-4.92 (m, 1H), 4.07-4.10 (m, 1H), 3.88-3.91 (m, 3H), 2.90-2.93 (m, 1H), 2.81-2.82 (m, 3H), 2.38-2.42 (m, 1H), 2.21-2.22 (m, 3H), 1.85-2.05 (m, 4H), 1.42-1.50 (m, 3H), 1.06-1.07 (m, 3H) , 0.77-0.87 (m, 3H). LC-MS: 402 [M+1]+.
화합물 18의 합성
Figure 112018061694234-pat00055
단계 1:
165. 0℃에서 CH2Cl2(80mL)에서의 15a (5.04 g, 26.8 mmol) 용액에 CH2Cl2에서의 Br2(3.81g,24.1mmol)의 용액을 점적으로 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 Na2SO3 용액, NaHCO3 용액 및 물로 연속적으로 세정하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/석유 에테르 1:60, v:v)에 의해 정제하여서, 화합물 15b(7.1 g, 정량 수득률(quantitative yield))를 생성하였다.
단계 2:
166. -20℃ 내지 -10℃에서 MeOH (90 mL)에서의 화합물 15b(3 g, 11.2 mmol)의 용액에 NaBH4(936mg, 24.5mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 따뜻하게 하고 1.5시간 동안 교반한 다음, 용매를 증발시켰고, 잔류물을 에킬 아세테이트 및 물 사이에서 분리하였다. 유기 상을 분리하고 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/석유 에테르 1:30, v:v)에 의해 정제하여서, 화합물 15c(2.2 g, 수득률 73%)을 생성하였다. 1H-NMR (CDCl3,300MHz):δ= 7.54-7.57 (m, 1H), 7.42-7.46(m,1H), 7.24-7.29(m,1H), 5.29-5.34(m,1H), 3.81(dd,1H), 3.43(dd,1H), 2.84(d,1H).
단계 3:
167. THF (100 mL)에서 화합물 15c(1.0 g, 3.72 mmol)의 용액에 1N KOH (5.6 mL, 5.58 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(100 mL)를 첨가하였고, 유기 상을 브라인으로 세정하고 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르)에 의해 정제하여서, 화합물 15d(432 mg, 수득률 62%)를 생성하였다. 1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ= 7.38-7.42 (m, 1H), 7.16-7.23(m, 2H), 4.19-5.21(m, 1H), 3.20(dd, 1H), 2.63(dd, 1H).
단계 4:
168. 금속 나트륨(11 mg, 0.53 mmol)을 실온에서 N2하에서 벤질 알콜(2 mL)에 첨가하였고, 혼합물을 나트륨이 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 화합물 15d(100 mg, 0.53 mmol)를 용액에 첨가한 다음, 70℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에서 농축하였고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/석유 에테르 1:4, v:v)에 의해 정제하여서, 화합물 15e(44 mg, 수득률 28%)를 생성하였다. 1H-NMR (CDCl3,300MHz):δ= 7.53-7.56 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 6H), 7.24-7.26 (m, 1H), 5.35 (q, 1H), 4.61 (q, 2H), 3.78 (q, 1H), 3.38 (q, 1H), 3.00 (s, 1H).
단계 5:
169. 건조 THF (20 mL)에서 실온에서 N2하에서 화합물 15e(480 mg, 1.6 mmol), 프탈이미드(286 mg, 1.9 mmol) 및 PPh3(629mg,2.4mmol)의 용액에 DIAD(485 mg, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/석유 에테르 1:30, v:v)에 의해 정제하여서, 15f(570 mg, 수득률 83%)를 생성하였다. 1H-NMR (CDCl3,300MHz):δ= 7.79-7.85 (m, 2H), 7.70-7.74 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.24-7.27 (m, 5H), 7.19 (t, 1H), 6.07 (dd, 1H), 4.59 (d, 2H), 4.46 (t, 1H), 4.00 (dd, 1H).
단계 6:
170. MeOH (10 mL)에서 화합물 15h(570 mg, 1.34 mmol) 및 히드라진 수화물(98%)(270 mg, 5.36 mmol)의 용액을 2시간 동안 환류 하에서 가열하였다. 상기 혼합물을 감압 하에서 농축하였고, 잔류물을 CH2Cl2에서 용해시키고 물로 세정하였다. 수성 상을 CH2Cl2(3×30mL)과 함께 역추출(back extracted)하였고, 조합된 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고 농축하여서 15g(350 mg, 수득률 88%)을 생성하였다. LC-MS: 296 [M+1]+.
단계 7:
171. 건조 CH2Cl2(10mL)에서 실온에서 질소 하에서 15g(350 mg, 1.19 mmol)의 용액에 트리포스젠(353 mg, 1.19 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였고, 이어서 7a(235 mg, 1.43 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, MeOH/CH2Cl2 1:20, v:v)에 의해 정제하여서, 흰색 고체로서 화합물 18(450 mg, 수득률 84%)을 생성하였다. 1H-NMR (CDCl3,300MHz):δ= 7.28-7.36 (m, 8H), 5.43-5.48 (m, 2H), 4.50 (q, 2H), 4.26-4.30 (m, 1H), 3.79 (q, 1H), 3.62 (q, 1H), 3.10 (t, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.30-2.36 (m, 2H), 2.10-2.17 (m, 2H), 1.65-1.70 (m, 2H). LC-MS: 450 [M+1]+.
화합물 19의 합성
Figure 112018061694234-pat00056
172. 건조 DCM (20mL)에서 5a(115mg, 0.584mmol), 5b(98mg, 0.596mmol) 및 TEA (0.5mL)의 용액을 실온에서 N2하에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후에, 물(10mL)을 첨가하였다. 유기 상을 분리시키고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, MeOH:DCM=1:20)에 의해 정제하여서, 화합물 19(108 mg, 수득률 57%)를 생성하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ):δ=8.14 (d, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.57-7.45 (m, 4H), 6.71 (d, 1H), 5.71-5.60 (m, 1H), 4.16-4.08 (m, 1H), 3.17 (br, 2H); 2.72-2.61 (m, 5H), 2.50 (s, 3H), 1.93-1.87 (m, 2H), 1.58-1.51 (m, 5H). LC-MS: 326 [M+1]+.
화합물 20의 합성
Figure 112018061694234-pat00057
173. 건조 DCM (20 mL)에서 6a(100 mg, 0.584mmol), TEA (1.5mL)의 용액에 실온에서 N2하에서 트리포스젠(104 mg, 0.350 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 5b(98mg, 0.596mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 물(10mL)을 첨가하였고, 유기 상을 분리시키고 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, MeOH:DCM=1:20)에 의해 정제하여서, 화합물 20(109 mg, 수득률 57%)을 생성하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ):δ=8.13 (d, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.56-7.45 (m, 4H), 6.70-6.68 (d, 1H), 5.70-5.61 (m, 1H), 4.02-3.94 (m, 1H), 2.93 (br, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.16 (br, 2H), 1.76-1.63 (m, 2H), 1.50-1.35 (m, 5H). LC-MS: 326 [M+1]+.
2. 물질 및 방법
i. 칼슘 FLIPR 분석(Calcium FLIPR assay)
174. 세포 내의 칼슘 분석을 384-웰 형식 FLIPRTM (분자 장치) HEK293/GHSR 1a 세포 라인에서 수행하였다. 세포는 셀마다 최적 밀도에서 실험하기 전에 24시간 시드(seed)하였다. 선택된 칼슘 염료와 함께 예비 배양(Preincubation)을 실온 또는 37℃에서 30-60분 동안 지속하였다. DMSO에서 용해된 검사 화합물을 적절한 시간에 첨가하고 15분 동안 배양하였고, 이어서 FlexStation 또는 FLIPR와 함께 그렐린을 첨가하였다. 상대적 형광성(Relative fluorescence)이 FLIPRTM 분자 장치에 의해 조사되었다. EC50 및 IC50 값이 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 투여-반응(dose-response) 자료로부터 측정되었다. GHSR-1a 효능을 확인하기 위해서, 화합물을 t=20초에서 첨가하였고, 칼슘 반응을 2분 동안 수행하였다. GHSR-1a 길항작용을 확인하기 위해, 화합물 및 그렐린(10 nM)을 t=20초에 세포에 첨가하였고, 칼슘 반응을 2분 동안 측정하였다. 길항제의 효능이 그렐린 반응을 감소시키는 작용에 의해 계산되었다. 투여-반응 곡선이 관련된 길항제에 대해 만들어졌다.
ii. 마우스의 음식 섭취 검사에 대한 GHSR 1a 길항제의 측정
175. 18-22 g 체중의 수컷 C57BL/6J 마우스를 하룻밤 동안(화합물 투여 전 16시간) 단식시키고, 규칙적인 광/암 주기(6:00-18:00 빛/18:00-6:00 암)에 두었다. 1주일 순응 후에, 동물을 체중별로 두 개의 그룹(각각 n=6, 우리마다 2)으로 분류하였다. 그룹 1에 있는 동물들을 비히클(vehicle)로 다루고, 그룹 2에 있는 동물들을 검사 제제로 다루었다(각각의 그룹에 대해 n=6). 누적되는 음식 섭취를 약물 또는 비히클 치료 후 1, 2, 4, 8 및 24시에 측정하였다. 음식 섭취는 초기의 미리 측정된 음식에서 먹지 않은 음식을 공제함으로써 측정되었다.
3. 결과
176. 하기 표는 시험관 내에서의 그렐린 길항제/효능제의 활성 및 마우스의 음식 섭취 결과를 포함하여, 생물학적 자료와 함께 화학식(Ⅰ)의 대표적인 화합물들을 나타낸다. 하기 자료는 화학식(Ι)의 화합물이 그렐린 수용체 조절제(modulator)이며, 그렐린 수용체, 예를 들어 비만과 관련된 질환을 예방 및/또는 치료하는데 유용하다는 것을 분명히 보여준다.
[표 1]
Figure 112018061694234-pat00058
Figure 112018061694234-pat00059
Figure 112018061694234-pat00060

Claims (17)

  1. 하기 화학식(Ι)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 루이스 산 부가물.
    Figure 112018061694234-pat00061

    상기에서, R은 페닐 또는 나프탈렌이고, 비치환되거나 클로로 및 메톡시로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상으로 치환되고;
    R1은 메틸, -CH2OH 및 -CH2-O-CH2-페닐로 이루어진 군에서 선택되며;
    R2는 수소이며;
    R3는 수소이며;
    R4는 메틸, 에틸, 히드록시, 메톡시 및 벤질로 이루어진 군에서 선택되며, 상기 벤질은 비치환되거나 플루오로, 클로로 및 메톡시로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상으로 치환되고;
    R5는 메틸이고;
    R6, R7, R10, R11, R12, R13 및 R14는 수소이고;
    R8 및 R9는 수소 및 메틸로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택된다.
  2. 하기 화합물로 이루어진 군에서 선택된 것인, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 루이스 산 부가물.
    Figure 112018061694234-pat00062
  3. 제1항 및 제2항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 루이스 산 부가물의 치료학적으로 효과적인 양을 포함하는, 그렐린 수용체에 의해 병태생리학적으로 매개된 질환의 예방 또는 치료용 조성물로서,
    상기 질환은 비만, 과체중, 식이 장애, 당뇨병, 대사 증후군, 암으로부터 유발된 악액질(cachexia), 울혈성 심부전증(congestive heart failure), 노화 또는 AIDS로 인한 소모성 질환(wasting), 만성 간부전, 만성 폐쇄성 폐질환, 위장질환(gastrointestinal disease), 위장 장애, 알콜 남용 또는 약물 남용인 것인, 그렐린 수용체에 의해 병태생리학적으로 매개된 질환의 예방 또는 치료용 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 대사 증후군은 당뇨병, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 비정상적인 포도당 내성, 인슐린 저항, 고혈당, 고인슐린혈증(hyperinsulinemia), 고지혈증, 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia), 고콜레스테롤혈증, 이상지방혈증, 비만, 노화, 신드롬 X, 동맥경화증, 심장 질환, 뇌졸중, 고혈압 및 말초 혈관 질환으로 이루어진 군에서 선택된 것인, 조성물.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 위장 장애는 수술후 장폐색증(post-operative ileus, POI), 당뇨병성 위마비, 및 오피오이드-유도된 대장 기능 장애(opioid induced bowel dysfunction)로 이루어진 군에서 선택된 것인, 조성물.
  6. 제3항에 있어서,
    상기 위장 질환은 과민성 장 증후군, 위염, 산성 역류 질환, 위마비(gastroparesis), 및 기능성 소화불량으로 이루어진 군에서 선택된 것인, 조성물.
  7. 제3항에 있어서,
    상기 약물은 암페타민, 바르비탈산염(barbiturate), 벤조디아제핀, 코카인, 메타콸론(methaqualone), 및 오피오이드로 이루어진 군에서 선택된 것인, 조성물.
  8. 제3항에 있어서,
    상기 화학식(Ι)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 루이스 산 부가물은 그렐린 수용체 조절제(modulator)인 것인, 조성물.
  9. 제3항에 있어서,
    상기 화학식(Ι)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 루이스 산 부가물은 그렐린 수용체 효능제(agonist)인 것인, 조성물.
  10. 제3항에 있어서,
    상기 화학식(Ι)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 루이스 산 부가물은 그렐린 수용체 길항제(antagonist)인 것인, 조성물.
  11. 제3항에 있어서,
    상기 화학식(Ι)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 루이스 산 부가물은 직장, 구강, 설하, 정맥내, 피하, 내피, 경피, 복강내, 경구, 점안, 비경구 및 국소 투여로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 루트에 의해 투여되는 것인, 조성물.
  12. 제3항에 있어서,
    상기 조성물은 상기 화학식(Ι)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 루이스 산 부가물의 경구 형태의 제형인 것인, 조성물.
  13. 제3항에 있어서,
    상기 화학식(Ι)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 루이스 산 부가물은 1일 체중 당 0.01 마이크로그램 퍼 Kg(μg/Kg) 내지 1일 체중 당 100 mg/Kg, 또는 0.1 μg/Kg/일 내지 10 mg/Kg/일, 또는 1 μg/Kg/일 내지 5 mg/Kg/일, 또는 10 μg/Kg/일 내지 5 mg/Kg/일, 또는 100 μg/Kg/일 내지 5 mg/Kg/일, 또는 500 μg/Kg/일 내지 5 mg/Kg/일의 양으로 투여되는 것인, 조성물.
  14. 제3항에 있어서,
    상기 조성물은 하나 이상의 치료학적 물질과 함께 투여되는 것인, 조성물.
  15. 제3항에 있어서,
    상기 조성물은 인간을 위한 것인, 조성물.
  16. 제3항에 있어서,
    상기 조성물은 질환의 치료 또는 투여를 필요로 하는 대상을 위한 것인, 조성물.
  17. 치료학적으로 효과적인 양의 제1항 및 제2항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(excipient)를 포함하는, 그렐린 수용체에 의해 병태생리학적으로 매개된 질환의 예방 또는 치료용 조성물로서,
    상기 질환은 비만, 과체중, 식이 장애, 당뇨병, 대사 증후군, 암으로부터 유발된 악액질(cachexia), 울혈성 심부전증(congestive heart failure), 노화 또는 AIDS로 인한 소모성 질환(wasting), 만성 간부전, 만성 폐쇄성 폐질환, 위장질환(gastrointestinal disease), 위장 장애, 알콜 남용 또는 약물 남용인 것인, 그렐린 수용체에 의해 병태생리학적으로 매개된 질환의 예방 또는 치료용 조성물.
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