JP6186575B2 - 治療有効性を判定するためのシグナル経路タンパク質のプロファイリング - Google Patents
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Description
(1)二量体対の1つのメンバーに特異的な捕捉抗体、
(2)二量体対の第1のメンバーに特異的で、捕捉抗体と異なるドメインに特異的である第1の検出抗体、及び
(3)二量体対の第2のメンバーに特異的な第2の検出抗体。
(i)細胞抽出物を捕捉抗体の1つ又は複数の希釈系列と共にインキュベートして複数の捕捉された分析物を形成すること、
(ii)複数の捕捉された分析物を、二量体化される分析物の対の第1のメンバー及び第2のメンバーにそれぞれ特異的な、第1の又は複数の第1の活性化状態非依存性抗体及び第2の又は複数の第2の活性化状態非依存性抗体を含む検出抗体と共にインキュベートして、複数の検出可能な捕捉された二量体化分析物を形成することであって、
第1の検出抗体が促進部分で標識され、第2の検出抗体がシグナル増幅対の第1のメンバーで標識され、促進部分が、シグナル増幅対の第1のメンバーへ導かれてそれと反応する酸化剤を生成すること、
(iii)複数の検出可能な捕捉された二量体化分析物をシグナル増幅対の第2のメンバーと共にインキュベートして増幅されたシグナルを生成すること、並びに
(iv)シグナル増幅対の第1及び第2のメンバーから生成される増幅されたシグナルを検出すること。
(a)少なくとも2つの受容体チロシンキナーゼ(RTK)の二量体化の測定であって、(i)細胞抽出物を捕捉抗体の1つ又は複数の希釈系列と共にインキュベートして複数の捕捉された分析物を形成することと、(ii)複数の捕捉された分析物を、二量体化される分析物の対の第1のメンバー及び第2のメンバーにそれぞれ特異的な、第1の又は複数の第1の活性化状態非依存性抗体及び第2の又は複数の第2の活性化状態非依存性抗体を含む検出抗体と共にインキュベートして、複数の検出可能な捕捉された二量体化分析物を形成することであり、第1の活性化状態非依存性抗体は促進する部分で標識され、第2の活性化状態非依存性抗体はシグナル増幅対の第1のメンバーで標識され、促進する部分はシグナル増幅対の第1のメンバーへ導かれてそれと反応する酸化剤を生成することと、(iii)複数の検出可能な捕捉された二量体化分析物をシグナル増幅対の第2のメンバーと共にインキュベートして増幅されたシグナルを生成することと;(iv)シグナル増幅対の第1及び第2のメンバーから生成される増幅されたシグナルを検出することとを含む測定と、
(b)少なくとも2つのRTKの二量体化を同じ2つのRTKの参照二量体化プロファイルと比較することによる抗がん剤の選択であって、参照二量体化プロファイルが抗がん剤の非存在下で生成される選択とを含む。
(1)PI3K p85又はPI3K p110サブユニットのいずれかに特異的な捕捉抗体、
(2)二量体対の第1のメンバー、又はPI3Kサブユニットに特異的であり、捕捉抗体と異なるドメインに特異的である第1の検出抗体であって、PI3Kサブユニットは活性化されてよい第1の検出抗体、及び
(3)二量体対の第2のメンバー、又はPI3Kサブユニットに特異的な第2の検出抗体。
(a)PI3K複合体の活性化のレベルの測定であって、前記PI3K複合体が、i)少なくとも2つの受容体チロシンキナーゼ(RTK)の二量体化、ii)PI3K p85サブユニット及びPI3K p110サブユニットを含み、前記測定が:(i)細胞抽出物を捕捉抗体の1つ又は複数の希釈系列と共にインキュベートして複数の捕捉された分析物を形成することと、(ii)複数の捕捉された分析物を、a)二量体化受容体チロシンキナーゼ対の1つのメンバーに特異的な第1の又は複数の第1の活性化状態非依存性抗体を含む第1の検出抗体又はb)PI3K p110サブユニットに特異的な第1の又は複数の第1の活性化状態非依存性抗体を含む第1の検出抗体、並びに、a)二量体化受容体チロシンキナーゼ対の1つのメンバー、PI3K p85若しくはPI3K p110サブユニットに特異的な第2の若しくは複数の第2の活性化状態非依存性抗体、又はb)PI3K p85サブユニット及び/若しくはPI3K p110サブユニットに特異的な活性化状態依存性抗体のいずれかを含む第1の検出抗体と共にインキュベートして、複数の検出可能な捕捉された二量体化複合型分析物を形成することであって、第1の検出抗体が促進部分で標識され、第2の検出抗体がシグナル増幅対の第1のメンバーで標識され、促進部分が、シグナル増幅対の第1のメンバーへ導かれてそれと反応する酸化剤を生成することと、複数の検出可能な捕捉された二量体化分析物をシグナル増幅対の第2のメンバーと共にインキュベートして増幅されたシグナルを生成することと、シグナル増幅対の第1及び第2のメンバーから生成される増幅されたシグナルを検出することとを含む測定、並びに
(b)PI3K複合体の活性化のレベルを参照PI3K複合体の活性化プロファイルと比較することによる抗がん剤の選択であって、参照二量体化プロファイルが抗がん剤の非存在下で生成される選択とを含む。
[発明の詳細な説明]
[0109]PI3Kシグナル伝達経路は正常な生理的細胞代謝及び生存機能を媒介することが公知であるが、経路の異常な活性化は腫瘍形成又は腫瘍転移につながることがある。多くのがん細胞では、特に化学療法の後、PI3K経路を通してのシグナル伝達は上方制御される。さらに、PI3K活性化は、広範囲の抗がん療法に対する治療抵抗性を予測する。他の鍵となる発癌経路が収束して、PI3K経路と影響し合うことも示されている。
[0112]本明細書で用いるように、以下の用語は、特に明記しない限りそれらに帰される意味を有する。
[0134]本発明は、腫瘍組織に由来する腫瘍細胞又は固形腫瘍の循環細胞でシグナル伝達経路の構成要素の状態(例えば、発現及び/又は活性化レベル)を、本明細書に記載される特異的な多重ハイスループット近接性アッセイで検出するための組成物及び方法を提供する。
[0143]本発明により、***、結腸直腸、胃、肺又はすい臓のがんなどの固形腫瘍がんの患者に由来する腫瘍細胞で、PI3K経路及び/又はRTK経路(例えば、HER1、HER2、HER3、HER4、cMET及びIGF−1R経路)の活性化状態を定量的に測定することができる。本発明は、腫瘍試料中のPI3K経路の多数のタンパク質の活性化レベルの同時数量化のための方法を提供する。
[0149]特定の態様では、腫瘍細胞、例えば***、肺又は他のがんの細胞の細胞抽出物で、1つ以上(例えば複数)のシグナル伝達分子(例えば、受容体チロシンキナーゼ、例えばHER2若しくはErbBファミリーの他のメンバー、又はPI3Kなどのシグナル伝達経路構成要素)の二量体化の存在、発現レベル及び/又は活性化状態は、固体支持体に固定される捕捉抗体の希釈系列を含む抗体ベースのアレイを用いて検出される。アレイは、異なるアドレス可能な場所の固体支持体の表面に結合している、広範囲の捕捉抗体濃度の複数の異なる捕捉抗体を一般的に含む。
[0161]一実施形態では、本発明は、それらに限定されないが、HER1/HER2二量体、HER1/HER3二量体、HER2/HER3二量体、HER2/HER2二量体、HER2/HER4二量体、p95HER2/HER3二量体、p95HER2/HER2二量体などを含む、受容体チロシンキナーゼのホモ又はヘテロ二量体化を検出及び/又は定量化するためのアッセイを提供する。ホモダイマーはホモ二量体化と呼ばれる過程でHER2/HER2などの2つの同一の分子によって形成されるが、ヘテロダイマーはヘテロ二量体化と呼ばれる過程でHER1/HER3などの2つの異なる巨大分子によって形成される。この態様では、アッセイは以下の3つの抗体を含む:(1)二量体対の1つのメンバーに特異的な捕捉抗体;(2)二量体対の第1のメンバーに特異的で、捕捉抗体と異なるドメインに特異的である第1の検出抗体;及び(3)二量体対の第2のメンバーに特異的な第2の検出抗体。
(a)少なくとも2つの受容体チロシンキナーゼ(RTK)の二量体化の測定であって、(i)細胞抽出物を捕捉抗体の1つ又は複数の希釈系列と共にインキュベートして複数の捕捉された分析物を形成することと、(ii)複数の捕捉された分析物を、二量体化される分析物の対の第1のメンバー及び第2のメンバーにそれぞれ特異的な、第1の又は複数の第1の活性化状態非依存性抗体及び第2の又は複数の第2の活性化状態非依存性抗体を含む検出抗体と共にインキュベートして、複数の検出可能な捕捉された二量体化分析物を形成することであって、第1の活性化状態非依存性抗体は促進部分で標識され、第2の活性化状態非依存性抗体はシグナル増幅対の第1のメンバーで標識され、促進部分はシグナル増幅対の第1のメンバーへ導かれてそれと反応する酸化剤を生成することと、(iii)複数の検出可能な捕捉された二量体化分析物をシグナル増幅対の第2のメンバーと共にインキュベートして増幅されたシグナルを生成することと、(iv)シグナル増幅対の第1及び第2のメンバーから生成される増幅されたシグナルを検出することとを含む測定、並びに
(b)少なくとも2つのRTKの二量体化を同じ2つのRTKの参照二量体化プロファイルと比較することによる抗がん剤の選択であって、参照二量体化プロファイルが抗がん剤の非存在下で生成される選択とを含む。
[0181]例えば、HER3活性化はPI3K活性化をもたらすことが公知である。しかし、今では驚くべきことに、特定の例及び特定の条件下では、HER3リン酸化及びPI3Kリン酸化が一緒に起こることが発見されている。本発明に記載されるアッセイを用いて、PI3K複合体の量並びにPI3K複合体の活性化及び/又はリン酸化の量を検出及び定量化することが可能である。PI3K複合体は、i)二量体化受容体チロシンキナーゼ対、ii)PI3K p85サブユニット及びPI3K p110(例えば、α又はβ)サブユニットを含む。アッセイは、以下の3つの抗体を含む:(1)PI3K p85又はPI3K p110サブユニットのいずれかに特異的な捕捉抗体、(2)二量体対の第1のメンバー、又はPI3Kサブユニットに特異的であり、捕捉抗体と異なるドメインに特異的である第1の検出抗体であって、PI3Kサブユニットは活性化されてよい第1の検出抗体、及び(3)二量体対の第2のメンバー又はPI3Kサブユニットに特異的な第2の検出抗体。
(iv)シグナル増幅対の第1及び第2のメンバーから生成される増幅されたシグナルを検出することとを含む。
(a)PI3K複合体の活性化レベルの測定であって、前記PI3K複合体が、i)少なくとも2つの受容体チロシンキナーゼ(RTK)の二量体化;ii)PI3K p85サブユニット及びPI3K p110サブユニットを含み、前記測定が、(i)細胞抽出物を捕捉抗体の1つ又は複数の希釈系列と共にインキュベートして複数の捕捉された分析物を形成することと、(ii)複数の捕捉された分析物を、a)二量体化受容体チロシンキナーゼ対の1つのメンバーに特異的な第1の又は複数の第1の活性化状態非依存性抗体又はb)PI3K p110サブユニットに特異的な第1の又は複数の第1の活性化状態非依存性抗体を含む第1の検出抗体、並びに、a)二量体化受容体チロシンキナーゼ対の1つのメンバー、PI3K p85若しくはPI3K p110サブユニットに特異的な第2の若しくは複数の第2の活性化状態非依存性抗体、又はb)PI3K p85サブユニット及び/若しくはPI3K p110サブユニットに特異的な活性化状態依存性抗体のいずれかを含む第2の検出抗体と共にインキュベートして、複数の検出可能な捕捉された二量体化複合型分析物を形成することであって、第1の検出抗体が促進部分で標識され、第2の検出抗体がシグナル増幅対の第1のメンバーで標識され、促進部分が、シグナル増幅対の第1のメンバーへ導かれてそれと反応する酸化剤を生成することと、複数の検出可能な捕捉された二量体化分析物をシグナル増幅対の第2のメンバーと共にインキュベートして増幅されたシグナルを生成することと、シグナル増幅対の第1及び第2のメンバーから生成される増幅されたシグナルを検出することとを含む測定と、
(b)PI3K複合体の活性化のレベルを参照PI3K複合体の活性化プロファイルと比較することによる抗がん剤の選択であって、参照複合体のプロファイルが抗がん剤の非存在下で生成される選択とを含む。
[0210]本発明に従う、腫瘍細胞などの細胞でシグナル伝達分子(例えば、HER2シグナル伝達経路構成要素及びPI3K)の発現及び/又は活性化レベルを分析するための、まだ市販されていない抗体の生成及び選択は、いくつかの方法で達成することができる。例えば、1つの方法は当技術分野で公知のタンパク質発現及び精製方法を用いて対象のポリペプチド(すなわち、抗原)を発現及び/又は精製することであり、別の方法は、当技術分野で公知の固層ペプチド合成方法を用いて対象のポリペプチドを合成することである。例えば、Guide to Protein Purification、Murray P.Deutcher編、Meth.Enzymol.、182巻(1990年);Solid Phase Peptide Synthesis、Greg B.Fields編、Meth.Enzymol.、289巻(1997年);Kisoら、Chem.Pharm.Bull.、38巻:1192〜99頁(1990年);Mostafaviら、Biomed.Pept.Proteins Nucleic Acids、1巻:255〜60頁(1995年);及びFujiwaraら、Chem.Pharm.Bull.、44巻:1326〜31頁(1996年)を参照。精製又は合成されたポリペプチドは、例えばマウス又はウサギに次に注射して、ポリクローナル又はモノクローナルの抗体を生成することができる。例えば、Antibodies、A Laboratory Manual、Harlow and Lane編、Cold Spring Harbor Laboratory、Cold Spring Harbor、N.Y.(1988年)に記載されているように、抗体作製のために多くの手法が利用できることを当業者は認めるであろう。例えば、配列番号10〜12のそれらなどのPI3K抗原は、本発明の方法で用いるのに適する抗体を生成するために用いることができる。当業者は、抗体を模倣する(例えば、その機能的結合領域を保持する)結合断片又はFab断片は、遺伝情報から様々な手法によって調製することもできることも理解する。例えば、Antibody Engineering:A Practical Approach、Borrebaeck編、Oxford University Press、Oxford(1995年);及びHuseら、J.Immunol.、149巻:3914〜3920頁(1992年)を参照。
[0215]ポリクローナル抗体は、好ましくは対象のポリペプチド及びアジュバントの複数の皮下(sc)又は腹腔内(ip)注射によって動物で作製される。二官能性であるか誘導体化剤を用いて、対象のポリペプチドを、免疫化する種で免疫原性であるタンパク質担体、例えばキーホールリンペットヘモシアニン、血清アルブミン、ウシのサイログロブリン又はダイズのトリプシンインヒビターにコンジュゲートすることが有益であるかもしれない。二官能性であるか誘導体化する剤の非限定例には、マレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル(システイン残基を通してのコンジュゲーション)、N−ヒドロキシスクシンイミド(リシン残基を通してのコンジュゲーション)、グルタルアルデヒド、コハク酸無水物、SOCl2及びR1N=C=NRが含まれ、そこでR及びR1は異なるアルキル基である。
[0217]モノクローナル抗体は、実質的に均一な抗体の集団から一般に得られ、すなわち、集団を構成する個々の抗体は、少量存在するかもしれない可能な天然に存在する突然変異を除いて同一である。したがって、修飾語「モノクローナル」は、抗体の特徴が別個の抗体の混合物でないことを示す。例えば、モノクローナル抗体は、Kohlerら、Nature、256巻:495頁(1975年)に記載されるハイブリドーマ法を用いて、又は当技術分野(例えば、米国特許第4,816,567号を参照)で公知である任意の組換え体DNA方法によって作製することができる。
[0224]ヒト以外の抗体をヒト化する方法は、当技術分野で公知である。好ましくは、ヒト化抗体は、ヒト以外の供給源からそれに導入される1つ又は複数のアミノ酸残基を有する。これらのヒト以外のアミノ酸残基は、しばしば「インポート」残基と呼ばれ、それらは「インポート」可変ドメインから一般的にとられる。ヒト化は、ヒト以外の抗体の超可変領域配列をヒト抗体の対応配列に置換することによって事実上実施することができる。例えば、Jonesら、Nature、321巻:522〜525頁(1986年);Riechmannら、Nature、332巻:323〜327頁(1988年);及びVerhoeyenら、Science、239巻:1534〜1536頁(1988年)を参照。したがって、そのような「ヒト化」抗体は、実質的に完全未満のヒト可変ドメインがヒト以外の種からの対応配列によって置換されているキメラ抗体である(例えば、米国特許第4,816,567号を参照)。実際には、一般的に、ヒト化抗体は、一部の超可変領域残基及びおそらく一部の枠組み領域(FR)残基が齧歯動物の抗体の類似部位からの残基によって置換されるヒト抗体である。
[0228]ヒト化に代わるものとして、ヒト抗体を生成することができる。一部の実施形態では、内在性免疫グロブリンの生成の非存在下で、免疫化の後にヒト抗体の完全なレパートリーを生成することが可能であるトランスジェニック動物(例えば、マウス)を生成することができる。例えば、キメラ及び生殖系列突然変異体マウスでの抗体重鎖結合域(JH)遺伝子のホモ接合性欠失が、内在性抗体産生の完全な阻止をもたらすことが記載されている。そのような生殖系列突然変異体マウスでのヒト生殖系列免疫グロブリン遺伝子アレイの移入は、抗原刺激の後にヒト抗体の生成をもたらす。例えば、Jakobovitsら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、90巻:2551頁(1993年);Jakobovitsら、Nature、362巻:255〜258頁(1993年);Bruggermannら、Year in Immun.、7巻:33頁(1993年);並びに米国特許第5,591,669号、第5,589,369号及び第5,545,807号を参照。
[0231]抗体断片の生成のために様々な技術が開発されている。伝統的に、これらの断片は、完全な抗体のタンパク分解を通して誘導された(例えば、Morimotoら、J.Biochem.Biophys.Meth.、24巻:107〜117頁(1992年);及びBrennanら、Science、229巻:81頁(1985年)を参照)。しかし、現在、これらの断片は、組換え体宿主細胞を用いて直接に生成することができる。例えば、抗体断片は、上述の抗体ファージライブラリーから単離することができる。或いは、Fab’−SH断片を大腸菌細胞から直接に回収するか、化学的に結合してF(ab’)2断片を形成することができる(例えば、Carterら、BioTechnology、10巻:163〜167頁(1992年)を参照)。別の方法により、F(ab’)2断片を組換え体宿主細胞培養から直接に単離することができる。抗体断片を生成するための他の技術は、当業者に明らかになる。他の実施形態では、最良の抗体は単一鎖のFv断片(scFv)である。例えば、PCT公開番号WO93/16185;及び米国特許第5,571,894号及び第5,587,458号を参照。抗体断片は、例えば米国特許第5,641,870号に記載される線状抗体であってもよい。そのような線状抗体断片は、単一特異的又は二重特異的であってよい。
[0232]二重特異的抗体は、少なくとも2つの異なるエピトープに結合特異性を有する抗体である。例示的な二重特異的抗体は、同じ対象のポリペプチドの2つの異なるエピトープに結合することができる。他の二重特異的抗体は、対象のポリペプチドの結合部位を1つ又は複数の追加の抗原のための結合部位(複数可)と組み合わせることができる。二重特異的抗体は、完全長抗体又は抗体断片(例えば、F(ab’)2二重特異性抗体)として調製することができる。
[0242]組換え技術を用いる場合、抗体は、単離された宿主細胞の中、宿主細胞のペリプラズム間隙に生成することができるか、宿主細胞から培地に直接に分泌させることができる。抗体が細胞内に生成される場合は、粒状細片が、例えば遠心分離又は限外濾過によって先ず除去される。Carterら、BioTech、10巻:163〜167頁(1992年)は、大腸菌のペリプラズム間隙に分泌される抗体を単離する手順を記載する。簡潔には、細胞ペーストは、酢酸ナトリウム(pH3.5)、EDTA及びフェニルメチルスルホニルフルオリド(PMSF)の存在下で約30分間解凍される。細胞細片は、遠心分離によって除去することができる。抗体が培地に分泌される場合、そのような発現系からの上清は、市販のタンパク質濃縮フィルター、例えばAmicon又はMillipore Pellicon限外濾過ユニットを用いて一般に濃縮される。タンパク質分解を抑制するために上記ステップのいずれかにPMSFなどのプロテアーゼ阻害剤が含まれてもよく、偶発汚染菌の増殖を阻止するために抗生物質が含まれてもよい。
[0246]本発明の方法により、本明細書に記載される抗がん剤は、当技術分野で公知である任意の都合のよい手段によって対象に投与される。本発明の方法は、1つ又は複数の抗がん剤による治療への腫瘍(例えば、原発性であるか転移性の乳腫瘍)の応答を判定、予測、同定及び/又は監視するために用いることができる。本発明の方法は、対象で腫瘍(例えば、原発性であるか転移性の乳腫瘍)の治療のための1つ又は複数の適する抗がん剤を選択するために用いることもできる。当業者は、抗がん剤(複数可)は、単独で、又は従来の化学療法、放射線療法、ホルモン療法、免疫療法及び/又は外科手術と組み合わせた治療法の一部として投与することができることを理解する。
[0272]この実施例は、活性化(リン酸化)PI3K複合体の存在が、それらに限定されないがAKT、mTOR及びS6Kを含む、活性化PI3K複合体経路構成要素の存在と相関することを実証する。この実施例は、特定の例では、PI3K活性化の上昇レベルを有する乳がん患者が、活性化(リン酸化)AKTも発現することを示す。活性化PI3Kを有する21人の患者のうち、19人はホスホ−AKTの上昇レベルも有していた。このことは、ホスホ−AKTがPI3Kの下流に作用し、PI3Kの活性化がAKTの活性化をもたらすことができるとの発見を裏づける。乳がん患者試料でのPI3K活性化とリン酸化AKTの間での高い相関度(p値=0.0222;図6)は、PI3K経路の活性化が腫瘍形成に生物学的に関連することを確認する。
[0275]この実施例は、乳がん患者でのPI3K経路活性化と共にErbB活性化及び二量体形成の分析を例示する。詳細には、この実施例は、活性化されたリン酸化ErbB、例えばリン酸化HER2及びリン酸化HER3の上昇レベルが、p−AKT及びp−PI3Kの上昇レベルと関連することを示す。さらに、この実施例は、ErbBの活性化及び二量体化のレベルが上昇した患者が、PI3K阻害剤による治療から恩恵を受けることができることを示す。活性化HER2、HER3、PI3K及び/又はAKTのレベルのいかなる変化の存在又は非存在を検出することによって、PI3K阻害剤への臨床感受性を評価することができる。
[0278]抗がん療法において再発した乳がん(BCA)患者の転移部位から回収された微細針吸引液(FNA)試料における、HER1、HER2、p95HER2、HER3、cMET、IGF−1Rを含むキーサイン受容体チロシンキナーゼ、並びにPI3K、Shc、AKT及びERKを含む下流キナーゼ及びアダプタータンパク質の包括的分析がここに報告される。
[0282]この実施例は、CEERアッセイプラットホームによって判定された、腫瘍細胞試料でのRTK経路、並びに下流キナーゼ、エフェクター及びアダプタータンパク質の全体の及び活性化(リン酸化)されたレベルの検出を実証する。リン酸化PI3K、AKT、ERK(下流エフェクター標的)、並びに活性化HER1、HER2、HER3及びIGF−1R(PI3K膜リクルータータンパク質としても知られる)のより高いレベルが検出された。一部の実施形態では、非小細胞肺がん腫瘍細胞試料は、AKT阻害剤及び/又はHER1阻害剤療法に曝露させられる。リン酸化PI3K、AKT、ERK(下流エフェクター標的)、並びに活性化HER1、HER2、HER3及びIGF−1R(PI3K膜リクルータータンパク質としても知られる)のより高いレベルが検出された。乳がん腫瘍試料は、AKT阻害剤及び/又はラパチニブ(チロシンキナーゼ阻害剤)に曝露させられた。この実施例は、がん細胞が薬物療法による治療圧に適応することができることを例示する。それは、ErbBをモジュレートする化合物(すなわち、抗HER2抗体、例えばペルツズマブ、抗HER3抗体及びチロシンキナーゼ阻害剤)と併用されるPI3K阻害剤療法が、ErbBをモジュレートする化合物単独にはもはや応答性でない患者に恩恵をもたらすことができることも示す。図16は、AKT阻害剤、HER1阻害剤又は併用療法による治療の後のNSCLC腫瘍細胞試料でのPI3K経路活性化のCEER−FNA分析を示す。図17は、AKT阻害剤、ラパチニブ(チロシンキナーゼ阻害剤)又は併用療法による治療の後の乳がん細胞試料の経路プロファイリングでのバイオマーカーのCEER−FNA分析を例示する。
[0283]この実施例は、感度が単一細胞レベルである、シグナル伝達複合体での活性化事象を特異的に検出することが可能な新規の近接性二量体化及び複合体生成アッセイを例示する。CEERプラットホームを含むアッセイは、限定された量の試料を扱うのに極めて有益であり、回収された循環腫瘍細胞及び転移性FNA腫瘍試料について、キナーゼ及び他のシグナル伝達経路分子の発現/活性化プロファイリングを有利に提供する。
[0288]この実施例は、59人の乳がん患者のCEER−FNA経路分析を例示する。固形腫瘍を有する乳がん患者群において、CEERアッセイで測定した、RTK経路活性化並びに下流エフェクター及びアダプタータンパク質の発生率を調査した。いくつかの試料で、リン酸化されたHER2、HER3、PI3K及びAKTの高いレベルが検出された。この実施例は、ErbBをモジュレートする化合物(すなわち、抗HER2抗体、例えばペルツズマブ、抗HER3抗体及びチロシンキナーゼ阻害剤)と併用されるPI3K阻害剤療法が、この経路プロファイルを有する患者に恩恵をもたらすことができることを示す。固形腫瘍患者のCEER−FNA経路分析は、経路活性化プロファイルによって各患者のための疾患治療選択肢の評価において臨床医を支援するための、価値ある臨床情報を提供する。図21は、乳がん患者のCEER−FNA経路分析を例示する。図22は、より多くの乳がん患者のCEER−FNA経路分析を例示する。図23は、さらにより多くの乳がん患者のCEER−FNA経路分析を例示する。図24は、乳がん患者のCEER−FNA経路分析を例示する。
[0289]この実施例は、ホルモン療法で再発した乳がん患者から回収されたFNA試料における、HER1、HER2、p95HER2、HER3、cMET、IGF1Rを含むキーサイン受容体チロシンキナーゼ、並びにPI3K、Shc、AKT及びERKを含む下流キナーゼ及びアダプタータンパク質の包括的分析を例示する。我々は、活性化IGF−1R、PI3K AKT及びERK/MAPKタンパク質の高いレベルを検出した。注目すべきことに、患者でのPI3K活性化は、PIK3CA突然変異によるものではなかった。驚くべきことに、既存の療法(例えば、ホルモン療法)は、その療法によって停止されたがその直接の標的でなかったホルモン経路と関連する代償経路を活性化した。経路活性化プロファイルは、IGF−1R阻害剤及びPI3K阻害剤を含む併用治療から、患者が臨床的に恩恵を受けることができることを示唆する。経路プロファイルは、IGF−1R経路を標的にする治療剤がER陽性乳がん患者の治療で効果を発揮することができることも示唆する。図25は、乳がん患者でのIGF−1R、PI3K、AKT及びERK活性化を例示する。図26は、乳がん患者でのIGF−1R及びAKT活性化を例示する。活性化IGF−1Rレベルは、ホスホ−AKTレベルと相関する。さらに、総IGF−1Rの上昇レベルもホスホ−AKTと相関する。
[0290]この実施例は、抗がん治療の前のNSCLC患者から回収されたFNA試料における、HER1、HER2、p95HER2、HER3、cMET、IGF−1Rを含むキーサイン受容体チロシンキナーゼ、並びにPI3K、Shc、AKT及びERKを含む下流キナーゼ及びアダプタータンパク質の包括的分析を例示する。特定の一実施形態では、本方法は、複数の発癌タンパク質(例えば、FGFR1、FGFR2、IGF−1R、cMET、HER1、HER2、HER3、VEGFR2、PI3K、SHC、FAK、CRKL)の発現レベル、並びに患者腫瘍組織から収集された生体試料でのそれらの活性化(例えば、リン酸化)された形の発現レベルの検出及び測定を可能にする。特定の例では、NSCLC患者からの腫瘍試料は、KRAS突然変異(例えば、G12C、G12D、G12R、G12S、G12V、G13C及びG13R)を有する。
[0292]この実施例は、胃がん患者から回収されたFNA試料における、HER1、HER2、HER3、cMET、IGF−1R、cKITを含むキーサイン受容体チロシンキナーゼ、並びにPI3K、Shc、AKT及びERKを含む下流エフェクタータンパク質の包括的分析を例示する。特定の一実施形態では、高レベルのErbBファミリーのRTKの活性化及び二量体形成が、いくつかの腫瘍試料で検出された。一部の試料では、cMET活性化は、ホスホ−HER1レベルと相関した。
[0294]この実施例は、結腸直腸がん患者から回収されたFNA試料における、HER1、HER2、HER3、cMET、IGF−1R、cKITを含むキーサイン受容体チロシンキナーゼ、並びにPI3K、Shc、AKT及びERKを含む下流エフェクタータンパク質の包括的分析を例示する。一実施形態では、腫瘍試料は、G13D KRAS突然変異を有する。別の実施形態では、腫瘍試料は、野生型KRAS遺伝子を発現する。図35は、治療前の結腸直腸がん患者での、PI3K経路活性化及びHER経路活性化を例示する。図36は、治療前の結腸直腸がん患者からとられたG13D KRAS突然変異を有する試料での、PI3K経路活性化及びHER経路活性化を例示する。図36は、HER1(EGFR)、HER2、Shc、ERK及びAKTタンパク質が高度に活性化されることを示す。図37は、治療前のG12D KRAS突然変異を有する結腸直腸がん患者での、PI3K経路活性化及びHER経路活性化を例示する。図38は、結腸直腸がん患者からの試料の経路プロファイリングのバイオマーカーのFNA分析を例示する。
[0295]標的タンパク質又は突然変異の発現の分析だけでは、最大臨床有効性のある正しい治療処方計画を選択するのに限界がある。最も有効な標的特異的薬物組合せに焦点を当てた臨床戦略の開発では、それらの発現レベル及びリン酸化レベルを含む経路タンパク質の包括的機能分析が重要である。すい臓がん患者から回収されたFNA試料における、HER1、HER2、p95HER2、HER3、cMET、IGF−1Rを含む鍵となる受容体チロシンキナーゼ、並びにPI3K、Shc、AKT及びERKを含む下流エフェクタータンパク質で、経路プロファイリング分析を実行した。患者試料でのHER3、IGF−1R及び/又はcMETと一緒のPI3Kの同時活性化は驚くべきことである。PIK3CA突然変異及びKRAS突然変異(例えば、G12V又はG12D)が、このコホートで見出された。図39は、KRAS突然変異を有するすい臓がん患者の経路プロファイリングでの、バイオマーカーのFNA分析を例示する。図40は、KRAS突然変異を有するすい臓患者及び有しないすい臓患者の経路プロファイリングでの、バイオマーカーのFNA分析を例示する。
[0296]この実施例は、核酸及び機能的タンパク質分析を併用した包括的疾患プロファイリングの方法を例示する。図41は、例示的な方法の模式図を示す。本発明の方法は、患者(610)から得られた約100個の少数の細胞を用いる。一部の実施形態では、試料は、微細針吸引液(FNA)、循環腫瘍細胞(CTC)、腹水、内視鏡的超音波ガイド生検試料又は患者から収集された他の細胞に由来する。収集された患者試料は単一の試料供給源(620)を表し、参照により本明細書に組み込まれる国際特許公開番号WO2011/008149に記載される方法によって保存し、出荷することができる。試料の一定分量は、CEERプラットホーム(635)などの自動化プラットホーム(630)で、機能的経路プロファイルを判定するための方法を用いて分析することができる。試料の別の一定分量は、希少体細胞突然変異(640)の存在を判定する方法を用いて分析することができる。体細胞突然変異を検出する方法の非限定例には、対立遺伝子変異体の定量化及びSNP遺伝子タイピング(645)が含まれる。本発明の方法は、機能的経路プロファイリング及び体細胞突然変異分析から得られたデータを組み込んで、包括的疾患プロファイル(650)を提供する。一部の実施形態では、疾患プロファイルは、報告として提示することができる。
[0306]この実施例は、CEERプラットホームなどの多重化イムノマイクロアレイプラットホームで、活性化HER2タンパク質及び/又は総HER2タンパク質のレベルを監視及び定量化するための、本発明の方法の使用を例示する。
[0312]この実施例は、58人の乳がん(BCA)患者の転移部位から回収された微細針吸引液(FNA)試料の包括的遺伝子及び分子分析を例示する。この実施例は、RTK経路活性化及び発癌性体細胞突然変異プロファイリングを評価するために、CEER−FNA経路分析の実施などの、本発明の方法の使用を例示する。詳細には、この実施例は、限られた量の患者試料から疾患プロファイルを作成するために、本発明の方法を用いることができることを例示する。
[関連出願への相互参照]
Claims (23)
- がんを有するか有することが疑われる対象のための抗がん剤を選択するための方法であって、
(a)少なくとも2つの受容体チロシンキナーゼ(RTK)の二量体化のレベルの測定であって、
(i)細胞抽出物を捕捉抗体の1つ又は複数の希釈系列と共にインキュベートして複数の捕捉された分析物を形成することであって、細胞抽出物ががんを有する対象から抗がん剤の投与後に単離されたものであるか、細胞抽出物が抗がん剤と接触させたものであることと、
(ii)複数の捕捉された分析物を、二量体化された分析物の対の第1のメンバー及び第2のメンバーにそれぞれ特異的な、第1の又は複数の第1の活性化状態非依存性抗体及び第2の又は複数の第2の活性化状態非依存性抗体を含む検出抗体と共にインキュベートして、複数の検出可能な捕捉された二量体化分析物を形成することであり、第1の活性化状態非依存性抗体は促進部分で標識され、第2の活性化状態非依存性抗体はシグナル増幅対の第1のメンバーで標識され、促進部分はシグナル増幅対の第1のメンバーへ導かれてそれと反応する酸化剤を生成することと、
(iii)複数の検出可能な捕捉された二量体化分析物をシグナル増幅対の第2のメンバーと共にインキュベートして増幅されたシグナルを生成することと、
(iv)シグナル増幅対の第1及び第2のメンバーから生成される増幅されたシグナルを検出することとを含む測定と、
(b)少なくとも2つのRTKの二量体化を同じ2つのRTKの参照二量体化プロファイルと比較し、その比較に基づいて抗がん剤を選択することによる抗がん剤の選択であって、参照二量体化プロファイルが抗がん剤の非存在下で生成される選択とを含む方法。 - 少なくとも2つのRTKの二量体化のレベルを、前記少なくとも2つのRTKについて生成される標準曲線に対して較正することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 抗がん剤が、PI3Kをモジュレートする化合物、RTKをモジュレートする化合物及びその組合せからなる群から選択される、請求項1〜2のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも2つのRTKが、HER1/HER2二量体、HER1/HER3二量体、HER2/HER3二量体、HER2/HER2二量体、HER2/HER4二量体、p95HER2/HER3二量体及びp95HER2/HER2二量体からなる群から選択されるメンバーである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 細胞抽出物が、***がん、肺がん、すい臓がん、結腸直腸がん及び胃がんからなる群から選択されるがんを有するか有することが疑われる対象から単離されたものである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- i)第1の活性化状態非依存性抗体が促進部分で直接標識され、かつii)第2の活性化状態非依存性抗体がシグナル増幅対の第1のメンバーで直接標識される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- i)第2の活性化状態非依存性抗体が、活性化状態非依存性抗体にコンジュゲートされる結合対の第1のメンバーと、シグナル増幅対の第1のメンバーにコンジュゲートされる結合対の第2のメンバーの間の結合を介してシグナル増幅対の第1のメンバーで標識され、かつii)結合対の第1のメンバーがビオチンであり、及び/又は結合対の第2のメンバーがストレプトアビジンである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 促進部分がグルコースオキシダーゼである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- シグナル増幅対の第1のメンバーがペルオキシダーゼである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- がんを有するか有することが疑われる対象のための抗がん剤を選択するための方法であって、
(a)PI3K複合体の活性化レベルの測定であって、前記PI3K複合体が、
i)少なくとも2つの受容体チロシンキナーゼ(RTK)の二量体化、並びに
ii)PI3K p85サブユニット及びPI3K p110サブユニットを含み、
前記測定が、
(i)細胞抽出物を捕捉抗体の1つ又は複数の希釈系列と共にインキュベートして複数の捕捉された分析物を形成することであって、細胞抽出物ががんを有する対象から抗がん剤の投与後に単離されたものであるか、細胞抽出物が抗がん剤と接触させたものであることと、
(iia)複数の捕捉された分析物を、二量体化受容体チロシンキナーゼ対の1つのメンバーに特異的な第1の又は複数の第1の活性化状態非依存性抗体を含む第1の検出抗体、並びに、a)二量体化受容体チロシンキナーゼ対の他のメンバー、PI3K p85若しくはPI3K p110サブユニットに特異的な第2の若しくは複数の第2の活性化状態非依存性抗体、又はb)PI3K p85サブユニット及び/若しくはPI3K p110サブユニットに特異的な活性化状態依存性抗体のいずれかを含む第2の検出抗体と共にインキュベートして、複数の検出可能な捕捉された二量体化複合型分析物を形成することか、
(iib)複数の捕捉された分析物を、PI3K p110サブユニットに特異的な第1の又は複数の第1の活性化状態非依存性抗体を含む第1の検出抗体、並びに、a)二量体化受容体チロシンキナーゼ対の1つのメンバー若しくはPI3K p85に特異的な第2の若しくは複数の第2の活性化状態非依存性抗体、又はb)PI3K p85サブユニットに特異的な活性化状態依存性抗体のいずれかを含む第2の検出抗体と共にインキュベートして、複数の検出可能な捕捉された二量体化複合型分析物を形成することであり、
第1の検出抗体が促進部分で標識され、第2の検出抗体がシグナル増幅対の第1のメンバーで標識され、促進部分が、シグナル増幅対の第1のメンバーへ導かれてそれと反応する酸化剤を生成することと、
(iii)複数の検出可能な捕捉された二量体化分析物をシグナル増幅対の第2のメンバーと共にインキュベートして増幅されたシグナルを生成することと、
(iv)シグナル増幅対の第1及び第2のメンバーから生成される増幅されたシグナルを検出することとを含む測定と、
(b)PI3K複合体の活性化のレベルを参照PI3K複合体の活性化プロファイルと比較することによる抗がん剤の選択であって、参照二量体化プロファイルが抗がん剤の非存在下で生成され、PI3K複合体の活性化のレベルに基づいて抗がん剤が選択される選択
とを含む方法。 - PI3K複合体のレベルを、i)少なくとも2つの受容体チロシンキナーゼ(RTK)の二量体化、ii)PI3Kp85サブユニット及びPI3Kp110サブユニットを含む前記PI3K複合体のために生成される標準曲線に対して較正することをさらに含む、請求項10に記載の方法。
- 前記少なくとも2つのRTKが、HER1/HER2二量体、HER1/HER3二量体、HER2/HER3二量体、HER2/HER2二量体、HER2/HER4二量体、p95HER2/HER3二量体及びp95HER2/HER2二量体からなる群から選択されるメンバーである、請求項10〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 細胞抽出物が、***がん、肺がん、すい臓がん、結腸直腸がん及び胃がんからなる群から選択されるがんを有するか有することが疑われる対象から単離されたものである、請求項10〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 第1の検出抗体が促進部分で直接標識される、請求項10〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 第2の検出抗体がシグナル増幅対の第1のメンバーで直接標識される、請求項10〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 第2の検出抗体が、第2の検出抗体にコンジュゲートされる結合対の第1のメンバーと、シグナル増幅対の第1のメンバーにコンジュゲートされる結合対の第2のメンバーの間の結合を介して、シグナル増幅対の第1のメンバーで標識される、請求項10〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 結合対の第1のメンバーがビオチンであり、及び/又は結合対の第2のメンバーがストレプトアビジンである、請求項16に記載の方法。
- 促進部分がグルコースオキシダーゼである、請求項14に記載の方法。
- 二量体化のレベルが治療前に測定される、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも2つのRTKがホモダイマーである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも2つのRTKがcMET及びIGF−Rからなる群から選択されるメンバーである、請求項10又は11に記載の方法。
- PI3K複合体の活性化のレベルが治療前に測定される、請求項10に記載の方法。
- 前記少なくとも2つのRTKがホモダイマーである、請求項10又は11に記載の方法。
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