JP6153618B2 - ロフルミラストを調製するための方法 - Google Patents
ロフルミラストを調製するための方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6153618B2 JP6153618B2 JP2015537238A JP2015537238A JP6153618B2 JP 6153618 B2 JP6153618 B2 JP 6153618B2 JP 2015537238 A JP2015537238 A JP 2015537238A JP 2015537238 A JP2015537238 A JP 2015537238A JP 6153618 B2 JP6153618 B2 JP 6153618B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- carbonyl
- imidazol
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 *c(ccc(C(Nc(c(Cl)cnc1)c1Cl)=O)c1)c1OCC1CC1 Chemical compound *c(ccc(C(Nc(c(Cl)cnc1)c1Cl)=O)c1)c1OCC1CC1 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
- C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
- C07D207/408—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
である。
(式中、Lは、(a)1H−イミダゾール−1−イル、(b)1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、(c)2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル、(d)ピペリジン−1−イル、(e)N,N’−ジシクロヘキシルカルバムイミドイルオキシ、(f)N,N’−ジイソプロピルカルバムイミドイルオキシ、(g)N’−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−N−エチルカルバムイミドイルオキシ、(h)2,5−ジオキソピロリジン−1−イルオキシ、又は(i)1,3−ジオキソイソインドリン−2−イルオキシである)
の化合物を調製する方法であって、
i)適切な溶媒中での、それぞれ(a)カルボニルジイミダゾール(CDI)、(b)1,1’−カルボニル−ジ−(1,2,4−トリアゾール)(CDT)、(c)1,1’−カルボニル−ビス−(2−メチルイミダゾール)、(d)1,1’−カルボニル−ジピペリジン、(e)N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、(f)N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、(g)1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)及びこれらのうちの1種と(h)N−ヒドロキシスクシンイミド又は(i)N−ヒドロキシフタルイミドとの組合せから選択される活性化剤による式(II):
の化合物の活性化と、場合によって
ii)式(IV)の化合物の単離と
を含む方法を目的とする。
の化合物である3,5−ジクロロピリジン−4−アミンとを反応させりことを含む、ロフルミラストを得るための方法を目的とする。
(式中、
AAは、(a)カルボニルジイミダゾール(CDI)、(b)1,1’−カルボニル−ジ−(1,2,4−トリアゾール)(CDT)、(c)1,1’−カルボニル−ビス−(2−メチルイミダゾール)、(d)1,1’−カルボニル−ジピペリジン、(e)N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、(f)N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、(g)1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)及び前の(a)〜(g)のうちの1種と(h)N−ヒドロキシスクシンイミド又は(i)N−ヒドロキシフタルイミドとの組合せから選択される活性化剤を表し;
Lは、それぞれ(a)1H−イミダゾール−1−イル、(b)1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、(c)2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル、(d)ピペリジン−1−イル、(e)N,N’−ジシクロヘキシルカルバムイミドイルオキシ、(f)N,N’−ジイソプロピルカルバムイミドイルオキシ、(g)N’−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−N−エチルカルバムイミドイルオキシ、(h)2,5−ジオキソピロリジン−1−イルオキシ及び(i)1,3−ジオキソイソインドリン−2−イルオキシを表す)
に対応する。
i)適切な溶媒中で、(a)カルボニルジイミダゾール(CDI)、(b)1,1’−カルボニル−ジ−(1,2,4−トリアゾール)(CDT)、(c)1,1’−カルボニル−ビス−(2−メチルイミダゾール)、(d)1,1’−カルボニル−ジピペリジン、(e)N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、(f)N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、(g)1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)及びこれらのうちの1種と(h)N−ヒドロキシスクシンイミド又は(i)N−ヒドロキシフタルイミドとの組合せから選択される活性化剤により、式(II):
の化合物を活性化して、一般式(IV):
(式中、Lは、それぞれ、(a)1H−イミダゾール−1−イル、(b)1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、(c)2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル、(d)ピペリジン−1−イル、(e)N,N’−ジシクロヘキシルカルバムイミドイルオキシ、(f)N,N’−ジイソプロピルカルバムイミドイルオキシ、(g)N’−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−N−エチルカルバムイミドイルオキシ、(h)2,5−ジオキソピロリジン−1−イルオキシ又は(i)1,3−ジオキソイソインドリン−2−イルオキシである)
の、(II)の活性化された化合物を得;
ii)場合によって、式(IV)の化合物を単離し;
iii)適切な溶媒中で、場合によって乾燥剤の存在下、アルカリ水酸化物、アルカリ炭酸塩及びアルカリフッ化物のうちから選択される無機塩基の存在下において、式(IV)の化合物を3,5−ジクロロピリジン−4−アミンと反応させること
を含む、ロフルミラストを得るための方法に関する。
(式中、Lは、(a)1H−イミダゾール−1−イル、(b)1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、(c)2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル、(d)ピペリジン−1−イル、(h)2,5−ジオキソピロリジン−1−イルオキシ又は(i)1,3−ジオキソイソインドリン−2−イルオキシである)
の化合物である。
の化合物、或いはLは、(b)1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルである、式(IVb)
の化合物も、本発明の対象である。
4−(ジフルオロメトキシ)−3−ヒドロキシベンズアルデヒド55g、K2CO3(1.05規定)42.42g、KI(0.1規定)4.86g及びジメチルスルホキシド(DMSO)220mLを、反応器中に入れた。混合物を70℃で加熱し、1時間保持した。予め調製したブロモメチルシクロプロパン(1.08規定)42.65g及びDMSO 110mLの混合物を1時間で加えた。反応を70℃で3時間維持し、次いで室温で冷却した。温度が到達したら、トルエン375mLを加えた。懸濁液をろ過して、残存するK2CO3を除去し、次いでそれを0〜5℃で冷却し、脱イオン水375mLを入れた。相を分離し、有機相を脱イオン水55mLで2回洗浄した。溶媒を減圧で除去して、3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−ベンズアルデヒド70g(収率99%)を粘性の黄色がかった流体として得た。
3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−ベンズアルデヒド40g、氷酢酸160mL及びスルファミン酸(2.0規定)32.0gを、反応器に入れた。混合物を5〜10℃で冷却し、温度が20℃を超えないようにし、予め調製した塩化ナトリウム44.77g及び脱イオン水61mLの溶液をゆっくり加えた。加えた後、反応を15〜20℃で1時間維持した。脱イオン水450mLを入れ、次いでそれを0〜5℃で冷却し、この温度で1時間維持した。固体をろ過し、脱イオン水200mLで4回洗浄した。生成物を40℃で15時間乾燥させて、3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−安息香酸(II)36g(収率85%)を固体として得た。
(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−フェニル)(1H−イミダゾール−1−イル)−メタノン(IVa)の調製
テトラヒドロフラン(THF)50mLを、3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−安息香酸(II)5.0g及びCDI(1.1規定)3.46gに加えた。混合物を室温で2h撹拌した。次いで、THFを蒸留によって除去して、(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−フェニル)(1H−イミダゾール−1−イル)−メタノン(IVa)を粘性のある油として得た。
DMSO 60mLを、3,5−ジクロロピリジン−4−アミン(III)(1.2規定)3.79g及びNaOH(1.15規定)0.891gに加えた。混合物を50℃の温度で2時間撹拌した。懸濁液を得て、それに乾燥剤として無水Na2SO4 7.426gを加えた。
(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−フェニル)(1H−イミダゾール−1−イル)−メタノン(IVa)の調製
DMSO 30mLを3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−安息香酸(II)10.0g及びCDI(1.2規定)7.54gに加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、THFを蒸留によって除去して、DMSO 40mLに置き換えた。(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−フェニル)(1H−イミダゾール−1−イル)−メタノン(IVa)のDMSO溶液をこのようにして得た。
DMSO 50mLを、3,5−ジクロロピリジン−4−アミン(III)(1.2規定)7.58g及びCsF(2.8規定)16.47gに加えた。混合物を90℃の温度で3時間撹拌した。懸濁液を得た。
例5:ロフルミラスト(I)の調製
(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−フェニル)(1H−イミダゾール−1−イル)−メタノン(IVa)の調製
THF 30mLを3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−安息香酸(II)5.0g及びCDI(1.2規定)3.77gに加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、THFを蒸留によって除去して、DMSO 30mLに置き換えた。(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−フェニル)(1H−イミダゾール−1−イル)−メタノン(IVa)のDMSO溶液をこのようにして得た。
DMSO 50mLを、3,5−ジクロロピリジン−4−アミン(III)(1.4規定)4.42g及びCs2CO3(2.4規定)15.14gに加えた。混合物を90℃の温度で3時間撹拌した。懸濁液を得た。
例6:ロフルミラスト(I)の調製
(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−フェニル)(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−メタノン(IVb)の調製
DMSO 15mLを3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−安息香酸(II)5.0g及びCDT(1.2規定)3.81gに加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−フェニル)(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−メタノン(IVb)のDMSO溶液をこのようにして得た。
DMSO 25mLを、3,5−ジクロロピリジン−4−アミン(III)(1.2規定)3.79g及びCsF(2.8規定)8.23gに加えた。混合物を90℃の温度で3時間撹拌した。懸濁液を得た。
例7:ロフルミラスト(I)の調製
(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−フェニル)(1H−イミダゾール−1−イル)−メタノン(IVa)の調製
DMSO 32mLを3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−安息香酸(II)4.0g及びCDI(1.2規定)3.02gに加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−フェニル)(1H−イミダゾール−1−イル)−メタノン(IVa)のDMSO溶液を得た。
室温で、(3−(シクロプロピルメトキシ)−4−(ジフルオロメトキシ)−フェニル)(1H−イミダゾール−1−イル)−メタノン(IVa)のDMSO溶液に、3,5−ジクロロピリジン−4−アミン(III)2.78g及びCsF 6.59gを入れた。混合物を90℃で加熱し、6時間この温度のままにした。反応が完了した後、水100mLを加え、pHを1N HClでpH=6.0に調整した。生成物の沈殿が見られ、ろ過によって単離した。ろ過した固体を、H2O 100mLで洗浄した。洗浄した固体を真空オーブン中50℃で14時間乾燥させた。
Claims (21)
- 式(IV):
(式中、Lは、(a)1H−イミダゾール−1−イル、(b)1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、(c)2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル、(d)ピペリジン−1−イル、(e)N,N’−ジシクロヘキシルカルバムイミドイルオキシ、(f)N,N’−ジイソプロピルカルバムイミドイルオキシ、(g)N’−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−N−エチルカルバムイミドイルオキシ、(h)2,5−ジオキソピロリジン−1−イルオキシ、又は(i)1,3−ジオキソイソインドリン−2−イルオキシである)
の化合物を調製するための方法であって、
i)適切な溶媒中での、それぞれ(a)カルボニルジイミダゾール(CDI)、(b)1,1’−カルボニル−ジ−(1,2,4−トリアゾール)(CDT)、(c)1,1’−カルボニル−ビス−(2−メチルイミダゾール)、(d)1,1’−カルボニル−ジピペリジン、(e)N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、(f)N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、(g)1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)、及びこれらのうちの1種と(h)N−ヒドロキシスクシンイミド又は(i)N−ヒドロキシフタルイミドとの組合せから選択される活性化剤を用いた式(II):
の化合物の活性化と、場合によって
ii)該式(IV)の化合物の単離と
を含む、方法。 - 前記活性化剤が、(a)カルボニルジイミダゾール(CDI)、(b)1,1’−カルボニル−ジ−(1,2,4−トリアゾール)(CDT)及び(c)1,1’−カルボニル−ビス−(2−メチルイミダゾール)から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記活性化剤が、(a)カルボニルジイミダゾール(CDI)である、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記活性化剤が、(b)1,1’−カルボニル−ジ−(1,2,4−トリアゾール)(CDT)である、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記ステップ(i)の溶媒が、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、及びそれらの混合物から選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ステップ(i)の溶媒が、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド及びそれらの混合物から選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ステップ(i)の溶媒が、ジメチルスルホキシドである、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物ロフルミラストを調製するための式(IV)の化合物の使用。
- ロフルミラスト(I):
を調製するための方法であって、
i)適切な溶媒中での、(a)カルボニルジイミダゾール(CDI)、(b)1,1’−カルボニル−ジ−(1,2,4−トリアゾール)(CDT)、(c)1,1’−カルボニル−ビス−(2−メチルイミダゾール)、(d)1,1’−カルボニル−ジピペリジン、(e)N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、(f)N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、(g)1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)、及びこれらのうちの1種と(h)N−ヒドロキシスクシンイミド又は(i)N−ヒドロキシフタルイミドとの組合せから選択される活性化剤による式(II):
の化合物の活性化によって、一般式(IV):
(式中、Lは、それぞれ、(a)1H−イミダゾール−1−イル、(b)1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、(c)2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル、(d)ピペリジン−1−イル、(e)N,N’−ジシクロヘキシルカルバムイミドイルオキシ、(f)N,N’−ジイソプロピルカルバムイミドイルオキシ、(g)N’−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−N−エチルカルバムイミドイルオキシ、(h)2,5−ジオキソピロリジン−1−イルオキシ又は(i)1,3−ジオキソイソインドリン−2−イルオキシである)
の、(II)の活性化された化合物を得;
ii)場合によって、該式(IV)の化合物を単離し;
iii)適切な溶媒中で、場合によって乾燥剤の存在下、アルカリ水酸化物、アルカリ炭酸塩及びアルカリフッ化物のうちから選択される無機塩基の存在下において、該式(IV)の化合物を式(III)
の3,5−ジクロロピリジン−4−アミンと反応させること
を含み、ステップ(i)及び(ii)は、請求項1から7のいずれか一項で定義されている通りである、方法。 - 前記式(III)の化合物の割合が、前記式(II)の化合物に対して1〜1.5当量の範囲である、請求項9に記載の方法。
- 前記アルカリ水酸化物が、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化セシウムから選択される、請求項9又は10に記載の方法。
- 前記アルカリ炭酸塩が、炭酸カリウム及び炭酸セシウムから選択される、請求項9又は10に記載の方法。
- 前記アルカリフッ化物が、フッ化セシウムである、請求項9又は10に記載の方法。
- 前記無機塩基が、乾燥剤の存在下での水酸化ナトリウム又は炭酸セシウムであり、或いはフッ化セシウムである、請求項9から13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記無機塩基が、フッ化セシウムである、請求項9に記載の方法。
- 前記ステップ(iii)の溶媒が、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、及びそれらの混合物から選択される、請求項9から15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記溶媒が、ジメチルスルホキシドである、請求項16に記載の方法。
- 前記乾燥剤が、硫酸マグネシウム及び硫酸ナトリウムから選択される、請求項9から17のいずれか一項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ESP201231598 | 2012-10-17 | ||
ES201231598 | 2012-10-17 | ||
US201261738028P | 2012-12-17 | 2012-12-17 | |
US61/738,028 | 2012-12-17 | ||
PCT/EP2013/071607 WO2014060464A1 (en) | 2012-10-17 | 2013-10-16 | Process for preparing roflumilast |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015534968A JP2015534968A (ja) | 2015-12-07 |
JP6153618B2 true JP6153618B2 (ja) | 2017-06-28 |
Family
ID=50487598
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015537238A Active JP6153618B2 (ja) | 2012-10-17 | 2013-10-16 | ロフルミラストを調製するための方法 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9321726B2 (ja) |
EP (1) | EP2909177B1 (ja) |
JP (1) | JP6153618B2 (ja) |
ES (1) | ES2625417T3 (ja) |
WO (1) | WO2014060464A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104163793B (zh) * | 2014-07-22 | 2016-03-30 | 山东省医学科学院药物研究所 | 一种罗氟司特的制备方法 |
WO2023283441A1 (en) | 2021-07-09 | 2023-01-12 | Astrazeneca Pharmaceuticals Lp | Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery |
WO2023119093A1 (en) | 2021-12-20 | 2023-06-29 | Astrazeneca Ab | Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery |
CN115385860B (zh) * | 2022-07-20 | 2024-05-10 | 西安近代化学研究所 | 一种合成2-氰基-5-芳基-1h-咪唑类化合物的方法 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0706513B1 (de) * | 1993-07-02 | 2002-05-15 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH | Fluoralkoxy substituierte benzamide und ihre verwendung als zyklisch-nukleotid phosphodiesterase-inhibitoren |
US6822114B1 (en) | 2002-10-08 | 2004-11-23 | Albemarle Corporation | Process for production of fluoroalkoxy-substituted benzamides and their intermediates |
EP1606261B1 (en) | 2003-03-10 | 2009-11-04 | Nycomed GmbH | Novel process for the preparation of roflumilast |
EP1670742A1 (en) | 2003-09-12 | 2006-06-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of roflumilast |
WO2012147098A2 (en) * | 2011-04-28 | 2012-11-01 | Glenmark Generics Limited | Novel process for the preparation of 3-(cyclopropylmethoxy)-n-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-4-(difluoromethoxy) benzamide |
CN102276522B (zh) | 2011-06-15 | 2013-04-17 | 无锡泓兴生物医药科技有限公司 | 一种制备罗氟司特的方法及其中间体 |
CN102336703B (zh) | 2011-07-20 | 2013-09-25 | 华润赛科药业有限责任公司 | 一种制备罗氟司特的方法 |
CN102351787B (zh) | 2011-08-18 | 2014-08-13 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 高生物利用度的罗氟司特化合物 |
CN102336704B (zh) | 2011-10-19 | 2013-04-17 | 丁克 | 一种制备罗氟司特的方法 |
CN102336705B (zh) | 2011-10-28 | 2013-03-27 | 成都苑东药业有限公司 | 一种制备n-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺的方法 |
CN102617339A (zh) * | 2012-03-05 | 2012-08-01 | 山西仟源制药股份有限公司 | 3-环丙基甲氧基-4-卤代苯甲酸或其衍生物及应用 |
CN103319400A (zh) * | 2012-03-21 | 2013-09-25 | 黑龙江福和华星制药集团股份有限公司 | 一种制备罗氟司特的方法 |
CN102850266B (zh) * | 2012-08-24 | 2015-01-14 | 郑州明泽医药科技有限公司 | 罗氟司特的制备方法 |
CN102942521B (zh) * | 2012-11-27 | 2015-08-05 | 四川科伦药物研究有限公司 | 罗氟司特的制备方法 |
-
2013
- 2013-10-16 EP EP13780107.2A patent/EP2909177B1/en active Active
- 2013-10-16 JP JP2015537238A patent/JP6153618B2/ja active Active
- 2013-10-16 ES ES13780107.2T patent/ES2625417T3/es active Active
- 2013-10-16 US US14/426,881 patent/US9321726B2/en active Active
- 2013-10-16 WO PCT/EP2013/071607 patent/WO2014060464A1/en active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2909177B1 (en) | 2017-03-29 |
EP2909177A1 (en) | 2015-08-26 |
US20150246884A1 (en) | 2015-09-03 |
WO2014060464A1 (en) | 2014-04-24 |
JP2015534968A (ja) | 2015-12-07 |
ES2625417T3 (es) | 2017-07-19 |
US9321726B2 (en) | 2016-04-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4611984B2 (ja) | ポリハロゲン化ジアマンタン類及びその誘導体の製造方法 | |
JP6153618B2 (ja) | ロフルミラストを調製するための方法 | |
JP6948419B2 (ja) | クロマノン誘導体の新規な製造方法 | |
EP2501682B1 (de) | Verfahren zum herstellen von 5-fluor-1-alkyl-3-fluoralkyl-1h-pyrazol-4-carbonsäurechloriden | |
TWI454464B (zh) | 哌衍生物的製備方法 | |
JP2008546645A5 (ja) | ||
RU2549894C2 (ru) | Способ производства производных замещённой 5-метоксиметилпиридин-2, 3-дикарбоновой кислоты | |
JP2015096515A (ja) | ルフィナマイドの製造方法 | |
JP2018537510A (ja) | 1,3−ベンゾジオキソール複素環化合物の製造方法 | |
JP4961856B2 (ja) | 1,4−ジヒドロ−9,10−アントラセンジイル(メタ)アクリレート化合物およびその製造方法 | |
WO2012122863A1 (zh) | 一种唑草酮的制备方法 | |
JP4957257B2 (ja) | 1,2,3,4−テトラヒドロアントラセン−9,10−(メタ)アクリレート化合物およびその製造方法 | |
JP5669744B2 (ja) | 5−クロロメチル−2,3−ピリジンジカルボン酸無水物の製造方法 | |
JP2019077680A (ja) | アコチアミドの改善された製造方法 | |
CA2837251A1 (en) | Process for the preparation of paliperidone | |
JP7311520B2 (ja) | スルフェントラゾンの合成のための方法 | |
JP6228210B2 (ja) | フルボキサミン遊離塩基の精製方法およびそれを用いた高純度フルボキサミンマレイン酸塩の製造方法 | |
WO2012174685A1 (zh) | 一种2-取代-2h-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法 | |
JP6251197B2 (ja) | 置換フェニルプロパノンを調製するためのプロセス | |
TWI394745B (zh) | 製備經取代吡唑羰基氯化物之方法 | |
EP3215489B1 (en) | Method for the preparation of 1-(2-halogen-ethyl)-4 piperidine-carboxylic acid ethyl esters | |
KR20160027536A (ko) | 실로도신 합성에 유용한 중간체의 제조방법 | |
WO2008038640A1 (fr) | Procédé de production d'un sel de l'acide 4-sulfinylamino-1-cyclohexanecarboxylique | |
EP2812318B1 (en) | Process for the preparation of n-hydroxy-1-(1-alkyl-1h-tetrazol-5-yl)-1-phenylmethanimine derivatives | |
CA3002425C (en) | Process for the preparation of fexofenadine and of intermediates used therein |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20160414 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20161124 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20161206 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170524 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170530 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6153618 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |