CN102276522B

CN102276522B - 一种制备罗氟司特的方法及其中间体

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Publication number: CN102276522B
Application number: CN 201110160005
Authority: CN
Inventors: 刘立刚; 李瑞文; 王猛; 赵玉琴; 陈莉
Original assignee: WUXI HONGXING BIOLOGICAL MEDICAL TECHNOLOGY CO LTD
Current assignee: Pharmaceutical Co., Ltd. Jiangsu pharmaceutical
Priority date: 2011-06-15
Filing date: 2011-06-15
Publication date: 2013-04-17
Anticipated expiration: 2031-06-15
Also published as: CN102276522A

Abstract

本发明公开一种制备罗氟司特的中间体化合物(I)和通过其制备罗氟司特的方法。所述方法包括将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物和4-氨基-3，5-二氯吡啶在非质子性极性溶剂中，在缚酸剂的存在下，反应制得中间体化合物(1)，再将中间体化合物(1)水解得到罗氟司特。通过该方法制备罗氟司特，产品纯度可达到99％以上，收率好且稳定，成本低，非常适合工业化生产。

Description

一种制备罗氟司特的方法及其中间体

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种制备罗氟司特(Roflumilast)的方法，本发明还公开了合成罗氟司特的新的中间体。

背景技术

罗氟司特(Roflumilast)，化学名为N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺(IV)，结构式如下：

是磷酸二酯酶-4(PDE-4)的抑制剂，2011年3月，美国食品与药物管理局批准罗氟司特用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)，减少严重COPD急性发作(加重)频率、缓解症状恶化。每日一次每次0.5mg。已经在欧洲和美国上市。

专利WO95/01338，CN1046939C中描述了罗氟司特的制备方法及其作为PDE-4抑制剂的用途。WO03/099334，CN1635909A描述了罗氟司特的一种口服制剂的制备方法。

目前已有的文献报道的罗氟司特的合成路线均为如下所示路线：

通常是将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(V)制成3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯(II)，II再与4-氨基-3，5-二氯吡啶(III)缩合形成酰胺化合物(IV)，即罗氟司特。

在WO95/01338中描述的罗氟司特的制备方法中，将0.0275mol的3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯的四氢呋喃溶液滴加到0.03mol 4-氨基-3，5-二氯吡啶和0.066mol氢化钠的四氢呋喃悬浮液中，反应温度为15～20度。

但是在专利CN200480001216.4中，认为这一方法也不适用于在工业上制备高纯度的罗氟司特，它提出了使用3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯与过量的4-氨基-3，5-二氯吡啶的阴离子反应，如此制备罗氟司特时，可以有效地避免生成副产物：N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-羟基苯甲酰胺。因此专利CN200480001216.4实际上是提出了一种有效减少副产物N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-羟基苯甲酰胺生成的制备罗氟司特的方法，该方法的特征是在制备罗氟司特时，使用的4-氨基-3，5-二氯吡啶的阴离子与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物的摩尔比是1.5到3.0，最优选是2.2。

发明内容

本发明公开了一种制备罗氟司特的方法。

发明人在进行罗氟司特的合成研究过程中，惊奇地发现，在使用3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯(II)与4-氨基-3，5-二氯吡啶(III)缩合过程中，会难以避免地生成二酰化物4-(N，N-双(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰基))氨基-3，5-二氯吡啶(I)，而(I)通过碱水解，即可得到罗氟司特(IV)。

在一定条件下，3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯与4-氨基-3，5-二氯吡啶发生缩合可以高收率地几乎完全生成二乙酰物(I)。

中间体化合物(I)的结构式如下：

中间体化合物(I)可用下列方法制备：

反应条件如下：在20℃至100℃下，往含有化合物III、N，N-二甲基甲酰胺和吡啶的混合液中，加入含化合物II的N，N-二甲基甲酰胺溶液，反应时间10分钟至10小时，即得。

上述反应中吡啶作为缚酸剂。

反应温度优选45℃～55℃。反应时间优选5小时。

在上述条件下，II与III发生缩合可以高收率地几乎完全生成二乙酰物(I)。

进一步的研究发现，将中间体化合物(I)直接碱水解，可以高收率转化为罗氟司特。

反应式如下：

碱水解反应优选：将中间体化合物(I)溶解在有机溶剂中，通过加入浓度为5％～90％的碱性水溶液，在20℃～100℃的温度下，搅拌10分钟至24小时，即得。本发明所述百分比均为重量百分比。

有机溶剂优选是甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、四氢呋喃、丙酮、二氧六环或N，N-二甲基甲酰胺。

其中碱性水溶液优选氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或碳酸钠的水溶液。

水解后的含有罗氟司特的水溶液通过调节pH可以分步获得罗氟司特(IV)和3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(V)。包括碱水解液调节pH至7～8，罗氟司特即沉淀，过滤收集沉淀物，干燥即得。干燥物还可进一步重结晶，获得的罗氟司特，通常含量高于99.0％，最大单一杂质不大于0.1％；特别地，可以达到含量高于99.5％，最大单一杂质不大于0.05％。

过滤罗氟司特粗品后的母液，进一步酸化至pH＜3后，3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(V)沉淀出来，通过常规处理如过滤，干燥，重结晶获得符合质量要求的回收物，通常含量高于99.0％。可以重复利用。

因此，在后处理中，本发明通过分步调节酸度，可以先获得罗氟司特，进一步酸化后回收3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(V)。

本发明的积极效果在于提供了一种简便的方法来制备罗氟司特，产品纯度高，收率好且稳定，极为适合工业化生产，并且解决了在缩合过程中产生的二酰化副产物的问题，创造性地将副产物有效转化为产品罗氟司特，提高了收率和产品质量，使用本发明制备的罗氟司特用来做成制剂临床应用，由于纯度高将会使临床使用疗效更高，副作用更小；并且本发明中3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(V)可以有效回收利用，降低了成本。克服了以往方法使用强碱收率不理想，操作步骤较为繁琐，产品质量和收率不稳定的缺点。

具体实施方式

实施例1

3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯(II)的制备

将35克3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(V)与210毫升甲苯混和，加入氯化亚砜160克，加入1毫升N，N-二甲基甲酰胺(DMF)催化，在90℃反应5小时，蒸馏除去甲苯和过量的氯化亚砜，残余冷却后为浅黄色结晶状固体38克，为3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯(II)。可以直接用于下步反应。

4-(N，N-双(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰基))氨基-3，5-二氯吡啶(I)的制备

将38克4-氨基-3，5-二氯吡啶(III)和50毫升DMF混和，加入60克吡啶，加热至50℃，滴加上述实施例1制备的38克3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯(II)在50毫升DMF的溶液，30分钟滴毕，继续反应5小时。薄层层析显示反应完全，反应结束，将反应液倒在500毫升冰水中，用浓盐酸调节pH小于3，加入500毫升乙酸乙酯分层，乙酸乙酯层依次用200毫升5％碳酸氢钠溶液，200毫升盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残余加入适量环己烷，慢慢析出白色结晶，过滤，40℃真空干燥，得到41克白色结晶(I)，收率94％，mp：71.5～73.5℃。δ¹H-NMR(CDCl₃，500MHz)δ0.36(4H，m)，δ0.65(4H，m)，δ1.24(2H，m)，δ3.84(4H，d)，δ6.64(2H，t)，δ7.07(2H，d)，δ7.31～7.33(4H，m)，δ8.59(2H，s)。¹³C-NMR(CDCl₃，125MHz)δ3.3，9.9，74.2，77.0，113.5，115.1，115.5，117.6，121.8，122.1，131.4，131.7，143.2，144.0，149.1，150.5，170.2。

IR(KBr)ν3433，3087，3011，2928，1716，1685，1604，1551，1509，1464，1427，1407，1329，1281，1196，1127，1058，1026，835，816cm^-1。

MS(EI)m/e：643(M⁺+1)，167(100)。

实施例2

罗氟司特(IV)的制备

将50克(0.078mol)4-(N，N-双(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰基))氨基-3，5-二氯吡啶(I)溶解在400毫升乙醇中，加入20％氢氧化钠水溶液100毫升，在70℃反应20分钟，薄层层析显示双酰化物反应完全。减压蒸除乙醇，残余加入200毫升冰水，盐酸调节pH为7～8，析出大量白色固体，搅拌30分钟，使分散均匀，过滤，滤液备用，滤饼水洗，50℃真空干燥，得到30克白色粉末为罗氟司特粗品，用150毫升异丙醇重结晶，60℃真空干燥4小时，得到28克白色结晶，收率89％，HPLC纯度：99.9％，mp：158.9～159.5℃。¹H-NMR(CDCl₃，500MHz)δ0.37(2H，m)，δ0.66(2H，m)，δ1.30(1H，m)，δ3.93(2H，d)，δ6.74(1H，t)，δ7.25(1H，dd)，δ7.47(1H，dd)，δ7.57(1H，d)，δ7.94(1H，s)，δ8.53(2H，s)。

¹³C-NMR(CDCl₃，125MHz)δ3.2，10.0，74.2，77.0，113.6，114.3，115.7，117.7，120.0，122.3，129.1，130.8，139.8，143.9，148.3，150.9，163.8。

IR(KBr)ν3415，3258，3028，2925，2877，1652，1597，1502，1483，1401，1305，1280，1199，1156，1008，808，748。

MS(EI)m/e：403(M⁺+1)(100)。

将上述过滤罗氟司特粗品后的母液，进一步用盐酸酸化至pH＜3，溶液中生成大量白色固体，搅拌30分钟，分散均匀后，过滤，60℃真空干燥，得到19克白色粉末为3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸，回收率95％。甲醇重结晶后得到白色结晶，HPLC纯度：99.6％，mp：120.0～120.5℃，¹H-NMR(CDCl₃，500MHz)δ0.39～0.41(2H，m)，δ0.68～0.72(2H，m)，δ1.34(1H，m)，δ3.97(2H，d)，δ6.77(1H，t)，δ7.25～7.28(1H，dd)，δ7.69(1H，s)，δ7.74(1H，dd)。

实施例3

罗氟司特的制备

将16.3克(0.1mol)4-氨基-3，5-二氯吡啶(III)和50毫升DMF混和，加入9.6克氢化钠(60％含量在矿物油中)，搅拌下，在20℃滴加上述实施例1方法制备的25克(0.062mol)3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯(II)在50毫升DMF的溶液，30分钟滴毕，继续反应10小时。薄层层析显示酰氯转化完全，反应结束，将反应液倒在500毫升冰水中，用浓盐酸调节pH小于3，加入500毫升乙酸乙酯分层，乙酸乙酯层依次用200毫升5％碳酸氢钠溶液，200毫升盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，得到浅棕色油状物24克，HPLC检测表明油状物中罗氟司特和双酰化产物比例约为3∶1。将该油状物溶解在280毫升乙醇中，加入20％氢氧化钠水溶液70毫升，在60℃反应30分钟，薄层层析显示双酰化物反应完全。减压蒸除乙醇，残余加入150毫升冰水，盐酸调节pH为7-8，析出大量白色固体，搅拌30分钟，使分散均匀，过滤，滤液备用，滤饼水洗，60℃真空干燥，得到17克白色粉末为罗氟司特粗品，用100毫升异丙醇重结晶得到16克白色结晶，HPLC纯度：99.9％，mp：158.5-159.4℃。

将上述过滤罗氟司特粗品后的母液，进一步用盐酸酸化至pH＜3，溶液中生成大量白色固体，搅拌30分钟，分散均匀后，过滤，60℃真空干燥，得到3克白色粉末为3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。甲醇重结晶后得到白色结晶，HPLC纯度：99.5％，mp：119.5～120.5℃。

Claims

1.一种结构式（I）的中间体化合物：

2.权利要求1的中间体化合物（I）的制备方法，包括：

在20℃至100℃的条件下，往含有化合物Ⅲ、N，N-二甲基甲酰胺和吡啶的混合液中，加入含化合物Ⅱ的N，N-二甲基甲酰胺溶液，反应时间10分钟至10小时，即得。

3.权利要求2的方法，其中反应温度是45℃～55℃。

4.权利要求2的方法，其中反应时间是5小时。

5.一种制备罗氟司特的方法，包括：将权利要求1的中间体化合物（I）溶解在有机溶剂中，通过加入浓度为5％～90％的碱性水溶液，在20℃～100℃的温度下，搅拌10分钟至24小时，即得。

6.权利要求5的方法，其中有机溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、四氢呋喃、丙酮、二氧六环或N，N-二甲基甲酰胺。

7.权利要求5的方法，其中碱性水溶液是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或碳酸钠的水溶液。

8.权利要求5的方法，还包括将碱水解液调节pH至7～8，罗氟司特即沉淀，过滤收集沉淀物，干燥即得。