JP6251197B2 - 置換フェニルプロパノンを調製するためのプロセス - Google Patents
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Description
本発明は、プロパン−２−オンで置換されたフェニルを調製するためのプロセス、特に、１−（２，４，６−トリハロ−フェニル）−プロパン−２−オンの調製に関する。
プロパン−２−オン置換フェニルは、例えば、国際公開第２０１０／０６３７００号パンフレットに記載されている殺菌作用を有するピラゾールカルボキサミドを調製するのに有用な中間体である。
プロパン−２−オン置換フェニルは、国際公開第２０１０／０６３７００号パンフレット１１頁のスキーム３から、
ａ）式ＸＩＸ：
（式中、Ｒ11は、水素、ハロゲンまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ12は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−Ｃ3〜Ｃ6アルキニル、ハロフェノキシ、ハロフェニル−Ｃ3〜Ｃ6アルキニル、Ｃ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）＝ＮＯ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6ハロアルケニルまたはＣ2〜Ｃ6ハロアルケニルオキシであり、
Ｒ13は、水素、ハロゲンまたはＣ1〜Ｃ6アルキルである）の化合物を式ＸＸの化合物に還元するステップと；
ｂ）式ＸＸ：
（式中、Ｙは、ハロゲン、メシラートまたはトシラート等の脱離基である）の化合物を反応させることにより式ＸＸＩの活性化されたベンジル誘導体を得るステップと；
ｃ）式ＸＸＩの化合物を反応させることにより式ＸＸＩＩ：
のニトリル誘導体を得るステップと；
ｄ）式ＸＸＩＩの化合物を式Ｒ5−ＭｇＢｒ（式中、Ｒ5は、例えばメチルである）のグリニャール試薬と反応させることにより式Ｘａ：
（式中、Ｒ5はメチルである）のプロパン−２−オン置換フェニルを得るステップと
によって調製することが知られている。
ａ）式ＸＩＸ：
Ｒ12は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−Ｃ3〜Ｃ6アルキニル、ハロフェノキシ、ハロフェニル−Ｃ3〜Ｃ6アルキニル、Ｃ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）＝ＮＯ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6ハロアルケニルまたはＣ2〜Ｃ6ハロアルケニルオキシであり、
Ｒ13は、水素、ハロゲンまたはＣ1〜Ｃ6アルキルである）の化合物を式ＸＸの化合物に還元するステップと；
ｂ）式ＸＸ：
ｃ）式ＸＸＩの化合物を反応させることにより式ＸＸＩＩ：
ｄ）式ＸＸＩＩの化合物を式Ｒ5−ＭｇＢｒ（式中、Ｒ5は、例えばメチルである）のグリニャール試薬と反応させることにより式Ｘａ：
によって調製することが知られている。
この先行技術のプロセスの欠点は、反応工程数が非常に多く製造コストが嵩むためにプロセスの経済性が悪く、特に大規模製造に不向きなことにある。
国際公開第００／３４２２９号パンフレットには、式Ｖ：
のケトンを調製するためのプロセスであって、式ＶＩ：
のアニリンをジアゾ化し、得られたジアゾニウム塩を式Ｘの酢酸イソプロペニルと反応させ、得られた式ＸＩ：
のケトンを塩化水素の存在下に有機亜硝酸エステルと反応させることによるプロセスが記載されている。
このプロセスの欠点は、反応混合物中に非常に反応性の高いジアゾニウム塩が蓄積することにある。一般に、ジアゾニウム塩は、急速かつ制御不能な分解および爆発を招く可能性のある熱、光、衝撃、静電気および乾燥等の物理的作用因子に敏感である。
さらなる欠点は、この反応を行うためには２種類の異なる設備が必要になることにある。
したがって、本発明の目的は、知られているプロセスの欠点を回避し、反応工程数がより少ない経済的に有利な方法で、プロパン−２−オン置換フェニルを高収率かつ高品質で調製することを可能にする、プロパン−２−オン置換フェニルを製造するための新規なプロセスを提供することにある。
したがって、本発明により、式Ｉ：
（式中、
Ｒ1は、水素、ハロゲンまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ2は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−Ｃ3〜Ｃ6アルキニル、ハロフェノキシ、ハロフェニル−Ｃ3〜Ｃ6アルキニル、Ｃ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）＝ＮＯ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6ハロアルケニルまたはＣ2〜Ｃ6ハロアルケニルオキシであり、
Ｒ3は、水素、ハロゲンまたはＣ1〜Ｃ6アルキルである）
の化合物を調製するためのプロセスであって、
式ＩＩ：
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は式Ｉと同義である）の化合物を、不活性有機溶媒の存在下に、式ＩＩＩ：
Ｒ4−Ｏ−Ｎ＝Ｏ （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ4はＣ1〜Ｃ8アルキルである）の有機亜硝酸エステル、式ＩＶ：
の化合物および不活性有機溶媒を含む混合物に添加するステップ
を含むプロセスが提供される。
Ｒ1は、水素、ハロゲンまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ2は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−Ｃ3〜Ｃ6アルキニル、ハロフェノキシ、ハロフェニル−Ｃ3〜Ｃ6アルキニル、Ｃ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）＝ＮＯ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6ハロアルケニルまたはＣ2〜Ｃ6ハロアルケニルオキシであり、
Ｒ3は、水素、ハロゲンまたはＣ1〜Ｃ6アルキルである）
の化合物を調製するためのプロセスであって、
式ＩＩ：
Ｒ4−Ｏ−Ｎ＝Ｏ （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ4はＣ1〜Ｃ8アルキルである）の有機亜硝酸エステル、式ＩＶ：
を含むプロセスが提供される。
本発明によるプロセスは、容易に入手可能な毒性のない出発物質を使用しており、ジアゾニウム塩を単離する必要もなく蓄積も起こらないので、式Ｉの化合物の大規模製造に特に好適である。
本発明によるプロセスは、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の少なくとも１種が水素とは異なる式Ｉの化合物の製造に特に好適である。本発明によるプロセスは、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の少なくとも１種がハロゲンである式Ｉの化合物の調製に特に好適である。
さらに式Ｉの化合物は、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が全てハロゲン、特にクロロである場合に有利には調製することができる。本発明のプロセスにより有利には調製することができる式Ｉの化合物を表１に示す。
式Ｉの化合物は、好ましくは、式ＩＩのアニリンを式ＩＶの酢酸イソプロペニル、式ＩＩＩの有機亜硝酸エステルおよび溶媒の混合物に加えることによるワンポット反応によって調製することができる。好ましい式ＩＩＩの化合物においては、Ｒ4はＣ4〜Ｃ7アルキルである。好ましい亜硝酸エステルは亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルである。
式ＩＶの酢酸イソプロペニル、式ＩＩＩの有機亜硝酸エステルおよび溶媒の混合物は、生成物の収率および／または品質を向上させるのに有利となり得る銅化合物をさらに含むことができる。好ましい銅化合物は、ＣｕＯ、ＣｕＣｌ2またはＣｕＳＯ4である。銅化合物の量は、好ましくは、式ＩＩのアニリンに対し１〜２０ｍｏｌ％である。反応に有利な温度は−１０℃〜５０℃である。このプロセスステップにはジアゾニウム塩の単離も蓄積も不要である。好ましくは、式ＩＩのアニリンと、式ＩＶの酢酸イソプロペニルおよび式ＩＩＩの有機亜硝酸エステルの混合物には同一の溶媒が使用される。好適な不活性有機溶媒は、例えば、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ））またはニトリル（例えば、アセトニトリル）である。好ましい溶媒はアセトンおよびアセトニトリルである。
式ＩＩおよびＩＩＩの化合物は、知られているかまたは当該技術分野においてよく知られている方法に従い調製することができるかのいずれかである。式ＩＩの化合物の幾つか、例えば、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がクロロである式ＩＩの化合物は市販されている。式ＩＶの酢酸イソプロペニルは市販されている。
調製例：
実施例Ｐ１：１−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−プロパン−２−オン（化合物ＣＡＳ １２２８２８４−８６−３）の調製
機械的撹拌機、冷却管（ｃｏｏｌｉｎｇ ｆｕｎｎｅｌ）、滴下漏斗および温度計を備えた１．５ｌ容のスルホン化フラスコにアセトン（２４０ｍｌ）を装入し、窒素中、周囲温度で、酢酸イソプロペニル（６６ｍｌ、０．６０ｍｏｌ）、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０ｍｌ、０．３０ｍｏｌ）および硫酸銅五水和物（２．５ｇ、０．００１ｍｏｌ）を加えた。得られた淡緑青色の懸濁液を１５分間周囲温度で撹拌した。２，４，６−トリクロロアニリン（４０ｇ、０．２０ｍｏｌ）をアセトン（３２０ｍｌ）に溶解した溶液を２時間かけて滴下した。添加の最中に気泡の発生が認められ、温度が３０℃に上昇し、混合物が緑色に変化した。添加から１時間後、琥珀色の溶液が得られた。混合物を６時間撹拌した。反応が完了したことをＧＣ−ＭＳで確認した。粗生成物の混合物を減圧濃縮してアセトンのほとんどを除去し、残渣を酢酸エチル（３００ｍｌ）に溶解し、１Ｍの塩酸（２×３００ｍｌ）、水（２×３００ｍｌ）、炭酸カリウム溶液（３００ｍｌ）、次いで水（３００ｍｌ）で洗浄した。塩基性の水相（ａｑｕｅｏｕｓ）を合一し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で再び抽出した。有機相（ｏｒｇａｎｉｃｓ）を合一して硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相を減圧濃縮することにより、１−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−プロパン−２−オン（５３ｇ）の粗生成物を暗褐色の油状物として得た。粗成生物を再び酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解し、１Ｍの水酸化ナトリウム（３００ｍｌ）、１Ｍの塩酸（１００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、蒸発させることによって、１−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−プロパン−２−オンの粗生成物４９ｇを暗褐色の油状物として得た。これは結晶化した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ２．２６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），４．０５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），７．３４（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
実施例Ｐ１：１−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−プロパン−２−オン（化合物ＣＡＳ １２２８２８４−８６−３）の調製
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ２．２６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），４．０５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），７．３４（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
実施例Ｐ２：１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロ−フェニル）−プロパン−２−オンの調製
機械的撹拌機、冷却管、滴下漏斗および温度計を備えた５０ｍｌ容の３つ口フラスコにアセトニトリル（１０ｍｌ）を装入し、窒素中、周囲温度で、酸化第一銅（１．５ｇ、０．０１８ｍｏｌ）、酢酸イソプロペニル（１３．６ｍｌ、０．１２５ｍｏｌ）および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７ｍｌ、０．０１２５ｍｏｌ）を加えた。得られた赤色の懸濁液を１５分間周囲温度で撹拌した。４−ブロモ−２，６−ジクロロアニリン（２．０ｇ、０．００８３ｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍｌ）に溶解した溶液を２０分間かけて滴下した。添加の最中に気泡の発生が認められた。混合物を４０℃で２０時間撹拌した。赤色の粗生成物の混合物をセライトを通過させることにより固体粒子を除去し、減圧濃縮することにより褐色の固体を得た。残渣をジクロロメタン（１２０ｍｌ）に溶解し、水（２×５０ｍｌ）および食塩水（４０ｍｌ）で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮することにより１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロ−フェニル）−プロパン−２−オンの粗生成物（２．３ｇ）を暗褐色の油状物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ２．２５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），４．０６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），７．５０（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ２．２５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），４．０６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），７．５０（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
実施例Ｐ３：１−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−プロパン−２−オンの調製
酢酸イソプロペニル（１２．２ｇ、１２２ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリクロロアニリン（１６．０ｇ、８１．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびアセトン（１００ｇ）の混合物を１０℃に冷却した。亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０％、１０ｇ、８７．３ｍｍｏｌ）を３０分間かけて加えた。反応物をさらに９０分間撹拌し、濃縮することによって黒色油状物を得た。この残渣を水でトリチュレーションし、水酸化ナトリウム溶液でｐＨを１０．５に調整した。沈殿を濾過してメタノール−水（１：１）から再結晶させた。固体を濾過してメタノール−水（１：１）で洗浄して、乾燥させた。生成物を暗褐色の結晶性物質として得た（１５．９ｇ、純度７０．７％、４７．３ｍｍｏｌ、収率５８％）。ヘキサンから再結晶させることによりさらに精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ２．２３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），４．０２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），７．３１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ）。
Claims (3)
- 式Ｉ：
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、ハロゲンである）の化合物を調製するための方法であって、
式ＩＩ：
Ｒ4−Ｏ−Ｎ＝Ｏ （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ4はＣ1〜Ｃ8アルキルである）の有機亜硝酸エステル、式ＩＶ：
- Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がそれぞれクロロである、請求項１に記載の方法。
- Ｒ4がＣ4〜Ｃ7アルキルである、請求項１に記載の方法。
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