CN102617339A - 3-环丙基甲氧基-4-卤代苯甲酸或其衍生物及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类3-环丙基甲氧基-4-卤代苯甲酸或其衍生物(I)和它们的应用，可制备罗氟司特，并具有如下特点：原料易得、反应条件温和，操作简便，避免柱层析和高温精馏等复杂后处理过程。由化合物(I)制得的化合物3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(IV)，再经缩合反应得到罗氟司特，各步中间体及目标产物纯度高，质量稳定可控，大幅降低罗氟司特的制备成本，更适合产业化大量制备。化合物(I)的结构通式如下所示。
Description
技术领域
本发明涉及合成罗氟司特的关键中间体，具体的说，涉及3-环丙基甲氧基-4-卤代苯甲酸或其衍生物。
背景技术
罗氟司特(Roflumilast，Daxas)由瑞士Nycomed公司开发，于2010年6月获欧盟批准上市用于严重的慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性支气管炎。并于2011年2月获得美国FDA批准用于治疗严重的慢性阻塞性肺病(COPD)，商品名为Daliresp。罗氟司特是一种口服的选择性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，该药品已经证明能够以一种崭新的作用方式治疗慢性阻塞性肺病(COPD)，是十多年来首次获得欧盟批准的新一类COPD治疗药物。罗氟司特为一日1次用药的口服片剂，适用于有频繁加重病史的成人患者慢性支气管炎相关严重COPD的维持治疗。
罗氟司特(Roflumilast)
目前，国内外已公开的合成罗氟司特的中间体包括：
(1)WO2005026095(同族专利EP1670742)中公开了合成罗氟司特的关键中间体3-环丙基甲氧基-4-羟基苯甲酸甲酯，该化合物通过3，4-二羟基苯甲酸甲酯经烷基化制备。
(2)专利WO2008006509(同族专利US2008015226，EP2044023和CN101490004)中公开了通过3-羟基-二氟甲氧基苯甲醛中间体来制备罗氟司特一种方法，关键中间体是由3，4-二羟基苯甲醛经过烷基化制备得到。
(3)WO2004033430(同族专利US6822116，EP1554248)公开了另一种制备罗氟司特的中间体3-环丙甲氧基-4-羟基溴苯。该关键中间体是由邻苯二酚出发经过烷基化、溴化制备得到。
(4)CN201010603095公开了另外一种制备罗氟司特的中间体3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯。它是由3-硝基-4-羟基苯甲酸甲酯出发，经过烷基化、还原、再重氮化水解制备得到。
其中，通过3-环丙基甲氧基-4-羟基苯甲酸甲酯和3-羟基-二氟甲氧基苯甲醛作为制备罗氟司特的关键中间体，制备这些中间体时烷基化反应选择性差，需要通过柱层析进行纯化，不适合产业化大量制备。通过3-环丙甲氧基-4-羟基溴苯中间体制备罗氟司特的方法需要使用低温反应和剧毒的一氧化碳气体，工艺条件苛刻也难以满足工业生产的需要。
发明内容
本发明目的在于提供一种3-环丙基甲氧基-4-卤代苯甲酸或其衍生物，以克服现有技术存在的上述缺陷；
本发明的另一个目的是公开所述的3-环丙基甲氧基-4-卤代苯甲酸或其衍生物的应用。
所述的3-环丙基甲氧基-4-卤代苯甲酸或其衍生物，为具有式(I)所示的化合物：
其中：
X代表氯、碘或溴；
R代表COOH、COOM、COOR1、CONH2、CONHR1、CONR1R2、CONR3或CN；
R1，R2代表C1-C6烷基、苄基或取代苄基；
NR3代表含氮或含氮和氧的五元或六元杂环；
M代表：Li、Na、K、Mg或Ca；
取代苄基为C1-C4烷基苄基、C1-C4烷氧基苄基、卤代苄基或硝基苄基。
优选的，X为碘或溴；
优选的，R为COOH、COOM、COOR1或CONH2或CN；
优选的，所述C1-C6的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或环丙基甲基；
优选的，所述NR3杂环为四氢吡咯、哌啶或吗啉；
优选的，C1-C4烷基苄基为对甲基苄基或对乙基苄基；
优选的，C1-C4烷氧基苄基为对甲氧基苄基或对乙氧基苄基；
优选的，所述卤代苄基为对氯苄基或对溴苄基；
优选的，硝基苄基为对硝基苄基；
其中：
当X代表氯或碘时；
R代表COOH、COOM、COOR1、CONH2、CONHR1、CONR3或CN；
当X代表溴时；
R代表COOM、CONH2、CONHR1、CON(R1)2、CONR3或CN；
R1，R2代表C1-C6烷基、苄基或取代苄基；
NR3代表含氮或含氮和氧的五元或六元杂环；
M代表：Li、Na、K、Mg或Ca；
取代苄基为C1-C4烷基苄基、C1-C4烷氧基苄基、卤代苄基或硝基苄基；
优选的，R为COOH、COOM、COOR1或CONH2或CN；
优选的，C1-C6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或环丙基甲基；
优选的，NR3杂环为四氢吡咯、哌啶或吗啉；
优选的，C1-C4烷基苄基为对甲基苄基或对乙基苄基；
优选的，C1-C4烷氧基苄基为对甲氧基苄基或对乙氧基苄基；
优选的，卤代苄基为对氯苄基或对溴苄基；
优选的，硝基苄基为对硝基苄基；
优选的，所述的3-环丙基甲氧基-4-卤代苯甲酸或其衍生物包括：
I-1 3-环丙基甲氧基-4-碘代苯甲酸、
I-2 3-环丙基甲氧基-4-碘代苯甲酸钠、
I-3 3-环丙基甲氧基-4-碘代苯甲酸甲酯、
I-4 3-环丙基甲氧基-4-碘代苯甲酸乙酯、
I-5 3-环丙基甲氧基-4-碘代苯甲酸苄酯、
I-6 3-环丙基甲氧基-4-碘代苯甲酰胺、
I-7 3-环丙基甲氧基-4-碘代氰基苯、
I-8 3-环丙基甲氧基-4-溴代苯甲酸钠、
I-9 3-环丙基甲氧基-4-溴代苯甲酰胺、
I-10 3-环丙基甲氧基-4-溴代氰基苯、
I-11 (3-环丙基甲氧基-4-碘代苯基)-哌啶甲酮或
I-12 (3-环丙基甲氧基-4-碘代苯基)-吗啉甲酮；
上述化合物的结构式见表1。
表1.化合物(I)的化学结构
其中，更优选的为：
I-1 3-环丙基甲氧基-4-碘代苯甲酸、
I-3 3-环丙基甲氧基-4-碘代苯甲酸甲酯、
I-4 3-环丙基甲氧基-4-碘代苯甲酸乙酯、
I-5 3-环丙基甲氧基-4-碘代苯甲酸苄酯或
I-6 3-环丙基甲氧基-4-碘代苯甲酰胺；
所述3-环丙基甲氧基-4-卤代苯甲酸或其衍生物(I)的合成方法如下：
其中：
当X代表氯或碘时；
R代表COOH、COOM、COOR1、CONH2、CONHR1、CONR3或CN；
当X代表溴时；
R代表COOM、CONH2、CONHR1、CON(R1)2、CONR3或CN；
R1，R2代表C1-C6烷基、苄基或取代苄基；
NR3代表含氮或含氮和氧的五元或六元杂环；
M代表：Li、Na、K、Mg或Ca；
取代苄基为C1-C4烷基苄基、C1-C4烷氧基苄基、卤代苄基或硝基苄基。
由3-羟基-4-卤代苯甲酸或其衍生物(II)在碱的存在下与环丙甲基化试剂式(VIII)的化合物反应得到3-环丙甲氧基-4-卤代苯甲酸或其衍生物(I)。环丙甲基化试剂为式(VIII)的化合物，其中Y为离去基团，如Cl、Br、OMs(甲磺酰氧基)或OTs(对甲苯磺酰氧基)。环丙甲基化所用的溶剂选自丙酮、乙酸乙酯、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙腈的一种或多种；优选的溶剂为DMF、DMSO、NMP、二氧六环、甲苯中的一种或多种；更优选的溶剂为DMF、二氧六环或甲苯。环丙甲基化所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；优选的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸铯，更优选的碱为氢氧化钠或碳酸钾。优选的反应温度为20-100℃，更优选的温度为60-90℃；优选的反应时间为1-15小时，更优选的反应时间为3-8小时。
式(II)的化合物可以商购，亦可从3-羟基苯甲酸及其类似物(Synthesis 2002，17，2503；Helvetica Chimica Acta.1989，72，594；J.Med.Chem.2003，46，1845。)或3-羟基-4-硝基苯甲酸及其类似物通过简单的方法合成得到(Bioorganic and Medicinal Chemistry，2009，17，6567；Journal of Medicinal Chemistry，2009，52，2289。)
本发明提供的(I)所示的化合物，可以用于合成罗氟司特(V)，制备罗氟司特的应用方法及路线如下：
其中：
当X代表氯或碘时；
R代表COOH、COOM、COOR1、CONH2、CONHR1、CONR3或CN；
当X代表溴时；
R代表COOM、CONH2、CONHR1、CON(R1)2、CONR3或CN；
R1，R2代表C1-C6烷基、苄基或取代苄基；
NR3代表含氮或含氮和氧的五元或六元杂环；
M代表：Li、Na、K、Mg或Ca；
取代苄基为C1-C4烷基苄基、C1-C4烷氧基苄基、卤代苄基或硝基苄基。
该合成路线中，以化合物(I)为原料：
当R是COOH、COOM、COOR1时，在碱性溶液中，在金属催化剂作用下羟基化得到3-环丙基甲氧基-4-羟基苯甲酸(III)。然后在碱作用下与二氟甲基化试剂经过烷基化得到式(IV)化合物。最后与3，5-二氯-4-胺基-吡啶缩合制备得到罗氟司特(V)。
当R是CONH2、CONHR1、CON(R1)2、CN时，在碱性溶液中，在金属催化剂作用下羟基化得到式(VI)化合物。然后在碱作用下与二氟甲基化试剂经过烷基化得到式(VII)化合物。在经过水解的方法转化3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(IV)，最后与3，5-二氯-4-胺基-吡啶缩合得到罗氟司特。
本发明所述的制备罗氟司特中间体“3-环丙基甲氧基-4-卤代苯甲酸或其衍生物(I)”，与目前已公开专利和文献报道中罗氟司特中间体的化学结构完全不同，具有明显的结构新颖性，采用本发明公开的中间体进行罗氟司特的合成过程中，避免了昂贵金属催化剂的使用和柱层析纯化，大幅降低了罗氟司特的制备成本，适合产业化大量制备。因此，采用本发明公开的3-环丙基甲氧基-4-卤代苯甲酸或其衍生物(I)，在制备罗氟司特关键中间体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(IV)的过程中，克服了文献已报道制备方法的缺陷和不足，具有明显的创造性，具备较大的积极进步效果和实际应用价值。
采用本发明公开的罗氟司特中间体3-环丙基甲氧基-4-卤代苯甲酸或其衍生物(I)，制备罗氟司特，具有如下特点：
原料易得、反应条件温和，操作简便，反应收率高，适应于工业化生产，避免柱层析和高温精馏等复杂后处理过程，大幅降低了制备成本，中间体(III)经过烷基化反应或中间体(VII)经水解反应，重结晶精制得化合物(IV)，再经缩合，精制得罗氟司特，各步中间体及目标产物纯度高，质量稳定可控。
本专利中公开的罗氟司特中间体及其应用，克服了文献已报道罗氟司特制备方法的缺陷和不足，具有较大的积极进步效果和实际应用价值。
具体实施方式
通法一：
将式(II)的化合物(0.1mol)、碱(0.2-0.3mol)、环丙甲基化试剂(VIII)(0.15-0.25mol和烷基化溶剂150mL，在60-80℃下搅拌2-5小时。反应用水稀释后，用乙酸乙酯萃取，水洗，分出有机层，水洗，干燥。减压蒸除溶剂，得到式(I)化合物，产率70-99％。
实施例1
3-环丙基甲氧基-4-碘苯甲酸(I-1)
按照通法一所述的方法，将3-羟基-4-碘苯甲酸甲酯(27.8g，0.1mol)、碳酸钾(27.6g，0.2mol)、溴甲基环丙烷(20.1g，0.15mol)和DMF 150mL，在80℃下搅拌2小时。反应用水稀释后，用乙酸乙酯萃取，水洗，分出有机层，水洗，干燥。减压蒸除溶剂，得到3-环丙基甲氧基-4-碘苯甲酸甲酯(I-3)粗品。所得粗品在10％的氢氧化钠甲醇溶液(150mL)中加热回流4小时。降至室温，减压蒸除溶剂，加水(100mL)，用5mol/L的盐酸调制pH＝2，过滤得到白色固体3-环丙基甲氧基-4-碘苯甲酸(I-1)30.1g，产率95％。
1H NMR(CDCl3)：δ0.42-0.47(m，2H)，0.64-0.70(m，2H)，1.24-1.45(m，1H)，3.98(d，2H)，7.36(d，1H)，7.45(s，1H)，7.87(d，1H)。
实施例2
3-环丙基甲氧基-4-碘苯甲酸钠(I-2)
按照通法一所述的方法，将3-羟基-4-碘苯甲酸甲酯(27.8g，0.1mol)、碳酸钾(27.6g，0.2mol)、溴甲基环丙烷(20.1g，0.15mol)和NMP 150mL，在80℃下搅拌2小时。反应用水稀释后，用乙酸乙酯萃取，水洗，分出有机层，水洗，干燥。减压蒸除溶剂，得到3-环丙基甲氧基-4-碘苯甲酸甲酯(I-3)粗品。所得粗品在10％的氢氧化钠甲醇溶液(100mL)中加热回流4小时。降至室温，过滤得到白色固体3-环丙基甲氧基-4-碘苯甲酸钠(I-2)23.7g，产率70％
1H NMR(CD3OD)：δ0.45-0.49(m，2H)，0.66-0.73(m，2H)，1.27-1.47(m，1H)，3.95(d，2H)，7.31(d，1H)，7.41(s，1H)，7.88(d，1H)。
实施例3
3-环丙基甲氧基-4-碘苯甲酸甲酯(I-3)
按照通法一所述的方法，将3-羟基-4-碘苯甲酸甲酯(27.8g，0.1mol)、碳酸钾(27.6g，0.2mol)、溴甲基环丙烷(20.1g，0.15mol)和DMSO 150mL，在80℃下搅拌2小时。反应用450g水稀释后，用乙酸乙酯萃取，水洗，分出有机层，水洗，干燥。减压蒸除溶剂，得到3-环丙基甲氧基-4-碘苯甲酸甲酯(I-3)33.1g，产率99％。
1H NMR(CDCl3)：δ0.42-0.48(m，2H)，0.64-0.71(m，2H)，1.25-1.45(m，1H)，3.93(s，3H)，3.98(d，2H)，7.38(d，1H)，7.42(s，1H)，7.87(d，1H)。
实施例4
3-环丙基甲氧基-4-碘苯甲酸乙酯(I-4)
按照通法一所述的方法，将3-羟基-4-碘苯甲酸乙酯(29.2g，0.1mol)、碳酸钾(27.6g，0.2mol)、氯甲基环丙烷(18.1g，0.2mol)和DMF 150mL，在80℃下搅拌5小时。反应用水稀释后，用乙酸乙酯萃取，水洗，分出有机层，水洗，干燥。减压蒸除溶剂，得到3-环丙基甲氧基-4-碘苯甲酸乙酯(I-4)34.5g，产率99％。
1H NMR(CDCl3)：δ0.42-0.48(m，2H)，0.64-0.71(m，2H)，1.25-1.45(m，4H)，3.93(q，2H)，3.98(d，2H)，7.37(d，1H)，7.41(s，1H)，7.88(d，1H)。
实施例5
3-环丙基甲氧基-4-碘苯甲酸苄酯(I-5)
按照通法一所述的方法，将3-羟基-4-碘苯甲酸苄酯(35.3g，0.1mol)、碳酸钾(27.6g，0.2mol)、氯甲基环丙烷(18.1g，0.2mol)和1，4-二氧六环150mL，在80℃下搅拌5小时。反应用水稀释后，用乙酸乙酯萃取，水洗，分出有机层，水洗，干燥。减压蒸除溶剂，得到3-环丙基甲氧基-4-碘苯甲酸苄酯(I-5)40.0g产率99％。
1H NMR(CDCl3)：δ0.42-0.48(m，2H)，0.64-0.71(m，2H)，1.25-1.45(m，1H)，3.98(d，2H)，5.07(s，2H)，7.25-7.37(m，6H)，7.41(s，1H)，7.88(d，1H)。
实施例6
3-环丙基甲氧基-4-碘苯甲酰胺(I-6)
按照通法一所述的方法，将3-羟基-4-碘苯甲酸甲酯(27.8g，0.1mol)、碳酸钾(27.6g，0.2mol)、溴甲基环丙烷(20.1g，0.15mol)和DMF 150mL，在80℃下搅拌2小时。反应用水稀释后，用乙酸乙酯萃取，水洗，分出有机层，水洗，干燥。减压蒸除溶剂，得到3-环丙基甲氧基-4-碘苯甲酸甲酯(I-3)粗品。所得粗品、饱和的氨气甲醇溶液(100mL)50度搅拌过夜。冷却过滤得到白色固体3-环丙基甲氧基-4-碘苯甲酰胺(I-6)22.2g，产率70％。
1H NMR(CD3OD)：δ0.42-0.48(m，2H)，0.65-0.73(m，2H)，1.25-1.47(m，1H)，3.97(d，2H)，7.32(d，1H)，7.43(s，1H)，7.88(d，1H)。
实施例7
3-环丙基甲氧基-4-碘氰基苯(I-7)
按照通法一所述的方法，将3-羟基-4-碘氰基苯(24.5g，0.1mol)、碳酸钾(27.6g，0.2mol)、环丙烷甲基对甲苯磺酸酯(45.2g，0.2mol)和DMSO 150mL，在80℃下搅拌3小时。反应用450g水稀释后，用乙酸乙酯萃取，水洗，分出有机层，水洗，干燥。减压蒸除溶剂，得到3-环丙基甲氧基-4-碘氰基苯(I-7)，产率99％。
1H NMR(CDCl3)：δ0.42-0.48(m，2H)，0.64-0.71(m，2H)，1.25-1.45(1，4H)，3.98(d，2H)，7.31(d，1H)，7.45(s，1H)，7.85(d，1H)。
实施例8
3-环丙基甲氧基-4-溴苯甲酸钠(I-8)
按照通法一所述的方法，将3-羟基-4-溴苯甲酸甲酯(23.0g，0.1mol)、碳酸钾(27.6g，0.2mol)、溴甲基环丙烷(20.1g，0.15mol)和DMF 150mL，在80℃下搅拌2小时。反应用450g水稀释后，用乙酸乙酯萃取，水洗，分出有机层，水洗，干燥。减压蒸除溶剂，得到3-环丙基甲氧基-4-溴苯甲酸甲酯(I-3)粗品。所得粗品在10％的氢氧化钠甲醇溶液(100mL)中加热回流4小时。降至室温，过滤得到白色固体3-环丙基甲氧基-4-溴苯甲酸钠(I-8)21.0g，产率72％
1H NMR(CD3OD)：δ0.45-0.49(m，2H)，0.66-0.73(m，2H)，1.27-1.47(m，1H)，3.95(d，2H)，7.32(d，1H)，7.42(s，1H)，7.89(d，1H)。
实施例9
3-环丙基甲氧基-4-溴苯甲酰胺(I-9)
按照通法一所述的方法，将3-羟基-4-溴苯甲酸甲酯(23.0g，0.1mol)、碳酸钾(27.6g，0.2mol)、溴甲基环丙烷(20.1g，0.15mol)和DMSO 150mL，在80℃下搅拌2小时。反应用水稀释后，用乙酸乙酯萃取，水洗，分出有机层，水洗，干燥。减压蒸除溶剂，得到3-环丙基甲氧基-4-溴苯甲酸甲酯粗品。所得粗品、饱和的氨气甲醇溶液(100mL)50度搅拌过夜。冷却过滤得到白色固体3-环丙基甲氧基-4-溴苯甲酰胺(I-9)19.6g，产率73％。
1H NMR(CD3OD)：δ0.42-0.47(m，2H)，0.65-0.73(m，2H)，1.25-1.47(m，1H)，3.97(d，2H)，7.31(d，1H)，7.42(s，1H)，7.85(d，1H)。
实施例10
3-环丙基甲氧基-4-溴氰基苯(I-10)
按照通法一所述的方法，将3-羟基-4-溴氰基苯(19.7g，0.1mol)、碳酸钾(27.6g，0.2mol)、环丙烷甲基对甲苯磺酸酯(45.2g，0.2mol)和DMSO 150mL，在80℃下搅拌3小时。反应用水稀释后，用乙酸乙酯萃取，水洗，分出有机层，水洗，干燥。减压蒸除溶剂，得到3-环丙基甲氧基-4-溴氰基苯(I-10)25.1g，产率99％。
1H NMR(CDCl3)：δ0.42-0.48(m，2H)，0.64-0.71(m，2H)，1.25-1.45(1，4H)，3.97(d，2H)，7.32(d，1H)，7.46(s，1H)，7.88(d，1H)。
实施例11
(3-环丙基甲氧基-4-碘代苯基)-哌啶甲酮(I-11)
按照通法一所述的方法，将3-羟基-4-碘苯甲酸甲酯(27.8g，0.1mol)、碳酸钾(27.6g，0.2mol)、溴甲基环丙烷(20.1g，0.15mol)和DMF 150mL，在80℃下搅拌2小时。反应用水稀释后，用乙酸乙酯萃取，水洗，分出有机层，水洗，干燥。减压蒸除溶剂，得到3-环丙基甲氧基-4-碘苯甲酸甲酯(I-3)粗品。所得粗品在10％的氢氧化钠甲醇溶液(150mL)中加热回流4小时。降至室温，减压蒸除溶剂，加水(100mL)，用5mol/L的盐酸调制pH＝2，过滤得到白色固体3-环丙基甲氧基-4-碘苯甲酸(I-1)。将化合物(I-1)哌啶(8.6g，0.1mol)、HATU(38.8g，0.1mol)50度搅拌过夜。过滤得到(3-环丙基甲氧基-4-碘代苯基)-哌啶甲酮(I-11)35.2g，产率90％。
1H NMR(CD3OD)：δ0.42-0.49(m，2H)，0.66-0.73(m，2H)，1.25-1.47(m，1H)，1.52-1.75(m，5H)，3.53-3.76(m，4H)，3.97(d，2H)，7.32(d，1H)，7.473(s，1H)，7.78(d，1H)。
实施例12
(3-环丙基甲氧基-4-碘代苯基)-吗啉甲酮(I-12)
按照通法一所述的方法，将3-羟基-4-碘苯甲酸甲酯(27.8g，0.1mol)、碳酸钾(27.6g，0.2mol)、溴甲基环丙烷(20.1g，0.15mol)和DMF 150mL，在80℃下搅拌2小时。反应用水稀释后，用乙酸乙酯萃取，水洗，分出有机层，水洗，干燥。减压蒸除溶剂，得到3-环丙基甲氧基-4-碘苯甲酸甲酯(I-3)粗品。所得粗品在10％的氢氧化钠甲醇溶液(150mL)中加热回流4小时。降至室温，减压蒸除溶剂，加水(100mL)，用5mol/L的盐酸调制pH＝2，过滤得到白色固体3-环丙基甲氧基-4-碘苯甲酸(I-1)。将化合物(I-1)吗啉(8.8g，0.1mol)、HATU(38.8g，0.1mol)50度搅拌过夜。过滤得到(3-环丙基甲氧基-4-碘代苯基)-吗啉甲酮(I-12)34.9g，产率88％。
1H NMR(CD3OD)：δ0.42-0.48(m，2H)，0.65-0.73(m，2H)，1.25-1.47(m，1H)，3.42-3.67(m，4H)，3.87-3.99(m，6H)，7.31(d，1H)，7.47(s，1H)，7.79(d，1H)。
实施例13
罗氟司特(V)
步骤1：将碘化亚铜(1.9g，0.01mol)、8-羟基吡啶(2.9g，0.02mol)、DMSO 100mL和3-环丙基甲氧基-4-碘苯甲酸甲酯(I-3)(32.9g，0.1mol)加入到反应器中。再搅拌下，加入25％氢氧化钾水溶液100mL。加热到100℃反应24小时，冷却至室温过滤出去铜催化剂。用盐酸调节至酸性，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂后，得到3-环丙基甲氧基-4-羟基苯甲酸(III)19.6g，收率95％。
1H NMR(CDCl3)：δ0.37-0.40(m，2H)，0.62-0.77(m，2H)，1.23-1.40(m，1H)，3.97(d，2H)，7.00(d，1H)，7.63(s，1H)，7.75(d，1H)，12.1(br，1H)。
步骤2：将碳酸钾(41.4g，0.30mol)加入到含有DMF 200mL反应器中，升温至80℃，在剧烈搅拌下滴加3-环丙基甲氧基-4-羟基苯甲酸(III)(20.8g，0.10mol)和1-氯-1，1-二氟乙酸钠(45.7g，0.30mol)的DMF 100mL溶液，加毕反应2个小时。降温到50℃，加10％氢氧化钠200mL水溶液稀释后，加热搅拌2小时。降至室温后用500mL的稀盐酸调至酸性，水层用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂后，重结晶得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(IV)20.1g，收率81％。
1H NMR(CDCl3)：δ0.39-0.42(m，2H)，0.70-0.73(m，2H)，1.30-1.39(m，1H)，3.97(d，2H)，6.77(t，1H)，7.26(d，1H)，7.69(s，1H)，7.75(d，1H)。
步骤3：3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(IV)(25.8g，0.1mol)的甲苯(150mL)溶液加热至回流，并加入氯化亚砜(17.8g，0.15mol)，回流搅拌反应0.5小时，蒸馏浓缩至75mL待用。将叔丁醇钾(12.0g，0.105mol)在90℃下加入到3，5-二氯-4-胺基-吡啶(17.9g，0.11mol)的甲苯(150mL)溶液中，回流搅拌半小时，滴加入预先制好的酰氯甲苯熔液，并回流搅拌2小时。降至80℃后，先后加入饱和碳酸氢钠溶液50mL、水溶液50mL和2mol/L的盐酸溶液50mL洗涤。分出水层后，有机层冷却至室温后，析晶，过滤得到白色固体罗氟司特(V)30.2g，产率75％。
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.35-0.420(m，2H)，0.65-0.75(m，2H)，1.21-1.39(m，1H)，3.99(d，2H)，7.25(t，1H)，7.37(d，1H)，7.66(d，1H)，7.71(s，1H)，8.79(s，2H)，10.68(s，1H)。
Claims (9)
1.3-环丙基甲氧基-4-卤代苯甲酸或其衍生物，其特征在于，为具有式(I)所示的化合物：
其中：
X代表氯、碘或溴；
R代表COOH、COOM、COOR1、CONH2、CONHR1、CONR1R2、CONR3或CN；
R1，R2代表C1-C6烷基、苄基或取代苄基；
NR3代表含氮或含氮和氧的五元或六元杂环；
M代表：Li、Na、K、Mg或Ca；
取代苄基为C1-C4烷基苄基、C1-C4烷氧基苄基、卤代苄基或硝基苄基。
2.根据权利要求1所述的3-环丙基甲氧基-4-卤代苯甲酸或其衍生物，其特征在于，C1-C6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或环丙基甲基。
3.根据权利要求1或2所述的3-环丙基甲氧基-4-卤代苯甲酸或其衍生物，其特征在于，X为碘或溴。
4.根据权利要求1或2所述的3-环丙基甲氧基-4-卤代苯甲酸或其衍生物，其特征在于，R为COOH、COOM、COOR1或CONH2或CN。
5.根据权利要求3所述的3-环丙基甲氧基-4-卤代苯甲酸或其衍生物，其特征在于，R为COOH、COOM、COOR1或CONH2或CN。
6.3-环丙基甲氧基-4-卤代苯甲酸或其衍生物，其特征在于，为具有式(I)所示的化合物：
其中：
当X代表氯或碘时；
R代表COOH、COOM、COOR1、CONH2、CONHR1、CONR3或CN；
当X代表溴时；
R代表COOM、CONH2、CONHR1、CON(R1)2、CONR3或CN；
R1，R2代表C1-C6烷基、苄基或取代苄基；
NR3代表含氮或含氮和氧的五元或六元杂环；
M代表：Li、Na、K、Mg或Ca；
取代苄基为C1-C4烷基苄基、C1-C4烷氧基苄基、卤代苄基或硝基苄基。
7.根据权利要求6所述的3-环丙基甲氧基-4-卤代苯甲酸或其衍生物，其特征在于，C1-C6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或环丙基甲基。
8.3-环丙基甲氧基-4-卤代苯甲酸或其衍生物，其特征在于，包括：
I-1 3-环丙基甲氧基-4-碘代苯甲酸、
I-2 3-环丙基甲氧基-4-碘代苯甲酸钠、
I-3 3-环丙基甲氧基-4-碘代苯甲酸甲酯、
I-4 3-环丙基甲氧基-4-碘代苯甲酸乙酯、
I-5 3-环丙基甲氧基-4-碘代苯甲酸苄酯、
I-6 3-环丙基甲氧基-4-碘代苯甲酰胺、
I-7 3-环丙基甲氧基-4-碘代氰基苯、
I-8 3-环丙基甲氧基-4-溴代苯甲酸钠、
I-9 3-环丙基甲氧基-4-溴代苯甲酰胺、
I-10 3-环丙基甲氧基-4-溴代氰基苯、
I-11 (3-环丙基甲氧基-4-碘代苯基)-哌啶甲酮或
I-12 (3-环丙基甲氧基-4-碘代苯基)-吗啉甲酮。
9.权利要求1～8任一项所述的3-环丙基甲氧基-4-卤代苯甲酸或其衍生物的应用，其特征在于，用于合成罗氟司特。
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