EA030569B1 - Замещенные бициклические дигидропиримидиноны и их применение в качестве ингибиторов активности нейтрофильной эластазы - Google Patents

Замещенные бициклические дигидропиримидиноны и их применение в качестве ингибиторов активности нейтрофильной эластазы Download PDF

Info

Publication number
EA030569B1
EA030569B1 EA201500816A EA201500816A EA030569B1 EA 030569 B1 EA030569 B1 EA 030569B1 EA 201500816 A EA201500816 A EA 201500816A EA 201500816 A EA201500816 A EA 201500816A EA 030569 B1 EA030569 B1 EA 030569B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
independently selected
group
phenyl
mmol
formula
Prior art date
Application number
EA201500816A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201500816A1 (ru
Inventor
Кристиан Гнамм
Торстен Ост
Штефан Петерс
Хольгер Хёш
Уве Йёрг Рис
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Publication of EA201500816A1 publication Critical patent/EA201500816A1/ru
Publication of EA030569B1 publication Critical patent/EA030569B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к замещенным бициклическим дигидропиримидинонам формулы 1и к их применению в качестве ингибиторов активности нейтрофильной эластазы, к фармацевтическим композициям, которые их содержат, и способам их использования в качестве средств лечения и/или предотвращения лёгочных, желудочно-кишечных и мочеполовых заболеваний, воспалительных заболеваний кожи и глаз и других аутоиммунных и аллергических расстройств, отторжения аллотрансплантата и онкологических заболеваний.

Description

Изобретение относится к замещенным бициклическим дигидропиримидинонам формулы 1
030569 B1
и к их применению в качестве ингибиторов активности нейтрофильной эластазы, к фармацевтическим композициям, которые их содержат, и способам их использования в качестве средств лечения и/или предотвращения лёгочных, желудочно-кишечных и мочеполовых заболеваний, воспалительных заболеваний кожи и глаз и других аутоиммунных и аллергических расстройств, отторжения аллотрансплантата и онкологических заболеваний.
030569
Данное изобретение относится к замещенным бициклическим дигидропиримидинонам формулы 1
и к их применению в качестве ингибиторов активности нейтрофильной эластазы, к фармацевтическим композициям, которые их содержат, и способам их применения в качестве средств для лечения и/или предотвращения легочных, желудочно-кишечных и мочеполовых заболеваний, воспалительных заболеваний кожи и глаз и других аутоиммунных и аллергических расстройств, отторжения аллотрансплантата и онкологических заболеваний.
Краткое изложение известного уровня техники
В следующем списке цитированной литературы описаны ингибиторы нейтрофильной эластазы с моноциклическим дигидропиримидиноновым ядром: GB 2392910, WO 04024700, WO 05082864, WO 05082863, DE 102006031314, US 100010024, WO 10115548, WO 09080199, DE 102007061766, WO 06136857, WO 06082412, WO 12002502.
В следующем списке цитированной литературы описаны ингибиторы нейтрофильной эластазы с бициклическим тетрагидропирролопиримидиндионовым ядром: WO 07129060, WO 08135537, US090093477, WO 09013444, WO 09060206, WO 09060203, WO 09060158, US 110034433.
В следующем списке цитированной литературы описаны ингибиторы нейтрофильной эластазы со структурами ядер, отличных от указанных выше: WO 04020412, WO 04020410, WO 03053930, WO 10078953, WO 09135599, DE 102009004197, WO 11110858, WO 11110859, WO 09060158, WO 09037413, WO 04024701, US 130065913, WO 13018804, WO 12002502.
Для обзора различных ингибиторов нейтрофильной эластазы см.: P. Sjo (Future Med. Chem. 2012, 4, 651-660).
Краткое описание изобретения
Нейтрофильная эластаза (НЭ) представляет собой 29 кДа сериновую протеазу.
Она экспрессируется в клетках-предшественниках костного мозга, хранится в грануле гранулоцитов периферической крови в высоких концентрациях и высвобождается при клеточной активации. К субстратам НЭ относится большинство элементов внеклеточного матрикса: эластин, фибронектин, ламинин, коллаген и протеогликаны. Активность нейтрофильной эластазы приводит к разрушению ВКМ, повышает миграцию и хемотаксис моноцитов и гладкомышечных клеток сосудов и непосредственно оказывает влияние на компоненты коагуляции и фибринолитических путей (PAI-1 и TFPI). Повышенная активность нейтрофильной эластазы связана с хроническими воспалительными и фиброзными заболеваниями нескольких органов. Поэтому ингибиторы нейтрофильной эластазы будут играть важную роль в лечении различных заболеваний, таких как ХОЗЛ, идиопатический фиброз легких и других фиброзных заболеваний, злокачественного новообразования, острого повреждения легких, синдрома острой дыхательной недостаточности, бронхоэктазии, муковисцидоза, альфа-1-антитрипсиновой недостаточности и других.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением включая физиологически приемлемые соли, являются эффективными ингибиторами нейтрофильной эластазы и проявляют благоприятное ингибирующее действие, как определено полумаксимальной ингибирующей концентрацией (IC50), в анализе ферментативного ингибирования.
Некоторые соединения в соответствии с настоящим изобретением, включая физиологически приемлемые соли, являются дополнительно эффективными в качестве ингибиторов нейтрофильной сериновой протеазы протеиназы 3 и проявляют благоприятное ингибирующее действие, как определено полумаксимальной ингибирующей концентрацией (IC50), в анализе ферментативного ингибирования. Эта ингибирующая активность на второй нейтрофильной сериновой протеазе может быть благоприятной для фармакологической эффективности.
Некоторые соединения в соответствии с настоящим изобретением, включая физиологически приемлемые соли, проявляют благоприятное ингибирующее действие, как определено полумаксимальной ингибирующей концентрацией (ЕС50), в анализе плазмы или цельной крови, например, как описано в Т. Stevens et al. (J. Pharm. Exp. Ther. 2011, 339, 313-320).
Некоторые соединения в соответствии с настоящим изобретением, включая физиологически приемлемые соли, проявляют благоприятное действие in vivo, как определено, например, полумаксимальной эффективной дозой (ED50), в моделях вызванного человеческой нейтрофильной эластазой повреждения легких у мышей, крыс или хомяков, например как описано в Tremblay et al. (Chest 2002, 121, 582-588) или Т. Stevens et al. (J. Pharm. Exp. Ther. 2011, 339, 313-320).
Некоторые соединения в соответствии с настоящим изобретением, включая физиологически приемлемые соли, проявляют благоприятное действие in vivo, как определено, например, полумаксимальной эффективной дозой (ED50), в модели вызванного LPS/FMLP повреждения легких у хомяков, например как описано в Mitsuhashi et al. (Br. J. Pharmacol. 1999, 126, 1147-1152).
- 1 030569
Некоторые соединения в соответствии с настоящим изобретением, включая физиологически приемлемые соли, проявляют благоприятную метаболическую стабильность в микросомальном анализе in vitro в отношении метаболической стабильности, как описано в E. Kerns & L. Di (Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1st ed, 2008), глава 29 и соответствующие в ней ссылки.
Некоторые соединения в соответствии с настоящим изобретением, включая физиологически приемлемые соли, проявляют благоприятную метаболическую стабильность в анализе гепатоцитов in vitro в отношении метаболической стабильности, как описано в E. Kerns & L. Di (Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1st ed, 2008), глава 29 и соответствующие в ней ссылки.
Предполагается, что улучшенная метаболическая стабильность в тестовой системе in vitro проявляется сниженным клиренсом in vivo (CL), поскольку обмен веществ в печени снижается. На основе фармакокинетического уравнения CL/F перорал=Доза/АиС (F перорал.: биодоступность при пероральном введении препарата, AUC: площадь под кривой) предполагается, что сниженный клиренс in vivo приводит к более высокому дозонормированному системному воздействию (AUC) лекарственного средства.
Некоторые соединения в соответствии с настоящим изобретением, включая физиологически приемлемые соли, проявляют благоприятную всасываемость в анализе проницаемости in vitro Caco-2 клеточного слоя, как описано в E. Kerns & L. Di (Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1st ed, 2008), глава 26 и соответствующие в ней ссылки. Предполагается, что для перорального лекарственного средства, улучшенная всасываемость проявляется большей фракцией лекарственного средства, абсорбированного в кишечный тракт, таким образом, приводя к более высокому дозонормированному системному воздействию (AUC).
Некоторые соединения в соответствии с настоящим изобретением, включая физиологически приемлемые соли, проявляют благоприятное, т.е. низкое, соотношение эффлюкса (проницаемость в направлении эффлюкса поделенное на проницаемость в направлении инфлюкса) в анализе in vitro Caco-2 или MDCK клеточного слоя, как описано в E. Kerns & L. Di (Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1st ed, 2008), глава 26 и 27 и соответствующие в них ссылки. Предполагается, что для перорального лекарственного средства, улучшенное, т.е. сниженное, соотношение эффлюкса, проявляется большей фракцией лекарственного средства, абсорбированного в кишечный тракт, таким образом, приводя к более высокому дозонормированному системному воздействию (AUC).
Некоторые соединения в соответствии с настоящим изобретением, включая физиологически приемлемые соли, проявляют благоприятную растворимость в воде в кинетическом или термодинамическом методе растворимости, как описано в E. Kerns & L. Di (Drug-like properties: concepts, 15 structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1st ed, 2008), глава 25 и соответствующие в ней ссылки. Предполагается, что для перорального лекарственного средства улучшенная растворимость в воде проявляется большей фракцией лекарственного средства, абсорбированного в кишечный тракт, что приводит к более высокому дозонормированному системному воздействию (AUC).
Сравнительно более высокое дозонормированное системное воздействие (AUC) может быть благоприятным в нескольких случаях: (1) если определенного системного воздействия (AUC) необходимо достигнуть для эффективности, лекарственное средство можно дозировать в меньших количествах. Более низкие дозы имеют преимущество более низкого содержания лекарственного средства (исходного лекарственное средство и его метаболиты) для пациента, что приводит к потенциально меньшему количеству побочных эффектов, и к меньшим производственным затратам в отношении лекарственного продукта. (2) сравнительно более высокое дозонормированное системное воздействие (AUC) может привести к повышенной эффективности и пролонгированной продолжительности действия лекарственного средства при применении той же самой дозы.
Некоторые соединения в соответствии с настоящим изобретением, включая физиологически приемлемые соли, проявляют благоприятную метаболическую стабильность, благоприятную всасываемость, благоприятное соотношение эффлюкса и благоприятную растворимость в воде. Соответственно, предполагается, что некоторые соединения в соответствии с настоящим изобретением проявляют благоприятные фармакокинетические (ФК) свойства после перорального приема, в частности, благоприятное системное воздействие (площадь под кривой, AUC), таким образом, приводя к благоприятной эффективности in vivo.
Некоторые соединения в соответствии с настоящим изобретением, включая физиологически приемлемые соли, проявляют благоприятное фармакокинетические (ФК) свойства. ФК свойства можно определить на доклинических видах животных, например, таких как мыши, крысы, хомяки, собаки, морские свинки, мини-свинки, яванские макаки, макаках-резусах. ФК свойства соединения могут быть описаны, например, следующими параметрами: Среднее время удержания (MRT), время полувыведения (t1/2), объем распределения (VD), площадь под кривой (AUC), клиренс (CL) и биодоступность после перорального введения (F перорал.).
Соединения в соответствии с изобретением и их метаболиты не имеют гидразиновой субструктуры,
- 2 030569
которая вызывает структурные признаки мутагенности и канцерогенности, как описано в Benigni et al. (Chem. Rev. 2011, 77, 2507-2536). Таким образом, соединения в соответствии с изобретением могут обладать преимуществом пониженного генотоксического действия.
Некоторые соединения в соответствии с настоящим изобретением, включая физиологически приемлемые соли, проявляют благоприятное ингибирование изоферментов цитохрома Р450 (CYP) в соответствующих анализах in vitro в отношении ингибирования CYP изофермента, как описано в E. Kerns & L. Di (Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1st ed, 2008), глава 32 и соответствующие в ней ссылки. Предполагается, что сниженное ингибирование изоферментов CYP проявляется сниженным риском нежелательных взаимодействий лекарственное средство-лекарственное средство, что является подавлением действия одного лекарственного средства с нормальным метаболическим или фармакокинетическим поведением другим совместно введенным лекарственным средством.
Некоторые соединения в соответствии с настоящим изобретением, включая физиологически приемлемые соли, проявляют благоприятное, т.е. низкое, ингибирование канала hERG в методе фиксации потенциала, как описано в E. Kerns & L. Di (Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1st ed, 2008), глава 34 и соответствующие в ней ссылки.
Подробное описание изобретения
Соединение формулы 1
где R1 представляет собой фенил или пяти- или шестичленный гетероарил, где один, два или три элемента заменены на элемент, независимо выбранный из группы, которая включает N, О и S; предпочтительно фенил или пиридил; каждое кольцо необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, которая включает галоген, O2N-, NC-, H2N-, НО-, R1'1, RUO-, R, R13S-, R1.3(O)S- и R13(O)2S-;
R1'1 независимо выбран из группы, которая включает C1-6алкил-, Cз-6циклоалкил-, C1-6галоалкил- и Cз-6галоциклоалкил;
R1.2 представляет собой HO-C1-6алкил- или R1·1-О-C1-6алкил-;
13 1112 11
R ’ независимо выбран из группы, которая включает H, HO-, R ' и R ' , предпочтительно R ' ;
R2 представляет собой фенил или пяти- или шестичленный гетероарил, где один или два элемента заменены на элемент, независимо выбранный из группы, которая включает N, O и S; предпочтительно фенил и пиридил; каждое кольцо необязательно замещено заместителем, независимо выбранным из группы, которая включает галоген, C1-4алкил-, Юдалоалкил- и C1-4алкил-O-;
R3 представляет собой остаток, независимо выбранный из группы, которая состоит из
R3.1-;
R3.2(O)C-;
R3.2O(O)C-;
R3.2O(O)C-A-; предпочтительно R3.2O(O)C-CH2-;
R3.2S-; R3.2(O)S-; R3.2(O)2S-; предпочтительно R3.2(O)2S-;
(R3.2)2N(O)C и
(R3.2)2N(O)C-A-; предпочтительно (R3.2)2N(O)C-CH2-;
31 3334
R . независимо выбран из группы, которая включает H, R ' , R ' , C1-6алкил-C3-6циклоалкил- и C3-6циклоалкил-C1-6алкил-, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R3’1’1-;
R3T1 выбран из группы, которая включает HO-, галоген, NC-, R3.3O-, R3.5, R3.6 и R3 или
R3·1·1 означает кольцо, независимо выбранное из фенила и четырехчленного гетероциклического кольца, которое содержит один элемент, независимо выбранный из N, О, S, S(O) и S(O)2 или
R3·1·1 означает пяти- или шестичленное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, которое содержит один, два или три элемента, независимо выбранных из N, О, S, S(O) и S(O)2; каждое из колец необязательно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из HO-, O=, галогена, NC-, R3 ’. R3 ’O-. R3 ’-(O)C-. R31. R3.5, R3.6 и R3 , или два заместителя вместе представляют собой R3.8;
R3.2 независимо выбран из R33, фенила или пяти- или шестичленного гетероциклического или гетероарильного кольца, которое содержит один, два или три элемента, независимо выбранных из N, О, S, S(O) и S(O)2; каждое кольцо необязательно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из HO-, O=, NC-, галогена, R3 \ R3.3O-, R3.3-(O)C-, R31, R3.5, R3.6 и R3 , или два заместителя вместе представляют собой R38; или
два R3.2 вместе представляют собой трех-, четырех-, пяти- или шестичленное моноциклическое или шести-, семи-, восьми-, девяти- или десятичленное бициклическое гетероциклическое или гетероариль- 3 030569
ное кольцо, которое необязательно содержит дополнительно к азоту один или два элемента, независимо выбранных из N, О, S, S(O) и S(O)2; необязательно замещенное одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, которая включает НО-, F, O=, NC-, R3'3, R3'3O-, R3.3-(O)C-, R3'4, R3'5, R3'6, R3·7, фенил и пяти- или шестичленное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, которое содержит один, два или три элемента, независимо выбранных из N, О, S, S(O) и S(O)2; или два заместителя вместе представляют собой R3'8;
R3'3 независимо выбран из группы, которая включает С1-6алкил-, С3-6циклоалкил-, С1-6галоалкил- и С3-6галоциклоалкил;
R3'4 представляет собой HO-С^алкил- или R3'3-O-Cl-6алкил-;
R3'5 независимо выбран из группы, которая включает H2N-, R3'3-HN-, (R3'3)2N-, R^^O^-HN- и R3'3(O^^R3'3^-;
3'6
R независимо выбран из группы, которая включает R3'3-(O)S-, R3'3-(O)2S-, R3'3(HN)S-, R3'3(R3'4N)(O)S-; R^^-N^- и
R3'3(R3'3N)S-,
R3'3(R3'4N)S-,
R3'3(R3'3N)(O)S-,
R3'3(HN)(O)S-,
R^^N^N)^^-;
R3'7 независимо выбран из группы, которая включает HO(O)Q, H2N(O^-, R^-O^O)^, R3'3-NH(O)Q и (R^hN-^Q;
R3'8 независимо выбран из группы, которая включает С1-6алкилен и С1-6галоалкилен, где необязательно одна или две СЩ-группы заменены на -HN-, -(R3'3)N-, -(R3'4)N-, -(R3·3^)^)^, -(R^O^-IN-, -O-, -S-, -S(O)- или -S(O)2-;
A представляет собой -СЩ-, -О I2-OI2- или -СИ2-С112-СИ2-; предпочтительно -СЩ-; необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, которая включает галоген, R3'3, R3'3O-, R3'4 или два заместители вместе представляют собой R3'8;
R4 независимо выбран из группы, которая включает галоген, С1-6алкил-, С3-6циклоалкил-, С1-6галоалкил- и С3-6галоциклоалкил; или два R4 вместе представляют собой С1-6алкилен или С1-6галоалкилен;
m представляет собой 0, 1 или 2; предпочтительно 0; или его соль'
Используемые термины и определения
Терминам, которые не определены в данном изобретении особым образом, следует придавать значения, которые бы придал им специалист в данной области техники с учетом описания и контекста' Однако, если не указано иное, то при использовании в описании приведенные ниже термины обладают указанными значениями и используются указанные ниже обозначения'
В группах, радикалах или фрагментах, определенных ниже, число атомов углерода часто указано перед группой, например, С1-6алкил означает алкильную группу или алкильный радикал, который содержит от 1 до 6 атомов углерода'
Как правило, в простых группах, таких как HO, H2N, S(O), S(O)2, КС (циано), HOOQ F^ или подобных, специалист в данной области техники может определить место (места) присоединения радикала к молекуле с учетом свободных валентностей самой группы' В сложных группах, содержащих две или большее количество подгрупп, последняя названная группа является местом присоединения радикала, например, заместитель "арил-С1-3алкил-" означает арильную группу, которая присоединена к С1-3алкильной группе, последняя присоединена к ядру или к группе, к которой присоединен заместитель'
В случае если соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, описано с помощью химического названия и в виде формулы, то в случае каких-либо различий определяющей является формула' Знак звездочки можно использовать в субформулах для обозначения связи, которая соединена с ядром молекулы, как это определено'
Например, термин "3-карбоксипропильная группа" представляет собой следующий заместитель:
где карбоксигруппа присоединена к третьему атому углерода пропильной группы' Термины "1метилпропил-", "2,2-диметилпропил-" или "циклопропилметил-" представляют собой следующие группы:
Знак звездочки можно использовать в субформулах для обозначения связи, которая соединена с ядром молекулы, как это определено'
Многие из следующих терминов могут быть неоднократно использованы в определении формулы или группы и в каждом случае имеют одно из значений, указанных выше, независимо друг от друга'
Термин "замещенный", используемый в данном изобретении, означает, что любой один или несколько атомов водорода на обозначенном атоме заменены на представитель, выбранный из указанной
- 4 030569
группы, при условии, что нормальная валентность обозначенного атома не превышена и что замена приводит к стабильному соединению.
Выражения "предупреждение", "профилактика", "профилактическое лечение" или "предупредительное лечение" при использовании в настоящем изобретении следует понимать как синонимы и в том смысле, что риск развития патологического состояния, указанного выше в настоящем изобретении, снижается, особенно у пациента, для которого существует повышенная опасность возникновения указанных патологических состояний или соответствующего анамнеза, например, повышенная опасность развития метаболического нарушения, такого как диабет или ожирение, или другого нарушения, указанного в настоящем изобретении. Таким образом, выражение "предотвращение заболевания" при использовании в настоящем изобретении означает лечение и уход за индивидуумом, для которого существует опасность развития заболевания, до появления клинических симптомов заболевания. Целью предотвращения является борьба с развитием заболевания, патологического состояния или нарушения, и оно включает введение активных соединений для предотвращения или задержки появления симптомов или осложнений, и для предотвращения или задержки развития связанных с ними заболеваний, патологических состояний или расстройств. Успех указанного предупредительного лечения отражен статистически в уменьшении частоты возникновения указанного патологического состояния в группе пациентов, для которых существует опасность возникновения этого патологического состояния, по сравнению с аналогичной группой пациентов, не подвергающихся предупредительному лечению.
Выражение "лечение" или "терапия" означает терапевтическое лечение пациентов, у которых уже развилось одно или большее количество указанных патологических состояний в явной, острой или хронической форме, включая симптоматическое лечение, предназначенное для облегчения симптомов при конкретном показании, или этиотропное лечение, предназначенное для обращения или частичного обращения патологического состояния или для замедления прогрессирования заболевания настолько, насколько это возможно в зависимости от патологического состояния и его тяжести. Таким образом, выражение "лечение заболевания" при использовании в настоящем изобретении означает лечение и уход за пациентом, у которого развилось заболевание, патологическое состояние или нарушение. Целью лечения является борьба с заболеванием, патологическим состоянием или нарушением. Лечение включает введение активных соединений для устранения заболевания, патологического состояния или нарушения или борьбы с ними, а также облегчение симптомов или осложнений, связанных с заболеванием, патологическим состоянием или нарушением.
Если особым образом не указано иначе, то указанная в описании или в формуле изобретения структурная формула или химическое название соединения включает его таутомеры и все стереоизомеры, оптические и геометрические изомеры (например, энантиомеры, диастереоизомеры, E/Z-изомеры и т.п.) и рацематы, а также смеси отдельных энантиомеров в разных соотношениях, смеси диастереоизомеров, или смеси любых описанных выше форм, в которых существуют такие изомеры и энантиомеры, а также его соли, включая его фармацевтически приемлемые соли и его сольваты, такие как, например, гидраты, включая сольваты свободных соединений или сольваты соли соединения.
Все изомерные формы (в особенности все стереизомерные формы, например все хиральные, энантиомерные, диастереомерные и рацемические формы, все таутомерные и геометрические изомерные формы) соединения в соответствии с настоящим изобретением охватываются данным изобретением, если не указан специфический изомер. Очевидно, что изомер, который фармакологически сильнее и/или эффективнее, является предпочтительным.
Предпочтительным является то, что соединения в соответствии с настоящим изобретением содержат по меньшей мере один асимметрически замещенный атом углерода и поэтому могут быть выделены в виде чистых энантиомеров или рацемической или нерацемической смеси обоих энантиомеров. Предпочтительным является то, что некоторые соединения в соответствии с настоящим изобретением содержат более одного стереогенного центра, т.е. более одного асимметрически замещенного атома углерода или серы, и поэтому могут быть выделены в виде чистых диастереомеров или диастереомерических смесей, в обоих вариантах в оптически активных или рацемических формах.
Изобретение охватывает все возможные стереоизомеры, особенно диастереомеры и энантиомеры, указанные в данном изобретении, например, в основном чистой форме, в обогащенной форме (например, в основном свободной от каких-либо или всех других нежелательных энантиомеров и/или диастереомеров и/или в любом смешанном соотношении, включая рацемические формы, а также их соли.
Как правило, в основном чистые стереоизомеры можно получить в соответствии с методиками синтеза, известными специалисту в данной области техники, например, путем отделения соответствующих смесей, используя стереохимически чистые исходные вещества и/или с помощью стереоселективного синтеза. В данной области техники являются известными способы получения оптически активных форм, такие как повторное растворение рацемических форм или синтез, например, исходя из оптически активных исходных веществ и/или используя хиральные реагенты.
Энантиомерно чистые соединения согласно данному изобретению или промежуточные соединения можно получить посредством асимметрического синтеза, например, путем получение и последующего отделения пригодных диастереомерических соединений или промежуточных соединений, которые мож- 5 030569
но отделить с помощью известных способов (например, путем отделения с помощью хроматографии или кристаллизации) и/или используя хиральные реагенты, такие как хиральные исходные вещества, хиральные катализаторы или хиральные вспомогательные вещества.
Также, специалисту в данной области техники известно, как получить энантиомерно чистые соединения из соответствующих рацемических смесей, как например, путем отделения с помощью хроматографии соответствующих рацемических смесей на хиральных стационарных фазах; или путем повторного растворения рацемической смеси с использованием подходящего растворяющего агента, например, с помощью образования диастереомерных солей рацемического соединения с оптически активными кислотами или основаниями, последующего повторного растворения солей и высвобождения желаемого соединения из соли; или путем дериватизации соответствующих рацемических соединений с оптически активными хиральными вспомогательными реагентами, последующего отделения диастереомеров и удаления хиральной вспомогательной группы; или кинетического повторного растворения рацемата (например, путем повторного растворения ферментов); путем энантиоселективной кристаллизации из смеси энантиоморфных кристаллов в подходящих условиях; или путем (фракциональной) кристаллизации из пригодного растворителя в присутствии оптически активного хирального вспомогательного вещества.
Термин галоген обычно означает фтор, хлор, бром и йод.
Используемый в данном изобретении термин "пролекарство" относится к (i) неактивной форме лекарства, которая проявляет свое действие после метаболических процессов в организме, которая превращает его в применимую или активную форму, или (ii) вещество, которое вызывает фармакологически активный метаболит, притом что он сам по себе не активен (т.е. неактивный предшественник).
Термины "пролекарство" или "производное пролекарства" означают ковалентно связанное производное, носитель или предшественник исходного соединения или активное лекарственное вещество, которое подвергается по меньшей мере некоторой биотрансформации для выражения своего фармакологического эффекта(ов). Такие пролекарства либо имеют метаболически расщепляемые или каким-либо иным способом превращаемые группы и быстро преобразовываются in vivo с получением исходного соединения, например, посредством гидролиза в крови или посредством активации через окисление, как в случае тиоэфирных групп. Наиболее обычные пролекарства включают сложные эфиры и амидные аналоги исходных соединений. Пролекарство составлено с требованиями улучшенной химической стабильности, улучшенной переносимостью пациентом и совместимостью, улучшенной биодоступностью, пролонгированной продолжительностью действия, улучшенной селективностью органов, улучшенной технологией приготовления (например, повышенная водорастворимость), и/или уменьшенным количеством побочных эффектов (например, токсичность). В целом пролекарства сами по себе обладают слабой биологической активностью или вообще ее не имеют и являются стабильными в обычных условиях. Пролекарства можно быстро получить из исходных соединений, используя способы, известные в данной области техники, такие как описанные в A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen и Н. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991, в особенности часть 5: "Design and Applications of Prodrugs"; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Processes in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, в особенности с. 309-396; Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995, в особенности том 1 и с. 172-178 и с. 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, Т. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975; Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987, каждый из этих документов включен в объем данной заявки путем ссылки полностью.
Термин "фармацевтически приемлемое пролекарство", используемое в настоящем изобретении, означает пролекарство соединения в соответствии с изобретением, которое в соответствии с основными положениями медицины является пригодным для использования при соприкосновении с тканями людей и низших животных без проявления какой-либо чрезмерной токсичности, раздражающего воздействия, аллергической реакции, и т.п., соответствует приемлемому соотношению польза/риск, и является эффективным для предназначенного использования, в также цвиттерионные формы, где это возможно.
Выражение "фармацевтически приемлемый" для указания таких соединений, веществ, композиций и/или лекарственных форм, которые в соответствии с основными положениями медицины являются пригодными для использования при соприкосновении с тканями людей и животных без проявления какойлибо чрезмерной токсичности, раздражающего воздействия, аллергической реакции, или других затруднений или осложнений, и соответствуют приемлемому соотношению польза/риск.
При использовании в настоящем изобретении "фармацевтически приемлемые соли" означают производные раскрытых соединений, в которых исходное соединение изменено путем образования его солей с кислотой или основанием. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются только ими, соли неорганических или органических кислот с основными остатками, такими как амины; соли щелочных металлов или органических соединений с кислотными остатками, такими как карбоновые кислоты и т.п. Например, такие соли включают соли, образованные с аммиаком, Lаргинином, бетаином, бенетамином, бензатином, гидроксидом кальция, холином, деканолом, диэтаноламином (2,2'-имино-бис-(этанол)), диэтиламином, 2-(диэтиламино)этанолом, 2-аминоэтанолом, этилен- 6 030569
диамином, N-этилглюкамином, гидрабамином, 1Н-имидазолом, лизином, гидроксидом магния, 4-(2гидроксиэтил)морфолином, пиперазином, гидроксидом калия, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидином, гидроксидом натрия, триэтаноламин (2,2',2''-нитрило-трис-(этанолом)), трометамином, гидроксидом цинка, уксусной кислотой, 2,2-дихлоруксусной кислотой, адипиновой кислотой, альгиновой кислотой, аскорбиновой кислотой, L-аспарагиновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, бензойной кислотой, 2,5дигидроксибензойной кислотой, 4-ацетамидобензойной кислотой, (+)-камфорной кислотой, (+)-камфор10-сульфоновой кислотой, угольной кислотой, коричной кислотой, лимонной кислотой, цикламовой кислотой, декановой кислотой, додецилсерной кислотой, этан-1,2-дисульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, 2-гидроксиэтансульфоновой кислотой, этилендиаминтетрауксусной кислотой, муравьиной кислотой, фумаровой кислотой, галактаровой кислотой, гентизиновой кислотой, D-глюкогептоновой кислотой, D-глюконовой кислотой, D-глюкуроновой кислотой, глутаминовой кислотой, глутаровой кислотой, 2-оксоглутаровой кислотой, глицерофосфорной кислотой, глицином, гликолевой кислотой, гексановой кислотой, гиппуровой кислотой, бромистоводородной кислотой, соляной кислотой, изомасляной кислотой, DL-молочной кислотой, лактобионовой кислотой, лауриновой кислотой, лизином, малеиновой кислотой, (-)-Ь-яблочной кислотой, малоновой кислотой, DL-миндальной кислотой, метансульфоновой кислотой, галактаровой кислотой, нафталин-1,5-дисульфоновой кислотой, нафталин-2-сульфоновой кислотой, 1-гидрокси-2-нафтойной кислотой, никотиновой кислотой, азотной кислотой, октановой кислотой, олеиновой кислотой, оротовой кислотой, щавелевой кислотой, пальмитиновой кислотой, памоевой кислотой (эмбоновой кислотой), фосфорной кислотой, пропионовой кислотой, (-)-Ь-пироглутаминовой кислотой, салициловой кислотой, 4-аминосалициловой кислотой, себациновой кислотой, стеариновой кислотой, янтарной кислотой, серной кислотой, дубильной кислотой, (+)-Ь-винной кислотой, тиоциановой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой и ундециленовой кислотой. Другие фармацевтически приемлемые соли могут быть образованы с катионами металлов, таких как алюминий, кальций, литий, магний, калий, натрий, цинк и т.п. (см. также публикацию Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sei. (1977), 66, 1-19).
Фармацевтически приемлемые соли, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить из исходного соединения, которое содержит основный или кислотный фрагмент, по обычным химическим методикам. Обычно такие соли можно получить по реакции этих соединений в форме свободной кислоты или основания с достаточным количеством пригодного основания или кислоты в воде или органическом разбавителе, таком как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил, или в их смеси.
Соли кислот, отличающиеся от указанных выше, которые, например, применимы для очистки или выделения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении (например, трифторацетаты), также являются частью настоящего изобретения.
Термин "С1_палкил", где n является целым числом, равным от 2 до п, по отдельности или в комбинации с другим радикалом, означает ациклический, насыщенный, обладающий разветвленной или линейной цепью углеводородный радикал, содержащий от 1 до п атомов C. Например, термин "С1-5алкил" включает радикалы Н3С-, Н3С-СН2-, Н3С-СН2-СН2-, Н3С-СН(СН3)-, Н3С-СН2-СН2-СН2-, Н3С-СН2СН(СН3)-, Н3С-СН(СН3)-СН2-, Н3С-С(СН3)2-, Н3С-СН2-СН2-СН2-СН2-, Н3С-СН2-СН2-СН(СН3)-, Н3С-СН2СН(СН3)-СН2-, Н3С-СН(СН3)-СН2-СН2-, Н3С-СН2-С(СН3)2-, Н3С-С(СН3)2-СН2-, Н3С-СН(СН3)-СН(СН3)- и Н3С-СН2-СН(СН2СН3)-.
Термин "С1-палкилен", где п является целым числом, равным от 2 до п, по отдельности или в комбинации с другим радикалом, означает ациклический, обладающий линейной или разветвленной цепью двухвалентный алкильный радикал, содержащий от 1 до п атомов углерода. Например, термин "С1-4алкилен" включает -СН2-, -СН2-СН2-, -СН(СН3)-, -СН2-СН2-СН2-, -С(СЩД-, -СЩСЩСЩ)-, -СН(СН3)-СН2-, -СН2-СН(СН3)-, -СН2-СН2-СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН(СН3)-, -СН(СН3)-СН2-СН2-, -СН2СН(СН3)-СН2-, -СН2-С(СН3)2-, -С(СН3)2-СН2-, -СН(СН3)-СН(СН3)-, -СН2-СН(СН2СН3)-, -СН(СН2СН3)СН2-, -СН(СН2СН2СН3)-, -СН(СН(СН3))2- и -С(СН3)(СН2СН3)-.
Термин "С3-пциклоалкил", где п является целым числом, равным от 4 до п, по отдельности или в комбинации с другим радикалом означает циклический, насыщенный углеводородный радикал, содержащий от 3 до п атомов С. Например, термин С3-7циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил по отдельности или в комбинации с другим радикалом означает циклический, насыщенный углеводородный радикал, содержащий 6 атомов С. Например, термин С3-С7циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
Под термином "галоген", добавленным к группе "алкил", "алкилен" или "циклоалкил" (насыщенный или ненасыщенный), следует понимать такую алкильную или циклоалкильную группу, где один или несколько атомов водорода заменены на атом галогена, выбранный из фтора, хлора или брома, предпочтительно фтора и хлора, особенно предпочтительным является фтор. Примеры включают Н2ТС-, НБ2С-, Б3С-.
Термин "арил" при использовании в настоящем изобретении по отдельности или в комбинации с другим радикалом означает карбоциклическую ароматическую моноциклическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть дополнительно сконденсирована со второй 5- или 6-членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной. Арил
- 7 030569
включает, но не ограничивается только ими, фенил, инданил, инденил, нафтил, антраценил, фенантренил, тетрагидронафтил и дигидронафтил.
Термин "гетероциклил" означает насыщенную или ненасыщенную моно- или полициклическую кольцевую систему, содержащую ароматическую кольцевую систему, содержащую один или несколько элементов, выбранных из группы, включающей N, О, S, S(O) или S(O)2, содержащие от 3 до 14 кольцевых атомов, где ни один гетероатом не является частью ароматического кольца. Подразумевается, что термин "гетероциклил" включает все возможные изомерные формы. Таким образом, термин "гетероциклил" включает следующие типичные структуры, которые не изображены в виде радикалов, поскольку они в любой форме могут быть присоединены с помощью ковалентной связи к любому атому при условии, что сохраняются соответствующие валентности:
//
о
0 °<s>°
9 9 о о о 9 9 о Q о
S \\-/ \_/ \_/ \/
- 8 030569
Термин "гетероарил" означает моно- или полициклические кольцевые системы, содержащие один или несколько элементов, выбранных из группы, включающей N, О, S, S(O) или S(O)2, содержащие от 5 до 14 кольцевых атомов, где по меньшей мере один из гетероатомов является частью ароматического кольца. Подразумевается, что термин "гетероарил" включает все возможные изомерные формы. Таким образом, термин "гетероарил" включает следующие типичные структуры, которые не изображены в виде радикалов, поскольку они в любой форме могут быть присоединены с помощью ковалентной связи к любому атому при условии, что сохраняются соответствующие валентности:
- 9 030569
Предпочтительные варианты осуществления изобретения
Предпочтительными являются вышеприведенные соединения формулы 1, где R1 представляет собой R1.a и R11 представляет собой фенил или пиридил; каждое кольцо необязательно замещено одним, двумя или тремя остатками, независимо выбранными из группы, которая включает галоген, O2N-, NC-, H2N-, НО-, R1·1, R1'1O-, R1·2, R1'3S-, R1'3(O)S- и RL3(O)2S-.
Предпочтительными являются вышеприведенные соединения формулы 1, где R1 представляет собой R1.b и R1.b представляет собой фенил или пиридил; каждое кольцо необязательно замещено одним, двумя или тремя остатками, независимо выбранными из группы, которая включает галоген, NC-, R1·1, R1.3(O)S- и R1.3(O)2S-.
Предпочтительными являются вышеприведенные соединения формулы 1, где
R1 представляет собой R1x и R1x представляет собой фенил или пиридил; каждое кольцо необязательно замещено одним, двумя или тремя остатками, независимо выбранными из группы, которая включает F, Cl, Br-, NC-, R1·1, R1.3(O)S- и R1.3(O)2S-, и
R1·1 независимо выбран из группы, которая включает C1-6aлкил-, C3-6циклоaлкил-, C1-6гaлоaлкил- и ^бгалоцикло алкил;
1·1
R1·2 представляет собой HO-C1-6aлкил- или R1 ^-О^^алкил-;
R1·3 независимо выбран из группы, которая включает H, HO-, R1·1 и R1·2·
Предпочтительными являются вышеприведенные соединения формулы 1, где R1 представляет собой RLd и RLd представляет собой фенил или пиридил; каждое кольцо необязательно замещено одним, двумя или тремя остатками, независимо выбранными из группы, которая включает F, Cl, Br-, NC-, Me, Et, i-Pr, t-Bu, циклопропил, Me(O)S-, Me(O)2S-, Et(O)2S-, i-Pr(O)2S-, t-Bu(O)2S- и циклопропил^)^Особенно предпочтительными являются вышеприведенные соединения формулы 1, где R1 представляет собой RLd и RLd представляет собой фенил или пиридил; каждое кольцо необязательно замещено одним, двумя или тремя остатками, независимо выбранными из группы, которая включает F, Cl, Br-, NC-, Me, Me(O)S-, Me(O^S- и E^O^S-,
Предпочтительными являются вышеприведенные соединения формулы 1, где R1 представляет собой RLe и RLe представляет собой фенил или пиридил; каждое кольцо необязательно замещено одним или двумя остатками, независимо выбранными из группы, которая включает NC-, Me(O)S-, Me(O)2S и Et(O)2S·
Предпочтительными являются вышеприведенные соединения формулы 1, где R1 представляет собой R1f и Rtf представляет собой
Предпочтительными являются вышеприведенные соединения формулы 1, где R1 представляет собой R1·8 и R1·8 представляет собой
Предпочтительными являются вышеприведенные соединения формулы 1, где R1 представляет собой RLh и RLh представляет собой
Предпочтительными являются вышеприведенные соединения формулы 1, где R1 представляет со- 10 030569
бой R1'1 и R1'1 представляет собой
Предпочтительными являются вышеприведенные соединения формулы 1, где R1 представляет собой Rbj и Rbj представляет собой
Предпочтительными являются вышеприведенные соединения формулы 1, где R2 представляет собой R2'1 и R2.a представляет собой фенил или шестичленный гетероарил; где один или два элемента заменены на элемент, независимо выбранный из группы, которая включает N, O и S; каждое кольцо необязательно замещено заместителем, независимо выбранным из группы, которая включает галоген, О^алкил-, Юдгалоалкил- и С^алкил-О-.
Предпочтительными являются вышеприведенные соединения формулы 1, где R2 представляет собой R2.b и R2'b представляет собой фенил или шестичленный гетероарил; где один или два элемента заменены на N; каждое кольцо необязательно замещено заместителем, независимо выбранным из группы, которая включает галоген, С^алкил- и С^галоалкил-.
Предпочтительными являются вышеприведенные соединения формулы 1, где R2 представляет собой R2'c и R2'c представляет собой фенил или пиридил; каждый необязательно замещен заместителем, независимо выбранным из группы, которая включает галоген, С^алкил- и Ющалоалкил-.
Предпочтительными являются вышеприведенные соединения формулы 1, где R2 представляет собой R2'd и R2'd представляет собой фенил или пиридил; каждый необязательно замещен заместителем, независимо выбранным из F3C-, F2HC- и FH2C-.
Особенно предпочтительными являются вышеприведенные соединения формулы 1, где R2 представляет собой R2'd и R2'd представляет собой фенил или пиридил; каждый необязательно замещен заместителем, независимо выбранным из F3C- и F2HC-.
Предпочтительными являются вышеприведенные соединения формулы 1, где R2 представляет собой R2'e и R2'e представляет собой фенил, необязательно замещенный заместителем, независимо выбранным из группы, которая включает F3C- и F2HC-.
Предпочтительными являются вышеприведенные соединения формулы 1, где R2 представляет собой R2f и R2f представляет собой пиридил, необязательно замещенный заместителем, независимо выбранным из группы, которая включает F3C- и F2HC-.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения R2 представляет собой одно из вышеуказанных колец, несущих вышеуказанный заместитель в мета-положении к месту присоединения R2 к соединению формулы 1.
Предпочтительными являются вышеприведенные соединения формулы 1, где R2 представляет собой R2'8 и R2'8 представляет собой
Предпочтительными являются вышеприведенные соединения формулы 1, где R2 представляет собой R2'h и R2'h представляет собой
Предпочтительными являются вышеприведенные соединения формулы 1, где R2 представляет собой R2'1 и R2'1 представляет собой
Предпочтительными являются вышеприведенные соединения формулы 1, где R3 представляет собой R3'a и R3'a выбран из группы, которая состоит из
R3'1-;
- 11 030569
R3'2O(O)C-;
R3'2O(O)C-CH2-;
R3'2(O)2S-;
(R3'2)2N(O)C- и
(R3'2)2N(O)C-CH2-.
Предпочтительными являются вышеприведенные соединения формулы 1, где R3 представляет собой R3'b и R3'b выбран из группы, которая состоит из
R3'1-;
R3.2O(O)C-;
R3.2O(O)C-CH2-;
R3.2(O)2S-;
(R3.2)2N(O)C- и
(R3.2)2N(O)C-CH2-.
Предпочтительными являются вышеприведенные соединения формулы 1, где R3 независимо выбран из HO(O)C-H2C-, MeO(O)C-H2C-, H2N(O)C-H2C-, MeHN(O)C-H2C-, Me2N(O)C-H2C-, морфолинил(O)C-H2C-, азе^ин^-ОС^О, пирролидинил-ОО^О, MeHN(O)C-, EtHN(O)C-,
HO(CH2)2HN(O)C-, HO(CMe2)(CH2)HN(O)C-, HO(CH2)3HN(O)C-, Me(O)S(CH2)2HN(O)C-,
Me(O)2S(CH2)2HN(O)C-, Et(O)2S- и Me(O)2S-.
Предпочтительными являются вышеприведенные соединения формулы 1, где R3 независимо выбран из HO(O)C-H2C-, MeO(O)C-H2C-, H2N(O)C-H2C-, MeHN(O)C-H2C-, Me2N(O)C-H2C-, морфолинил(O)C-H2C-, азетидинил-(O)C-H2C- и пирролидинил-(O)C-H2C-.
Предпочтительными являются вышеприведенные соединения формулы 1, где R3 независимо выбран из MeHN(O)C-, EtHN(O)C-, HO(CH2)2HN(O)C-, HO(CMe2)(CH2)HN(O)C-, HO(CH2)3HN(O)C-, Me(O)S(CH2)2HN(O)C- и Me(O)2S(CH2)2HN(O)C-.
Предпочтительными являются вышеприведенные соединения формулы 1, где R3 выбран из примеров (E#) 1-59 табл. 1 (R3 - варианты осуществления изобретения) для R3, R3'2, R3'3, R3'4, R3'5 (при наличии).
R3'6, R3'7, R3'8
Таблица 1
R3 - варианты осуществления изобретения
E# R3 r3.2 R3.3 R34 R35 R36 R37 R38
1. R3.1.a R3.3.a R3,4b R35b R3,6b R37b
2. R31b R3.3.a R3,4b
3. rS.X.c R3.3.a R3,4b R35b R3,6b R3,7,b R3,8b
4. R31d R3.3.a R3,4b R35b R3,6b R37b
5. Η
6. Me
7. -CH2-CN
8. R32O(O)C- R3.2.a R3.3.a R3,4b R35b R3,6b R3,7'b R3,8b
9. R32O(O)C- R3,2b R3.3.a R3,4b
10. R32O(O)C- R32c
11. R32O(O)C- R3.2.d R3.3.a R3,4b R35b R3,6b R3,7,b R3,8b
12. R32O(O)C- R3.2.h
13. R3 2O(O)C-CH2-; R3.2.a R3.3.a R3,4b R35b R3,6b R37b R3,8b
- 12 030569
14. R3 2O(O)C-CH2-; R3,2b И333 R3,4b
15. R3 2O(O)C-CH2-; r32c
16. R3 2O(O)C-CH2-; R3.2.d R.333 R3,4b R35b R3,6b R37b R3,8b
17. R3 2O(O)C-CH2-; R3.2.h
18. R32(O)2S-; R32a И333 R3,4b R35b R3,6b R3,7,b R3,8b
19. R32(O)2S-; R3,2b R.333 R3,4b
20. R32(O)2S-; r32c
21. R32(O)2S-; R3.2.d К333 R3,4b R35b R3,6b R3,7,b R3,8b
22. R32(O)2S-; Me;
23. R32(O)2S-; R3.2.h
24. R32HN(O)C- И32- R.333 R3,4b R35b R3,6b R3,7,b R3,8b
25. R32HN(O)C- R32b R.333 R3,4b
26. R32HN(O)C- R32c
27. R32HN(O)C- R3.2.d R.333 R3,4b R35b R3,6b R3,7,b R3,8b
28. R32HN(O)C- R3.2.h
29. R32HN(O)C- H
30. R32HN(O)C- Me
31. R32HN(O)C- Et
32. R32HN(O)C- цикло-Рг
33. R32HN(O)C- HO(CH2)2-
34. R32HN(O)C- HO(CMe2)CH2-
35. R32HN(O)C- НО(СН2)з-
36. R3 2HN(O)C-CH2- R32a R.333 R3,4b R35b R3,6b R3,7,b R3,8b
37. R3 2HN(O)C-CH2- R32b R.333 R3,4b
38. R3 2HN(O)C-CH2- R32c
39. R3 2HN(O)C-CH2- R3.2.d R.333 R3,4b R35b R3,6b R3,7,b R3,8b
40. R3 2HN(O)C-CH2- R3.2.h
41. (R32)2N(O)C- R.323 R.333 R3,4b R35b R3,6b R37b R3,8b
42. (R32)2N(O)C- R3,2b R.333 R3,4b
43. (R32)2N(O)C- R3 2 e R.333 R3,4b R35b R3,6b R37b R3,8b
44. (R32)2N(O)C- R32f R.333 R3,4b R35b R3,6b R37b R3,8b
45. (R32)2N(O)C- R3-2.g R.333 R3,4b R35b R36b R37b R3,8b
46. (R32)2N(O)Cch2- И32- R.333 R3,4b R35b R3,6b R3,7,b R3,8b
- 13 030569
47. (R32)2N(O)Cсн2- R32b R3 3 a R3,4b
48. (R32)2N(O)Cсн2- R32c
49. (R32)2N(O)Cсн2- R3.2.d R3.3.a R3,4b R35b R3,6b R37b R3,8b
50. (R32)2N(O)Cсн2- R3 2 e R3.3.a R3,4b R35b R3,6b R3,7,b R3,8b
51. (R32)2N(O)Cсн2- R3 2 f R3.3.a R3,4b R35b R3,6b R3,7,b R3,8b
52. (R32)2N(O)Cсн2- R3.2.g R3.3.a R3,4b R35b R3,6b R3,7,b R3,8b
53. Me(O)2S-
54. MeHN(O)C-
55. EtHN(O)C-
56. циклоPrHN(O)C-
57. HO(CH2)2HN(O) С-
58. HO(CMe2)(CH2)HN(O)C-;
59. HO(CH2)3HN(O) С-
Предпочтительными являются вышеприведенные соединения формулы 1, где R3'1 представляет собой R3Ta и R3'1'a представляет собой H, R3'3, R3'4, C1-6алкил-C3-6циклоалкил-, C3-6циклоалкил-C1-6алкил-, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R3'1'1-; и R3'1'1 выбран из HO-, галогена, NC-, R3'3O-, R3'5, R3'6 и R3'7.
Предпочтительными являются вышеприведенные соединения формулы 1, где R3'1 представляет собой R3Tb и R3'1'b выбран из H, R3'3, R3'4, С1-6алкил-С3-6циклоалкила- и С3-6циклоалкил-С1-6алкила-.
Предпочтительными являются вышеприведенные соединения формулы 1, где R3'1 представляет собой R3Tc и R3'1'c выбран из H, R3'4 и С1-6алкила-, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R3'1'1-; и R3'1'1 представляет собой кольцо, независимо выбранное из фенила и четырехчленного гетероциклического кольца, которое содержит один элемент, независимо выбранный из N, О, S, S(O) и S(O)2; или
R3'1'1 означает пяти- или шестичленное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, которое содержит один, два или три элемента, независимо выбранных из N, О, S, S(O) и S(O)2; каждое из колец необязательно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из HO-, O=, галогена, N^, R3'3, R3'3O-, R3'3-^^-, R3'4, R3'5, R3'6 и R3'7, или два заместителя вместе представляют собой R3'8.
представляет соПредпочтительными являются вышеприведенные соединения формулы 1, где R3'1
бой R3'bd и R3'bd независимо выбран из H, R3'4 и С1-6алкила-, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R3'1'1-; и R3'1'1 представляет собой кольцо, независимо выбранное из фенила и пяти - или шестичленного гетероциклического или гетероарил кольца, которое содержит один, два или три элемента, независимо выбранных из N, O, S, S(O) и S(O)2; каждое из колец необязательно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из HO-, O=, галогена, Ж-, R3'3, R3'3O-, R3'3-^^-, R3'4, R3'5, R3'6 и R3'7'
Предпочтительными являются вышеприведенные соединения формулы 1, где R3'2 представляет собой R3'2'a и R3'2'a представляет собой R3'1^
Предпочтительными являются вышеприведенные соединения формулы 1, где R3'2 представляет собой R ' ' и R ' ' представляет собой R ' ' ,
Предпочтительными являются вышеприведенные соединения формулы 1, где R3'2 представляет собой R3'2'c и R3'2'c представляет собой фенил'
Предпочтительными являются вышеприведенные соединения формулы 1, где R3'2 представляет собой R3'2'd и R3'2'd представляет собой пяти- или шестичленное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, которое содержит один, два или три элемента, независимо выбранных из N, О, S, S(O) и S(O)2; каждое кольцо необязательно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из HO-, O=, NQ, галогена, R3'3, R3'3O-, R3'3-^)^, R3'4, R3'5, R3'6 и R3'7, или два заместителя вместе представляют собой R3'8'
Предпочтительными являются вышеприведенные соединения формулы 1, где R3'2 представляет собой R3'2'e и два R3'2'e вместе представляют собой трех-, четырех-, пяти- или шестичленное моноциклическое или шести-, семи-, восьми-, девяти- или десятичленное бициклическое гетероциклическое или гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит дополнительно к азоту один или два элемента,
- 14 030569
независимо выбранных из N, O, S, S(O) и S(O)2; необязательно замещенное одним или двумя заместителями, независимо выбранными из НО-, F, O=, NC-, R3 3, R3'3O-, R3'3-(O)C-, R3'4, R3'5,
R3'7 и R3'6, или два
заместителя вместе представляют собой R .
Предпочтительными являются вышеприведенные соединения формулы 1, где R3'2 представляет со3 2 f 3 2 f
бой R и два R ' ' вместе представляют собой трех-, четырех-, пяти- или шестичленное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, которое необязательно содержит дополнительно к азоту один или два
элемента, независимо выбранных из N, O, S, S(O) и S(O)2; необязательно замещенное одним или двумя
3'3 3'3 3'3
заместителями, независимо выбранными из группы, которая включает НО-, F, O=, NC-, R ' , R ' O-, R ' оаосото/г о о
(O)C-, R', R', R', R', или два заместителя вместе представляют собой R ' .
Предпочтительными являются вышеприведенные соединения формулы 1, где R3'2 представляет собой R3'2'8 и два R3'2'8 вместе представляют собой шести-, семи-, восьми-, девяти- или десятичленное бициклическое гетероциклическое или гетероарильное кольцо, которое необязательно содержит дополнительно к азоту один или два элемента независимо выбранные из группы, которая включает N, O, S, S(O) и S(O)2; необязательно замещенные одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, которая включает HO-, F, O=, NC-, R3'3, R3'3O-, R3'3-(O)C-, R3'4, R3'5, R3'7 и R3'6, или два заместителя вместе представляют собой R3'8,
Предпочтительными являются вышеприведенные соединения формулы 1, где R3'2 представляет собой R3'2'h и R3'2'h выбран из группы, которая включает H, Me, Et, n-Pr, i-Pr и циклопропил·
Предпочтительными являются вышеприведенные соединения формулы 1, где R3'3 представляет собой R3'3'a и R3'3'a выбран из группы, которая включает Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, t-Bu, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, F3C-, F2HC-, F3C-CH2-, F2HC-CH2- и FH2C-CH2Предпочтительными являются вышеприведенные соединения формулы 1, где R3'4 представляет собой R3'4'a и R3'4'a выбран из группы, которая включает HO-CH2-, HO-CH2-CH2-, HO-CH2-CH2-CH2-, R3'3'aOCH2-, R3'3'aO-CH2-CH2- и R3'3'aO-CH2-CH2-CH2Предпочтительными являются вышеприведенные соединения формулы 1, где R3'4 представляет собой R3'4'b и R3'4'b выбран из группы, которая включает HO-CH2-, HO-CH2-CH2-, HO-CH2-CH2-CH2-, MeOCH2-, MeO-CH2-CH2-, MeO-CH2-CH2-CH2-, EtO-CH2- EtO-CH2-CH2- и EtO-CH2-CH2-CH2Предпочтительными являются вышеприведенные соединения формулы 1, где R3'5 представляет собой R3'5'a и R3'5'a выбран из группы, которая включает H2N-, R3'3'aHN-, (R3'3'a)2N-, R3'3'a(O)C-HN- и R3'3'a(O)C-(R3'3'a)NПредпочтительными являются вышеприведенные соединения формулы 1, где R3'5 представляет собой R3'5'b и R3'5'b выбран из группы, которая включает H2N-, MeHN-, (Me)2N-, EtHN-, (Et)2N-, i-PrHN-, (iPr)(Me)N-, t-BuHN-, (t-Bu)(Me)N-, Me(O)C-HN-, Et(O)C-HN-, n-Pr(O)C-HN-, i-Pr(O)C-HN- и t-Bu(O)CHNПредпочтительными являются вышеприведенные соединения формулы 1, где R
R 3'3'a(O)2S-, R3'3'a
бой R3'6'a и R3'6'a выбран из группы, которая включает R3'3'a(O)S
представляет соR 3'3'a(R3'3'aN)S-
R 3'3'a(R3'3'aN)(O)S-
R 3'3'a(R3'4'aN)S-,
R 3'3'a(R3'4'aN)(O)S-
(HN)S-, R3'3'a(HN)(O)SR3'3'a(NC-N)S- и R3'3 'a(NC-N)(O)SПредпочтительными являются вышеприведенные соединения формулы 1, где R3'6 представляет собой R3'6'b и R3'6'b выбран из группы, которая включает Me(O)S-, Et(O)S-, i-Pr(O)S-, Me(O)2S-, Et(O)2S-, iPr(O)2S-, Me(HN)S-, Et(HN)S-, i-Pr(HN)S-, Me(HN)(O)S-, Et(HN)(O)S-, i-Pr(HN)(O)S-, Me(MeN)S-, Et(MeN)S-, i-Pr(MeN)S-, Me(MeN)(O)S-, Et(MeN)(O)S-, i-Pr(MeN)(O)S-, Me(HOCH2CH2N)S-, Et(HOCH2CH2N)S-, i-Pr(HOCH2CH2N)S-, Me(HOCH2CH2N)(O)S-, Et(HOCH2CH2N)(O)S-, iPr(HOCH2CH2N)(O)S-, Me(MeOCH2CH2N)S-, Et(MeOCH2CH2N)S-, i-Pr(MeOCH2CH2N)S-,
Me(MeOCH2CH2N)(O)S-, Et(MeOCH2CH2N)(O)S- и i-Pr(MeOCH2CH2N)(O)SПредпочтительными являются вышеприведенные соединения формулы 1, где R3'7 представляет собой R3'7'a и R3'7'a выбран из группы, которая включает HO(O)C-, H2N(O)C-, R3'3'aO(O)C-, R3'3'aNH(O)C- и (R3'3'a)2N(O)CПредпочтительными являются вышеприведенные соединения формулы 1, где R3'7 представляет собой R3'7'b и R3'7'b выбран из группы, которая включает HO(O)C-, H2N(O)C-, MeO(O)C-, EtO(O)C-, iPrO(O)C-, t-BuO(O)C-, MeNH(O)C-, EtNH(O)C-, i-PrNH(O)C-, t-BuNH(O)C-, (Me)2N(O)C-, (Et)2N(O)C-, (iPr)(Me)N(O)C-, (t-Bu)(Me)N(O)C-, Et(Me)N(O)C-, i-Pr(Me)N(O)C- и t-Bu(Me)N(O)CПредпочтительными являются вышеприведенные соединения формулы 1, где R3'8 представляет собой R3'8'a и R3'8'a независимо выбран из группы, которая включает -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- и -CH2CH2CH2CH2CH2-, где необязательно одна или две ОД^группы независимо заменены на группу, выбранную из -HN-, -MeN-, -EtN-, -(Me(O)C-)N-, -(Et(O)C-)N-, -(MeO(O)C-)N-, -(EtO(O)C-)N-, -O-, -S-, -S(O)- и -S(O)2Предпочтительными являются вышеприведенные соединения формулы 1, где R3'8 представляет собой R3'8'b и R3'8'b выбран из группы, которая включает -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- и -CH2CH2CH2CH2CH2-, где необязательно одна или две ОЛ^группы независимо заменены на группу, выбранную из -HN-, -MeN-, -EtN-, -O-, -S-, -S(O)- и -S(O)2Предпочтительными являются вышеприведенные соединения формулы 1, где A представляет собой Aa и Aa представляет собой -CH2-, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, незави- 15 030569
33 33 34
симо выбранными из группы, которая включает галоген, R ' , R ' O- и R ' , или два заместителя вместе представляют собой -CH2CH2-.
Предпочтительными являются вышеприведенные соединения формулы 1, где A представляет собой Ab и Ab представляет собой -CH2-, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, которая включает F, Me, Et, i-Pr, MeO, EtO, HOCH2O- и МеОСН2-.
Предпочтительными являются вышеприведенные соединения формулы 1, где A представляет собой Ac и Ac представляет собой -CH2- или -CHMe-.
Предпочтительными являются вышеприведенные соединения формулы 1, где A представляет собой Ad и Ad представляет собой -CH2-.
Предпочтительными являются вышеприведенные соединения формулы 1, где R4 представляет собой R4'a и R4'a выбран из группы, которая включает галоген, С^алкил-, C3-6Циклоалкил-, C1-6галоалкил- и C3-6галоциклоалкил.
Предпочтительными являются вышеприведенные соединения формулы 1, где R4 представляет собой R4'b и R4'b представляет собой F, Me.
Предпочтительными являются вышеприведенные соединения формулы 1, где R4 представляет собой R4'c и R4'c представляет собой С-6алкил-.
Особенно предпочтительными являются вышеприведенные соединения формулы 1, где R4 представляет собой R4c и R4c представляет собой Me.
Предпочтительными являются вышеприведенные соединения формулы 1, где m представляет собой
0.
Предпочтительным является соединение формулы 1, где
R1 представляет собой R1.b и R1.b представляет собой фенил или пиридил; каждое кольцо необязательно замещено одним, двумя или тремя остатками, независимо выбранными из группы, которая включает галоген, NC-, R1'1, Rb3(O)S- и Rb3(O)2S-;
R2 представляет собой R2'b и R2'b представляет собой фенил или шестичленный гетероарил; где один или два элемента заменены на N; каждое кольцо необязательно замещено заместителем, независимо выбранным из группы, которая включает галоген, С-4алкил- и С-4галоалкил-;
R3 представляет собой остаток, независимо выбранный из группы, которая включает
R3'1-;
R3'2O(O)C- или R3'2O(O)C-CH2-;
R3'2(O)2S-;
(R3-2)2N(O)C- и
(R3'2)2N(O)C-CH2-.
R3'1 независимо в
C3-6циклоалкил-C1-6алкил-, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R3'1'1-;
R3'1'1 выбран из группы, которая включает HO-, галоген, NC-, R3'3O-, R3'5, R3'6 и R3'7 или
R3'1'1 означает кольцо, независимо выбранное из фенила и четырехчленного гетероциклического кольца, которое содержит один элемент независимо выбранный из N, O, S, S(O) и S(O)2; или
R3'1'1 означает пяти- или шестичленное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, которое содержит один, два или три элемента, независимо выбранных из N, O, S, S(O) и S(O)2;
каждое из колец как определено для R3'1'1 необязательно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из HO-, O=, галогена, R3'3, R3'3O-, R3'3-(O)C-, R3'4, R3'5, R3'6 и R3'7, или два заместителя вместе представляют собой R3'8;
R3'2 независимо выбран из R3'1, фенила или пяти- или шестичленного гетероциклического или гетероарильного кольца, которое содержит один, два или три элемента, независимо выбранных из N, O, S, S(O) и S(O)2; каждое кольцо необязательно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из HO-, O=, NC-, галогена, R3'3, R3'3O-, R3'3-(O)C-, R3'4, R3'5, R3'6 и R3'7, или два заместителя вместе представляют собой R3'8; или
два R3'2 вместе представляют собой пяти- или шестичленное моноциклическое или восьми-, девятиили десятичленное бициклическое гетероциклическое или гетероарильное кольцо, которое необязательно содержит дополнительно к азоту один или два элемента, независимо выбранных из N, O, S, S(O) и S(O)2; необязательно замещенное одним или двумя заместителями, независимо выбранными из HO-, F, O=, R ' , R ' O-, R ' -(O)C-, R', R', R' и R', или два заместителя вместе представляют собой R ' ;
R3'3 независимо выбран из группы, которая включает С^алкил-, C/циклоалкил-, С^галоалкил- и C3-6галоциклоалкил;
R3'4 представляет собой HO-C^^km- или R3'3-О-C1-6алкил-;
R3'5 независимо выбран из группы, которая включает H2N-, R3'3-HN-, (R3'3)2N- и R3'3-(O)C-HN-;
R3'6 независимо выбран из группы, которая включает R3'3-(O)S-, R3'3-(O)2S-, R3'3(HN)S-, R3'3(HN)(O)S-, R3'3(R3'3N)S-, R3'3(R3'3N)(O)S-, R3'3(R3'4N)S- и R3'3(R3'4N)(O)S-;
R3'7 независимо выбран из группы, которая включает HO(O)C-, H2N(O)C-, R3'3-O-(O)C-, R3'3-NH31 3334
R ’ независимо выбран из группы, которая включает H, R ' , R ' , C1-6алкил-C3-6циклоалкил- и
(O)C- и (R)2N-(O)C-;
- 16 030569
R3'8 независимо выбран из группы, которая включает С|-6алкилсн или С^бгалоалкилен, где необязательно одна или две CH2-группы заменены на группу, выбранную из -HN-, -(R3.3)N-, -(R3.4)N-, -(R3'3(O)C-)N-, -(R3'4(O)C-)N-, -O-, -S-, -S(O)- и -S(O)2-;
R4 независимо выбран из галогена и Cl-балкила-; m представляет собой 0, 1 или 2; предпочтительно 0; или его соль.
Предпочтительным является соединение формулы 1, где
R1 представляет собой R1.d и R1.d представляет собой фенил или пиридил; каждое кольцо необязательно замещено одним, двумя или тремя остатками, независимо выбранными из группы, которая включает F, Cl, Br-, NC-, Me, Me(OES-, Et(O^S- и Me(O)S-;
R2 представляет собой R2.c и R2c представляет собой фенил или пиридил; каждый необязательно замещен заместителем, независимо выбранным из группы, которая включает галоген, ^^алкил- и ^^галоатам-;
R3 выбран из примеров (E#) 1-59 табл. 1 (R3 - варианты осуществления изобретения); или
R3 независимо выбран из HO(O)C-H2C-, MeO(O)C-H2C-, H2N(O)C-H2C-, MeHN(O)C-H2C-, Me2N(O)C-H2C-, морфолинил-^^-^^, азетидинил-(O)C-H2C-, пирролидинил-(O)C-H2C-, MeHN(O)C-, EtHN(O)C-, HO(CH2)2HN(O)C- и HO(CMe2)(CH2)HN(O)C-;
R4 представляет собой C1-(^km; m представляет собой 0, 1 или 2; или его соль.
Предпочтительным является соединение формулы 1, где
R1 представляет собой R1.e и R1.e представляет собой фенил или пиридил; каждое кольцо необязательно замещено одним или двумя остатками, независимо выбранными из NC-, Me(O)S-, Me(O)2S и Et(O)2S;
R2 представляет собой R2d и R2'd представляет собой фенил или пиридил; каждый необязательно замещен заместителем, независимо выбранным из группы, которая включает F3C- и F2HC-;
R3 выбран из примеров (E#) 1-59 табл. 1 (R3 - варианты осуществления изобретения); или
R3 независимо выбран из HO(O)C-H2C-, MeO(O)C-H2C-, H2N(O)C-H2C-, MeHN(O)C-H2C-, Me2N(O)C-H2C-, морфолинил-^^-^^, азетидинил-(O)C-H2C-, пирролидинил-(O)C-H2C-, MeHN(O)C-, EtHN(O)C-, HO(CH2)2HN(O)C-, HO(CMe2)(CH2)HN(O)C-, HO(CH2)3HN(O)C-, Me(O)S(CH2)2HN(O)C-, Me(O)2S(CH2)2HN(O)C-, Et(O)2S- и Me(O)2S-.
m представляет собой 0; или его соль.
Предпочтительным является соединение формулы 1, где
R1 представляет собой R1.e и R1.e представляет собой фенил или пиридил; каждое кольцо необязательно замещено одним или двумя остатками, независимо выбранными из NC-, Me(O)S-, Me(O)2S и Et(O)2S;
R2 представляет собой R2d и R2'd представляет собой фенил или пиридил; каждый необязательно замещен заместителем, независимо выбранным из F3C- и F2HC-;
R3 представляет собой один из примеров (E#) 2, 4, 5, 6, 7, 11, 12, 16, 17, 21, 22, 23, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 37, 43, 48, выбранных из примеров табл. 1 (R3 - варианты осуществления изобретения); или
R3 независимо выбран из HO(O)C-H2C-, MeO(O)C-H2C-, H2N(O)C-H2C-, MeHN(O)C-H2C-, Me2N(O)C-H2C-, морфолинил-^^-^^, азетидинил-(O)C-H2C-, пирролидинил-(O)C-H2C-, MeHN(O)C-, EtHN(O)C-, HO(CH2)2HN(O)C-, HO(CMe2)(CH2)HN(O)C-, HO(CH2)3HN(O)C-, Me(O)S(CH2)2HN(O)C-, Me(O)2S(CH2)2HN(O)C-, Et(O^S- и Me(O)2S-.
m представляет собой 0; или его соль.
Предпочтительным является соединение формулы 1, где
R1 представляет собой R1.e и R1.e представляет собой фенил или пиридил; каждое кольцо необязательно замещено одним или двумя остатками, независимо выбранными из NC-, Me(O)S-, Me(O)2S и Et(O)2S;
R2 представляет собой R2d и R2.d представляет собой фенил или пиридил; каждый необязательно замещен заместителем, независимо выбранным из группы, которая включает F3C- или F2HC-;
R3 представляет собой один из примеров (E#) 2, 5, 6, 11, 16, 17, 21, 22, 23, 27, 33, 37, 43, 48, выбранных из примеров табл. 1 (R3 - варианты осуществления изобретения); или
R3 независимо выбран из HO(O)C-H2C-, MeO(O)C-H2C-, H2N(O)C-H2C-, MeHN(O)C-H2C-, Me2N(O)C-H2C-, морфолинил-^^-^^, азетидинил-(O)C-H2C-, пирролидинил-(O)C-H2C-, MeHN(O)C-, EtHN(O)C-, HO(CH2)2HN(O)C-, HO(CMe2)(CH2)HN(O)C-, HO(CH2)3HN(O)C-, Me(O)S(CH2)2HN(O)C-, Me(O)2S(CH2)2HN(O)C-, Et(O^S- и Me(OES-.
m представляет собой 0; или его соль.
Предпочтительным является соединение формулы 1, где R3 представляет собой остаток, независимо
- 17 030569
выбранный из группы, которая включает
R-;
R3'2O(O)C- или R3,2O(O)C-CH2-;
R3'2(O)2S- и
(R3'2)2N(O)C- или (R3,2)2N(O)C-CH2-;
R3'1 независимо выбран из группы, которая включает H, R3'3,
R3·4, C|-6алкил-Cз.6циклоалкил-,
C3-6циклоалкил-C1-6алкил-, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R3·1·1-;
,3·5 -γ>3·6
,3·7
3·3,
R3·1·1 выбран из группы, которая включает HO-, галоген, NC-, R^O-, R9 R ° и R 7 или
R3·1·1 означает кольцо, независимо выбранное из фенила и четырехчленного гетероциклического кольца, которое содержит один элемент, независимо выбранный из N, O, S, S(O) и S(O)2;
R3·1·1 означает пяти- или шестичленное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, которое содержит один, два или три элемента, независимо выбранных из N, O, S, S(O) и S(O)2; каждое из колец необязательно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из HO-, O=, галогена, R3·3, R3.3O-, R3.3-(O)C-, R3·4, R3·5, R3·6 и R3·7, или два заместителя вместе представляют собой R3·8;
3·1
R3·2 независимо выбран из R3·1, фенила или пяти- или шестичленного гетероциклического или гетероарильного кольца, которое содержит один, два или три элемента, независимо выбранных из N, О, S, S(O) и S(O)2; каждое кольцо необязательно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из НО-, О=, NC-, галогена, R3·3, R33O-, R33-(O)C-, R3·4, R3·5, R3·6 и R3·7, или два заместителя вместе представляют собой R3·8; или
два R3·2 вместе представляют собой пяти- или шестичленное моноциклическое или восьми-, девятиили десятичленное бициклическое гетероциклическое или гетероарильное кольцо, которое необязательно содержит дополнительно к азоту один или два элемента, независимо выбранных из N, O, S, S(O) и S(O)2; необязательно замещенное одним или двумя заместителями, независимо выбранными из HO-, F, O=, R3·3, R33O-, R33-(O)C-, R3·4, R3·5, R3·7 и R3·6, или два заместителя вместе представляют собой R3·8;
R3·3 независимо выбран из группы, которая включает ^^алкил-, C3-6 циклоалкил-, ^^галоалкил- и ^^галоциклоалкил;
R3 4 представляет собой HO-C1-6алкил- или R3·3-О-C1-6алкил-;
R3·5 независимо выбран из группы, которая включает H2N-, R33-HN-, (R33)2N- и R33-(O)C-HN-;
R3·6 независимо выбран из группы, которая включает R33-(O)S-,
R33-(OXS-, R33(HN)S-,
R33(HN)(O)S-, R33(R33N)S-, R33(R33N)(O)S-, R33(R34N)S- и R33(R34N)(O)S-;
R3·7 независимо выбран из группы, которая включает HO(O)C-, H2N(O)C-, R33-O-(O)C-, R33-NH(O)C- и (R33)2N-(O)C-;
R3·8 независимо выбран из группы, которая включает ^^алкилен или ^^галоалкилен, где необязательно одна или две ^^группы заменены на -HN-, -(R33)N-, -(R34)N-, -(R33(O)C-)N-, -(R34(O)C-)N-, -O-, -S-, -S(O)- и -S(O)2-; или его соль·
Предпочтительным является соединение формулы 1, где
R1 независимо выбран из группы, которая состоит из формул (a)-(d)
R независимо выбран из группы, которая включает фенил-CFT фенил-CHFT почтительно выбранный из группы, которая состоит из формул (e)-(g)
и пиридил-CF^-, пред-
R представляет собой водород или независимо выбран из группы, которая включает Me, NC-CH2-, Me(O)2S-, MeHN(O)C-, EtHN(O)C-, цикло-PrHN(O)C-, HO(CH2)2HN(O)C-, HO(CMe2)(CH2)HN(O)C- и HO(CH2)3HN(O)CПредпочтительным из всех вышеуказанных вариантов осуществления изобретения является соединение формулы 1, где конфигурация формулы 1 соответствует формуле 1'
или его соль·
- 18 030569
Получение
Соединения в соответствии с настоящим изобретением и их промежуточные соединения можно получить, используя способы синтеза, известные специалисту в данной области техники и описанные в литературе органического синтеза. Предпочтительно соединения получают аналогично способам получения, раскрытым более подробно в дальнейшем, в частности описанным в экспериментальном разделе. В некоторых случаях, порядок проведения стадий реакции могут варьироваться. Можно также использовать варианты способов реакции, которые известны специалисту в данной области техники, но не описаны подробно в данном изобретении. Общие способы получения соединений в соответствии с изобретением станут очевидными специалисту в данной области техники при изучении следующих схем. Исходные вещества являются коммерчески доступными или их можно получить с помощью способов, описанных в литературе или в данном изобретении, или же их можно получить аналогичным или подобным путем. Любые функциональные группы в исходных веществах или промежуточные соединения могут быть защищены, используя обычные защитные группы. Эти защитные группы можно снова отщепить на любой подходящей стадии последовательности реакций, используя способы, хорошо знакомые специалисту в данной области техники.
Соединения в соответствии с изобретением VI можно получить, используя путь синтеза, проиллюстрированный на схеме 1; R1, RK1, RE'2 имеют указанные выше и ниже значения.
Промежуточные соединения II (стадия A, промежуточное соединение I^ промежуточное соединение II) можно получить, как описано в Vovk et al. (Synlett 2006, 3, 375-378) или в PL2004/369318, путем нагревания алифатического или ароматического альдегида I с помощью карбамата, например, метилкарбамата, этилкарбамата (уретан) или бензилкарбамат в присутствии сильной кислоты Брэнстеда или Льюиса, например, серной кислоты, соляной кислоты, н-толуолсульфоновой кислоты, Amberlyst 15, фтороборной кислоты, трифторуксусной кислоты или трифторида бора, либо без растворителя как расплав или в пригодном растворителе, таком как бензол, толуол, ацетонитрил, диэтиловый эфир, хлороформ, ангидрид уксусной кислоты или их смеси. Реакция протекает в пределах 1-24 ч. Предпочтительные температуры реакции находятся в диапазоне между комнатной температурой и 160°C, или температурой кипения растворителя соответственно. Предпочтительно реакцию осуществляют с расплавленным этилкарбаматом в качестве реагента и каталитическим количеством концентрированной серной кислоты при температурах 140-160°С без дополнительного растворителя.
Хлорирование (стадия B, промежуточное соединение II промежуточное соединение III) можно осуществлять так, как описано в Vovk et al. (Synlett 2006, 3, 375-378) и Sinitsa et al. (J. Org. Chem. USSR 1978, 14, 1107) путем нагревания промежуточного соединения II вместе с хлорирующим агентом, например, таким как фосфористый пентахлорид, фосфорилхлорид или сульфурилхлорид в органическом растворителе, например, бензоле или толуоле. Реакция протекает в пределах 1-24 ч. Предпочтительными температурами реакции являются температуры между 50 и 150°C.
Альтернативно, промежуточные соединения III можно получить, как описано в Jochims et al. (Chem. Ber. 1982, 115, 860-870) путем α-галогенирования алифатических изоцианатов, например бензилизоцианат, с использованием, например, агента бромирования, например N-бромсукцинимида. Изоцианаты можно синтезировать так, как описано в US6207665 и в Charalambides et al. (Synth. Commun. 2007, 37, 1037-1044), путем введения в реакцию аминного предшественника с фосгеном.
Промежуточные соединения V (стадия C, промежуточное соединение IV промежуточные соединения V) можно получить, как описано в Chen et al. (Synth. Commun. 2010, 40, 2506-2510) и Tietcheu et al. (J. Heterocyclic Chem. 2002, 39, 965-973) путем введения в реакцию циклопентан-1,3-диона (IV) и алифатического или ароматического амина в присутствии катализатора, например, трифлата иттербия [Yb(OTf)3] или кислоты, например, соляной кислоты или н-толуолсульфоновой кислоты, необязательно в растворителе, например воде, уксусной кислоте, ацетонитриле, бензоле, толуоле. Реакция протекает в пределах 1-24 ч. Предпочтительными температурами реакции находятся в диапазоне между комнатной
- 19 030569
температурой и 120°C, более предпочтительной является комнатная температура.
Альтернативно, промежуточные соединения V можно получить, как описано в Scott et al. (J. Med. Chem. 1993, 36, 1947-1955) путем прямой конденсации 1,3-дикарбонильного соединения с амином при нагревании с обратным холодильником в пригодном растворителе, например, бензоле или толуоле с азеотропной отгонкой воды. Альтернативно, промежуточные соединения V можно получить, как описано в Mariano et al. (J. Org. Chem. 1984, 49, 220-228) путем введения в реакцию амина с 3-хлор-2циклопентен-1-оном, который можно получить из циклопентан-1,3-диона.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением (стадия D, промежуточные соединения III соединения в соответствии с изобретением VI) можно получить, как описано в Vovk et al. (Synlett 2006, 3, 375-378), Vovk et al. (Russ. J. Org. Chem. 2010, 46, 709-715) и Kushnir et al. (Russ. J. Org. Chem. 2011, 47, 1727-1732) путем введения в реакцию промежуточных соединений III с промежуточными соединениями V в органическом растворителе, например дихлорметане, хлороформе, бензоле или толуоле. Реакция протекает в пределах от 1-24 ч. Предпочтительными температурами реакции являются температуры между 0 и 100°C.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением VII, VIII, IX, X и XI можно получить посредством путей синтеза, изображенных на схеме 2; Rn, RnI, RIV, RV, RE.1, RE.2, RE.3 имеют указанные выше и ниже значения.
Схема 2
Соединения VII в соответствии с изобретением (стадия E, соединения в соответствии с изобретением VI соединения в соответствии с изобретением VII, RE.3=алкил или замещенный алкил) можно получить, как описано в WO 04024700 путем введения в реакцию соединений в соответствии с изобретением VI с алкилирующим агентом, например, диалкилсульфатом, например, диметилсульфатом, алкилгалогенид, например, метилйодид или алкилсульфонилат, например, бензилтозилат, в присутствии пригодного основания, например гидрида натрия, гидроксида натрия, карбоната цезия, диизопропиламида лития, калия гексаметилдисилазида, гексаметилдисилазида лития, литийорганического реагента, например, трет-бутиллития или реактива Гриньяра, например, изопропилмагнийхлорид, в органическом растворителе, например тетрагидрофуране, Ν,Ν-диметилформамиде, ацетонитриле, 1,4-диоксане, дихлорметане или толуоле. Реакция протекает в пределах 1-72 ч.
Предпочтительными температурами реакции являются температуры между 0 и 100°C.
Соединения в соответствии с изобретением VIII (стадия F, соединения в соответствии с изобретением VI соединения в соответствии с изобретением VIII) можно получить по аналогии с соединениями в соответствии с изобретением VII (стадия E, соединения в соответствии с изобретением VI соединения в соответствии с изобретением VII), используя подходящий алкилгалогенацетат в качестве алкилирующего агента, например метилбромацетат.
Соединения в соответствии с изобретением IX (стадия G, соединения в соответствии с изобретением VIII соединения в соответствии с изобретением IX) можно получить, как описано в WO 04024700, путем введения в реакцию соединения в соответствии с изобретением VIII с водой в присутствии пригодного основания, например, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида цезия, гидроксида лития, карбоната натрия, карбоната калия, метоксида натрия или этоксида натрия в пригодном растворителе, например воде, метаноле, этаноле, пропаноле, Ν,Ν-диметилформамиде, тетрагидрофуране, 1,4диоксане, ацетонитриле или их смесях. Реакция протекает в пределах 1-72 ч. Предпочтительными температурами реакции являются температуры между 0 и 100°C.
- 20 030569
Амидного сочетания (стадия H, соединения в соответствии с изобретением IX соединения в соответствии с изобретением X) можно достичь путем введения в реакцию промежуточного соединения карбоновой кислоты IX с аминами RIIINH2 или RIIIRIVNH в присутствии реагента амидного сочетания, например, тетрафторбората НН№,Х-тетраметил-О-(бензотриазол-1-ил)урония (TBTU) или гексафторфосфата НН№,Х-тетраметил-О-(бензотриазол-1-ил)урония (HBTU), в присутствии основания, например триэтиламина, Ν,Ν-диизопропилэтиламина или N-метилморфолина в органическом растворителе, например, ^метил-2-пирролидоне, Ν,Ν-диметилформамиде, Ν,Ν-диметилацетамиде или их смесях. Реакция протекает в пределах от 1-72 ч. Предпочтительными температурами реакции являются температуры между 0 и 50°C, наиболее предпочтительной является комнатная температура.
Соединения в соответствии с изобретением XI (стадия J, соединения в соответствии с изобретением VI соединения в соответствии с изобретением XI, R^o^an или арил) можно получить, как описано в WO 07137874, путем введения в реакцию соединений в соответствии с изобретением VI с сульфонилирующим агентом, например, метансульфонилхлоридом или пара-толуолсульфонилхлоридом в присутствии основания, например гидрида натрия, диизопропиламида лития, гексаметилдисилазида калия, гексаметилдисилазида лития, литийорганического реагента, например, трет-бутиллития или реагента Гриньяра, например, изопропилмагнийхлорида, в органическом растворителе, например тетрагидрофуране, Ν,Ν-диметилформамиде, ацетонитриле, 1,4-диоксане или дихлорметане. Реакция протекает в пределах от 1-72 ч. Предпочтительными температурами реакции являются температуры между 0°C и комнатной температурой.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением XIII и XIV можно получить посредством путей синтеза, изображенных на схеме 3; RIIJ, RIV, RVI, RK1, RE'2 имеют указанные выше и ниже значения.
Промежуточные соединения XII (стадия K, соединения в соответствии с изобретением VI промежуточные соединения XII) можно получить, как описано в WO 09080199, путем введения в реакцию соединений в соответствии с изобретением VI с 4-нитрофенилхлорформиатом в присутствии основания, например триэтиламина, Ν,Ν-диизопропилэтиламина или Ν-метилморфолина, необязательно в присутствии катализатора, например, 4-диметиламинопиридина, в органическом растворителе, например дихлорметане, тетрагидрофуране, ацетонитриле или Ν,Ν-диметилформамиде. Реакция протекает в пределах от 1-24 ч. Предпочтительными температурами реакции являются температуры между 0 и 50°C, наиболее предпочтительной является комнатная температура.
Соединения в соответствии с изобретением XIII (стадия L, промежуточные соединения XII соединения в соответствии с изобретением XIII) можно получить, как описано в WO 09080199, путем введения в реакцию промежуточных соединений XII с амином R^X или RIIIRIVNH в органическом растворителе, например дихлорметане, ацетонитриле, тетрагидрофуране, 1,4-диоксане, толуоле или Ν,Νдиметилформамиде. Реакция протекает в пределах 1-72 ч. Предпочтительными температурами реакции являются температуры между 0 и 50°C, наиболее предпочтительной является комнатная температура.
Соединения в соответствии с изобретением XIV (стадия M, соединения в соответствии с изобретением VI соединения в соответствии с изобретением XIV) можно получить, как описано в WO 07046513 или JP2000273087, путем введения в реакцию соединений в соответствии с изобретением VI с пригодным хлорформиатом ClCO2RVI, например метилхлорформиатом или бензилхлорформиатом, в присутствии пригодного основания, например карбоната калия, гидрида натрия, гидроксида натрия, карбоната цезия, диизопропиламида лития, гексаметилдисилазида калия, гексаметилдисилазида лития, литийорганического реагента, например трет-бутиллития или реагента Гриньяра, например изопропилмагнийхлорида, в органическом растворителе, например тетрагидрофуране, Ν,Ν-диметилформамиде, ацетонитриле, 1,4-диоксане, дихлорметане или толуоле. Реакция протекает в пределах 1-72 ч. Предпочтительными температурами реакции являются температуры между 0 и 100°C.
Альтернативно, соединения в соответствии с изобретением XIV (стадия Ν, промежуточные соеди- 21 030569
нения XII ю соединения в соответствии с изобретением XIV) можно получить, как описано в WO 03101917 или WO 11085211, путем введения в реакцию промежуточных соединений XII с пригодным спиртом, например метанолом, изопропанолом, 2-метоксиэтанолом или бензиловым спиртом, в присутствии пригодного основания, например карбоната калия, трет-бутоксида калия или гексаметилдисилазида натрия в органическом растворителе, например тетрагидрофуране, Ν,Ν-диметилформамиде, ацетонитриле, дихлорметане или диметилсульфоксиде. Реакция протекает в пределах 1-72 ч. Предпочтительными температурами реакции являются температуры между 0 и 100°C, наиболее предпочтительной является комнатная температура.
Дополнительно к пути синтеза, изображенному на схеме 1, соединения в соответствии с изобретением VI также получают, используя путь синтеза, изображенный схеме 4, RK1, RE'2 имеют указанные выше и ниже значения.
Промежуточные соединения XV (стадия O, промежуточное соединение I ю промежуточное соединение XV) можно получить, как описано в Best et al. (J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 18193-18196) или в Yang et al. (Org. Synth. 2009, 86, 11-17), путем введения в реакцию ароматического альдегида I с пригодным сульфинатом, например бензолсульфинатом натрия, и пригодным карбаматом, например метилкарбаматом или трет-бутилкарбаматом, в присутствии пригодной кислоты, например муравьиной кислоты, в пригодном растворителе, например тетрагидрофуране, этаноле, метаноле или смеси растворителей, например, тетрагидрофуране и воде. Альтернативно, как описано в Reingruber et al. (Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 1019-1024) или в WO 06136305, пригодная кислота Льюиса, например, триметилсилилхлорид, можно использовать в качестве кислоты и ацетонитрил или толуол можно использовать в качестве растворителя. Реакция протекает в пределах 1-6 дней. Предпочтительными температурами реакции являются температуры между 0 и 50°C, наиболее предпочтительной является комнатная температура.
Промежуточные соединения XVI (стадия P, промежуточное соединение XV ю промежуточное соединение XVI) можно получить по аналогии с методом, описанным для получения соединений в соответствии с изобретением VI (схема 1, стадия D, промежуточное соединение III ю в соответствии с изобретением VI), путем введения в реакцию промежуточных соединений XV с промежуточными соединениями V в присутствии пригодного основания, например гидрида натрия или трет-бутоксида натрия, в пригодном органическом растворителе, например тетрагидрофуране или 2-метилтетрагидрофуране. Реакция протекает в пределах 1-24 ч. Предпочтительными температурами реакции являются температуры между 0 и 50°C, наиболее предпочтительной является комнатная температура.
Промежуточные соединения XVII (стадия Q, промежуточное соединение XVI ю промежуточное соединение XVII) можно получить путем введения в реакцию промежуточных соединений XVI в пригодной кислоте, например соляной кислоте, в пригодном растворителе, например 1,4-диоксане. Реакция протекает в пределах 1-72 ч. Предпочтительными температурами реакции являются температуры между 0°C и комнатной температурой, наиболее предпочтительной является комнатная температура.
Соединения в соответствии с изобретением VI (стадия R, промежуточное соединение XVII ю в соответствии с изобретением VI) можно получить, как описано в Csutortoki et al. (Tetrahedron Lett. 2011, 67, 8564-8571) или в WO 11042145, путем введения в реакцию промежуточных соединений XVII с пригодным реагентом, например фосгеном, трифосгеном или карбонилдиимидазолом, в присутствии пригодного основания, например триэтиламина, Ν,Ν-диизопропилэтиламина, пиридина или карбоната натрия, в пригодном растворителе, например, ацетонитриле, дихлорметане или толуоле. Реакция протекает в пределах 1-72 ч. Предпочтительными температурами реакции являются температуры между 0 и 50°C, наиболее предпочтительной является комнатная температура.
- 22 030569
Предварительные заметки
Термин "комнатная температура" означает температуру приблизительно 20°C. Как правило, спектры 1Н ЯМР и/или масс-спектры получали из полученных соединений. Соединения, предоставленные со специфической конфигурацией стереоцентра, выделяют в виде чистых изомеров.
Время удержания измеряют в следующих условиях (ТФУ: трифторуксусная кислота, DEA: диэтиламин, scCO2: диоксид углерода в сверхкритическом состоянии):
Название метода: V011 S01
Колонка: XBridge С18, 4.6 х 30 мм, 3.5 мкм
Поставщик колонки: Waters
Градиент/ Растворитель Время [мин] % Растворителя [Н2О, 0.1% NH3] % Растворителя [ацетонитрил] Поток [мл/мин] Температура [°C]
0.0 97 3 5 60
0.2 97 3 5 60
1.6 0 100 5 60
1.7 0 100 5 60
Название метода: V012S01
Колонка: XBridge С18, 4.6 х 30 мм, 3.5 мкм
Поставщик колонки: Waters
Градиент/ Растворитель Время [мин] % Растворителя [Н2О, 0.1% ТФУ] % Растворителя [ацетонитрил] Поток [мл/мин] Температура [°C]
0.0 97 3 5 60
0.2 97 3 5 60
1.6 0 100 5 60
1.7 0 100 5 60
Название метода: W018S01
Колонка: Sunfire С18, 4.6 х 30 мм, 2.5 мкм
Поставщик колонки: Waters
- 23 030569
Г радиент/Растворитель Время [мин] % Растворителя [Н2О, 0.1% ТФУ] % Растворителя [ацетонитрил] Поток [мл/мин] Температура [°C]
0.0 97 3 4 60
0.15 97 3 3 60
2.15 0 100 3 60
2.20 0 100 4,5 60
2.40 0 100 4,5 60
Название метода: X012S01
Колонка: Xbridge ВЕН С18, 2.1 х 30 мм, 1.7
Поставщик колонки: Waters
Г радиент/Растворитель Время [мин] % Растворителя [Н2О, 0.1% ТФУ] % Растворителя [ацетонитрил] Поток [мл/мин] Температура [°C]
0.0 99 1 1.6 60
0.02 99 1 1.6 60
1.00 0 100 1.6 60
1.10 0 100 1.6 60
Название метода: Z003004
Колонка: XBridge С18, 3 х 30 мм, 2.5 мкм
Поставщик колонки: Waters
Г радиент/Растворитель Время [мин] % Растворителя [Н2О, 0.1% NH3] % Растворителя [метанол] Поток [мл/мин] Температура [°C]
0.0 95 5 1.9 60
0.20 95 5 1.9 60
1.55 0 100 1.9 60
1.60 0 100 2.4 60
1.80 0 100 2.4 60
Название метода: Z011S03
Колонка: XBridge С18, 3 х 30 мм, 2.5 мкм
Поставщик колонки: Waters
Градиент/ % % Поток Температура
Растворитель Время [мин] Растворителя [Н2О, 0.1% NH3] Растворителя [ацетонитрил] [мл/мин] [°C]
- 24 030569
Название метода: Z011 S03
0.00 97 3 2.2 60
0.20 97 3 2.2 60
1.20 0 100 2.2 60
1.25 0 100 3 60
1.40 0 100 3 60
Название метода: Z017S04
Колонка: ZORBAX1M SB-Cis, 3 х 30 мм, 1.8 мкм
Поставщик колонки: Agilent
Градиент/ Растворитель Время [мин] % Растворителя [Н2О, 0.1% ТФУ] % Растворителя [ацетонитрил] Поток [мл/мин] Температура [°C]
0.00 97 3 2.2 60
0.20 97 3 2.2 60
1.20 0 100 2.2 60
1.25 0 100 3 60
1.40 0 100 3 60
Название метода: Z018S04
Колонка: Sunfire, 3 х 30 мм, 2.5 мкм
Поставщик колонки: Waters
Градиент/ Растворитель Время [мин] % Растворителя [Н2О, 0.1% ТФУ] % Растворителя [ацетонитрил] Поток [мл/мин] Температура [°C]
0.00 97 3 2.2 60
0.20 97 3 2.2 60
1.20 0 100 2.2 60
1.25 0 100 3 60
1.40 0 100 3 60
Название метода: Z018S04
Колонка: Sunfire, 3 х 30 мм, 2.5 мкм
Поставщик колонки: Waters
Градиент/ Растворитель Время [мин] % Растворителя [Н2О, 0.1% ТФУ] % Растворителя [ацетонитрил] Поток [мл/мин] Температура [°C]
0.00 97 3 2.2 60
0.20 97 3 2.2 60
1.20 0 100 2.2 60
- 25 030569
Название метода: Z018S04
1.25 0 100 3 60
1.40 0 100 3 60
Название метода: 001 САОЗ
Колонка: SunFire С18, 4.6 х 30 м и, 3.5 мкм
Поставщик колонки: Waters
Градиент/ Растворитель Время [мин] % Растворителя [Н2О, 0.1% ТФУ] % Растворителя [ацетонитрил] Поток [мл/мин] Температура [°C]
0.0 98 2 2.5 60.0
1.5 0 100 2.5 60.0
1.8 0 100 2.5 60.0
Название метода: I IB 15 МеОН DEA
Колонка: Chiralpak IB 4.6 x 250 мм, 5 мкм
Поставщик колонки: Daicel
Градиент/ Растворитель Время [мин] % Растворителя [МеОН, 0.2% DEA] % Растворителя [scCO2] Поток [мл/мин] Температура [°C] Обратное давление [бар]
10 мин 15 85 4 40 150
Название метода: I_IB 20 МеОН DEA
Колонка: Chiralpak IB 4.6 x 250 мм, 5 мкм
Поставщик колонки: Daicel
Градиент/ Растворитель Время [мин] % Растворителя [МеОН, 0.2% DEA] % Растворителя [scCO2] Поток [мл/мин] Температура [°C] Обратное давление [бар]
10 мин 20 80 4 40 150
Название метода: I 1С 30 МеОН DEA
Колонка: Chiralpak IC 4.6 х 250 мм, 5 мкм
Поставщик колонки: Daicel
Градиент/ Растворитель Время [мин] % Растворителя [МеОН, 0.2% DEA] % Растворителя [scCO2] Поток [мл/мин] Температура [°C] Обратное давление [бар]
10 мин 30 70 4 40 100
- 26 030569
Название метода: X011 S03
Колонка: Xbridge ВЕН С18, 2.1 х 30 мм, 1.7
Поставщик колонки: Waters
Г радиент/Растворитель Время [мин] % Растворителя [Н2О, 0.1% NH3] % Растворителя [ацетонитрил] Поток [мл/мин] Температура [°C]
0.0 95 5 1.3 60
0.02 95 5 1.3 60
1.00 0 100 1.3 60
1.10 0 100 1.3 60
Название метода: X018S01
Колонка: Sunfire С18, 2.1 х 30 мм, 2.5 мкм
Поставщик колонки: Waters
Г радиент/Растворитель Время [мин] % Растворителя [Н2О, 0.1% ТФУ] % Растворителя [ацетонитрил] Поток [мл/мин] Температура [°C]
0.0 99 1 1.5 60
0.02 99 1 1.5 60
1.00 0 100 1.5 60
1.10 0 100 1.5 60
Название метода: Z006U01
Колонка: XBridge Фенил, 3 х 30 мм, 2.5 мкм
Поставщик колонки: Waters
Г радиент/Растворитель Время [мин] % Растворителя [Н2О, 0.1% ТФУ] % Растворителя [метанол] Поток [мл/мин] Температура [°C]
0.0 50 50 1.9 60
0.20 50 50 1.9 60
1.55 0 100 1.9 60
1.60 0 100 2.4 60
1.80 0 100 2.4 60
Название метода: 001 СА07
Колонка: SunFire С18, 2.1 х 50 мм, 2.5 мкм
Поставщик колонки: Waters
- 27 030569
Градиент/ Растворитель Время [мин] % Растворителя [Н2О, 0.1% ТФУ] % Растворителя [ацетонитрил] Поток [мл/мин] Температура [°C]
0.0 95 5 1.5 60.0
0.75 0 100 1.5 60.0
0.85 0 100 1.5 60.0
Название метода: 002 СА03
Колонка: SunFire С18, 3.0 х 30 мм, 2.5 мкм
Поставщик колонки: Waters
Градиент/ Растворитель Время [мин] % Растворителя [Н2О, 0.1% ТФУ] % Растворителя [ацетонитрил] Поток [мл/мин] Температура [°C]
0.0 99 1 2.0 60.0
0.90 0 100 2.0 60.0
1.1 0 100 2.0 60.0
Название метода: 002 СА07
Колонка: XBridge ВЕН С18, 3 х 30 мм, 1.7 мкм
Поставщик колонки: Waters
Градиент/ Растворитель Время [мин] % Растворителя [Н2О, 0.1% NH3] % Растворителя [ацетонитрил] Поток [мл/мин] Температура [°C]
0.0 95 5.0 1.5 60.0
0.7 0.1 99.9 1.5 60.0
0.8 0.1 99.9 1.5 60.0
0.81 95 5 1.5
1.1 95 5 1.5
Название метода: 003 СА04
Колонка: XBridgi з С18, 3 χ 30 мм, 2.5 мкм
Поставщик колонки: Waters
Градиент/ Растворитель Время [мин] % Растворителя [Н2О, 0.1% ТФУ] % Растворителя [ацетонитрил] Поток [мл/мин] Температура [°C]
0.0 98 2 2.0 60.0
1.2 0 100 2.0 60.0
1.4 0 100 2.0 60.0
- 28 030569
Название метода: 005 СА01
Колонка: SunFire С18, 3.0 х 30 мм, 2.5 мкм
Поставщик колонки: Waters
Градиент/Раст воритель Время [мин] % Растворителя [Н2О, 0.1% ТФУ] % Растворителя [ацетонитрил] Поток [мл/мин] Температура [°C]
0.0 98 2 2.0 60.0
1.2 0 100 2.0 60.0
1.4 0 100 2.0 60.0
Название метода: I ΙΑ 15 МеОН DEA
Колонка: Chiralpak ΙΑ 4.6 χ 250 мм, 5 мкм
Поставщик колонки: Daicel
Градиент/ Растворитель Время [мин] % Растворителя [МеОН, 0.2% DEA] % Растворителя [scCO2] Поток [мл/мин] Температура [°C] Обратное давление [бар]
10 мин 15 85 4 40 150
Название метода: IIA 20 МеОН NH3
Колонка: Chiralpak ΙΑ 4.6 χ 250 мм, 5 мкм
Поставщик колонки: Daicel
Градиент/ Растворитель Время [мин] % Растворителя [МеОН, 20 мМ NH3] % Растворителя [scCO2] Поток [мл/мин] Температура [°C] Обратное давление [бар]
10 мин 20 80 4 40 150
Название метода: I ΙΑ 30 МеОН NH3
Колонка: Chiralpak ΙΑ 4.6 χ 250 мм, 5 мкм
Поставщик колонки: Daicel
Градиент/ Растворитель Время [мин] % Растворителя [МеОН, 20 мМ NH3] % Растворителя [scCO2] Поток [мл/мин] Температура [°C] Обратное давление [бар]
10 мин 30 70 4 40 150
Название метода: 1 1В 25 МеОН DEA
Колонка: Chiralpak IB 4.6 χ 250 мм, 5 мкм
Поставщик колонки: Daicel
- 29 030569
Название метода: I IB 25 МеОН DEA
Градиент/ Растворитель Время [мин] % Растворителя [МеОН, 0.2% DEA] % Растворителя [scCO2] Поток [мл/мин] Температура [°C] Обратное давление [бар]
10 мин 25 75 4 40 150
Название метода: I IB 25 МеОН NH3
Колонка: Chiralpak IB 4.6 х 250 мм, 5 мкм
Поставщик колонки: Daicel
Градиент/ Растворитель Время [мин] % Растворителя [МеОН, 20 мМ NH3] % Растворителя [scCO2] Поток [мл/мин] Температура [°C] Обратное давление [бар]
10 мин 25 75 4 40 150
Название метода: I IB 30 МеОН DEA
Колонка: Chiralpak IB 4.6 х 250 мм, 5 мкм
Поставщик колонки: Daicel
Градиент/ Растворитель Время [мин] % Растворителя [МеОН, 0.2% DEA] % Растворителя [scCO2] Поток [мл/мин] Температура [°C] Обратное давление [бар]
10 мин 30 70 4 40 150
Название метода: I IB 40 МеОН DEA
Колонка: Chiralpak IB 4.6 х 250 мм, 5 мкм
Поставщик колонки: Daicel
Градиент/ Растворитель Время [мин] % Растворителя [МеОН, 0.2% DEA] % Растворителя [scCO2] Поток [мл/мин] Температура [°C] Обратное давление [бар]
10 мин 40 60 4 40 150
Установление абсолютных конфигураций
Абсолютную конфигурацию примера 1A устанавливали однозначно с помощью рентгеноструктурного анализа как (R). Этот ^)-энантиомер (пример 1A) значительно эффективнее в отношении ингибирования нейтрофильной эластазы, чем (З)-энантиомер (пример 1B), как можно увидеть из измеренных значений IC50, которые составляют 11.5 нМ (пример 1A) и 8040 нМ (пример 1B) соответственно. Абсолютная конфигурация всех других описанных чистых энантиомеров была установлена аналогично примеру 1A, который является более эффективным энантиомером (эутомер) в отношении ингибирования нейтрофильной эластазы, т.е. энантиомер с более низким значением IC50 устанавливали так, чтобы он имел такую же абсолютную конфигурацию, как пример 1A.
Синтез исходных веществ
Следующие исходные вещества получают, как описано в процитированной литературе:
3-(3-(трифторметил)фениламино)циклопент-2-енон: Aust. J. Chem. 2005, 55, 870-876;
1-бром-4-(хлор(изоцианато)метил)бензол: Synlett 2006, 3, 375-378;
трет-бутил (4-цианофенил)(фенилсульфонил)метилкарбамат: J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 12481250.
Синтез следующих исходных веществ был описан ранее в процитированной литературе: трет-бутил (4-бромфенил)(фенилсульфонил)метилкарбамат: J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 8892-8895; 3-(бензилокси)циклопент-2-енон: Chin. Chem. Lett. 2008, 19, 767-770.
Промежуточное соединение 1.
CN
Et0^NANC0^Et H H
Диэтил (4-цианофенил)метилендикарбамат.
В трехгорлой круглодонной колбе, оснащенной хлоркальцевой трубкой и входным отверстием для азота, нагревают 4-формилбензонитрил (25.0 г, 191 ммоль) и этилкарбамат (37.4 г, 419 ммоль) при 145°C. При этом колбу продувают потоком азота и медленно по каплям добавляют концентрированную серную
- 30 030569
кислоту (приблизительно 200 мкл, приблизительно 3 ммоль)· Через 7 ч отвердевшую реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, измельчают, тщательно смешивают с водой и сушат· Выход: 53·0 г· Масс-спектр ESI: [M+Na]+=314· Время удержания ВЭЖХ: 0·88 мин (V011 S01)·
Промежуточное соединение 2·
4-(Хлор(изоцианато)метил)бензонитрил·
Фосфористый пентахлорид (83·3 г, 400 ммоль) добавляют к суспензии диэтил (4цианофенил)метилендикарбамата (промежуточное соединение 1, 53·0 г, 182 ммоль) в бензоле (200 мл) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч· Бензол упаривают и затем смесь очищают путем дистилляции при пониженном давлении· Первую фракцию (приблизительно 40°C, приблизительно 0·01 мбар) удаляют· Вторую фракцию (приблизительно 110°C, приблизительно 0·6 мбар) собирают· Выход: 28·4 г· Масс-спектр ESI: [M+MeOH-HCl+H]+=189· Время удержания ВЭЖХ: 0·65 мин (Z003 004)·
Промежуточное соединение 3 ·
4-(4-Бромфенил)-1-(3-(трифторметил)фенил)-3,4,6,7-тетрагидро-Ш-циклопента^]пиримидин-2,5дион·
Раствор 1-бром-4-(хлор(изоцианато)метил)бензола (14·7 г, 47·6 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляют к раствору 3-(3-(трифторметил)фениламино)циклопент-2-енона (11·0 г, 45·6 ммоль) в дихлорметане (100 мл) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1·5 ч· Добавляют воду и фазы экстрагируют дважды дихлорметаном· Объединенные органические слои концентрируют и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (градиент циклогексан/этилацетат 4:1 - этилацетат)· Выход: 7·5 г· Масс-спектр ESI: Масс-спектр ESI: [(79Br)-M+H]+=451, [(81Br)-M+H]+=453· Время удержания ВЭЖХ: 1·15 мин (V012 S01)·
Промежуточные соединения 3А и 3В: энантиомеры промежуточного соединения 3·
Энантиомеры рацемического 4-(4-бромфенил)-1 -(3-(трифторметил)фенил)-3,4,6,7-тетрагидро-Шциклопента^]пиримидин-2,5-диона (промежуточное соединение 3, 2·10 г, 4·66 ммоль) отделяют с помощью препаративной сверхкритической жидкостной хроматографии на хиральной фазе (Daicel Chiralpak IB, 10x250 мм, 5 мкм, 20% MeOH + 0·2% диэтиламин в сверхкритическом CO2, 40°C, 150 бар обратного давления)·
Промежуточное соединение 3A·
^)-4-(4-Бромфенил)-1-(3-(трифторметил)фенил)-3,4,6,7-тетрагидро-Ш-циклопента^]пиримидин2,5-дион·
Выход: 1·05 г· Масс-спектр ESI: [(79Br)-M+H]+=451, [(81Br)-M+H]+=453· Время удержания: 3·76 мин (позже элюирующийся энантиомер) (I IB 20 MeOH DEA)·
Промежуточное соединение 3B·
^)-4-(4-Бромфенил)-1-(3-(трифторметил)фенил)-3,4,6,7-тетрагидро-Ш-циклопента^]пиримидин- 31 030569
2,5-дион.
Выход: 0.94 г. Масс-спектр ESI: [(79Br)-M+H]+=451, [(81Br)-M+H]+=453. Время удержания: 3.08 мин (ранее элюирующийся энантиомер) (I IB 20 MeOH DEA).
Промежуточное соединение 4.
4-Нитрофенил 4-(4-цианофенил)-2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Hциклопента [d] пиримидин-3 (2H) -карбоксилат.
4-Нитрофенил хлорформиат (1.11 г, 5.52 ммоль) добавляют к раствору 4-(2,5-диоксо-1-(3(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)бензонитрил (пример 1, 1.33 г, 3.35 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (2.28 мл, 13.4 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридин (409 мг, 3.35 ммоль) в дихлорметан (24 мл). Через 1 ч смесь промывают водой и концентрируют. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (градиент циклогексан - циклогексан/этилацетат 3:7). Выход: 623 мг. Масс-спектр ESI [M+H]+=563. Время удержания ВЭЖХ: 0.99 мин (Z018 S04).
Промежуточное соединение 5.
3 -(3 -(Дифторметил)фениламино)циклопент-2-енон.
Смесь циклопентан-1,3-дион (2.00 г, 20.4 ммоль), 3-(дифторметил)анилина (2.92 г, 20.4 ммоль) и трифторметансульфоната иттербия(Ш) (63 мг, 0.10 ммоль, 0.5 мол.%) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляют метанол и воду и полученный в результате осадок фильтруют и сушат. Выход: 2.75 г. Масс-спектр ESI: [M+H]+=224. Время удержания ВЭЖХ: 0.82 мин (V012 S01).
Промежуточное соединение 6.
4-(4-Бромфенил)-1-(3-(дифторметил)фенил)-3,4,6,7-тетрагидро-Ш-циклопентаУ]пиримидин-2,5дион.
Раствор 1-бром-4-(хлор(изоцианато)метил)бензола (240 мг, 0.974 ммоль) в дихлорметане (2 мл) по каплям добавляют к раствору 3-(3-(дифторметил)фениламино)циклопент-2-енона (промежуточное соединение 5, 217 мг, 0.974 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляют воду и фазы экстрагируют дважды дихлорметаном. Объединенные органические слои концентрируют и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (градиент циклогексан/этилацетат 4:1 - этилацетат). Выход: 159 мг. Масс-спектр ESI: [(79Br)M+H]'=433. [(81Br)-M+H]+=435. Время удержания ВЭЖХ: 0.56 мин (X012 S01).
Промежуточное соединение 7.
Диэтил (4-Бром-2-метилсульфонил)фенил)метилендикарбамат.
Указанное в заголовке соединение получают по аналогии с диэтил (4цианофенил)метилендикарбаматом (промежуточное соединение 1), заменяя 4-формилбензонитрил 4бром-2-(метилсульфонил)бензальдегидом (4.50 г, 17.1 ммоль) и очищая сырой продукт с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (градиент дихлорметан - дихлорметан/метанол 93:7). Выход: 5.05 г.
- 32 030569
Масс-спектр ESI: [(79Br)-M+H]+=423, [(S1Br)-M+H]+=425. Время удержания ВЭЖХ: 0.77 мин (Z011 S03). Промежуточное соединение 8.
4-(4-Бром-2-(метилсульфонил)фенил)-1-(3-(трифторметил)фенил)-3,4,6,7-тетрагидро-1Нциклопента^]пиримидин-2,5-дион.
Стадия 1.
4-Бром-1 -(хлор(изоцианато)метил)-2-(метилсульфонил)бензол.
Фосфористый пентахлорид (5.47 г, 26.2 ммоль) добавляют к суспензии диэтил (4-бром-2метилсульфонил)фенил)метилендикарбамата (промежуточное соединение 7, 5.05 г, 11.9 ммоль) в толуоле (30 мл) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Толуол упаривают и затем смесь очищают путем дистилляции при пониженном давлении (приблизительно 160°C, 0.1 мбар). Выход: 945 мг.
Стадия 2.
4-(4-Бром-2-(метилсульфонил)фенил)-1-(3-(трифторметил)фенил)-3,4,6,7-тетрагидро-1Нциклопента^]пиримидин-2,5-дион.
3-(3-(Трифторметил)фениламино)циклопент-2-енон (234 мг, 0.97 ммоль) добавляют к раствору 4бром-1-(хлор(изоцианато)метил)-2-(метилсульфонил)бензола (стадия 1, 945 мг, 2.91 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (Agilent ZORBAX™ SB-C18, градиент ацетонитрил/вода, 0.1% муравьиной кислоты). Выход: 110 мг. Масс-спектр ESI: Массспектр ESI: [(79Br)-M+H]+=529, [(81Br)-M+H]+=531. Время удержания ВЭЖХ: 1.21 мин (Z017 S04).
Промежуточное соединение 9.
Диэтил (6-бромпиридин-3 -ил)метилендикарбамат.
Указанное в заголовке соединение получают по аналогии с диэтил (4цианофенил)метилендикарбаматом (промежуточное соединение 1), заменяя 4-формилбензонитрил 6бромникотинальдегидом (7.00 г, 37.6 ммоль) и уменьшая время реакции от 7 ч до 1 ч. Выход: 7.82 г. Масс-спектр ESI: [(79Br)-M+H]+=346, [(81Br)-M+H]+=348. Время удержания ВЭЖХ: 0.87 мин (V011 S01).
Промежуточное соединение 10.
2-Хлор-5-(хлор(изоцианато)метил)пиридин.
Указанное в заголовке соединение получают по аналогии с 4(хлор(изоцианато)метил)бензонитрилом (промежуточное соединение 2), заменяя диэтил (4цианофенил)метилендикарбамат (промежуточное соединение 1) диэтил (6-бромпиридин-3ил)метилендикарбаматом (промежуточное соединение 9, 7.82 г, 22.6 ммоль) и собирая соответствующую фракцию (приблизительно 85-90°C, приблизительно 0.3 мбар). Выход: 1.07 г. Масс-спектр ESI: [MHCl+2MeOH+H]+=231. Время удержания ВЭЖХ: 0.73 мин (V011 S01).
Промежуточное соединение 11.
4-(6-Хлорпиридин-3 -ил)-1 -(3 -(трифторметил)фенил)-3,4,6,7-тетрагидро-1Нциклопента^]пиримидин-2,5-дион.
- 33 030569
Раствор 3-(3-(трифторметил)фениламино)циклопент-2-енона (900 мг, 3.73 ммоль) в дихлорметане (8 мл) добавляют по каплям к раствору 2-хлор-5-(хлор(изоцианато)метил)пиридина (промежуточное соединение 10, 757 мг, 3.73 ммоль) в дихлорметане (7 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, концентрируют и остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (Waters Xbridge™-C18, градиент ацетонитрил/вода, 0.1% NH3). Выход: 160 мг. Масс-спектр ESI [M+H]+=408. Время удержания ВЭЖХ: 0.98 мин (V011 S01).
Промежуточное соединение 12.
трет-Бутил (4-цианофенил)(5-оксо-2-(3-(трифторметил)фениламино)циклопент-1енил)метилкарбамат.
Гидрид натрия (60% в минеральном масле, 1.06 г, 26.5 ммоль) добавляют при комнатной температуре порциями к смеси 3-(3-(трифторметил)фениламино)циклопент-2-енона (4.31 г, 17.9 ммоль) и 2метилтетрагидрофурана. Через 20 мин добавляют трет-бутил (4-цианофенил)(фенилсульфонил)метилкарбамат (10.0 г, 24.2 ммоль в перерасчете на 90% чистоту) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют воду и разделяют фазы. Органический слой промывают водой и концентрируют при пониженном давлении и остаток рекристаллизируют из третбутилметилового эфира. Выход: 6.92 г. Масс-спектр ESI: [M+H]+=472. Время удержания ВЭЖХ: 0.76
мин (X012 S01).
Промежуточное соединение 13.
4-(Амино(5-оксо-2-(3-(трифторметил)фениламино)циклопент-1енил)метил)бензонитрилгидрохлорид.
Раствор соляной кислоты в 1,4-диоксане (4 M, 29.3 мл, 117 ммоль) добавляют к смеси трет-бутил (4-цианофенил)(5-оксо-2-(3-(трифторметил)фениламино)циклопент-1-енил)метилкарбамата (промежуточное соединение 12, 6.92 г, 14.7 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Все летучие вещества удаляют при пониженном давлении и остаток обрабатывают трет-бутилметиловым эфиром (50 мл). Осадок фильтруют, промывают трет-бутилметиловым эфиром и сушат. Выход: 6.10 г. Масс-спектр ESI: [M+H]+=372. Время удержания ВЭЖХ: 0.62 мин (X011 S02).
Промежуточное соединение 14.
трет-Бутил (2-бром-4-цианофенил)(5-оксо-2-(3-(трифторметил)фениламино)циклопент- 1 енил)метилкарбамат.
Стадия 1.
трет-Бутил (2-бром-4-цианофенил)(фенилсульфонил)метилкарбамат.
Муравьиную кислоту (3.9 мл, 104 ммоль) добавляют к раствору трет-бутилкарбамата (1.90 г, 16.2 ммоль), 2-бром-4-цианобензальдегида (3.41 г, 16.2 ммоль) и бензолсульфината натрия (2.67 г, 16.2 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (7.0 мл) и воды (60 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 дней. Добавляют воду (180 мл) и осадок фильтруют и промывают водой. Осадок об- 34 030569
рабатывают трет-бутилметиловым эфиром (30 мл) и смесь перемешивают в течение 30 мин. Осадок фильтруют, промывают трет-бутилметиловым эфиром и сушат. Выход: 3.35 г. Масс-спектр ESI: [(79Br)М+Н]+=451, [(81Вг)-М+Н]+=453. Время удержания ВЭЖХ: 0.66 мин (X012 S01).
Стадия 2.
трет-Бутил (2-бром-4-цианофенил)(5-оксо-2-(3-(трифторметил)фениламино)циклопент-1 енил)метилкарбамат.
Гидрид натрия (60% в минеральном масле, 360 мг, 9.00 ммоль) добавляют порциями к смеси 3-(3(трифторметил)фениламино)циклопент-2-енона (2.16 г, 8.96 ммоль) и 2-метилтетрагидрофурана (30 мл). Через 30 мин добавляют трет-бутил (2-бром-4-цианофенил)(фенилсульфонил)метилкарбамат (стадия 1, 3.35 г, 7.43 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляют воду и разделяют фазы. Водную фазу экстрагируют дважды этилацетатом и объединенные органические фазы промывают водой, сушат над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают трет-бутилметиловым эфиром, и смесь перемешивают в течение 15 мин. Осадок фильтруют, промывают трет-бутилметиловым эфиром и сушат. Выход: 3.18 г. Масс-спектр ESI: [(79Вг)-М+Н]+=550, [(81Вг)М+Н]+=552. Время удержания ВЭЖХ: 0.73 мин (X012 S01).
Промежуточные соединения 14.1 - 14.6.
Следующие промежуточные соединения получают по аналогии с трет-бутил (2-бром-4цианофенил)(5-оксо-2-(3-(трифторметил)фениламино)циклопент-1-енил)метилкарбаматом (промежуточное соединение 14), заменяя 2-бром-4-цианобензальдегид трет-бутил (2-бром-4цианофенил)(фенилсульфонил)метилкарбамат подходящим исходным веществом, как указано в табл. 2.
Таблица 2
Промежуточное соединение Исходное вещество R1 МС [М+Н]+ Время удержания [мин] вэжхМетод
14.1 N III ά, н^о 506 0.76 X012_S01
14.2 N N 564 0.77 X012_S01
ΓιΝ т>о ко : О ХО
- 35 030569
Промежуточное соединение 15.
трет-Бутил (4-циано-2-(метилсульфонил)фенил)(фенилсульфонил)метилкарбамат.
Муравьиную кислоту (6.2 мл, 164 ммоль) добавляют к раствору трет-бутилкарбамата (3.05 г, 26.0
ммоль), 4-формил-3-(метилсульфонил)бензонитрила (5.44 г, 26.0 ммоль) и бензолсульфината натрия (4.27 г, 26.0 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (10 мл) и воды (25 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 дней. Добавляют воду (30 мл) и осадок фильтруют, промывают водой и ацетонитрилом и сушат. Выход: 5.10 г. Масс-спектр ESI: [M+H]+=451. Время удержания ВЭЖХ: 0.59 мин (X012 S01).
Промежуточное соединение 16.
трет-Бутил (4-циано-2-(метилсульфонил)фенил)(2-(3 -(дифторметил)фениламино)-5-оксоциклопент1 -енил)метилкарбамат.
Гидрид натрия (60% в минеральном масле, 106 мг, 2.67 ммоль) добавляют порциями к смеси 3-(3(дифторметил)фениламино)циклопент-2-енона (промежуточное соединение 5, 595 мг, 2.66 ммоль) и 2метилтетрагидрофурана (20 мл). Через 2 ч добавляют трет-бутил (4-циано-2(метилсульфонил)фенил)(фенилсульфонил)метилкарбамат (промежуточное соединение 15, 1.00 г, 2.20 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляют воду и смесь экстрагируют 2-метилтетрагидрофураном. Органический слой сушат над №2SO4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (Waters SunFire™-C18, градиент ацетонитрил/вода, 0.1% муравьиной кислоты). Выход: 665 мг. Масс-спектр ESI [M+H]+=532. Время удержания ВЭЖХ: 1.13 мин (Z018 S04).
- 36 030569
Промежуточное соединение 17'
3-(2-(Трифторметил)пиридин-4-иламино)циклопент-2-енон·
Смесь циклопентан-1,3-диона (1,51 г, 15'4 ммоль), 2-(трифторметил)пиридин-4-амина (2'50 г, 15'4 ммоль) и уксусной кислоты (7'5 мл) нагревают при 130°С в течение 5 ч, охлаждают при комнатной температуре, разбавляют водой и метанолом и очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (Waters SunFire™-^, градиент ацетонитрила/вода, 0Л% муравьиной кислоты)' Выход: 2'26 г Масс-спектр ESI [M+H]+=243' Время удержания ВЭЖХ: 0J7 мин (Z018 S04)
Промежуточное соединение 18'
трет-Бутил (4-цианофенил)(5-оксо-2-(2-(трифторметил)пиридин-4-иламино)циклопент-1 енил)метилкарбамат·
Гидрид натрия (60% в минеральном масле, 895 мг, 22,4 ммоль) добавляют порциями к смеси 3-(2(трифторметил)пиридин-4-иламино)циклопент-2-енона (промежуточное соединение 17, 4'52 г, 18'7 ммоль) и 2-метилтетрагидрофурана (30 мл)' Через добавляют 30 мин трет-бутил (4цианофенил)(фенилсульфонил)метилкарбамат (6'90 г, 18'5 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, добавляют воду и фазы разделяют' Органическую фазу сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении' Выход: 9'20 г' Масс-спектр ESI [M+H]+=473' Время удержания ВЭЖХ: 1'09 мин (Z018 S04)«
Промежуточное соединение 19'
трет-Бутил (4-циано-2-(метилсульфонил)фенил)(5-оксо-2-(2-(трифторметил)пиридин-4иламино)циклопент-1 -енил)метилкарбамат'
Гидрид натрия (60% в минеральном масле, 515 мг, 12'9 ммоль) добавляют порциями к смеси 3-(2(трифторметил)пиридин-4-иламино)циклопент-2-енона (промежуточное соединение 17, 2'60 г, 10'7 ммоль) и 2-метилтетрагидрофурана (40 мл)' Через 10 мин добавляют трет-бутил (4-циано-2(метилсульфонил)фенил)(фенилсульфонил)метилкарбамат (промежуточное соединение 15, 4'83 г, 10'7 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин' Добавляют воду и этилацетат и фазы разделяют' Органические фазы промывают дважды водой и концентрируют при пониженном давлении' Выход: 6'20 г' Масс-спектр ESI [M+H]+=55E Время удержания ВЭЖХ: 1Л2 мин (Z018 S04)
Промежуточное соединение 20'
4-(Амино(5-оксо-2-(3-(трифторметил)фениламино)циклопент-1-енил)метил)-3-бромбензонитрил
гидрохлорид'
Раствор соляной кислоты в 1,4-диоксане (4 M, 15'2 мл, 61 ммоль) добавляют к смеси трет-бутил (2бром-4-цианофенил)(5-оксо-2-(3 -(трифторметил)фениламино)циклопент-1 -енил)метилкарбамата (про- 37 030569
межуточное соединение 14, 6.71 г, 12.2 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем охлаждают в ледяной бане. Осадок фильтруют, промывают холодным ацетонитрилом и диэтиловым эфиром и сушат. Выход: 5.90 г. Масс-спектр ESI: [(79Br)M+H]+=450, [(81Br)-M+H]+=452. Время удержания ВЭЖХ: 1.17 мин (V011 S01).
Промежуточные соединения 20.1-20.9.
Следующие промежуточные соединения получают по аналогии с 4-(амино(5-оксо-2-(3(трифторметил)фениламино)циклопент-1-енил)метил)-3-бромбензонитрилгидрохлоридом (промежуточное соединение 20), применяя подходящее исходное вещество, как указано в табл. 3.
Таблица 3
Промежуточное соединение Исходное вещество Структура MC [Μ+Η] + Время удержания [мин] вэжхМетод
20.1 промежуточное соединение 14.1 N III 0 1 С| JKy'nh^hci γ 406 0.51 X012S01
20.2 промежуточное соединение 14.2 N III Υ О То"'о /Sr^NH^HCI N Η γ 464 0.50 X012S01
- 38 030569
20.3 промежуточное соединение 14.3 N III А /Sr^NH^HCI '^NH Α„, 402 0.50 X012S01
20.4 промежуточное соединение 14.4 Ν III ° jl4 A,, 386 0.51 X012S01
20.5 промежуточное соединение 14.5 Br уф'5' Λγ^ΝΗ/HCI ^NH A, 471,473 0.74 X011S03
20.6 промежуточное соединение 14.6 N ά ο Ύ Λγ^ΝΗ/ΗΟΙ A,, 373 0.82 Z011S03
20.7 промежуточное соединение 16 N V^s=o sJL θ ζγ^ΝΗ2*Ηθΐ Η ArF 432 0.80 Z018S04
20.8 промежуточное соединение 18 N o /γ^ΝΗ/Ηοι NH Ac, 373 0.76 Z011S03
20.9 промежуточное соединение 19 N о W Z'y'NH^HCI '"^NH Λ 4N^CF3 451 0.76 Z018S04
- 39 030569
Промежуточное соединение 21.
3 -(Бензилокси)циклопент-2-енон.
Смесь циклопентан-1,3-диона (2.00 г, 20.4 ммоль), бензилового спирта (2.11 мл, 20.4 ммоль) и паратолуолсульфоновой кислоты (35 мг, 0.20 ммоль) в толуоле (10.0 мл) нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Добавляют воду и смесь экстрагируют дихлорметаном. Органический слой концентрируют и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (градиент циклогексан/этилацетат 9:1 - циклогексан/этилацетат 1:4). Выход: 1.66 г. Масс-спектр ESI: [M+H]+=189. Время удержания ВЭЖХ: 0.51 мин (X012 S01).
Промежуточное соединение 22.
3 -(Бензилокси)-5 -метилциклопент-2-енон.
Раствор 3-(бензилокси)циклопент-2-енона (промежуточное соединение 21, 300 мг, 1.59 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (4.0 мл) охлаждают при -50°C с помощью бани ацетон/сухой лед и обрабатывают диизопропиламидом лития (2.0 M в тетрагидрофуране, 890 мл, 1.78 ммоль). Через 15 мин добавляют метилйодид (100 мкл, 1.59 ммоль) и смесь нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Добавляют воду и дихлорметан, и фазы разделяют. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (Waters Xbridge™-C18, градиент ацетонитрил/вода, 0.1% ТФУ). Выход: 210 мг. Масс-спектр ESI [M+H]+=203. Время удержания ВЭЖХ: 0.57 мин (X012 S01).
Промежуточное соединение 23.
5-Метил-3-(3-(трифторметил)фениламино)циклопент-2-енон.
Смесь 3-(бензилокси)-5-метилциклопент-2-енона (промежуточное соединение 22, 210 мг, 1.04 ммоль) и палладия на угле (10%, 127 мг) в толуоле (3.0 мл) обрабатывают водородом (3.4 бар) в течение 9 ч. Смесь фильтруют и фильтрат обрабатывают 3-(трифторметил)анилином (130 мкл, 1.04 ммоль) и трифторметансульфонатом иттербия(Ш) (3 мг, 5 мкмоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют другую порцию 3-(трифторметил)анилина (65 мкл, 0.52 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи. Добавляют воду и дихлорметан, и фазы разделяют. Органическую фазу концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (Waters Xbridge™-C18, градиент ацетонитрил/вода, 0.1% ТФУ). Выход: 136 мг. Масс-спектр ESI [M+H]+=256. Время удержания ВЭЖХ: 0.55 мин (X012 S01).
Промежуточное соединение 24.
4-(Амино(4-метил-5-оксо-2-(3-(трифторметил)фениламино)циклопент-1-енил)метил)бензонитрил
трифторацетат.
Гидрид натрия (60% в минеральном масле, 6 мг, 150 мкмоль) добавляют к смеси 5-метил-3-(3(трифторметил)фениламино)циклопент-2-енона (промежуточное соединение 23, 38 мг, 150 мкмоль) и 2метилтетрагидрофурана (2 мл). Через 20 мин добавляют трет-бутил (4цианофенил)(фенилсульфонил)метилкарбамат (60 мг, 150 мкмоль в перерасчете на 90% чистоту) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют еще одну порцию гидрида натрия (60% в минеральном масле, 6 мг, 150 мкмоль) и смесь перемешивают в течение 20 мин. Добавляют еще одну порцию трет-бутил (4-цианофенил)(фенилсульфонил)метилкарбамата (60 мг, 150 мкмоль в перерасчете на 90% чистоту) и смесь перемешивают в течение ночи. Добавляют воду и смесь экстрагируют дважды дихлорметаном. Объединенные органические слои концентрируют при пониженном давлении и остаток обрабатывают 1,4-диоксаном и хлороводородом (4 M в 1,4-диоксане, 290 мкл, 1.1 ммоль). Смесь
- 40 030569
перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и обрабатывают еще одной порцией хлороводорода (4 M в 1,4-диоксане, 290 мкл, 1.1 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи и обрабатывают водой. Смесь экстрагируют дихлорметаном и органический слой концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (Waters Xbridge™-C18, градиент ацетонитрил/вода, 0.1% ТФУ). Выход: 24 мг. Масс-спектр ESI [M+H]+=386. Время удержания ВЭЖХ: 0.49 мин (X012 S01).
Промежуточное соединение 25.
4-(4-Бром-2-(метилтио)фенил)-1-(3-(трифторметил)фенил)-3,4,6,7-тетрагидро-1Нциклопента^]пиримидин-2,5-дион.
Триэтиламин (250 мкл, 1.81 ммоль) добавляют к смеси 2-(амино(4-бром-2-(метилтио)фенил)метил)3-(3-(трифторметил)фениламино)циклопент-2-енонгидрохлорида (промежуточное соединение 20.5, 4.08 г, 7.23 ммоль в перерасчете на 90% чистоту) и 1,1'-карбонилдиимидазола (1.46 г, 9.04 ммоль) в ацетонитриле (54 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Все летучие вещества удаляют при пониженном давлении и остаток обрабатывают водой. Осадок фильтруют и очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (градиент дихлорметан - дихлорметан/метанол 95:5). Выход: 3.04 г. Масс-спектр ESI: [(79Br)-M+H]+=497, [(81Br)-M+H]+=499. Время удержания ВЭЖХ: 0.65 мин (X011 S03).
Промежуточное соединение 26.
Диэтил (4-циано-2-фторфенил)метилендикарбамат.
В трехгорлой круглодонной колбе, оснащенной хлоркальцевой трубкой и входным отверстием для азота, нагревают 3-фтор-4-формилбензонитрил (5.00 г, 33.5 ммоль) и этилкарбамат (6.57 г, 73.7 ммоль) при 150°C. При этом колбу продувают потоком азота и добавляют по каплям концентрированную серную кислоту (200 мкл) в течение 10 мин. Смесь нагревают при 150°C в течение 6 ч и затем охлаждают при комнатной температуре. Смесь измельчают, обрабатывают водой (400 мл) и затем перемешивают в течение 3 ч. Осадок фильтруют и сушат. Выход: 6.50 г. Масс-спектр ESI: [M+Na]+=332. Время удержания ВЭЖХ: 0.58 мин (Z011 S03).
Промежуточное соединение 27.
Метил 2-(4-(4-цианофенил)-2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-6,7-дигидро-1Н-циклопента^]пиримидин-3(2Н,4Н,5Н)-ил)пропаноат.
Карбонат цезия (737 мг, 2.26 ммоль) добавляют к раствору 4-(2,5-диоксо-1-(3(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Н-циклопента^]пиримидин-4-ил)бензонитрила (пример 1, 300 мг, 0.76 ммоль) и метил 2-бромпропионата (252 мг, 1.51 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (10.0 мл) и смесь перемешивают при 50°C в течение ночи. Добавляют воду и смесь экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают дважды водой, сушат над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (Waters SunFire™-C18, градиент ацетонитрил/вода, 0.1% ТФУ). Выход: 160 мг. Масс-спектр ESI: ^+Н]+=484. Время удержания ВЭЖХ: 0.85 мин (Z018 S04).
- 41 030569
Промежуточное соединение 28.
2-(4-(4-Цианофенил)-2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-6,7-дигидро-Шциклопента[d]пиримидин-3(2H,4H,5H)-ил)пропановая кислота.
Раствор метил 2-(4-(4-цианофенил)-2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-6,7-дигидро-Шциклопента[d]пиримидин-3(2H,4H,5H)-ил)пропаноата (промежуточное соединение 27, 125 мг, 0.26 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) обрабатывают водным гидроксидом лития (2.0 М, 390 мкл, 0.78 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют воду и смесь экстрагируют дихлорметаном. водную фазу подкисляют 1 М водным раствором соляной кислоты и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении. Выход: 91 мг. Масс-спектр ESI: [M+H]+=470. Время удержания ВЭЖХ: 0.85 мин (Z018 S04).
Промежуточное соединение 29.
Этил 2-(4-(4-циано-2-(метилсульфонил)фенил)-2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-6,7-дигидро1H-циклопента[d]пиримидин-3(2H,4H,5H)-ил)ацетат.
Смесь 4-(2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-Ш-циклопентаИпиримидин-4-ил)-3-(метилсульфонил)бензонитрила (пример 10, 1.78 г, 3.74 ммоль) и карбоната цезия (1.83 г, 5.62 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (25.0 мл) обрабатывают этилбромацетата (0.50 мл, 4.50 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют воду (30 мл), и осадок фильтруют и сушат. Выход: 1.80 г. Масс-спектр ESI: [M+H]+=562. Время удержания ВЭЖХ: 1.05
мин (Z018 S04).
Промежуточные соединения 30.1-30.3.
Следующие промежуточные соединения получают по аналогии с 4-нитрофенил 4-(4-цианофенил)2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-циклопента[d]пиримидин-3(2H)карбоксилатом (промежуточное соединение 4), используя подходящее исходное вещество, как указано в табл. 4, и заменяя дихлорметан ацетонитрилом в качестве растворителя.
Таблица 4
Промежуточное соединение Исходное вещество Структура мс [М+Н] + Время удержания [мин] вэжхМетод
30.1 пример 1А N III дал" ό-CF, 563 1.12 Z018_S04
- 42 030569
Пример 1'
4-(2,5-Диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1И-циклопента[0]пиримидин-4ил)бензонитрил'
Метод A'
Раствор 3-(3-(трифторметил)фениламино)циклопент-2-енон (Р00 г, 4Л5 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляют по каплям в течение 1 ч к раствору 4-(хлор(изоцианато)метил)бензонитрила (промежуточное соединение 2, Р04 г, 5'39 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при 30°C Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч и затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре' Реакционную смесь очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (Waters Xbridge™-C18, градиент ацетонитрил/вода, 0Л% NH3)' Выход: 472 мг' Масс-спектр ESI [M+H]+=398' Время удержания ВЭЖХ: 1'00 мин (V011 S01)
Метод B'
В атмосфере аргона смесь 4-(4-бромфенил)-1-(3-(трифторметил)фенил)-3,4,6,7-тетрагидро-Шциклопента^]пиримидин-2,5-диона (промежуточное соединение 3, 500 мг, 1'11 ммоль), цианида цинка (200 мг, 1'70 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (130 мг, 112 мкмоль) в N,Nдиметилформамиде (5 мл) нагревают в течение ночи при 110°C' Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и добавляют воду' Смесь экстрагируют дважды дихлорметаном, и объединенные органические слои концентрируют' Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (градиент дихлорметан - дихлорметан/метанол 99:1)' Выход: 190 мг' Масс-спектр ESI [M+H]+=398, Время удержания ВЭЖХ: 1,00 мин (V011 S01),
Метод C'
Смесь 4-(амино(5-оксо-2-(3-(трифторметил)фениламино)циклопент-1-енил)метил)бензонитрилгидрохлорида (промежуточное соединение 13, 1Р8 г, 26Л ммоль в перерасчете на 90% чистоту) в ацетонитриле (100 мл) и 1,1'-карбонилдиимидазола (5'28 г, 32'6 ммоль) обрабатывают триэтиламином (0'9 мл, 6'5 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч' Все летучие вещества удаляют при пониженном давлении и остаток обрабатывают водой' Осадок фильтруют, промывают водой и сушат' Остаток очищают путем рекристаллизации из горячего толуола (130 мл)' Выход: 8'6 г' Массспектр ESI [M+H]+=398' Время удержания ВЭЖХ: L06 мин (V011 S01)' LH4BRM00213'
Примеры 1A и 1B' Энантиомеры примеров 1'
Энантиомеры рацемического 4-(2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-Шциклопента^]пиримидин-4-ил)бензонитрила (пример 1, 190 мг, 1Л1 ммоль) отделяют с помощью препа- 43 030569
ративной сверхкритической жидкостной хроматографии на хиральной фазе (Daicel Chiralpak 1C, 10x250 мм, 5 мкм, 30% MeOH + 0·2% диэтиламин в сверхкритическом CO2, 40°C, обратное давление 100 бар)· Пример 1A·
N
^)-4-(2,5-Диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-Ш-циклопентаВДпиримидин4-ил)бензонитрил·
Выход 67 мг· Масс-спектр ESI [M+H]+=398· Время удержания: 9·28 мин (позже элюирующийся энантиомер) (I IC 30 MeOH DEA)·
Пример 1B·
N
^)-4-(2,5-Диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-Ш-циклопентаВДпиримидин4-ил)бензонитрил·
Выход 74 мг· Масс-спектр ESI [M+H]+=398· Время удержания: 2·86 мин (ранее элюирующийся энантиомер) (I IC 30 MeOH DEA)·
Альтернативно, пример 1A можно получить следующим образом·
В атмосфере аргона смесь ^)-4-(4-бромфенил)-1-(3-(трифторметил)фенил)-3,4,6,7-тетрагидро-Шциклопента^]пиримидин-2,5-диона (промежуточное соединение 3A, 1·00 г, 2·22 ммоль), цианида цинка (442 мг, 3·76 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (256 мг, 222 мкмоль) в N,Nдиметилформамиде (10 мл) нагревают при 110°C в течение 1 ч· Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (Waters Xbridge™-Ci8, градиент метанол/вода, 0·1% ТФУ)· Выход: 247 мг· Масс-спектр ESI [M+H]+=398· Время удержания ВЭЖХ: 0·53 мин (X012 S01)·
Пример 2·
4-(3-Метил-2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-Шциклопента^]пиримидин-4-ил)бензонитрил·
В атмосфере аргона 4-(2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-ШциклопентаВДпиримидин-4-ил)бензонитрил (пример 1, 200 мг, 0·50 ммоль) добавляют к суспензии гидрида натрия (60% в минеральном масле, 24 мг, 0·60 ммоль) в сухом тетрагидрофуране· Через 20 мин добавляют метилйодид (41 мкл, 0·66 ммоль)· Через 20 мин добавляют воду и смесь концентрируют· Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (градиент циклогексан/этилацетат 1:1 этилацетат)· Выход: 49 мг· Масс-спектр ESI [M+H]+=412· Время удержания ВЭЖХ: 0·59 мин (X012 S01)·
Пример 2A·
N
- 44 030569
(К)-4-(3-Метил-2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Ыциклопента[0]пиримидин-4-ил)бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получают по аналогии с 4-(3-метил-2,5-диоксо-1-(3(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-Ш-циклопента[0]пиримидин-4-ил)бензонитрилом (пример 2), используя (Я)-4-(2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Ициклопента[0]пиримидин-4-ил)бензонитрил (пример 1A, 40 мг, 0.10 ммоль) в качестве исходного вещества. Выход: 20 мг. Масс-спектр ESI [M+H]+=412. Время удержания ВЭЖХ: 0.59 мин (X012 S01).
Пример 3.
Метил 2-(4-(4-цианофенил)-2,5-диоксо-1 -(3-(трифторметил)фенил)-6,7-дигидро-Ш-циклопента[0]пиримидин-3 (2H,4H,5H)-ил)ацетат.
Раствор 4-(2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-Ш-циклопента[0]пиримидин-4-ил)бензонитрила (пример 1, 3.00 г, 7.55 ммоль) в сухом ацетонитриле (45 мл) охлаждают в ледяной бане и обрабатывают по каплям диизопропиламидом лития (2 M в ТГФ, 7.55 мл, 15.1 ммоль), в то время как температуру поддерживают ниже 5°C. Добавляют метил 2-бромацетат (2.31 г, 15.1 ммоль) и смесь перемешивают в течение 1.5 ч. Затем смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют воду (0.5 мл), смесь концентрируют и остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (Waters SunFire™-Ci8, градиент ацетонитрил/вода, 0.1% ТФУ). Выход: 2.64 г. Масс-спектр ESI [M+H]+=470. Время удержания ВЭЖХ: 1.65 мин (W018 S01).
Пример 4.
2-(4-(4-Цианофенил)-2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-6,7-дигидро-Шциклопента[d]пиримидин-3(2H,4H,5H)-ил)уксусная кислота.
Водный раствор гидроксида натрия (1 М, 15.0 мл, 15.0 ммоль) добавляют к раствору метил 2-(4-(4цианофенил)-2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-6,7-дигидро-Ш-циклопента[0]пиримидин3(2H,4H,5H)-ил)ацетата (пример 3, 2.64 г, 5.62 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляют воду и смесь экстрагируют трижды этилацетатом. Водный слой подкисляют соляной кислотой и экстрагируют дважды дихлорметаном. Эти органические слои объединяют и концентрируют. Выход: 1.84 г. Масс-спектр ESI [M+H]+=456. Время удержания
ВЭЖХ: 0.84 мин (Z018 S04).
- 45 030569
Пример 5.
2-(4-(4-Цианофенил)-2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-6,7-дигидро-1Нциклопента^]пиримидин-3(2Н,4Н,5Н)-ил)ацетамид.
Тетрафторборат НН№,№-тетраметил-О-(бензотриазол-1-ил)урония (43 мг, 0.13 ммоль) добавляют к раствору 2-(4-(4-цианофенил)-2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-6,7-дигидро-1Н-циклопента^]пиримидин-3(2Н,4Н,5Н)-ил)уксусной кислоты (пример 4, 60 мг, 0.13 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (50 мкл, 0.29 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0.5 мл). Через 20 мин добавляют водный аммиак (32%, 8 мкл, 0.13 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (Waters Xbridge™-C18, градиент ацетонитрил/вода, 0.1% ТФУ). Выход: 36 мг. Масс-спектр ESI [M+^+=455. Время удержания ВЭЖХ: 0.50 мин (X012 S01).
Пример 6.
4-(2,5-Диоксо-3-(2-оксо-2-тиоморфолиноэтил)-1-(3-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро1Н-циклопента^]пиримидин-4-ил)бензонитрил.
Раствор 2-(4-(4-цианофенил)-2,5 -диоксо-1 -(3 -(трифторметил)фенил)-6,7-дигидро- 1Нциклопента^]пиримидин-3(2Н,4Н,5Н)-ил)уксусной кислоты (пример 4, 30 мг, 66 мкмоль) и триэтиламина (30 мкл, 0.22 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (1.25 мл) обрабатывают тетрафторборатом Ν,Ν,Ν',Ν'тетраметил-О-(бензотриазол-1-ил)урония (21 мг, 66 мкмоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем эту смесь добавляют к раствору тиоморфолина (13 мг, 0.13 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (0.25 мл) и перемешивают в течение 72 ч. Смесь фильтруют и фильтрат очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (Waters Xbridge™-C18, градиент метанол/вода, 0.1% Ν^). Выход: 20 мг. Масс-спектр ESI ^+^+=541. Время удержания ВЭЖХ: 1.17 мин (001 СА03).
Примеры 6.1-6.46.
Следующие примеры табл. 5 получают по аналогии с примером 6, заменяя тиоморфолин подходящим амином в качестве исходного вещества.
Таблица 5
Пример R3 МС [М+Н] + Время удержания [мин] вэжхМетод
6.1 Н •••XrN" о 469 1.14 001_СА03
6,2 •"ίΑ О 483 1.16 001_СА03
6.3 О 495 0.83 Z018S04
- 46 030569
6.4 495 1.18 001_CA03
6.5 509 1.23 001_CA03
6.6 ...ύνΟ 0 509 1.22 001_CA03
6.7 ο 509 1.24 001_CA03
6.8 Η 0 513 1.15 001_CA03
6.9 ...ύν<7 0 521 0.88 Z011_S03
6.10 Ο 523 1.29 001_CA03
6.11 ..••^.νΟ-οη 0 525 1.01 001_CA03
6.12 •••ArN^ ο 525 1.17 001_CA03
6.13 -ΎΝ^Ρ 0 527 1.19 001_CA03
6.14 ο 537 1.36 001_CA03
6.15 0 538 0.97 001_CA03
- 47 030569
6.16 Η Ρ ΥΑ 538 1.02 001_СА03
6.17 ο 538 0.90 001_СА03
6.18 Η •-ΎΝγΑ 0 <,0 539 1.11 001_СА03
6.19 ..'-χ^ΐΟ^Η 0 539 1.09 001_СА03
6.20 ,.·ύνΝ3° 0 539 1.11 001_СА03
6.21 ...Ύΐί>ο' 0 539 1.18 001_СА03
6.22 Η 0 ό 545 1.01 001_СА03
6.23 Ο 549 1.08 001_СА03
6.24 η MV 0 551 1.07 001_СА03
6.25 Г^-N' •·ΥΓΝ^ο 0 552 1.03 001_СА03
6.26 -V^° 0 н 552 1.04 001_СА03
6.27 -No 552 0.91 001_СА03
- 48 030569
6.28 0 ' 552 0.90 001_СА03
6.29 Η •-Vyn 0 552 0.91 001_СА03
6.30 ГД0' 0 553 1.14 001_СА03
6.31 Η 0 9Л0Н 553 1.05 001_СА03
6.32 о 553 1.08 001_СА03
6.33 .-^Νχ/Ο3 О 553 1.15 001_СА03
6.34 ..-^йДСо О 553 1.15 001_СА03
6.35 V О О 554 1.02 001_СА03
6.36 Н 1 О 554 0.91 001_СА03
6.37 Г?"° -·Ύν^ О 557 0.98 001_СА03
6.38 у Эг"-^ ' 0 561 1.10 001_СА03
- 49 030569
6.39 Н хМ) ..-умЭСХ О 562 0.99 001_СА03
6.40 О 563 1.07 001_СА03
6.41 о 564 0.83 001_СА03
6.42 -ίΧ О 564 0.90 001_СА03
6.43 О г-Х ·ύνλ О 566 1.10 001_СА03
6.44 О 566 1.06 001_СА03
6.45 О х 566 1.06 001_СА03
6.46 О 588 1.02 001_СА03
Пример 7'
4-(4-Цианофенил)-Н',Н'-диметил-2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидро-Шциклопента[0] пиримидин-3 (2H) -кар боксамид ·
Раствор 4-нитрофенил 4-(4-цианофенил)-2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидро1H-циклопента[d]пиримидин-3(2H)-карбоксилата (промежуточное соединение 4, 60 мг, 0Л1 ммоль) в ацетонитриле (L5 мл) обрабатывают диметиламином (2Ό М в тетрагидрофуране, 270 мкл, 0-53 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин_ Добавляют воду и N,N- 50 030569
диметилформамид и смесь очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (Waters Xbridge™-^, градиент ацетонитрил/вода, 0.1% N^). Выход 28 мг. Масс-спектр ESI [М+Н]+=469. Время удержания ВЭЖХ: 0.87 мин (Z018 S04).
Примеры 7.1-7.11.
Следующие примеры табл. 6 получают по аналогии с примером 7, заменяя диметиламин подходящим амин в качестве реагента.
Таблица 6
Пример Rj МС [М+Н]+ Время удержания [мин] вэжхМетод
7.1 О н 455 0.88 Ζ011S03
7.2 О .Ям^он н 485 0.85 Z018S04
7.3 О Н 499 0.86 Z018_S04
7.4 О Н 499 0.93 Z018_S04
7.5 0 1 ,Λν^ζΝχ н 512 0.72 Z018_S04
7.6 0 9 Н 531 0.83 Z018_S04
7.7 О н N-n \ 535 0.91 Z018S04
7.8 .ΛΝ-νΗ п й L>° 538 0.84 Z018_S04
7.9 .А„Лн 538 0.85 Z018_S04
7.10 О θ θ н 547 0.87 Z018S04
7.11 /А О О 610 0.9 Z018S04
ПРимеры 7.1A и 7.1B. Энантиомеры примера 7.1.
Энантиомеры рацемического 4-(4-цианофенил)-М-метил-2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)4,5,6,7-тетрагидро-1Н-циклопента^]пиримидин-3(2Н)-карбоксамида (пример 7.1, 124 мг, 0.27 ммоль) отделяют с помощью препаративной сверхкритической жидкостной хроматографии на хиральной фазе (Daicel Chiгalpak AD-Н, 20x250 мм, 5 мкм, 20% iso-РгОН + 0.2% диэтиламин в сверхкритическом СО2, 40°С, 150 бар обратное давление).
- 51 030569
Пример 7.1A.
^)-4-(4-Цианофенил)-^-метил-2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидро-Шциклопента[d]пиримидин-3(2H)-карбоксамид.
Выход: 48 мг. Масс-спектр ESI [M+H]+=455. Время удержания: 1.26 мин (ранее элюирующийся энантиомер) (I IB 30 MeOH DEA).
Пример 7.1B.
^)-4-(4-Цианофенил)-^-метил-2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидро-Шциклопента[d]пиримидин-3(2H)-карбоксамид.
Выход: 40 мг. Масс-спектр ESI [M+H]+=455. Время удержания: 5.24 мин (позже элюирующийся энантиомер) (I IB 30 MeOH DEA).
Примеры 7.2A и 7.2B. Энантиомеры примера 7.2.
Энантиомеры рацемического 4-(4-цианофенил)-^-(2-гидроксиэтил)-2,5-диоксо-1-(3(трифторметил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-циклопента[d]пиримидин-3(2H)-карбоксамида (пример 7.2, 223 мг, 0.46 ммоль) отделяют с помощью препаративной сверхкритической жидкостной хроматографии на хиральной фазе (Daicel Chiralpak IB, 20x250 мм, 5 мкм, 30% MeOH + 0.2% диэтиламин в сверхкритическом CO2, 40°C, обратное давление 120 бар).
Пример 7.2A.
^)-4-(4-Цианофенил)-^-(2-гидроксиэтил)-2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-4,5,6,7тетрагидро-1 H-циклопентаВД пиримидин-3 (2Щ-карбоксамид.
Выход: 78 мг. Масс-спектр ESI [M+H]+=485. Время удержания: 1.36 мин (ранее элюирующийся энантиомер) (I IB 30 MeOH DEA).
Пример 7.2B.
^)-4-(4-Цианофенил)-^-(2-гидроксиэтил)-2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-4,5,6,7тетрагидро-1 H-циклопентаВД пиримидин-3 (2Щ-карбоксамид.
Выход: 99 мг. Масс-спектр ESI [M+H]+=485. Время удержания: 3.38 мин (ранее элюирующийся энантиомер) (I IB 30 MeOH DEA).
- 52 030569
Пример 8.
Метил 4-(4-цианофенил)-2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидро-Шциклопента[d]пиримидин-3(2H)-карбоксилат.
Раствор 4-(2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-Ш-циклопентаИпиримидин-4-ил)бензонитрила (пример 1, 30 мг, 0.076 ммоль) в тетрагидрофуране (0.5 мл) добавляют к суспензии гидрида натрия (60% в минеральном масле, 4 мг, 0.1 ммоль) в сухом тетрагидрофуране. Через 20 мин добавляют метилхлорформиат (6 мкл, 0.078 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют воду и смесь экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои концентрируют и остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (Waters Xbridge™C18, градиент ацетонитрил/вода, 0.1% NH3). Выход: 2 мг. Масс-спектр ESI [M+H]+=456. Время удержания
ВЭЖХ: 1.10 мин (V011 S01). Пример 9.
4-(3-(Метилсульфонил)-2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-Шциклопента^]пиримидин-4-ил)бензонитрил.
4-(2,5-Диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-Ш-циклопента^]пиримидин-4ил)бензонитрил (пример 1, 255 мг, 0.64 ммоль) добавляют к суспензии гидрида натрия (60% в минеральном масле, 72 мг, 1.8 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (15 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляют метансульфонилхлорид (104 мкл, 1.35 ммоль) и смесь перемешивают при 50°C в течение 2 ч. Добавляют воду (1 мл) и смесь очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (Waters SunFire™-C18, градиент ацетонитрил/вода, 0.1% ТФУ). Выход: 230 мг. Массспектр ESI [M+H]+=476. Время удержания ВЭЖХ: 0.91 мин (Z018 S04).
Примеры 9A и 9B. Энантиомеры примера 9.
Энантиомеры рацемического 4-(3-(метилсульфонил) -2,5 -диоксо-1 -(3 -(трифторметил)фенил)2,3,4,5,6,7-гексагидро-Ш-циклопента^]пиримидин-4-ил)бензонитрила (пример 9, 230 мг, 0.48 ммоль) отделяют с помощью препаративной сверхкритической жидкостной хроматографии на хиральной фазе (Daicel Chiralpak IB, 20x250 мм, 5 мкм, 15% MeOH + 0.2% диэтиламин в сверхкритическом CO2, 40°C, обратное давление 150 бар).
Пример 9A.
^)-4-(3-(Метилсульфонил)-2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-Шциклопента^]пиримидин-4-ил)бензонитрил.
Выход 65 мг. Масс-спектр ESI [M+H]+=476. Время удержания: 2.25 мин (ранее элюирующийся энантиомер) (I IB 15 MeOH DEA).
- 53 030569
Пример 9B,
(S)-4-(3 -(Метилсульфонил)-2,5-диоксо-1 -(3 -(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1HциклопентаВДпиримидин-4-ил)бензонитрил,
Выход 71 мг. Масс-спектр ESI [M+H]+=476, Время удержания: 3,04 мин (позже элюирующийся энантиомер) (I IB 15 MeOH DEA)·
Пример 10·
4-(2,5-Диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-Ш-циклопентаВДпиримидин-4ил)-3-(метилсульфонил)бензонитрил·
В атмосфере аргона смесь 4-(4-бром-2-(метилсульфонил)фенил)-1-(3-(трифторметил)фенил)-3,4,6,7тетрагидро-Ш-циклопентаВДпиримидин-2,5-диона (промежуточное соединение 8, 110 мг, 021 ммоль), цианида цинка (32 мг, 0·27 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (24 мг, 21 мкмоль) в N,Nдиметилформамиде (2 мл) нагревают при 110°С в течение ночи и затем охлаждают до комнатной температуры· Добавляют воду и смесь фильтруют· Осадок очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (градиент циклогексан/этилацетат 8:2-3:7) Выход: 40 мг Масс-спектр ESI: [M+H]+=476' Время удержания ВЭЖХ: 0^94 мин (Z017 S04)
Примеры 10A и 10B' Энантиомеры примера 10'
Энантиомеры рацемического 4-(2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-ШциклопентаВДпиримидин-4-ил)-3-(метилсульфонил)бензонитрила (пример 10, Е82 г, 3^83 ммоль) отделяют с помощью препаративной сверхкритической жидкостной хроматографии на хиральной фазе (Daicel СЫт^к IB, 20x250 мм, 5 мкм, 15% MeOH + 02% диэтиламин в сверхкритическом С('):. 40°С, обратное давление 120 бар)'
Пример 10A'
^)-4-(2,5-Диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-Ш-циклопентаВДпиримидин4-ил)-3-(метилсульфонил)бензонитрил^
Выход 620 мг^ Масс-спектр ESI [M+H]+=476' Время удержания: 252 мин (ранее элюирующийся энантиомер) (I IB 20 MeOH DEA)'
Пример 10B'
^)-4-(2,5-Диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-Ш-циклопентаВДпиримидин- 54 030569
4-ил)-3-(метилсульфонил)бензонитрил'
Выход 554 мг^ Масс-спектр ESI [M+H]+=476' Время удержания: 258 мин (позже элюирующийся энантиомер) (I IB 20 MeOH DEA)'
Пример 11'
F
4-(1-(3-(Дифторметил)фенил)-2,5-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-Ш-циклопента[б]пиримидин-4ил)бензонитрил^
В атмосфере аргона смесь 4-(4-бромфенил)-1-(3-(дифторметил)фенил)-3,4,6,7-тетрагидро-Шциклопента[б]пиримидин-2,5-диона (промежуточное соединение 6, 159 мг, 367 мкмоль), цианида цинка (73 мг, 620 мкмоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (42 мг, 37 мкмоль) в N,Nдиметилформамиде (2 мл) нагревают при 110°С в течение 3 ч и затем охлаждают до комнатной температуры' Добавляют воду и смесь экстрагируют дважды дихлорметаном^ Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (градиент циклогексан/этилацетат 7:3 - этилацетат)' Выход: 82 мг Масс-спектр ESI: [M+H]+=380' Время удержания ВЭЖХ: 0Л9 мин (X012 S01)
Пример 12'
5-(2,5-Диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-Ш-циклопента[б]пиримидин-4ил) пиколинонитр ил'
В атмосфере аргона смесь 4-(6-хлорпиридин-3-ил)-1-(3-(трифторметил)фенил)-3,4,6,7-тетрагидроШ-циклопента[б]пиримидин-2,5-диона (промежуточное соединение 11, 120 мг, 294 мкмоль), цианида цинка (59 мг, 0'50 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (34 мг, 29 мкмоль) в N,Nдиметилформамиде (2 мл) нагревают при 110°С в течение 24 ч^ Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (Waters Xbridge™-^, градиент ацетонитрил/вода, 0Л% ТФУ)' Выход: 10 мг Масс-спектр ESI [M+H]+=399' Время удержания ВЭЖХ: 0'50 мин (V012 S01)
Пример 13'
3 -Бром-4-(2,5 -диоксо-1 -(3 -(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1HциклопентаИ]пиримидин-4-ил)бензонитрил'
Триэтиламин (0'43 мл, 3'0 ммоль) добавляют к смеси 4-(амино(5-оксо-2-(3(трифторметил)фениламино)циклопент-1-енил)метил)-3-бромбензонитрилгидрохлорида (промежуточное соединение 20, 5'90 г, 12Л ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазола (2'46 г, 155 ммоль) в ацетонитриле (60 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи' Добавляют воду (700 мл) и осадок фильтруют, промывают водой и сушат' Выход: 5'45 г' Масс-спектр ESI: [(79Br)-M+H]+=476, [(81Br)M+H]+=478' Время удержания ВЭЖХ: 1Л0 мин (X011 S01)
- 55 030569
Пример 14.
4-(2,5-Диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Н-циклопента^]пиримидин-4ил)-3-(этилсульфонил)бензонитрил.
Триэтиламин (125 мкл, 0.89 ммоль) добавляют к смеси 4-(амино(5-оксо-2-(3(трифторметил)фениламино)циклопент-1 -енил)метил)-3 -(этилсульфонил)бензонитрилгидрохлорида (промежуточное соединение 20.2, 1.78 г, 3.56 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазола (720 мг, 4.45 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток обрабатывают водой (20 мл). Осадок фильтруют и сушат. Выход: 1.61 г. Масс-спектр ESI: [M+^+=490. Время удержания ВЭЖХ: 0.56 мин (X012 S01).
Примеры 14A и 14B. Энантиомеры примера 14.
Энантиомеры рацемического 4-(2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Нциклопента^]пиримидин-4-ил)-3-(этилсульфонил)бензонитрила (пример 14, 48 мг, 98 мкмоль) отделяют с помощью препаративной сверхкритической жидкостной хроматографии на хиральной фазе (Daicel Chiralpak IB, 20x250 мм, 5 мкм, 20% MeOH + 0.2% диэтиламин в сверхкритическом CO2, 40°C, обратное давление 150 бар).
Пример 14A.
^)-4-(2,5-Диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Н-циклопента^]пиримидин4-ил)-3-(этилсульфонил)бензонитрил.
Выход: 16 мг. Масс-спектр ESI [M+^+=490. Время удержания: 2.28 мин (ранее элюирующийся энантиомер) (I IB 20 MeOH DEA).
Пример 14В.
^)-4-(2,5-Диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Н-циклопента^]пиримидин4-ил)-3-(этилсульфонил)бензонитрил.
Выход: 16 мг. Масс-спектр ESI [M+^+=490. Время удержания: 2.82 мин (позже элюирующийся энантиомер) (I IB 20 MeOH DEA).
Пример 15.
3-Хлор-4-(2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Нциклопента^]пиримидин-4-ил)бензонитрил.
Триэтиламин (0.38 мл, 2.70 ммоль) добавляют к смеси 4-(амино(5-оксо-2-(3- 56 030569
(трифторметил)фениламино)циклопент-1 -енил)метил)-3-хлорбензонитрилгидрохлорида (промежуточное соединение 20.1, 660 мг, 1.34 ммоль в перерасчете на 90% чистоту) и 1,1'-карбонилдиимидазола (270 мг, 1.68 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют воду и дихлорметан, и фазы разделяют. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (Waters Xbridge™-Ci8, градиент ацетонитрил/вода, 0.1% ТФУ). Выход: 290 мг. Масс-спектр ESI: [M+H]+=432. Время удержания ВЭЖХ: 0.61 мин (X012 S01).
Примеры 15.1-15.7.
Следующие примеры табл. 7 получают по аналогии с 3-хлор-4-(2,5-диоксо-1-(3(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)бензонитрилом (пример 15), используя подходящее исходное вещество и метод очистки как указано в таблице (Метод A: Waters Xbridge™-C18, градиент ацетонитрил/вода, 0.1% ТФУ; метод B: Waters SunFire™-C18, градиент ацетонитрил/вода, 0.1% ТФУ; метод C: Waters SunFire™-C18, градиент ацетонитрил/вода, 0.1% муравьиной кислоты).
Таблица 7
Пример Исходное вещество Структура Метод очистки МС [М+Н] + Время удержания [мин] вэжхМетод
15.1 промежуточное соединение 20.3 N III о ро" <Ύ>Η Ас. А 428 0.59 X012S01
15.2 промежуточное соединение 20.4 N III 0 JL4 /ЭГ NH Ас, А 412 0.60 X012S01
15.3 промежуточное соединение 20.6 3· Ох В 399 0.51 X011S03
- 57 030569
15.4 промежуточное соединение 20.7 N III Оо"'о όψ F В 458 0.91 Z018S04
15.5 промежуточное соединение 20.8 N Ί1 0 1 /Ίγ NH O-CF. С 399 0.91 Z018_S04
15.6 промежуточное соединение 20.9 N 0 T Λη ΝΗ° Фс, в 477 0.90 Z018_S04
15.7 промежуточное соединение 24 Ο ο 1 «"π А 412 0.63 X012S01
Примеры 153A и 153B· Энантиомеры примера 15·3·
Энантиомеры рацемического 6-(2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-Шциклопента^]пиримидин-4-ил)никотинонитрила (пример 15·3, 650 мг, 1·63 ммоль) отделяют с помощью препаративной сверхкритической жидкостной хроматографии на хиральной фазе (Daicel Chiralpak IB,
20x250 мм, 5 мкм, 25% MeOH + 0·2% диэтиламин в сверхкритическом CO2, 40°C, 150 бар обратное давление)·
Пример 153A·
N
(S)-6-(2,5-Диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7-гексaгидро-1H-циклопентa[d]пиримидин4-ил)никотинонитрил·
Выход: 140 мг· Масс-спектр ESI [M+H]+=399· Время удержания: 3·24 мин (позже элюирующийся энантиомер) (I IB 25 MeOH NH3)·
- 58 030569
Пример 15.3B.
^)-6-(2,5-Диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-Ш-циклопентаИпиримидин4-ил)никотинонитрил.
Выход: 130 мг. Масс-спектр ESI [M+H]+=399. Время удержания: 2.66 мин (ранее элюирующийся энантиомер) (I IB 25 MeOH NH3).
Примеры 15.4A и 15.4B. Энантиомеры примера 15.4.
Энантиомеры рацемического 4-(1-(3-(дифторметил)фенил)-2,5-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-Шциклопента^]пиримидин-4-ил)-3-(метилсульфонил)бензонитрила (пример 15.4, 27 мг, 59 мкмоль) отделяют с помощью препаративной сверхкритической жидкостной хроматографии на хиральной фазе (Daicel Chiralpak IA, 20x250 мм, 5 мкм, 30% MeOH + 0.2% диэтиламин в сверхкритическом CO2, 40°C, обратное давление 120 бар).
Пример 15.4A
F
^)-4-(1-(3-(Дифторметил)фенил)-2,5-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-Ш-циклопента^]пиримидин-4ил)-3-(метилсульфонил)бензонитрил.
Выход: 10 мг. Масс-спектр ESI [M+H]+=458. Время удержания: 2.37 мин (ранее элюирующийся энантиомер) (I IA 30 MeOH NH3).
Пример 15.4B.
^)-4-(1-(3-(Дифторметил)фенил)-2,5-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-Ш-циклопента^]пиримидин-4ил)-3-(метилсульфонил)бензонитрил.
Выход: 10 мг. Масс-спектр ESI [M+H]+=458. Время удержания: 3.00 мин (позже элюирующийся энантиомер) (I IA 30 MeOH NH3).
Пример 16.
4-(2,5-Диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-Ш-циклопента^]пиримидин-4ил)-3-(метилтио)бензонитрил.
В атмосфере аргона смесь 4-(4-бром-2-(метилтио)фенил)-1-(3-(трифторметил)фенил)-3,4,6,7- 59 030569
тетрагидро-Ш-циклопента^]пиримидин-2,5-диона (промежуточное соединение 25, 1'74 г, 2'8 ммоль в перерасчете на 80% чистоту), цианида цинка (430 мг, 3'64 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (323 мг, 0'28 ммоль) в Н^диметилформамиде (12 мл) нагревают при 110°C в течение ночи и затем охлаждают до комнатной температуры' Добавляют воду и смесь экстрагируют дихлорметаном' Органический слой концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (Waters Xbridge™-C18, градиент ацетонитрил/вода, 0Л% NH3)' Выход: 1'09 г' Масс-спектр ESI: [M+H]+=444' Время удержания ВЭЖХ: 0'58 мин (X011 S03)
Пример 17'
4-(2,5-Диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-Ш-циклопентаВДпиримидин-4ил)-3-(метилсульфинил)бензонитрил'
мета-Хлорпероксибензойную кислоту (77%, 390 мг, Γ74 ммоль) добавляют при комнатной температуре к раствору 4-(2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-ШциклопентаВДпиримидин-4-ил)-3-(метилтио)бензонитрила (пример 16, 776 мг, L75 ммоль) в дихлорметане, и смесь перемешивают в течение 30 мин' Добавляют насыщенный водный раствор NaHCO3, и смесь экстрагируют дихлорметаном' Объединенные органические слои концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (градиент циклогексан/этилацетат 1:1 - этилацетат' Выход: 527 мг' Масс-спектр ESI [M+H]+=460' Время удержания ВЭЖХ: 0'48 мин (ранее элюирующийся диастереомер), 0'49 (позже элюирующийся диастереомер) (X012 S01)
Примеры 17A и 17B' Диастереомеры примера 17'
Диастереомеры 4-(2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-ШциклопентаВДпиримидин-4-ил)-3-(метилсульфинил)бензонитрила (пример 17, 35 мг) отделяют с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (Waters Xbridge™-C18, градиент ацетонитрил/вода, 0Л% ТФУ)
Пример 17A:
Выход: 11 мг' Масс-спектр ESI [M+H]+=460' Время удержания ВЭЖХ: 0'48 мин (ранее элюирующийся диастереомер) (X012 S01)
Пример 17B:
Выход: 7 мг' Масс-спектр ESI [M+H]+=460' Время удержания ВЭЖХ: 0'50 мин (позже элюирующийся диастереомер) (X012 S01)
Пример 18'
4-(2,5-Диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-Ш-циклопентаВДпиримидин-4ил)-3-фторбензонитрил'
Стадия 1'
4-(Хлор(изоцианато)метил)-3-фторбензонитрил'
Фосфористый пентахлорид (9'63 г, 46'2 ммоль) добавляют к смеси диэтил (4-циано-2фторфенил)метилендикарбамата (промежуточное соединение 26, 6'50 г, 21Ό ммоль) в толуоле (25'0 мл), и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч' Толуол упаривают и затем смесь очищают путем дистилляции при пониженном давлении' Первую фракцию (приблизительно 35°C, приблизительно 0'2 мбар) удаляют' Вторую фракцию (приблизительно 112°C, приблизительно 0Л мбар) собирают' Выход: 1'90 г'
Стадия 2'
4-(2,5-Диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1H-циклопента[d]пиримидин-4ил)-3-фторбензонитрил'
Раствор 4-(хлор(изоцианато)метил)-3-фторбензонитрила (стадия 1, 3Ό5 г, 14'5 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляют к раствору 3-(3-(трифторметил)фениламино)циклопент-2-енона (3'50 г, 14'5
- 60 030569
ммоль) в дихлорметане (10 мл), и смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Все летучие вещества удаляют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (Agilent ZORBAX™ SB-C18, градиент ацетонитрил/вода, 0.1% муравьиной кислоты). Выход: 474 мг. Масс-спектр ESI [M+H]+=416. Время удержания ВЭЖХ: 0.94 мин (Z017 S04). LB5FAI00917.
Пример 19.
2-(4-(4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил)-2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-6,7-дигидро-1Нциклопента[d]пиримидин-3(2H,4H,5H)-ил)уксусная кислота.
Водный раствор гидроксида натрия (1.0 М, 10.0 мл, 10.0 ммоль) добавляют к раствору этил 2-(4-(4циано-2-(метилсульфонил)фенил)-2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-6,7-дигидро-1Нциклопента[d]пиримидин-3(2H,4H,5H)-ил)ацетата (промежуточное соединение 29, 1.80 г, 3.20 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют другую порцию водного раствора гидроксида натрия (4.0 М, 2.0 мл, 8.0 ммоль) и метанола (5.0 мл) и смесь перемешивают в течение ночи. Добавляют водный раствор соляной кислоты (1.0 М, 10 мл), и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой концентрируют при пониженном давлении, и остаток очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (Waters SunFire™-C18, градиент ацетонитрил/вода, 0.1% ТФУ). Выход: 229 мг. Масс-спектр ESI: [M+H]+=534. Время удержания ВЭЖХ: 0.96 мин (Z018 S04).
Пример 20.
2-(4-(4-Цианофенил)-2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-6,7-дигидро-1Нциклопента[d]пиримидин-3(2H,4H,5H)-ил)-N-(2-гидроксиэтил)пропанамид.
Раствор 2-(4-(4-цианофенил)-2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-6,7-дигидро-Ш-циклопента^]пиримидин-3(2H,4H,5H)-ил)пропановой кислоты (промежуточное соединение 28, 40 мг, 85 мкмоль) и триэтиламина (45 мкл, 0.32 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (1.5 мл) обрабатывают тетрафторборатом N,N,N',N'-тетраметил-O-(бензотриазол-1-ил)урония (27 мг, 85 мкмоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляют этаноламин (12 мкл, 0.21 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляют Ν,Ν-диметилформамидом и очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (Waters SunFire™-C18, градиент ацетонитрил/вода, 0.1% ТФУ). Выход: 37 мг. Масс-спектр ESI [M+H]+=513. Время удержания ВЭЖХ: 0.81 мин (Z018 S04).
Пример 21.
2-(4-(4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил)-2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-6,7-дигидро-1Нциклопента^]пиримидин-3(2Н,4Н,5Н)-ил)-Ы-(2-гидроксиэтил)-Х-метилацетамид.
Раствор 2-(4-(4-циано-2-(метилсульфонил)фенил)-2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-6,7дигидро-1Н-циклопента^]пиримидин-3(2Н,4Н,5Н)-ил)уксусной кислоты (пример 19, 23 мг, 43 мкмоль) и триэтиламина (18 мкл, 0.13 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (1.0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин и обрабатывают тетрафторборатом Х,НХ',Х'-тетраметил-О-(бензотриазол1-ил)урония (13 мг, 43 мкмоль). Через 5 мин добавляют 2-(метиламино)этанол (10 мкл, 0.13 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и очищают с помощью ВЭЖХ с обра- 61 030569
щенной фазой (Waters Xbridge™-Ci8, градиент ацетонитрил/вода, 0.1% NH3). Выход: 15 мг. Масс-спектр ESI [M+H]+=591. Время удержания ВЭЖХ: 0.89 мин (Z011 S03).
Примеры 22.1-22.9.
Следующие примеры табл. 8 получают по аналогии с 2-(4-(4-циано-2-(метилсульфонил)фенил)-2,5диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-6,7-дигидро-1H-циклопента[d]пиримидин-3(2H,4H,5H)-ил)-N-(2гидроксиэтил)-№метилацетамидом (пример 21), используя подходящий амин в качестве реагента.
Таблица 8
Пример R3 мс [М+Н1+ Время удержания [мин] вэжхМетод
22.1 О 561 0.81 005 СА01
22.2 •ύ10 О 573 0.81 005_СА01
22.3 О 587 0.84 005_СА01
22.4 ...νί7 О 599 0.87 005_СА01
22.5 •·νΝ^ О 603 0.80 005 СА01
22.6 1 О 605 0.83 005_СА01
22.7 О 605 0.82 005_СА01
22.8 О 631 0.85 005_СА01
22.9 о 641 0.79 005 СА01
Пример 22.
4-(3-(Цианометил)-2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-Шциклопента^]пиримидин-4-ил)бензонитрил.
Гидрид натрия (60% в минеральном масле, 11 мг, 0.29 ммоль) добавляют к раствору 4-(2,5-диоксо1-(3-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-Ш-циклопентаУ]пиримидин-4-ил)бензонитрила (пример 1, 40 мг, 96 мкмоль) в ацетонитриле (3.0 мл). Через 20 мин добавляют 2-йодацетонитрил (7 мкл, 0.1 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (Waters Xbridge™-Ci8, градиент ацетонитрил/вода, 0.1% ТФУ). Выход: 11 мг.
- 62 030569
Масс-спектр ESI [M+^+=437. Время удержания ВЭЖХ: 0.63 мин (X012 S01). Пример 23.
^)-4-(3-(Цианометил)-2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1НциклопентаИпиримидин-4-ил)-3-(метилсульфонил)бензонитрил.
Гидрид натрия (60% в минеральном масле, 12 мг, 0.30 ммоль) добавляют к раствору (S)-4-(2,5диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Н-циклопентаИпиримидин-4-ил)-3(метилсульфонил)бензонитрила (пример 10A, 50 мг, 105 мкмоль) в тетрагидрофуране (3.0 мл). Через 20 мин добавляют 2-йодацетонитрил (8 мкл, 0.11 ммоль). Через 2 ч добавляют вторую порцию 2йодацетонитрила (8 мкл, 0.11 ммоль). Через 2 ч добавляют третью порцию 2-йодацетонитрила (8 мкл, 0.11 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи, обрабатывают ацетонитрилом и очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (Waters SunFire™-C18, градиент ацетонитрил/вода, 0.1% ТФУ). Выход: 8 мг. Масс-спектр ESI [Ы+Н]+=515. Время удержания ВЭЖХ: 1.01 мин (Z018 S04).
Пример 24.
4-(3-Этил-2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1НциклопентаИпиримидин-4-ил)-3-(метилсульфонил)бензонитрил.
Бромэтан (20 мкл, 0.27 ммоль) добавляют к раствору 4-(2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Н-циклопентаИпиримидин-4-ил)-3-(метилсульфонил)бензонитрила (пример 10, 60 мг, 0.11 ммоль в перерасчете на 90% чистоту) и карбоната цезия (74 мг, 0.23 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (2.0 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (Waters SunFire™-C18, градиент ацетонитрил/вода, 0.1% ТФУ). Выход: 23 мг. Масс-спектр ESI [Ы+Н]+=504. Время удержания ВЭЖХ: 0.86 мин (005 CA01).
Примеры 24.1-24.6.
Следующие примеры табл. 9 получают по аналогии с 4-(3-этил-2,5-диоксо-1-(3(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Н-циклопентаИпиримидин-4-ил)-3(метилсульфонил)бензонитрилом (пример 24), заменяя бромэтан подходящим алкилирующим реагентом и используя метод очистки, указанный в таблице (метод A: Waters SunFire™-C18, градиент ацетонитрил/вода, 0.1% ТФУ; метод B: Waters Xbridge™-C18, градиент ацетонитрил/вода, 0.1% Ν^; метод C: Waters Xbridge™-Фенил, градиент метанол/вода, 0.1% ТФУ).
- 63 030569
Таблица 9
Пример Метод очистки МС [М+Н]+ Время удержания [мин] вэжхМетод
24.1 •**'S/Z4OH С 534 0.97 Z018S04
24.2 ..•'Ч.СЦ А 534 0.84 005 СА01
24.3 •-V F А 540 1.07 Z018S04
24.4 А 548 0.86 005_СА01
24.5 "Ό А 574 1.05 Z018_S04
24.6 ...Л2° В 588 0.87 003_СА04
Пример 25.
N
^)-4-(3-Метил-2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-Шциклопента[й]пиримидин-4-ил)-3-(метилсульфонил)бензонитрил.
Раствор ^)-4-(2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-Ш-циклопента[0]пиримидин-4-ил)-3-(метилсульфонил)бензонитрила (пример 10A, 50 мг, 0.11 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (1.0 мл) обрабатывают диизопропиламидом лития (1.8 М в смеси тетрагидрофуран/гептан/этилбензол, 63 мкл, 0.12 ммоль) и метилйодидом (9 мкл, 0.14 ммоль). Через 20 мин смесь разбавляют ацетонитрилом и очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (Agilent ZORBAX™ SB-Ci8, градиент ацетонитрил/вода, 0.1% муравьиной кислоты). Выход: 15 мг. Масс-спектр ESI [M+H]+=490. Время удержания ВЭЖХ: 1.00 мин (Z017 S04).
Пример 26.
N
F
4-(1-(3-(Дифторметил)фенил)-3-метил-2,5-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-Шциклопента[й]пиримидин-4-ил)бензонитрил.
Гидрид натрия (60% в минеральном масле, 13 мг, 0.32 ммоль) добавляют к раствору 4-(1-(3(дифторметил)фенил)-2,5-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-Ш-циклопента[0]пиримидин-4-ил)бензонитрила (пример 11, 100 мг, 0.26 ммоль) в тетрагидрофуране. Через 20 мин добавляют метилйодид (22 мкл, 0.35
- 64 030569
ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют воду и смесь очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (Waters SunFire™-Ci8, градиент ацетонитрил/вода, 0.1% ТФУ). Выход: 55 мг. Масс-спектр ESI [M+H]+=394. Время удержания ВЭЖХ: 0.74 мин (005 CA01).
Примеры 26A и 26B. Энантиомеры примера 26.
Энантиомеры рацемического 4-(1-(3-(дифторметил)фенил)-3-метил-2,5-диоксо-2,3,4,5,6,7гексагидро-Ш-циклопентаВДпиримидин-4-ил)бензонитрила (пример 26, 50 мг, 0.13 ммоль) отделяют с помощью препаративной сверхкритической жидкостной хроматографии на хиральной фазе (Daicel Chiralpak IA, 20x250 мм, 5 мкм, 20% MeOH + 20 мМ NH3 в сверхкритическом CO2, 40°C, обратное давление 150 бар).
Пример 26A.
F
да-4-(1-(3-(Дифторметил)фенил)-3-метил-2,5-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-ШциклопентаВДпиримидин-4-ил)бензонитрил.
Выход 23 мг. Масс-спектр ESI [M+H]+=394. Время удержания: 2.03 мин (ранее элюирующийся энантиомер) (I IA 20 MeOH NH3).
Пример 26B.
F
^)-4-(1-(3-(Дифторметил)фенил)-3-метил-2,5-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-ШциклопентаВДпиримидин-4-ил)бензонитрил.
Выход 23 мг. Масс-спектр ESI [M+H]+=394. Время удержания: 2.62 мин (позже элюирующийся энантиомер) (I IA 20 MeOH NH3).
Примеры 26.1-26.4.
Следующие примеры табл. 10 получают по аналогии с 4-(1-(3-(дифторметил)фенил)-3-метил-2,5диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-Ш-циклопентаВДпиримидин-4-ил)бензонитрилом (пример 26), используя подходящее исходное вещество, как указано в табл. и заменяя тетрагидрофуран ацетонитрилом в качестве растворителя.
Таблица 10
Пример Исходное вещество R1 мс [М+Н]+ Время удержания [мин] вэжхМетод
26.1 пример 15.3 CN ф 413 0.58 X011_S03
- 65 030569
26.2 пример 15.2 CN фх 426 0.61 X012S01
26.3 пример 15.1 CN д 442 0.64 X012_S01
26.4 пример 15 CN 446 0.61 X012_S01
N
Пример 27·
F
4-(1-(3-(Дифторметил)фенил)-3-метил-2,5-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Ыциклопента^]пиримидин-4-ил)-3-(метилсульфонил)бензонитрил·
Метилйодид (15 мкл, 0·24 ммоль) добавляют к раствору 4-(1-(3-(дифторметил)фенил)-2,5-диоксо2,3,4,5,6,7-гексагидро-Ш-циклопента^]пиримидин-4-ил)-3-(метилсульфонил)бензонитрила (пример
15·4, 69 мг, 0·15 ммоль) и карбоната цезия (98 мг, 0·30 ммоль) в Н№диметилформамиде (1·0 мл)· Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (Waters SunFire™-Ci8, градиент ацетонитрил/вода, 0·1% ТФУ)· Выход: 19 мг· Масс-спектр ESI [M+H]+=472· Время удержания ВЭЖХ: 0·97 мин (Z018 S04)·
Примеры 27·1-27·3·
Следующие примеры табл· 11 получают по аналогии с 4-(1-(3-(дифторметил)фенил)-3-метил-2,5диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1И-циклопентаВДпиримидин-4-ил)-3-(метилсульфонил)бензонитрилом (пример 27), используя подходящее исходное вещество, как указано в таблице·
Таблица 11
Пример Исходное вещество R1 МС [М+Н]+ Время удержания [мин] вэжхМетод
27.1 пример 16 CN φψ 458 1.04 Z017_S04
27.2 пример 13 CN 490, 492 1.18 V011S01
27.3 пример 14 CN : О ° 504 0.62 X012_S01
- 66 030569
Пример 28.
N
4-(3-Метил-2,5-диоксо-1-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-Шциклопента[й]пиримидин-4-ил)бензонитрил.
Карбонат цезия (82 мг, 0.25 ммоль) добавляют к раствору 4-(2,5-Диоксо-1-(2(трифторметил)пиридин-4-ил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-Ш-циклопента[й]пиримидин-4-ил)бензонитрила (пример 15.5, 50 мг, 0.13 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (1.0 мл). Добавляют метилйодид (28 мг, 0.20 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (Waters SunFire™-C18, градиент ацетонитрил/вода, 0.1% ТФУ). Выход: 43 мг. Массспектр ESI [M+H]+=413. Время удержания ВЭЖХ: 0.78 мин (005 CA01).
Пример 29.
N
4-(3-Метил-2,5-диоксо-1-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-Шциклопента[й]пиримидин-4-ил)-3-(метилсульфонил)бензонитрил.
Метил йодид (2 M в трет-бутилметиловый эфир, 63 мкл, 0.13 ммоль) добавляют к раствору 4-(2,5диоксо-1-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-Ш-циклопента[й]пиримидин-4-ил)-3(метилсульфонил)бензонитрила (пример 15.6, 50 мг, 0.11 ммоль) и карбоната цезия (68 мг, 0.21 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (2.0 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют воду и смесь очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (Waters SunFire™-C18, градиент ацетонитрил/вода, 0.1% ТФУ). Выход: 39 мг. Масс-спектр ESI [M+H]+=491. Время удержания ВЭЖХ:
0.97 мин (Z018 S04).
Примеры 30A и 30B. Диастереомеры примера 30.
N
4-(3-Метил-2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-Шциклопента[й]пиримидин-4-ил)-3-(метилсульфинил)бензонитрил.
Раствор 4-(3-метил-2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-Шциклопента[й]пиримидин-4-ил)-3-(метилтио)бензонитрила (пример 27.1, 20 мг, 0.04 ммоль) в дихлорметане (3.0 мл) обрабатывают мета-хлорпероксибензойной кислотой (77%, 10 мг, 0.04 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Все летучие вещества удаляют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (Waters SunFire™-C18, градиент ацетонитрил/вода, 0.1% ТФУ), после чего два диастереомера 4-(3-метил-2,5-диоксо-1-(3(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-Ш-циклопента[й]пиримидин-4-ил)-3(метилсульфинил)бензонитрила разделяют.
Пример 30A.
Выход: 9 мг. Масс-спектр ESI [M+H]+=474. Время удержания ВЭЖХ: 0.94 мин (ранее элюирующийся диастереомер) (Z018 S04).
Пример 30B.
Выход: 8 мг. Масс-спектр ESI [M+H]+=474. Время удержания ВЭЖХ: 0.96 мин (позже элюирующийся диастереомер) (Z018 S04).
- 67 030569
Пример 31.
Этил 4-(4-цианофенил)-2,5 -диоксо-1 -(3 -(трифторметил)фенил)-4,5,6,7 -тетрагидро -1 H-циклопента[d] пиримидин-3 (2Щ-карбоксилат.
Раствор 4-(2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-Ш-циклопента^]пиримидин-4-ил)бензонитрила (пример 1, 40 мг, 0.10 ммоль) в дихлорметане (1.0 мл) обрабатывают N,Nдиизопропилэтиламином (70 мкл, 0.4 ммоль) и 4-диметиламинопиридином (13 мг, 0.11 ммоль). Добавляют этилхлорформиат (11 мкл, 0.11 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Все летучие вещества упаривают и остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (Waters Xbridge™-C18, градиент ацетонитрил/вода, 0.1% NH3). Выход: 46 мг. Масс-спектр ESI [M+H]+=470. Время удержания ВЭЖХ: 0.90 мин (Z011 S03).
Примеры 31.1-31.3.
Следующие соединения табл. 12 получают по аналогии с этил 4-(4-цианофенил)-2,5-диоксо-1-(3(трифторметил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-циклопента[d]пиримидин-3(2H)-карбоксилатом (пример 31), заменяя этилхлорформиат подходящим хлорформиатом.
Таблица 12
N
Пример R3 МС [М+Н]+ Время удержания [мин] ВЭЖХ-Метод
31.1 О 484 0.94 Z011S03
31.2 О •·Ι*4ΟζΧχ0'· 500 0.88 Ζ011S03
31.3 ° 4wP 548 0.87 Z018_S04
Примеры 32.1-32.4.
Следующие соединения табл. 13 получают по аналогии с метил 4-(4-цианофенил)-2,5-диоксо-1-(3(трифторметил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-циклопента[d]пиримидин-3(2H)-карбоксилатом (пример 8), заменяя метил хлорформиат подходящим хлорформиатом в качестве реагента.
- 68 030569
Таблица 13
Пример R3 МС [М+Н]+ Время удержания [мин] ВЭЖХ-Метод
32.1 О -V 534 0.59 X011_S03
32.2 О 548 0.62 X011S03
32.3 О 578 0.60 X011_S03
32.4 532 0.70 X012S01
Пример 33·
^)-Метил 4-(4-циано-2-(метилсульфонил)фенил)-2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-4,5,6,7тетрагидро-1 H-циклопентаВД пиримидин-3 (210-карбоксилат;
Указанное в заголовке соединение получают по аналогии с этил 4-(4-цианофенил)-2,5-диоксо-1-(3(трифторметил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-циклопента[d]пиримидин-3(2H)-карбоксилатом (пример 31, 110 мг, 023 ммоль), используя ^)-4-(2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидроШ-циклопента[й]пиримидин-4-ил)-3-(метилсульфонил)бензонитрил (пример 10A) в качестве исходного вещества и заменяя этилхлорформиат метилхлорформиатом^ Выход: 76 мг« Масс-спектр ESI [M+H]+=534« Время удержания ВЭЖХ: Е01 мин (Z018 S04)
Пример 34'
Метил 4-(4-(4-Цианофенил)-2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-6,7-дигидро-Шциклопента[d]пиримидин-3(2H,4H,5H)-илсульфонил)бутаноат·
Раствор 4-(2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-Ш-циклопента[й]пиримидин-4-ил)бензонитрила (пример 1, 70 мг, 0Л8 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (L5 мл) и N,Nдиметилформамида (150 мкл) обрабатывают гидридом натрия (60% в минеральном масле, 28 мг, 02 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин Добавляют метил 4(хлорсульфонил)бутаноат (106 мг, 023 ммоль) и смесь перемешивают при 50°C в течение ночи Смесь разбавляют водой и ^^диметилформамидом и очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (Wate7rs SunFire™-Ci8, градиент ацетонитрил/вода, 0Л% ТФУУ Выход: 48 мг Масс-спектр ESI [M+H]+=562' Время удержания ВЭЖХ: 025 мин (Z018 S04)
- 69 030569
Пример 35.
4-(3-(Этилсульфонил)-2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-Шциклопента^]пиримидин-4-ил)бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получают по аналогии с метил 4-(4-(4-цианофенил)-2,5-диоксо1-(3-(трифторметил)фенил)-6,7-дигидро-1H-циклопента[d]пиримидин-3(2H,4H,5H)илсульфонил)бутаноатом (пример 34), заменяя 4-(хлорсульфонил)бутаноат этансульфонилхлоридом. Выход: 11 мг. Масс-спектр ESI [M+H]+=490. Время удержания ВЭЖХ: 0.94 мин (Z018 S04).
Пример 36.
F
4-(1-(3-(Дифторметил)фенил)-3-(метилсульфонил)-2,5-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-Шциклопента^]пиримидин-4-ил)бензонитрил.
4-(1-(3-(Дифторметил)фенил)-2,5-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-Ш-циклопента^]пиримидин-4ил)бензонитрил (пример 11, 100 мг, 0.26 ммоль) добавляют к суспензии гидрида натрия (60% в минеральном масле, 30 мг, 0.74 ммоль) в тетрагидрофуране (3.0 мл). Через 10 мин добавляют метансульфонилхлорид (42 мкл, 0.55 ммоль) и смесь нагревают при 50°C в течение ночи. Смесь охлаждают при комнатной температуре, разбавляют водой (0.5 мл) и очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (Waters SunFire™-C18, градиент ацетонитрил/вода, 0.1% ТФУ). Выход: 74 мг. Масс-спектр ESI [M+H]+=458. Время удержания ВЭЖХ: 0.76 мин (005 CA01).
Пример 37.
3-(Метилсульфонил)-4-(3-(метилсульфонил)-2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7гексагидро-Ш-циклопента^]пиримидин-4-ил)бензонитрил.
Гидрид натрия (60% в минеральном масле, 20 мг, 0.50 ммоль) добавляют к раствору (S)-4-(2,5диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-Ш-циклопента^]пиримидин-4-ил)-3(метилсульфонил)бензонитрила (пример 10A, 100 мг, 0.18 ммоль в перерасчете на 85% чистоту) в тетрагидрофуране (4.0 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляют метансульфонилхлорид (29 мкл, 0.38 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляют воду и смесь экстрагируют дихлорметаном. Фазы отделяют и органический слой концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (Waters Xbridge™-C18, градиент ацетонитрил/вода, 0.1% ТФУ). Выход: 76 мг. Масс-спектр ESI [M+H]+=554. Время удержания ВЭЖХ: 0.57 мин (X012 S01).
Примеры 37.1-37.4.
Следующие примеры табл. 14 получают по аналогии с 3-(метилсульфонил)-4-(3-(метилсульфонил)2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-Ш-циклопента^]пиримидин-4ил)бензонитрилом (пример 37), используя подходящее исходное вещество, как указано в таблице.
- 70 030569
Таблица 14
Пример Исходное вещество R1 мс [М+Н] + Время удержания [мин] вэжхМетод
37.1 пример 15.2 CN & 490 0.67 X012S01
37.2 пример 15 CN ф-с, 510 0.66 X012S01
37.3 пример 10 CN О-в о о 554 0.57 X012S01
37.4 пример 14 CN Фю : о''о 568 0.59 X012S01
Примеры 38.1-38.2.
Следующие примеры табл. 15 получают по аналогии с 3-(метилсульфонил)-4-(3-(метилсульфонил)2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1H-циклопента[d]пиримидин-4ил)бензонитрилом (пример 37), используя подходящее исходное вещество, как указано в таблице и заменяя тетрагидрофуран ацетонитрилом в качестве растворителя.
Таблица 15
Пример Исходное вещество R1 мс [М+Н] + Время удержания [мин] вэжхМетод
38.1 пример 15.3 CN ф. 477 0.61 X011S03
38.2 пример 15.1 CN фо- 506 0.65 X012S03
Пример 39.
N
3- (Метилсульфонил)-4-(3-(метилсульфонил)-2,5-диоксо-1-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)2,3,4,5,6,7-гексагидро-1H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)бензонитрил.
4- (2,5-Диоксо-1-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-Ш- 71 030569
циклопентаВДпиримидин-4-ил)-3-(метилсульфонил)бензонитрил (пример 155, 150 мг, 052 ммоль) добавляют к суспензии гидрида натрия (60% в минеральном масле, 35 мг, 0'88 ммоль) в тетрагидрофуране (8'0 мл)' Через 10 мин добавляют метансульфонилхлорид (49 мкл, 053 ммоль) и смесь нагревают при 50°С в течение 15 ч^ Смесь охлаждают при комнатной температуре и обрабатывают водой (1 мл)' Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (первая очистка: Waters SunFire™-^, градиент ацетонитрил/вода, 0Л% ТФУ; вторая очистка: Waters Xbridge™-^, градиент ацетонитрил/вода, 0Л% NH3) Выход: 20 мг Масс-спектр ESI [M+H]+=555' Время удержания ВЭЖХ: 0'90 мин (Z011 S03)
Пример 40'
4-(4-Цианофенил)-2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидро-Шциклопента[d]пиримидин-3(2H)-карбоксамиД'
Раствор 4-нитрофенил 4-(4-цианофенил)-2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидро1H-циклопента[d]пиримидин-3(2H)-карбоксилата (промежуточное соединение 4, 25 мг, 45 мкмоль) в ацетонитриле (F0 мл) обрабатывают карбонатом аммония (9 мг, 90 мкмоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (Waters SunFire™-^, градиент ацетонитрил/вода, 0Л% ТФУ)' Выход: 3 мг' Масс-спектр ESI [M+H]+=44F Время удержания ВЭЖХ: 055 мин (X018 S01)
Пример 41'
4-(4-Цианофенил)^-(2-гидрокси-2-метилпропил)-2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-4,5,6,7тетрагидро-1 H-циклопентаВД пиримидин-3 (2Щ-карбоксамид'
Раствор 4-нитрофенил 4-(4-цианофенил)-2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидро1H-циклопента[d]пиримидин-3(2H)-карбоксилата (промежуточное соединение 4, 250 мг, 0'44 ммоль) в ацетонитриле (55 мл) обрабатывают 1-амино-2-метилпропан-2-олом (80 мг, 0'90 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (Waters Xbridge™-^, градиент ацетонитрил/вода, 0Л% NH3) Выход: 179 мг' Масс-спектр ESI [M+H]+=513' Время удержания ВЭЖХ: 0'86 мин (Z011 S03)
Примеры 41A и 41B' Энантиомеры примера 41'
Энантиомеры рацемического 4-(4-цианофенил)^-(2-гидрокси-2-метилпропил)-2,5-диоксо-1-(3(трифторметил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-циклопента[d]пиримидин-3(2H)-карбоксамида (пример 41, 179 мг, 0'35 ммоль) отделяют с помощью препаративной сверхкритической жидкостной хроматографии на хиральной фазе (Daicel СЫт^к IA, 20x250 мм, 5 мкм, 20% MeOH + 02% диэтиламин в сверхкритическом С(')2, 40°С, обратное давление 150 бар)'
Пример 41A'
^)-4-(4-Цианофенил)^-(2-гидрокси-2-метилпропил)-2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)4,5,6,7-тетрагидро-1H-циклопента[d]пиримидин-3(2H)-карбоксамиД'
Выход: 50 мг' Масс-спектр ESI [M+H]+=513' Время удержания: 25 мин (ранее элюирующийся энантиомер) (I IA 20 MeOH DEA)'
- 72 030569
Пример 41B'
^)-4-(4-Цианофенил)-Щ2-гидрокси-2-метилпропил)-2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)4,5,6,7-тетрагидро-1H-циклопента[d]пиримидин-3(2H)-карбоксамиД'
Выход: 47 мг' Масс-спектр ESI [M+H]+=513' Время удержания: 4Л мин (позже элюирующийся энантиомер) (I IA 20 MeOH DEA)'
Примеры 41'1-41'31'
Следующие примеры табл' 16 получают по аналогии с 4-(4-цианофенил)-№(2-гидрокси-2метилпропил)-2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидро-Ш-циклопентаУ]пиримидин3(2Щ-карбоксамидом (пример 41), используя подходящий амин в качестве реагента'
Таблица 16
Пример RJ MC [Μ+Η]+ Время удержания [мин] вэжхМетод
41.1 ..Λ,χγΟΗ 499 0.52 002_СА07
41.2 О .Λν^οη н I 499 0.52 002_СА07
41.3 0 1 ,ΛνΛ^οη Η 499 0.53 002 СА07
41.4 0 = ,ΛΝ-\ζθΗ Η 499 0.53 002_СА07
41.5 О г—7 ,ΛΝΚχΟΗ Η 511 0.53 002 СА07
41.6 0 Γ°\ Η 511 0.56 002_СА07
41.7 ο Γ°\ Η 511 0.89 Z11S03
- 73 030569
41.8 Ύη 511 0.86 Ζ11S03
41.9 0 Η 513 0.60 002_СА07
41.10 0 1 Η 513 0.54 002_СА07
41.11 522 0.55 002_СА07
41.12 523 0.59 002_СА07
41.13 525 0.90 Z11S_03
41.14 0 Γ°Ί Η 525 0.59 002_CA07
41.15 Αΰ Η 525 0.59 002_CA07
41.16 0 ,λνΌ Η 525 0.57 002_CA07
41.17 Λ-Λη Η 527 0.88 Z011_S03
- 74 030569
41.18 О Н 1 527 0.62 002_CA07
41.19 О о Η 529 0.65 002_CA03
41.20 о н t '> UN \ 535 0.52 002_CA07
41.21 Π UN 535 0.51 002_CA07
41.22 Η V 535 0.54 002_CA07
41.23 539 0.58 002_CA07
41.24 но АО Η 539 0.89 005_CA01
41.25 0 .ΛΝ^γ^0 Η оЧ 541 0.56 002_CA07
41.26 0 Γ°\ W Η 0- 541 0.89 Z011S03
41.27 Ο ΓΎ'χ° Η ° 559 0.89 Z018_S04
41.28 0 Ο ο ϊ - <5 . Η 561 0.54 002_CA07
41.29 aV Η 573 0.85 Z011_S03
41.30 Ο Γ-Α ,Ο ΛνΡ'Ό Η 573 0.57 001CA07
41.31 0 C> Ο η 1 575 0.56 002_CA07
Пример 42·
4-(4-Цианофенил)-2,5-диоксо-№(1,1-диоксо-1Х6-тиетан-3-ил)-1-(3-(трифторметил)фенил)-4,5,6,7тетрагидро-1 H-циклопентаВД пиримидин-3(2H)-карбоксамид.
- 75 030569
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (170 мкл, 1.00 ммоль), 4-диметиламинопиридин(34 мг, 0.28 ммоль) и 4нитрофенилхлорформиат (56 мг, 0.28 ммоль) добавляют к раствору 4-(2,5-диоксо-1-(3(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Н-циклопентаИпиримидин-4-ил)бензонитрила (пример 1, 100 мг, 0.25 ммоль) в ацетонитриле (2.0 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют 1,1-диоксо-1Х6-тиетан-3-амингидрохлорид (59 мг, 0.38 ммоль) и смесь перемешивают в течение 1 ч и очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (Waters SunFire™-C18, градиент ацетонитрил/вода, 0.1% ТФУ). Выход: 73 мг. Масс-спектр ESI |M+U|'=545. Время удержания ВЭЖХ: 0.81 мин (005 CA01).
Примеры 42.1-42.8.
Следующие примеры табл. 17 получают по аналогии с 4-(4-цианофенил)-2,5-диоксо^-(1,1-диоксо1Х6-тиетан-3-ил)-1-(3-(трифторметил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-циклопентаВДпиримидин-3(2Н)карбоксамидом (пример 42), используя подходящий амин в качестве реагента.
Таблица 17
Пример R3 МС [Μ+Η]+ Время удержания [мин] ВЭЖХ-Метод
42.1 ЛР Н он 525 0.85 005_СА01
42.2 НОЖ н 525 0.86 005_СА01
42.3 АР Н он 525 0.86 005 СА01
42.4 АР н он 525 0.85 005 СА01
42.5 нож н 527 0.53 Z006 U01
42.6 но, По Η 527 0.98 Z018_S04
42.7 A-О Η 541 1.14 Z018S04
42.8 О ,θ ν -W Η 573 1.02 Z018_S04
- 76 030569
Пример 43.
4-(4-Цианофенил)-2,5-диоксо-№( 1 -оксо-гексагидро-1 Х4-тиопиран-4-ил)-1 -(3 (трифторметил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-циклопента[d]пиримидин-3(2H)-карбоксамид.
Раствор 4-(4-цианофенил)-2,5-диоксо-N-(тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-1-(3-(трифторметил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-циклопента[d]пиримидин-3(2H)-карбоксамида (пример 42.7, 94 мг, 0.18 ммоль) в этаноле (1.0 мл) охлаждают при -78°C с помощью бани ацетон/сухой лед. Добавляют водный раствор перекиси водорода (36%, 87 мкл, 1.0 ммоль) и смесь перемешивают при -78°C в течение 30 мин. Добавляют метилтриоксорений^П) (1 мг, 4 мкмоль) и смесь перемешивают при -78°C в течение 30 мин. Добавляют другую порцию метилтриоксорения^П) (1 мг, 4 мкмоль) и смесь перемешивают при -78°C в течение 1 ч. Добавляют водный раствор гидросульфата калия (10%, 0.5 мл) и воды (10 мл), и смесь фильтруют. Осадок растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде и смесь очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (Waters SunFire™-C18, градиент ацетонитрил/вода, 0.1% ТФУ). Выход: 40 мг. Масс-спектр ESI [M+H]+=557. Время удержания ВЭЖХ: 0.96 мин (Z018 S04).
Пример 44.
4-(4-Цианофенил)-2,5-диоксо-№( 1 -имино-1 -оксо-гексагидро-1 Х6-тиопиран-4-ил)-1 -(3(трифторметил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-циклопента[d]пиримидин-3(2H)-карбоксамид.
4-(4-Цианофенил)-2,5-диоксо-№( 1 -оксо-гексагидро-1 Х4-тиопиран-4-ил)-1 -(3 (трифторметил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-циклопента[d]пиримидин-3(2H)-карбоксамид (пример 43, 40 мг, 72 мкмоль) добавляют к раствору O-мезителенсульфонилгидроксиламин (66 мг, 0.31 ммоль) в дихлорметане (1.0 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Все летучие вещества удаляют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (Waters SunFire™-C18, градиент ацетонитрил/вода, 0.1% ТФУ). Выход: 9 мг. Масс-спектр ESI [M+H]+=572. Время удержания ВЭЖХ: 0.90 мин (Z018 S04).
Примеры 45.1-45.6.
Следующие примеры табл. 18 получают по аналогии с 4-(4-цианофенил)-№(2-гидрокси-2метилпропил)-2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидро-Ш-циклопента^]пиримидин3(2Щ-карбоксамидом (пример 41), используя ^)-4-нитрофенил 4-(4-цианофенил)-2,5-диоксо-1-(3(трифторметил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-циклопента[d]пиримидин-3(2H)-карбоксилат (промежуточное соединение 30.1) в качестве исходного вещества и подходящий амин в качестве реагента.
- 77 030569
Таблица 18
Пример Rj МС [М+Н]+ Время удержания [мин] ВЭЖХ-Метод
45.1 О Η N 480 0.82 005 СА01
45.2 л Л ·* N Н 481 0.90 005_СА01
45.3 О Апг 505 0.88 005 СА01
45.4 A-Q н он 525 1.06 Z018S04
45.5 нож anC° н 527 0.99 Z018S04
45.6 н 545 1.01 Z018S04
Пример 46.
(К)-4-(4-Цианофенил)-2,5-диоксо-№( 1,1 -диоксо-гексагидро-1 Х6-тиопиран-4-ил)-1 -(3 (трифторметил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-циклопентаУ]пиримидин-3(2Н)-карбоксамид.
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (137 мкл, 0.81 ммоль), 4-диметиламинопиридин(27 мг, 0.22 ммоль) и 4нитрофенилхлорформиат (45 мг, 0.22 ммоль) добавляют к раствору (Я)-4-(2,5-диоксо-1-(3(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Н-циклопентаУ]пиримидин-4-ил)бензонитрила (пример 1A, 80 мг, 0.20 ммоль) в ацетонитриле (2.0 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. 1,1-Добавляют диоксотетрагидро-2Н-тиопиран-4-амин (74 мг, 0.40 ммоль) и смесь перемешивают в течение 1 ч и очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (Waters SunFiгe™-C18, градиент ацетонитрил/вода, 0.1% ТФУ). Выход: 72 мг. Масс-спектр ESI [М+Н]+=573. Время удержания ВЭЖХ:
1.01 мин (Z018 S04).
Примеры 47.1-47.21.
Следующие примеры табл. 19 получают по аналогии с 4-(4-цианофенил)-№(2-гидрокси-2метилпропил)-2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-циклопентаУ]пиримидин3(2Н)-карбоксамидом (пример 41.0), используя ^)-4-нитрофенил 4-(4-циано-2-(метилсульфонил)фенил)2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-циклопента^]пиримидин-3(2Н)карбоксилат (промежуточное соединение 20.2) в качестве исходного вещества и подходящий амин в качестве реагента.
- 78 030569
Таблица 19
Ν
Пример R3 МС [Μ+Η] + Время удержания [мин] ВЭЖХ-Метод
47.1 0 -V Η 533 0.72 002 СА03
47.2 0 Η 547 0.76 002_СА03
47.3 0 Η Ν 558 1.00 Z018S04
47.4 л A * Ν Η 559 1.06 Z018_S04
47.5 0 1 λΛ Η 561 0.67 X012S01
47.6 θ 1 Η Ν 572 1.05 Z018S04
47.7 "S'Az 573 1.10 Z018_S04
- 79 030569
47.8 н 575 0.99 Z018_S04
47.9 О Н 577 1.03 Z018_S04
47.10 О αβΥ 583 1.05 Z018_S04
47.11 Ύ" 589 1.00 Z018_S04
47.12 λνΟ Η 589 1.02 Z018_S04
47.13 Ύη 591 1.00 Z018_S04
47.14 ΛΝΥθΗ Η 591 1.02 Z018_S04
47.15 0 ΛΝΥ Η 603 1.03 Z018_S04
47.16 0 603 0.98 Z018_S04
47.17 Ύ 603 1.02 Z018_S04
47.18 Α-ς> Η он 603 1.03 Z018_S04
47.19 A-Q Η он 603 1.02 Z018_S04
47.20 ΛΥη Η 605 1.01 Z018_S04
47.21 -W Η 0Η 617 1.05 Z018_S04
Примеры 48.1-48.4.
Следующие примеры табл. 20 получают по аналогии с 4-(4-цианофенил)-2,5-диоксо-№-(1,1-диоксо1λб-тиетан-3-ил)-1-(3-(трифторметил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-циклопента[d]пиримидин-3(2H)карбоксамидом (пример 42), используя ^)-4-нитрофенил 4-(4-циано-2-(метилсульфонил)фенил)-2,5диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-циклопента[d]пиримидин-3(2H)-карбоксилат (промежуточное соединение 30.2) в качестве исходного вещества и подходящий амин в качестве реагента.
- 80 030569
Таблица 20
Пример R3 МС [М+Н] + Время удержания [мин] ВЭЖХ-Метод
48.1 Η N 584 1.09 Z018_S04
48.2 А ТУ Н 585 1.15 Z018_S04
48.3 о Л Л7 •‘ N Н 589 0.97 Z018_S04
48.4 AnJO~oh н 603 0.99 Z018_S04
Пример 49.
N
4-(4-Циано-2-фторфенил)-Х-метил-2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Нциклопента[0]пиримидин-3(2Н)-карбоксамид.
4-Нитрофенил хлорформиат (23 мг, 0.11 ммоль) добавляют к раствору 4-(2,5-диоксо-1-(3(трифторметил)фенил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-Ш-циклопента[0]пиримидин-4-ил)-3-фторбензонитрила (пример 18, 43 мг, 0.10 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (70 мкл, 0.41 ммоль) и 4диметиламинопиридина (14 мг, 0.11 ммоль) в ацетонитриле (3.0 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют лругую порцию 4-нитрофенилхлорформиата (50 мг, 0.24 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (30 мг, 0.24 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи. Добавляют метиламин (2.0 М в тетрагидрофуран, 155 мкл, 0.31 ммоль) и смесь перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре и очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (Waters SunFire™-C18, градиент ацетонитрил/вода, 0.1% ТФУ). Выход: 27 мг. Масс-спектр ESI [M+H]+=473. Время удержания
ВЭЖХ: 0.59 мин (001 CA07).
Примеры 49A и 49B. Энантиомеры примера 49.
Энантиомеры рацемического 4-(4-циано-2-фторфенил)-М-метил-2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-циклопента[0]пиримидин-3(2Н)-карбоксамида (пример 49, 24 мг,
0.05 ммоль) отделяют с помощью препаративной сверхкритической жидкостной хроматографии на хиральной фазе (Daicel Chiralpak IA, 2x20x250 мм, 5 мкм, 15% MeOH + 0.2% диэтиламин в сверхкритическом CO2, 40°C, обратное давление 120 бар).
Пример 49A.
N
- 81 030569
^)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-Х-метил-2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидро1H-циклопента[d]пиримидин-3(2H)-карбоксамид·
Выход: 10 мг· Масс-спектр ESI [M+H]+=473· Время удержания: 2·85 мин (ранее элюирующийся энантиомер) (I IA 15 MeOH DEA)·
Пример 49B·
^)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-Х-метил-2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидро1H-циклопента[d]пиримидин-3(2H)-карбоксамид·
Выход: 10 мг· Масс-спектр ESI [M+H]+=473· Время удержания: 3·72 мин (позже элюирующийся энантиомер) (I IA 15 MeOH DEA)·
Примеры 49·1-49·3·
Следующие примеры табл· 21 получают по аналогии с 4-(4-циано-2-фторфенил)-Х-метил-2,5диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-циклопента[d]пиримидин-3(2H)карбоксамидом (пример 49), заменяя метиламин подходящим амином в качестве реагента·
Таблица 21
Пример R3 МС [М+Н] + Время удержания [мин] ВЭЖХ-метод
49.1 О н 487 0.80 002 СА03
49.2 О н 517 1.06 Z018_S04
49.3 9 °.„° н 565 0.71 002 СА03
Примеры 50·1-50·7·
Следующие примеры табл· 22 получают по аналогии с 4-(4-циано-2-фторфенил)-Х-метил-2,5диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-циклопента[d]пиримидин-3(2H)карбоксамидом (пример 49), используя подходящее исходное вещество, как указано в таблице·
- 82 030569
Таблица 22
Пример Исходное вещество R1 мс [М+Н]+ Время удержания [мин] вэжхМетод
50Л пример 15.3 CN ό 456 0.61 X011_S03
50.2 пример 15.2 CN А 469 0.87 005_СА01
50.3 пример 15.1 CN фо- 485 0.71 X012_S01
50.4 пример 15 CN ф-о, 489 0.76 X012_S01
50.5 пример 17 CN X : О 517 0.97 Z017_S04
50.6 пример 13 CN X 533, 535 0.64 X012_S01
50.7 пример 14 CN X О О 547 0.69 X012_S01
Примеры 51,1-51,4,
Следующие примеры табл' 23 получают по аналогии с 4-(4-циано-2-фторфенил)-^метил-2,5диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-циклопента[d]пиримидин-3(2H)карбоксамидом (пример 49), используя подходящее исходное вещество, как указано в таблице и подходящий амин в качестве реагента'
- 83 030569
Таблица 23
Пример Исходное вещество R1 МС [М+Н] + Время удержания вэжхМетод
51.1 пример 15.1 CN х 485 0.71 X012_S01
51.2 пример 15 CN X, 503 0.68 X012_S01
51.3 пример 14 CN Сю О О 561 0.65 X012_S01
51.4 пример 17 CN (X : б 531 1.04 Z018S04
Пример 52.
4-(4-Цианофенил)-1-(3-(дифторметил)фенил)-Щ3-гидроксипропил)-2,5-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро1H-циклопента[d]пиримидин-3(2H)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получают по аналогии с 4-(4-циано-2-фторфенил)-М-метил-2,5диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-циклопента[d]пиримидин-3(2H)карбоксамидом (пример 49), используя 4-(1-(3-(дифторметил)фенил)-2,5-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидроШ-циклопентаИпиримидин^-ил^ензонитрил (пример 11, 100 мг, 0.26 ммоль) в качестве исходного вещества и заменяя метиламин 3-аминопропанолом. Выход: 70 мг. Масс-спектр ESI [M+H]+=481. Время удержания ВЭЖХ: 0.71 мин (005 CA01).
Примеры 52A и 52B. Энантиомеры примера 52.
Энантиомеры рацемического 4-(4-цианофенил)-1-(3-(дифторметил)фенил)-Щ3-гидроксипропил)2,5-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-циклопента[d]пиримидин-3(2H)-карбоксамида (пример 52, 67 мг, 0.14 ммоль) отделяют с помощью препаративной сверхкритической жидкостной хроматографии на хиральной фазе (Daicel Chiralpak IB, 20x250 мм, 5 мкм, 50% MeOH + 0.2% диэтиламин в сверхкритическом CO2, 40°C, обратное давление 120 бар).
Пример 52A.
^)-4-(4-Цианофенил)-1-(3-(дифторметил)фенил)-М-(3-гидроксипропил)-2,5-диоксо-4,5,6,7тетрагидро-1H-циклопента[d]пиримидин-3(2H)-карбоксамид.
Выход: 29 мг. Масс-спектр ESI [M+H]+=481. Время удержания: 1.28 мин (ранее элюирующийся энантиомер) (I IB 40 MeOH DEA).
- 84 030569
Пример 52B.
^)-4-(4-Цианофенил)-1-(3-(дифторметил)фенил)^-(3-гидроксипропил)-2,5-диоксо-4,5,6,7тетрагидро-1Н-циклопента^]пиримидин-3(2Н)-карбоксамид.
Выход: 28 мг. Масс-спектр ESI ^+^+=481. Время удержания: 4.31 мин (позже элюирующийся энантиомер) (I IB 40 MeOH DEA).
Примеры 52.1-52.5.
Следующие примеры табл. 24 получают по аналогии с 4-(4-цианофенил)-1-(3-(дифторметил)фенил)^-(3 -гидроксипропил)-2,5 -диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-1 Н-циклопентаИпиримидин-3(2Н)карбоксамидом (пример 52), заменяя 3-аминопропанол подходящим амином в качестве реагента.
Таблица 24
F
Пример R3 МС [М+Н]+ Время удержания [мин] ВЭЖХ-Метод
52.1 О •V н 437 0.97 Z017S04
52.2 О н 451 0.73 002_СА03
52.3 О .Лм^,он н 467 0.63 002_СА03
52.4 О ΛΝ^.ο, н 481 0.71 002_СА03
52.5 Vx”" 495 0.79 005_СА01
Примеры 53.1-53.5.
Следующие примеры табл. 25 получают по аналогии с 4-(4-циано-2-фторфенил)^-метил-2,5диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-циклопента^]пиримидин-3(2Н)карбоксамидом (пример 49), используя 4-(1-(3-(дифторметил)фенил)-2,5-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро1Н-циклопента^]пиримидин-4-ил)-3-(метилсульфонил)бензонитрил (пример 15.4) в качестве исходного вещества и используя подходящий амин в качестве реагента.
- 85 030569
Таблица 25
N
F
Пример R3 МС [Μ+Η]+ Время удержания [мин] ВЭЖХ-Метод
53.1 О -V н 515 0.97 Z018_S04
53.2 О н 529 0.69 002_СА03
53.3 А Λ • Ν Η 541 1.01 Z018_S04
53.4 О 1 аД Η 543 0.73 002_СА03
53.5 573 0.95 Z018_S04
Примеры 54.1-54.4.
Следующие примеры табл. 26 получают по аналогии с 4-(4-цианофенил)-Х-(2-гидрокси-2метилпропил)-2,5-диоксо-1-(3-(трифторметил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-циклопента[d]пиримидин3(2Щ-карбоксамидом (пример 41), используя 4-нитрофенил 4-(4-цианофенил)-2,5-диоксо-1-(2(трифторметил)пиридин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-циклопента[d]пиримидин-3(2H)-карбоксилат (промежуточное соединение 30.3) в качестве исходного вещества и используя подходящий амин в качестве реагента.
Таблица 26
Пример R3 МС [Μ+Η]+ Время удержания [мин] ВЭЖХ-Метод
54.1 О •V Η 456 1.00 Z018_S04
54.2 О Η 470 1.04 Z018_S04
54.3 Α Λ ’ Ν Η 482 1.05 Z018_S04
54.4 θ 1 аД Η 484 1.09 Z018_S04
- 86 030569
Пример 55.
4-(4-Цианофенил)-Х-(2-гидрокси-2-метилпропил)-2,5-диоксо-1-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)4,5,6,7-тетрагидро-1H-циклопента[d]пиримидин-3(2H)-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получают по аналогии с 4-(4-циано-2-фторфенил)-Х-метил-2,5диоксо-1 -(3 -(трифторметил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1 H-циклопента[d]пиримидин-3 (2H)карбоксамидом (пример 49), используя 4-нитрофенил 4-(4-цианофенил)-2,5-диоксо-1-(2(трифторметил)пиридин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-циклопента[d]пиримидин-3(2H)-карбоксилат (промежуточное соединение 30.3, 100 мг, 0.25 ммоль) в качестве исходного вещества и используя 1-амино-2метилпропан-2-ол в качестве реагента. Выход: 60 мг. Масс-спектр ESI [M+H]+=514. Время удержания ВЭЖХ: 0.97 мин (Z018 S04).
Примеры 56.1 -56.2.
Следующие примеры табл. 27 получают по аналогии с 4-(4-циано-2-фторфенил)-Х-метил-2,5диоксо-1 -(3 -(трифторметил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1 H-циклопента[d]пиримидин-3 (2H)карбоксамидом (пример 49), используя 4-(2,5-диоксо-1-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-2,3,4,5,6,7гексагидро-Ш-циклопентаВДпиримидин-4-ил)-3-(метилсульфонил)бензонитрил (пример 15.6) в качестве исходного вещества и используя подходящий амин в качестве реагента.
Таблица 27
N
Пример R3 МС [М+Н]+ Время удержания [мин] ВЭЖХ-Метод
56.1 О •V н 534 0.96 Z018S04
56.2 О н 548 1.00 Z018_S04
Пример 57.
N
4-(3-(Метилсульфонил)-2,5-диоксо-1-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-ШциклопентаВДпиримидин-4-ил)бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получают по аналогии с 3-(метилсульфонил)-4-(3(метилсульфонил)-2,5-диоксо-1-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-ШциклопентаВДпиримидин-4-ил)бензонитрилом (пример 39), используя 4-(2,5-диоксо-1-(2(трифторметил)пиридин-4-ил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-Ш-циклопентаВДпиримидин-4-ил)бензонитрил (пример 15.5, 60 мг, 0.15 ммоль) в качестве исходного вещества. Выход: 30 мг. Масс-спектр ESI [M+H]+=477. Время удержания ВЭЖХ: 0.99 мин (Z018 S04).
- 87 030569
Примеры
Другие особенности и преимущества настоящего изобретения станут понятны из приведенных ниже более подробно описанных примеров, которые в качестве примера иллюстрируют основные положения настоящего изобретения.
Анализ человеческой нейтрофильной эластазы
Вещества. Человеческую нейтрофильную эластазу приобретали у фирмы Calbiochem (Cat. № 324681) и субстрат эластазы MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC приобретали у фирмы Bachem (Cat. № I1270). Все другие вещества были коммерчески доступными в высшем качестве.
Были использованы следующие буферы: буфер соединения: 100 мМ Tris, 500 мМ №Cl, значение pH установлено на 7.5; буфер для анализа: 100 мМ Tris, 500 мМ значение pH установлено на 7.5, с содержанием 0.01% БСА.
Условия проведения исследования. Исследуемые соединения предварительно разбавляли в ДМСО и затем в буфере соединения (конечная концентрация ДМСО:5%). 5 мкл этих разбавлений соединений смешивали с 10 мкл нейтрофильной эластазы (9 нг/мл в буфере для анализа) в 384-луночном планшете с непрозрачным дном OptiPlate (Perkin Elmer, Cat № 6007270) и инкубировали в течение 15 мин при комнатной температуре. Затем добавляли 10 мкл субстратного раствора в буфере для анализа (конечная концентрация 250 мкМ) и планшеты инкубировали в течение 60 мин при комнатной температуре. После инактивации фермента, интенсивность флуоресценции измеряли при длине волны возбуждения 380 нм и длине волны испускания 460 нм.
Каждый планшет для микротитрования содержит лунки с контролем с высокими значениями (ДМСО+фермент+субстрат) и лунки с контролем с низкими значениями (ДМСО+инактивированный фермент+субстрат). Значения IC50 оценивали, используя сигмоидную кривую "концентрация-эффект" с изменяемым наклоном. Среднее низких значений были приняты за 0%, среднее высоких значений были приняты за 100%. Значения IC50 выбранного соединения в анализе нейтрофильной эластазы представлены в табл. 28.
Пример 1С50 [нМ]
1 33.3
1А 11.5
1В 8040
2 6.4
2А 2.4
3 17.0
4 10.9
5 11.2
6 3.0
6.1 15.7
6.2 5.8
6.3 3.7
6.4 10.9
6.5 1.1
6.6 2.2
6.7 13.8
6.8 15.8
6.9 3.5
6.10 3.8
6.11 3.9
6.12 3.8
6.13 3.6
6.14 6.0
Таблица 28
Пример 1С50 [нМ]
6.15 3.3
6.16 11.6
6.17 6.3
6.18 18.7
6.19 2.7
6.20 9.1
6.21 3.4
6.22 11.8
6.23 15.7
6.24 9.5
6.25 6.0
6.26 10.0
6.27 18.6
6.28 23.1
6.29 22.6
6.30 3.4
6.31 21.2
6.32 9.7
6.33 6.5
6.34 17.3
6.35 17.0
6.36 13.3
6.37 3.9
- 88 030569
6.38 1.7
6.39 20.7
6.40 6.8
6.41 8.3
6.42 8.7
6.43 2.9
6.44 9.7
6.45 14.3
6.46 2.9
7 123.7
7.1 < 1
7.ΙΑ < 1
7.1В 621.5
7.2 < 1
7.2Α < 1
7.2В 550.0
7.3 < 1
7.4 < 1
7.5 1.4
7.6 < 1
7.7 1.2
7.8 < 1
7.9 < 1
7.10 < 1
7.11 < 1
8 4.0
9 5.1
9А 3.0
9В 3180
10 5.8
10А 2.6
10В 98.4
11 37.4
12 201.0
13 17.9
14 4.7
14А 1.2
14В 33
15 30.1
15.1 42.1
15.2 28.6
15.3 106.3
15.ЗА 31.5
15.3В 1720
15.4 9.7
15.4А 2.9
15.4В 57.7
15.5 109.5
15.6 43.6
15.7 66.0
16 14.9
17А 8.1
17В 9.4
18 44.2
19 1.3
20 9.1
21 < 1
22 25.6
22.1 1.1
22.2 < 1
22.3 < 1
22.4 < 1
22.5 1.0
22.6 1.2
22.7 < 1
22.8 < 1
22.9 2.0
23 3.4
24 1.6
24.1 < 1
24.2 1.1
24.3 2.7
24.4 1.0
24.5 1.7
24.6 < 1
25 < 1
26 9.4
26А 2.4
26В 3410
26.1 26.8
26.2 6.4
26.3 9.5
26.4 26.2
27 1.9
27.1 4.6
27.2 7.1
27.3 1.2
28 36.7
29 4.2
30А 1.3
ЗОВ 2.0
31 4.2
- 89 030569
в отношении нейтрофильной эластазы в человеческой плазме
Цитратную кровь из здоровых человеческих доноров смешивают с суспензией зимозана и инкубируют при комнатной температуре· Это приводит к стимуляции нейтрофилов и высвобождению нейтрофильной эластазы в плазму· Стимулированную кровь центрифугируют для получения обогащенной нейтрофильной эластазой плазмы·
- 90 030569
Приготовление рабочего раствора зимозана.
Зимозан (100 мг) смешивают с салином (0.9%, 10 мл) и хранят при 4°C вплоть до одной недели (примечание: зимозан не растворяется в салине и используется как суспензия).
Стимуляция цельной крови.
Одиночную пробу крови 45 мл вносят в 50-мл пробирку, содержащую цитрат (3.13%, 5 мл) и пробирку осторожно переворачивают 4 раза.
Сразу после взятия пробы крови добавляют рабочий раствор зимозана (5 мл).
После добавления рабочего раствора зимозана, пробирки закрывают пробкой, осторожно смешивают и инкубируют при 22°C в течение 15 мин на встряхивающем устройстве при 20 об/мин.
После инкубационного периода берут аликвоты по 10 мл.
Центрифугируют 15-мл пробирки при 800 g в течение 15 мин при 4°С в центрифуге Jouan.
Собирают плазму и берут аликвоты по 1-5 мл, хранят плазму при -80°C.
Ингибиторы нейтрофильнрй эластазы в различных концентрациях инкубируют с плазмой. После этого, активность фермента измеряли с использованием фторогенного субстрата MeOSuc-Ala-Ala-ProVal-AMC (Bachem Cat. № I-1270, концентрация субстрата: 250 мкМ, pH 7.5, 25 мМ буфер TRIS, 250 мМ NaCl) аналогично тому, как описано для анализа человеческой нейтрофильной эластазы. Для расчета значения EC50 ингибитора получают кривую доза-эффект. Анализ данных проводят путем расчета, выраженного в процентах отношения интенсивности флуоресценции в присутствии исследуемого соединения к интенсивности флуоресценции разбавителя-контроля после вычитания фоновой интенсивности флуоресценции: ингибитор фермента нейтрофильной эластазы будет давать значения между 100% контроля (отсутствие ингибирования) и 0% контроля (полное ингибирование). Сдвиг человеческой плазмы выбранных соединений можно рассчитать, используя следующее уравнение:
Сдвиг человеческой плазмы^Е^ в анализе человеческой плазмы)^^ в анализе человеческой нейтрофильной эластазы)
Значения EC50 выбранных соединений в описанном выше анализе человеческой плазмы представлены в табл. 29.
Таблица 29
Пример ECso [мкМ]
35 0.007
9А 0.002
7.2А 0.001
31 0.014
52.1 < 0.001
52.3 < 0.001
41.17 0.006
50.1 0.016
23 < 0.001
53.3 < 0.001
53.4 < 0.001
45.5 < 0.001
33 < 0.001
54.2 < 0.001
52.5 0.001
29 0.001
49А 0.004
24.1 0.002
14А 0.001
24 0.002
ЗОВ 0.002
30А 0.001
15.4А 0.002
26А 0.002
19 0.002
21 0.001
55 0.003
2А 0.003
22.4 < 0.001
пример 8А раскрыт в WO 2005/082863 0.079
По сравнению с нециклическим метилкетоновым производным (пример 8A, описанный в WO 2005/0828683) циклический кетон примера 1A демонстрирует значительно низшее значение EC50, т.е. значительно улучшенное действие, в вышеописанном анализе человеческой плазмы. Кроме того, пример 1A демонстрирует сдвиг человеческой плазмы менее 2, что значительно ниже сдвига человеческой плазмы, например, у 8A в WO 2005/0828683 и возможно это связано с уменьшенным связыванием белков
- 91 030569
человеческой плазмы· Это наблюдение является неожиданным, поскольку пример 1A отличается от примера 8A в WO 2005/0828683 только одинарной углерод-углеродной связью·
Анализ для определения метаболической стабильности с использованием микросомы печени человека
Метаболический распад исследуемого соединения анализируют при 37°C с использованием объединенных микросом печени человека· Конечный объем инкубируемой смеси, который составляет 100 мкл в перерасчете на временную точку, содержит буфер TRIS со значением pH 7·6 (0·1 М), хлорид магния (5 мМ), микросомный белок (1 мг/мл) и исследуемое соединение в конечной концентрации 1 мкМ· После короткого периода предварительной инкубации при 37°C, реакции инициируют путем добавления бета-никотинамид-аденин-динуклеотидного фосфата, уменьшают форму (NADPH, 1 мМ) и завершают путем переноса аликвоты в ацетонитрил в разные временные точки· Дополнительно, NADPHнезависимый распад контролируют в смесях без NADPH, инкубирование которых завершают в конечную временную точку исследования· Оставшееся исследуемое соединение [%] после NADPHнезависимой инкубации отображают с помощью параметра "c" (контроль) (метаболическая стабильность)· Погашенные инкубируемые смеси пеллетируют путем центрифугирования (10000 g, 5 мин)· Аликвоту супернатанта анализируют с помощью ЖХ-МС/МС в отношении количества исходного соединения· Период полураспада (t1/2 IN VITRO) определяют с помощью наклона графика профиля концентрация-время в полулогарифмическом масштабе· Собственный клиренс (CLINTRINSIC) рассчитывают, учитывая количество белка в инкубируемой смеси:
CL INTRINSIC [мкл/мин/мг белка]=(Ш 2/(период полураспада [мин]хсодержание белка [мг/мл]))х1000·
Значения периода полураспада (t1/2 IN VITRO) выбранных соединений в вышеописанном анализе метаболической стабильности представлены в табл· 30·
Таблица 30
- 92 030569
По сравнению с нециклическим метилкетоновым производным (пример 8A, описанный в WO 2005/0828683) циклический кетон примера 1A демонстрирует улучшенный период полураспада, т.е. улучшенную стабильность, в вышеописанном анализе метаболической стабильности. Это наблюдение является неожиданным, поскольку пример 1A отличается от примера 8A в WO 2005/0828683 только одинарной углерод-углеродной связью.
Анализ для определения метаболической стабильности с использованием человеческих гепатоцитов
Метаболический распад исследуемого соединения исследуют в суспензии человеческих гепатоцитов. Человеческие гепатоциты (как правило, криосохраненные) инкубируют в подходящей буферной системе (например, модифицированная по способу Дульбекко среда Игла плюс 3.5 мкг глюкагона/500 мл, 2.5 мг инсулина/500 мл и 3.75 мг/500 мл гидрокортизона) с содержанием 5% компонентов сыворотки. После (как правило) 30 мин предварительного инкубирования в инкубаторе (37°C, 10% CO2), 5 мкл раствора исследуемого соединения (80 мкМ; из 2 мМ базового раствора в ДМСО разбавленного средой в соотношении 1:25) добавляют в 395 мкл суспензии гепатоцитов (плотность клеток в диапазоне 0.255х106 клеток/мл, как правило 1 х 106 клеток/мл; конечная концентрация исследуемого соединения составляет 1мкМ, конечная концентрация ДМСО: 0.05%). Клетки инкубируют в течение 6 ч (инкубатор, орбитальный встряхиватель) и пробы (25 мкл) берут на 0, 0.5, 1, 2, 4 и 6 ч. Образцы переносят в ацетонитрил и пеллетируют путем центрифугирования (5 мин). Супернатант переносят в новый 96-луночный планшет с глубокими лунками, упаривают в атмосфере азота и повторно суспендируют. Уменьшение количества исходного соединения анализируют с помощью ЖХ-МС/МС.
Собственный клиренс CL INTRINSIC рассчитывают следующим образом:
CL INTRINSIC=Доза/AUC=(C0/CD)/(AUD+сконечн./k)х 1000/60
- 93 030569
(С0: исходная концентрация в инкубации [мкМ], CD: плотность живых клеток [106 клеток/мл], AUD: площадь под кривой экспериментальных данных [мкМхч], сконечн/ концентрация в конечной точке эксперимента [мкМ], k: наклон регрессионной прямой для исходного уменьшения [ч-1])
Рассчитанный печеночный собственный клиренс in vitro можно повысить до печеночного собственного клиренса in vivo и применять для вычисления печеночного клиренса (СЬ) in vivo, используя модель печени (тщательно перемешанную модель):
СЬ INTRINSrc INVIVO [мл/мин/кг]=(СЬ [мкл/мин/106 клеток] хнасыщенность печеночными клетками [106 клеток/г печени]хпеченочный фактор [г/кг массы тела])/1000'
СЬ [мл/мин/кг]=СЬ INVIVO [мл/мин/кг]хпеченочный кровоток [мл/мин/кг]/(СЬ INТКЕ^ГС INVIVO [мл/мин/кг]+печеночный кровоток [мл/мин/кг])'
Qh [%]=СЬ [мл/мин/кг]/печеночный кровоток [мл/мин/кг])'
(Насыщенность печеночными клетками, человека: 120 х106 клеток/г печени; печеночный фактор, человека: 255 г/кг массы тела; кровяной поток, человека: 21 мл/(минхкг))'
Предвиденный печеночный клиренс in vivo у человека (СЬ) выбранных соединений в вышеописанном анализе метаболической стабильности представлен в табл' 31'
Таблица 31
Пример CL [мл/мин/кг]
1А 6
6.2 6
6.3 4
7.3 7
9А 0
7.2А 0
41.17 3
41.1 2
52.2 3
41.4 5
10А 0
25 2
47.2 1
7.1А 3
47.1 0
Пример CL [мл/мин/кг]
49.3 0
41А 0
52А 8
42.4 0
42.6 5
14 4
50.1 1
23 0
15.4 0
53.3 0
53.4 0
45.5 0
пример 8А раскрыт в WO 2005/082863 10
По сравнению с нециклическим метилкетоновым производным (пример 8A, описанный в WO 2005/0828683) циклический кетон примера 1A демонстрирует сниженный клиренс, тЮ' улучшенную стабильность, в вышеописанном анализе метаболической стабильности' Это наблюдение является неожиданным, поскольку пример 1A отличается от примера 8A в WO 2005/0828683 только одинарной углеродуглеродной связью'
Анализ для определения транспорта лекарственного средства через Caco-2 клетки человека
Анализ предоставляет информацию о возможности соединения проходить через клеточную мембрану, о степени пероральной абсорбции, а также о том, активно ли транспортируется соединение транспортерами поглощения и/или эффлюкса' Для измерения проницаемости через поляризованные, сливающиеся человеческие раковые клетки опухоли толстого кишечника 2 (Са^^), клеточные монослои, выращенные на проницаемых фильтрующих подложках, используют в качестве абсорбционной модели in vitro'
Коэффициенты эффективная проницаемости (PE) соединений в Саго-? монослои измеряют (pH 75, 37°С) в апикально-базальном (AB) (абсорбирующий) и базально-апикальном (BA) (секреторный) направлениях транспорта' Проницаемость AB (PEAB) означает абсорбцию лекарственного средства из кишечника в кровь и проницаемость BA (PEBA) означает секрецию лекарственного средства из крови назад в кишечник посредством механизмов как пассивной проницаемости, так и активного транспорта, опосредованных транспортерами эффлюкса и поглощения, которые экспрессируются на Саго^ клетках' Соединения относят к классам с впитывающей/абсорбционной способностью в результате сравнения коэффициентов проницаемости AB с коэффициентами проницаемости AB указанных соединений с известной проницаемостью и пероральной абсорбцией in vitro у человека' Одинаковые или похожие коэффициенты проницаемости в обоих направлениях транспорта указывают на пассивное проникновение, векторная проницаемость указывает на дополнительные активные транспортные механизмы' Более высокая проницаемость PEBA в сравнении с PEAB предполагает участие апикального транспортера эффлюкса (такого как P-gp) и/или базолатерального транспортера поглощения; более высокая проницаемость PEAB в сравнении с PEBA предполагает участие апикального транспортера поглощения (такого как PepT1) и/или базолатерального транспортера эффлюкса (такого как MRP3)' Активный транспорт способен насыщаться в зависимости от концентрации'
Саго^ клетки (1-2х105 клеток/см2 площади) высевали на фильтровые вкладыши (фильтры GOStur transwell polycarbonate filter или PET, с размером пор 04 мкм) и культивировали (DMEM) в течение 10-25 дней'
- 94 030569
Соединения растворяют в подходящем растворителе (как, например, ДМСО, 1-20 мМ базовые растворы)' Базовые растворы разбавляют буфером HTP-4 (128Л3 мМ Nad, 536 мМ КС1, 1 мМ MgSO4, 1'8 мМ CaC12, 4'17 мМ Nal (С();. 1Л9 мМ Na2HPO4x7H2O, 0'41 мМ NaH2PO4xH2O, 15 мМ HEPES, 20 мМ глюкоза, pH 7'2) для приготовления транспортных растворов (как правило, 10 мкМ соединение, конечная концентрация ДМСО <0'5%)' Транспортный раствор (TL) вносят в апикальную или базолатеральную сторону донора для измерения проницаемости в направлениях A-B или B-A (3 воспроизведения через фильтр) соответственно' Сторона получателя содержит буфер HTP-4 дополненный 2% БСА' Пробы забирают на анализ у донора в начале и в конце эксперимента и в различные промежутки времени на протяжении вплоть до 2 ч также из стороны получателя для измерения концентрации с помощью ЖХМС/МС или метода сцинтилляционного счета' Собранные у получателя объемы заменяют на свежий раствор получателя'
Коэффициенты эффективной проницаемости (PEAB и PEBA) и соотношения эффлюкса (PEBA/PEAB) у выбранных соединений в вышеописанном анализе транспорта лекарственного средства по Caco-2 представлены в табл' 32'
Таблица 32
Пример РЕАВ [см/с] РЕВА [см/с] Соотношение эффлюкса
1А 0.000051 0.0000764 1.5
7.3 0.00000949 0.0000671 7.1
35 0.0000569 0.0000738 1.3
9А 0.0000439 0.000073 1.7
7.2А 0.00000403 0.0000633 15.7
31 0.0000809 0.0000695 0.9
52.1 0.0000571 0.0000583 1.0
41.17 0.0000234 0.0000807 3.5
41.1 0.00000816 0.0000729 8.9
41.5 0.00000885 0.000077 8.7
41.1 0.0000188 0.0000903 4.8
41.16 0.0000589 0.0000577 1.0
52.2 0.0000708 0.0000803 1.1
41.4 0.00000941 0.0000815 8.7
10А 0.000004925 0.0000574 14.5
- 95 030569
25 0.0000567 0.000074 1.3
47.2 0.0000128 0.0000845 6.6
7.1А 0.0000727 0.0000681 0.9
47.1 0.00000813 0.0000651 8.0
41А 0.0000111 0.0000751 6.8
42.3 0.0000362 0.000086 2.4
42.4 0.0000397 0.000078 2.0
37.2 0.0000849 0.0000998 1.2
47.5 0.0000192 0.0000867 4.5
47.4 0.00000774 0.0000855 11.1
50.3 0.0000724 0.0000681 0.9
22 0.0000365 0.0000545 1.5
45.4 0.0000381 0.0000772 2.0
26.1 0.0000677 0.0000642 0.9
50.1 0.0000667 0.0000661 1.0
23 0.0000103 0.0000935 9.1
53.4 0.00000985 0.0000944 9.6
33 0.00000908 0.0000712 7.8
52.5 0.00000445 0.0000627 14.1
29 0.0000118 0.0000662 5.6
49А 0.0000831 0.0000648 0.8
14А 0.0000103 0.0000948 9.2
24 0.0000625 0.0000856 1.4
ЗОВ 0.000012 0.0000714 5.9
ЗОА 0.00000352 0.000039 11.1
15.4А 0.000003 0.000046 15.0
26А 0.000072 0.000076 1.1
2А 0.000087 0.000069 0.8
пример 4 ракрыт в WO 2007/129060 0.0000060 0.000035 5.8
пример 44 ракрыт в US 2011/0034433 0.0000009 0.000014 15.5
пример 38 ракрыт в US 2011/0034433 0.0000002 0.0000028 17.1
По сравнению с циклическим амидным производным (пример 4, описанный в WO 2007/129060) циклический кетон примера 1A демонстрирует улучшенную проницаемость AB и уменьшенное соотношение эффлюкса' Проницаемость AB и соотношение эффлюкса примера 1A - в благоприятном диапазоне для перорально вводимого лекарственного средства'
По сравнению с циклическим амидным производным (пример 44, описанный в US 2011/0034433) циклический кетон примера 10A демонстрирует улучшенную проницаемость AB'
По сравнению с циклическим амидным производным примера 38, описанным в US 2011/0034433, которое несет карбамоильный (R-NH-C(=O)-) заместитель на азоте дигидропиримидинона, многочисленные примеры изобретения, которые несут карбамоильный (R-NH-C(=O)-) заместитель на азоте дигидропиримидинона, демонстрируют улучшенную проницаемость AB и/или уменьшенное соотношение эффлюкса'
Анализ для определения растворимости в воде
Растворимость в воде соединения определяют путем сравнивания количества, растворенного в водном буфере (содержащем 2А% ДМСО) с количеством, растворенным в растворе ацетонитрил/вода (1/1) Исходя из базового раствора 10 мМ ДМСО, аликвоты разбавляют раствором ацетонитрил/вода (1/1) и буфером McIlvaine, со значением pH 6'8 соответственно' После 24 ч встряхивания растворы или суспензии фильтруют и анализируют с помощью ЖХ-УФ' Количество, растворенное в буфере, сравнивают с количеством, растворенным в растворе ацетонитрил/вода (1/1)' Растворимость измеряют от 0Ό01 до 0Ί25 мг/мл при концентрации ДМСО 2'5%' Если более 90% соединения растворено в буфере, значение обозначают знаком ">"'
Растворимость в воде выбранных соединений в вышеописанном анализе растворимости представлены в табл' 33'
- 96 030569
Таблица 33
Анализ для определения ингибирования цитохрома P450 2C9
Ингибирование гидроксилирования диклофенака, катализированного цитохромом P450 2C9изоферментом, с помощью исследуемого соединения анализируют при 37°С с использованием микросом печени человека. Все анализы проводят на роботизированной системе в 96-луночных планшетах. Конечный объем инкубируемой смеси содержит буфер TRIS (0.1 М), MgCl2 (5 мМ), микросомы печени человека (0.1 мг/мл), диклофенак (10 мкМ) и исследуемое соединение в пяти различных концентрациях или не содержит соединение (контроль с высокими значениями) в двух повторениях (например, наивысшая концентрация 10-50 мкМ с последующими серийными разбавлениями 1:4). После короткого периода предварительной инкубации, реакции начинают с кофактором (NADPH, 1 мМ) и завершают путем понижения температуры инкубации до 8°C и затем путем добавления одного объема ацетонитрила. Раствор внутреннего стандарта - обычно стабильный изотоп образовавшегося метаболита - добавляют после гашения инкубируемых смесей. Площадь пика аналита ^образовавшегося метаболита) и внутреннего стандарта определяют с помощью ЖХ-МС/МС. Полученное в результате соотношение площади пика аналита к внутреннему стандарту в этих инкубируемых смесях сравнивают с активностью контроля, который не содержит исследуемое соединение. В ходе каждого анализа определяют значение IC50 ингибитора (сульфафеназола) позитивного контроля. Экспериментальные значения IC50 рассчитывают посредством среднеквадратической регрессии согласно следующему уравнению:
% активность контроля=(100% активность контроля/(1+(I/IC50)xS))-B
(^концентрация ингибитора, S=угловой коэффициент, B=фоновая активность).
Если ингибирование реакции уже составляет >50% при низшей концентрации исследуемого соединения, IC50 устанавливают на "< низшей исследуемой концентрации" (обычно <0.4 мкМ). Если ингибирование реакции все еще <50% при наивысшей концентрации исследуемого соединения, IC50 устанавливают на "> наивысшей исследуемой концентрации" (обычно >50 мкМ).
Значения IC50 выбранных соединений в вышеописанном анализе ингибирования CYP2C9 представлены в табл. 34.
Таблица 34
По сравнению с нециклическим метилкетоновым производным (пример 8A, описанный в WO 2005/0828683) циклический кетон примера 1A демонстрирует сниженное ингибирование CYP2C9 в вышеописанном анализе. Это наблюдение является неожиданным, поскольку пример 1A отличается от
- 97 030569
примера 8A в WO 2005/0828683 только одинарной углерод-углеродной связью'
Анализ для определения ингибирования цитохрома P450 2C19
Ингибирование гидроксилирования мефенитоина, катализированного цитохромом P450 2C19изоферментом, с помощью исследуемого соединения анализируют при 37°C с использованием микросом печени человека' Все анализы проводят на роботизированной системе в 96-луночных планшетах' Конечный объем инкубируемой смеси содержит буфер TRIS (0Ί М), MgCl2 (5 мМ), микросомы печени человека (0'5 мг/мл), ^)-мефенитоин (70 мкМ) и исследуемое соединение в пяти различных концентрациях или не содержит соединение (контроль с высокими значениями) в двух повторениях (например, наивысшая концентрация 10-50 мкМ с последующими серийными разбавлениями 1:4)' После короткого периода предварительной инкубации, реакции начинают с кофактором (NADPH, 1 мМ) и завершают путем понижения температуры инкубации до 8°C и затем путем добавления одного объема ацетонитрила' Раствор внутреннего стандарта - обычно стабильный изотоп образовавшегося метаболита - добавляют после гашения инкубируемых смесей' Площадь пика аналита ^образовавшегося метаболита) и внутренний стандарт определяют с помощью ЖХ-МС/МС Полученное в результате соотношение площади пика аналита к внутреннему стандарту в этих инкубируемых смесях сравнивают с активностью контроля, который не содержит исследуемое соединение' В ходе каждого анализа определяют значение IC50 ингибитора (транилципромина) позитивного контроля' Экспериментальные значения IC50 рассчитывают посредством среднеквадратической регрессии согласно следующему уравнению:
% активность контроля=(100% активность контроля/(1+(I/IC50)xS))-B
(1=концентрация ингибитора, S=угловой коэффициент, В=фоновая активность)'
Если ингибирование реакции уже составляет >50% при низшей концентрации исследуемого соединения, IC50 устанавливают на "< низшей исследуемой концентрации" (обычно <04 мкМ)' Если ингибирование реакции все еще <50% при наивысшей концентрации исследуемого соединения, IC50 устанавливают на "> наивысшей исследуемой концентрации" (обычно >50 мкМ)'
Значения IC50 выбранных соединений в вышеописанном анализе ингибирования CYP2C19 представлены в табл' 35'
Таблица 35
По сравнению с нециклическим метилкетоновым производным (пример 8A в WO 2005/0828683) циклический кетон примера 1A демонстрирует сниженное ингибирование CYP2C19 в вышеописанном анализе' Это наблюдение является неожиданным, поскольку пример 1A отличается от примера 8A в WO 2005/0828683 только одинарной углерод-углеродной связью'
Анализ для определения ингибирования цитохрома P450 2C8
Ингибирование деэтилирования амодиахина, катализированного цитохромом P450 2C8изоферментом, с помощью исследуемого соединения анализируют при 37°С с использованием микросом печени человека' Все анализы проводят на роботизированной системе в 96-луночных планшетах' Конечный объем инкубируемой смеси содержит буфер TRIS (0Ί М), MgCl2 (5 мМ), микросомы печени человека (0Ό5 мг/мл), амодиахин (1 мкМ) и исследуемое соединение в пяти различных концентрациях или не содержит соединение (контроль с высокими значениями) в двух повторениях (например, наивысшая концентрация 10-50 мкМ с последующими серийными разбавлениями 1:4)' После короткого периода предварительной инкубации реакции начинают с кофактором (NADPH, 1мМ) и завершают путем понижения температуры инкубации до 8°С и затем путем добавления одного объема ацетонитрила' Раствор внутреннего стандарта - обычно стабильный изотоп образовавшегося метаболита - добавляют после гашения инкубируемых смесей' Площадь пика аналита ^образовавшегося метаболита) и внутренний стандарт определяют с помощью ЖХ-МС/МС' Полученное в результате соотношение площади пика аналита к внутреннему стандарту в этих инкубируемых смесях сравнивают с активностью контроля, который не содержит исследуемое соединение' В ходе каждого анализа определяют значение IC50 ингибитора (монтелукаста) позитивного контроля' Экспериментальные значения IC50 рассчитывают посредством среднеквадратической регрессии согласно следующему уравнению:
% активность контроля=(100% активность контроля/(1+(I/IC50)xS))-B
(^концентрация ингибитора, S=угловой коэффициент, В=фоновая активность)'
Если ингибирование реакции уже составляет >50% при низшей концентрации исследуемого соединения, IC50 устанавливают на "< низшей исследуемой концентрации" (обычно <04 мкМ)' Если ингиби- 98 030569
рование реакции все еще <50% при наивысшей концентрации исследуемого соединения, IC50 устанавливают на "> наивысшей исследуемой концентрации" (обычно >50 мкМ).
Значения IC50 выбранных соединений в вышеописанном анализе ингибирования CYP2C8 представлены в табл. 36.
Таблица 36
По сравнению с нециклическим метилкетоновым производным (пример 8A, описанный в WO 2005/0828683) циклический кетон примера 1A демонстрирует сниженное ингибирование CYP2C8 в вышеописанном анализе. Это наблюдение является неожиданным, поскольку пример 1A отличается от примера 8A в WO 2005/0828683 только одинарной углерод-углеродной связью.
Комбинации
Соединения общей формулы I можно использовать по отдельности или в комбинации с другими активными веществами формулы I, предлагаемыми в настоящем изобретении. Соединения общей формулы I также необязательно можно объединять с другими фармакологически активными веществами. Они включают агонисты B2-адренорецептора (кратковременного и длительного действия), антихолинергетики (кратковременного и длительного действия), противовоспалительные стероиды (кортикостероиды для перорального и местного введения), хромогликат, метилксантин, диссоциированные глюкокортикоидмиметики, ингибиторы PDE3, ингибиторы PDE4, ингибиторы PDE7, антагонисты LTD4, ингибиторы EGFR, агонисты допамина, антагонисты PAF, производные липоксина A4, модуляторы FPRL1, антагонисты рецептора LTB4 (BLT1, BLT2), антагонисты гистаминового рецептора HI, антагонисты гистаминового рецептора H4, двойные антагонисты гистаминового рецептора H1/H3, ингибиторы киназы PI3, ингибиторы нерецепторных тирозинкиназ, таких как, например, LYX LCK, SYK, ZAP-70, FYX BTK или ITK, ингибиторы киназ MAP, таких как, например, p38, ERK1, ERK2, JKK1, JKK2, ,ΙΝΙ<3 или SAP, ингибиторы сигнального пути ΝΤ-кВ, такие как, например, ингибиторы киназы IKK2, ингибиторы iNOS, ингибиторы MRP4, ингибиторы биосинтеза лейкотриена, такие как, например, ингибиторы 5липоксигеназы (5-LO), ингибиторы cPLA2, ингибиторы лейкотриен-A4-гидролазы или ингибиторы FLAP, ингибиторы MMP9, ингибиторы MMP12, нестероидные противовоспалительные средства (НСПВС), ингибиторы катепсина C (или DPPI/дипептидиламинопептидазы I), антагонисты CRTH2, модуляторы рецептора DPI, антагонисты тромбоксанового рецептора, антагонисты CCR3, антагонисты CCR4, антагонисты CCR1, антагонисты CCR5, антагонисты CCR6, антагонисты CCR7, антагонисты CCR8, антагонисты CCR9, антагонисты CCR30, антагонисты CXCR3, антагонисты CXCR4, антагонисты CXCR2, антагонисты CXCR1, антагонисты CXCR5, антагонисты CXCR6, антагонисты CX3CR3, антагонисты нейрокинина (Ν^, Ж2), модуляторы сфингозин-1-фосфатного рецептора, ингибиторы сфингозин-1-фосфатлиазы, модуляторы аденозинового рецептора, такие как, например, агонисты A2a, модуляторы пуринергических рецепторов, такие как, например, ингибиторы P2X7, активаторы гистондезацетилазы (HDAC), антагонисты брадикинина (ВК1, ВК2), ингибиторы TACE, модуляторы PPAR-гамма, ингибиторы киназы Rho, ингибиторы интерлейкин 1-бета-конвертирующего фермента (ICE), модуляторы Toll-подобного рецептора (TLR), ингибиторы HMG-CoA редуктазы, антагонисты VLA-4, ингибиторы ICAM-1, агонисты SHIP, антагонист рецептора GABAa, ингибиторы ΗΝπ% ингибиторы простазина, модуляторы меланокортинового рецептора (MC1R, MC2R, MC3R, MC4R, MC5R), антагонисты CGRP, антагонисты эндотелина, антагонисты Ί'ΝΙ'α, антитела к TOT, антитела к GM-CSF, антитела к CD46, антитела к IL-1, антитела к IL-2, антитела к IL-4, антитела к IL-5, антитела к IL-13, антитела к IL-4/IL-13, антитела к TSLP, антитела к OX40, мукорегуляторы, иммунотерапевтические средства, соединения, препятствующие отеку дыхательных путей, противокашлевые соединения, ингибиторы VEGF, а также комбинации двух или трех активных веществ.
Предпочтительными являются бета-миметики, антихолинергические средства, кортикостероиды, ингибиторы PDE4, антагонисты LTD4, ингибиторы EGFR, ингибиторы катепсина C, ингибиторы CRTH2, ингибиторы 5-LO, антагонисты гистаминового рецептора и ингибиторы SYK, в особенности ингибиторы катепсина C, а также комбинации двух или трех активных веществ, т.е.
бета-миметики с кортикостероидами, ингибиторами PDE4, ингибиторами CRTH2 или антагонистами LTD4;
антихолинергические средства с бета-миметиками, кортикостероидами, ингибиторами PDE4, ингибиторами CRTH2 или антагонистами LTD4;
- 99 030569
кортикостероиды с ингибиторами PDE4, ингибиторами CRTH2 или антагонистами LTD4; ингибиторы PDE4 с ингибиторами CRTH2 или антагонистами LTD4; ингибиторы CRTH2 с антагонистами LTD4·
Показания
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и их фармацевтически приемлемые соли обладают активностью, как лекарственные средства, в частности как ингибиторы нейтрофильной эластазы, и, таким образом, их можно использовать для лечения:
1) заболеваний дыхательных путей: обструктивных заболеваний дыхательных путей, включая: астму, включая бронхиальную, аллергическую, наследственную, приобретенную, астму, вызванную физической нагрузкой, вызванную лекарственным средством (включая вызванную аспирином и НПВС) и вызванную пылью, перемежающуюся и стойкую и всех степеней тяжести, и других случаев гиперчувствительности дыхательных путей; хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ); бронхита, включая инфекционный и эозинофильный бронхит; эмфиземы; альфа-1-антитрипсиновой недостаточности, бронхоэктаза; муковисцидоза; саркоидоза; аллергического альвеолита у сельскохозяйственных рабочих и родственных заболеваний; гиперчувствительного пневмонита; фиброза легких, включая криптогенный фиброзирующий альвеолит, идиопатические интерстициальные пневмонии, фиброзные осложнения при противоопухолевой терапии и хронические инфекции, включая туберкулез и аспергиллез и другие грибковые инфекции; осложнений при трансплантации легких; васкулитных и тромбозных нарушений сосудистой системы легких и легочной гипертензии; кашля, включая лечение хронического кашля, связанного с воспалительными и секреторными патологическими состояниями дыхательных путей, и ятрогенного кашля; острого и хронического ринита, включая лекарственный ринит и вазомоторный ринит; круглогодичного и сезонного аллергического ринита, включая нервный ринит (сенная лихорадка); назального полипоза; острой вирусной инфекции, включая простуду и инфицирование респираторносинцитиальным вирусом, грипп, инфицирование коронавирусом (включая ТОРС (тяжелый острый респираторный синдром)) и аденовирусом; острого повреждения легких; синдрома острой дыхательной недостаточности;
2) заболеваний кожи: псориаза, атопического дерматита, контактного дерматита или других экзематозных дерматозов и аллергических реакций замедленного типа; фито- и фотодерматита; себоррейного дерматита, герпетиформного дерматита, красного плоского лишая, склерозирующего и атрофического лишая, гангренозной приодермии, саркоидоза кожи, дискоидной красной волчанки, пузырчатки, пемфигоида, буллезного эпидермолиза, крапивницы, ангионевротического отека, васкулитов, токсических эритем, кожных эозинофилий, гнездной алопеции, облысения мужчин, синдрома Свита, синдрома ВебераКрисчена, полиморфной эритемы; инфекционного и неинфекционного целлюлита; панникулита; кожных лимфом, немеланоцитарного рака кожи и других диспластических патологических изменений; обусловленных действием лекарственных средств нарушений, включая сегментарную медикаментозную сыпь;
3) заболеваний глаз: блефарита; конъюнктивита, включая круглогодичный и весенний аллергический конъюнктивит; ирита; переднего и заднего увеита; хориоидита; аутоиммунных, дегенеративных или воспалительных нарушений, влияющих на сетчатку; офтальмита, включая симпатический офтальмит; саркоидоза; инфекций, включая вирусные, грибковые и бактериальные;
4) заболеваний мочеполовой системы: нефрита, включая интерстициальный нефрит и гломерулонефрит; нефротического синдрома; цистита, включая острый и хронический (интерстициальный) цистит и хроническую язву мочевого пузыря; острого и хронического уретрита, простатита, эпидидимита, оофорита и сальпингита; вульвовагинита; болезни Пейрони; эректильной дисфункции (мужчин и женщин);
5) отторжения аллотрансплантата: острого и хронического, возникающего, например, после трансплантации почки, сердца, печени, легкого, костного мозга, кожи или роговицы, или возникающего после переливания крови; или хронической реакции "трансплантат против хозяина";
6) других аутоиммунных и аллергических нарушений, включая ревматоидный артрит, синдром раздраженной толстой кишки, системную красную волчанку, рассеянный склероз, тиреоидит Хашимото, болезнь Грейвса, болезнь Аддисона, сахарный диабет, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, атонический фасциит, гипер-IgE-синдром, антифосфолипидный синдром и синдром Сезари;
7) онкологических заболеваний: лечения обычных типов рака, включая рак предстательной железы, молочной железы, легких, яичников, поджелудочной железы, кишечника и толстой кишки, желудка, кожи, и опухолей головного мозга, и злокачественных опухолей, поражающих костный мозг (включая лейкозы) и лимфопролиферативные системы, такие как ходжкинская и неходжкинская лимфома; включая предотвращение и лечение метастатического заболевания и рецидивов опухолей, и паранеопластических синдромов; и
8) инфекционных заболеваний: вирусных заболеваний, таких как остроконечные бородавки, обычные бородавки, роговые бородавки, гепатит B, гепатит C, инфицирование вирусом простого герпеса, контагиозным моллюском, оспа, инфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусом папилломы человека (ВПЧ), цитомегаловирусом (ЦМВ), вирусом ветряной оспы (ВВО), риновирусом, аденовирусом, коронавирусом, грипп, пара-грипп; бактериальных заболеваний, таких как туберкулез и инфицирование микобактериями Avium, проказа; других инфекционных заболеваний, таких как грибко- 100 030569
вые заболевания, вызванные Chlamydia, Candida, Aspergillus, криптококковый менингит, пневмоцистная пневмония, криптоспоридиоз, гистоплазмоз, токсоплазмоз, трипаносомная инфекция и лейшманиоз.
Для лечения описанных выше заболеваний и патологических состояний терапевтически эффективная доза обычно находится в диапазоне от примерно 0,01 до примерно 100 мг/кг массы тела в одной дозе соединения, предлагаемого в настоящем изобретении; предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 20 мг/кг массы тела в одной дозе. Например, для введения лицу, обладающему массой в 70 кг, диапазон дозировки составляет от примерно 0,7 до примерно 7000 мг в одной дозе соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, предпочтительно от примерно 7,0 до примерно 1400 мг в одной дозе. Для определения оптимальной дозировки и режима может потребоваться определенная степень оптимизации дозы. Активный ингредиент можно вводить от 1 до 6 раз в сутки.
Разумеется, фактические фармацевтически эффективные количества или терапевтические дозы будут зависеть от факторов, известных специалисту в данной области техники, таких как возраст и масса тела пациента, путь введения и тяжесть заболевания. В любом случае активный ингредиент вводят в таких дозах и таким образом, чтобы при этом в соответствии с индивидуальным состоянием пациента осуществлялась доставка фармацевтически эффективного количества.

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы 1
    где R1 представляет собой фенил или пяти- или шестичленный гетероарил, где один, два или три элемента заменены на элемент, независимо выбранный из группы, которая включает N, O или S; каждое кольцо необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, которая включает галоген, O2N-, NC-, H2N-, НО-, R14, RL1O-, Rr2, R13S-, R1.3(O)S- и R1.3(O)2S-;
    RL1 независимо выбран из группы, которая включает C^mM-, ^щиклоалкил-, C1-6галоалкил- и ^^галоциклоалкил;
    R1.2 представляет собой HO-C1-(^km- или R^^-Y^k^-;
    R1.3 независимо выбран из группы, которая включает H, HO-, R14 и Rr2;
    R2 представляет собой фенил или пяти- или шестичленный гетероарил, где один или два элемента заменены на элемент, независимо выбранный из группы, которая включает N, O или S; каждое кольцо необязательно замещено заместителем, независимо выбранным из группы, которая включает галоген, ^далкил-, ^щалоалкил- и ^^алкилЮ-;
    R3 представляет собой остаток, независимо выбранный из группы, которая включает
    R34-;
    R3.2(O)C-;
    R3.2O(O)C-;
    R3.2O(O)C-A-;
    R3Y-; R3.2(O)S-; R^O^S-; (R3.2)2N(O)C и (R32)2N(O)C-A-;
    ,3.1
    R 1 независимо выбран из группы, которая включает H, R33, R34, C1-6алкил-C3-6циклоалкил- и C3-6циклоалкил-C1-6алкил-, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R344-;
    R3.1.1 выбран из группы, которая включает HO-, галоген, NC-, R33O-, R3.5, R3.6 и R34, или
    R3.1.1 означает кольцо, независимо выбранное из фенила и четырехчленного гетероциклического кольца, которое содержит один элемент, независимо выбранный из N, O, S, S(O) и S(O)2;
    R3.1.1 означает пяти- или шестичленное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, которое содержит один, два или три элемента, независимо выбранных из N, O, S, S(O) и S(O)2; каждое из колец необязательно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из HO-, O=, галогена, NC-, R3.3, R33O-, R33-(O)C-, R3.4, R3.5, R3.6 и R34, или два заместителя вместе представляют собой R3.8;
    R3.2 независимо выбран из R34, фенила и пяти- или шестичленного гетероциклического или гетероарильного кольца, которое содержит один, два или три элемента, независимо выбранных из N, O, S, S(O) и S(O)2; каждое кольцо необязательно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из HO-, O=, NC-, галогена, R33, R33O-, R33-(O)C-, R34, R3.5, R3.6 и R34, или два заместителя вместе представляют собой R3.8; или
    два R3.2 вместе представляют собой трех-, четырех-, пяти- или шестичленное моноциклическое или шести-, семи-, восьми-, девяти- или десятичленное бициклическое гетероциклическое или гетероарильное кольцо, которое необязательно содержит дополнительно к азоту один или два элемента, независимо
    - 101 030569
    выбранных из N, O, S, S(O) и S(O)2; необязательно замещенное одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, которая включает HO-, F, O=, NC-, R3'3, R3'3O-, R3'3-(O)C-, R3'4, R3'5, R3'6, R3'7, фенил и пяти- или шестичленное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, которое содержит один, два или три элемента, независимо выбранных из N, O, S, S(O) и S(O)2; или два заместителя вместе представляют собой R3'8;
    R3'3 независимо выбран из группы, которая включает C1-6алкил-, Cз-6циклоалкил-, C1-6галоалкил- и Cз-6галоциклоалкил;
    R3'4 представляет собой HO-C1-6алкил- или R3'3-О-C1-6алкил-;
    ос о О О О О О
    R ' независимо выбран из группы, которая включает H2N-, R ' -HN-, (R ' )2N-, R ' -(O)C-HN- и R3'3-(O)C-(R3 3)N-;
    R3'6 независимо выбран из группы, которая включает R3'3-(O)S-, R3'3-(O)2S-, R3'3(HN)S-, R3'3(HN)(O)S-, R3'3(R3'3N)S-, R3'3(R3'3N)(O)S-, R3'3(R3'4N)S-, R3'3(R3'4N)(O)S-, R3'3(NC-N)S и R3'3(NC-N)(O)S-;
    о 7 о о о о
    R ' независимо выбран из группы, которая включает HO(O)C-, H2N(O)C-, R ' -O-(O)C-, R ' -NH(O)C- и (R3'3)2N-(O)C-;
    R3'8 независимо выбран из группы, которая включает C1-6алкилен и C1-6галоалкилен, где необязательно одна или две ОД^группы заменены на -HN-, -(R3'3)N-, -(R3'4)N-, -(R3'3(O)C-)N-, -(R3'4(O)C-)N-, -O-,
    -S-, -S(O)- или -S(O)2-;
    A представляет собой -CH2-, -CH2-CH2- или -CH2-CH2-CH2-; необязательно замещенный одним или
    33 33 34
    двумя заместителями, независимо выбранными из группы, которая включает галоген, R ' , R ' O- и R ' , или два заместителя вместе представляют собой R3'8;
    R4 независимо выбран из группы, которая включает галоген, Ющлкил-, Cз-6Циклоалкил-, Юбгалоалкил- и Cз-бгалоциклоалкил, или
    два R4 вместе представляют собой Ющлкилен или Ю^алоалкилен; m представляет собой 0, 1 или 2; или его соль.
  2. 2. Соединение формулы 1 по п.1, где
    R1 представляет собой Rkc и Rkc представляет собой фенил или пиридил; каждое кольцо необязательно замещено одним, двумя или тремя остатками, независимо выбранными из группы, которая включает F, Cl, Br-, NC-, R1'1, R1.3(O)S- и R1.3(O)2S-;
    R1'1 независимо выбран из группы, которая включает C1-балкил-, Cз-бциклоалкил-, C1-бгалоалкил- и Cз-бгалоциклоалкил;
    R1'2 представляет собой HO-C1-балкил- или Rl·1-О-C1-балкил-;
    R1'3 независимо выбран из группы, которая включает H, HO-, R1'1 и R1'2; или его соль.
  3. 3. Соединение формулы 1 по п.1, где R1 представляет собой R1.e и R1.e представляет собой фенил или пиридил; каждое кольцо необязательно замещено одним или двумя остатками, независимо выбранными из группы, которая включает NC-, Me(O)S-, Me(O)2S и Et(O)2S; или его соль.
  4. 4. Соединение формулы 1 по любому из пп.1-3, где R2 представляет собой R2'b и R2'b представляет собой фенил или шестичленный гетероарил; где один или два элемента заменены на N; каждое кольцо необязательно замещено заместителем, независимо выбранным из группы, которая включает галоген, C1-4алкил- и Юдалоалкил-; или его соль.
  5. 5. Соединение формулы 1 по любому из пп.1-3, где R2 представляет собой R2'f и R2'f представляет собой пиридил, необязательно замещенный заместителем, независимо выбранным из группы, которая включает F3C- и F2HC-, или его соль.
  6. 6. Соединение формулы 1 по любому из пп.1-5, где A представляет собой Ab и Ab представляет собой -CH2-, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, которая включает F, Me, Et, i-Pr, MeO, EtO, HOCH2O- и MeOCH2-; или его соль.
  7. 7. Соединение формулы 1 по любому из пп.1-6, где R4 представляет собой R4'a и R4'a выбран из группы, которая включает галоген, Ющлкил-, Cз-бциклоалкил-, C1-бгалоалкил- и Cз-бгалоциклоалкил; или его соль.
  8. 8. Соединение формулы 1 по любому из пп.1-7, где R3 представляет собой остаток, независимо выбранный из группы, которая включает
    R-;
    R3'2O(O)C- или R3'2O(O)C-CH2-;
    R3'2(O)2S- и
    (R3'2)2N(O)C- или (R3'2)2N(O)C-CH2-;
    31 3334
    R ' независимо выбран из группы, которая включает H, R ' , R ' , C1-балкил-Cз-бциклоалкил- и Cз-бциклоалкил-C1-балкил-, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R3'1'1-;
    R3'1'1 выбран из группы, которая включает HO-, галоген, NC-, R3'3O-, R3'5, R3'6 и R3'7, или
    R3'1'1 выбран из группы, которая включает кольцо, независимо выбранное из фенила и четырехчленного гетероциклического кольца, которое содержит один элемент, независимо выбранный из N, O,
    - 102 030569
    S, S(O) и S(O)2; или
    R3·1·1 означает пяти- или шестичленное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, которое содержит один, два или три элемента, независимо выбранных из N, O, S, S(O) и S(O)2; каждое кольцо необязательно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из HO-, O=, галогена, r3·3, r3^3o-, R33-(O)C-, R3·4, R3·5, R3·6 и R3·7, или два заместителя вместе представляют собой R3·8;
    R3·2 независимо выбран из R3·1, фенила или пяти- или шестичленного гетероциклического или гетероарильного кольца, которое содержит один, два или три элемента, независимо выбранных из N, O, S, S(O) и S(O)2; каждое кольцо необязательно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из HO-, O=, NC-, галогена, R3·3, IR’O-, R3'3-(O)C-, R3·4, R3·5, R3·6 и R3·7, или два заместителя вместе представляют собой R3·8; или
    два R3·2 вместе представляют собой пяти- или шестичленное моноциклическое или восьми-, девятиили десятичленное бициклическое гетероциклическое или гетероарильное кольцо, которое необязательно содержит дополнительно к азоту один или два элемента, независимо выбранных из N, O, S, S(O) и S(O)2; необязательно замещенное одним или двумя заместителями, независимо выбранными из НО-, F, O=, R3·3, R3'3O-, R3'3-(O)C-, R3·4, R3·5, R3·7 и R3·6, или два заместителя вместе представляют собой R3·8;
    R3·3 независимо выбран из группы, которая включает О^алкил-, ^^циклоалкил-, ^^галоалкил- и C3 -6галоциклоалкил;
    R3·4 представляет собой HO-C1-6aлкил- или R3·3-О-C1-6aлкил-;
    R3·5 независимо выбран из группы, которая включает H2N-, R3'3-HN-, (R3'3)2N- и R3'3-(O)C-HN-;
    R3·6 независимо выбран из группы, которая включает R3'3-(O)S-, R3'3-(O)2S-, R3'3(HN)S-, R3'3(HN)(O)S-, R3'3(R3'3N)S-, R3'3(R3'3N)(O)S-, R3'3(R3'4N)S- и R3'3(R3'4N)(O)S-;
    R3·7 независимо выбран из группы, которая включает HO(O)C-, H2N(O)C-, R3'3-O-(O)C-, R3'3-NH(O)C- и (R33)2N-(O)C-;
    R3'8 независимо выбран из группы, которая включает C1-6aлкилен или C1-6гaлоaлкилен, где необязательно одна или две CH2-группы заменены на -HN-, -(R3'3)N-, -(R3'4)N-, -(R3'3(O)C-)N-, -(R3'4(O)C-)N-, -O-, -S-, -S(O)- и -S(O)2-;
    или его соль·
  9. 9· Соединение формулы 1 по любому из ппЛ-7, где R3 независимо выбран из группы, которая включает HO(O)C-H2C-, MeO(O)C-H2C-, H2N(O)C-H2C-, MeHN(O)C-H2C-, Me2N(O)C-H2C-, морфолинил(O)C-H2C-, aзетидинил-(O)C-H2C-, пирролидинил-(O)C-H2C-, MeHN(O)C-, EtHN(O)C-,
    HO(CH2)2HN(O)C-, HO(CMe2)(CH2)HN(O)C-, HO(CH2)3HN(O)C-, Me(O)S(CH2)2HN(O)C-,
    Me(O)2S(CH2)2HN(O)C-, Et(O)2S- и Me(O^S-; или его соль·
  10. 10· Соединение формул La-Ls по пЛ:
    - 103 030569
    или его соль.
  11. 11. Соединение по любому из пп.1-10, где конфигурация формулы 1 представляет собой формулу 1'
    или его соль.
  12. 12. Применение соединения формулы 1 по любому из пп.1-11 в качестве лекарственного средства, обладающего активностью ингибиторов нейтрофильной эластазы.
  13. 13. Применение соединения формулы 1 по любому из пп.1-11 в качестве лекарственного средства, предназначенного для лечения астмы и аллергических заболеваний, желудочно-кишечных воспалительных заболеваний, эозинофильных заболеваний, хронического обструктивного легочного заболевания, инфекции, вызванной патогенными микробами, ревматоидного артрита и альфа-1-антитрипсиновой недостаточности.
  14. 14. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибиторов нейтрофильной эластазы, которая отличается тем, что содержит одно или несколько соединений формулы 1 по любому из пп.1- 104 030569
    11 или его фармацевтически активную соль.
  15. 15. Способ лечения или предотвращения заболеваний, при которых ингибиторы нейтрофильной эластазы оказывают терапевтическое действие, который включает введение терапевтически или профилактически эффективного количества соединений формулы 1 по любому из пп.1-11 пациенту, который в этом нуждается.
  16. 16. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибиторов нейтрофильной эластазы, которая дополнительно к соединению формулы 1 по любому из пп.1-11 содержит фармацевтически активное соединение, выбранное из группы, которая включает бетамиметики, антихолинергические средства, кортикостероиды, PDE4-ингибиторы, LTD4-антагонисты, EGFR-ингибиторы, ингибиторы катепсина C, ингибиторы CRTH2, 5-LO-ингибиторы, антагонисты гистаминовых рецепторов и SYKингибиторы, а также комбинации двух или трех активных веществ.
EA201500816A 2013-02-06 2014-02-05 Замещенные бициклические дигидропиримидиноны и их применение в качестве ингибиторов активности нейтрофильной эластазы EA030569B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13154256 2013-02-06
PCT/EP2014/052217 WO2014122160A1 (en) 2013-02-06 2014-02-05 Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201500816A1 EA201500816A1 (ru) 2016-01-29
EA030569B1 true EA030569B1 (ru) 2018-08-31

Family

ID=47681764

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201500816A EA030569B1 (ru) 2013-02-06 2014-02-05 Замещенные бициклические дигидропиримидиноны и их применение в качестве ингибиторов активности нейтрофильной эластазы

Country Status (39)

Country Link
US (4) US20140221335A1 (ru)
EP (1) EP2953943B1 (ru)
JP (1) JP6130519B2 (ru)
KR (1) KR102221201B1 (ru)
CN (4) CN104995186B (ru)
AP (1) AP2015008535A0 (ru)
AR (2) AR095164A1 (ru)
AU (1) AU2014214031B2 (ru)
BR (1) BR112015017929B1 (ru)
CA (1) CA2900308C (ru)
CL (1) CL2015002030A1 (ru)
CY (1) CY1119063T1 (ru)
DK (1) DK2953943T3 (ru)
EA (1) EA030569B1 (ru)
EC (1) ECSP15036282A (ru)
ES (1) ES2629023T3 (ru)
GE (1) GEP201706741B (ru)
HK (1) HK1211573A1 (ru)
HR (1) HRP20171040T1 (ru)
HU (1) HUE14705723T2 (ru)
IL (1) IL239472B (ru)
LT (1) LT2953943T (ru)
MA (1) MA38327B1 (ru)
ME (1) ME02697B (ru)
MX (1) MX361166B (ru)
NZ (1) NZ709041A (ru)
PE (1) PE20151429A1 (ru)
PH (1) PH12015501697B1 (ru)
PL (1) PL2953943T3 (ru)
PT (1) PT2953943T (ru)
RS (1) RS56063B1 (ru)
SG (1) SG11201505959QA (ru)
SI (1) SI2953943T1 (ru)
TN (1) TN2015000328A1 (ru)
TW (2) TWI634109B (ru)
UA (1) UA117007C2 (ru)
UY (1) UY35311A (ru)
WO (1) WO2014122160A1 (ru)
ZA (1) ZA201504257B (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140221335A1 (en) * 2013-02-06 2014-08-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
US9440930B2 (en) 2014-07-31 2016-09-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
US9475779B2 (en) * 2014-07-31 2016-10-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
US9458113B2 (en) 2014-07-31 2016-10-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
EP3350173B1 (en) * 2015-09-18 2020-02-12 Boehringer Ingelheim International GmbH Stereoselective process
KR20200020210A (ko) 2018-08-16 2020-02-26 서울대학교산학협력단 식물 추출물을 함유하는 호중구 엘라스타아제 억제용 조성물
GB201820450D0 (en) * 2018-12-14 2019-01-30 Z Factor Ltd Compound and its use for the treatment of alpha1-antitryspin deficiency
CN109331009A (zh) * 2018-12-24 2019-02-15 王萌萌 一种京尼平眼用制剂
CN114650819A (zh) 2019-09-17 2022-06-21 美莱奥生物制药第四有限公司 用于治疗移植物排斥、闭塞性细支气管炎综合征和移植物抗宿主病的阿维来司他
EP4252850A3 (en) 2020-04-16 2023-11-15 Mereo Biopharma 4 Limited Methods involving neutrophil elastase inhibitor alvelestat for treating respiratory disease mediated by alpha-1 antitrypsin deficiency
GB202009069D0 (en) * 2020-06-15 2020-07-29 Z Factor Ltd Process
GB202009074D0 (en) * 2020-06-15 2020-07-29 Z Factor Ltd Compound
WO2023067103A1 (en) 2021-10-20 2023-04-27 Mereo Biopharma 4 Limited Neutrophil elastase inhibitors for use in the treatment of fibrosis

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007129060A1 (en) * 2006-05-04 2007-11-15 Argenta Discovery Limited Tetrahydropyrrolopyrimidinediones and their use as human neutrophil elastase inhibitors

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6228861B1 (en) * 1995-11-16 2001-05-08 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
US6207665B1 (en) 1997-06-12 2001-03-27 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives and their use as anti-inflammatory agents
JP2001139556A (ja) * 1999-03-18 2001-05-22 Nippon Soda Co Ltd インデノピリジンおよびインデノピリミジン化合物並びにその製造法
JP2000273087A (ja) 1999-03-24 2000-10-03 Mitsui Chemicals Inc 非対称２−イミダゾリジノン類の製造方法
DE60214428T2 (de) 2001-12-20 2007-09-20 Bayer Healthcare Ag 1, 4-dihydro-1, 4-diphenylpyridin-derivate
WO2003101917A2 (en) 2002-05-31 2003-12-11 Sun Pharmaceutical Industries Limited A process for the preparation of phenylcarbamates
GB0219896D0 (en) 2002-08-27 2002-10-02 Bayer Ag Dihydropyridine derivatives
DE60315862T2 (de) 2002-08-27 2008-05-15 Bayer Healthcare Ag Dihydropyridinonderivate als hne-inhibitoren
MXPA05002644A (es) 2002-09-10 2005-09-20 Bayer Healthcare Ag Derivados de pirimidinona como agentes terapeuticos contra procesos de remodelacion, isquemicos e inflamatorios agudos y cronicos.
GB2392910A (en) 2002-09-10 2004-03-17 Bayer Ag 2-Oxopyrimidine derivatives and their use as human leukocyte elastase inhibitors
CA2498052C (en) 2002-09-10 2011-05-17 Bayer Healthcare Ag Heterocyclic derivatives
EP1730121B1 (en) 2004-02-26 2013-08-07 Bayer Intellectual Property GmbH 1,4-diaryl-dihydropyrimidin-2-ones and their use as human neutrophil elastase inhibitors
CA2557271C (en) 2004-02-26 2012-08-21 Bayer Healthcare Ag 1,4-diaryl-dihydropyrimidin-2-ones and their use as human neutrophil elastase inhibitors
EP1568696A1 (en) 2004-02-26 2005-08-31 4Sc Ag Compounds as inhibitors of cell proliferation and viral infections
GB0502258D0 (en) 2005-02-03 2005-03-09 Argenta Discovery Ltd Compounds and their use
DE102005028845A1 (de) 2005-06-22 2006-12-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte Heterocyclen, ihre Verwendung als Medikament sowie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
GB0512940D0 (en) 2005-06-24 2005-08-03 Argenta Discovery Ltd Compounds and their use
EP1937629A2 (en) 2005-10-20 2008-07-02 Sumitomo Chemical Company, Limited Benzoylurea compounds and use thereof
WO2009013444A1 (en) 2007-07-25 2009-01-29 Argenta Discovery Limited Tetrahydropyrrolopyrimidinediones and their use as human neutrophil elastase inhibitors
GB0608844D0 (en) * 2006-05-04 2006-06-14 Argenta Discovery Ltd Enzyme inhibitors
US8198288B2 (en) 2006-05-04 2012-06-12 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Tetrahydropyrrolopyrimidinediones and their use in therapy
GB0610765D0 (en) 2006-05-31 2006-07-12 Proskelia Sas Imidazolidine derivatives, uses therefor, preparation thereof and compositions comprising such
US20100010024A1 (en) 2006-07-01 2010-01-14 Bayer Healthcare Ag Use of1,4-diaryl-dihydropyrimidine-2-on derivatives for treating pulmonary arterial hypertension
DE102006031314A1 (de) 2006-07-01 2008-01-03 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Verwendung von 1,4-Diaryl-dihydropyrimidin-2-on-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hyptertonie
JP2008273852A (ja) * 2007-04-26 2008-11-13 Kowa Co ３環性ピリミジノン誘導体及びこれを含有するｓｔａｔ６活性化阻害剤
WO2009037413A1 (en) 2007-09-19 2009-03-26 Argenta Discovery Limited Dimers of 5- [ (4-cyanophenyl) sulfinyl] -6-methyl-2-oxo-1- [3- (trifluoromethyl)phenyl] -1,2-dihydropyridine-3-carboxamide as inhibitors of human neutrophil elastase for treating respiratory diseases
WO2009060206A1 (en) 2007-11-07 2009-05-14 Argenta Discovery Limited 3,4,6,7-tetrahydro-1h-pyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,5-diones and their therapeutic use
GB0721866D0 (en) 2007-11-07 2007-12-19 Argenta Discovery Ltd Pharmaceutical compounds having dual activities
WO2009060158A1 (en) 2007-11-07 2009-05-14 Argenta Discovery Limited 4- (4-cyanophenyl) -1- (3-trifluoromethylphenyl) -3,4, 6, 7-tetrahydro-1h-pyrrolo [3, 4- d] pyrimidine-2, 5-dione derivatives and their use as human neutrophil elastase inhibitors
NZ586263A (en) * 2007-12-20 2012-06-29 Bayer Schering Pharma Ag 4-(4-cyano-2-thioaryl)dihydropyrimidinones and use thereof
DE102008022521A1 (de) 2008-05-07 2009-11-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 1,4-Diaryl-pyrimidopyridazin-2,5-dione und ihre Verwendung
DE102007061766A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung
CN102046608B (zh) * 2008-06-02 2014-04-02 詹森药业有限公司 3,4-二氢嘧啶trpa1拮抗剂
UY32138A (es) * 2008-09-25 2010-04-30 Boehringer Ingelheim Int Amidas sustituidas del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1-metil-1h-bencimidazol-5-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables
DE102009004197A1 (de) 2009-01-09 2010-07-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclisch anellierte Diaryldihydropyrimidin-Derivate und ihre Verwendung
US8530487B1 (en) * 2009-01-29 2013-09-10 Hydra Biosciences, Inc. Compounds useful for treating disorders related to TRPA1
DE102009016553A1 (de) 2009-04-06 2010-10-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfonamid- und Sulfoximin-substituierte Diaryldihydropyrimidinone und ihre Verwendung
EP2485728B1 (en) 2009-10-07 2013-07-10 Siena Biotech S.p.a. Wnt pathway antagonists
JP5771627B2 (ja) 2010-01-08 2015-09-02 カタバシス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 脂肪酸フマル酸塩誘導体およびそれらの使用
GB201004179D0 (en) 2010-03-12 2010-04-28 Pulmagen Therapeutics Inflamma Enzyme inhibitors
GB201004178D0 (en) 2010-03-12 2010-04-28 Pulmagen Therapeutics Inflamma Enzyme inhibitors
JP2013177318A (ja) 2010-06-30 2013-09-09 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd ジヒドロピリミジノン誘導体およびその医薬用途
EP2740728A4 (en) 2011-08-01 2015-04-01 Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd URACIL DERIVATIVE AND ITS USE FOR MEDICAL PURPOSES
EP2766366B1 (en) 2011-09-14 2016-11-09 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Tetrahydrotriazolopyrimidine derivatives as human neutrophil elastase inhbitors
US20140221335A1 (en) * 2013-02-06 2014-08-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
US9115093B2 (en) 2013-03-04 2015-08-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007129060A1 (en) * 2006-05-04 2007-11-15 Argenta Discovery Limited Tetrahydropyrrolopyrimidinediones and their use as human neutrophil elastase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
BR112015017929A2 (pt) 2017-07-11
LT2953943T (lt) 2017-06-12
CY1119063T1 (el) 2018-01-10
DK2953943T3 (en) 2017-07-03
AR128259A2 (es) 2024-04-10
CN106045920B (zh) 2018-10-19
CL2015002030A1 (es) 2015-12-11
PH12015501697A1 (en) 2015-10-12
TN2015000328A1 (en) 2017-01-03
US20160340319A1 (en) 2016-11-24
BR112015017929B1 (pt) 2023-01-24
NZ709041A (en) 2020-01-31
UY35311A (es) 2014-08-29
CN104995186A (zh) 2015-10-21
HRP20171040T1 (hr) 2017-10-06
TWI663156B (zh) 2019-06-21
KR20150114575A (ko) 2015-10-12
MX2015009512A (es) 2015-10-30
SI2953943T1 (sl) 2017-07-31
CN106045920A (zh) 2016-10-26
US9290459B1 (en) 2016-03-22
KR102221201B1 (ko) 2021-03-03
CA2900308C (en) 2021-01-12
HUE14705723T2 (hu) 2018-02-28
CN106008369A (zh) 2016-10-12
AP2015008535A0 (en) 2015-06-30
BR112015017929A8 (pt) 2019-11-05
US20160060231A1 (en) 2016-03-03
RS56063B1 (sr) 2017-10-31
WO2014122160A1 (en) 2014-08-14
MA38327A3 (fr) 2019-01-31
IL239472A0 (en) 2015-07-30
PE20151429A1 (es) 2015-10-14
EA201500816A1 (ru) 2016-01-29
GEP201706741B (en) 2017-09-25
PH12015501697B1 (en) 2015-10-12
CN104995186B (zh) 2017-06-20
AR095164A1 (es) 2015-09-30
ECSP15036282A (es) 2016-01-29
EP2953943B1 (en) 2017-04-12
JP6130519B2 (ja) 2017-05-17
AU2014214031B2 (en) 2018-06-28
CN106045921A (zh) 2016-10-26
MA38327A2 (fr) 2016-12-30
CN106008369B (zh) 2019-06-21
TW201831455A (zh) 2018-09-01
MX361166B (es) 2018-11-29
EP2953943A1 (en) 2015-12-16
SG11201505959QA (en) 2015-08-28
CA2900308A1 (en) 2014-08-14
PL2953943T3 (pl) 2017-10-31
UA117007C2 (uk) 2018-06-11
PT2953943T (pt) 2017-07-18
ZA201504257B (en) 2017-11-29
AU2014214031A1 (en) 2015-07-02
CN106045921B (zh) 2018-09-25
US20160060230A1 (en) 2016-03-03
TW201444804A (zh) 2014-12-01
MA38327B1 (fr) 2019-03-29
ME02697B (me) 2017-10-20
US20140221335A1 (en) 2014-08-07
JP2016511240A (ja) 2016-04-14
US9670166B2 (en) 2017-06-06
TWI634109B (zh) 2018-09-01
IL239472B (en) 2018-06-28
HK1211573A1 (en) 2016-05-27
ES2629023T3 (es) 2017-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA030569B1 (ru) Замещенные бициклические дигидропиримидиноны и их применение в качестве ингибиторов активности нейтрофильной эластазы
JP6427506B2 (ja) 置換二環式ジヒドロピリミジノン及び好中球エラスターゼ活性の阻害薬としてのそれらの使用
KR20100116206A (ko) Ｈｓｐ90 저해제로서의 옥심 유도체
JP6599976B2 (ja) 置換ジヒドロピリミジノン及び好中球エラスターゼ活性の阻害薬としてのそれらの使用
JP2017522350A (ja) 置換二環式ジヒドロピリミジノン及び好中球エラスターゼ活性の阻害薬としてのそれらの使用
KR102420210B1 (ko) 치환된 바이사이클릭 디하이드로피리미디논 및 호중구 엘라스타제 활성 억제제로서의 이의 용도
EP3174876B1 (en) Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
USRE47493E1 (en) Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
OA17445A (en) Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG TJ TM