JP2013177318A - ジヒドロピリミジノン誘導体およびその医薬用途 - Google Patents

ジヒドロピリミジノン誘導体およびその医薬用途 Download PDF

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Abstract

【課題】エラスターゼが関与する各種炎症疾患等の治療または予防剤の供給。
【解決手段】一般式（Ｉ）（式中、Ｒ0は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa1−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲa2−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−等を表し、Ｒ1は、水素原子、アルキル、脂肪族環基、又は芳香族環基等を表し、Ｒ2は、アルキルを表し、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、水素原子またはアルキルを表し、Ｌは、５〜６員の芳香族環基または−Ｓ（＝Ｏ）q−を表し、Ａｒ1およびＡｒ2は、５〜６員の芳香族環基を表す）
Figure 2013177318

で表されるジヒドロピリミジノン誘導体、又はその生理的に許容される塩。
【選択図】なし

Description

本発明は、エラスターゼ阻害活性を有する医薬として有用な新規なジヒドロピリミジノン誘導体に関する。より詳しくは、炎症性疾患等のエラスターゼが関与する疾患の予防剤及び／又は治療剤として有用な新規なジヒドロピリミジノン誘導体に関する。
ヒト好中球エラスターゼ（以下、単にエラスターゼということもある）は、分子量が約３０KDaのセリンプロテアーゼの一種であり、好中球のアズール顆粒に貯蔵されている。生理的状態においてエラスターゼは、好中球内では、貪食された細菌や異物を速やかに消化および分解する働きを担い、好中球外では、肺、軟骨、血管壁、皮膚などの生体内結合組織の間質を構成するエラスチン、コラーゲン（III型、IV型）、プロテオグリカン、フィブロネクチンなどを分解し、組織の恒常性維持にはたらいている。
生体内において、内因性のエラスターゼ阻害蛋白質が存在している。その中で最もよく知られているのが、α１−アンチトリプシン（α１−ＡＴ）であり、遺伝的α１−ＡＴ欠損患者は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）様の症状を呈することが知られている（非特許文献１）。このように、内因性エラスターゼ阻害蛋白質とエラスターゼのアンバランスが生じている場合や、炎症等に起因する病的状態により過剰なエラスターゼが放出されている場合には、エラスターゼが正常な組織を積極的に破壊することで、様々な病態を誘発していると考えられている。
エラスターゼの病態への関与が示唆されている疾患としては、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性肺線維症、肺気腫、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺障害（ＡＬＩ）、特発性肺線維症（ＩＩＰ）、慢性間質性肺炎、慢性気管支炎、慢性気道感染、びまん性汎細気管支炎、気管支拡張症、喘息、膵炎、腎炎、肝不全、慢性関節リウマチ、関節硬化症、変形性関節症、乾癬、歯周炎、アテローム性動脈硬化症、臓器移植における拒絶反応、早期破水、水疱症、ショック、敗血症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、クローン病、播種性血管内凝固症（ＤＩＣ）、虚血−再灌流時の組織障害、角膜はん痕組織の形成、脊髄炎、肺扁平上皮癌、肺腺癌、非小細胞肺癌などの肺癌、乳癌、肝臓癌、膀胱癌、結腸直腸癌、皮膚癌、膵臓癌、神経膠腫などが知られている。従って、エラスターゼに対する阻害活性を示す薬剤は、これらエラスターゼが関与する疾患の治療または予防に有益である。
かかる期待のもとに、様々なエラスターゼ阻害剤が報告されている。たとえば、特許文献１、２および３には、好中球エラスターゼ阻害剤としての２−ジヒドロピリミジノン誘導体が開示されている。例えば、特許文献１の特許請求の範囲の第１項には、次の一般式（Ａ−１）（同公報における式Ｉ）で表される化合物が記載されている。
Figure 2013177318
［式中、Ａはアリールまたはヘテロアリール環を示し・・・］と定義されている。
しかしながら、２−ジヒドロピリミジノン誘導体の４位にアリール又はヘテロアリール環を持つために、後述の本発明化合物とは明らかに構造的に異なる。同様に特許文献２および３に記載の２−ジヒドロピリミジノン誘導体も後述の本発明化合物とは明らかに構造的に異なる。
また、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用を有する化合物として、特許文献４及び特許文献５の特許請求の範囲の第１項には、次の一般式（Ａ−２）（同公報における式Ｉ）で表される化合物が記載されている。
Figure 2013177318
 [式中、環Ａはさらに置換基を有していてもよい、異原子として酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし３個の原子を含む５員の単環式複素環を表し、環Ｂは置換基を有していてもよい少なくとも１個の窒素原子を含む複素環を表し、環Ｄは置換基を有していてもよい環状基を表し、環Ｅは置換基を有していてもよい環状基を表し、Ｒ1は塩基性を有する窒素原子を含有する置換基を表す]（特許文献４）
[式中、環Ａは、さらに置換基を有していてもよい、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１ないし３個の原子を含む５員の単環複素環を表し、環Ｂは、置換基を有していてもよい、表記の窒素原子以外に酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１ないし３個の原子を含んでいてもよい複素環を表し、環Ｄは、置換基を有していてもよい環状基を表し、環Ｅは、置換基を有していてもよい環状基を表し、Ｒ1は、酸素原子および／または硫黄原子を含有する中性基または酸性基を表す酸素原子および／または硫黄原子を含有する中性基または酸性基を表す]（特許文献５）
しかしながら、特許文献４および５に記載の化合物は環Ａに置換基Ｒ1を有する化合物であるのに対して、本発明化合物は環Ａ（本願明細書中式（Ｉ）におけるＬ）が無置換である化合物である点において構造が異なる。
国際公開第２００４／０２４７００号パンフレット 国際公開第２００５／０８２８６３号パンフレット 国際公開第２００５／０８２８６４号パンフレット 国際公開第２００６／０５１８２６号パンフレット 国際公開第２００７／０４０２０８号パンフレット
Eur. Respir. J. 2009, 33, 1345-1353
本発明が解決しようとする課題は、エラスターゼが関与する各種炎症疾患の治療剤を提供することにある。
発明者らは、鋭意研究した結果、下記式（Ｉ）で表される新規化合物がエラスターゼ阻害作用を示すことを見出し、本発明を完成した。本発明によれば、下記式（Ｉ）で表されるジヒドロピリミジノン誘導体（以下、「本発明の化合物」と称することもある。）が提供される。
［項１] 式（Ｉ）：
Figure 2013177318
[式中、
Ｒ0は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa1−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲa2−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または単結合を示し、
Ｒ1は、水素原子、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-6アルケン、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和若しくは不飽和の脂肪族環基、またはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基を示し、
ここにおいて、該アルキルおよび該アルケンは、置換可能な位置にて、
（１）水酸基、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ、
（４）Ｃ1-6アルコキシ（該アルコキシは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲb1、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲa3Ｃ（＝Ｏ）Ｒb2、−ＮＲa4Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc2Ｒd2、−ＮＲa5Ｓ（＝Ｏ）mＲb3、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲb4、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、−Ｓ（＝Ｏ）mＮＲc4Ｒd4、−Ｓ（＝Ｏ）mＲb5または−ＮＲc5Ｒd5で置換されていてもよい）或いは
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和または不飽和の脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲa6Ｃ（＝Ｏ）Ｒb6、−ＮＲa7Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、−ＮＲa8Ｓ（＝Ｏ）mＲb7、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲb8、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc7Ｒd7、−ＮＲc8Ｒd8またはオキソで置換されていてもよい）
で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ1-6アルキルチオ（該アルキルチオは、置換可能な位置にて
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲb9、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲa9Ｃ（＝Ｏ）Ｒb10、−ＮＲa10Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc10Ｒd10、−ＮＲa11Ｓ（＝Ｏ）mＲb11、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲb12、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc11Ｒd11、−Ｓ（＝Ｏ）mＮＲc12Ｒd12、−Ｓ（＝Ｏ）mＲb13または−ＮＲc13Ｒd13で置換されていてもよい）或いは
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和または不飽和の脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲa12Ｃ（＝Ｏ）Ｒb14、−ＮＲa13Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc14Ｒd14、−ＮＲa14Ｓ（＝Ｏ）mＲb15、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲb16、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc15Ｒd15、−ＮＲc16Ｒd16またはオキソで置換されていてもよい）
で置換されていてもよい）、
（６）Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
−ＮＲa15Ｃ（＝Ｏ）Ｒb17、
−ＮＲa16Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc17Ｒd17、
−ＮＲa17Ｓ（＝Ｏ）mＲb18、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲb19、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc18Ｒd18、
−Ｓ（＝Ｏ）mＮＲc19Ｒd19、
−Ｓ（＝Ｏ）mＲb20または
−ＮＲc20Ｒd20
で置換されていてもよい）、
（７）Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和若しくは不飽和の脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
Ｃ1-3アルキル（該アルキルは、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲa18Ｃ（＝Ｏ）Ｒb21、−ＮＲa19Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc21Ｒd21、−ＮＲa20Ｓ（＝Ｏ）mＲb22、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲb23、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc22Ｒd22または−ＮＲc23Ｒd23で置換されていてもよい）、
Ｃ1-3アルコキシ（該アルコキシは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい）、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
−ＮＲa21Ｃ（＝Ｏ）Ｒb24、
−ＮＲa22Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc24Ｒd24、
−ＮＲa23Ｓ（＝Ｏ）mＲb25、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲb26、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc25Ｒd25、
−Ｓ（＝Ｏ）mＮＲc26Ｒd26、
−Ｓ（＝Ｏ）mＲb27、
−ＮＲc27Ｒd27または
オキソで置換されていてもよい）、
（８）−ＮＲa24Ｒe、
（９）−ＯＲe'、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒf、
（１１）−Ｓ（＝Ｏ）mＲg、
（１２）チオールおよび
（１３）ニトロ
からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここにおいて、該飽和または不飽和の脂肪族環基は、置換可能な位置において、
水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル（該アルキルは、置換可能な位置にて、水酸基、ハロゲン原子またはシアノで置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルコキシ（該アルコキシは、置換可能な位置にて、水酸基、ハロゲン原子またはシアノで置換されていてもよい）、−ＮＲa25Ｃ（＝Ｏ）Ｒb28、−ＮＲa26Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc28Ｒd28、−ＮＲa27Ｓ（＝Ｏ）mＲb29、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲb30、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒb31、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc29Ｒd29または−ＮＲc30Ｒd30で置換されていてもよく、
ここにおいて、該芳香族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル（該アルキルは、置換可能な位置にて、水酸基、ハロゲン原子またはシアノで置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルコキシ（該アルコキシは、置換可能な位置にて、水酸基、ハロゲン原子またはシアノで置換されていてもよい）、−ＮＲa28Ｃ（＝Ｏ）Ｒb32、−ＮＲa29Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc31Ｒd31、−ＮＲa30Ｓ（＝Ｏ）mＲb33、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲb34、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒb35、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc32Ｒd32、−Ｓ（＝Ｏ）mＮＲc33Ｒd33、−Ｓ（＝Ｏ）mＲb36または−ＮＲc34Ｒd34で置換されていてもよく、
Ｒ2は、Ｃ1-3アルキル（該アルキルは、水酸基またはハロゲン原子で置換されていてもよい）を示し、
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ1-3アルキル（該アルキルは、水酸基またはハロゲン原子で置換されていてもよい）を示し、
Ａｒ1は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロまたは−ＮＲc35Ｒd35で１箇所以上置換されている）を示し、
Ｌは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の無置換の芳香族環基または−Ｓ（＝Ｏ）q−を示し、
Ａｒ2は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基、シアノ、若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−Ｓ（＝Ｏ）nＲhまたは−ＮＲc36Ｒd36で１箇所以上置換されている）を示し、
Ｒeは、
水素原子、
Ｃ1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルコキシまたは−ＮＲc37Ｒd37で置換されていてもよい）、
−Ａ、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ａ’、
Ｃ1-6アルキルカルボニル（該アルキルカルボニルのアルキル部分は水酸基またはハロゲン原子で置換されていてもよい）、
Ｃ1-6アルコキシカルボニル（該アルコキシカルボニルのアルキル部分は水酸基またはハロゲン原子で置換されていてもよい）、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc38Ｒd38または
−Ｓ（＝Ｏ）mＲb37を示し、
Ｒe'は、−Ａ''または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc39Ｒd39を示し、
Ｒfは、
水素原子、
水酸基、
Ｃ1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい）、
Ｃ1-3アルコキシ（該アルコキシは、メトキシ若しくはニトロで置換されていてもよいフェニル、水酸基、シアノまたはハロゲン原子で置換されていてもよい）、
−Ｂまたは
−ＮＲa30Ｒiを示し、
Ｒgは、
水酸基、
Ｃ1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい）、
−Ｄまたは
−ＮＲa31Ｒi’を示し、
Ｒhは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキルを示し、
Ｒiは、
水素原子、
Ｃ1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル若しくは−ＮＲc40Ｒd40で置換されていてもよい）、
−Ｂ'または
−Ｃ（＝Ｏ）Ｒb38
を示し、
Ｒi’は、
水素原子、
Ｃ1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル若しくは−ＮＲc41Ｒd41で置換されていてもよい）または
−Ｄ'
を示し、
Ａ、Ａ'、Ａ''、Ｂ、Ｂ'Ｄ、およびＤ'は、それぞれ独立して、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＮＲc42Ｒd42で置換されていてもよい）または
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和または不飽和の脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＲc43Ｒd43またはオキソで置換されていてもよい）を示し、
Ｒa1〜Ｒa31は、それぞれ独立して、水素原子または水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-３アルキルを示し、
Ｒb1、Ｒb4、Ｒb8、Ｒb9、Ｒb12、Ｒb16、Ｒb19、Ｒb23、Ｒb26、Ｒb30およびＲb34は、それぞれ独立して、水素原子、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、またはメトキシ若しくはニトロで置換されていてもよいベンジルを示し、
Ｒb2、Ｒb3、Ｒb5、Ｒb6、Ｒb7、Ｒb10、Ｒb11、Ｒb13、Ｒb14、Ｒb15、Ｒb17、Ｒb18、Ｒb20、Ｒb21、Ｒb22、Ｒb24、Ｒb25、Ｒb27、Ｒb28、Ｒb29、Ｒb31、Ｒb32、Ｒb33、Ｒb35、Ｒb36、Ｒb37およびＲb38は、それぞれ独立して、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、または水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ3-6シクロアルキルを示し、
Ｒc1、Ｒc2、Ｒc3、Ｒc4、Ｒc6、Ｒc7、Ｒc8、Ｒc9、Ｒc10、Ｒc11、Ｒc12、Ｒc14、Ｒc15、Ｒc17、Ｒc18、Ｒc19、Ｒc21、Ｒc22、Ｒc24、Ｒc25、Ｒc26、Ｒc28、Ｒc29、Ｒc31、Ｒc32、Ｒc33、Ｒc38、Ｒc39、Ｒd1、Ｒd2、Ｒd3、Ｒd4、Ｒd6、Ｒd7、Ｒd8、Ｒd9、Ｒd10、Ｒd11、Ｒd12、Ｒd14、Ｒd15、Ｒd17、Ｒd18、Ｒd19、Ｒd21、Ｒd22、Ｒd24、Ｒd25、Ｒd26、Ｒd28、Ｒd29、Ｒd31、Ｒd32、Ｒd33、Ｒd38およびＲd39は、それぞれ独立して、水素原子、または水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキルを示すか、或いは同じ窒素原子に結合する置換基が一緒になって、ＮおよびＯからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む、４〜６員の飽和または不飽和脂肪族環基（該飽和または不飽和脂肪族環基は、置換可能な位置にて水酸基またはハロゲン原子で置換されていてもよい）を形成してもよく、
Ｒc5、Ｒc13、Ｒc16、Ｒc20、Ｒc23、Ｒc27、Ｒc30、Ｒc34、Ｒc37、Ｒc40、Ｒc41、Ｒc42、Ｒc43、Ｒd5、Ｒd13、Ｒd16、Ｒd20、Ｒd23、Ｒd27、Ｒd30、Ｒd34、Ｒd37、Ｒd40、Ｒd41、Ｒd42およびＲd43は、それぞれ独立して、水素原子、または水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキルを示すか、或いは同じ窒素原子に結合する置換基が一緒になって、ＮおよびＯからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む、４〜６員の飽和または不飽和脂肪族環基（該飽和または不飽和脂肪族環基は、置換可能な位置にて水酸基、ハロゲン原子またはオキソで置換されていてもよい）を形成してもよく、
Ｒc35、Ｒc36、Ｒd35およびＲd36は、それぞれ独立して、水素原子、または水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキルを示すか、或いは同じ窒素原子に結合する置換基が一緒になって、１または２個のＮを含む、４〜６員の飽和脂肪族環基（該飽和脂肪族環基は、置換可能な位置にて水酸基またはハロゲン原子で置換されていてもよい）を形成してもよく、
ｍは、１または２の整数を示し、
ｎは、０〜２の整数を示し、
ｑは、０〜２の整数を示す]
で示される化合物またはその生理的に許容される塩。
［項２］ Ｒ0が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa1−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲa2−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−を示す、項１に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
［項３］ Ａｒ1が、下記Ａｒ1−１またはＡｒ1−２：
Figure 2013177318
 （各基中、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３およびＥ４は、それぞれ独立して、炭素原子または窒素原子を示し（但し、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３およびＥ４が全て同時に窒素原子を示す場合を除く）、Ｇ１、Ｇ２およびＧ３は、それぞれ独立して、炭素原子またはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を示し、Ｘは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロまたは−ＮＲc35Ｒd35を示し、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｇ１、Ｇ２またはＧ３の置換可能な位置に、さらに水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロおよび−ＮＲc35Ｒd35からなる群から選択される置換基を有していてもよく、Ｒc35およびＲd35は項１に記載の定義と同じものを示す）
を示す、項１または２に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
［項４］ Ａｒ2が、下記Ａｒ2−１またはＡｒ2−２：
Figure 2013177318
 （各基中、Ｋ１、Ｋ２、Ｋ３およびＫ４は、それぞれ独立して炭素原子または窒素原子を示し（但し、Ｋ１、Ｋ２、Ｋ３およびＫ４が全て同時に窒素原子を示す場合を除く）、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は、それぞれ独立して、炭素原子またはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を示し、Ｙは、水酸基、シアノ若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−Ｓ（＝Ｏ）nＲｈまたは−ＮＲc36Ｒd36を示し、Ｋ１、Ｋ２、Ｋ３、Ｋ４、Ｌ１、Ｌ２またはＬ３の置換可能な位置に、さらに水酸基、シアノ若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−Ｓ（＝Ｏ）nＲｈおよび−ＮＲc36Ｒd36からなる群より選択される置換基を有していてもよく、ｎ、Ｒｈ、Ｒc36およびＲd36は項１に記載の定義と同じものを示す）
を示す、項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
［項５］ Ｌが、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の無置換の芳香族環基である下記式（Ｉ'）：
Figure 2013177318
 で示される、項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
［項６］ Ｌが、−Ｓ（＝Ｏ）q−であり、ｑが１または２である、項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
［項７］ Ｒ3およびＲ4が、それぞれ独立して、水素原子または無置換のＣ1-３アルキルである、項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
［項８］ Ｒ0が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−である、項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
［項９］ Ｒ1が、水素原子、Ｃ1-10アルキル（該アルキルは置換可能な位置において、項１に記載の定義と同じ置換基により置換されてもよい）またはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和または不飽和の脂肪族環基（該脂肪族環基は置換可能な位置において、項１に記載の定義と同じ置換基により置換されてもよい）である、項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
［項１０］ Ｒ1が、水素原子またはＣ1-10アルキル（該アルキルは置換可能な位置において、項１に記載の定義と同じ置換基により置換されてもよい）であり、
ＡおよびＡ''が、それぞれ独立して、置換されていてもよい、フェニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群から選択される芳香族環基或いは
置換されていてもよい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ジヒドロピリジニルおよびテトラヒドロピリジニルからなる群から選択される飽和脂肪族環基であり、
Ａ’が、置換されていてもよい、フェニル、イミダゾリル、ピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルからなる群から選択される芳香族環基或いは
置換されていてもよい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される飽和脂肪族環基であり、
ＢおよびＤが、それぞれ独立して、置換されていてもよい、フェニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群から選択される芳香族環基或いは
置換されていてもよい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソキサゾリジニルおよびイソチアゾリジニルからなる群から選択される飽和脂肪族環基であり、
Ｂ’およびＤ’が、それぞれ独立して、置換されていてもよい、フェニル、イミダゾリル、ピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群から選択される芳香族環基或いは
置換されていてもよい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択される飽和脂肪族環基であり、
本項における置換された芳香族環基の置換基は、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＮＲc42Ｒd42（該Ｒc42およびＲd42は項１に記載の定義と同じものを示す）であり、
置換された飽和脂肪族環基の置換基は、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＲc43Ｒd43（該Ｒc43およびＲd43は項１に記載の定義と同じものを示す）またはオキソである項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
［項１１］ Ｒ1が、水素原子またはＣ1-10アルキル（該アルキルは、置換可能な位置にて、
（１）水酸基、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ、
（６）Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、
水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
−ＮＲa15Ｃ（＝Ｏ）Ｒb17、
−ＮＲa16Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc17Ｒd17、
−ＮＲa17Ｓ（＝Ｏ）mＲb18、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲb19、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc18Ｒd18、
−Ｓ（＝Ｏ）mＮＲc19Ｒd19、
−Ｓ（＝Ｏ）mＲb20または
−ＮＲc20Ｒd20
で置換されていてもよい）、
（７）Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該飽和脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
Ｃ1-3アルキル（該アルキルは、水酸基、フッ素原子、シアノ、−ＮＲa18Ｃ（＝Ｏ）Ｒb21、−ＮＲa19Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc21Ｒd21、−ＮＲa20Ｓ（＝Ｏ）mＲb22、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲb23、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc22Ｒd22若しくは−ＮＲc23Ｒd23で置換されていてもよい）、
Ｃ1-3アルコキシ（該アルコキシは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい）、
水酸基、
フッ素原子、
シアノ、
−ＮＲa21Ｃ（＝Ｏ）Ｒb24、
−ＮＲa22Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc24Ｒd24、
−ＮＲa23Ｓ（＝Ｏ）mＲb25、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲb26、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc25Ｒd25、
−ＮＲc27Ｒd27または
オキソで置換されていてもよい）、
（８）−ＮＲa24Ｒe、
（９）−ＯＲe'、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒfおよび
（１１）−Ｓ（＝Ｏ）mＲg
からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒa1〜Ｒa17、Ｒa25〜Ｒa29は、それぞれ独立して、水素原子またはメチルを示し、
Ｒa18〜Ｒa24、Ｒa30〜Ｒa31は、それぞれ独立して、水素原子、または水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキルを示し、
Ｒb1、Ｒb4、Ｒb8、Ｒb9、Ｒb12、Ｒb16、Ｒb19、Ｒb23、Ｒb26、Ｒb30およびＲb34は、それぞれ独立して、水素原子または無置換のＣ1-6アルキルを示し、
Ｒb2、Ｒb3、Ｒb5、Ｒb6、Ｒb7、Ｒb10、Ｒb11、Ｒb13、Ｒb14、Ｒb15、Ｒb17、Ｒb18、Ｒb20、Ｒb21、Ｒb22、Ｒb24、Ｒb25、Ｒb27、Ｒb28、Ｒb29、Ｒb31、Ｒb32、Ｒb33、Ｒb35、Ｒb36、Ｒb37およびＲb38は、それぞれ独立して、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、または水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ3-6シクロアルキルを示し、
Ｒc17、Ｒc18、Ｒc19、Ｒc21、Ｒc22、Ｒc24、Ｒc25、Ｒc38、Ｒd17、Ｒd18、Ｒd19、Ｒd21、Ｒd22、Ｒd24、Ｒd25およびＲd38は、それぞれ独立して、水素原子、または水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキルを示すか、或いは一緒になって、ＮおよびＯからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む、４〜６員の飽和脂肪族環基（該飽和脂肪族環基は、置換可能な位置にて水酸基またはフッ素原子で置換されていてもよい）を形成してもよく、
Ｒc20、Ｒc23、Ｒc27、Ｒc37、Ｒc40、Ｒc41、Ｒc42、Ｒc43、Ｒd20、Ｒd23、Ｒd27、Ｒd37、Ｒd40、Ｒd41、Ｒd42およびＲd43は、それぞれ独立して、水素原子、または水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-６アルキルを示すか、或いは一緒になって、ＮおよびＯからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む、４〜６員の飽和脂肪族環基（該飽和脂肪族環基は、置換可能な位置にて水酸基、フッ素原子またはオキソで置換されていてもよい）を形成してもよく、
Ｒc35、Ｒc36、Ｒd35およびＲd36は、それぞれ独立して、水素原子、または水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-３アルキルを示し、
Ｒeは、
Ｃ1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ、フッ素原子、Ｃ1-3アルコキシまたは−ＮＲc37Ｒd37で置換されていてもよい）、
−Ａ、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ａ'、
Ｃ1-6アルキルカルボニル（該アルキルカルボニルのアルキル部分は水酸基またはフッ素原子で置換されていてもよい）、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc38Ｒd38または
−Ｓ（＝Ｏ）mＲb37を示し、
Ｒe'は、
−Ａ''を示し、
Ｒfは、
水酸基、
−Ｂまたは
−ＮＲa30Ｒiを示し、
Ｒgは、
水酸基、
Ｃ1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノまたはフッ素原子で置換されていてもよい）、
−Ｄまたは
−ＮＲa31Ｒi'を示し、
Ｒhは、メチルを示し、
Ｒiは、
水素原子、
Ｃ1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ、フッ素原子、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ３-６シクロアルキルまたは−ＮＲc40Ｒd40で置換されていてもよい）または
−Ｂ’を示し、
Ｒi'は、
水素原子、
Ｃ1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ、フッ素原子、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ３-６シクロアルキルまたは−ＮＲc41Ｒd41で置換されていてもよい）または
−Ｄ'を示し、
ＡおよびＡ''が、それぞれ独立して、
イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群から選択される芳香族環基（該芳香族環基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＮＲc42Ｒd42で置換されていてもよい）或いは
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択される飽和脂肪族環基（該飽和脂肪族環基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＲc43Ｒd43またはオキソで置換されていてもよい）を示し、
Ａ'がイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルからなる群から選択される芳香族環基（該芳香族基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＮＲc42Ｒd42で置換されていてもよい）或いは
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される飽和脂肪族環基（該飽和脂肪族環基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＲc43Ｒd43またはオキソで置換されていてもよい）を示し、
Ｂが、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群から選択される芳香族環基（該芳香族基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＮＲc42Ｒd42で置換されていてもよい）或いは
アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される飽和脂肪族環基（該飽和脂肪族環基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＲc43Ｒd43またはオキソで置換されていてもよい）を示し、
Ｄが、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群から選択される芳香族環基（該芳香族基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＮＲc42Ｒd42で置換されていてもよい）或いは
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される飽和脂肪族環基（該飽和脂肪族環基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＲc43Ｒd43またはオキソで置換されていてもよい）を示し、
Ｂ'がイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルからなる群から選択される芳香族環基（該芳香族基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＮＲc42Ｒd42で置換されていてもよい）或いは
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択される飽和脂肪族環基（該飽和脂肪族環基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＲc43Ｒd43またはオキソで置換されていてもよい）を示し、
Ｄ'がイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルからなる群から選択される芳香族環基（該芳香族基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＮＲc42Ｒd42で置換されていてもよい）或いは
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびピラニルからなる群から選択される飽和脂肪族環基（該飽和脂肪族環基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＲc43Ｒd43またはオキソで置換されていてもよい）を示す項１〜１０のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
［項１２］ Ｒ1が、Ｃ1-10アルキル（該アルキルは、置換可能な位置にて、
（１）水酸基、
（２）フッ素原子、
（３）シアノ、
（６）Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４のヘテロ原子を個含んでいてもよい５員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、
水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc18Ｒd18または
−ＮＲc20Ｒd20
で置換されていてもよい）、
（７）Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該飽和脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
Ｃ1-3アルキル（該アルキルは、水酸基、フッ素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc22Ｒd22で置換されていてもよい）、
Ｃ1-3アルコキシ（該アルコキシは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい）、
水酸基、
フッ素原子、
シアノ、
−ＮＲa21Ｃ（＝Ｏ）Ｒb24、
−ＮＲa22Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc24Ｒd24、
−ＮＲa23Ｓ（＝Ｏ）mＲb25、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc25Ｒd25、
−ＮＲc27Ｒd27または
オキソで置換されていてもよい）、
（８）−ＮＲa24Ｒe、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒfおよび
（１１）−Ｓ（＝Ｏ）mＲg
からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい）を示し、
Ｒa21〜Ｒa23、Ｒa30〜Ｒa31は、それぞれ独立して、水素原子またはメチルを示し、
Ｒa24は、水素原子、または水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-３アルキルを示し、
Ｒb24〜Ｒb25、Ｒb37は、それぞれ独立して、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、または水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ3-6シクロアルキルを示し、
Ｒc18、Ｒc22、Ｒc24、Ｒc25、Ｒc38、Ｒd18、Ｒd22、Ｒd24、Ｒd25およびＲd38は、それぞれ独立して、水素原子、または水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-３アルキルを示すか、或いは一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンからなる群から選択される飽和ヘテロ脂肪族環基（該飽和ヘテロ脂肪族環基は、置換可能な位置にて水酸基またはフッ素原子で置換されていてもよい）を示し、
Ｒc20、Ｒc27、Ｒc37、Ｒc40、Ｒc41、Ｒc43、Ｒd20、Ｒd27、Ｒd37、Ｒd40、Ｒd41およびＲd43は、それぞれ独立して、水素原子、または水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキルを示すか、或いは一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリジンおよびオキサゾリジンからなる群から選択される飽和ヘテロ脂肪族環基（該飽和ヘテロ脂肪族環基は、置換可能な位置にて水酸基、フッ素原子またはオキソで置換されていてもよい）を示し、
Ｒc35、Ｒc36、Ｒd35およびＲd36は、それぞれ独立して、水素原子、メチルまたはエチルを示し、
Ｒeは、
Ｃ1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ、フッ素原子、Ｃ1-3アルコキシまたは−ＮＲc37Ｒd37で置換されていてもよい）、
−Ａ、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ａ'、
Ｃ1-6アルキルカルボニル（該アルキルカルボニルのアルキル部分は水酸基またはフッ素原子で置換されていてもよい）、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc38Ｒd38または
−Ｓ（＝Ｏ）mＲb37を示し、
Ｒfは、
水酸基、
−Ｂまたは
−ＮＲa30Ｒiを示し、
Ｒgは、
Ｃ1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノまたはフッ素原子で置換されていてもよい）、
−Ｄまたは
−ＮＲa31Ｒi'を示し、
Ｒiは、
水素原子、
Ｃ1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ、フッ素原子、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ３-６シクロアルキルまたは−ＮＲc40Ｒd40で置換されていてもよい）または
−Ｂ'を示し、
Ｒi'は、
水素原子、
Ｃ1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ、フッ素原子、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ３-６シクロアルキルまたは−ＮＲc41Ｒd41で置換されていてもよい）または
−Ｄ'を示し、
Ａが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択される飽和脂肪族環基（該飽和脂肪族環基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＮＲc43Ｒd43で置換されていてもよい）を示し、
Ａ'が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される飽和脂肪族環基（該飽和脂肪族環基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＮＲc43Ｒd43で置換されていてもよい）を示し、
Ｂが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される飽和脂肪族環基（該飽和脂肪族環基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＮＲc43Ｒd43で置換されていてもよい）を示し、
Ｄが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される飽和脂肪族環基（該飽和脂肪族環基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＮＲc43Ｒd43で置換されていてもよい）を示し、
Ｂ'が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択される飽和脂肪族環基（該飽和脂肪族環基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＮＲc43Ｒd43で置換されていてもよい）を示し、
Ｄ'が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびピラニルからなる群から選択される飽和脂肪族環基（該飽和脂肪族環基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＮＲc43Ｒd43で置換されていてもよい）を示し、
Ｒ０が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−を示し、
Ｒ2が、メチルを示し、
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、水素原子またはメチルを示し、
Ｌは、ベンゼン環基、チオフェン環基、フラン環基、ピロール環基、イミダゾール環基、ピリジン環基、ピラジン環基、イソキサゾール環基、ピラゾール環基、イソチアゾール環基、ピリミジン環基、ピリダジン環基、オキサゾール環基、チアゾール環基、トリアゾール環基、テトラゾール環基または−Ｓ（＝Ｏ）q−を示し、
ｑは１または２であり、
Ａｒ1が、下記Ａｒ1−１'：
Figure 2013177318
 （各基中、Ｅ１、Ｅ２およびＥ３は、それぞれ独立して、炭素原子または窒素原子を示し、Ｘは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、ハロゲン原子、シアノまたはニトロを示し、Ｅ１、Ｅ２またはＥ３の置換可能な位置に、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノおよび−ＮＲc35Ｒd35から選択される置換基を有していてもよい）を示し、
Ａｒ2が、下記Ａｒ2−１'：
Figure 2013177318
 （各基中、Ｋ１、Ｋ２、Ｋ３およびＫ４は、それぞれ独立して、炭素原子または窒素原子を示し（但し、Ｋ１、Ｋ２、Ｋ３およびＫ４が全て同時に窒素原子を示す場合を除く）、Ｙは、ハロゲン原子、シアノまたはニトロを示し、Ｋ１、Ｋ２、Ｋ３またはＫ４の置換可能な位置に、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノおよび−ＮＲc36Ｒd36から選択される置換基を有していてもよい）を示す、項１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
［項１３］ Ｌ'が、ベンゼン環基、チオフェン環基、フラン環基、ピロール環基、イミダゾール環基、ピリジン環基、ピラジン環基、イソキサゾール環基、ピラゾール環基、イソチアゾール環基、ピリミジン環基、ピリダジン環基、オキサゾール環基、チアゾール環基、トリアゾール環基またはテトラゾール環基である下記式（Ｉ''）：
Figure 2013177318
 で示される、項１〜５、７〜１２のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
［項１４］ ｑ’が１または２である下記式（Ｉ'''）：
Figure 2013177318
 で示される項１〜４、６〜１２のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
［項１５］ Ｌ'が、ベンゼン環基、イミダゾール環基、ピリジン環基、ピラジン環基、イソキサゾール環基、ピラゾール環基、ピリミジン環基、オキサゾール環基、トリアゾール環基またはテトラゾール環基である下記式（Ｉ''''）：
Figure 2013177318
 で示される、項１〜５、７〜１２のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
［項１６］ 項１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
［項１７］ 項１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩を有効成分として含有するエラスターゼ阻害剤。
［項１８］ 項１〜１５のいずれかに記載の化合物またはそれらの生理的に許容される塩を含有する炎症疾患の治療または予防剤。
［項１９］ 項１〜１５いずれかに記載の化合物又はそれらの生理的に許容される塩を含有するエラスターゼの阻害活性が必要とされる疾患の治療または予防剤。
本発明によれば、エラスターゼ阻害活性を有する化合物を提供できるので、炎症性疾患等のエラスターゼが関与する疾患の治療剤または予防剤を提供することができる。エラスターゼの病態への関与が示唆されている疾患としては、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性肺線維症、肺気腫、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺障害（ＡＬＩ）、特発性肺線維症（ＩＩＰ）、慢性間質性肺炎、慢性気管支炎、慢性気道感染、びまん性汎細気管支炎、気管支拡張症、喘息、膵炎、腎炎、肝不全、慢性関節リウマチ、関節硬化症、変形性関節症、乾癬、歯周炎、アテローム性動脈硬化症、臓器移植における拒絶反応、早期破水、水疱症、ショック、敗血症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、クローン病、播種性血管内凝固症（ＤＩＣ）、虚血−再灌流時の組織障害、角膜はん痕組織の形成、脊髄炎、肺扁平上皮癌、肺腺癌、非小細胞肺癌などの肺癌、乳癌、肝臓癌、膀胱癌、結腸直腸癌、皮膚癌、膵臓癌、神経膠腫などが挙げられる。
以下、本発明の式（Ｉ）で表される化合物について、さらに説明する。
式（Ｉ）で表される化合物の生理的に許容される塩とは、構造中に酸付加塩を形成しうる基を有する式（Ｉ）の化合物の生理的に許容される酸付加塩、または構造中に塩基との塩を形成しうる基を有する式（Ｉ）の化合物の生理的に許容される塩基との塩を意味する。酸付加塩の具体例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、およびリン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびトリフルオロメタンスルホン酸塩等の有機酸塩、ならびにグルタミン酸塩、およびアスパラギン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられる。塩基との塩の具体例としては、ナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、ピリジン塩、トリエチルアミン塩のような有機塩基との塩、およびリジン、アルギニン等のアミノ酸との塩が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、水和物および／または溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物および／または溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。即ち、「本発明の化合物」には、上記式（Ｉ）で表される化合物およびそれらの生理的に許容される塩に加えて、これらの水和物および／または溶媒和物が含まれる。
また、式（Ｉ）の化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティを生じることがあるので、数種の立体異性体として存在しうる。本発明においては、これらの立体異性体、それらの混合物およびラセミ体は本発明の式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
本明細書における用語について以下に説明する。
「アルキル」とは、直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、「Ｃ1-3アルキル」、「Ｃ1-6アルキル」または「Ｃ1-10アルキル」とは炭素原子数が１〜３、１〜６または１〜１０の基を意味する。その具体例としては、「Ｃ1-3アルキル」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等が、「Ｃ1-6アルキル」としては、前記に加えて、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が、「Ｃ1-10アルキル」としては、前記に加えて、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。該アルキルは直鎖状であってもよい。また、分枝鎖状であってもよい。「アルキルチオ」、「アルキルカルボニル」の「アルキル」部分も、前記「アルキル」と同義である。
「シクロアルキル」とは、環状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、「Ｃ3-6シクロアルキル」とは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンが挙げられる。
「アルケン」とは、直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味し、例えば、「Ｃ2-6アルケン」とは炭素原子数が２〜６であり、不飽和結合を一つ含む基を意味する。その具体例としては、エテン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブテン、２−ブテン、３−ブテン、１−ペンテン、２−ペンテン、３−ペンテン、４−ペンテン、１−ヘキセン、２−ヘキセン、３−ヘキセン、４−ヘキセン、５−ヘキセン、２−メチル−３−ブテン、２−メチル−４−ペンテン、３−メチル−４−ペンテン等が挙げられる。
「ハロゲン原子」は、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等が挙げられる。
「アルコキシ」の「アルキル」部分は、前記「アルキル」と同義である。例えば、「Ｃ1-3アルコキシ」の具体例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ等が、「Ｃ1-6アルコキシ」としては、前記に加え、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。「アルコキシカルボニル」の「アルコキシ」部分も、前記「アルコキシ」と同義である。
「Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基」としては、フェニル、または、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子並びに炭素原子からなる単環性の５〜６員の芳香族複素環式基を意味する。具体的には、フェニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、トリアゾリル等が挙げられる。
「Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基」としては、フェニル、または、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子並びに炭素原子からなる単環性の５〜６員の芳香族複素環式基を意味し、上記例示に加え、テトラゾリル等が挙げられる。
「Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５員の芳香族環基」としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子並びに炭素原子からなる単環性の５員の芳香族複素環式基を意味し、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル等が挙げられる。
「Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基」としては、炭素原子数が３〜６の単環の飽和炭化水素環基、或いは窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種の１〜２個の原子を有する３〜６員の単環の飽和ヘテロ環基等が挙げられる。前記窒素原子、酸素原子および硫黄原子はいずれも環を構成する原子である。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル等が挙げられる。
「Ｎ及びＯからなる群から選択される1〜２個のヘテロ原子を含む４〜６員の飽和脂肪族環基」としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル等が挙げられる。
「Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜６員の不飽和脂肪族環基」としては、炭素原子数が４〜６の単環の不飽和炭化水素脂肪族環基、或いは窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種の１〜２個の原子を有する４〜６員の不飽和ヘテロ脂肪族環基等が挙げられる。前記窒素原子、酸素原子および硫黄原子はいずれも環を構成する原子である。具体的には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル等が挙げられる。
「Ｎ及びＯからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜６員の不飽和脂肪族環基」としては、窒素原子および酸素原子から選択される同種または異種の１〜２個の原子を有する４〜６員の単環の不飽和へテロ脂肪族環基等が挙げられる。前記窒素原子および酸素原子はいずれも環を構成する原子である。具体的には、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、オキサゾリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル等が挙げられる。
「１及び２個のＮを含む、４〜６員の飽和脂肪族環基」としては、窒素原子を１〜２個有する４〜６員の飽和へテロ脂肪族環基等が挙げられる。前記窒素原子環を構成する原子である。具体的には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル等が挙げられる。
「ハロゲン原子で置換されたアルキル」とは、上記アルキルの１または２個以上（例えば、１〜５個、好ましくは、１〜３個）の水素原子がハロゲン原子で置換されたものをいう。具体的には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１−メチル−２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、クロロメチル、クロロエチル、クロロプロピル、クロロブチル、ブロモメチル、ブロモエチル、ブロモプロピル、ブロモブチル、ヨードメチル、ヨードエチル、ヨードプロピル、ヨードブチル等が挙げられる。ハロゲン原子で置換された以下の各置換基：アルコキシ、アルキオチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、芳香族環基、飽和脂肪族環基、不飽和脂肪族環基等も同様である。
「水酸基で置換されたアルキル」とは、上記アルキルの１または２個以上（例えば、１〜５個、好ましくは、１〜２個）の水素原子が水酸基で置換されたものをいう。具体的には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２、３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３、４−ジヒドロキシブチル、２、４−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシペンチル、３−ヒドロキシペンチル、４−ヒドロキシペンチル、５−ヒドロキシペンチル、２、５−ヒドロキシペンチル、３、５−ヒドロキシペンチル、２−ヒドロキシヘキシル、３−ヒドロキシヘキシル、４−ヒドロキシヘキシル、５−ヒドロキシヘキシル、６−ヒドロキシヘキシル、２、６−ジヒドロキシヘキシル、３、６−ジヒドロキシヘキシル、４、６−ジヒドロキシヘキシル、２−ヒドロキシイソプロピル、２−ヒドロキシｓｅｃ−ブチル、３−ヒドロキシｓｅｃ−ブチル、２−ヒドロキシｔｅｒｔ−ブチル、３−メチル−５−ヒドロキシペンチル、３−メチル−３−ヒドロキシペンチル、４−メチル−５−ヒドロキシペンチル、４−メチル−４−ヒドロキシペンチル、４−メチル−３−ヒドロキシペンチル等が挙げられる。水酸基で置換された以下の各置換基：アルコキシ、アルキオチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、芳香族環基、飽和脂肪族環基、不飽和脂肪族環基等も同様である。
「シアノで置換された芳香族環基」とは、上記芳香族環基の１または２個以上（例えば、１〜２個）の水素原子がシアノで置換されたものをいう。具体的には、ｐ−シアノフェニル、ｍ−シアノフェニル、２−シアノピリジル、３−シアノピリジル、４−シアノピリジル等が挙げられる。シアノで置換された以下の置換基：アルキル、アルコキシ、アルキオチオ、アルキルカルボニル、飽和脂肪族環基、不飽和脂肪族環基等も同様である。
「アルコキシで置換されたアルキル」とは、上記アルキルの１または２個以上（例えば、１〜３個）の水素原子がアルコキシで置換されたものをいう。具体的には、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、イソプロポキシエチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル、プロポキシプロピル、イソプロポキシプロピル、メトキシイソプロピル、エトキシイソプロピル、プロポキシイソプロピル、イソプロポキシイソプロピル、メトキシブチル、エトキシブチル、プロポキシブチル、イソプロポキシブチル、メトキシイソブチル、エトキシイソブチル、プロポキシイソブチル、イソプロポキイソシブチル等が挙げられる。アルコキシで置換された以下の置換基：芳香族基、アルキルカルボニル、飽和脂肪族環基、不飽和脂肪族環基等も同様である。
「置換されていてもよい芳香族環基で置換されたアルキル」とは、上記アルキルの１または２個以上の水素原子が“置換されていてもよい芳香族環基”で置換されたものをいう。具体的には、置換されてもよいフェニル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル等の芳香族環基が、炭素数１〜６のアルキルのいずれの水素原子においても置換されてもよく、該置換されてもよい芳香族環基の置換基の具体例としては、メトキシ、メタンスルホニル、ジメチルアミノ、シアノ等が挙げられる。具体的には、（４−メトキシフェニル）メチル、（４−メタンスルホニルフェニル）プロピル、（４−ジメチルアミノフェニル）プロピル、（２−シアノピリジル）ブチル、３−（４−シアノフェニル）−３−メチルプロピル等が挙げられる。置換されていてもよい芳香族環基で置換された以下の各置換基：アルコキシ、アルキオチオ等も同様である。
オキソで置換された飽和脂肪族環基としては、上記飽和脂肪族環基の水素原子が１〜２個のオキソ基で置換されたものであり、例えば、２−オキソシクロペンチル、３−オキソシクロペンチル、２−オキソシクロヘキシル、３−オキソシクロヘキシル、４−オキソシクロヘキシル、２−オキソピロリジニル、３−オキソピロリジニル、２、５−ジオキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、３−オキソピペリジニル、４−オキソピペリジニル、２、６−ジオキソピペリジニル、２−オキソピペラジニル、３−オキソピペラジニル、２−オキソモルホリニル、２−オキソチオモルホリニル、オキソイミダゾリジニル、ジオキソイミダゾリジニル、オキソオキサゾリジニル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル等が例示できる。
オキソで置換された不飽和脂肪族環基としては、上記不飽和脂肪族環基の水素原子が１〜２個のオキソ基で置換されたものをいい、例えば、オキソシクロペンテニル、オキソシクロヘキセニル、オキソピロリニル、オキソイミダゾリニル、オキソオキサゾリニル、オキソチアゾリニル、オキソジヒドロピリジニル、オキソテトラヒドロピリジニル等が例示できる。
その他の基についても、上記例示から、同様に定義され、例示される。また、脂肪族環基とは、脂環式基を意味する。
本発明における各基について、説明する。
Ｒa1〜Ｒa31は、それぞれ独立して、水素原子、または水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-３アルキルを表し、
好ましくは、Ｒa1〜Ｒa17、Ｒa25〜Ｒa29は、それぞれ独立して水素原子またはメチルを示し、Ｒa18〜Ｒa24、Ｒa30〜Ｒa31は、それぞれ独立して水素原子、または水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-３アルキルを表し、
より好ましくはＲa21〜Ｒa23、Ｒa30〜Ｒa31は、それぞれ独立して水素原子またはメチルを表す。
Ｒb1、Ｒb4、Ｒb8、Ｒb9、Ｒb12、Ｒb16、Ｒb19、Ｒb23、Ｒb26、Ｒb30およびＲb34は、それぞれ独立して、水素原子、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、またはメトキシ若しくはニトロで置換されていてもよいベンジルを表し、
好ましくは、Ｒb1、Ｒb4、Ｒb8、Ｒb9、Ｒb12、Ｒb16、Ｒb19、Ｒb23、Ｒb26、Ｒb30およびＲb34が、それぞれ独立して、水素原子または無置換のＣ1-6アルキルを表す。
Ｒb2、Ｒb3、Ｒb5、Ｒb6、Ｒb7、Ｒb10、Ｒb11、Ｒb13、Ｒb14、Ｒb15、Ｒb17、Ｒb18、Ｒb20、Ｒb21、Ｒb22、Ｒb24、Ｒb25、Ｒb27、Ｒb28、Ｒb29、Ｒb31、Ｒb32、Ｒb33、Ｒb35、Ｒb36、Ｒb37およびＲb38は、それぞれ独立して、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ3-6シクロアルキルを表し、
好ましくは、Ｒb2、Ｒb3、Ｒb5、Ｒb6、Ｒb7、Ｒb10、Ｒb11、Ｒb13、Ｒb14、Ｒb15、Ｒb17、Ｒb18、Ｒb20、Ｒb21、Ｒb22、Ｒb24、Ｒb25、Ｒb27、Ｒb28、Ｒb29、Ｒb31、Ｒb32、Ｒb33、Ｒb35、Ｒb36、Ｒb37およびＲb38が、それぞれ独立して、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、または水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ3-6シクロアルキルを表し、
Ｒc1、Ｒc2、Ｒc3、Ｒc4、Ｒc6、Ｒc7、Ｒc8、Ｒc9、Ｒc10、Ｒc11、Ｒc12、Ｒc14、Ｒc15、Ｒc17、Ｒc18、Ｒc19、Ｒc21、Ｒc22、Ｒc24、Ｒc25、Ｒc26、Ｒc28、Ｒc29、Ｒc31、Ｒc32、Ｒc33、Ｒc38、Ｒc39、Ｒd1、Ｒd2、Ｒd3、Ｒd4、Ｒd6、Ｒd7、Ｒd8、Ｒd9、Ｒd10、Ｒd11、Ｒd12、Ｒd14、Ｒd15、Ｒd17、Ｒd18、Ｒd19、Ｒd21、Ｒd22、Ｒd24、Ｒd25、Ｒd26、Ｒd28、Ｒd29、Ｒd31、Ｒd32、Ｒd33、Ｒd38およびＲd39は、それぞれ独立して、水素原子、または水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-３アルキルを示すか、或いは同じ窒素原子に結合する置換基が一緒になって、Ｎ及びＯからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜２個含む、４〜６員の飽和または不飽和のヘテロ脂肪族環基（該飽和脂肪族環基は、置換可能な位置にて水酸基またはハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し、
好ましくは、Ｒc17、Ｒc18、Ｒc19、Ｒc21、Ｒc22、Ｒc24、Ｒc25、Ｒc38、Ｒd17、Ｒd18、Ｒd19、Ｒd21、Ｒd22、Ｒd24、Ｒd25およびＲd38が、それぞれ独立して、水素原子、または水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-３アルキルを示すか、或いは一緒になって、Ｎ及びＯからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む、４〜６員の飽和へテロ脂肪族環基（該飽和脂肪族環基は、置換可能な位置にて水酸基またはフッ素原子で置換されていてもよい）を表し、
より好ましくは、Ｒc18、Ｒc22、Ｒc24、Ｒc25、Ｒc38、Ｒd18、Ｒd22、Ｒd24、Ｒd25、およびＲd38が、それぞれ独立して、水素原子、または水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-３アルキルを示すか、或いは一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリンからなる群から選択される飽和ヘテロ脂肪族環基（該飽和ヘテロ脂肪族環基は、置換可能な位置にて水酸基またはフッ素原子で置換されていてもよい）を表す。
Ｒc5、Ｒc13、Ｒc16、Ｒc20、Ｒc23、Ｒc27、Ｒc30、Ｒc34、Ｒc37、Ｒc40、Ｒc41、Ｒc42、Ｒc43、Ｒd5、Ｒd13、Ｒd16、Ｒd20、Ｒd23、Ｒd27、Ｒd30、Ｒd34、Ｒd37、Ｒd40、Ｒd41、Ｒd42およびＲd43は、それぞれ独立して、水素原子、または水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-３アルキルを示すか、或いは同じ窒素原子に結合する置換基が一緒になって、Ｎ及びＯからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む、４〜６員の飽和または不飽和のヘテロ脂肪族環基（該飽和脂肪族環基は、置換可能な位置にて水酸基、ハロゲン原子またはオキソで置換されていてもよい）を表し、
好ましくは、Ｒc20、Ｒc23、Ｒc27、Ｒc37、Ｒc40、Ｒc41、Ｒc42、Ｒc43、Ｒd20、Ｒd23、Ｒd27、Ｒd37、Ｒd40、Ｒd41、Ｒd42およびＲd43が、それぞれ独立して、水素原子、または水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-６アルキルを示すか、或いは一緒になって、Ｎ及びＯからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む、４〜６員の飽和へテロ脂肪族環基（該飽和脂肪族環基は、置換可能な位置にて水酸基、フッ素原子またはオキソで置換されていてもよい）を表し、
より好ましくは、Ｒc20、Ｒc27、Ｒc37、Ｒc40、Ｒc41、Ｒc43、Ｒd20、Ｒd27、Ｒd37、Ｒd40、Ｒd41およびＲd43が、それぞれ独立して、水素原子、または水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-６アルキルを示すか、或いは一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリジン、およびオキサゾリジンからなる群から選択される飽和ヘテロ脂肪族環基（該飽和ヘテロ脂肪族環基は、置換可能な位置にて水酸基、フッ素原子またはオキソで置換されていてもよい）を表す。
Ｒc35、Ｒc36、Ｒd35およびＲd36は、それぞれ独立して、水素原子、または水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-３アルキルを示すか、或いは同じ窒素原子に結合する置換基が一緒になって、１または２個の窒素原子を含む、４〜６員の飽和へテロ脂肪族環基（該飽和脂肪族環基は、置換可能な位置にて水酸基またはハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し、
好ましくは、Ｒc35、Ｒc36、Ｒd35およびＲd36が、それぞれ独立して、水素原子、または水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-３アルキルを表し、
より好ましくは、Ｒc35、Ｒc36、Ｒd35およびＲd36が、それぞれ独立して、水素原子、メチルまたはエチルを表す。
Ｒeは、水素原子、Ｃ1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルコキシ、若しくは−ＮＲc37Ｒd37で置換されていてもよい）、−Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ａ'、Ｃ1-6アルキルカルボニル（該アルキルカルボニルのアルキル部分は水酸基またはハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルコキシカルボニル（該アルコキシカルボニルのアルキル部分は水酸基またはハロゲン原子で置換されていてもよい）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc38Ｒd38または−Ｓ（＝Ｏ）mＲb37を表し、
好ましくは、Ｃ1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ、フッ素原子、Ｃ1-3アルコキシ、若しくは−ＮＲc37Ｒd37で置換されていてもよい）、−Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ａ'、Ｃ1-6アルキルカルボニル（該アルキルカルボニルのアルキル部分は水酸基またはフッ素原子で置換されていてもよい）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc38Ｒd38または−Ｓ（＝Ｏ）mＲｂ37を表す。
Ｒe'は、−Ａ''または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc39Ｒd39を表し、好ましくは、−Ａ''を表す。
Ｒfは、水素原子、水酸基、Ｃ1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ1-3アルコキシ（該アルコキシは、メトキシ若しくはニトロで置換されていてもよいフェニル、水酸基、シアノまたはハロゲン原子で置換されていてもよい）、−Ｂまたは−ＮＲa30Ｒiを表し、
好ましくは、水酸基、−Ｂまたは−ＮＲa30Ｒiを表す。
Ｒgは、水酸基、Ｃ1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい）、−Ｄまたは−ＮＲa31Ｒi'を表し、
好ましくは、水酸基、Ｃ1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ若しくはフッ素原子で置換されていてもよい）、−Ｄまたは−ＮＲa31Ｒi'を表し、
より好ましくは、Ｃ1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ若しくはフッ素原子で置換されていてもよい）、−Ｄまたは−ＮＲa31Ｒi'を表す。
Ｒhは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキルを表し、好ましくはメチルを表す。
Ｒiは、水素原子、Ｃ1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル若しくは−ＮＲc40Ｒd40で置換されていてもよい）、−Ｂ'または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒb38を表し、
好ましくは、水素原子、Ｃ1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ、フッ素原、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、若しくは−ＮＲc40Ｒd40で置換されていてもよい）または−Ｂ'を表す。
Ｒi'は、水素原子、Ｃ1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル若しくは−ＮＲc41Ｒd41で置換されていてもよい）または−Ｄ' を表し、
好ましくは、水素原子、Ｃ1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ、フッ素原子、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、若しくは−ＮＲc41Ｒd41で置換されていてもよい）または−Ｄ'を表す。
Ａは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＮＲc42Ｒd42で置換されていてもよい）またはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和または不飽和の脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＲc43Ｒd43またはオキソで置換されていてもよい）を表し、
好ましくは、置換されていてもよい、フェニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群から選択される芳香族環基、或いは置換されていてもよい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ジヒドロピリジニルおよびテトラヒドロピリジニルからなる群から選択される飽和脂肪族環基を表し（ここにおいて、芳香族環基の置換基は、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＮＲc42Ｒd42であり、飽和脂肪族環基の置換基は、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＲc43Ｒd43またはオキソである）、
より好ましくは、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群から選択される芳香族へテロ環基（該芳香族へテロ環基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、または−ＮＲc42Ｒd42で置換されていてもよい）、或いはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択される飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＲc43Ｒd43、またはオキソで置換されていてもよい）を表し、
さらにより好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択される飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、または−ＮＲc43Ｒd43で置換されていてもよい）を表す。
Ａ'は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＮＲc42Ｒd42で置換されていてもよい）またはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和または不飽和の脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＲc43Ｒd43またはオキソで置換されていてもよい）を表し、
好ましくは、置換されていてもよい、フェニル、イミダゾリル、ピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルからなる群から選択される芳香族環基、或いは置換されていてもよい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される飽和脂肪族環基を表し（ここにおいて、芳香族環基の置換基は、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＮＲc42Ｒd42であり、飽和脂肪族環基の置換基は、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＲc43Ｒd43またはオキソである）、
より好ましくは、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルからなる群から選択される芳香族へテロ環基（該芳香族へテロ環基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、または−ＮＲc42Ｒd42で置換されていてもよい）、或いはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＲc43Ｒd43またはオキソで置換されていてもよい）を表し、
さらにより好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＮＲc43Ｒd43で置換されていてもよい）を表す。
Ａ''は、Ａの定義と同じであり、好ましくはＡの好ましい定義と同じであり、より好ましくはＡのより好ましい定義と同じである。
Ｂは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＮＲc42Ｒd42で置換されていてもよい）またはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和または不飽和の脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＲc43Ｒd43またはオキソで置換されていてもよい）を表し、
好ましくは、置換されていてもよい、フェニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群から選択される芳香族環基、或いは置換されていてもよい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソキサゾリジニルおよびイソチアゾリジニルからなる群から選択される飽和脂肪族環基を表し（ここにおいて、芳香族環基の置換基は、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＮＲc42Ｒd42であり、飽和脂肪族環基の置換基は、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＲc43Ｒd43またはオキソである）、
より好ましくは、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群から選択される芳香族へテロ環基（該芳香族へテロ環基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、または−ＮＲc42Ｒd42で置換されていてもよい）、或いはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルからなる群から選択される飽和へテロ脂肪族環基（該飽和へテロ脂肪族環基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＲc43Ｒd43、またはオキソで置換されていてもよい）を表し、
さらにより好ましくは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルからなる群から選択される飽和へテロ脂肪族環基（該飽和へテロ脂肪族環基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、または−ＮＲc43Ｒd43で置換されていてもよい）を表す。
Ｄは、Ｂの定義と同じであり、好ましくはＢの好ましい定義と同じであり、
より好ましくは、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群から選択される芳香族へテロ環基（該芳香族へテロ環基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、または−ＮＲc42Ｒd42で置換されていてもよい）、或いはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルからなる群から選択される飽和脂肪族環基（該飽和脂肪族環基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＲc43Ｒd43、またはオキソで置換されていてもよい）を表し、
さらにより好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、からなる群から選択される飽和脂肪族環基（該飽和脂肪族環基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、または−ＮＲc43Ｒd43で置換されていてもよい）を表す。
Ｂ'は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＮＲc42Ｒd42で置換されていてもよい）またはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和または不飽和の脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＲc43Ｒd43またはオキソで置換されていてもよい）を表し、
好ましくは、置換されていてもよい、フェニル、イミダゾリル、ピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群から選択される芳香族環基或いは
置換されていてもよい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択される飽和脂肪族環基を表し（ここにおいて、芳香族環基の置換基は、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＮＲc42Ｒd42であり、飽和脂肪族環基の置換基は、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＲc43Ｒd43またはオキソである）、
より好ましくは、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルからなる群から選択される芳香族へテロ環基（該芳香族へテロ環基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＮＲc42Ｒd42で置換されていてもよい）或いは
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択される飽和脂肪族環基（該飽和脂肪族環基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＲc43Ｒd43またはオキソで置換されていてもよい）を表し、
さらにより好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択される飽和脂肪族環基（該飽和脂肪族環基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＮＲc43Ｒd43で置換されていてもよい）を表す。
Ｄ'は、Ｂ'の定義と同じであり、好ましくはＢ'の好ましい定義と同じであり、
より好ましくは、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルからなる群から選択される芳香族へテロ環基（該芳香族へテロ基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＮＲc42Ｒd42で置換されていてもよい）或いは
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびピラニルからなる群から選択される飽和脂肪族環基（該飽和脂肪族環基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＲc43Ｒd43またはオキソで置換されていてもよい）を表し、
さらにより好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびピラニルからなる群から選択される飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、または−ＮＲc43Ｒd43で置換されていてもよい）を表す。
Ｒ0は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa1−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲa2−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲa2−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または単結合を表し、
好ましくは、Ｒ0は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa1−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲa2−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または単結合を表し、
より好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa1−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲa2−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−を表し、
さらにより好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−を表し、
さらにより好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−を表す。
Ｒ1は、水素原子、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-6アルケン、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和または不飽和の脂肪族環基またはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基を表し、
ここにおいて、該アルキルおよび該アルケンは、置換可能な位置にて、
（１）水酸基、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ、
（４）Ｃ1-6アルコキシ（該アルコキシは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲb1、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲa3Ｃ（＝Ｏ）Ｒb2、−ＮＲa4Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc2Ｒd2、−ＮＲa5Ｓ（＝Ｏ）mＲb3、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ4、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、−Ｓ（＝Ｏ）mＮＲc4Ｒd4、−Ｓ（＝Ｏ）mＲb5または−ＮＲc5Ｒd5で置換されていてもよい）或いは
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和または不飽和の脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲa6Ｃ（＝Ｏ）Ｒb6、−ＮＲa7Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、−ＮＲa8Ｓ（＝Ｏ）mＲb7、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲb8、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc7Ｒd7、−ＮＲc8Ｒd8またはオキソで置換されていてもよい）
で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ1-6アルキルチオ（該アルキルチオは、置換可能な位置にて
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲb9、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲa9Ｃ（＝Ｏ）Ｒb10、−ＮＲa10Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc10Ｒd10、−ＮＲa11Ｓ（＝Ｏ）mＲb11、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲb12、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc11Ｒd11、−Ｓ（＝Ｏ）mＮＲc12Ｒd12、−Ｓ（＝Ｏ）mＲb13または−ＮＲc13Ｒd13で置換されていてもよい）或いは
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和または不飽和の脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲa12Ｃ（＝Ｏ）Ｒb14、−ＮＲa13Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc14Ｒd14、−ＮＲa14Ｓ（＝Ｏ）mＲb15、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲb16、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc15Ｒd15、−ＮＲc16Ｒd16またはオキソで置換されていてもよい）
で置換されていてもよい）、
（６）Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
−ＮＲa15Ｃ（＝Ｏ）Ｒb17、
−ＮＲa16Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc17Ｒd17、
−ＮＲa17Ｓ（＝Ｏ）mＲb18、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲb19、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc18Ｒd18、
−Ｓ（＝Ｏ）mＮＲc19Ｒd19、
−Ｓ（＝Ｏ）mＲb20または
−ＮＲc20Ｒd20
で置換されていてもよい）、
（７）Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和または不飽和の脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
Ｃ1-3アルキル（該アルキルは、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲa18Ｃ（＝Ｏ）Ｒb21、−ＮＲa19Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc21Ｒd21、−ＮＲa20Ｓ（＝Ｏ）mＲb22、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲb23、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc22Ｒd22または−ＮＲc23Ｒd23で置換されていてもよい）、
Ｃ1-3アルコキシ（該アルコキシは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい）、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
−ＮＲa21Ｃ（＝Ｏ）Ｒb24、
−ＮＲa22Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc24Ｒd24、
−ＮＲa23Ｓ（＝Ｏ）mＲb25、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲb26、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc25Ｒd25、
−Ｓ（＝Ｏ）mＮＲc26Ｒd26、
−Ｓ（＝Ｏ）mＲb27、
−ＮＲc27Ｒd27または
オキソで置換されていてもよい）、
（８）−ＮＲa24Ｒe、
（９）−ＯＲe'、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒf、
（１１）−Ｓ（＝Ｏ）mＲg、
（１２）チオールおよび
（１３）ニトロ
からなる群から選択される１又は３以下の複数の置換基で置換されていてもよく、
ここにおいて、該飽和または不飽和の脂肪族環基は、置換可能な位置において、
水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル（該アルキルは、置換可能な位置にて、水酸基、ハロゲン原子またはシアノで置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルコキシ（該アルコキシは、置換可能な位置にて、水酸基、ハロゲン原子またはシアノで置換されていてもよい）、−ＮＲa25Ｃ（＝Ｏ）Ｒb28、−ＮＲa26Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc28Ｒd28、−ＮＲa27Ｓ（＝Ｏ）mＲb29、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲb30、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒb31、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc29Ｒd29または−ＮＲc30Ｒd30で置換されていてもよく、
ここにおいて、該芳香族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル（該アルキルは、置換可能な位置にて、水酸基、ハロゲン原子またはシアノで置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルコキシ（該アルコキシは、置換可能な位置にて、水酸基、ハロゲン原子またはシアノで置換されていてもよい）、−ＮＲa28Ｃ（＝Ｏ）Ｒb32、−ＮＲa29Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc31Ｒd31、−ＮＲa30Ｓ（＝Ｏ）mＲb33、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲb34、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒb35、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc32Ｒd32、−Ｓ（＝Ｏ）mＮＲc33Ｒd33、−Ｓ（＝Ｏ）mＲb36または−ＮＲc34Ｒd34で置換されていてもよく、
Ｒ1は、好ましくは、水素原子、Ｃ1-10アルキルまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和または不飽和の脂肪族環基であり、
ここにおいて、該アルキルは、上記（１）〜（１３）からなる群から選択される１又は３以下の複数の置換基で置換されていてもよく、
ここにおいて、該飽和または不飽和の脂肪族環基は、置換可能な位置において、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル（該アルキルは、置換可能な位置にて、水酸基、ハロゲン原子またはシアノで置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルコキシ（該アルコキシは、置換可能な位置にて、水酸基、ハロゲン原子またはシアノで置換されていてもよい）、−ＮＲa25Ｃ（＝Ｏ）Ｒb28、−ＮＲa26Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc28Ｒd28、−ＮＲa27Ｓ（＝Ｏ）mＲb29、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲb30、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒb31、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc29Ｒd29または−ＮＲc30Ｒd30から選択される１又は３以下の複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ1は、より好ましくは、水素原子またはＣ1-10アルキルであり、該アルキルは、上記（１）〜（３）、（６）〜（１１）からなる群から選択される１又は３以下の複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ1は、さらにより好ましくは、Ｃ1-10アルキル（該アルキルは、置換可能な位置にて、
（１）水酸基、
（２）フッ素原子、
（３）シアノ、
（６）Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、
水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc18Ｒd18または
−ＮＲc20Ｒd20
で置換されていてもよい）、
（７）Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該飽和脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
Ｃ1-3アルキル（該アルキルは、水酸基、フッ素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc22Ｒd22で置換されていてもよい）、
Ｃ1-3アルコキシ（該アルコキシは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい）、
水酸基、
フッ素原子、
シアノ、
−ＮＲa21Ｃ（＝Ｏ）Ｒb24、
−ＮＲa22Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc24Ｒd24、
−ＮＲa23Ｓ（＝Ｏ）mＲb25、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc25Ｒd25、
−ＮＲc27Ｒd27または
オキソで置換されていてもよい）、
（８）−ＮＲa24Ｒe、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒfおよび
（１１）−Ｓ（＝Ｏ）mＲg
からなる群から選択される１又は３以下の複数の置換基で置換されていてもよい）を表す。
Ｒ2は、Ｃ1-3アルキル（該アルキルは、水酸基またはハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し、好ましくはメチルを表す。
Ｒ3、Ｒ4は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ1-3アルキル（該アルキルは、水酸基またはハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し、
好ましくは、それぞれ独立して、水素原子または無置換のＣ1-３アルキルを表し、
より好ましくは、それぞれ独立して、水素原子またはメチルを表す。
ｍは、１または２の整数を表し、好ましくは、２を表す。
ｎは、０〜２の整数を表し、好ましくは、２を表す。
Ｌは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の無置換の芳香族環基または−Ｓ（＝Ｏ）q−（ｑは０〜２の整数を表す）を表し、
Ｌが、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の無置換の芳香族環基を表す場合、
該芳香族環の好ましい結合位置は、下記式（Ｉ'）：
Figure 2013177318
 で表されるように、ジヒドロピリミジノン骨格とＡｒ2が芳香族環の隣接した炭素原子に結合した形であり、
Ｌは、好ましくは、ベンゼン環基、チオフェン環基、フラン環基、ピロール環基、イミダゾール環基、ピリジン環基、ピラジン環基、イソキサゾール環基、ピラゾール環基、イソチアゾール環基、ピリミジン環基、ピリダジン環基、オキサゾール環基、チアゾール環基、トリアゾール環基またはテトラゾール環基を表し、より好ましくは、ベンゼン環基、イミダゾール環基、ピリジン環基、ピラジン環基、イソキサゾール環基、ピラゾール環基、ピリミジン環基、オキサゾール環基、トリアゾール環基またはテトラゾール環基を表し（ジヒドロピリミジノン骨格とＡｒ2の結合位置は前述と同じ）、Ｌが、−Ｓ（＝Ｏ）q−を表す場合、好ましくは、ｑが１または２を表す。
Ａｒ1は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロまたは−ＮＲc35Ｒd35で１箇所以上置換されている）を表し、
好ましくは、下記Ａｒ1−１またはＡｒ1−２：
Figure 2013177318
 （各基中、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３およびＥ４は、それぞれ独立して、炭素原子または窒素原子を示し（但し、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３およびＥ４が全て同時に窒素原子を示す場合を除く）、Ｇ１、Ｇ２およびＧ３は、それぞれ独立して、炭素原子またはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を示し、Ｘは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロまたは−ＮＲc35Ｒd35を表し、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｇ１、Ｇ２またはＧ３の置換可能な位置に、さらに水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロおよび−ＮＲc35Ｒd35からなる群から選択される置換基を有していてもよい）を表し、
より好ましくは、下記Ａｒ1−１'：
Figure 2013177318
 （Ｅ１、Ｅ２およびＥ３は、それぞれ独立して、炭素原子または窒素原子を示し、Ｘは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、ハロゲン原子、シアノまたはニトロを表し、Ｅ１、Ｅ２またはＥ３の置換可能な位置に、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノおよび−ＮＲc35Ｒd35から選択される置換基を有していてもよい）を表し、
さらにより好ましくは、下記Ａｒ1−１''：
Figure 2013177318
 （Ｘは、１から３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、塩素原子、シアノまたはニトロを表す。）を表す。
Ａｒ2は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基、シアノ、若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−Ｓ（＝Ｏ）nＲhまたは−ＮＲc36Ｒd36で１箇所以上置換されている）を表し、
好ましくは、下記Ａｒ2−１またはＡｒ2−２：
Figure 2013177318
 （各基中、Ｋ１、Ｋ２、Ｋ３およびＫ４は、それぞれ独立して炭素原子または窒素原子を示し（但し、Ｋ１、Ｋ２、Ｋ３およびＫ４が全て同時に窒素原子を示す場合を除く）、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は、それぞれ独立して、炭素原子またはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を示し、Ｙは、水酸基、シアノ若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−Ｓ（＝Ｏ）nＲhまたは−ＮＲc36Ｒd36を表し、Ｋ１、Ｋ２、Ｋ３、Ｋ４、Ｌ１、Ｌ２またはＬ３の置換可能な位置に、さらに水酸基、シアノ若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−Ｓ（＝Ｏ）nＲhおよび−ＮＲc36Ｒd36からなる群より選択される置換基を有していてもよい）を表し、
より好ましくは、下記Ａｒ2−１'：
Figure 2013177318
 （Ｋ１、Ｋ２、Ｋ３およびＫ４は、それぞれ独立して、炭素原子または窒素原子を示し（但し、Ｋ１、Ｋ２、Ｋ３およびＫ４が全て同時に窒素原子を示す場合を除く）、Ｙは、ハロゲン原子、シアノまたはニトロを示し、Ｋ１、Ｋ２、Ｋ３またはＫ４の置換可能な位置に、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノおよび−ＮＲc36Ｒd36から選択される置換基を有していてもよい）を表し、
さらにより好ましくは、下記Ａｒ2−１''：
Figure 2013177318
 （Ｙは、塩素原子、シアノまたはニトロを表す）を表す。
本発明化合物の製造方法
式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、下記に示す製造法Ａ〜Ｐにより製造することができる。式（Ｉ）で表される化合物又はその生理的に許容される塩は、新規化合物であり、例えば、以下に述べる製造法、後述する実施例又は公知の方法に準じた方法によって製造することができる。
下記の製造法で用いられる化合物は、反応に支障を来たさない範囲において、塩を形成していてもよい。
［製造法Ａ］
式（Ｉ）の化合物は、下記製造法によって製造される。
［製造法Ａ］
式（Ｉ）中、Ｒ３、Ｒ４が、ともに水素原子を表す化合物［下記式４の化合物］は、下記製造法によって製造される。
Figure 2013177318
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｌ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２は、項１の定義に同じであり、Ｒ３ａ、Ｒ４ａは、ともに水素原子を表すか、一緒になってエキソメチレンとなる炭素原子を表す。）
［工程１］：化合物１のＲ３ａ、Ｒ４ａが、ともに水素原子を表す場合、化合物３は、化合物１と化合物２とを、常法に従い付加反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物１と化合物２を、ホルムアルデヒドやパラホルムアルデヒド等のアルデヒド試薬、四塩化チタンやトリフッ化ホウ素/ジエチルエーテル錯体等のルイス酸、塩化銅等の銅試薬の共存下で反応させることで達成される。この反応は、場合によっては、塩酸や酢酸等の酸試薬溶媒中、または、塩酸や酢酸等の酸試薬を適当量添加した条件下でも行われる。
化合物１のＲ３ａ、Ｒ４ａが、一緒になってエキソメチレンとなる炭素原子を表す場合、化合物３は、化合物１と化合物２とを、常法に従い付加反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物１と化合物２を、トリフッ化ホウ素/ジエチルエーテル錯体等のルイス酸、塩化銅等の銅試薬の共存下で反応させることで達成される。この反応は、場合によっては、塩酸や酢酸等の酸試薬中、または、上記試薬と塩酸や酢酸等の酸試薬の共存下でも行われる。
［工程２］：化合物４は、常法に従い化合物３の環化反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物３を、酢酸やパラトルエンスルホン酸等の酸試薬の共存下で反応させることで達成される。（実施例２２参照）
［工程３］：化合物１のＲ３ａ、Ｒ４ａが、ともに水素原子を表す場合、化合物４は、化合物１と化合物２とを、常法に従い環化反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物１と化合物２を、ホルムアルデヒドやパラホルムアルデヒド等のアルデヒド試薬、四塩化チタンやトリフッ化ホウ素/ジエチルエーテル錯体等のルイス酸、塩化銅等の銅試薬の共存下で反応させることで達成される。この反応は、場合によっては、塩酸や酢酸等の酸試薬中、または、上記試薬と塩酸や酢酸等の酸試薬の共存下でも行われる。
化合物１のＲ３ａ、Ｒ４ａが、一緒になってエキソメチレンとなる炭素原子を表す場合、化合物４は、化合物１と化合物２とを、常法に従い環化反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物１と化合物２を、トリフッ化ホウ素/ジエチルエーテル錯体等のルイス酸、塩化銅等の銅試薬の共存下で反応させることで達成される。この反応は、場合によっては、塩酸や酢酸等の酸試薬中、または、上記試薬と塩酸や酢酸等の酸試薬の共存下でも行われる。（実施例１、２、３参照）
製造法Ａの各反応における溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、酢酸又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−４０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１５０℃であり、場合によっては、加圧条件下で反応を行っても良い。
［製造法Ｂ］
式（Ｉ）中、ＬがＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の無置換の芳香族環基（Ｌａ）を表し、Ｒ３、Ｒ４が、ともに水素原子を表す化合物［下記式７の化合物］は、下記製造法によっても製造される。
Figure 2013177318
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２は、項１の定義に同じであり、ＬａがＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の無置換の芳香族環基を表し、Ｒ３ａ、Ｒ４ａは、上記定義に同じであり、Ｗ１は水素原子、アミノ基またはハロゲン原子を表し、Ｚ１はＡｒ２上の置換基であって、ボロン酸、ボロン酸エステル、有機スズ、亜鉛ハライド、マグネシウムハライド、有機ケイ素、有機リチウム等の金属置換基を表し、Ｚ２はＡr２の環内の炭素原子上の置換基であって、ハロゲン原子を表す。）
［工程１］：化合物６は、化合物５と化合物２とを、製造法Ａと同様の方法に従い環化反応を行うことで製造することができる。（参考例１７参照）
［工程２］：
製造法Ｂ-１:
化合物７におけるＷ1が、ハロゲン原子を示す場合、化合物７は、化合物６とＺ１−Ａｒ２（Ｚ１は上記定義に同じ）とを、常法に従いカップリング反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物６とＺ１−Ａｒ２を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムに代表されるパラジウム触媒、ヨウ化銅に代表される銅触媒、ニッケルクロリド−1,2-ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン錯体に代表されるニッケル触媒、亜鉛試薬及び鉄キレート試薬等の存在下、場合によっては、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフタレン、２−（ジ−ｔ−ブチル）ホスフィノビフェニル等に代表されるリン配位子を加えて、クロスカップリング反応を行うことで達成される。これらカップリング反応においては、上記試薬の他に炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）、リン酸アルカリ金属（リン酸カリウム等）、有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）、ハロゲン化アルカリ金属（塩化リチウム、フッ化セシウム等）、水酸化アルカリ金属（水酸化ナトリウム等）、金属アルコキシド（t-ブトキシカリウム等）等の共存下で行う場合もある。（実施例８参照）
製造法Ｂ-２:
また、化合物６におけるＷ1が、水素原子を示す場合、化合物７は、化合物６のＬａ基をハロゲン化したのち、Ｚ１−Ａｒ２とのカップリング反応を行うことで製造することができる。例えば、このハロゲン化反応は、適当な溶媒中もしくは無溶媒中で、化合物６とＮ−ヨードスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、ヨウ素、臭素等のハロゲン化剤と反応させることで達成され、カップリング反応は、製造法Ｂ−１と同様の方法に従い達成される。
製造法Ｂ-３：
また、化合物６におけるＷ１が、ハロゲン原子を示す場合、化合物７は、化合物６のＷ１をホウ素化体、亜鉛ハライド体、マグネシウムハライド体等のカップリング試薬に変換したのち、該化合物とＺ２−Ａｒ２（Ｚ２は上記定義に同じ）を、常法に従いカップリング反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物６とビス（ピナコラト）ジボロン試薬に代表されるホウ素試薬とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムに代表されるパラジウム触媒を反応させることにより調製されるホウ素化体、化合物３と亜鉛粉末を反応させることで調製される亜鉛ハライド体、または化合物６とマグネシウム粉末を反応させることで調製されるマグネシウムハライド体等のカップリング試薬と、Ｚ２−Ａｒ２を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムに代表されるパラジウム触媒やヨウ化銅に代表される銅触媒、ニッケルクロリド−1,2-ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン錯体に代表されるニッケル触媒、亜鉛試薬や鉄キレート試薬等の存在下、場合によっては、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフタレン、２−（ジ−ｔ−ブチル）ホスフィノビフェニル等に代表されるリン配位子、あるいは、有機砒素等の配位子化合物を加えて、クロスカップリング反応を行うことで達成される。これらカップリング反応においては、上記試薬の他に炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）、リン酸アルカリ金属（リン酸カリウム等）、有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）、ハロゲン化アルカリ金属（塩化リチウム、フッ化セシウム等）、水酸化アルカリ金属（水酸化ナトリウム等）、金属アルコキシド（t-ブトキシカリウム等）等の共存下で行う場合もある。
製造法Ｂ−４：
また、化合物６のＷ１が、アミノ基を示す場合、化合物７は、Ｗ１を、常法に従いザンドマイヤー反応により臭素やヨウ素等のハロゲン原子に変換したのち、これとＺ１−Ａｒ２を製造法Ｂ−１と同様の方法に従い、カップリング反応させることでも製造することができる。例えば、このザンドマイヤー反応は、適当な溶媒中もしくは無溶媒中で、化合物６と亜硝酸ナトリウムに代表される亜硝酸塩と臭化銅やヨウ化銅に代表されるハロゲン化銅とを反応させることで達成される。
製造法Ｂ-５：
また、化合物６のＬａが環内にＮＨ基を有する場合、すなわち、Ｌａを構成する基にＮＨ基が含まれる場合、化合物７は、化合物６とＺ２−Ａｒ２（Ｚ２は上記定義に同じ）またはＺ３−Ａｒ２（Ｚ３はＡｒ２の環内の炭素原子上の置換基であって、ボロン酸、ボロン酸エステルを表す）とを、常法に従い置換反応若しくはカップリング反応を行うことで製造することができる。例えば、適当な溶媒中又は無溶媒下で、環内にＮＨ基を有する環ＬａとＺ２−Ａｒ２とを、炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）、リン酸アルカリ金属（リン酸カリウム等）、有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）、ハロゲン化アルカリ金属（塩化リチウム、フッ化セシウム等）または水酸化アルカリ金属（水酸化ナトリウム等）等の共存下で反応させることで達成される。また、環内にＮＨ基を有する環ＬａとＺ３−Ａｒ２を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムや酢酸パラジウムに代表されるパラジウム触媒、ヨウ化銅に代表される銅触媒、又は亜鉛試薬や鉄キレート試薬等の存在下、場合によっては２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフタレン、２−（ジ−ｔ−ブチル）ホスフィノビフェニル等に代表されるリン触媒や、１，２−ジアミノシクロヘキサン等に代表されるジアミン試薬を加えて、クロスカップリング反応を行うことでも達成される。また、これらカップリング反応においては、上記試薬の他に炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）、リン酸アルカリ金属（リン酸カリウム等）、有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）、ハロゲン化アルカリ金属（塩化リチウム、フッ化セシウム等）、水酸化アルカリ金属（水酸化ナトリウム等）、金属アルコキシド（t-ブトキシカリウム等）等の共存下で行う場合もある。例えば、J.Am.Chem.Soc. 1998, 120, 827-828.や、J.Am.Chem.Soc. 2001, 123, 7727-7729.や、J.Org.Chem. 2002,67,1699-1702.等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
製造法Ｂ-６：
Ｚ１−Ａｒ２は、常法に従い、Ｚ４−Ａｒ２（Ｚ４はＡｒ２の環内の炭素原子上の置換基であって、ハロゲン原子または水素原子を表す）を、各種金属原子に置換することで製造することができる。例えば、適当な溶媒中又は無溶媒下で、Ｚ４−Ａｒ２とビス（ピナコラト）ジボロン試薬等のジボロン試薬とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムに代表されるパラジウム触媒とを反応させること、またはＺ４−Ａｒ２とブチルリチウム等のアルキルリチウム試薬を反応させたのち、トリメチルボレート試薬等のトリアルコキシボラン試薬を反応させることによりホウ素試薬を製造することができる。適当な溶媒中又は無溶媒下で、Ｚ４−Ａｒ２とブチルリチウム等のアルキルリチウム試薬を反応させたのち、トリブチルチンクロリド等のアルキルスズ試薬を反応させることにより有機スズ試薬を製造することができる。適当な溶媒中又は無溶媒下で、Ｚ４−Ａｒ２と亜鉛粉末を反応させることにより亜鉛ハライド試薬を製造することができる。適当な溶媒中又は無溶媒下で、Ｚ４−Ａｒ２とマグネシウム粉末を反応させることによりマグネシウムハライド試薬を製造することができる。適当な溶媒中又は無溶媒下で、Ｚ４−Ａｒ２とブチルリチウム等のアルキルリチウム試薬を反応させたのち、トリアルキルケイ素クロリド等のアルキルケイ素試薬を反応させることにより有機ケイ素試薬を製造することができる。適当な溶媒中又は無溶媒下で、Ｚ４−Ａｒ２とブチルリチウム等のアルキルリチウム試薬を反応させることにより有機リチウム試薬を製造することができる。
製造法Ｂの各反応における溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、トルエン、酢酸エチル、酢酸又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−４０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１５０℃であり、場合によっては、加圧条件下で反応を行っても良い。
［製造法Ｃ］
式（Ｉ）中、ＬがＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の無置換の芳香族環基（Ｌａ）、Ｒ０が単結合を表す化合物［下記式１１の化合物］は、下記製造法によっても製造される。
Figure 2013177318
 （式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、項１の定義に同じであり、Ｌａ、Ｚ１、Ｚ２は上記定義に同じであり、Ｘ１はハロゲン原子を表す。）
［工程１］：化合物９は、常法に従い化合物８の環化反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物８を、酢酸やパラトルエンスルホン酸等の酸試薬の共存下で反応させることで達成される。（参考例２８参照）
［工程２］：化合物１０は、常法に従い化合物９のハロゲン化を行うことで製造することができる。例えば、この反応は適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物９とＮ−ヨードスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、ヨウ化カリウムとセリウムアンモニウムナイトレート、ヨウ素、臭素等のハロゲン化剤と反応させることで達成される。場合によっては、Ｒ２のアルキル基がハロゲン化される場合があるが、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を反応させることで、Ｒ２に置換されたハロゲン原子を選択的に水素原子へと変換することができる。（参考例２９、３０、３３参照）
［工程３］：化合物１１は、化合物１０とＺ１−Ｌａ−Ａｒ２（Ｚ１は上記定義に同じ）を、製造法Ｂ−１の方法に従い、カップリング反応を行うことで製造することができる。（実施例７参照）
また、化合物１１は、製造法Ｂ−３の方法に従い、化合物１０におけるＸ1を、ホウ素化体、亜鉛ハライド体、マグネシウムハライド体等のカップリング試薬に変換したのち、該化合物とＺ２−Ｌａ−Ａｒ２（Ｚ２は上記定義に同じ）とのカップリング反応を行うことで製造することができる。
Ｚ１−Ｌａ−Ａｒ２は、常法に従い、Ｚ４−Ｌａ−Ａｒ２（Ｚ４は上記定義に同じ）を、製造法Ｂ-６の方法に従い、各種金属原子に置換することで製造することができる。例えば、ＷＯ２００７/１２９９６２等に記載の方法、あるいはこれに準じた方法に従うことで製造することができる。
Ｚ４−Ｌａ−Ａｒ２は、公知化合物であるか、Ｚ４−Ｌａ−Ｚ１とＡｒ２−Ｚ２もしくはＺ４−Ｌａ−Ｚ２とＡｒ２−Ｚ１を用い、製造法Ｂ−１と同様の方法で芳香族環ＬａとＡｒ２とのカップリング反応を行うことでも製造することができる。
Ｚ４−Ｌａ−Ａｒ２において、芳香族環ＬａとＡｒ２の結合がＮ−Ｃ結合の場合、置換反応を行って製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、環内にＮＨ基を有する芳香族環Ｚ４−ＬａとＺ２−Ａｒ２またはＺ３−Ａｒ２（Ｚ３は上記定義に同じ）とを、製造法Ｂ−５の方法に従い反応を行うことで達成できる。
Ｚ４−Ｌａ−Ａｒ２において、芳香族環ＬａとＡｒ２の結合がＣ−Ｎ結合の場合、置換反応を行って製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、環内にＮＨ基を有するＡｒ２とＺ２−Ｌａ−Ｚ４またはＺ３−Ｌａ−Ｚ４とを、製造法Ｂ−５の方法に従い反応を行うことで達成できる。
製造法Ｃの各反応における溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、トルエン、酢酸エチル、酢酸又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−４０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１５０℃であり、場合によっては、加圧条件下で反応を行っても良い。
［製造法Ｄ］
式（Ｉ）中、Ｒ０が単結合、ＬがＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の無置換の芳香族環基（Ｌａ）を表す化合物［下記式１１の化合物］は、下記製造法によっても製造される。
Figure 2013177318
 （式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、項１の定義に同じであり、Ｌａ、Ｚ１、Ｚ２、Ｗ１、Ｘ１は上記定義に同じである。）
［工程１］：化合物１２は、化合物１０とＺ１−Ｌａ−Ｗ１（Ｚ１は上記定義に同じ）とを、製造法Ｂ−１の方法に従い、カップリング反応を行うことで製造することができる。
また、化合物１２は、製造法Ｂ−３の方法に従い、化合物１０におけるＸ1を、ホウ素化体、亜鉛ハライド体、マグネシウムハライド体等のカップリング試薬に変換したのち、該化合物とＺ２−Ｌａ−Ｗ１（Ｚ２は上記定義に同じ）とを、カップリング反応を行うことで製造することができる。
［工程２］：化合物１２におけるＷ1がハロゲン原子を示す場合、化合物１１は、製造法Ｂ−１の方法に従い、化合物１２とＺ１−Ａｒ２（Ｚ１は上記定義に同じ）とのカップリング反応を行うことで製造することができる。
また、化合物１２におけるＷ１がハロゲン原子を示す場合、化合物１１は、製造法Ｂ−３の方法に従い、化合物１２のＷ１をホウ素化体、亜鉛ハライド体、マグネシウムハライド体等のカップリング試薬に変換したのち、該化合物とＺ２−Ａｒ２（Ｚ２は上記定義に同じ）とのカップリング反応を行うことで製造することができる。
また、化合物１２におけるＷ１が水素原子を示す場合、化合物１１は、製造法Ｂ−２の方法に従い、化合物１２のＬａ基をハロゲン化したのち、Ｚ１−Ａｒ２とカップリング反応を行うことで製造することができる。
また、化合物１２のＷ１が、アミノ基を示す場合、化合物１１は、製造法Ｂ−４の方法に従い、Ｗ１をザンドマイヤー反応により臭素やヨウ素等のハロゲン原子に変換したのち、これとＺ１−Ａｒ２を、製造法Ｂ−１と同様の方法に従い、カップリング反応させることでも製造することができる。
また、化合物１２のＬａが環内にＮＨ基を有する場合、すなわち、Ｌａを構成する基にＮＨ基が含まれる場合、化合物１１は、製造法Ｂ−５の方法に従い、化合物１２とＺ２−Ａｒ２（Ｚ２は上記定義に同じ）またはＺ３−Ａｒ２（Ｚ３は上記定義に同じ）とを、置換反応若しくはカップリング反応を行うことで製造することができる。
製造法Ｄの各反応における溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、トルエン、酢酸エチル、又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−４０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１５０℃であり、場合によっては、加圧条件下で反応を行っても良い。
［製造法Ｅ］
式（Ｉ）中、Ｒ０が単結合、Ｒ１が、水素原子を表す化合物［下記式１４の化合物］は、下記製造法によっても製造される。
Figure 2013177318
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、項１の定義に同じであり、Ｗ０は、メトキシやニトロで置換されてもよいベンジル基等の保護基を表す。）
化合物１４は、常法に従い、化合物１３の還元反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物１３を、パラジウム炭素、水酸化パラジウム等の接触還元試薬を水素添加状態もしくは蟻酸アンモニウム存在下で反応させるか、またはトリフルオロ酢酸等の酸存在下で反応させるか、または、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−パラ−ベンゾキノン等の酸化剤の存在下で反応させることで達成される。
製造法Ｅの各反応における溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、トルエン、酢酸エチル又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−４０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１５０℃であり、場合によっては、加圧条件下で反応を行っても良い。
［製造法Ｆ］
式（Ｉ）中、Ｒ０が単結合、Ｒ１が、置換されてもよい、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−６アルケンまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和または不飽和の脂肪族環基（Ｒ１ａ）を表す化合物［下記式１５の化合物］は、下記製造法によっても製造される。
Figure 2013177318
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、項１の定義に同じであり、Ｒ１ａは、上記定義（置換されてもよい、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−６アルケン、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和または不飽和の脂肪族環基を表す）と同じであり、Ｘ２は、ハロゲン原子やトリフラート等に代表される脱離基を表す。）
化合物１５は、常法に従い、化合物１４のアルキル化反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物１４を、水素化ナトリウム等の水素化金属試薬、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属試薬、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属試薬、トリエチルアミン等の有機塩基試薬、塩化リチウム等のハロゲン化アルカリ金属試薬、水酸化アルカリ金属（水酸化ナトリウム等）、金属アルコキシド（t-ブトキシカリウム等）等の存在下、Ｘ２−Ｒ１ａと反応させることで達成される。（実施例２３参照）
製造法Ｆの各反応における溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−４０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１５０℃であり、場合によっては、加圧条件下で反応を行っても良い。
［製造法Ｇ］
式（Ｉ）中、Ｒ０が−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−の基（Ｒ０ａ）を表す化合物［下記式１６の化合物］は、下記製造法によっても製造される。
Figure 2013177318
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、項１の定義に同じであり、Ｒ０ａは上記定義（−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−の基を表す。）と同じである。）
化合物１６は、常法に従い、化合物１４のカルバメート化、アセチル化、スルホン化反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、水素化ナトリウム等の水素化金属試薬、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属試薬、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属試薬、トリエチルアミン等の有機塩基試薬、塩化リチウム等のハロゲン化アルカリ金属試薬、水酸化アルカリ金属（水酸化ナトリウム等）、金属アルコキシド（t-ブトキシカリウム等）等の存在下、化合物１４を、Ｒ１のカルボン酸誘導体及びスルホン酸誘導体から誘導される活性エステル、Ｒ１の酸無水物、Ｒ１の酸ハライド等と反応させることで達成される。活性エステルの具体例としては、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４，５−トリクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、Ｎ−ヒドロキシピペリジンエステル、２−ピリジルチオールエステル、Ｎ−メチルイミダゾールエステル等が挙げられる。酸無水物としては、対称酸無水物又は混合酸無水物が用いられる。混合酸無水物の具体例としては、クロロ炭酸エチル、イソ吉草酸等との混合酸無水物が挙げられる。（実施例３１、３２、３３参照）
製造法Ｇの各反応における溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−４０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１５０℃であり、場合によっては、加圧条件下で反応を行っても良い。
［製造法Ｈ］
式（Ｉ）中、Ｒ０が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−を表す化合物［下記式１７の化合物］は、下記製造法によっても製造される。
Figure 2013177318
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、項１の定義に同じである。）
化合物１７は、常法に従い、化合物１４をウレア化することで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、水素化ナトリウム等の水素化金属試薬、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属試薬、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属試薬、トリエチルアミン等の有機塩基試薬、塩化リチウム等のハロゲン化アルカリ金属試薬、水酸化アルカリ金属（水酸化ナトリウム等）、金属アルコキシド（t-ブトキシカリウム等）等の存在下、化合物１４とＲ１のイソシアネート化合物（Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）を反応させることで製造することができる。（実施例３９参照）
製造法Ｈの各反応における溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−４０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１５０℃であり、場合によっては、加圧条件下で反応を行っても良い。
［製造法Ｉ］
式（Ｉ）中、Ｒ０が−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ２−を表す化合物［下記式２０の化合物］は、下記製造法によって製造される。
Figure 2013177318
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ２は、項１の定義に同じである。）
［工程１］：化合物１８または１９は、常法に従い、適当な溶媒中又は無溶媒下で、水素化ナトリウム等の水素化金属試薬、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属試薬、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属試薬、トリエチルアミン等の有機塩基試薬、塩化リチウム等のハロゲン化アルカリ金属試薬、水酸化アルカリ金属（水酸化ナトリウム等）、金属アルコキシド（t-ブトキシカリウム等）等の存在下、化合物１４とスルホニルジイジミダゾールまたは２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−スルホニルクロリドを反応させることで製造することができる。（実施例１０５参照）
［工程２］：化合物２０は、常法に従い、水素化ナトリウム等の水素化金属試薬、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属試薬、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属試薬、トリエチルアミン等の有機塩基試薬、塩化リチウム等のハロゲン化アルカリ金属試薬、水酸化アルカリ金属（水酸化ナトリウム等）、金属アルコキシド（t-ブトキシカリウム等）等の存在下、化合物１８または１９とＲ１Ｒａ２ＮＨを反応させることで製造することができる。場合によっては、例えば、J. Org. Chem. 2003, 68, 115-119.等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従い、化合物１８と、トリフルオロ酢酸メチル等のトリフルオロ酢酸エステルを反応させたのちに、Ｒ１Ｒａ２ＮＨを反応させることでも製造することができる。
製造法Ｉの各反応における溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、トルエン、酢酸エチル、又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−４０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１５０℃であり、場合によっては、加圧条件下で反応を行っても良い。
Ｒ１Ｒａ２ＮＨは、公知化合物であるか、場合によっては、例えば、J. Med. Chem. 2010, 53, 3517-3531.等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従い製造することができる。
［製造法Ｊ］
式（Ｉ）中、Ｒ０が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ１−を表す化合物［下記式２２の化合物］は、下記製造法によって製造される。
Figure 2013177318
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ１は、項１の定義に同じであり、Ｗ２はフェニルやｐ−ニトロフェニル等を表す。）
化合物２２は、常法に従い、水素化ナトリウム等の水素化金属試薬、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属試薬、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属試薬、トリエチルアミン等の有機塩基試薬、塩化リチウム等のハロゲン化アルカリ金属試薬、水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属、t-ブトキシカリウム等の金属アルコキシド）等の存在下、化合物２１とＲ１Ｒａ１ＮＨを反応させることで製造することができる。
製造法Ｊの各反応における溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、トルエンまたは酢酸エチル等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−４０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１５０℃であり、場合によっては、加圧条件下で反応を行っても良い。
［製造法Ｋ］
式（Ｉ）中、Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨで置換されたＣ１−１０アルキルまたはＣ２−６アルケン、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和または不飽和の脂肪族環基、或は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（Ｒ１ｃ）を表す化合物［下記式２４の化合物］、およびＲ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa３０Ｒｉ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲa３１Ｒｉ’または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ２（Ｒｂ２は、項１の定義に同じ。）で置換されたＣ１−１０アルキルまたはＣ２−６アルケン、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２９Ｒｄ２９または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ３０で置換されたＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和または不飽和の脂肪族環基、或は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ３２Ｒｄ３２または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ３４で置換されたＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（Ｒ１ｄ）を表す化合物［下記式２５の化合物］は、下記製造法によって製造される。
Figure 2013177318
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｌ、Ｒ０、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、項１の定義に同じであり、Ｒ１ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ３９（Ｒｂ３９は、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、またはメトキシ若しくはニトロで置換されていてもよいベンジル）または−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｂ３９で置換されたＣ１−１０アルキルまたはＣ２−６アルケン、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ３９で置換されたＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和または不飽和の脂肪族環基、或は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ３９で置換されたＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基を表し、Ｒ１ｃは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨで置換されたＣ１−１０アルキルまたはＣ２−６アルケン、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和または不飽和の脂肪族環基、或はＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基を表し、Ｒ１ｄは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa３０Ｒｉ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲa３１Ｒｉ’または −Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ２で置換されたＣ１−１０アルキルまたはＣ２−６アルケン、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２９Ｒｄ２９または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ３０で置換されたＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和または不飽和の脂肪族環基、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ３２Ｒｄ３２、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ３４で置換されたＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基を表す。）
［工程１］：化合物２４は、常法に従い、化合物２３の加水分解反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、水酸化ナトリウム水溶液等のアルカリ性条件下、もしくは、塩酸等の酸性条件下で加水分解反応を行うことで達成される。（実施例８０、９８参照）
また、化合物２３のＲｂ３９が、メトキシ若しくはニトロで置換されてもよいベンジル基を表す場合、化合物２４は、常法に従い、化合物２３の還元反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、パラジウム炭素、水酸化パラジウム等の接触還元試薬を水素添加状態もしくは蟻酸アンモニウム存在下で反応させるか、またはトリフルオロ酢酸等の酸存在下で反応させるか、または、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−パラ−ベンゾキノン等の酸化剤の存在下で反応させることで達成される。
［工程２］：化合物２５は、常法に従い、化合物２４のアミド化又はエステル化を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物２４を反応性誘導体（例えば、活性エステル、酸無水物、酸ハライド等）に変換し、各種アミン又は各種アルコールと反応させることで達成される。活性エステルの具体例としては、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４，５−トリクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、Ｎ−ヒドロキシピペリジンエステル、２−ピリジルチオールエステル、Ｎ−メチルイミダゾールエステル等が挙げられる。酸無水物としては、対称酸無水物又は混合酸無水物が用いられる。混合酸無水物の具体例としては、クロロ炭酸エチル、イソ吉草酸等との混合酸無水物が挙げられる。
また、化合物２５は、常法に従い、化合物２４と各種アミン及び各種アルコールとを、縮合剤の存在下で反応させることによっても製造することができる。縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジメチルアミノスルホン酸クロリド、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又はこれら縮合剤とＮ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。（実施例８５参照）
製造法Ｋの各反応における溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、トルエン、酢酸エチル、酢酸又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−４０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１５０℃であり、場合によっては、加圧条件下で反応を行っても良い。
［製造法Ｌ］
式（Ｉ）中、Ｒ１がスルホ、スルホニル、スルホキシドで置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ２−６アルケン、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和または不飽和の脂肪族環基或はＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（Ｒ1ｆ）を表す化合物［下記式２７の化合物］は、下記製造法によって製造される。
Figure 2013177318
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｌ、Ｒ０、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、項１の定義に同じであり、Ｒ1ｅが、チオール、アルキルチオまたはスルホキシドで置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ２−６アルケン、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和または不飽和の脂肪族環基或はＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基を表し、Ｒ1ｆが、スルホ、スルホキシド、スルホニルで置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ２−６アルケン、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和または不飽和の脂肪族環基或はＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基を表す。）。
化合物２７は、常法に従い、化合物２６を酸化することで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中で、化合物２６と、メタクロロ過安息香酸、過酸化水素、オキソン、過ホウ酸ナトリウム等の過酸化剤とを反応させることで達成される。
製造法Ｌの各反応における溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエン、酢酸エチル、酢酸等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−４０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１５０℃であり、場合によっては、加圧条件下で反応を行っても良い。
［製造法Ｍ］
式（Ｉ）中、Ｒ１がアルデヒド、オキソ、カルボキシで置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ２−６アルケン、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和または不飽和の脂肪族環基或はＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（Ｒ1ｈ）を表す化合物［下記式２８の化合物］は、下記製造法によって製造される。
Figure 2013177318
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｌ、Ｒ０、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、項１の定義に同じであり、Ｒ1ｇが、水酸基またはアルデヒドで置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ２−６アルケン、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和または不飽和の脂肪族環基或はＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基を表し、Ｒ１ｈが、アルデヒド、オキソ、カルボキシで置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ２−６アルケン、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和または不飽和の脂肪族環基或はＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基を表す。）
化合物２９は、常法に従い、化合物２８を酸化することで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物２８とデス・マーチン試薬、ニクロム酸カリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ジョーンズ試薬、ニクロム酸ピリジニウム等の酸化剤を反応させることで達成される。
製造法Ｍの各反応における溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、トルエン、酢酸エチル、酢酸等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−４０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１５０℃であり、場合によっては、加圧条件下で反応を行っても良い。
［製造法Ｎ］
式（Ｉ）中、Ｒ1がアルデヒドで置換されたＣ１−１０アルキル（Ｒ1ｊ）である化合物［下記式３１の化合物］、Ｒ1がＮＲａ２４Ｒｅ１で置換されたＣ１−１０アルキル（Ｒ1ｋ）である化合物［下記式３２の化合物］は、下記製造法によっても製造される。
Figure 2013177318
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｌ、Ｒ０、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、項１の定義に同じであり、Ｒ１iが、アセタール基（（ＯＲｈ）２、Ｒｈは、項１の定義と同じである。）で置換されたＣ１−１０アルキルを表し、Ｒ１ｊが、アルデヒドで置換されたＣ１−１０アルキルを表し、Ｒ1ｋが、ＮＲａ２４Ｒｅ１で置換されたＣ１−１０アルキルを表し、Ｒａ２４は項１の定義に同じであり、Ｒe1はＣ１−６アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルコキシ、若しくは−ＮＲｃ３７Ｒｄ３７で置換されていてもよく、Ｒｃ３７およびＲｄ３７は、それぞれ、項１の定義に同じである。）を表す。）
[工程１]：化合物３１は、常法に従い、化合物３０のアセタール基を脱保護することで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物３０とｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、塩酸等の酸試薬を反応させることで達成される。
[工程２]：化合物３２は、常法に従い、化合物３１の還元的アミノ化反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物３１とＮＲａ２４Ｒｅ１とを、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素化ナトリウム等のヒドリド試薬とを、酢酸、塩酸等の酸共存下で反応させることで達成される。
製造法Ｎの各反応における溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエン、酢酸エチル、酢酸又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−４０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１５０℃であり、場合によっては、加圧条件下で反応を行っても良い。
［製造法Ｏ］
式（Ｉ）中、Ｒ１が、ＮＨＲａ２４で置換されたＣ１−１０アルキルまたはＣ２−６アルケン、ＮＨＲａ２５で置換されたＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和または不飽和の脂肪族環基、或はＮＨＲａ２８で置換されたＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（Ｒ１ｍ）である化合物［下記式３４の化合物］、およびＲ１がＮＲａ２４Ｃ（＝Ｏ）−Ａ’、ＮＲａ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒｈ（Ｒｈは、項１の定義に同じ）、ＮＲａ２４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｈ、ＮＲａ２４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ３８Ｒｄ３８またはＮＲａ２４Ｓ（＝Ｏ）mＲｂ３７で置換されたＣ１−１０アルキルまたはＣ２−６アルケン、−ＮＲａ２５Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２８、−ＮＲａ２５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２８Ｒｄ２８または−ＮＲａ２５Ｓ（＝Ｏ）mＲｂ２９で置換されたＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和または不飽和の脂肪族環基、或は−ＮＲａ２８Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ３２、−ＮＲａ２８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ３１Ｒｄ３１または−ＮＲａ２８Ｓ（＝Ｏ）mＲｂ３３で置換されたＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（Ｒ１ｎ）である化合物［下記式３５の化合物］は、下記製造法によっても製造される。
Figure 2013177318
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｌ、Ｒ０、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、項１の定義に同じであり、Ｒ１ｌがＮＲａ２４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ３９（Ｒｂ３９は、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、またはメトキシ若しくはニトロで置換されていてもよいベンジル）で置換されたＣ1−10アルキル、Ｃ２−６アルケン、ＮＲａ２５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ３９で置換されたＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和または不飽和の脂肪族環基またはＮＲａ２８Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ３９で置換されたＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基を表し、Ｒ１ｍがＮＨＲａ２４で置換されたＣ１−１０アルキルまたはＣ２−６アルケン、ＮＨＲａ２５で置換されたＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和または不飽和の脂肪族環基、或はＮＨＲａ２８で置換されたＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基を表し、Ｒ１ｎが、ＮＲａ２４Ｃ（＝Ｏ）−Ａ’、ＮＲａ２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒｈ、ＮＲａ２４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｈ、ＮＲａ２４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ３８Ｒｄ３８またはＮＲａ２４Ｓ（＝Ｏ）mＲｂ３７で置換されたＣ1-10アルキルまたはＣ２−６アルケン、−ＮＲａ２５Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２８、−ＮＲａ２５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２８Ｒｄ２８または−ＮＲａ２５Ｓ（＝Ｏ）mＲｂ２９で置換されたＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和または不飽和の脂肪族環基、或は−ＮＲａ２８Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ３２、−ＮＲａ２８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ３１Ｒｄ３１または−ＮＲａ２８Ｓ（＝Ｏ）mＲｂ３３で置換されたＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基を表す。ここにおいてｍは１または２の整数を表す。）
［工程１］：化合物３４は、常法に従い、化合物３３の加水分解反応もしくは還元反応により、カルバメート基を脱保護することで製造することができる。例えば、この反応は、製造法Ｋの［工程１］と同様の方法に従い達成される。（実施例１００参照）
［工程２］：化合物３５は、常法に従い、化合物３４のアミド化反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物３４とカルボン酸誘導体及びスルホン酸誘導体から誘導される各種活性エステル、各種酸無水物または各種酸ハライド等と反応させることで達成される。活性エステルの具体例としては、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４，５−トリクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、Ｎ−ヒドロキシピペリジンエステル、２−ピリジルチオールエステル、Ｎ−メチルイミダゾールエステル等が挙げられる。酸無水物としては、対称酸無水物又は混合酸無水物が用いられる。混合酸無水物の具体例としては、クロロ炭酸エチル、イソ吉草酸等との混合酸無水物が挙げられる。（実施例１０２参照）
また、化合物３５は、常法に従い、化合物３４と各種カルボン酸及びスルホン酸とを縮合剤の存在下で反応させることによっても製造することができる。縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジメチルアミノスルホン酸クロリド、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又はこれら縮合剤とＮ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。
また、化合物３５は、常法に従い、化合物３４をウレア化することで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物３４と各種置換イソシアネート化合物等を反応させることで製造することができる。また、化合物３５は、常法に従い、化合物３４を反応性誘導体（例えば、活性カルバメート等）に変換し、各種アミンと反応させることでも製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物３４とクロロ蟻酸フェニル、カルボジイミダゾール等を反応させたのち、各種アミンを反応させることで達成される。これらウレア化反応は、場合によっては、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化金属試薬、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、又は、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基の存在下で行うこともある。
製造法Ｏの各反応における溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、トルエン、酢酸エチル、酢酸又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−４０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１５０℃であり、場合によっては、加圧条件下で反応を行っても良い。
［製造法Ｐ］
式（Ｉ）中、Ｌが、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−である化合物［下記式３７の化合物］は、下記製造法によっても製造される。
Figure 2013177318
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、は、項１の定義に同じであり、ｑ１は、１または２の整数を表す。）
化合物３７は、常法に従い、化合物３６を酸化することで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中で、化合物３５と、メタクロロ過安息香酸、過酸化水素、オキソン、過ホウ酸ナトリウム等の過酸化剤とを反応させることで達成される。（実施例１０６参照）
製造法Ｐの各反応における溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエン、酢酸エチル、酢酸等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−４０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１５０℃であり、場合によっては、加圧条件下で反応を行っても良い。
次に、前記製造法Ａ〜Ｃにおける各種原料化合物の合成を示す。
［製造法Ｑ］
Ｌがピラゾールを表す原料化合物は、下記製造法によって製造される。
Figure 2013177318
（式中、Ａｒ２、Ｒ２は、項１の定義に同じであり、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルを表す。）
化合物３８は、公知化合物であるか、又は公知の化合物の製法に準じて製造することができる。例えば、Journal of Fluorine Chemistry, 2007, 128, 1255-1259等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
［工程１］：
化合物３９は、常法に従い、化合物３８へのプロパルギルジアルキルアセタール化合物の付加反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、プロパルギルジアルキルアセタール化合物をブチルリチウム等のアルキル金属試薬と反応させたのちに、化合物３８と反応させることで達成される。この付加反応においては、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ヨウ素等の共存下で行う場合もある。この反応は、例えば、J.Am.Chem.Soc. 2003, 125, 14702-14703等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従っても達成される。（参考例１参照）
［工程２］：
化合物４１、４２、４３は、常法に従い、適当な溶媒中で、化合物３９とＡｒ２の環内の炭素原子にヒドラジンが置換した化合物（Ａｒ２−ＮＨＮＨ２）とを反応させることで製造することができる。この反応におけるＡｒ２−ＮＨＮＨ２は塩酸塩でもよく、場合によっては塩酸、硫酸、酢酸等の酸存在下において行う場合もある。（参考例２、３、４、５参照）
［工程３］：
化合物４２、４３は、常法に従い、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物４１を、塩酸、酢酸等の酸や三塩化金等のルイス酸の存在下で環化反応を行うことで製造することができる。（参考例６参照）
［工程４］：化合物４４、４５は、常法に従い、化合物４２、４３の酸化反応を行うことで製造することができる。例えばこの反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物４２、４３とデスマーチン試薬、ジョーンズ試薬、ピリジニウムジクロメート等の酸化剤を反応させるか、スワン酸化等の酸化反応を行うことで達成される。（参考例７参照）
製造法Ｑの各反応における溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、トルエン、酢酸エチル、酢酸又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−４０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１５０℃であり、場合によっては、加圧条件下で反応を行っても良い。
［製造法Ｒ］
Ｌがトリアゾールを表す原料化合物は、下記製造法によって製造される。
Figure 2013177318
（式中、Ａｒ２、Ｒ２は、項１の定義に同じである。）
化合物４６は、公知化合物であるか、又は公知の化合物の製法に準じて製造することができる。例えば、J.Org.Chem.2009,74,6410-6413.等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
［工程１］：化合物４８は、常法に従い、化合物４６と化合物４７の環化反応を行うことで製造することができる。例えばこの反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物４６と化合物４７とを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと酢酸存在下で反応させることで達成される。例えば、Org. Lett. 2004, 17(6), 2969-2971.等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。（参考例８参照）
化合物４７は、公知化合物であるか、又は公知の化合物の製法に準じて製造することができる。例えば、WO2008122767等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
［工程２］：
化合物４９は、常法に従い、化合物４８の酸化反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、製造法Ｑの［工程４］と同様の方法に従い達成される。（参考例９参照）
製造法Ｒの各反応における溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、トルエン、酢酸エチル、酢酸又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−４０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１５０℃であり、場合によっては、加圧条件下で反応を行っても良い。
［製造法Ｓ］
Ｌがイミダゾールを表す原料化合物は、下記製造法によって製造される。
Figure 2013177318
（式中、Ａｒ２、Ｒ２は、項１の定義に同じである。）
化合物５０は、公知化合物であるか、又は公知の化合物の製法に準じて製造することができる。例えば、Ａｒ２−ＣＯ２Ｒ７（Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルまたは水素原子を表す）の還元反応、Ａｒ２−ＣＨ２ＯＨの酸化反応、Ａｒ２のホルミル化反応等を行うことで製造することができる。
［工程１］：化合物５１は、常法に従い、化合物４７と化合物５０を反応させることで製造することができる。例えばこの反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物４７と化合物５０を、パラトルエンスルホン酸等の酸触媒存在下で反応させることで達成される。この反応は、J.Med.Chem.2003,46,3463-3475等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従っても製造することができる。
［工程２］：化合物５３は、常法に従い、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物５１と化合物５２（トシルメチルイソシアニド）との環化反応を行うことで製造することができる。この反応は、例えば、J.Med.Chem.2003,46,3463-3475等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従っても達成される。
［工程３］：化合物５４は、常法に従い、化合物５３の酸化反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、製造法Ｑの［工程４］と同様の方法に従い達成される。
製造法Ｓの各反応における溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、トルエン、酢酸エチル、酢酸又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−４０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１５０℃であり、場合によっては、加圧条件下で反応を行っても良い。
［製造法Ｔ］
ＬがＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の無置換の芳香族環基（Ｌａ）を表す原料化合物は、下記製造法によっても製造される。
Figure 2013177318
（式中、Ａｒ２、Ｒ２は、項１の定義に同じであり、Ｌａは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の無置換の芳香族環基を表し、Ｘ１は、ハロゲン原子を表す。）
化合物５５は、公知化合物であるか、又は公知の化合物の製法に準じて製造することができる。例えば、Ａｒ２−ＣＨＯＨＣＨ３の酸化反応、Ａｒ２のアセチル化反応等を行うことで製造することができる。
［工程１］：化合物５６は、常法に従い、化合物３８への化合物５５の付加反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物５５をリチウムビストリエチルシリルアミドやリチウムジイソプロピルアミド等の金属試薬と反応させたのちに、化合物３８と反応させることで達成される。この反応は、例えば、Tetrahedron Letters,1991,32,7583-7586.等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従っても達成される。
［工程２］：化合物５８は、常法に従い、化合物３８への化合物５７の付加反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物５７をブチルリチウム等のアルキル金属試薬と反応させたのちに、化合物３８と反応させることで達成される。この付加反応においては、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ヨウ素等の共存下で行う場合もある。この反応は、例えば、J.Am.Chem.Soc.2003,125,14702-14703等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従っても達成される。
化合物５７は、公知化合物であるか、J.Med.Chem.2010,53,699-714.等に記載の方法に準じ、Ａｒ２とアセチレン試薬とを反応させることで製造することができる。
［工程３］：化合物５６は、常法に従い、化合物５８への水の付加反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物５８をトリメチルシリルトリフラートやギ酸と反応させることで達成される。この反応は、例えば、Eur.J.Org.Chem.2008,5461-5469.等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従っても達成される。
［工程４］：化合物５９は、常法に従い、化合物５６のハロゲン化を行うことで製造することができる。例えば、この反応は適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物５６と、Ｎ−ヨードスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、ヨウ化カリウムとセリウムアンモニウムナイトレート、ヨウ素、臭素等のハロゲン化剤と反応させることで達成される。
［工程５］：化合物６０は、常法に従い、化合物５９の環化反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物５９とメタンチオアミド、ホルムアミド、メタンイミドアミド等を反応させることで達成される。これら環化反応は、炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）、リン酸アルカリ金属（リン酸カリウム等）、有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）、ハロゲン化アルカリ金属（塩化リチウム、フッ化セシウム等）、水酸化アルカリ金属（水酸化ナトリウム等）、金属アルコキシド（t-ブトキシカリウム等）、酢酸アンモニウム等の存在下で行う場合もある。この反応は、例えば、ＷＯ2006137658、Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2007,17,5115-5120.等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従っても達成される。
［工程６］：化合物６１は、常法に従い、化合物６０の酸化反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、製造法Ｑの［工程４］と同様の方法に従い達成される。
製造法Ｔの各反応における溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、トルエン、酢酸エチル、酢酸又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−４０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１５０℃であり、場合によっては、加圧条件下で反応を行っても良い。
［製造法Ｕ］
ＬがＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の無置換の芳香族環基（Ｌａ）を表す原料化合物は、下記製造法によっても製造される。
Figure 2013177318
（式中、Ａｒ２、Ｒ２は、項１の定義に同じであり、Ｌa、Ｗ１、Ｚ１は、上記定義に同じであり、Ｍ２は、リチウム、マグネシウムハライド、亜鉛ハライド等を表す。）
Ｗ１−Ｌａ−Ｍ２は、公知化合物であるか、又は公知の製法に準じて製造することができる。例えば、常法に従い、Ｗ１−Ｌａ−Ｚ４（Ｚ４は上記定義に同じ）をブチルリチウム等のアルキルリチウム試薬と反応させることで製造することができる。また、Ｚ４がハロゲンを表す場合には、常法に従い、Ｚ４をメチルマグネシウムブロミド等のアルキルマグネシウムハライド試薬と反応させることで、Ｚ４をマグネシウムハライドに置換することができ、同様に、亜鉛粉末やアルキル亜鉛ハライド試薬等を反応させることで、Ｚ４を亜鉛ハライドに置換することができる。ただし、Ｗ１が、アミノ基を表す場合には、t-ブトキシカルボニル等で保護されている。これら反応は、例えば、Org.Lett.2001,3,835-838.等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従っても達成される。
［工程１］：化合物６２は、常法に従い、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物３８へのＷ１−Ｌａ−Ｍ２の付加反応を行うことで製造することができる。この付加反応においては、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ヨウ素等の共存下で行う場合もある。これら反応は、例えば、Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2009,19,1559-1563.等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従っても達成される。
［工程２］：化合物６２におけるＷ１がハロゲン原子を示す場合、化合物６０は、製造法Ｂ−１の方法に従い、化合物６２とＺ１−Ａｒ２（Ｚ１は上記定義に同じ）とのカップリング反応を行うことで製造することができる。
また、化合物６２におけるＷ１がハロゲン原子を示す場合、化合物６０は、製造法Ｂ−３の方法に従い、化合物６２のＷ１をホウ素化体、亜鉛ハライド体、マグネシウムハライド体等のカップリング試薬に変換したのち、該化合物とＺ２−Ａｒ２（Ｚ２は上記定義に同じ）とのカップリング反応を行うことで製造することができる。
また、化合物６２におけるＷ１が水素原子を示す場合、化合物６０は、製造法Ｂ−２の方法に従い、化合物６２のＬａ基をハロゲン化したのち、Ｚ１−Ａｒ２とカップリング反応を行うことで製造することができる。
また、化合物６２のＷ１が、t-ブトキシカルボニル等で保護されたアミノ基を示す場合、化合物６０は、アミノ基の脱保護を行い、常法に従いザンドマイヤー反応により臭素やヨウ素等のハロゲン原子に変換したのち、これとＺ１−Ａｒ２を製造法Ｂ−１と同様の方法に従い、カップリング反応させることでも製造することができる。
また、化合物６２のＬａが環内にＮＨ基を有する場合、すなわち、Ｌａを構成する基にＮＨ基が含まれる場合、化合物６０は、製造法Ｂ−５の方法に従い、化合物６２とＺ２−Ａｒ２（Ｚ２は上記定義に同じ）またはＺ３−Ａｒ２（Ｚ３は上記定義に同じ）とを、置換反応若しくはカップリング反応を行うことで製造することができる。
［工程３］：化合物６１は、常法に従い、化合物６０の酸化反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、製造法Ｑの［工程４］と同様の方法に従い達成される。
製造法Ｕの各反応における溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、トルエン、酢酸エチル、酢酸又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−４０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１５０℃であり、場合によっては、加圧条件下で反応を行っても良い。
［製造法Ｖ］
ＬがＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の無置換の芳香族環基（Ｌａ）を表す原料化合物は、下記製造法によっても製造される。
Figure 2013177318
（式中、Ａｒ２、Ｒ２は、項１の定義に同じであり、Ｌａ、Ｍ２は、上記定義と同じである。）
Ａｒ２−Ｌａ−Ｍ２は、公知化合物であるか、または、製造法ＵのＷ１−Ｌａ−Ｍ２の合成法に従い、Ａｒ２−Ｌａ−Ｚ４を用いて製造することができる。
［工程１］：化合物６０は、常法に従い、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物３８へのＡｒ２−Ｌａ−Ｍ２の付加反応を行うことで製造することができる。この付加反応においては、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ヨウ素等の共存下で行う場合もある。この反応は、例えば、Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2009,19,1559-1563.等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従っても達成される。
［工程２］：化合物６１は、常法に従い、化合物６０の酸化反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、製造法Ｑの［工程４］と同様の方法に従い達成される。
製造法Ｖの各反応における溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、トルエン、酢酸エチル、酢酸等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−４０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１５０℃であり、場合によっては、加圧条件下で反応を行っても良い。
［製造法Ｗ］
下記原料化合物は、下記製造法によっても製造される。
Figure 2013177318
（式中、Ａｒ２、Ｌ、Ｒ２は、項１の定義に同じである。）
化合物６４は、常法に従い、化合物６３のエキソメチレン化を行うことで製造することができる。例えばこの反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物６３とホルムアルデヒド水溶液やパラホルムアルデヒド等を、酢酸や塩酸等の酸およびピペリジンやジメチルアミン等のアミン試薬存在下で反応を行うことで達成される。（参考例１６、１７参照）
また、化合物６４は、常法に従い、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物６３と無水酢酸存在下、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルジアミノメタンとを反応させることでも製造することができる。この反応は、J.Med.Chem.1987,30,1497-1502.等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従っても達成される。（参考例１３参照）
また、化合物６４は、常法に従い、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物６３とEshenmoser塩（Ｍｅ２Ｃ＋＝ＣＨ２Ｉ−）を反応させることでも製造することができる。
製造法Ｗの各反応における溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、トルエン、酢酸エチル、酢酸又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−４０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１５０℃であり、場合によっては、加圧条件下で反応を行っても良い。
［製造法Ｘ］
下記原料化合物は、下記製造法によっても製造される。
Figure 2013177318
（式中、Ａｒ２、Ｌ，Ｒ２は、項１の定義に同じであり、Ｒｃ４４、Ｒｄ４４は、それぞれ独立して、Ｃ１−３アルキルを示すか、或いは一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンを表す。）
［工程１］：化合物６５は、常法に従い、適当な溶媒中又は無溶媒下、化合物６３とホルムアルデヒド水溶液やパラホルムアルデヒド等を、ピペリジンやジメチルアミン等のアミン試薬を反応させることで製造することができる。場合によっては、この反応は、酢酸や塩酸等の酸存在下で行われる。
［工程２］：化合物６４は、常法に従い、適当な溶媒中又は無溶媒下、化合物６５とヨウ化メチル等のアルキルハライドを反応させたのち、水素化ナトリウム等の水素化金属試薬、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属試薬、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属試薬、トリエチルアミン等の有機塩基試薬、水酸化アルカリ金属（水酸化ナトリウム等）、金属アルコキシド（t-ブトキシカリウム等）等を反応させることで製造することができる。この反応は、Tetrahedron Asymmetry, 2000,1217-1225.等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従っても達成される。
製造法Ｘの各反応における溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、トルエン、酢酸エチル、酢酸又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−４０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１５０℃であり、場合によっては、加圧条件下で反応を行っても良い。
［製造法Ｙ］
Ｌが−Ｓ（＝Ｏ）２−を表す原料化合物は、下記製造法によっても製造される。
Figure 2013177318
（式中、Ａｒ２は、項１の定義に同じである。）
化合物６６は、公知化合物であるか、又は公知の化合物の製法に準じて製造することができる。例えば、Research on Chemical Intermediates,2009,35,137-144.等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
［工程１、２］：化合物６７、６８は、公知の化合物の製法に準じて製造することができる。例えば、J. Org. Chem. 1993, 56, 4098-4112.等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
［製造法Ｚ］
製造法Ｃの原料化合物は、下記製造法によっても製造することができる。
Figure 2013177318
（式中、Ａｒ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、項１の定義に同じである。）
化合物６９は、公知化合物であるか、又は公知の化合物の製法に準じて製造することができる。例えば、Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999), (5), 1114-17; 1980等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
［工程１］：化合物７０は、公知化合物であるか、又は公知の化合物の製法に準じて化合物６９とＲ１−ＮＨ２を用いて製造することができる。例えば、WO2008/8518等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
［工程２］：化合物８は、常法に従い、化合物７０をウレア化することで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、水素化ナトリウム等の水素化金属試薬、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属試薬、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属試薬、トリエチルアミン等の有機塩基試薬、塩化リチウム等のハロゲン化アルカリ金属試薬、水酸化アルカリ金属（水酸化ナトリウム等）、金属アルコキシド（t-ブトキシカリウム等）等の存在下、化合物７０とＡｒ１のイソシアネート化合物（Ａｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）を反応させることで製造することができる。また、化合物８は、常法に従い、化合物７０を反応性誘導体（例えば、活性カルバメート等）に変換し、Ａｒ１−ＮＨ２と反応させることでも製造することができる。（参考例２７参照）
製造法Ｚの各反応における溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、酢酸又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−４０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１５０℃であり、場合によっては、加圧条件下で反応を行っても良い。
式（Ｉ）で表される本発明化合物、その中間体またはその原料化合物が、官能基を有している場合、必要に応じて、当業者の常法に従い、置換基導入反応または官能基変換反応などを行うことができる。これらについては「実験化学講座(日本化学会編、丸善)」、または「コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション、Ｒ．Ｃ．ラロック著、（ＶＣＨ パブリッシャーズ,Ｉｎｃ、１９８９）」などに記載された方法などを用いることができる。例えば、官能基変換反応としては、フリーデル-クラフツ（Friedel-Crafts）反応やウィッティヒ（Wittig）反応などの炭素−炭素結合形成反応、還元的アミノ化反応もしくはアミンのアルキル化反応などの炭素−窒素結合形成反応、酸化もしくは還元反応などが挙げられる。
また、式（Ｉ）で表される本発明化合物、またはその中間体が、アミノ基、カルボキシル基、水酸基またはオキソ基などの官能基を有している場合、必要に応じて保護または脱保護を行なうことができる。好適な保護基、保護する方法および脱保護する方法としては、「Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.；1990)」などに詳細に記載されている。また、式（Ｉ）で表される本発明化合物、その中間体、または反応化合物の構造の中にハロゲン原子が２つ以上存在する場合は、結合している位置のハロゲン原子の反応活性の違いの利用、および結合しているハロゲン原子の種類を違えることにより、反応するハロゲン原子を特定し反応位置を制御することが可能である。
前記各製法により生成する式（Ｉ）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、再沈殿等の常法により単離・精製することができる。また、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩には、軸不斉が生じる場合または不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本発明化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものを含む。そのような光学異性体を純粋に得る方法としては、光学活性カラムを用いたクロマトグラフィーによる光学分割方法、優先晶出法、ジアステレオマー法や光学分割法が挙げられる。
光学分割法としては、本発明の化合物またはその中間体が塩基性官能基を有する場合には、不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等およびこれらの混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、乳酸などのモノカルボン酸類、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸などのジカルボン酸類、カンファースルホン酸、ブロモカンファースルホン酸などのスルホン酸類）と塩を形成させることもできる。
また、本発明の化合物またはその中間体がカルボキシル基等の酸性置換基を有する場合は、光学活性なアミン（例えばα−フェネチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン類）と塩を形成させることもできる。塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点の範囲が挙げられる。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取するまえに必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸またはアミンの使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等およびこれらの混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。必要に応じ、得られた塩を通常の方法で酸または塩基と処理しフリー体を得ることもできる。
式（Ｉ）の化合物は、構造式中の存在する官能基の種類、原料化合物の選定、反応処理条件により、遊離塩基又は遊離酸、或は酸付加塩又は塩基付加塩の形で得られるが、常法に従って式（Ｉ）の化合物に変換することができる。一方、式（Ｉ）の化合物は、その構造式中の存在する官能基の種類により、常法に従って各種の酸と処理することにより酸付加塩、各種の塩基と処理することにより塩基付加塩に導くことができる。
本発明のジヒドロピリミジノン誘導体は、後述のとおり、強力な好中球エラスターゼ阻害活性を有することから、好中球エラスターゼの阻害活性が望まれる、及び／又は必要とされる疾患に対する有用な医薬品となることが期待できる。本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、通常、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１〜３０００ｍｇ、さらに好ましくは約０．１〜５００ｍｇを１〜数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ〜５００ｍｇ、さらに好ましくは約１ｍｇ〜１００ｍｇを１〜数回に分けて投与することができる。
好中球エラスターゼの阻害活性が望まれる、及び／又は必要とされる疾患としては、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性肺線維症、肺気腫、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺障害（ＡＬＩ）、特発性肺線維症（ＩＩＰ）、慢性間質性肺炎、慢性気管支炎、慢性気道感染、びまん性汎細気管支炎、気管支拡張症、喘息、膵炎、腎炎、肝不全、慢性関節リウマチ、関節硬化症、変形性関節症、乾癬、歯周炎、アテローム性動脈硬化症、臓器移植における拒絶反応、早期破水、水疱症、ショック、敗血症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、クローン病、播種性血管内凝固症（ＤＩＣ）、虚血−再灌流時の組織障害、角膜はん痕組織の形成、脊髄炎、肺扁平上皮癌、肺腺癌、非小細胞肺癌などの肺癌、乳癌、肝臓癌、膀胱癌、結腸直腸癌、皮膚癌、膵臓癌、神経膠腫などが挙げられる。
本発明の化合物は、上記のごとき医薬用途に使用する場合、通常、製剤用担体と混合して調製された製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と反応しない無毒性の物質が用いられる。具体的には、例えばクエン酸、グルタミン酸、グリシン、乳糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニトール、デキストラン、ソルビトール、シクロデキストリン、デンプン、部分アルファー化デンプン、白糖、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、プロピレングリコール、エタノール、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、水等が挙げられる。
剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、塗布剤、貼付剤、吸入剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また、錠剤及び顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。さらに、これらの製剤は治療上価値ある他の成分を含有してもよい。
エラスターゼ阻害活性が必要とされる明細書に記載の疾患の処置のために、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、または本発明の化合物を含む医薬組成物または製剤は、下記の治療または予防剤と併用して投与してもよい。
併用してもよい治療または予防剤の具体例を以下に示す。短時間型または長時間型のムスカリン受容体（サブタイプＭ１、Ｍ２及びＭ３）アンタゴニストとしては、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム等が挙げられ、短時間型または長時間型のβ受容体（サブタイプβ１、β２、β３及びβ４）アゴニストとしては、例えば、フェノテロール臭化水素酸塩、サルブタモール硫酸塩、サルメテロールキシナホ酸、フォルモテロールフマル酸塩等が挙げられ、吸入または経口ステロイドとしては、フルチカゾンプロピオン酸エステル、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル、ブデソニド等が挙げられ、β受容体アゴニストと吸入ステロイドの配合剤としては、例えば、サルメテロールキシナホ酸塩とフルチカゾンプロピオン酸エステルの配合剤等が挙げられ、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤としては、例えば、テオフィリン、アミノフィリンを含むメチルキサンタニン等のＰＤＥ４阻害剤等が挙げられ、去痰薬としては、例えば、カルボシステイン等が挙げられ、抗生物質としては、例えば、エリスロマイシンやクラリスロマイシン等が挙げられる。
以下に参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。なお、化合物の同定は元素分析値、マス・スペクトル、高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳ、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により行った。
明細書の記載を簡略化するために参考例、実施例及び実施例中の表において以下に示すような略号を用いることもある。
置換基として用いられる略号としては、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、Ｐｈはフェニル基、ＣＮはシアノ基、ＮＯ２はニトロ基を意味する。
ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重の二重線、ｔは三重線、ｔｄは三重線の二重線、ｑは四重線、quinは五重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線、ｂｒｄは幅広い二重線、ｂｒｔは幅広い三重線及びＪは結合定数を意味する。
ＮＭＲの測定条件は、以下の通りである。
測定条件１：３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3
測定条件２：３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6
測定条件３：３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ
測定条件４：４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3
測定条件５：４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6
測定条件６：４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ
高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通り（測定条件７および８）であり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］をＭＨ＋で、保持時間をＲｔ（分）で示す。
測定条件７：
検出機器：LC/MS-2010EV（SHIMAZU社製）
ＨＰＬＣ：LC/MS-2010C HT（SHIMAZU社製）
カラム：CAPCELL PAK、C18 MGII（SHISEIDO社製）（Ｓ−３μｍ、 ４．６×３５ｍｍ）
溶媒：Ａ液；アセトニトリル、Ｂ液；０．０５％トリフルオロ酢酸／水
溶出条件：
０．０−５．０（分）；Ａ：Ｂ ＝ １０：９０ → ９９：１
５．０−７．０（分）；Ａ：Ｂ ＝ ９９：１
７．０−１０．０（分）；Ａ：Ｂ ＝ ９９：１ → １０：９０
流速：０．３５ｍｌ／分
ＵＶ：２２０ｎｍ
カラム温度：４０℃。
測定条件８：
MS 検出機器：Waters micromass ZQ
ＨＰＬＣ：Waters2790 separations module
カラム：Impact Cadenza CD-C18 2.0mm × 20mm
流速：１．０ｍｌ／分
測定波長：２５４ｎｍ
移動層：Ａ液；水
Ｂ液；アセトニトリル
Ｃ液；２％ギ酸アセトニトリル溶液
溶出条件：
０．０−０．１（分）；Ａ液：Ｂ液：Ｃ液＝９５：２：３
０．１−３．１（分）；Ａ液：Ｂ液：Ｃ液＝９５：２：３ → １：９６：３
３．１−３．５（分）；Ａ液：Ｂ液：Ｃ液＝１：９６：３。
参考例１−３：
Figure 2013177318
〔工程1〕参考例１
プロパギルアルデヒドジエチルアセタ−ル（１．０ｇ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（１．５ｍｌ）のテトラヒドロフラン（３０．０ｍｌ）溶液に、−７８℃下、ｎ−ブチルリチウム（３．１ｍｌ）を滴下した後、室温まで昇温させ３０分間撹拌し、再び−７８℃とした後、プロピレンオキシド（１．４ｇ）を滴下したのち室温まで昇温させ、１８時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（５０mlで２回）で抽出した。有機層を水（３０ｍｌ）、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、６，６−ジエトキシ−４ヘキシン−２−オ−ル（１．８ｇ）を得た。
1H-NMR（CDCl3:300MHz）δ:
1.22 (dd, 6H, J=13.5, 6.9Hz), 2.32−2.46 (m, 2H), 2.62 (d, 3H, J=9.3Hz), 3.53 (q, 1H, J=6.9Hz), 3.56 (q, 1H, J=6.9Hz), 3.69 (q, 1H, J=6.9Hz), 3.72 (q, 1H, J=6.9Hz), 3.91−4.01 (m, 1H), 5.25 (t, 1H, J=1.6Hz).
〔工程2〕参考例２、３
工程１で得られた６，６−ジエトキシ−４−ヘキシン−２−オ−ル（４．００ｇ）のエタノ−ル（３０ｍL）溶液に、４−シアノフェニルヒドラジン塩酸塩（４．０ｇ）を加えて、加熱還流下で８時間撹拌した。反応混合物に水（１００ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（３００mlで２回）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、４−［５−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール１−イル］ベンゾニトリル（１．３５ｇ）と４−［３−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール１−イル］ベンゾニトリル（６６７．８ｍｇ）を得た。
1H-NMR（CDCl3:300MHz）δ:
参考例２：
４−［５−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール１−イル］ベンゾニトリル：1.18 (d, 3H, J=6.2Hz), 2.81 (d, 2H, J=5.9Hz), 4.00−4.08 (m, 1H), 6.32 (brs, 1H), 7.58 (brs, 1H), 7.60−7.62 (m, 2H), 7.70−7.73 (m, 2H).
参考例３：
４−［３−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール１−イル］ベンゾニトリル：1.29 (d, 3H, J=6.3Hz), 2.77 (dd, 1H, J=15.0, 5.4Hz), 2.88 (dd, 1H, J=15.0, 3.6Hz), 4.15−4.21 (m, 1H), 6.36 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.71 (d, 2H, J=9.0Hz), 7.78 (d, 2H, J=8.7Hz), 7.91 (d, 1H, J=2.7Hz).
参考例４−６：
Figure 2013177318
〔工程１〕参考例４，５
参考例１で得られた６，６−ジエトキシ−４ヘキシン−２−オ−ル（４．８２ｇ）、４−シアノフェニルヒドラジン塩酸塩（６．５７ｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液に、氷冷下で塩酸（１Ｍ水溶液、２８．５ｍL）を滴下した後、室温で２６時間撹拌した。反応混合物に水（１５０ｍｌ）を加えた後、ヘキサン/酢酸エチル＝1/1、（５００mlで２回）で抽出した。有機層を水（１５０ｍL）、飽和食塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、（Ｚ）−４−［２−（５−ヒドロキシ−２−ヘキシリデン）ヒドラジニル］ベンゾニトリル（１．１５ｇ）と、（Ｅ）−４−［２−（５−ヒドロキシ−２−ヘキシリデン）ヒドラジニル］ベンゾニトリル（２．７６ｇ）を得た。
1H-NMR（CDCl3:300MHz）δ:
参考例４：
（Ｚ）−４−［２−（５−ヒドロキシ−２−ヘキシリデン）ヒドラジニル］ベンゾニトリル：
1.17 (d, 3H, J=6.2Hz), 2.62 (dd, 2H, J=5.8, 1.6Hz), 3.86-3.94 (m, 1H), 5.13 (brs, 1H), 6.64 (brs, 1H), 7.25 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.64 (d, 2H, J=8.6Hz), 10.19 (s, 1H).
参考例５：
（Ｅ）−４−［２−（５−ヒドロキシ−２−ヘキシリデン）ヒドラジニル］ベンゾニトリル：
1.16 (d, 3H, J=6.2Hz), 2.42-2.51 (m, 2H), 3.77-3.85 (m, 1H), 4.86 (d, 1H, J=4.6Hz), 7.03 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.19 (s, 1H), 7.61 (d, 2H, J=8.2Hz), 11.18 (s, 1H).
〔工程２〕参考例６ａ
工程１で得られた（Ｚ）−４−［２−（５−ヒドロキシ−２−ヘキシリデン）ヒドラジニル］ベンゾニトリル（１０２．４ｍｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）溶液に、１規定塩酸（０．９ｍｌ）を加えて、マイクロウェーブ合成装置で、１４０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物に水（３０ｍｌ）を加えた後、ヘキサン/酢酸エチル＝１/２（４０mlで２回）で抽出した。有機層を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、４−［５−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル（３６．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR（CDCl3:300MHz）δ:
参考例２に同じ。
〔工程２〕参考例６ｂ
工程１で得られた（Ｚ）−４−［２−（５−ヒドロキシ−２−ヘキシリデン）ヒドラジニル］ベンゾニトリル（２００．０ｍｇ）の塩化メチレン（５．０ｍｌ）溶液に、三塩化金（５４．０ｍｇ）を加えて、室温下で１４時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加えた後、クロロホルム（２０mlで２回）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、４−［５−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル（１７６．１ｍｇ）を得た。
1H-NMR（CDCl3:300MHz）δ:
参考例２に同じ。
〔工程２〕参考例６ｃ
工程１で得られた（Ｅ）−４−［２−（５−ヒドロキシ−２−ヘキシリデン）ヒドラジニル］ベンゾニトリル（２２０．０ｍｇ）の塩化メチレン（６．０ｍｌ）溶液に、三塩化金（５９．４ｍｇ）を加えて、室温下で１５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加えた後、クロロホルム（２０mlで２回）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、４−［５−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル（１８７．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR（CDCl3:300MHz）δ:
参考例２に同じ。
参考例７：
Figure 2013177318
参考例２、６で得られた４−［５−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル（２７８．０ｍｇ）のジクロロメタン（６．０ｍｌ）溶液に、デスマ−チン試薬（５７０．７ｍｇ）を加えて、０℃で２時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加えた後、クロロホルム（３０mlで２回）で抽出した。有機層を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、４−［５−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル（１７７．６ｍｇ）を得た。
1H-NMR（CDCl3:300MHz）δ:
2.18 (s, 3H), 3.85 (s, ２H), 6.37 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.52−7.56 (m, 2H), 7.70 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.74−7.78 (m, 2H).
参考例８−９：
Figure 2013177318
上記式の出発原料：４−シアノベンゾヒドラジドは、J.Org.Chem.2009,74,6410−6413.に記載の製法に準じて製造した。
〔工程１〕参考例８
４−シアノベンゾヒドラジド（３００．０ｍｇ）、ジメチルホルムアミドジメチルアセタ−ル（３３０μｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液を、５０℃で３０分間撹拌した後室温にし、２−ヒドロキシ−プロピルアミン（２４０μｌ）と酢酸（１６μｌ）を加えて、加熱還流下で４時間撹拌した。反応混合物に水（５０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（３０mlで２回）で抽出した。有機層を水（３０ｍｌ）、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はクロロホルム／メタノ−ル）で精製することで、４−［４−（２−ヒドロキシプロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール３−イル］ベンゾニトリル（１１２．２ｍｇ）を得た。
1H-NMR（CDCl3:300MHz）δ:
1.28 (d, 3H, J=6.4Hz), 3.76−3.94 (m, 2H), 4.24−4.32 (m, 1H), 7.70−7.74 (m, 2H), 7.81−7.84 (m, 2H), 8.13 (s, 1H).
〔工程２〕参考例９
４−［４−（２−ヒドロキシプロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール３−イル］ベンゾニトリル（６０．０ｍｇ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に、ピリジニウムジクロメ−ト（１９７．８ｍｇ）を加えて、室温で３．５時間撹拌した。反応混合物をクロロホルムを用いてセライトろ過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はクロロホルム／メタノ−ル）で精製することで、４−［４−（２−オキソプロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール３−イル］ベンゾニトリル（１９．３ｍｇ）を得た。
LC/MS(測定条件８)
２２７（Ｍ＋Ｈ）/１．４２（min）.
参考例１０、１１：
Figure 2013177318
〔工程１〕参考例１０
３−トリフルオロメチルフェニルウレア（１３．６ｇ）、塩化銅（Ｉ）（１．３ｇ）の１、４−ジオキサン（２００ｍｌ）溶液に、ホルムアルデヒド（１３．４ｇ）のクロロホルム（２０ｍｌ）溶液、２−ブロモフェニルアセトン（９．５ｇ）、酢酸（１．０ｍｌ）、トリフッ化ホウ素ジエチルエ−テル錯体（８．５ｍｌ）を加えて、加熱還流下で６時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）、アンモニア水（５ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（５０mlで２回）で抽出した。有機層を水（５０ｍｌ）、飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、１−［２−（２−ブロモフェニル）−３−オキソブチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（２．０ｇ）を得た。
1H-NMR（CD3OD:300MHz）δ:
2.06 (s, 3H), 3.48−3.57 (m, 1H), 3.74−3.82 (m, 1H), 4.62 (t, 1H, J=6.8Hz), 6.18 (brs, 1H), 7.18−7.24 (m, 3H), 7.33−7.46 (m, 3H), 7.68 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.77 (s, 1H).
〔工程２〕参考例１１
参考例１０で得られた１−［２−（２−ブロモフェニル）−３−オキソブチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（１．６ｇ）の酢酸（３．０ｍｌ）溶液を、加熱還流下で６時間撹拌した。反応混合物に水（５０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（３０mlで２回）で抽出した。有機層を水（５０ｍｌ）、飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、５−（２−ブロモフェニル）−６−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（５６５．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR（CDCl3:300MHz）δ:
1.24 (t, 3H, J=1.7Hz), 3.96 (brd, 1H, J=14.1Hz), 4.19 (brd, 1H, J=14.1Hz), 5.22 (s, 1H), 7.08−7.14 (m, 1H), 7.17−7.20 (m, 2H), 7.24−7.29 (m, 1H), 7.45−7.58 (m, 5H).
参考例１２：
Figure 2013177318
参考例１０で得られた１−［２−（２−ブロモフェニル）−３−オキソブチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（１９４．０ｍｇ）、４−シアノフェニルボロン酸（３３２．０ｍｇ）、炭酸ナトリウム（４７９．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍｌ）/ 水（０．８ｍｌ）溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５２．２ｍｇ）を加えて、加熱還流下で２．５時間撹拌した。反応混合物に水（２０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（１０mlで２回）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、１−［２−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−３−オキソブチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（５３．６ｍｇ）を得た。
1H-NMR（CDCl3:300MHz）δ:
1.79 (s, 3H), 3.50−3.57 (m, 1H), 3.62−3.70 (m, 1H), 3.94 (dd, 1H, J=9.2, 4.0Hz), 5.16 (brs, 1H), 6.34 (brs, 1H), 6.99−7.03 (m, 1H), 7.24−7.37 (m, 5H), 7.42−7.47 (m, 2H), 7.54 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.72 (d, 2H, J=8.3Hz).
参考例１３：
Figure 2013177318
４−フルオロフェニルチオアセトン（２．０ｇ）の無水酢酸（２．１ｍｌ）溶液を６０℃に加熱し、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−ヘキサメチルメチレンジアミン（１．５ｍｌ）を滴下したのち、１０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（５０mlで２回）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、３−（４−フルオロフェニルチオ）−３−ブテン−２−オン（４９３．９ｍｇ）を得た。
1H-NMR（CDCl3:300MHz）δ:
2.40 (s, 3H), 5.21 (d, 1H, J=1.5Hz), 6.10 (d, 1H, J=1.5Hz), 7.06−7.11 (m, 2H), 7.41−7.46 (m, 2H).
参考例１４：
対応する原料化合物を用い、参考例１３に記載の方法と同様に反応と処理をして以下に示す化合物を得た。
Figure 2013177318
1H-NMR（CDCl3:300MHz）δ:
2.37 (s, 3H), 5.94 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 7.13−7.18 (m, 2H), 7.36−7.40 (m, 2H).
参考例１５−１６：
Figure 2013177318
〔工程１〕参考例１５
１−（４−ブロモフェニルチオ）プロパン−２−オン（３００．０ｍｇ）、シアン化亜鉛（７１８．４ｍｇ）、亜鉛粉末（３９．９ｍｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍｌ）溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２８２．０ｍｇ）を加えて、１００℃で４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルでろ過し、ろ液に水（２０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（１０mlで２回）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、４−（２−オキソプロピルチオ）ベンゾニトリル（１６１．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR（CDCl3:300MHz）δ:
2.29 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.51-7.54 (m, 2H).
〔工程２〕参考例１６
４−（２−オキソプロピルチオ）ベンゾニトリル（１３０．０ｍｇ）、ホルムアルデヒド水溶液（１７８μｌ）、酢酸（９μｌ）、ピペリジン（９μｌ）のアセトニトリル（６．０ｍｌ）溶液を、加熱還流下で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、水（１０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（２０ｍｌで２回）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、４−（３−オキソ−１−ブテン−２−イルチオ）ベンゾニトリル（５７．６ｍｇ）を得た。
1H-NMR（CDCl3:300MHz）δ:
2.38 (s, 3H), 5.79 (d, 1H, J=0.9Hz), 6.40 (d, 1H, J=0.9Hz), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.57-7.60 (m, 2H).
参考例１７−２１：
Figure 2013177318
〔工程１〕参考例１７
２−ブロモフェニルアセトン（２９８．０ｍｇ）、ホルムアルデヒド水溶液（３６６μｌ）、酢酸（１８μｌ）、ピペリジン（１８μｌ）のメタノ−ル（５．０ｍｌ）溶液を、加熱還流下で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、水（１０ｍｌ）を加えた後、クロロホルム（２０ｍｌで２回）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、３−（２−ブロモフェニル）−３−ブテン−２−オン（２５５．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR（CDCl3:300MHz）δ:
2.36 (s, 3H), 5.79 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 7.16−7.23 (m, 2H), 7.29−7.34 (m, 1H), 7.54−7.58 (m, 1H).
参考例１８−１９：
対応する原料化合物を用い、参考例１７に記載の方法と同様に反応と処理をして表１に示す化合物を得た。
Figure 2013177318
〔工程２〕参考例２０
３−（２−ブロモフェニル）−３−ブテン−２−オン（１００．０ｍｇ）、３−トリフルオロメチルフェニルウレア（１００．０ｍｇ）、塩化銅（Ｉ）（１３．２ｍｇ）、トリフッ化ホウ素ジエチルエ−テル錯体（１１３μｌ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍｌ）溶液を、加熱還流下で１０時間撹拌した。反応混合物に水（２０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（２０mlで２回）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、５−（２−ブロモフェニル）−６−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１０７．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR（CDCl3:300MHz）δ:
参考例１１に同じ。
参考例２１：
対応する原料化合物を用い、参考例２０に記載の方法と同様に反応と処理をして以下に示す化合物を得た。
Figure 2013177318
1H-NMR（CDCl3:300MHz）δ:
1.47 (t, 3H, J=1.7Hz), 4.20 (t, 2H, J=1.7Hz), 4.97 (brs, 1H), 7.13−7.16 (m, 1H), 7.22−7.25 (m, 1H), 7.36−7.41 (m, 2H), 7.46−7.61 (m, 4H).
参考例２２−２４：
Figure 2013177318
３−（２−ブロモフェニル）−３−ブテン−２−オン（１．０５ｇ）、１−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（１．５ｍｇ）、塩化銅（Ｉ）（１００．１ｍｇ）、トリフッ化ホウ素ジエチルエ−テル錯体（０．９８ｍｌ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍｌ）溶液を、マイクロウェ−ブ合成装置を用いて、１００℃で２０分間撹拌した。反応混合物に水（３０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（８０mlで２回）で抽出した。有機層を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、５−（２−ブロモフェニル）−３、６−ジメチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１．４３ｇ）を得た。
1H-NMR（CDCl3:300MHz）δ:
1.28 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.95 (dd, 1H, J=14.1, 2.1Hz), 4.17 (dd, 1H, J=14.1, 1.8Hz), 7.14−7.19 (m, 1H), 7.26 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.29−7.34 (m, 1H), 7.45−7.63 (m, 5H).
参考例２３−２４：
対応する原料化合物を用い、参考例２２に記載の方法と同様に反応と処理をして表２に示す化合物を得た。
Figure 2013177318
Figure 2013177318
参考例２５−２６：
Figure 2013177318
〔工程１〕参考例２５
４−［４−（２−オキソプロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール３−イル］ベンゾニトリル（１９．０ｍｇ）、ホルムアルデヒド水溶液（２５μｌ）、酢酸（１μｌ）、ピペリジン（１μｌ）のメタノ−ル（２．０ｍｌ）溶液を、加熱還流下で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、水（１０ｍｌ）を加えた後、クロロホルム（２０ｍｌで２回）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、４−［４−（１−メトキシ−３−オキソブタン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール３−イル］ベンゾニトリル（１４．９ｍｇ）を得た。
LC/MS(測定条件８)
２７１（Ｍ＋Ｈ）/１．３５（min）.
〔工程２〕参考例２６
４−［４−（１−メトキシ−３−オキソブタン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール３−イル］ベンゾニトリル（４８．０ｍｇ）の酢酸（１．０ｍｌ）溶液を、９０℃で３時間撹拌した。反応混合物に水（３０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（２０mlで２回）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はクロロホルム／メタノ−ル）で精製することで、４−［４−（３−オキソ−１−ブテン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール３−イル］ベンゾニトリル（２８．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR（CDCl3:300MHz）δ:
2.35 (s, 3H), 6.24 (d, 1H, J=2.0Hz), 6.49 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.66 (s, 4H), 8.11 (s, 1H).
参考例２７−３０：
Figure 2013177318
〔工程１〕参考例２７
上記式の化合物、１−［２−メチル−４−オキソペンタン−２−イル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレアは、特開平８−３１１０２６に記載の製法に準じて製造した。
1H-NMR（CDCl3:300MHz）δ:
1.42 (s, 6H), 2.15 (s, 3H), 2.93 (s, 2H), 6.67 (brs, 1H), 7.22 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.33 (t, 1H, J=7.9Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.61 (s, 1H).
〔工程２〕参考例２８
１−［２−メチル−４−オキソペンタン−２−イル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（１．３ｇ）の酢酸（４．０ｍｌ）溶液を、加熱還流下で５時間撹拌した。反応混合物に水（５０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（３０mlで２回）で抽出した。有機層を水（５０ｍｌ）、飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、４，４，６−トリメチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリミジン−２−（１Ｈ）−オン（６５０．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR（CDCl3:300MHz）δ:
1.33 (s, 6H), 1.49 (d, 3H, J=1.1Hz), 4.69 (dd, 1H, J=2.2, 1.1Hz), 4.89 (brs, 1H), 7.41 (d, 1H, J=7.7Hz), 7.46 (s, 1H), 7.51 (t, 1H, J=7.7Hz), 7.57 (brd, 1H, J=6.6Hz).
〔工程３〕参考例２９、３０
４，４，６−トリメチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリミジン−２−（１Ｈ）−オン（６２０．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０.０ｍｌ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３９２．４ｍｇ）を加えて、室温下で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（３０mlで２回）で抽出した。有機層を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、６−（ブロモメチル）−４，４−ジメチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリミジン−２−（１Ｈ）−オン（６０４．９ｍｇ）と、５−ブロモ−４，４，６−トリメチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリミジン−２−（１Ｈ）−オン（１４．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR（CDCl3:300MHz）δ:
参考例２９：
６−（ブロモメチル）−４，４−ジメチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリミジン−２−（１Ｈ）−オン：
1.46 (s, 6H), 3.83 (d, 1H, J=1.5Hz), 4.57 (d, 1H, J=1.5Hz), 4.99 (s, 1H), 7.40−7.53 (m, 2H), 7.66−7.72 (m, 2H).
参考例３０：
５−ブロモ−４，４，６−トリメチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリミジン−２−（１Ｈ）−オン：
1.48 (s, 6H), 1.72 (s, 3H), 4.98 (brs, 1H), 7.40 (d, 1H, J=7.7Hz), 7.44 (s, 1H), 7.52 (t, 1H, J=7.7Hz), 7.60 (d, 1H, J=7.7Hz).
参考例３１−３２：
Figure 2013177318
６−（ブロモメチル）−４，４−ジメチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリミジン−２−（１Ｈ）−オン（６０４．０ｍｇ）のクロロホルム（１０．０ｍｌ）溶液に、氷冷下、臭素（１規定クロロホルム溶液、１．７ｍｌ）を加えて、室温下で３．５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加えた後、クロロホルム（３０mlで２回）で抽出した。有機層を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、５−ブロモ−６−（ブロモメチル）−４，４−ジメチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリミジン−２−（１Ｈ）−オン（１６２．０ｍｇ）と、６−（ジブロモメチル）−４，４−ジメチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリミジン−２−（１Ｈ）−オン（５４１．４ｍｇ）を得た。
1H-NMR（CDCl3:300MHz）δ:
参考例３１：
５−ブロモ−６−（ブロモメチル）−４，４−ジメチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリミジン−２−（１Ｈ）−オン：
1.44 (s, 6H), 3.80 (s, 2H), 5.14 (brs, 1H), 7.52−7.55 (m, 3H), 7.58−7.63 (m, 1H).
参考例３２：
６−（ジブロモメチル）−４，４−ジメチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリミジン−２−（１Ｈ）−オン：
1.41 (s, 6H), 5.00 (s, 1H), 5.14 (d, 1H, J=1.8Hz), 5.41 (s, 1H), 7.39 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.44 (s, 1H), 7.51−7.60 (m, 2H).
参考例３３：
Figure 2013177318
６−（ブロモメチル）−４，４−ジメチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリミジン−２−（１Ｈ）−オン（１５０．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４．０ｍｌ）溶液に、氷冷下、ヒドロキシホウ素化ナトリウム（５５．７ｍｇ）を加えて、室温下で８時間撹拌した後、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（２０mlで２回）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、５−ブロモ−４，４，６−トリメチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリミジン−２−（１Ｈ）−オン（９６．２ｍｇ）を得た。
1H-NMR（CDCl3:300MHz）δ:
参考例３０に同じ。
参考例３４−３５：
Figure 2013177318
〔工程１〕参考例３４
６−（ジブロモメチル）−４，４−ジメチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリミジン−２−（１Ｈ）−オン（６１１．０ｍｇ）のクロロホルム（１０．０ｍｌ）溶液に、氷冷下、臭素（１規定クロロホルム溶液、１．４ｍｌ）を加えて、室温下で３時間撹拌後、臭素（１規定クロロホルム溶液、０．４ｍｌ）を加えて、１．５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加えた後、クロロホルム（３０mlで２回）で抽出した。有機層を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、５−ブロモ−６−（ジブロモメチル）−４，４−ジメチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリミジン−２−（１Ｈ）−オン（４２５．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR（CDCl3:300MHz）δ:
1.51 (s, 6H), 5.26 (brs, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.47−7.49 (m, 1H), 7.54−7.60 (m, 1H), 7.64−7.72 (m, 2H).
〔工程２〕参考例３５
５−ブロモ−６−（ジブロモメチル）−４，４−ジメチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリミジン−２−（１Ｈ）−オン（２００．０ｍｇ）のジメチルスルホキシド（３．０ｍｌ）溶液に、ヒドロキシホウ素化ナトリウム（５８．０ｍｇ）を加えて、室温下で２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（２０mlで２回）で抽出した。有機層を水（２０ｍｌ）と飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、５−ブロモ−４，４，６−トリメチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリミジン−２−（１Ｈ）−オン（４５．６ｍｇ）を得た。
1H-NMR（CDCl3:300MHz）δ:
参考例３０に同じ。
参考例３６：
Figure 2013177318
１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール５−イルボロン酸（１００．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍｌ）溶液に、ピナコール（１４５．０ｍｇ）、粉末モレキュラーシーブス（１８０．０ｍｇ）を加えて、室温下で７時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えたのち、ろ過した。ろ液にヘキサン（１０ｍｌ）を加え、室温で1時間攪拌後、析出物をろ取することで、４−［５−（４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２，−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル（１２０．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR（DMSO-d6:300MHz）δ:
1.26 (s, 12H), 6.94 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.76-7.79 (m, 2H), 7.87 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.95-7.98 (m, 2H).
実施例１：４−［５−（６−メチル−２−オキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル
Figure 2013177318
３−トリフルオロメチルフェニルウレア（２０４．０ｍｇ）、参考例１９で得られた４−［５−（３−オキソ−２−ブテン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル］ベンゾニトリル（９５．０ｍｇ）、塩化銅（Ｉ）（１９．８ｍｇ）、トリフッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（１３０μｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍｌ）溶液を、マイクロウェーブ反応合成装置を用いて、１６５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（１０mlで２回）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒は、１回目：ヘキサン／酢酸エチル、２回目クロロホルム/メタノール）で精製することで、４−［５−（６−メチル−２−オキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル（１９．４ｍｇ）を得た。
1H-NMR（CDCl3:300MHz）δ:
1.28 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 5.18 (s, 1H), 6.34 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.49 (t, 1H, J=7.7Hz), 7.56 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.67 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.72-7.77 (m, 4H).
実施例２：４−［４−（３、６−ジメチル−２−オキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンゾニトリル
Figure 2013177318
１−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（１６．７ｍｇ）、参考例２６で得られた４−［４−（３−オキソ−１−ブテン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンゾニトリル（１４．０ｍｇ）、塩化銅（Ｉ）（０．６ｍｇ）、トリフッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（１４μｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）溶液を、マイクロウェーブ反応合成装置を用いて、１２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（１０mlで２回）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はクロロホルム／メタノール）で精製することで、４−［４−（３、６−ジメチル−２−オキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンゾニトリル（１．８ｍｇ）を得た。
1H-NMR（CDCl3:300MHz）δ:
1.29 (t, 3H, J=1.7Hz), 2.92 (s, 3H), 3.85-4.15 (m, 2H), 7.33 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.39 (s, 1H), 7.52 (t, 1H, J=7.9Hz), 7.61 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.78-7.81 (m, 2H), 7.98-8.01 (m, 2H), 8.20 (s, 1H).
実施例３：５−（４−フルオロフェニルチオ）−３、６−ジメチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013177318
１−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（１３３．４ｍｇ）、参考例１３で得られた３−（４−フルオロフェニルチオ）−３−ブテン−２−オン（１００．０ｍｇ）、塩化銅（Ｉ）（５．０ｍｇ）、トリフッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（１２０μｌ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍｌ）溶液を、マイクロウェーブ反応合成装置を用いて、１００℃で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（１０mlで２回）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、５−（４−フルオロフェニルチオ）−３、６−ジメチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２５．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR（CDCl3:300MHz）δ:
1.83 (t, 3H, J=1.6Hz), 2.89 (s, 3H), 3.92 (d, 2H, J=1.7Hz), 7.00-7.06 (m, 2H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.42 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.49 (s, 1H), 7.53 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.60 (d, 1H, J=7.9Hz).
実施例４−６：
対応する原料化合物を用い、実施例３に記載の方法と同様に反応と処理をして表３に示す化合物を得た。
実施例４：
５−（４−フルオロフェニルチオ）−３、６−ジメチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
実施例５：
５−（４−フルオロフェニルチオ）−６−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
実施例６：
５−（４−ブロモフェニルチオ）−６−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013177318
Figure 2013177318
実施例７：４−［５−（４、４、６−トリメチル−２−オキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル
Figure 2013177318
参考例３０で得られた５−ブロモ−４，４，６−トリメチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリミジン−２−（１Ｈ）−オン（６０．０ｍｇ）、参考例３６で得られた４−［５−（４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２，−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール１−イル］ベンゾニトリル（１４５．０ｍｇ）、リン酸カリウム（２１０．０ｍｇ）、水（２０μｌ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）溶液に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド・ジクロロメタン錯体（２７．０ｍｇ）を加えて、１１０℃で６時間撹拌した。反応混合物に水（２０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（２０ｍｌで２回）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、４−［５−（４、４、６−トリメチル−２−オキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル（２４．９ｍｇ）を得た。
1H-NMR（CDCl3:300MHz）δ:
1.24 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 6.53 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.49-7.55 (m, 2H), 7.62-7.73 (m, 2H), 7.79-7.85 (m, 3H), 7.91-7.95 (m, 2H).
実施例８：２’−［６−メチル−２−オキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］ビフェニル−４−カルボニトリル
Figure 2013177318
参考例２０で得られた５−（２−ブロモフェニル）−６−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（４６０．０ｍｇ）、４−シアノフェニルボロン酸（６５８．０ｍｇ）、炭酸ナトリウム（９５０．０ｍｇ）、水（２ｍｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１２９ｍｇ）を加えて、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物に水（２０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（２０ｍｌで２回）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、２’−［６−メチル−２−オキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］ビフェニル−４−カルボニトリル（３６２ｍｇ）を得た。
1H-NMR（CDCl3:300MHz）δ:
1.12 (s, 3H), 3.75 (brd, 1H, J=14.1Hz), 4.04 (brd, 1H, J=14.1Hz), 4.83 (s, 1H), 7.26-7.52 (m, 8H), 7.60 (brd, 1H, J=8.1Hz), 7.69 (brd, 2H, J=8.3Hz), 7.78 (brd, 1H, J=8.1Hz).
実施例９−１８：
対応する原料化合物を用い、実施例８に記載の方法と同様に反応と処理をして表４に示す化合物を得た。
実施例９：
５−（４’−クロロビフェニル−２−イル）−６−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１０：
６−メチル−５−（４’−ニトロビフェニル−２−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１１：
６−メチル−５−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−２−イル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１２：
６−メチル−５−［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１３：
２−メチル−２’−［６−メチル−２−オキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例１４：
５−［４’−クロロ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］−６−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１５：
５−［２’、４’−ジクロロビフェニル−２−イル］−６−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１６：
５−［３’、４’−ジクロロビフェニル−２−イル］−６−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１７：
２−［２’−（６−メチル−２−オキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）ビフェニル−４−イル］アセトニトリル
実施例１８：
３’−［６−メチル−２−オキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］ビフェニル−４−カルボニトリル
Figure 2013177318
Figure 2013177318
Figure 2013177318
実施例１９：５−（４’−クロロビフェニル−２−イル）−３、６−ジメチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013177318
参考例２２で得られた５−（２−ブロモフェニル）−３、６−ジメチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（５０．０ｍｇ）、４−クロロフェニルボロン酸（５５．２ｍｇ）、炭酸ナトリウム（７１．０ｍｇ）、水（０．２ｍｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍｌ）溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１３．５ｍｇ）を加えて、１００℃で５時間撹拌した。反応混合物に水（２０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（２０ｍｌで２回）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、５−（４’−クロロビフェニル−２−イル）−３、６−ジメチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２７．８ｍｇ）を得た。
1H-NMR（CDCl3:300MHz）δ:
1.22 (t, 3H, J=1.6Hz), 2.78 (s, 3H), 3.65 (d, 1H, J=13.6Hz), 3.94 (d, 1H, J=14.7Hz), 7.27-7.31 (m, 4H), 7.33-7.42 (m, 6H), 7.46 (t, 1H, J=7.7Hz), 7.52 (d, 1H, J=7.9Hz).
実施例２０−２１：
対応する原料化合物を用い、実施例１９に記載の方法と同様に反応と処理をして表５に示す化合物を得た。
実施例２０：
５−（４’−クロロビフェニル−２−イル）−３、６−ジメチル−１−（３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２１：
５−（４’−クロロビフェニル−２−イル）−３、６−ジメチル−１−（３−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013177318
Figure 2013177318
実施例２２：２’−［６−メチル−２−オキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］ビフェニル−４−カルボニトリル
Figure 2013177318
参考例１２で得られた１−［２−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−３−オキソブチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（５３．０ｍｇ）、パラトルエンスルホン酸（４．５ｍｇ）のトルエン（５．０ｍｌ）溶液を、１０５℃で３時間撹拌し、反応混合物を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、２’−［６−メチル−２−オキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］ビフェニル−４−カルボニトリル（１２．８ｍｇ）を得た。
1H-NMR（CDCl3:300MHz）δ:
実施例８に同じ。
実施例２３：２’−［３、６−ジメチル−２−オキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］ビフェニル−４−カルボニトリル
Figure 2013177318
実施例８で得られた２’−［６−メチル−２−オキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］ビフェニル−４−カルボニトリル（６．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム（０．７ｍｇ）を加えて５分間撹拌し、ヨウ化メチル（２μｌ）を加えて、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（１０ｍｌで２回）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、２’−［３、６−ジメチル−２−オキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］ビフェニル−４−カルボニトリル（２．８ｍｇ）を得た。
1H-NMR（CDCl3:300MHz）δ:
1.14(s, 3H), 2.74 (s, 3H), 3.61 (brd, 1H, J=14.6Hz), 3.94 (brd, 1H, J=14.6Hz), 7.19-7.22 (m, 2H), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.35-7.39 (m, 2H), 7.41-7.50 (m, 4H), 7.68 (d, 2H, J=8.3Hz).
実施例２４−２８：
対応する原料化合物を用い、実施例２３に記載の方法と同様に反応と処理をして表６に示す化合物を得た。
実施例２４：
２−［５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−４−メチル−２−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−イル］アセトアミド
実施例２５：
２’−［３−ブチル−６−メチル−２−オキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例２６：
２’−［６−メチル−２−オキソ−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例２７：
２’−［６−メチル−２−オキソ−３−（３−フェニルプロピル）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例２８：
４−［５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−４−メチル−２−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−イル］ブタン酸 エチルエステル
Figure 2013177318
Figure 2013177318
実施例２９−３０：
対応する原料化合物を用い、実施例１に記載の方法と同様に反応と処理をして表７に示す化合物を得た。
実施例２９：
４−［５−（３、６−ジメチル−２−オキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル
実施例３０：
４−［５−（３、４、４、６−テトラメチル−２−オキソ−１−（３―（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル
Figure 2013177318
Figure 2013177318
実施例３１：２’−［３−アセチル−６−メチル−２−オキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］ビフェニル−４−カルボニトリル
Figure 2013177318
実施例８で得られた２’−［６−メチル−２−オキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］ビフェニル−４−カルボニトリル（６．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム（０．７ｍｇ）を加えて５分間撹拌し、塩化アセチル（２μｌ）を加えて、室温で３時間撹拌した。反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（１０ｍｌで２回）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、２’−［３−アセチル−６−メチル−２−オキソ−１−（３―（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］ビフェニル−４−カルボニトリル（３．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR（CDCl3:300MHz）δ:
1.22 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 4.06 (brd, 1H, J=15.8Hz), 4.45 (brd, 1H, J=15.8Hz), 7.24-7.31 (m, 4H), 7.35-7.40 (m, 4H), 7.49 (t, 1H, J=8.2Hz), 7.56 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.66 (d, 2H, J=8.3Hz).
実施例３２−３６：
対応する原料化合物を用い、実施例３１に記載の方法と同様に反応と処理をして表８に示す化合物を得た。
実施例３２：
５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボン酸 フェニルエステル
実施例３３：
５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボン酸 ４−ニトロフェニルエステル
実施例３４：
５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド
実施例３５：
５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−２−オキソ−３−［３―（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド
実施例３６：
２’−［３−ホルミル−６−メチル−２−オキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］ビフェニル−４−カルボニトリル
Figure 2013177318
Figure 2013177318
実施例３７−３８：
対応する原料化合物を用い、実施例１に記載の方法と同様に反応と処理をして表９に示す化合物を得た。
実施例３７：
５−［１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−４、６、６−トリメチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボン酸 フェニルエステル
実施例３８：
５−［１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボン酸 フェニルエステル
Figure 2013177318
Figure 2013177318
実施例３９：４−［５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−４−メチル−２−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１、２、３、６−テトラヒドロピリミジン−１−カルボキサミド］ブタン酸 エチルエステル
Figure 2013177318
実施例８で得られた２’−［６−メチル−２−オキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］ビフェニル−４−カルボニトリル（２００．０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍｌ）溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム（２４．０ｍｇ）を加えて５分間撹拌し、エチル ４−イソシアナトブチレート（１３５μｌ）を加えて２時間撹拌した。反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（２０ｍｌで２回）で抽出した。有機層を水（１０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、４−［５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−４−メチル−２−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１、２、３、６−テトラヒドロピリミジン−１−カルボキサミド］ブタン酸 エチルエステル（１１８．３ｍｇ）を得た。
1H-NMR（CDCl3:300MHz）δ:
1.13 (s, 3H), 1.17 (t, 3H, J=7.1Hz), 1.73-1.83 (m, 2H), 2.28 (t, 2H, J=7.5Hz), 3.19-3.26 (m, 2H), 4.04 (q, 2H, J=7.1Hz), 4.15 (brd, 1H, J=16.1Hz), 4.60 (brd, 1H, J=16.1Hz), 7.22-7.32 (m, 4H), 7.36-7.40 (m, 4H), 7.48 (t, 1H, J=7.7Hz), 7.56 (d, 1H, J=7.7Hz), 7.66 (d, 2H, J=8.4Hz), 8.66 (brs, 1H).
実施例４０−４４：
対応する原料化合物を用い、実施例３９に記載の方法と同様に反応と処理をして表１０に示す化合物を得た。
実施例４０：
５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−Ｎ−エチル−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド
実施例４１：
５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−４−メチル−２−オキソ−Ｎ−プロピル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド
実施例４２：
Ｎ−ブチル−５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド
実施例４３：
２−［５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−４−メチル−２−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１、２、３、６−テトラヒドロピリミジン−１−カルボキサミド］酢酸 エチルエステル
実施例４４：
３−［５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−４−メチル−２−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１、２、３、６−テトラヒドロピリミジン−１−カルボキサミド］プロパン酸 エチルエステル
Figure 2013177318
Figure 2013177318
実施例４５−４６：
対応する原料化合物を用い、実施例３９に記載の方法と同様に反応と処理をして表１１示す化合物を得た。
実施例４５：
５−［１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−エチル−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド
実施例４６：
２−［５−（１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−メチル−２−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２、３、６−テトラヒドロピリミジン−１−カルボキサミド］酢酸 エチルエステル
Figure 2013177318
Figure 2013177318
実施例４７：５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド
Figure 2013177318
実施例３２で得られた５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−フェニルエステル（６．０ｍｇ）のアセトニトリル（１．０ｍｌ）溶液に、３−ジメチルアミノプロピルアミン（５μｌ）を加えて、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド（４．１ｍｇ）を得た。
1H-NMR（CDCl3:300MHz）δ:
1.17 (s, 3H), 1.62-1.72 (m, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.29 (t, 2H, J=7.2Hz), 3.24-3.31 (m, 2H), 4.20 (brd, 1H, J=16.5Hz), 4.66 (brd, 1H, J=16.5Hz), 7.26-7.36 (m, 4H), 7.40-7.44 (m, 4H), 7.53 (t, 1H, J=7.6Hz), 7.60 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.70 (d, 2H, J=8.3Hz), 8.73 (brs, 1H).
実施例４８−７７：
対応する原料化合物を用い、実施例４７に記載の方法と同様に反応と処理をして表１２に示す化合物を得た。
実施例４８：
５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−Ｎ、４−ジメチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド
実施例４９：
５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−Ｎ−イソプロピル−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド
実施例５０：
５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド
実施例５１：
Ｎ−ベンジル−５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド
実施例５２：
４−［５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１、２、３、６−テトラヒドロピリミジン−１−カルボキサミド］ピペリジン−１−エチルエステル
実施例５３：
５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド
実施例５４：
５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド
実施例５５：
Ｎ−［３−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロピル］−５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド
実施例５６：
５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−４−メチル−２−オキソ−Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド
実施例５７：
５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−４−メチル−２−オキソ−Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）ブチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド
実施例５８：
５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−２−オキソ−３−［３―（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド
実施例５９：
５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド
実施例６０：
ターシャリーブチル ３−［５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−４−メチル−２−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１、２、３、６−テトラヒドロピリミジン−１−カルボキサミド］プロピルカルバメート
実施例６１：
５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−４−メチル−２−オキソ−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド
実施例６２：
５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−４−メチル−２−オキソ−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド
実施例６３：
５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−Ｎ−イソブチル−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド
実施例６４：
５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド
実施例６５：
５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド
実施例６６：
５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド
実施例６７：
５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド
実施例６８：
５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）ブチル］−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド
実施例６９：
５−［５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−４−メチル−２−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１、２、３、６−テトラヒドロピリミジン−１−カルボキサミド］ペンタン酸 エチルエステル
実施例７０：
５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−４−メチル−２−オキソ−Ｎ−［２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド
実施例７１：
Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド
実施例７２：
（Ｒ）−ターシャリーブチル ３−［（５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１、２、３、６−テトラヒドロピリミジン−１−カルボキサミド）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート
実施例７３：
５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−４−メチル−Ｎ−［２−（メタンスルホニル）エチル］−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド
実施例７４：
５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−４−メチル−２−オキソ−Ｎ−（スルファモイルエチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド
実施例７５：
５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−Ｎ−［３−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロピル］−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド
実施例７６：
５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド
実施例７７：
５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド
Figure 2013177318
Figure 2013177318
Figure 2013177318
Figure 2013177318
Figure 2013177318
Figure 2013177318
Figure 2013177318
Figure 2013177318
Figure 2013177318
実施例７８−７９：
対応する原料化合物を用い、実施例４７に記載の方法と同様に反応と処理をして表１３に示す化合物を得た。
実施例７８：５−［１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−４−メチル−２−オキソ−Ｎ−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド
実施例７９：５−［１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−４−メチル−２−オキソ−Ｎ−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド
Figure 2013177318
Figure 2013177318
実施例８０：４−［５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−４−メチル−２−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１、２、３、６−テトラヒドロピリミジン−１−カルボキサミド］ブタン酸
Figure 2013177318
実施例３９で得られた４−［５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−４−メチル−２−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１、２、３、６−テトラヒドロピリミジン−１−カルボキサミド］ブタン酸 エチルエステル（１７．０ｍｇ）のエタノール（１．０ｍL）溶液に、氷冷下、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３０μL）を加えた後、５０℃にて１．５時間攪拌した。反応混合物を１規定塩酸で中性とし、クロロホルム（１０ｍｌで２回）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はクロロホルム／メタノール）で精製することで、４−［５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−４−メチル−２−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１、２、３、６−テトラヒドロピリミジン−１−カルボキサミド］ブタン酸（８．１ｍｇ）を得た。
1H-NMR（CDCl3:300MHz）δ:
1.14 (s, 3H), 1.75-1.81 (m, 2H), 2.32 (t, 2H, J=7.3Hz), 3.21-3.28 (m, 2H), 4.15 (brd, 1H, J=16.3Hz), 4.59 (brd, 1H, J=16.3Hz), 7.22-7.31 (m, 4H), 7.34-7.40 (m, 4H), 7.48 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.56 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.66 (d, 2H, J=8.3Hz), 8.71 (brs, 1H).
実施例８１−８４：
対応する原料化合物を用い、実施例８０に記載の方法と同様に反応と処理をして表１４に示す化合物を得た。
実施例８１：
２−［５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−４−メチル−２−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１、２、３、６−テトラヒドロピリミジン−１−カルボキサミド］酢酸
実施例８２：
３−［５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−４−メチル−２−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１、２、３、６−テトラヒドロピリミジン−１−カルボキサミド］プロパン酸
実施例８３：
５−［５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−４−メチル−２−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１、２、３、６−テトラヒドロピリミジン−１−カルボキサミド］ペンタン酸
実施例８４：
２−［５−（１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−メチル−２−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１、２、３、６−テトラヒドロピリミジン−１−カルボキサミド］酢酸
Figure 2013177318
Figure 2013177318
実施例８５：５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルアミノ）−４−オキソブチル］−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド
Figure 2013177318
実施例８０で得られた４−［５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−４−メチル−２−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１、２、３、６−テトラヒドロピリミジン−１−カルボキサミド］ブタン酸（７．０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（５μＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１３．８ｍｇ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１５．９ｍｇ）、メチルアミン（２Ｍテトラヒドロフラン溶液、６２μL）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（１０ｍｌで２回）で抽出した。有機層を、水（１０ｍｌ）、飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はクロロホルム／メタノール）で精製することで、５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルアミノ）−４−オキソブチル］−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド（５．６ｍｇ）を得た。
1H-NMR（CDCl3:300MHz）δ:
1.19 (s, 3H), 1.80-1.87 (m, 2H), 2.19 (t, 2H, J=7.0Hz), 2.78 (d, 3H, J=4.8Hz), 3.23-3.34 (m, 2H), 4.20 (brd, 1H, J=16.3Hz), 4.58 (brd, 1H, J=16.3Hz), 6.00 (s, 1H), 7.29-7.37 (m, 4H), 7.41-7.45 (m, 4H), 7.54 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.62 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.71 (d, 2H, J=8.3Hz), 8.73 (t, 1H, J=4.8Hz).
実施例８６−９６：
対応する原料化合物を用い、実施例８５に記載の方法と同様に反応と処理をして表１５に示す化合物を得た。
実施例８６：
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド
実施例８７：
５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−Ｎ−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド
実施例８８：
５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド
実施例８９：
５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−４−メチル−２−オキソ−Ｎ−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド
実施例９０：
５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−Ｎ−［２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド
実施例９１：
５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−４−メチル−Ｎ−［３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル］−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド
実施例９２：
Ｎ−（４−アミノ−４−オキソエチル）−５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド
実施例９３：
５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブチル］−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド
実施例９４：
５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−Ｎ−［４−（エチルアミノ）−４−オキソブチル］−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド
実施例９５：
５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−４−メチル−２−オキソ−Ｎ−［４−オキソ−４−（ピロリジン−１−イル）ブチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド
実施例９６：
Ｎ−［４−（アゼチジン−１−イル）−４−オキソブチル］−５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド
実施例９７：
５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−Ｎ−［４−（イソプロピルアミノ）−４−オキソブチル］−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド
Figure 2013177318
Figure 2013177318
Figure 2013177318
Figure 2013177318
実施例９８：
４−［５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−４−メチル−２−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−イル］ブタン酸
Figure 2013177318
実施例２８で得られた４−［５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−４−メチル−２−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−イル］ブタン酸 エチルエステル（２０．７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液を氷冷し、５規定水酸化ナトリウム水溶液（１０μＬ）を加えた後、室温にて２時間撹拌した。その後、氷冷下、水酸化ナトリウム水溶液（５規定、２５μL）を加え室温にて３０分撹拌した。その後、６０℃にて３時間撹拌した。反応混合物に水（２０ｍL）を加え、ジエチルエーテル（２０ｍL）にて抽出後、水層を硫酸水素カリウムにて酸性（ｐHを約３）とし、水層をクロロホルム（３０ｍLで３回）抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮した。残留物をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（溶出溶媒はクロロホルム／メタノール）にて精製し、４−［５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−４−メチル−２−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−イル］ブタン酸（８．９ｍｇ）を得た。
1H-NMR（CD3OD:300MHz）δ:
0.90 (t, 2H, J=5.4Hz), 1.11 (s, 3H), 1.76 (t, 2H, J=6.6Hz), 2.25 (t, 2H, J=6.3Hz), 3.91 (d, 1H, J=14.1Hz), 4.19 (d, 1H, J=13.5Hz), 7.31-7.42 (m, 2H), 7.42-7.47 (m, 5H), 7.54-7.62 (m, 3H), 7.55 (d, 2H, J=8.7Hz).
実施例９９：
４−［５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−４−メチル−２−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−メチルブタンアミド
Figure 2013177318
実施例９８で得られた４−［５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−４−メチル−２−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−イル］ブタン酸（８．９ｍｇ）のN,N−ジメチルホルムアミド（０．５ｍL）溶液にＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（１４．６ｍｇ）、１−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾール（５．３ｍｇ）、トリエチルアミン（５０μＬ）、メチルアミン塩酸塩（６．２ｍｇ）を加え室温にて６２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、水（１５ｍＬ）、飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮した。残留物をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（溶出溶媒はクロロホルム／メタノール）にて精製することで、４−［５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−４−メチル−２−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−メチルブタンアミド（１．７ｍｇ）を得た。
1H-NMR（CD3OD:300MHz）δ:
1.13 (s, 3H), 1.61-1.75 (m, 2H), 2.07 (t, 2H, J=6.6Hz), 2.69 (d, 3H, J=4.5Hz), 2.98-3.07 (m, 1H), 3.27-3.36 (m, 1H), 3.63 (d, 1H, J=14.1Hz), 4.04 (d, 1H, J=14.1Hz), 6.11 (brs, 1H), 7.22 (brs, 1H), 7.28-7.56 (m, 9H), 7.68 (d, 2H, J=8.1Hz).
実施例１００：Ｎ−（３−アミノプロピル）−５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 2013177318
実施例６０で得られたターシャリーブチル ３−［５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−４−メチル−２−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１、２、３、６−テトラヒドロピリミジン−１−カルボキサミド］プロピルカルバメート（２０．０ｍｇ）のエタノール（２．０ｍｌ）溶液に、４規定塩酸／エタノール（４８μｌ）溶液を加えて、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、クロロホルム/ヘキサンで共沸することにより固体として、Ｎ−（３−アミノプロピル）−５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド 塩酸塩（１６．４ｍｇ）を得た。
1H-NMR（CD3OD:300MHz）δ:
1.29 (s, 3H), 1.82-1.91 (m, 2H), 2.95 (t, 2H, J=7.2Hz), 3.29-3.36 (m, 2H), 4.24 (brd, 1H, J=15.6Hz), 4.47 (brd, 1H, J=15.6Hz), 7.40-7.50 (m, 5H), 7.55-7.72 (m, 5H), 7.81 (d, 2H, J=8.4Hz), 8.83 (brs, 1H).
実施例１０１：
対応する原料化合物を用い、実施例１００に記載の方法と同様に反応と処理をして下記に示す化合物を得た。
実施例１０１：
（Ｓ）−５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−４−メチル−２−オキソ−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 2013177318
1H-NMR（CD3OD:300MHz）δ:
1.33 (s, 3H), 1.68-1.79 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.53-2.63 (m, 1H), 2.92-3.00 (m, 1H), 3.31-3.41 (m, 5H), 4.24 (d, 1H, J=15.4Hz), 4.39 (d, 1H, J=15.8Hz), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.46-7.52 (m, 4H), 7.57-7.61 (m, 3H), 7.65 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.71 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.78-7.82 (m, 2H).
実施例１０２：Ｎ−（３−アセトアミドプロピル）−５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド
Figure 2013177318
実施例１００で得られたＮ−（３−アミノプロピル）−５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド 塩酸塩（５．０ｍｇ）、トリエチルアミン（４μｌ）の塩化メチレン（０．５ｍｌ）溶液に、氷冷下で塩化アセチル（１μｌ）を加えて５分間撹拌し、室温で６時間撹拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えた後、クロロホルム（１０ｍｌで２回）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はクロロホルム／メタノール）で精製することで、Ｎ−（３−アセトアミドプロピル）−５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド（２．１ｍｇ）を得た。
1H-NMR（CDCl3:300MHz）δ:
1.20 (s, 3H), 1.62 (t, 2H, J=6.5Hz), 1.91 (s, 3H), 3.18-3.26 (m, 4H), 4.17 (brd, 1H, J=15.2Hz), 4.48 (brd, 1H, J=15.2Hz), 6.06 (s, 1H), 7.27-7.33 (m, 4H), 7.37-7.41 (m, 4H), 7.49 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.57 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.67 (d, 2H, J=8.1Hz), 8.69 (brs, 1H).
実施例１０３−１０４：
対応する原料化合物を用い、実施例１０２に記載の方法と同様に反応と処理をして表１６に示す化合物を得た。
実施例１０３：
５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−４−メチル−Ｎ−［３−（メチルスルホンアミド）プロピル］−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド
実施例１０４：
（Ｒ）−Ｎ−［（１−アセチルピロリジン−３−イル）メチル］−５−（４’−シアノビフェニル−２−イル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２、３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキサミド
Figure 2013177318
Figure 2013177318
実施例１０５：２’−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルスルホニル）−６−メチル−２−オキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１、２、３、４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］ビフェニル−４−カルボニトリル
Figure 2013177318
実施例８で得られた２’−［６−メチル−２−オキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］ビフェニル−４−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム（６．１ｍｇ）を加えて５分間撹拌し、１，１’−スルホニルジイミダゾール（３４．３ｍｇ）を加えて１時間撹拌した。反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（１０ｍｌで２回）で抽出した。有機層を水（１０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、２’−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルスルホニル）−６−メチル−２−オキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１、２、３、４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］ビフェニル−４−カルボニトリル（２６．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR（CDCl3:300MHz）δ:
1.23 (s, 3H), 4.19 (d, 1H, J=14.3Hz), 4.48 (d, 1H, J=13.9Hz), 6.95-6.96 (m, 1H), 7.22-7.31 (m, 4H), 7.33-7.50 (m, 6H), 7.55 (d, 1H, J=7.7Hz), 7.71-7.73 (m, 2H), 7.93 (s, 1H).
実施例１０６：５−（４−フルオロフェニルスルフィニル）−３、６−ジメチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2013177318
実施例３で得られた５−（４−フルオロフェニルチオ）−３、６−ジメチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２４．０ｍｇ）の塩化メチレン（２．０ｍｌ）溶液に、氷冷下でメタクロロ過安息香酸（１６．２ｍｇ）を加えて、３０分間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍｌ）を加えた後、クロロホルム（１０mlで２回）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はクロロホルム/メタノール）で精製することで、５−（４−フルオロフェニルスルフィニル）−３、６−ジメチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１３．７ｍｇ）を得た。
1H-NMR（CDCl3:300MHz）δ:
1.97 (t, 3H, J=1.4Hz), 2.81 (s, 3H), 3.38 (dd, 1H, J=13.8, 1.6Hz), 4.08 (dd, 1H, J=13.8, 1.3Hz), 7.17-7.23 (m, 2H), 7.35 (d, 1H, J=7.7Hz), 7.42 (s, 1H), 7.50-7.55 (m, 3H), 7.61 (d, 1H, J=7.7Hz).
実施例１０７−１０８：
対応する原料化合物を用い、実施例１０６に記載の方法と同様に反応と処理をして表１７に示す化合物を得た。
実施例１０７：
５−（４−クロロフェニルスルフィニル）−３、６−ジメチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
実施例１０８：
４−［３、６−ジメチル−２−オキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１、２、３、４−テトラヒドロピリミジン−５−イルスルホニル］ベンゾニトリル
Figure 2013177318
Figure 2013177318
試験例１ ヒト好中球エラスターゼに対する阻害作用
以下に、本発明の代表的化合物における薬理試験結果を示すが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
アッセイバッファー（0.4unit/ml HNE(ヒト好中球エラスタ−ゼ、エラスチンプロダクツ社), 200mM HEPES［N−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−N’−(２−エタンスルホン酸)］, pH7.5, 2M NaCl, 0.002% Brij-35）100μl、注射用水40μl、本発明化合物のDMSO(ジメチルスルホキシド)溶液20μl を96穴プレートで混和し、混合溶液を37℃ で5分間、プレインキュベーションした。プレインキュベーション後、あるいは、0.5mMになるように10% DMSO溶液に溶解した蛍光基質であるMeOSuc-AAPV-AMC（メトキシサクシニル−アラニル−アラニル−プロリル−バリル−アミノメチルクマリド（シグマアルドリッチ社）溶液40μlを上記混合溶液に加えて反応を開始し、37℃ で5分間インキュベーションし、AMCの蛍光強度を励起波長380nM、蛍光波長460nmで測定し、阻害率を求めた。
実施例化合物について、ヒト好中球エラスターゼを５０％阻害するために必要な化合物の濃度であるＩＣ50値（μＭ）、もしくは、１０μＭでの抑制率（％）を、表１８に示した。
Figure 2013177318
本発明の化合物は、炎症性疾患等のエラスターゼが関与する疾患の治療剤または予防剤として有用である。エラスターゼの病態への関与が示唆されている疾患としては、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性肺線維症、肺気腫、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺障害（ＡＬＩ）、特発性肺線維症（ＩＩＰ）、慢性間質性肺炎、慢性気管支炎、慢性気道感染、びまん性汎細気管支炎、気管支拡張症、喘息、膵炎、腎炎、肝不全、慢性関節リウマチ、関節硬化症、変形性関節症、乾癬、歯周炎、アテローム性動脈硬化症、臓器移植における拒絶反応、早期破水、水疱症、ショック、敗血症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、クローン病、播種性血管内凝固症（ＤＩＣ）、虚血−再灌流時の組織障害、角膜はん痕組織の形成、脊髄炎、肺扁平上皮癌、肺腺癌、非小細胞肺癌などの肺癌、乳癌、肝臓癌、膀胱癌、結腸直腸癌、皮膚癌、膵臓癌、神経膠腫などが挙げられる。
配列番号１：酵素基質

Claims (16)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2013177318
     [式中、
    Ｒ0は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa1−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲa2−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または単結合を示し、
    Ｒ1は、水素原子、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-6アルケン、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和若しくは不飽和の脂肪族環基、またはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基を示し、
    ここにおいて、該アルキルおよび該アルケンは、置換可能な位置にて、
    （１）水酸基、
    （２）ハロゲン原子、
    （３）シアノ、
    （４）Ｃ1-6アルコキシ（該アルコキシは、置換可能な位置にて、
    水酸基、
    ハロゲン原子、
    シアノ、
    −Ｃ（＝Ｏ）ＯＲb1、
    −Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、
    Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲa3Ｃ（＝Ｏ）Ｒb2、−ＮＲa4Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc2Ｒd2、−ＮＲa5Ｓ（＝Ｏ）mＲb3、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲb4、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、−Ｓ（＝Ｏ）mＮＲc4Ｒd4、−Ｓ（＝Ｏ）mＲb5または−ＮＲc5Ｒd5で置換されていてもよい）或いは
    Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和または不飽和の脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲa6Ｃ（＝Ｏ）Ｒb6、−ＮＲa7Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、−ＮＲa8Ｓ（＝Ｏ）mＲb7、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲb8、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc7Ｒd7、−ＮＲc8Ｒd8またはオキソで置換されていてもよい）
    で置換されていてもよい）、
    （５）Ｃ1-6アルキルチオ（該アルキルチオは、置換可能な位置にて
    水酸基、
    ハロゲン原子、
    シアノ、
    −Ｃ（＝Ｏ）ＯＲb9、
    −Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、
    Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲa9Ｃ（＝Ｏ）Ｒb10、−ＮＲa10Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc10Ｒd10、−ＮＲa11Ｓ（＝Ｏ）mＲb11、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲb12、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc11Ｒd11、−Ｓ（＝Ｏ）mＮＲc12Ｒd12、−Ｓ（＝Ｏ）mＲb13または−ＮＲc13Ｒd13で置換されていてもよい）或いは
    Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和または不飽和の脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲa12Ｃ（＝Ｏ）Ｒb14、−ＮＲa13Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc14Ｒd14、−ＮＲa14Ｓ（＝Ｏ）mＲb15、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲb16、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc15Ｒd15、−ＮＲc16Ｒd16またはオキソで置換されていてもよい）
    で置換されていてもよい）、
    （６）Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、
    水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、
    水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、
    水酸基、
    ハロゲン原子、
    シアノ、
    −ＮＲa15Ｃ（＝Ｏ）Ｒb17、
    −ＮＲa16Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc17Ｒd17、
    −ＮＲa17Ｓ（＝Ｏ）mＲb18、
    −Ｃ（＝Ｏ）ＯＲb19、
    −Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc18Ｒd18、
    −Ｓ（＝Ｏ）mＮＲc19Ｒd19、
    −Ｓ（＝Ｏ）mＲb20または
    −ＮＲc20Ｒd20
    で置換されていてもよい）、
    （７）Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和若しくは不飽和の脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
    Ｃ1-3アルキル（該アルキルは、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲa18Ｃ（＝Ｏ）Ｒb21、−ＮＲa19Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc21Ｒd21、−ＮＲa20Ｓ（＝Ｏ）mＲb22、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲb23、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc22Ｒd22または−ＮＲc23Ｒd23で置換されていてもよい）、
    Ｃ1-3アルコキシ（該アルコキシは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい）、
    水酸基、
    ハロゲン原子、
    シアノ、
    −ＮＲa21Ｃ（＝Ｏ）Ｒb24、
    −ＮＲa22Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc24Ｒd24、
    −ＮＲa23Ｓ（＝Ｏ）mＲb25、
    −Ｃ（＝Ｏ）ＯＲb26、
    −Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc25Ｒd25、
    −Ｓ（＝Ｏ）mＮＲc26Ｒd26、
    −Ｓ（＝Ｏ）mＲb27、
    −ＮＲc27Ｒd27または
    オキソで置換されていてもよい）、
    （８）−ＮＲa24Ｒe、
    （９）−ＯＲe'、
    （１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒf、
    （１１）−Ｓ（＝Ｏ）mＲg、
    （１２）チオールおよび
    （１３）ニトロ
    からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよく、
    ここにおいて、該飽和または不飽和の脂肪族環基は、置換可能な位置において、
    水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル（該アルキルは、置換可能な位置にて、水酸基、ハロゲン原子またはシアノで置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルコキシ（該アルコキシは、置換可能な位置にて、水酸基、ハロゲン原子またはシアノで置換されていてもよい）、−ＮＲa25Ｃ（＝Ｏ）Ｒb28、−ＮＲa26Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc28Ｒd28、−ＮＲa27Ｓ（＝Ｏ）mＲb29、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲb30、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒb31、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc29Ｒd29または−ＮＲc30Ｒd30で置換されていてもよく、
    ここにおいて、該芳香族環基は、置換可能な位置にて、
    水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル（該アルキルは、置換可能な位置にて、水酸基、ハロゲン原子またはシアノで置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルコキシ（該アルコキシは、置換可能な位置にて、水酸基、ハロゲン原子またはシアノで置換されていてもよい）、−ＮＲa28Ｃ（＝Ｏ）Ｒb32、−ＮＲa29Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc31Ｒd31、−ＮＲa30Ｓ（＝Ｏ）mＲb33、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲb34、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒb35、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc32Ｒd32、−Ｓ（＝Ｏ）mＮＲc33Ｒd33、−Ｓ（＝Ｏ）mＲb36または−ＮＲc34Ｒd34で置換されていてもよく、
    Ｒ2は、Ｃ1-3アルキル（該アルキルは、水酸基またはハロゲン原子で置換されていてもよい）を示し、
    Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ1-3アルキル（該アルキルは、水酸基またはハロゲン原子で置換されていてもよい）を示し、
    Ａｒ1は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロまたは−ＮＲc35Ｒd35で１箇所以上置換されている）を示し、
    Ｌは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の無置換の芳香族環基または−Ｓ（＝Ｏ）q−を示し、
    Ａｒ2は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基、シアノ、若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−Ｓ（＝Ｏ）nＲhまたは−ＮＲc36Ｒd36で１箇所以上置換されている）を示し、
    Ｒeは、
    水素原子、
    Ｃ1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルコキシまたは−ＮＲc37Ｒd37で置換されていてもよい）、
    −Ａ、
    −Ｃ（＝Ｏ）−Ａ’、
    Ｃ1-6アルキルカルボニル（該アルキルカルボニルのアルキル部分は水酸基またはハロゲン原子で置換されていてもよい）、
    Ｃ1-6アルコキシカルボニル（該アルコキシカルボニルのアルキル部分は水酸基またはハロゲン原子で置換されていてもよい）、
    −Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc38Ｒd38または
    −Ｓ（＝Ｏ）mＲb37を示し、
    Ｒe'は、−Ａ''または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc39Ｒd39を示し、
    Ｒfは、
    水素原子、
    水酸基、
    Ｃ1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい）、
    Ｃ1-3アルコキシ（該アルコキシは、メトキシ若しくはニトロで置換されていてもよいフェニル、水酸基、シアノまたはハロゲン原子で置換されていてもよい）、
    −Ｂまたは
    −ＮＲa30Ｒiを示し、
    Ｒgは、
    水酸基、
    Ｃ1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい）、
    −Ｄまたは
    −ＮＲa31Ｒi’を示し、
    Ｒhは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキルを示し、
    Ｒiは、
    水素原子、
    Ｃ1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル若しくは−ＮＲc40Ｒd40で置換されていてもよい）、
    −Ｂ'または
    −Ｃ（＝Ｏ）Ｒb38
    を示し、
    Ｒi’は、
    水素原子、
    Ｃ1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル若しくは−ＮＲc41Ｒd41で置換されていてもよい）または
    −Ｄ'
    を示し、
    Ａ、Ａ'、Ａ''、Ｂ、Ｂ'Ｄ、およびＤ'は、それぞれ独立して、
    Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＮＲc42Ｒd42で置換されていてもよい）または
    Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和または不飽和の脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＲc43Ｒd43またはオキソで置換されていてもよい）を示し、
    Ｒa1〜Ｒa31は、それぞれ独立して、水素原子または水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-３アルキルを示し、
    Ｒb1、Ｒb4、Ｒb8、Ｒb9、Ｒb12、Ｒb16、Ｒb19、Ｒb23、Ｒb26、Ｒb30およびＲb34は、それぞれ独立して、水素原子、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、またはメトキシ若しくはニトロで置換されていてもよいベンジルを示し、
    Ｒb2、Ｒb3、Ｒb5、Ｒb6、Ｒb7、Ｒb10、Ｒb11、Ｒb13、Ｒb14、Ｒb15、Ｒb17、Ｒb18、Ｒb20、Ｒb21、Ｒb22、Ｒb24、Ｒb25、Ｒb27、Ｒb28、Ｒb29、Ｒb31、Ｒb32、Ｒb33、Ｒb35、Ｒb36、Ｒb37およびＲb38は、それぞれ独立して、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、または水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ3-6シクロアルキルを示し、
    Ｒc1、Ｒc2、Ｒc3、Ｒc4、Ｒc6、Ｒc7、Ｒc8、Ｒc9、Ｒc10、Ｒc11、Ｒc12、Ｒc14、Ｒc15、Ｒc17、Ｒc18、Ｒc19、Ｒc21、Ｒc22、Ｒc24、Ｒc25、Ｒc26、Ｒc28、Ｒc29、Ｒc31、Ｒc32、Ｒc33、Ｒc38、Ｒc39、Ｒd1、Ｒd2、Ｒd3、Ｒd4、Ｒd6、Ｒd7、Ｒd8、Ｒd9、Ｒd10、Ｒd11、Ｒd12、Ｒd14、Ｒd15、Ｒd17、Ｒd18、Ｒd19、Ｒd21、Ｒd22、Ｒd24、Ｒd25、Ｒd26、Ｒd28、Ｒd29、Ｒd31、Ｒd32、Ｒd33、Ｒd38およびＲd39は、それぞれ独立して、水素原子、または水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキルを示すか、或いは同じ窒素原子に結合する置換基が一緒になって、ＮおよびＯからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む、４〜６員の飽和または不飽和脂肪族環基（該飽和または不飽和脂肪族環基は、置換可能な位置にて水酸基またはハロゲン原子で置換されていてもよい）を形成してもよく、
    Ｒc5、Ｒc13、Ｒc16、Ｒc20、Ｒc23、Ｒc27、Ｒc30、Ｒc34、Ｒc37、Ｒc40、Ｒc41、Ｒc42、Ｒc43、Ｒd5、Ｒd13、Ｒd16、Ｒd20、Ｒd23、Ｒd27、Ｒd30、Ｒd34、Ｒd37、Ｒd40、Ｒd41、Ｒd42およびＲd43は、それぞれ独立して、水素原子、または水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキルを示すか、或いは同じ窒素原子に結合する置換基が一緒になって、ＮおよびＯからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む、４〜６員の飽和または不飽和脂肪族環基（該飽和または不飽和脂肪族環基は、置換可能な位置にて水酸基、ハロゲン原子またはオキソで置換されていてもよい）を形成してもよく、
    Ｒc35、Ｒc36、Ｒd35およびＲd36は、それぞれ独立して、水素原子、または水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキルを示すか、或いは同じ窒素原子に結合する置換基が一緒になって、１または２個のＮを含む、４〜６員の飽和脂肪族環基（該飽和脂肪族環基は、置換可能な位置にて水酸基またはハロゲン原子で置換されていてもよい）を形成してもよく、
    ｍは、１または２の整数を示し、
    ｎは、０〜２の整数を示し、
    ｑは、０〜２の整数を示す]
    で示される化合物またはその生理的に許容される塩。
  2. Ｒ0が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa1−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲa2−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−を示す、請求項１に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
  3. Ａｒ1が、下記Ａｒ1−１またはＡｒ1−２：
    Figure 2013177318
     （各基中、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３およびＥ４は、それぞれ独立して、炭素原子または窒素原子を示し（但し、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３およびＥ４が全て同時に窒素原子を示す場合を除く）、Ｇ１、Ｇ２およびＧ３は、それぞれ独立して、炭素原子またはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を示し、Ｘは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロまたは−ＮＲc35Ｒd35を示し、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｇ１、Ｇ２またはＧ３の置換可能な位置に、さらに水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロおよび−ＮＲc35Ｒd35からなる群から選択される置換基を有していてもよく、Ｒc35およびＲd35は請求項１に記載の定義と同じものを示す）
    を示す、請求項１または２に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
  4. Ａｒ2が、下記Ａｒ2−１またはＡｒ2−２：
    Figure 2013177318
     （各基中、Ｋ１、Ｋ２、Ｋ３およびＫ４は、それぞれ独立して炭素原子または窒素原子を示し（但し、Ｋ１、Ｋ２、Ｋ３およびＫ４が全て同時に窒素原子を示す場合を除く）、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は、それぞれ独立して、炭素原子またはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を示し、Ｙは、水酸基、シアノ若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−Ｓ（＝Ｏ）nＲｈまたは−ＮＲc36Ｒd36を示し、Ｋ１、Ｋ２、Ｋ３、Ｋ４、Ｌ１、Ｌ２またはＬ３の置換可能な位置に、さらに水酸基、シアノ若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−Ｓ（＝Ｏ）nＲｈおよび−ＮＲc36Ｒd36からなる群より選択される置換基を有していてもよく、ｎ、Ｒｈ、Ｒc36およびＲd36は請求項１に記載の定義と同じものを示す）
    を示す、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
  5. Ｌが、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の無置換の芳香族環基である下記式（Ｉ'）：
    Figure 2013177318
     で示される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
  6. Ｌが、−Ｓ（＝Ｏ）q−であり、ｑが１または２である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
  7. Ｒ3およびＲ4が、それぞれ独立して、水素原子または無置換のＣ1-３アルキルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
  8. Ｒ0が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
  9. Ｒ1が、水素原子、Ｃ1-10アルキル（該アルキルは置換可能な位置において、請求項１に記載の定義と同じ置換基により置換されてもよい）またはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和または不飽和の脂肪族環基（該脂肪族環基は置換可能な位置において、請求項１に記載の定義と同じ置換基により置換されてもよい）である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
  10. Ｒ1が、水素原子またはＣ1-10アルキル（該アルキルは置換可能な位置において、請求項１に記載の定義と同じ置換基により置換されてもよい）であり、
    ＡおよびＡ''が、それぞれ独立して、置換されていてもよい、フェニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群から選択される芳香族環基或いは
    置換されていてもよい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ジヒドロピリジニルおよびテトラヒドロピリジニルからなる群から選択される飽和脂肪族環基であり、
    Ａ’が、置換されていてもよい、フェニル、イミダゾリル、ピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルからなる群から選択される芳香族環基或いは
    置換されていてもよい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される飽和脂肪族環基であり、
    ＢおよびＤが、それぞれ独立して、置換されていてもよい、フェニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群から選択される芳香族環基或いは
    置換されていてもよい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソキサゾリジニルおよびイソチアゾリジニルからなる群から選択される飽和脂肪族環基であり、
    Ｂ’およびＤ’が、それぞれ独立して、置換されていてもよい、フェニル、イミダゾリル、ピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群から選択される芳香族環基或いは
    置換されていてもよい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択される飽和脂肪族環基であり、
    本項における置換された芳香族環基の置換基は、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＮＲc42Ｒd42（該Ｒc42およびＲd42は請求項１に記載の定義と同じものを示す）であり、
    置換された飽和脂肪族環基の置換基は、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＲc43Ｒd43（該Ｒc43およびＲd43は請求項１に記載の定義と同じものを示す）またはオキソである請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
  11. Ｒ1が、水素原子またはＣ1-10アルキル（該アルキルは、置換可能な位置にて、
    （１）水酸基、
    （２）ハロゲン原子、
    （３）シアノ、
    （６）Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、
    水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、
    水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、
    水酸基、
    ハロゲン原子、
    シアノ、
    −ＮＲa15Ｃ（＝Ｏ）Ｒb17、
    −ＮＲa16Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc17Ｒd17、
    −ＮＲa17Ｓ（＝Ｏ）mＲb18、
    −Ｃ（＝Ｏ）ＯＲb19、
    −Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc18Ｒd18、
    −Ｓ（＝Ｏ）mＮＲc19Ｒd19、
    −Ｓ（＝Ｏ）mＲb20または
    −ＮＲc20Ｒd20
    で置換されていてもよい）、
    （７）Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該飽和脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
    Ｃ1-3アルキル（該アルキルは、水酸基、フッ素原子、シアノ、−ＮＲa18Ｃ（＝Ｏ）Ｒb21、−ＮＲa19Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc21Ｒd21、−ＮＲa20Ｓ（＝Ｏ）mＲb22、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲb23、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc22Ｒd22若しくは−ＮＲc23Ｒd23で置換されていてもよい）、
    Ｃ1-3アルコキシ（該アルコキシは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい）、
    水酸基、
    フッ素原子、
    シアノ、
    −ＮＲa21Ｃ（＝Ｏ）Ｒb24、
    −ＮＲa22Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc24Ｒd24、
    −ＮＲa23Ｓ（＝Ｏ）mＲb25、
    −Ｃ（＝Ｏ）ＯＲb26、
    −Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc25Ｒd25、
    −ＮＲc27Ｒd27または
    オキソで置換されていてもよい）、
    （８）−ＮＲa24Ｒe、
    （９）−ＯＲe'、
    （１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒfおよび
    （１１）−Ｓ（＝Ｏ）mＲg
    からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい）であり、
    Ｒa1〜Ｒa17、Ｒa25〜Ｒa29は、それぞれ独立して、水素原子またはメチルを示し、
    Ｒa18〜Ｒa24、Ｒa30〜Ｒa31は、それぞれ独立して、水素原子、または水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキルを示し、
    Ｒb1、Ｒb4、Ｒb8、Ｒb9、Ｒb12、Ｒb16、Ｒb19、Ｒb23、Ｒb26、Ｒb30およびＲb34は、それぞれ独立して、水素原子または無置換のＣ1-6アルキルを示し、
    Ｒb2、Ｒb3、Ｒb5、Ｒb6、Ｒb7、Ｒb10、Ｒb11、Ｒb13、Ｒb14、Ｒb15、Ｒb17、Ｒb18、Ｒb20、Ｒb21、Ｒb22、Ｒb24、Ｒb25、Ｒb27、Ｒb28、Ｒb29、Ｒb31、Ｒb32、Ｒb33、Ｒb35、Ｒb36、Ｒb37およびＲb38は、それぞれ独立して、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、または水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ3-6シクロアルキルを示し、
    Ｒc17、Ｒc18、Ｒc19、Ｒc21、Ｒc22、Ｒc24、Ｒc25、Ｒc38、Ｒd17、Ｒd18、Ｒd19、Ｒd21、Ｒd22、Ｒd24、Ｒd25およびＲd38は、それぞれ独立して、水素原子、または水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキルを示すか、或いは一緒になって、ＮおよびＯからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む、４〜６員の飽和脂肪族環基（該飽和脂肪族環基は、置換可能な位置にて水酸基またはフッ素原子で置換されていてもよい）を形成してもよく、
    Ｒc20、Ｒc23、Ｒc27、Ｒc37、Ｒc40、Ｒc41、Ｒc42、Ｒc43、Ｒd20、Ｒd23、Ｒd27、Ｒd37、Ｒd40、Ｒd41、Ｒd42およびＲd43は、それぞれ独立して、水素原子、または水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-６アルキルを示すか、或いは一緒になって、ＮおよびＯからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む、４〜６員の飽和脂肪族環基（該飽和脂肪族環基は、置換可能な位置にて水酸基、フッ素原子またはオキソで置換されていてもよい）を形成してもよく、
    Ｒc35、Ｒc36、Ｒd35およびＲd36は、それぞれ独立して、水素原子、または水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-３アルキルを示し、
    Ｒeは、
    Ｃ1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ、フッ素原子、Ｃ1-3アルコキシまたは−ＮＲc37Ｒd37で置換されていてもよい）、
    −Ａ、
    −Ｃ（＝Ｏ）−Ａ'、
    Ｃ1-6アルキルカルボニル（該アルキルカルボニルのアルキル部分は水酸基またはフッ素原子で置換されていてもよい）、
    −Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc38Ｒd38または
    −Ｓ（＝Ｏ）mＲb37を示し、
    Ｒe'は、
    −Ａ''を示し、
    Ｒfは、
    水酸基、
    −Ｂまたは
    −ＮＲa30Ｒiを示し、
    Ｒgは、
    水酸基、
    Ｃ1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノまたはフッ素原子で置換されていてもよい）、
    −Ｄまたは
    −ＮＲa31Ｒi'を示し、
    Ｒhは、メチルを示し、
    Ｒiは、
    水素原子、
    Ｃ1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ、フッ素原子、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ３-６シクロアルキルまたは−ＮＲc40Ｒd40で置換されていてもよい）または
    −Ｂ’を示し、
    Ｒi'は、
    水素原子、
    Ｃ1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ、フッ素原子、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ３-６シクロアルキルまたは−ＮＲc41Ｒd41で置換されていてもよい）または
    −Ｄ'を示し、
    ＡおよびＡ''が、それぞれ独立して、
    イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群から選択される芳香族環基（該芳香族環基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＮＲc42Ｒd42で置換されていてもよい）或いは
    シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択される飽和脂肪族環基（該飽和脂肪族環基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＲc43Ｒd43またはオキソで置換されていてもよい）を示し、
    Ａ'がイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルからなる群から選択される芳香族環基（該芳香族基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＮＲc42Ｒd42で置換されていてもよい）或いは
    シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される飽和脂肪族環基（該飽和脂肪族環基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＲc43Ｒd43またはオキソで置換されていてもよい）を示し、
    Ｂが、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群から選択される芳香族環基（該芳香族基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＮＲc42Ｒd42で置換されていてもよい）或いは
    アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される飽和脂肪族環基（該飽和脂肪族環基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＲc43Ｒd43またはオキソで置換されていてもよい）を示し、
    Ｄが、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群から選択される芳香族環基（該芳香族基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＮＲc42Ｒd42で置換されていてもよい）或いは
    シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される飽和脂肪族環基（該飽和脂肪族環基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＲc43Ｒd43またはオキソで置換されていてもよい）を示し、
    Ｂ'がイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルからなる群から選択される芳香族環基（該芳香族基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＮＲc42Ｒd42で置換されていてもよい）或いは
    シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択される飽和脂肪族環基（該飽和脂肪族環基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＲc43Ｒd43またはオキソで置換されていてもよい）を示し、
    Ｄ'がイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルからなる群から選択される芳香族環基（該芳香族基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＮＲc42Ｒd42で置換されていてもよい）或いは
    シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびピラニルからなる群から選択される飽和脂肪族環基（該飽和脂肪族環基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＲc43Ｒd43またはオキソで置換されていてもよい）を示す請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
  12. Ｒ1が、Ｃ1-10アルキル（該アルキルは、置換可能な位置にて、
    （１）水酸基、
    （２）フッ素原子、
    （３）シアノ、
    （６）Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４のヘテロ原子を個含んでいてもよい５員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、
    水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、
    水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、
    水酸基、
    ハロゲン原子、
    シアノ、
    −Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
    −Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc18Ｒd18または
    −ＮＲc20Ｒd20
    で置換されていてもよい）、
    （７）Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該飽和脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
    Ｃ1-3アルキル（該アルキルは、水酸基、フッ素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc22Ｒd22で置換されていてもよい）、
    Ｃ1-3アルコキシ（該アルコキシは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい）、
    水酸基、
    フッ素原子、
    シアノ、
    −ＮＲa21Ｃ（＝Ｏ）Ｒb24、
    −ＮＲa22Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc24Ｒd24、
    −ＮＲa23Ｓ（＝Ｏ）mＲb25、
    −Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
    −Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc25Ｒd25、
    −ＮＲc27Ｒd27または
    オキソで置換されていてもよい）、
    （８）−ＮＲa24Ｒe、
    （１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒfおよび
    （１１）−Ｓ（＝Ｏ）mＲg
    からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい）を示し、
    Ｒa21〜Ｒa23、Ｒa30〜Ｒa31は、それぞれ独立して、水素原子またはメチルを示し、
    Ｒa24は、水素原子、または水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-３アルキルを示し、
    Ｒb24〜Ｒb25、Ｒb37は、それぞれ独立して、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、または水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ3-6シクロアルキルを示し、
    Ｒc18、Ｒc22、Ｒc24、Ｒc25、Ｒc38、Ｒd18、Ｒd22、Ｒd24、Ｒd25およびＲd38は、それぞれ独立して、水素原子、または水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-３アルキルを示すか、或いは一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンからなる群から選択される飽和ヘテロ脂肪族環基（該飽和ヘテロ脂肪族環基は、置換可能な位置にて水酸基またはフッ素原子で置換されていてもよい）を示し、
    Ｒc20、Ｒc27、Ｒc37、Ｒc40、Ｒc41、Ｒc43、Ｒd20、Ｒd27、Ｒd37、Ｒd40、Ｒd41およびＲd43は、それぞれ独立して、水素原子、または水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキルを示すか、或いは一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリジンおよびオキサゾリジンからなる群から選択される飽和ヘテロ脂肪族環基（該飽和ヘテロ脂肪族環基は、置換可能な位置にて水酸基、フッ素原子またはオキソで置換されていてもよい）を示し、
    Ｒc35、Ｒc36、Ｒd35およびＲd36は、それぞれ独立して、水素原子、メチルまたはエチルを示し、
    Ｒeは、
    Ｃ1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ、フッ素原子、Ｃ1-3アルコキシまたは−ＮＲc37Ｒd37で置換されていてもよい）、
    −Ａ、
    −Ｃ（＝Ｏ）−Ａ'、
    Ｃ1-6アルキルカルボニル（該アルキルカルボニルのアルキル部分は水酸基またはフッ素原子で置換されていてもよい）、
    −Ｃ（＝Ｏ）ＮＲc38Ｒd38または
    −Ｓ（＝Ｏ）mＲb37を示し、
    Ｒfは、
    水酸基、
    −Ｂまたは
    −ＮＲa30Ｒiを示し、
    Ｒgは、
    Ｃ1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノまたはフッ素原子で置換されていてもよい）、
    −Ｄまたは
    −ＮＲa31Ｒi'を示し、
    Ｒiは、
    水素原子、
    Ｃ1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ、フッ素原子、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ３-６シクロアルキルまたは−ＮＲc40Ｒd40で置換されていてもよい）または
    −Ｂ'を示し、
    Ｒi'は、
    水素原子、
    Ｃ1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ、フッ素原子、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ３-６シクロアルキルまたは−ＮＲc41Ｒd41で置換されていてもよい）または
    −Ｄ'を示し、
    Ａが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択される飽和脂肪族環基（該飽和脂肪族環基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＮＲc43Ｒd43で置換されていてもよい）を示し、
    Ａ'が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される飽和脂肪族環基（該飽和脂肪族環基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＮＲc43Ｒd43で置換されていてもよい）を示し、
    Ｂが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される飽和脂肪族環基（該飽和脂肪族環基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＮＲc43Ｒd43で置換されていてもよい）を示し、
    Ｄが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される飽和脂肪族環基（該飽和脂肪族環基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＮＲc43Ｒd43で置換されていてもよい）を示し、
    Ｂ'が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択される飽和脂肪族環基（該飽和脂肪族環基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＮＲc43Ｒd43で置換されていてもよい）を示し、
    Ｄ'が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびピラニルからなる群から選択される飽和脂肪族環基（該飽和脂肪族環基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＮＲc43Ｒd43で置換されていてもよい）を示し、
    Ｒ０が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−を示し、
    Ｒ2が、メチルを示し、
    Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、水素原子またはメチルを示し、
    Ｌは、ベンゼン環基、チオフェン環基、フラン環基、ピロール環基、イミダゾール環基、ピリジン環基、ピラジン環基、イソキサゾール環基、ピラゾール環基、イソチアゾール環基、ピリミジン環基、ピリダジン環基、オキサゾール環基、チアゾール環基、トリアゾール環基、テトラゾール環基または−Ｓ（＝Ｏ）q−を示し、
    ｑは１または２であり、
    Ａｒ1が、下記Ａｒ1−１'：
    Figure 2013177318
     （各基中、Ｅ１、Ｅ２およびＥ３は、それぞれ独立して、炭素原子または窒素原子を示し、Ｘは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、ハロゲン原子、シアノまたはニトロを示し、Ｅ１、Ｅ２またはＥ３の置換可能な位置に、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノおよび−ＮＲc35Ｒd35から選択される置換基を有していてもよい）を示し、
    Ａｒ2が、下記Ａｒ2−１'：
    Figure 2013177318
     （各基中、Ｋ１、Ｋ２、Ｋ３およびＫ４は、それぞれ独立して、炭素原子または窒素原子を示し（但し、Ｋ１、Ｋ２、Ｋ３およびＫ４が全て同時に窒素原子を示す場合を除く）、Ｙは、ハロゲン原子、シアノまたはニトロを示し、Ｋ１、Ｋ２、Ｋ３またはＫ４の置換可能な位置に、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノおよび−ＮＲc36Ｒd36から選択される置換基を有していてもよい）を示す、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
  13. 請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  14. 請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩を有効成分として含有するエラスターゼ阻害剤。
  15. 請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物またはそれらの生理的に許容される塩を含有する炎症疾患の治療または予防剤。
  16. 請求項１〜１２いずれかに記載の化合物又はそれらの生理的に許容される塩を含有するエラスターゼの阻害活性が必要とされる疾患の治療または予防剤。
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