JP7177773B2 - β-セクレターゼ阻害剤としてのオキサジン誘導体および使用方法 - Google Patents
β-セクレターゼ阻害剤としてのオキサジン誘導体および使用方法 Download PDFInfo
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Description
本出願は、2016年12月15日に出願された米国仮特許出願第62/434,711号明細書および2017年10月10日に出願された米国仮特許出願第62/570,425号明細書の利益を主張しており、これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
Wは、NまたはCHであり;
Xは、OまたはC(R1R1’)であり;
Yは、OまたはC(R1R1’)であり;ここで、
(1)Xは、Oであり、かつYは、C(R1R1’)であるか、または
(2)Xは、C(R1R1’)であり、かつYは、Oであり;
R1およびR1’は、独立して、HまたはC1~6アルキルであり、C1~6アルキルは、1~3個のフルオロ置換基で任意選択的に置換され;
R2およびR2’は、独立して、H、ハロゲンまたはC1~6アルコキシであり、C1~6アルコキシは、1~3個のフルオロ置換基で任意選択的に置換され;
あるいは、XがOであり、かつYがC(R1R1’)であり、かつR1’およびR2’が両方ともHである場合、R1およびR2は、それらが結合される炭素原子と共にC3~6シクロアルキル環を形成し得;
R3は、1~3個のフルオロ置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキルであり;
R4は、ハロゲンであり;
R5は、HまたはFであり;および
R6およびR7の1つは、FまたはHであり、かつR6およびR7の他方は、6員窒素含有ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、ハロゲン、-CN、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、2-プロピニルオキシまたは2-ブチニルオキシから選択される1個または2個の置換基で任意選択的に置換され、C1~6アルキルまたはC1~6アルコキシは、1~5個のフルオロ置換基で任意選択的に置換される)
の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供される。
Wは、NまたはCHであり;
Xは、OまたはC(R1R1’)であり;
Yは、OまたはC(R1R1’)であり;ここで、
(1)Xは、Oであり、かつYは、C(R1R1’)であるか、または
(2)Xは、C(R1R1’)であり、かつYは、Oであり;
R1およびR1’は、独立して、HまたはC1~6アルキルであり、C1~6アルキルは、1~3個のフルオロ置換基で任意選択的に置換され;
R2およびR2’は、独立して、H、ハロゲンまたはC1~6アルコキシであり、C1~6アルコキシは、1~3個のフルオロ置換基で任意選択的に置換され;
あるいは、XがOであり、かつYがC(R1R1’)であり、かつR1’およびR2’が両方ともHである場合、R1およびR2は、それらが結合される炭素原子と共にC3~6シクロアルキル環を形成し得;
R3は、1~3個のフルオロ置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキルであり;
R4は、ハロゲンであり;
R5は、HまたはFであり;および
R6およびR7の1つは、FまたはHであり、かつR6およびR7の他方は、6員窒素含有ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、ハロゲン、-CN、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、2-プロピニルオキシまたは2-ブチニルオキシから選択される1個または2個の置換基で任意選択的に置換され、C1~6アルキルまたはC1~6アルコキシは、1~5個のフルオロ置換基で任意選択的に置換される)
の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供される。
Xは、Oであり、かつYは、C(R1R1’)であり;
R1’およびR2’は、両方ともHであり;および
R1およびR2は、それらが結合される炭素原子と共にシクロプロピル環を形成する。
R5は、Hであり;および
R6は、Hである。
R5は、Hであり;および
R7は、Hである。
R5は、Fであり;および
R6は、Hである。
R5は、Fであり;および
R7は、Hである。
R5は、Hであり;および
R6は、Fである。
R5は、Hであり;および
R7は、Fである。
(1R,5S,6R)-5-(5-((Z)-2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2-フルオロビニル)-2-フルオロフェニル)-5-(ジフルオロメチル)-2-オキサ-4-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ-3-エン-3-アミン;
(1R,5S,6R)-5-(5-((Z)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-フルオロビニル)-2-フルオロフェニル)-5-(ジフルオロメチル)-2-オキサ-4-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ-3-エン-3-アミン;
6-((Z)-2-(3-((1R,5S,6R)-3-アミノ-5-(ジフルオロメチル)-2-オキサ-4-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ-3-エン-5-イル)-4-フルオロフェニル)-1-フルオロビニル)ニコチノニトリル;
(2R,5R)-5-(5-((Z)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-フルオロビニル)-2-フルオロフェニル)-2,5-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-アミン;
6-((Z)-2-(3-((3R,6R)-5-アミノ-3,6-ジメチル-6-(トリフルオロメチル)-3,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-イル)-4-フルオロフェニル)-1-フルオロビニル)ニコチノニトリル;
5-((Z)-2-(3-((3R,6R)-5-アミノ-3,6-ジメチル-6-(トリフルオロメチル)-3,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-イル)-4-フルオロフェニル)-1-フルオロビニル)ピラジン-2-カルボニトリル;
(2R,5R)-5-(2-フルオロ-5-((Z)-2-フルオロ-2-(5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピラジン-2-イル)ビニル)フェニル)-2,5-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-アミン;
(2R,5R)-5-(2-フルオロ-5-((Z)-2-フルオロ-2-(5-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ピラジン-2-イル)ビニル)フェニル)-2,5-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-アミン;
(2R,5R)-5-(5-((Z)-2-(5-クロロピラジン-2-イル)-2-フルオロビニル)-2-フルオロフェニル)-2,5-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-アミン;
6-((Z)-2-(3-((4R,5R)-2-アミノ-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン-4-イル)-4-フルオロフェニル)-1-フルオロビニル)ニコチノニトリル;
(4R,5R)-4-(5-((Z)-2-(5-クロロピラジン-2-イル)-2-フルオロビニル)-2-フルオロフェニル)-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン-2-アミン;
(4R,5R)-4-(2-フルオロ-5-((Z)-2-フルオロ-2-(5-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ピラジン-2-イル)ビニル)フェニル)-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン-2-アミン;
5-((Z)-2-(3-((4R,5R)-2-アミノ-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン-4-イル)-4-フルオロフェニル)-1-フルオロビニル)ピラジン-2-カルボニトリル;
(4R,5R)-4-(5-((Z)-2-(5-(ブタ-2-イン-1-イルオキシ)ピラジン-2-イル)-2-フルオロビニル)-2-フルオロフェニル)-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン-2-アミン;
(R,Z)-6-(2-(3-(2-アミノ-5,5-ジフルオロ-4-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン-4-イル)-4-フルオロフェニル)-1-フルオロビニル)ニコチノニトリル;
(R,Z)-5,5-ジフルオロ-4-(2-フルオロ-5-(2-フルオロ-2-(5-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ピラジン-2-イル)ビニル)フェニル)-4-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン-2-アミン;または
(R,Z)-6-(2-(6-(2-アミノ-5,5-ジフルオロ-4-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン-4-イル)-5-フルオロピリジン-2-イル)-1-フルオロビニル)ニコチノニトリル
から選択される、実施形態1の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供される。
(1R,5S,6R)-5-(5-((Z)-2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2-フルオロビニル)-2-フルオロフェニル)-5-(ジフルオロメチル)-2-オキサ-4-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ-3-エン-3-アミン;
(1R,5S,6R)-5-(5-((Z)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-フルオロビニル)-2-フルオロフェニル)-5-(ジフルオロメチル)-2-オキサ-4-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ-3-エン-3-アミン;
6-((Z)-2-(3-((1R,5S,6R)-3-アミノ-5-(ジフルオロメチル)-2-オキサ-4-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ-3-エン-5-イル)-4-フルオロフェニル)-1-フルオロビニル)ニコチノニトリル;
(2R,5R)-5-(5-((Z)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-フルオロビニル)-2-フルオロフェニル)-2,5-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-アミン;
6-((Z)-2-(3-((3R,6R)-5-アミノ-3,6-ジメチル-6-(トリフルオロメチル)-3,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-イル)-4-フルオロフェニル)-1-フルオロビニル)ニコチノニトリル;
5-((Z)-2-(3-((3R,6R)-5-アミノ-3,6-ジメチル-6-(トリフルオロメチル)-3,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-イル)-4-フルオロフェニル)-1-フルオロビニル)ピラジン-2-カルボニトリル;
(2R,5R)-5-(2-フルオロ-5-((Z)-2-フルオロ-2-(5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピラジン-2-イル)ビニル)フェニル)-2,5-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-アミン;
(2R,5R)-5-(2-フルオロ-5-((Z)-2-フルオロ-2-(5-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ピラジン-2-イル)ビニル)フェニル)-2,5-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-アミン;
(2R,5R)-5-(5-((Z)-2-(5-クロロピラジン-2-イル)-2-フルオロビニル)-2-フルオロフェニル)-2,5-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-アミン;
6-((Z)-2-(3-((4R,5R)-2-アミノ-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン-4-イル)-4-フルオロフェニル)-1-フルオロビニル)ニコチノニトリル;
(4R,5R)-4-(5-((Z)-2-(5-クロロピラジン-2-イル)-2-フルオロビニル)-2-フルオロフェニル)-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン-2-アミン;
(4R,5R)-4-(2-フルオロ-5-((Z)-2-フルオロ-2-(5-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ピラジン-2-イル)ビニル)フェニル)-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン-2-アミン;
5-((Z)-2-(3-((4R,5R)-2-アミノ-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン-4-イル)-4-フルオロフェニル)-1-フルオロビニル)ピラジン-2-カルボニトリル;
(4R,5R)-4-(5-((Z)-2-(5-(ブタ-2-イン-1-イルオキシ)ピラジン-2-イル)-2-フルオロビニル)-2-フルオロフェニル)-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン-2-アミン;
(R,Z)-6-(2-(3-(2-アミノ-5,5-ジフルオロ-4-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン-4-イル)-4-フルオロフェニル)-1-フルオロビニル)ニコチノニトリル;
(R,Z)-5,5-ジフルオロ-4-(2-フルオロ-5-(2-フルオロ-2-(5-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ピラジン-2-イル)ビニル)フェニル)-4-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン-2-アミン;
(R,Z)-6-(2-(6-(2-アミノ-5,5-ジフルオロ-4-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン-4-イル)-5-フルオロピリジン-2-イル)-1-フルオロビニル)ニコチノニトリル;または
6-((Z)-2-(6-((3R,6R)-5-アミノ-3,6-ジメチル-6-(トリフルオロメチル)-3,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-イル)-5-フルオロピリジン-2-イル)-1-フルオロビニル)ニコチノニトリル
から選択される、実施形態1の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供される。
(1R,5S,6R)-5-(5-((Z)-2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2-フルオロビニル)-2-フルオロフェニル)-5-(ジフルオロメチル)-2-オキサ-4-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ-3-エン-3-アミン;
6-((Z)-2-(3-((1R,5S,6R)-3-アミノ-5-(ジフルオロメチル)-2-オキサ-4-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ-3-エン-5-イル)-4-フルオロフェニル)-1-フルオロビニル)ニコチノニトリル;
6-((Z)-2-(3-((3R,6R)-5-アミノ-3,6-ジメチル-6-(トリフルオロメチル)-3,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-イル)-4-フルオロフェニル)-1-フルオロビニル)ニコチノニトリル;
5-((Z)-2-(3-((3R,6R)-5-アミノ-3,6-ジメチル-6-(トリフルオロメチル)-3,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-イル)-4-フルオロフェニル)-1-フルオロビニル)ピラジン-2-カルボニトリル;
(2R,5R)-5-(2-フルオロ-5-((Z)-2-フルオロ-2-(5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピラジン-2-イル)ビニル)フェニル)-2,5-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-アミン;
(2R,5R)-5-(2-フルオロ-5-((Z)-2-フルオロ-2-(5-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ピラジン-2-イル)ビニル)フェニル)-2,5-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-アミン;
6-((Z)-2-(3-((4R,5R)-2-アミノ-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン-4-イル)-4-フルオロフェニル)-1-フルオロビニル)ニコチノニトリル;
(4R,5R)-4-(5-((Z)-2-(5-クロロピラジン-2-イル)-2-フルオロビニル)-2-フルオロフェニル)-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン-2-アミン;
(4R,5R)-4-(2-フルオロ-5-((Z)-2-フルオロ-2-(5-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ピラジン-2-イル)ビニル)フェニル)-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン-2-アミン;
5-((Z)-2-(3-((4R,5R)-2-アミノ-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン-4-イル)-4-フルオロフェニル)-1-フルオロビニル)ピラジン-2-カルボニトリル;
(4R,5R)-4-(5-((Z)-2-(5-(ブタ-2-イン-1-イルオキシ)ピラジン-2-イル)-2-フルオロビニル)-2-フルオロフェニル)-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン-2-アミン;
(R,Z)-6-(2-(3-(2-アミノ-5,5-ジフルオロ-4-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン-4-イル)-4-フルオロフェニル)-1-フルオロビニル)ニコチノニトリル;
(R,Z)-5,5-ジフルオロ-4-(2-フルオロ-5-(2-フルオロ-2-(5-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ピラジン-2-イル)ビニル)フェニル)-4-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン-2-アミン;または
(R,Z)-6-(2-(6-(2-アミノ-5,5-ジフルオロ-4-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン-4-イル)-5-フルオロピリジン-2-イル)-1-フルオロビニル)ニコチノニトリル
から選択される、実施形態1の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供される。
(1R,5S,6R)-5-(5-((Z)-2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2-フルオロビニル)-2-フルオロフェニル)-5-(ジフルオロメチル)-2-オキサ-4-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ-3-エン-3-アミン;
6-((Z)-2-(3-((1R,5S,6R)-3-アミノ-5-(ジフルオロメチル)-2-オキサ-4-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ-3-エン-5-イル)-4-フルオロフェニル)-1-フルオロビニル)ニコチノニトリル;
6-((Z)-2-(3-((3R,6R)-5-アミノ-3,6-ジメチル-6-(トリフルオロメチル)-3,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-イル)-4-フルオロフェニル)-1-フルオロビニル)ニコチノニトリル;
5-((Z)-2-(3-((3R,6R)-5-アミノ-3,6-ジメチル-6-(トリフルオロメチル)-3,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-イル)-4-フルオロフェニル)-1-フルオロビニル)ピラジン-2-カルボニトリル;
(2R,5R)-5-(2-フルオロ-5-((Z)-2-フルオロ-2-(5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピラジン-2-イル)ビニル)フェニル)-2,5-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-アミン;
(2R,5R)-5-(2-フルオロ-5-((Z)-2-フルオロ-2-(5-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ピラジン-2-イル)ビニル)フェニル)-2,5-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-アミン;
6-((Z)-2-(3-((4R,5R)-2-アミノ-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン-4-イル)-4-フルオロフェニル)-1-フルオロビニル)ニコチノニトリル;
(4R,5R)-4-(5-((Z)-2-(5-クロロピラジン-2-イル)-2-フルオロビニル)-2-フルオロフェニル)-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン-2-アミン;
(4R,5R)-4-(2-フルオロ-5-((Z)-2-フルオロ-2-(5-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ピラジン-2-イル)ビニル)フェニル)-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン-2-アミン;
5-((Z)-2-(3-((4R,5R)-2-アミノ-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン-4-イル)-4-フルオロフェニル)-1-フルオロビニル)ピラジン-2-カルボニトリル;
(4R,5R)-4-(5-((Z)-2-(5-(ブタ-2-イン-1-イルオキシ)ピラジン-2-イル)-2-フルオロビニル)-2-フルオロフェニル)-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン-2-アミン;
(R,Z)-6-(2-(3-(2-アミノ-5,5-ジフルオロ-4-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン-4-イル)-4-フルオロフェニル)-1-フルオロビニル)ニコチノニトリル;
(R,Z)-5,5-ジフルオロ-4-(2-フルオロ-5-(2-フルオロ-2-(5-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ピラジン-2-イル)ビニル)フェニル)-4-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン-2-アミン;
(R,Z)-6-(2-(6-(2-アミノ-5,5-ジフルオロ-4-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン-4-イル)-5-フルオロピリジン-2-イル)-1-フルオロビニル)ニコチノニトリル;または
6-((Z)-2-(6-((3R,6R)-5-アミノ-3,6-ジメチル-6-(トリフルオロメチル)-3,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-イル)-5-フルオロピリジン-2-イル)-1-フルオロビニル)ニコチノニトリル
から選択される、実施形態1の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供される。
以下の定義は、本開示の範囲の理解を促進するために提供される。
本開示の化合物は、例えば、二重結合、1つ以上の不斉炭素原子および回転障害を有する結合を含有する場合があり、したがって二重結合異性体(すなわち幾何異性体(E/Z))、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはアトロプ異性体などの立体異性体として存在し得る。したがって、本開示の範囲は、立体異性体的に純粋な形態(例えば、幾何的に純粋な、鏡像異性的に純粋な、ジアステレオ異性的に純粋な、かつアトロプ異性的に純粋な)および本明細書で開示される任意の化学構造(全てまたは一部)の立体異性体の混合物(例えば、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびアトロプ異性体の混合物)を含む、例示される化合物の可能な全ての立体異性体を包含することを理解すべきである。本開示は、立体異性体的に純粋な形態を含む医薬組成物および本明細書で開示される任意の化合物の立体異性体的に純粋な形態の使用も包含する。さらに、本開示は、本明細書で開示される任意の化合物の立体異性体の混合物を含む医薬組成物および前記医薬組成物または立体異性体の混合物の使用も包含する。これらの立体異性体またはその混合物は、当技術分野でよく知られる方法および本明細書で開示される方法に従って合成され得る。立体異性体の混合物は、キラルカラムまたはキラル分割剤などの標準的な手法を用いて分割され得る。例えば、Jacques et al.,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley-Interscience,New York,1981);Wilen et al.,Tetrahedron 33:2725;Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962);およびWilen,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions,page 268(Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN,1972)を参照されたい。
当業者に知られるとおり、本明細書で開示されるある種の化合物は、1種以上の互変異性形態で存在し得る。1つの化学構造は、1つの互変異性形態を表すためにのみ使用され得るため、便宜上、所与の構造式の化合物に対する参照は、前記構造式の他の互変異性体を含むと理解されるはずである。例えば、以下は、式Iの化合物の互変異性体を示す。
さらに、本開示の範囲は、式Iの化合物などの本明細書で開示される化合物の全ての薬学的に許容される同位体標識化合物を含み、ここで、1つ以上の原子は、同じ原子番号を有するが自然界で通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換される。本明細書で開示される化合物への含有に好適な同位体の例としては、2Hおよび3Hなどの水素、11C、13Cおよび14Cなどの炭素、36Clなどの塩素、18Fなどのフッ素、123Iおよび125Iなどのヨウ素、13Nおよび15Nなどの窒素、15O、17Oおよび18Oなどの酸素、32Pなどのリンならびに35Sなどの硫黄の同位体が挙げられる。式Iのある種の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬物および/または基質の組織分布の研究に有用である。放射性同位体のトリチウム(3H)および炭素-14(14C)は、組み込みが簡単であり、容易な検出手段であることを考慮すると、この目的のために特に有用である。重水素(2H)などの同位体による置換は、より大きい代謝安定性の結果としてもたらされる特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増大または投薬必要量の減少をもたらし得、したがって好ましい場合があり得る。11C、18F、15Oおよび13Nなどのポジトロン放出同位体による置換は、例えば、標的占有率を調べるためのポジトロン放出断層撮影(PET)試験において有用であり得る。本明細書で開示される化合物の同位体標識化合物は、通常、当業者に知られる従来の手法により、または従来用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いる添付の一般的合成スキームおよび実施例において記載されるものと類似のプロセスにより調製することができる。
上述のとおり、本明細書で開示される化合物ならびにその立体異性体、互変異性体および同位体標識形態または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩は、溶媒和形態または非溶媒和形態で存在し得る。
ある種の実施形態では、本明細書で記載される化合物およびその立体異性体、互変異性体、同位体標識形態または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩または前述のもののいずれかの溶媒和物は、非結晶形態および結晶形態(多形)などの様々な形態で存在し得る。したがって、本開示の範囲は、全てのこのような形態を包含するものと理解されるべきである。
本節では、本明細書で開示される化合物、組成物および使用の範囲を説明するために使用される追加の用語を定義することになる。
本明細書で提供される化合物は、本節および以下の節において記載される手順に従って合成することができる。本明細書で記載される合成方法は、単に例示的なものであり、本明細書で開示される化合物は、当業者によって理解されるとおりの代替の合成戦略を使用する代替経路によっても合成され得る。一般的合成手順および本明細書で提供される具体例は、例示に過ぎず、決して本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではないことが理解されるはずである。
本節では、本明細書で提供される特定の化合物を調製するために使用される一般的な分析方法および精製方法の説明が提供される。
別段の指示がない限り、粗生成物含有残渣を、粗製材料または濃縮物をBiotageまたはIscoブランドのいずれかのシリカゲルカラム(充填済みまたはSiO2を用いて個別に充填)に通過させ、かつ指定されるとおりの溶媒勾配を用いてそのカラムから生成物を溶出することによって精製した。例えば、(330gのSiO2、0~40%EtOAc/ヘキサン)という説明は、生成物が、ヘキサン中の0%~40%のEtOAcの溶媒勾配を用いる、330グラムのシリカで充填されたカラムからの溶出によって得られたことを意味する。
そのように指定される場合、本明細書で記載される化合物を、以下の2つのHPLCカラム:(a)Phenomenex Lunaまたは(b)Geminiカラム(5ミクロンまたは10ミクロン、C18、150×50mm)の1つを利用する以下の機器:Shimadzu、Varian、Gilsonの1つを使用する逆相HPLCによって精製した。
別段の指示がない限り、全ての1H NMRスペクトルをBruker NMR機器上において300MHzまたは400MHzで収集した。そのように特徴付けられる場合、全ての観察されたプロトンは、指定される適切な溶媒中のテトラメチルシラン(TMS)または他の内部標準からの百万分率(ppm)での低磁場シフトとして報告される。
別段の指示がない限り、全ての19F NMRスペクトルをBruker NMR機器上において376MHzで収集した。全ての観察されたプロトンは、百万分率(ppm)での低磁場シフトとして報告される。
別段の指示がない限り、出発材料、中間体および/または例示化合物についての全ての質量スペクトルデータは、(M+H+)分子イオンを有する質量/電荷(m/z)として報告される。報告された分子イオンを、PE SCIEX API 150EX MS機器またはAgilent 1100シリーズLC/MSDシステムを利用するエレクトロスプレー検出法(一般にESI MSと呼ばれる)により得た。当業者により理解されるように、臭素などの同位体原子を有する化合物は、通常、検出された同位体パターンに従って報告される。
本明細書で開示および記載される化合物は、(1)Chem Officeにおいて利用可能なChem-Draw Ultra 12.0.3ソフトウェアによって提供される命名規則、または(2)ISISデータベースソフトウェア(Advanced Chemistry Design LabsまたはACDソフトウェア)によって提供される命名規則のいずれかを用いて命名された。
本節では、本明細書で提供される化合物の具体例を合成するための手順が提供される。全ての出発材料は、別途注記のない限りSigma-Aldrich Chemical Company,Inc.,St.Louis、MO、USAから市販されているか、または当技術分野で知られており、かつ通例の技術を用いる既知の手順を使用することによって合成され得る。
中間体1:2-(((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)フルオロメチル)-5-ブロモピリジン
塩化メタンスルホニル(5.3mL、69.1mmol)をTHF(150mL)中の5-ブロモ-2-ヒドロキシメチルピリジン(Sigma-Aldrich Chemical Company,Inc.、St.Louis、MO、USA)(10.0g、53.2mmol)およびTEA(11.1mL、80.0mmol)の氷***液に滴下して加えた。混合物を1時間撹拌した。次に、水を加え、生成物をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、油としてメシラート1aを得た。
100mLの二口フラスコを2-(((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)メチル)-5-ブロモピリジン(1b)(1.8g、4.3mmol)で充填し、アルゴン雰囲気下に置き、CH3CN(20mL)中で溶解させた。混合物を、氷水浴を使用して4℃の内部温度に冷却し、続いて過酸化水素尿素付加物(1.0g、11mmol)およびTFAA(2.3g、11mmol)を加えた。混合物を室温に温めながら3時間撹拌した。別個のフラスコにおいて、過酸化水素尿素付加物(1.0g)をCN3CN(20mL)中に懸濁し、TFAA(2.3g)を加えた。この混合物を全ての過酸化物錯体が溶液になるまで撹拌し(約30分)、次にこれを反応混合物に加えた。反応物を1時間撹拌し、続いて分液漏斗に移した。EtOAcおよび炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加えた。層を混合し、続いて分離した。過酸化物試験片が過酸化物について陰性であることを示すまで、有機層をチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、続いて真空中で濃縮して、所望のスルホン生成物および対応するN-オキシドの混合物を得て、これを次の工程に直接取り入れた。
LDA(THF/ヘプタン/エチルベンゼン中2.0M溶液、4.4mL、8.8mmol)をTHF(30mL)中の2-(((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)メチル)-5-クロロピリジン(1c)(3.79g、8.46mmol)の溶液に-78℃で滴下して加えた。次に、この混合物を15分間撹拌した後、N-フルオロベンゼンスルホンイミド(2.80g、8.88mmol)を一度に加えた。氷浴を取り外し、混合物を室温まで温め、30分間撹拌した。水を加え、生成物をDCMに抽出した。得られた固体をDCMから一度再結晶させて2.0gの生成物を得て、次に残留する材料を1:1 EtOAc/ヘプタンから再結晶させて、さらなる0.6gの生成物を得た。まとめると、再結晶により、白色固体として2.6g(収率65%)の2-(((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)フルオロメチル)-5-ブロモピリジン(1)を得た。MS m/z=466/468[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.73(d,J=2.15Hz,1H)8.34(s,2H)8.23(s,1H)7.99(dd,J=8.16,2.35Hz,1H)7.50(d,J=8.22Hz,1H)6.22(d,J=45.97Hz,1H).
2-ブロモ-2,2-ジフルオロ酢酸エチル(105g、520mmol)をDMSO(1.2L)中の銅(0)粉末(66.0g、1040mmol)の懸濁液に窒素雰囲気下において室温でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、2-ブロモ-5-クロロピリジン(Shanghai Fchemicals Technology Co.,Ltd.、Shanghai、China)(50.0g、260mmol)を一度に加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。これをceliteのパッドに通して濾過し、濾液を酢酸エチル(1L)と、塩化アンモニウム飽和水溶液(100mL)と、水(100mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機溶液を水(2×100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0~10%酢酸エチル/ヘキサン)による残渣の精製により、透明な液体として2aを得た(60g、収率64%)。MS(ESI 陽イオン)m/z:[M+1]=236.0.1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 8.63-8.59(m,1H),7.85(dt,J=8.4,1.6Hz,1H),7.70(dt,J=8.4,0.9Hz,1H),4.11(q,J=7.1,1.0Hz,2H),1.26(t,J=7.1,1.0Hz,3H).
エタノール(600mL)中の2a(47.0g、199mmol)の溶液に水素化ホウ素ナトリウム(7.5g、199mmol)を0℃で少量ずつ加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。これを水(500mL)でクエンチし、減圧下で濃縮した。粗製材料を水(500mL)で希釈し、酢酸エチル(2×500mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0~10%酢酸エチル/ヘキサン)による残渣の精製により、淡黄色固体として2bを得た(35g、収率91%)。MS(ESI 陽イオン)m/z:[M+1]=194.2.1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 8.64-8.58(m,1H),7.86(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.70(dt,J=8.5,1.5Hz,1H),4.24(t,J=12.4Hz,2H).注記:OHプロトンは、観察されなかった。
DCM(500mL)中の2b(31g、160mmol)の溶液にトリエチルアミン(49.1mL、352mmol)を0℃で加えた後、塩化メタンスルホニル(23.7mL、304mmol)を滴下して加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水(500mL)で希釈し、DCM(2×500mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(250mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をN,N-ジメチルアセトアミド(600mL)中で溶解させ、ヨウ化ナトリウム(96g、641mol)を少量ずつ加えた。反応混合物を110℃で36時間撹拌した。これを室温に冷却し、水(500mL)で希釈し、酢酸エチル(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0~10%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、褐色固体として2cを得た(30g、収率60%)。MS(ESI 陽イオン)m/z:[M+1]=303.9.1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 8.59(s,1H),7.87-7.84(m,1H),7.27(d,J=2.0Hz,1H),4.27(t,J=12.4Hz,2H).
DMSO(50mL、1.66mL/g)中の2c(30g、99mmol)の溶液に水(50mL)中のKOH(19.4g、346mmol)の溶液を0℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で10時間撹拌した。これを水(150mL)で希釈し、15分間撹拌した。沈殿した固体を濾過により回収し、水(2×100mL)で洗浄し、乾燥させて、白色の結晶性固体として(Z)-5-クロロ-2-(1-フルオロ-2-ヨードビニル)ピリジン(2)を得た(24.7g、収率87%)。MS(ESI 陽イオン)m/z:[M+1]=284.0.1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 8.54-8.51(m,1H),7.74(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),7.50(ddd,J=8.5,1.8,0.8Hz,1H),6.94(d,J=34.3Hz,1H).
ジメチルスルホキシド(6L)中の銅(0)粉末(Spectrochem PVT.LTD.、Mumbai、India)(413g、6560mmol)の懸濁液に2-ブロモ-2,2-ジフルオロ酢酸エチル(Matrix Scientific、Columbia、SC、USA)(665g、3280mmol)を窒素雰囲気下において室温で滴下して加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、2-ブロモ-5-シアノピリジン(Sigma-Aldrich、St.Louis、MO、USA)(300g、1640mmol)を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。これをceliteのパッドに通して濾過し、濾液を酢酸エチル(3L)と塩化アンモニウム飽和水溶液(2.5mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2×2L)で抽出した。合わせた有機層を水(2×2L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0~10%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、無色の油として3aを得た(320g、収率86%)。MS(ESI 陽イオン)m/z:[M+1]=227.1.1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 8.93(d,J=2.0Hz,1H),8.18(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),7.90(dd,J=8.1,1.0Hz,1H),4.39(q,J=7.1Hz,2H),1.34(t,J=7.1Hz,3H).
THF(1.5L)中の3a(105g、464mmol)の溶液に水素化ホウ素ナトリウム(10.5g、279mmol)を-20℃で少量ずつ加えた。反応混合物を-20℃で30分間撹拌し、メタノール(525mL)を-20℃で滴下して加えた。反応混合物を-20℃で1時間撹拌し、水(500mL)でクエンチした。これを減圧下で濃縮した。残渣を水(0.5L)で希釈し、酢酸エチル(2×1L)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0~25%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、淡黄色固体として3bを得た(43.0g、収率50%)。MS(ESI 陽イオン)m/z:[M+1]=185.1.1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 8.97-8.90(m,1H),8.18(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),7.89(dd,J=8.3,0.9Hz,1H),4.29(t,J=12.4Hz,2H).注記:OHプロトンは、観察されなかった。
アセトニトリル(1.3L)中の3b(87g、472mmol)の溶液にピリジン(74.7g、945mmol)を加えた後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(Sigma-Aldrich、St.Louis、MO、USA)(240g、850mmol)を窒素雰囲気下において-10℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。これを0℃に冷却し、ヨウ化ナトリウム(354g、2362mmol)を少量ずつ加えた。反応混合物を60℃で2時間撹拌した。これを室温に冷却し、水(2L)で希釈し、酢酸エチル(3×3L)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルカラム(0~10%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、淡黄色固体として3cを得た(107g、収率77%)。MS(ESI 陽イオン)m/z:[M+1]=295.0.1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 8.95(s,1H),8.17-8.14(m,1H),7.87-7.85(d,J=8.0Hz,1H),3.97(t,J=14.4Hz,2H).
THF(580mL)中の3c(58g、197mmol)の溶液にカリウムtert-ブトキシド(26.6g、237mmol)を0℃で少量ずつ加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、続いて飽和NH4Cl(100mL)および水(100mL)でクエンチした。これを酢酸エチル(3×700mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0~5%酢酸エチル/ヘキサン)による残渣の精製により、淡黄色固体として6-(1,1-ジフルオロ-2-ヨードエチル)ニコチノニトリル(3)を得た(33g、収率61%)。MS(ESI 陽イオン)m/z:[M+1]=274.9.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.04(dd,J=2.1,1.0Hz,1H),8.45(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),7.81(dt,J=8.3,1.1Hz,1H),7.42(d,J=36.4Hz,1H).
DMSO(5L)中の銅(0)粉末(244g、3880mmol)の懸濁液に2-ブロモ-2,2-ジフルオロ酢酸エチル(394g、1940mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、2-ブロモ-5-クロロピラジン(Shanghai Fchemicals Technology Co.,Ltd.、Shanghai、China)(250g、1290mmol)を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、続いて塩化アンモニウムの飽和溶液(2.0L)でクエンチした。混合物をceliteパッドに通して濾過し、濾液を酢酸エチル(2×2L)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0~2%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、粘着性の無色の液体として4aを得た(215g、収率70%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.05(d,J=1.4Hz,1H),8.98(dd,J=1.4,0.7Hz,1H),4.39-4.34(m,2H),1.24(t,J=7.1Hz,3H).
エタノール(400mL)中の4a(215g、909mmol)の溶液に水素化ホウ素ナトリウム(34.4g、909mmol)を0℃で少量ずつ加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。反応の完了後(TLCによって観測される)、反応混合物を水(200mL)でクエンチし、減圧下で濃縮して粗残渣を得た。粗製材料を水(750mL)で希釈し、酢酸エチル(2×1.0L)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0~10%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、無色の液体として4bを得た(130g、収率73%)。MS(ESI 陽イオン)m/z:[M+1]=195.0.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.97(dt,J=1.4,0.7Hz,1H),8.82(d,J=1.4Hz,1H),5.70(t,J=6.4Hz,1H),4.01(td,J=13.8,6.4Hz,2H).
アセトニトリル(1.3L)中の4b(130g、668mmol)の溶液にピリジン(54.0mL、668mmol)を0℃で加えた後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(147mL、869mmol)を滴下して加えた。反応混合物を0℃で30分間および室温で10分間撹拌した。これを室温においてヨウ化ナトリウム(300g、2004mmol)で少量ずつ処理した。反応混合物を70℃で2時間撹拌した。これを室温に冷却し、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液(2.0L)でクエンチし、酢酸エチル(2×2.0L)で抽出した。合わせた有機層を塩水(2.0L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0~2%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、黄色固体として4cを得た(150g、収率71%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.96(s,1H),8.89(s,1H),4.07(t,J=16.4Hz,2H).
DMSO(900mL)中の4c(150g、493mmol)の溶液に5.0MのNaOH水溶液(148mL、740mmol)を加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、水(100mL)でクエンチした。これをEtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(300mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0~5%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、白色固体として(Z)-2-クロロ-5-(1-フルオロ-2-ヨードビニル)ピラジンを得た(78g、収率54%)。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 8.59(q,J=1.4Hz,1H),8.54(q,J=1.4Hz,1H),7.05(dd,J=34.1,1.3Hz,1H).
DMF(300mL)中の2-(5-クロロピラジン-2-イル)-2,2-ジフルオロエタノール(4b)(30.0g、154mmol)の溶液を窒素で10分間脱気した。この溶液にdppf(Strem Chemicals,Inc.、Newburyport、MA、USA)(4.2g、7.7mmol)、Pd2(dba)3(Strem Chemicals,Inc.、Newburyport、MA、USA)(7.1g、7.7mmol)およびZn(CN)2(36.2g、308mmol)を逐次的に加えた。反応混合物を80℃で5時間撹拌した。これを室温に冷却し、水(200mL)とEtOAc(200mL)との間で分配した。反応混合物をceliteのパッドに通して濾過した。濾液を分液漏斗に移した。層を分離した。水層を酢酸エチル(2×500mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(300mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0~20%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、透明な油として5aを得た(18g、収率62%)。MS(ESI 陽イオン)m/z:[M+1]=非イオン化.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.39(d,J=1.5Hz,1H),9.16(d,J=1.5Hz,1H),5.77(t,J=6.4Hz,1H),4.04(td,J=13.8,6.4Hz,2H).
アセトニトリル(180mL)中の5-(1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシエチル)ピラジン-2-カルボニトリル(5a)(18g、97mmol)の溶液にピリジン(15.7mL、194mmol)を0℃で加えた後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(65.7mL、389mmol)を滴下して加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、ヨウ化ナトリウム(72.9g、486mmol)で少量ずつ処理した。これを70℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0~2%酢酸エチル/ヘキサン)による残渣の精製により、黄色固体として5bを得た(10.0g、収率35%)。MS(ESI 陽イオン)m/z:[M+1]=非イオン化.1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 9.10(t,J=1.2Hz,1H),8.98(dd,J=1.6,0.8Hz,1H),3.91(td,J=14.3,1.0Hz,2H).
THF(10mL)中の5b(1.00g、3.39mmol)の溶液にカリウムtert-ブトキシド(0.76g、6.8mmol)を-75℃で加えた。反応混合物を-75℃で30分間撹拌した。反応混合物を水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0~5%酢酸エチル/ヘキサン)による残渣の精製により、オフホワイトの固体として(Z)-5-(1-フルオロ-2-ヨードビニル)ピラジン-2-カルボニトリル(5)を得た(0.34g、収率36%)。MS(ESI 陽イオン)m/z:[M+1]=非イオン化.1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 8.92(t,J=1.4Hz,1H),8.84(t,J=1.2Hz,1H),7.38(d,J=33.5Hz,1H).
THF(25.0L)中の1-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)エタノン(2.5kg、11.5mol)の溶液に(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(2.1kg、17.3mol)およびチタン(IV)エトキシド(7.9L、34.6mol)を窒素雰囲気下において室温で加えた。反応混合物を65℃で12時間還流した。これを塩水(5.0L)でクエンチし、酢酸エチル(5.0L)で希釈した。混合物を30分間撹拌した。粘稠な懸濁液をceliteのベッドに通して濾過し、濾過されたケーキを酢酸エチル(3×2L)で洗浄した。濾液をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残渣を得て、これをシリカゲルカラム(0~15%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、淡黄色固体として6aを得た(3.0kg、収率88%)。MS(ESI 陽イオン)m/z:[M+1]=320/322.1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 7.78(dd,J=6.6,2.6Hz,1H),7.54(ddd,J=8.9,4.3,2.5Hz,1H),7.03(dd,J=10.6,8.7Hz,1H),2.77(d,J=3.6Hz,3H),1.33(s,9H).
THF(2500mL)中のトリフルオロエタノール(Avra Synthesis Private Ltd,Hyderabad,India)(150g、1.5mol)の溶液に水素化ナトリウム(36g、1.5mol)を0℃で少量ずつ加えた。反応混合物を0℃で60分間撹拌し、2-ブロモ酢酸メチル(206g、1.3mol)を加えた。反応混合物を室温で60分間撹拌し、冷水(100mL)でクエンチした。これを酢酸エチル(2×2000mL)で抽出した。合わせた有機溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物を560mm/Hg下において120℃で蒸留により精製して6bを得た(120g、収率54%)。1H NMR(300MHz,クロロホルム-d)δ 4.24(s,2H),4.05-3.92(m,2H),3.77(s,3H).
THF(2500mL)中の6b(129g、749mmol)の溶液にLDA(THF中2.0M、375mL)を-78℃で2時間かけて加え、反応混合物を-78℃で60分間撹拌した。THF(300mL)中の(R,E)-N-(1-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)エチリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(6a)(60.0g、187mmol)を-78℃で加え、反応混合物を-30℃で1時間撹拌した。これを塩化アンモニウム飽和水溶液(2000mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×2000mL)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(50%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、6cを得た(50g、収率54%)。MS(ESI,陽イオン)m/z:492.0/494.0(M+1).1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 7.56(dt,J=7.2,2.2Hz,1H),7.45(m,1H),7.02-6.90(m,1H),4.99-4.91(m,1H),4.12(td,J=7.1,1.7Hz,1H),4.02-3.89(m,2H),3.78(d,J=1.8Hz,3H),3.68(m,1H),1.90-1.83(m,2H),1.28-1.20(m,9H).
THF(1000mL)中の6c(50g、102mmol)の溶液にLiBH4(Sainor Laboratories Private Ltd.,Hyderabad,India)(THF中2.0M、76mL)を0℃で加え、反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸(50mL)と水(1000mL)との混合物の添加によりクエンチし、続いて酢酸エチル(3×1000mL)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(70%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、単一のジアステレオマーとして6dを得た(35g、収率74%)。相対立体化学を6のNMR分析により確認した。MS(ESI,陽イオン)m/z:464.0/466.0(M+1).1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 7.57(dd,J=7.2,2.5Hz,1H),7.43(m,1H),6.97(dd,J=12.4,8.7Hz,1H),5.15(d,J=3.1Hz,1H),4.03-3.91(m,3H),3.85-3.75(m,1H),3.71-3.60(m,2H),1.89(s,3H),1.22(s,9H).
メタノール(500mL)中の6d(35g、75mmol)の溶液にジオキサン(150mL)中の4.0MのHClを0℃で加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水(1000mL)と酢酸エチル(1000mL)との間で分配した。層を分離し、有機層を捨てた。水層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でpH約9.0に塩基性化し、酢酸エチル(2×1000mL)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(10%メタノール/DCM)による粗製材料の精製により、単一のジアステレオマーとして6eを得た(25g、収率92%)。相対立体化学を6のNMR分析により確認した。MS(ESI,陽イオン)m/z:360.0/362.0(M+1).1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.80(dd,J=7.1,2.5Hz,1H),7.66(m,1H),7.29(m,1H),4.33(m,2H),4.02(t,J=3.8Hz,1H),3.60(dd,J=12.3,3.0Hz,1H),3.40-3.24(m,2H),1.72(s,3H).注記:NH2のプロトンは、観察されなかった。
密閉されたチューブにおけるエタノール(250mL)中の6e(25.0g、69.4mmol)および臭化シアン(36.8g、347mmol)の溶液を80℃で3日間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(1000mL)と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(250mL)との間で分配した。層を分離し、水層を捨てた。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2×250mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(80%酢酸エチル/ヘキサン)により精製してある程度純粋な生成物を得た。ある程度純粋な生成物をTHF(250mL)中で溶解させ、トリエチルアミン(11.9mL、139mmol)で処理した後、Boc-無水物(22.7g、104mmol)で処理した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、水(2×200mL)で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、単一のジアステレオマーとして6fを得た(15g、収率44%)。相対立体化学を6のNMR分析により確認した。MS(ESI,陽イオン)m/z:485.0/487.0(M+1).1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 9.95(s,1H),7.48(m,2H),7.00(dd,J=11.4,8.5Hz,1H),4.36-4.24(m,2H),4.12(dt,J=14.9,7.6Hz,2H),4.03-3.94(m,1H),3.93-3.86(m,1H),1.78(s,3H),1.53(s,9H).
DCM(150mL)中の6f(15.0g、30.9mmol)の溶液にTFA(20mL)を0℃で加え、得られた溶液を室温で12時間撹拌した。これを減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(500mL)で希釈し、20%の炭酸水素ナトリウム溶液(3×150mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(10%メタノール/DCM)により精製して中間体6を得た(9.5g、収率80%)。MS(ESI,陽イオン)m/z:385.0/387.0(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.53(dd,J=7.1,4.6Hz,2H),7.27-7.07(m,1H),5.91(s,3H),4.27(q,J=9.3Hz,2H),4.17-4.07(m,1H),3.56(d,J=12.1Hz,1H),1.44(d,J=1.5Hz,3H).6の相対立体化学を2-D NMR分析により確認した。
水酸化ナトリウム(5,4mLの2N溶液、10.8mmol)をMeOH(3mL)中の3,5-ビス-トリフルオロメチルベンゼンチオール(Sigma-Aldrich Chemical Company,Inc.、St.Louis、MO、USA)(1.8mL、11mmol)の溶液に室温で滴下して加えた。この混合物を5分間撹拌し、続いて5-クロロ-2-(クロロメチル)ピリジン(Sigma-Aldrich Chemical Company,Inc.、St.Louis、MO、USA)(1.8g、11mmol)をMeOH(10mL)の溶液として加えた。この混合物を室温で2時間撹拌し、続いてこれを真空中で濃縮して約半分の体積にした。EtOAcおよび塩化アンモニウム半飽和水溶液を加え、層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、固体として2-(((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)メチル)-5-クロロピリジン(8a)を得た(4.1g、収率101%)。MS m/z=372[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.49(d,J=2.35Hz,1H)7.75(s,2H)7.61-7.65(m,2H)7.32(d,J=8.08Hz,1H)4.32(s,2H).
mCPBA(Sigma-Aldrich Chemical Company,Inc.、St.Louis、MO、USA)(6.2g、28mmol)をDCM(40mL)中の2-(((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)メチル)-5-クロロピリジン(8a)(4.1g、11mmol)の溶液に加え、混合物を2時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびDCMを加え、二相の混合物を全ての固体が溶解するまで激しく撹拌した。層を分離し、有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、白色固体として2-(((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)メチル)-5-クロロピリジン(8b)および2-(((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)メチル)-5-クロロピリジン-N-オキシドの混合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接取り入れた。
LDA(Sigma-Aldrich Chemical Company,Inc.、St.Louis、MO、USA)(THF/ヘプタン/エチルベンゼン中2.0M溶液、3.78mL)をTHF(25mL)中の2-(((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)-メチル)-5-クロロピリジン(8b)(2.91g、7.21mmol)の溶液に-78℃で滴下して加えた。この混合物を15分間撹拌した後、NFSI(Sigma-Aldrich Chemical Company,Inc.、St.Louis、MO、USA)(2.39g、7.57mmol)を固体として加えた。この混合物を-78℃で30分間、続いて室温で30分間撹拌した。得られた懸濁液を水とEtOAcとの間で分配した。層を分離し、有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して固体を得た。固体をシリカゲルと融合させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0~20%EtOAc/ヘプタン)により精製して、白色固体として2-(((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)フルオロメチル)-5-クロロピリジン(8)を得た(2.3g、収率76%)。MS m/z=422[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.60-8.66(m,1H)8.34(s,2H)8.23(s,1H)7.84(d,J=8.30Hz,1H)7.56(d,J=8.22Hz,1H)6.24(d,J=45.97Hz,1H).
実施例100:(1R,5S,6R)-5-(5-((Z)-2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2-フルオロビニル)-2-フルオロフェニル)-5-(ジフルオロメチル)-2-オキサ-4-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ-3-エン-3-アミン
トリエチルアミン(1.00mL、7.16mmol)をDMF(12mL)中の安息香酸無水物(1.24mL、6.56mmol)および(1R,5S,6R)-5-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-5-(ジフルオロメチル)-2-オキサ-4-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ-3-エン-3-アミン(100a、国際公開第2014138484A1号パンフレットに報告された手順に従って調製される)(2.0g、6.0mmol)の溶液に加えた。混合物を室温で4時間撹拌し、次に水(50mL)をゆっくりと加えた。得られた懸濁液を30分間撹拌し、濾過し、回収した固体を水で複数回洗浄し、空気乾燥させて、白色固体として100bを得た(2.61g、収率99%)。MS m/z=439.0/441.0[M+H]+.
N-((1R,5S,6R)-5-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-5-(ジフルオロメチル)-2-オキサ-4-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ-3-エン-3-イル)ベンズアミド(100b)(2.60g、5.92mmol)、カリウムビニルトリフルオロボラート(0.99g、7.4mmol)、1,1-ビス[(ジ-t-ブチル-p-メチルアミノフェニル]パラジウム(II)クロリド(0.21g、0.30mmol)および酢酸カリウム(1.74mg、17.8mmol)の混合物を3:1 CH3CN/水(20mL)中で溶解させ、アルゴンで5分間曝気した。混合物を75℃に4時間加熱し、続いて室温に冷却した。EtOAcおよび水を加え、層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して油を得た。油をシリカゲルクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘプタン)により精製して、固体としてN-((1R,5S,6R)-5-(ジフルオロメチル)-5-(2-フルオロ-5-ビニルフェニル)-2-オキサ-4-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ-3-エン-3-イル)ベンズアミド(100c)を得た(1.08g、収率47%)。MS m/z=387.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.23-8.28(m,2H)7.44(s,4H)7.34(dd,J=7.63,1.96Hz,1H)7.08-7.19(m,1H)6.54-6.66(m,1H)6.39(t,J=54.60Hz,1H)5.60(d,J=17.41Hz,1H)5.20(d,J=10.96Hz,1H)4.21(td,J=6.94,2.93Hz,1H)2.13(dt,J=9.34,7.07Hz,1H)1.68-1.77(m,1H)1.16-1.27(m,1H).NHのピークは、観察されなかった。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -113.38(s,1F),-126.49(s,2F).
四酸化オスミウム(2-メチル-2-プロパノール中の2.5重量%溶液、0.27mL、0.028mmol)をTHF(9mL)および水(6mL)中のN-((1R,5S,6R)-5-(ジフルオロメチル)-5-(2-フルオロ-5-ビニルフェニル)-2-オキサ-4-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ-3-エン-3-イル)ベンズアミド(100c)(1.08g、2.80mmol)および4-メチルモルホリン-4-オキシド(0.66g、5.59mmol)の混合物に室温で加えた。混合物を室温で4時間撹拌し、続いて(メタ)過ヨウ素酸ナトリウム(1.79g、8.39mmol)を加えた。得られた懸濁液を1時間撹拌し、続いてEtOAcとチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液との間で分配した。層を分離し、有機層をチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液に続いて塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して油を得た。油をシリカゲルクロマトグラフィー(30~100%EtOAc/ヘプタン)により精製して、白色固体としてN-((1R,5S,6R)-5-(ジフルオロメチル)-5-(2-フルオロ-5-ホルミルフェニル)-2-オキサ-4-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ-3-エン-3-イル)ベンズアミド(100d)を得た(1.03g、収率95%)。MS m/z=389.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 12.20(br.s.,1H)9.92(s,1H)8.24(br.s.,2H)8.01(td,J=5.38,2.54Hz,1H)7.93(br.s.,1H)7.49-7.57(m,1H)7.32-7.47(m,3H)6.37(t,J=55.16Hz,1H)4.28(td,J=6.75,2.93Hz,1H)2.10-2.20(m,1H)1.74(br.s.,1H)1.22-1.32(m,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -101.97(s,1F),-126.31(s,2F).
リチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(THF中1.0M、1.60mL)をTHF(3mL)中のN-((1R,5S,6R)-5-(ジフルオロメチル)-5-(2-フルオロ-5-ホルミルフェニル)-2-オキサ-4-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ-3-エン-3-イル)ベンズアミド(100d)(283mg、0.73mmol)および2-(((3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)フルオロメチル)-5-ブロモピリジン(1)(442mg、0.95mmol)の溶液に室温で加えた。混合物を5分間撹拌し、続いてDMSO(3mL)を加えた。この混合物を30分間撹拌した。次に、EtOAcおよび塩化アンモニウム飽和水溶液を加えた。層を分離し、有機層を水(2回)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して油を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘプタン)により精製して、白色固体として100eを得た(0.29g、収率71%、オレフィン異性体の7:3混合物)。MS m/z=560.0[M+H]+.
MeOH(2.5mL)中のN-((1R,5S,6R)-5-(5-((Z)-2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2-フルオロビニル)-2-フルオロフェニル)-5-(ジフルオロメチル)-2-オキサ-4-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ-3-エン-3-イル)ベンズアミド(0.29g、オレフィン異性体の7:3混合物、0.51mmol)および1,8-ジアザビシクロ-[5.4.0]ウンデカ-7-エン(0.23mL、1.54mmol)の混合物を60℃に4時間加熱し、続いて室温に冷却した。混合物を真空中で濃縮し、得られた油をシリカゲルクロマトグラフィー(0~50%EtOAc/DCM)により精製して、黄色固体として(1R,5S,6R)-5-(5-((Z)-2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2-フルオロビニル)-2-フルオロフェニル)-5-(ジフルオロメチル)-2-オキサ-4-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ-3-エン-3-アミン(100)を得た(122mg、収率52%)。MS m/z=456.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.56-8.61(m,1H),7.79-7.87(m,2H),7.55-7.63(m,1H),7.36(dd,J=8.41,1.17Hz,1H),7.06(dd,J=11.93,8.41Hz,1H),6.94(d,J=38.73Hz,1H),6.23(t,J=55.20Hz,1H),4.78(br.s.,2H),3.86-3.93(m,1H),1.78-1.87(m,1H),1.39 -1.47(m,1H),0.89-0.99(m,1H).
1,4-ジオキサン(3mL)中の((2R,5R)-5-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2,5-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(7)(0.100g、0.213mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(Sigma-Aldrich、St.Louis、MO、USA、0.108g、0.426mmol)、酢酸カリウム(Sigma-Aldrich、St.Louis、MO、USA、74mg、0.75mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物(Strem Chemicals,Inc.、Newburyport、MA、USA、0.035g、0.043mmol)の混合物を90℃で3時間加熱した。次に、反応混合物を23℃に冷却し、EtOAc/ヘプタン(1:1、20mL)で希釈し、固体を濾過により除去した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0~40%EtOAc/ヘプタン、次に0~30%EtOAc/ヘプタン)により2回精製して、103aを得た(0.042g、0.081mmol、収率38%)。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 7.75-7.83(m,1H)7.72(d,J=8.61Hz,1H)7.11(dd,J=12.42,7.92Hz,1H)4.34(d,J=12.32Hz,1H)4.09(d,J=4.89Hz,1H)1.75(s,3H)1.70(br s,3H)1.56(s,9H)1.33(s,12H).NHのピークは、観察されなかった。
((2R,5R)-5-(2-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-2,5-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(103a)(0.042g、0.081mmol)、(Z)-5-クロロ-2-(1-フルオロ-2-ヨードビニル)ピリジン(7)(0.025g、0.089mmol)、1,1-ビス[(ジ-tert-ブチル-p-メチルアミノフェニル]パラジウム(II)クロリド(Sigma-Aldrich、St.Louis、MO、USA、5.8mg、8.1μmol)およびリン酸カリウム(Sigma-Aldrich、St.Louis、MO、USA、0.028g、0.20mmol)をバイアル中で合わせ、これをキャップし、続いて排気し、かつN2で再充填した(3回)。ジオキサン(0.5mL)および水(0.1mL)を加え、混合物を80℃に18時間加熱した。次に、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機溶液をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5~60%(3:1 EtOAc/EtOH)/ヘプタン)により精製して、オフホワイトの油として((2R,5R)-5-(5-((Z)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-フルオロビニル)-2-フルオロフェニル)-2,5-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-アミン(103)を得た(0.006g、収率17%)。MS(ESI +)m/z:[M+1]=446.1.1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 8.54(d,J=2.15Hz,1H)7.69-7.79(m,2H)7.62-7.71(m,1H)7.52-7.59(m,1H)6.95-7.11(m,2H)4.08-4.14(m,1H)3.95(d,J=11.74Hz,1H)1.96-2.26(m,2H)1.58(s,3H)1.49(s,3H).19F NMR(376MHz,クロロホルム-d)δ ppm -80.13--72.46(m,3F)-111.65(d,J=1.79Hz,1F)-124.11(s,1F).
撹拌子を装填し、ヒートガンで乾燥された50mL丸底フラスコに水素化ナトリウム(51mg、鉱油中60重量%、1.3mmol)を窒素雰囲気下で加えた。次に、((2R,5R)-5-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2,5-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(7)(0.50g、1.1mmol)をTHF(5.33mL)中の***液(0℃)として加えた。フラスコを室温に温め、10分間撹拌し、続いて0℃に冷却して戻し、その時点で2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(0.19mL、1.1mmol)を、シリンジを介して加えた。混合物をゆっくりと室温に温め、12時間撹拌した。LCMSにより、反応は、不完全であった。反応混合物を2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(0.09mL)で処理し、40℃に3時間加熱した。これを室温に冷却し、NH4Cl飽和水溶液でクエンチし、EtOAc(3回)で抽出した。有機溶液を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0~10%EtOAc/ヘプタン)により精製して、104aを得た(0.14g、収率22%)。MS(ESI +)m/z:[M+H]+=599.2/601.2.
ボロン酸エステル104b(82mg、収率54%)を、出発材料として((2R,5R)-5-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2,5-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-イル)((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)カルバミン酸tert-ブチル(104a)(0.14g、0.23mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(Sigma-Aldrich、St.Louis、MO、USA、0.12g、0.47mmol)、酢酸カリウム(Sigma-Aldrich、St.Louis、MO、USA、69mg、0.70mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物(Strem Chemicals,Inc.、Newburyport、MA、USA)(0.010g、0.012mmol)を使用して、ボロン酸エステル103aの調製のために用いられたものと類似の方法においてオフホワイトの非結晶性の固体として調製した。MS(ESI +)m/z:[M+H-Boc]=547.3.19F NMR(376MHz,クロロホルム-d)δ ppm -79.98--74.42(m,3F)-105.61(s,1F)-107.77(s,1F).
オフホワイトの固体としての中間体104c(0.43g、0.64mmol、収率62%)を、出発材料としてボロン酸エステル104b(0.67g、1.0mmol)、リン酸カリウム(Sigma-Aldrich、St.Louis、MO、USA、0.35g、2.6mmol)、(Z)-6-(1-フルオロ-2-ヨードビニル)ニコチノニトリル(3)(0.31g、1.1mmol)、1,1-ビス[(ジ-t-ブチル-p-メチルアミノフェニル]パラジウム(II)クロリド(Sigma-Aldrich Chemical Company,Inc.、St.Louis、MO、USA、0.073g、0.10mmol)を使用して、実施例103の調製のために用いられたものと類似のクロスカップリング反応を介して調製した。MS(ESI +)m/z:[M+H-Boc]+=567.3.
黄色油としての本化合物(0.62g、収率56%)を、出発材料としてリン酸カリウム(0.56g、4.1mmol)、(Z)-2-クロロ-5-(1-フルオロ-2-ヨードビニル)ピラジン(4)(0.51g、1.8mmol)、1,1-ビス[(ジ-tert-ブチル-p-メチルアミノフェニル]パラジウム(II)クロリド(0.12g、0.16mmol)およびボロン酸エステル104b(1.06g、1.64mmol)を使用して、実施例103の合成について記載されたものと同様のクロスカップリング反応を用いて調製した。MS(ESI +)m/z:[M+H-Boc]+=577.1.1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 8.66(s,1H)8.53-8.60(m,1H)7.74(ddd,J=8.41,4.60,2.05Hz,1H)7.57-7.65(m,1H)7.12-7.21(m,1H)6.98-7.12(m,1H)5.07(d,J=10.76Hz,1H)4.35(d,J=10.76Hz,1H)4.23-4.28(m,1H)3.82(d,J=12.32Hz,1H)3.49-3.62(m,2H)1.96(s,3H)1.75(s,3H)1.52-1.63(m,2H)1.50(s,9H)-0.01-0.01(m,9H).
バイアルを((2R,5R)-5-(5-((Z)-2-(5-クロロピラジン-2-イル)-2-フルオロビニル)-2-フルオロフェニル)-2,5-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-イル)((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)カルバミン酸tert-ブチル(105a)(0.072g、0.11mmol)、シアン化亜鉛(Sigma-Aldrich、St.Louis、MO、USA、0.037g、0.32mmol)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2’,6’-ジメトキシ-1,1’-ビフェニル(Sigma-Aldrich、St.Louis、MO、USA、0.013g、0.032mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Strem Chemicals,Inc.、Newburyport、MA、USA、0.015g、0.016mmol)およびN,N-ジメチルアセトアミド(1.0mL)で充填した。バイアルを排気し、窒素で再充填した。混合物を100℃で2時間加熱した。混合物を冷却し、celiteのパッドに通して濾過し、ケーキをEtOAc(2mL)で洗浄した。濾液を水(5mL)および塩水(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン中におけるEtOAcの0~15%勾配)により精製して、黄色固体として((2R,5R)-5-(5-((Z)-2-(5-シアノピラジン-2-イル)-2-フルオロビニル)-2-フルオロフェニル)-2,5-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-イル)((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)カルバミン酸tert-ブチル(105b)を得た(0.052g、収率73%)。
DCM(25mL)中の(4R,5R)-4-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン-2-アミン(6)(2.39g、6.21mmol)、二炭酸ジ-tert-ブチル(3.39g、15.5mmol)、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(0.379g、3.10mmol)およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(3.24mL、18.6mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0~100%EtOAc/ヘキサン)により精製して、白色固体として109aを得た(2.89g、収率80%)。MS m/z=585/587[M+H]+.1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 7.66(dd,J=2.54,7.04Hz,1H),7.36-7.45(m,1H),6.95(dd,J=8.71,11.84Hz,1H),4.25(dd,J=2.84,12.03Hz,1H),4.15(s,1H),4.01(q,J=8.41Hz,2H),3.86(d,J=11.74Hz,1H),1.67(s,3H),1.51-1.61(m,18H).
ジ-Boc-(4R,5R)-4-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン-2-アミン(109a)(2.06g、3.52mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.16g、4.57mmol)、酢酸カリウム(1.38g、14.1mmol)および1,4-ジオキサン(30mL)の混合物をアルゴンでパージし、続いてDCMとの[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)錯体(0.17g、0.21mmol)を加えた。混合物を90℃で1時間加熱した。これをceliteに通して濾過し、ケーキをEtOAcで洗浄した。濾液を真空中で濃縮してボロン酸エステル109bを得て、これを精製することなく次に工程で使用した。MS m/z=633[M+H]+.
DCM(18mL)中の(R)-4-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-5,5-ジフルオロ-4-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン-2-アミン(国際公開第2012156284号パンフレットに記載された手順に従って調製される)(1.80g、5.57mmol)、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(0.34g、2.8mmol)およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(2.91mL、16.7mmol)の混合物に二炭酸ジ-tert-ブチル(3.04g、13.9mmol)を室温で加えた。得られた混合物を一晩撹拌した。これをDCMとNaHCO3飽和水溶液との間で分配した。水層をDCM(2回)で逆抽出し、合わせた有機溶液を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、オフホワイトの固体として114aを得て、これを次の工程において粗製物として使用した。MS(ESI,陽イオン)m/z:=523.1/525.1(M+1)+.
窒素流を1,4-ジオキサン(28mL)中の114a(2.92g、5.58mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(2.12g、8.37mmol)、(1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(0.41g、0.56mmol)および酢酸カリウム(1.92g、19.5mmol)の混合物に通して10分間バブリングした。混合物を90℃で48時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をceliteのパッドに通して濾過し、ケーキを3:7 酢酸エチル/ヘプタンで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(0~40%酢酸エチル/ヘプタン)で精製して、白色固体として114bを得た(1.40g、収率44%)。MS(ESI,陽イオン)m/z:=571.3(M+1).
ボロン酸エステル114b(180mg、0.316mmol)、(Z)-6-(1-フルオロ-2-ヨードビニル)ニコチノニトリル(3)(104mg、0.38mmol)、リン酸三カリウム(167mg、0.789mmol)および1,1-ビス[(ジ-t-ブチル-p-メチルアミノフェニル]パラジウム(II)クロリド(22mg、0.032mmol)の混合物を、3回の排気/再充填サイクルを用いて窒素雰囲気下に置いた。ジオキサン(1.8mL)および水(0.4mL)を加え、混合物を80℃に2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAcと水との間で分配した。層を分離し、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0~20%EtOAc/ヘプタン)により精製して、黄褐色のフォームとして114cを得た(143mg、収率77%)。MS(ESI,陽イオン)m/z:=591.2(M+1).
DCM(1.2mL)およびトリフルオロ酢酸(0.4mL)中の114c(143mg、0.24mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、残渣をDCM(2回)で共沸し、DCMと飽和NaHCO3との間で分配した。水層をDCM(2回)で逆抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗製材料をBiotage 10g ultraカラム(ヘプタン中において0~30%3:1 EtOAc/EtOH)によるクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として(R,Z)-6-(2-(3-(2-アミノ-5,5-ジフルオロ-4-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン-4-イル)-4-フルオロフェニル)-1-フルオロビニル)ニコチノニトリル(114)を得た(75mg、収率79%)。MS(ESI,陽イオン)m/z:=391.1(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.08(1H,s),8.45(1H,dd,J=8.31,2.05Hz),8.01(1H,dd,J=7.73,2.25Hz),7.86(1H,d,J=8.02Hz),7.77(1H,ddd,J=8.36,4.35,2.35Hz),7.24-7.29(1H,m),7.30(1H,d,J=40Hz),5.97(2H,s),4.32-4.42(1H,m),4.06(1H,td,J=12.52,7.83Hz),1.66(3H,s).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ ppm -106.24(1F,br dd,J=32.08,17.34Hz),-113.28--112.09(1F,m),-116.68(1F,dd,J=247.95,32.08Hz),-124.45(1F,s).
114b(200mg、0.35mmol)、(Z)-2-クロロ-5-(1-フルオロ-2-ヨードビニル)ピラジン(4)(120mg、0.42mmol)、リン酸三カリウム(190mg、0.88mmol)および1,1-ビス[(ジ-t-ブチル-p-メチルアミノフェニル]パラジウム(II)クロリド(25mg、0.035mmol)の混合物を、3回の排気/再充填サイクルを用いて窒素雰囲気下に置いた。ジオキサン(1.8mL)および水(0.37mL)を加え、混合物を80℃に2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAcと水との間で分配した。層を分離し、有機層を真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0~20%EtOAc/ヘプタン)により精製して、淡黄色のフォームとして115aを得た(189mg、収率90%)。MS(ESI,陽イオン)m/z:=623.2(M+Na).
DCM(1.6mL)中で溶解した115a(190mg、0.31mmol)にトリフルオロ酢酸(0.5mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、残渣をDCM(2回)で共沸し、DCMと飽和NaHCO3との間で分配した。水層をDCM(2回)で逆抽出し、合わせた有機層を濃縮して、115bを含有した橙色の油を得て、これを粗製物として使用した。DMF(0.8mL)中の115b(130mg、0.31mmol)の粗製材料にプロパルギルアルコール(94μL、1.6mmol)を加えた後、炭酸セシウム(256mg、0.790mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。これをEtOAcと塩水との間で分配した。水層をEtOAc(2回)で逆抽出し、合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン中において0~40%3:1 EtOAc/EtOH)により精製して、淡黄色固体として(R,Z)-5,5-ジフルオロ-4-(2-フルオロ-5-(2-フルオロ-2-(5-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ピラジン-2-イル)ビニル)フェニル)-4-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン-2-アミン(115)を得た(61mg、収率46%)。MS(ESI,陽イオン)m/z:=421.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.51(1H,s),8.46(1H,s),7.93(1H,dd,J=7.63,2.15Hz),7.69(1H,ddd,J=8.36,4.45,2.45Hz),7.23(1H,dd,J=12.03,8.51Hz),6.92(1H,d,J=40Hz),5.95(2H,s),5.08(2H,d,J=2.54Hz),4.30-4.42(1H,m),4.00-4.10(1H,m),2.51(1H,s),1.65(3H,s).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)ppm -107.63(1F,dd,J=31.21,18.21Hz),-113.50--112.21(1F,m),-116.70(1F,dd,J=247.96,31.21Hz),-124.73(1F,s).
DCM(31mL)中の(R)-4-(6-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)-5,5-ジフルオロ-4-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン-2-アミン(116a、国際公開第2013027188号パンフレットに記載された方法に従って調製される)(3.0g、9.3mmol)、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(565mg、4.6mmol)およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(4.83ml、27.8mmol)の混合物に二炭酸ジ-tert-ブチル(5.0g、23.1mmol)を加えた。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、続いてDCM(100mL)とNaHCO3飽和水溶液(50mL)との間で分配した。水層をDCM(100mL)で逆抽出し、合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン中において0~30%の(3:1)EtOAc/EtOH)により精製して、白色固体として116bを得た(4.4g、収率91%)。MS(ESI,陽イオン)m/z:=524.0/526.0(M+1)+.
1,2-ジメトキシエタン(1.7mL)中の116b(183mg、0.35mmol)およびヘキサメチル二スズ(73μL、0.35mmol)の溶液をアルゴン流下で5分間脱気し、続いてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(20mg、0.02mmol)で処理し、80℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をceliteに通して濾過し、フィルターケーキをDME(2×3mL)で洗浄した。濾液を濃縮して、黄色固体として116cを得て、これを次の工程において直接使用した。MS(ESI,陽イオン)m/z:=610.1(M+1)+.
116c(212mg、0.35mmol)、(Z)-6-(1-フルオロ-2-ヨードビニル)ニコチノニトリル(115mg、0.42mmol)、リン酸三カリウム(185mg、0.87mmol)および1,1-ビス[(ジ-t-ブチル-p-メチルアミノフェニル]パラジウム(ii)クロリド(25mg)の混合物を、2回の排気/再充填サイクルを用いて窒素雰囲気下に置いた。ジオキサン(1.8mL)および水(0.4mL)を加え、混合物を80℃に5時間加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAcと水との間で分配した。層を分離し、水層をEtOAc(2回)で抽出した。有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた油をシリカゲルクロマトグラフィー(0~25%EtOAc/ヘプタン)により精製して、淡桃色の固体として116dを得た(77mg、収率37%)。MS(ESI,陽イオン)m/z:=592.3(M+1)+.
DCM(1.2mL)およびトリフルオロ酢酸(0.4mL)中の116d(77mg、0.13mmol)の溶液を室温で1時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣にDCMを加え、再度蒸発させた。このプロセスを2回繰り返した。残渣をDCMとNaHCO3飽和水溶液との間で分配した。水層をDCM(2回)で抽出し、合わせた有機溶液を濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン中において0~50%の(3:1)EtOAc/EtOH)により精製して、オフホワイトの固体として(R,Z)-6-(2-(6-(2-アミノ-5,5-ジフルオロ-4-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン-4-イル)-5-フルオロピリジン-2-イル)-1-フルオロビニル)ニコチノニトリル(116)を得た(30mg、収率59%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.12(1H,s),8.49(1H,dd,J=8.31,2.05Hz),7.93(2H,t,J=7.56Hz),7.76(1H,dd,J=11.35,8.61Hz),7.32(1H,d,J=40Hz),5.77(2H,s),4.16-4.39(2H,m),1.70(3H,s).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ ppm -114.56(2F,d,J=11.27Hz),-115.32(1F,br t,J=11.27Hz),-120.57(1F,s).MS(ESI,陽イオン)m/z:=392.1(M+1)+.
本節では、本明細書で提供される具体例の生物学的評価が提供される。特に、表2は、生物活性のデータを含有する。表2に提示されるデータは、BACE1酵素アッセイ、BACE1細胞アッセイ、BACE2酵素アッセイおよびCatDアッセイにおいて得られる具体例についてのIC50(μM)を提供する。
C末端に6-Hisタグを有するヒト組換え体BACE1およびBACE2の両方に関するcDNAを一過性タンパク質発現ベクターにクローン化し、続いて哺乳動物細胞株にトランスフェクトした。これらの組換え体タンパク質を、Ni-NTA親和性クロマトグラフィー(Qiagen)を用いてさらに精製した。これらの選別で使用されるアッセイ緩衝液は、0.05M酢酸塩、pH4.5、最終濃度8%のDMSO、100μMゲナポール(その臨界ミセル濃度未満の非イオン性界面活性剤である)であった。通常、段階希釈に従う約1uLのDMSO中において試験化合物と1時間プレインキュベートされたβ-セクレターゼ酵素(BACE1に関して0.02nM、BACE2に関して0.64nM)をそれに加えた。FRET基質(50nM)の添加によりアッセイを効率的に開始し、その複合物を1時間インキュベートした。pHを中性に上げるトリス緩衝液の添加によりFRETアッセイを終了させ、蛍光を測定した。FRET基質は、BACE切断部位の反対側に市販のフルオロフォアおよびクエンチャーを有するペプチドであった。このアッセイに用いられる特定のFRET基質は、Amgenの社内で作製された。市販のFRET基質、例えばThermoFisher Scientificによって販売されるBACE1 FRETアッセイキット(カタログ番号P2985)と共に提供されるFRET基質を当業者の技量の範囲内で適切に変更して本アッセイに使用し得る。FRET基質のタンパク質切断により、蛍光の消光を解除した(励起488nmおよび発光590nm)。
細胞ベースアッセイにより、試験化合物で処理されたアミロイド前駆体タンパク質を発現する細胞の馴化培地におけるAβ40の阻害または減少を測定する。アミロイド前駆体タンパク質(APP)を安定に発現する細胞を45K細胞/ウェルの密度で384ウェルプレート(Corning/BioCoat 354663)に蒔いた。次に、試験化合物を、開始濃度が62.5μMである22段階の用量反応濃度で細胞に加えた。化合物をDMSO中の原液から希釈し、細胞に対する試験化合物の最終DMSO濃度は、0.625%であった。10%FBSを加えたDMEM中において、37℃および5%CO2で細胞を一晩培養した。試験化合物との24時間のインキュベーション後、馴化培地を回収し、HTRF(ホモジニアス時間分解蛍光法)を用いてAβ40レベルを測定した。化合物のIC50を、試験化合物の濃度の関数として対照のパーセントまたはAβ40の阻害パーセントから算出した。
組換え体CatDは、CHO細胞で発現された。CatDのためのアッセイ緩衝液は、0.05Mのクエン酸塩pH3.5、最終濃度10%DMSO、5mMのCHAPSであった。通常、段階希釈に従う約1uLのDMSO中において阻害剤と1時間プレインキュベートされたCatD酵素(9nM)をそれに加える。様々なFRET基質(CatDに関して20nM)の添加によりアッセイを効率的に開始し、その複合物を1時間インキュベートした。pHを中性に上げるトリス緩衝液の添加によりFRETアッセイを終了させ、蛍光を測定した。FRET基質は、CatD切断部位の反対側に市販のフルオロフォアおよびクエンチャーを有するペプチドであった。CatD基質のペプチド配列は、Gulnik et al.,FEBS Lett.413(2):379-384(1997)の表1の配列番号1に基づいた。FRET基質のタンパク質切断により、蛍光の消光を解除した(CatD励起500nmおよび発光580nm)。
マウス、ラット、イヌおよびサルを含むいくつかの動物モデルを使用して、試験化合物投与後にインビボでのβ-セクレターゼ活性の阻害を検査し得る。本手順を使用して、本明細書で提供される化合物が、脳内だけでなく脳脊髄液(CSF)中におけるAβペプチドの形成および/または沈着を低減することが示され得る。本実験で使用される動物は、野生型動物、トランスジェニック動物または遺伝子ノックアウト動物であり得る。例えば、Hsiao et al.,Science 274:99-102(1996)において記載されるとおりに作製および実施されるTg2576マウスモデルおよび他の非トランスジェニック動物または遺伝子ノックアウト動物は、試験化合物の存在下でのAβペプチド産生のインビボ阻害を解析するのに有用である。
アミロイドカスケード仮説によれば、アミロイド-β(Aβ)ペプチドの脳沈着は、アルツハイマー病(AD)の病因にとって重大な意味を有する。Aβペプチドの生成は、β-セクレターゼ(BACE1)がアミロイド前駆体タンパク質を切断するときに開始される。De Meyerらは、対象の脳脊髄液(CSF)におけるAβペプチドの蓄積が最初に軽度の認知機能障害として明らかになり、最終的にADにつながる症状の進行における推定上の役割を再確認している。Arch Neurol.67(8):949-956(2010)。β-セクレターゼ(BACE)およびγ-セクレターゼを含む、例えばアスパルチルプロテアーゼ酵素によるタンパク質切断によってアミロイド前駆体タンパク質(APP)から生成されるAβペプチドは、ADの病因において原因となる役割を果たしている可能性がある(Tanzi et al.,Cell 120(4):545-555(2005);Walsh et al.,Neuron 44(1):181-193(2004))。Aβの毒性の詳細な機構は、不明であるが、Aβのオリゴマー形態がシナプス構造およびシナプス機能を変えることによって認知の低下に寄与している可能性がある(Palop et al.,Nat.Neurosci.13(7):812-818(2010);Selkoe,Behav.Brain Res.192(1):106-113(2008);Shankar et al.,Nat.Med.14(8):837-842(2008))。変異体APPを過剰発現し、かつ高レベルのAβを生成するトランスジェニックマウスモデルは、アミロイドプラークの沈着、シナプス欠損、学習および記憶障害ならびに他の行動異常を示す(Games et al.,Nature 373:523-527(1995);Goetz et al.,Mol.Psychiatry 9(7):664-683(2004);Hsia et al.,Proc.Natl.Academy of Science USA(96):3228-3233,1999;Hsiao et al.,Science(274):99-102,1996,citing Harris et al,Neuron(68):428-441,2010)。
投与される化合物の量、ならびに本明細書で開示される化合物および/または組成物による神経障害およびβ-セクレターゼ介在性疾患の治療のための投与計画は、対象の年齢、体重、性別および医学的状態、疾患の種類、疾患の重症度、投与の経路および頻度ならびに使用される特定の化合物を含む様々な要因に依存する。約0.01~500mg/kg、またはいくつかの実施形態では約0.01~約50mg/kg、およびさらに他の実施形態では約0.01~約30mg/kg体重の1日用量が適切であり得る。さらに他の実施形態では、約0.1~約10mg/kg体重の1日用量が適切である場合があり、かつ本明細書で開示される全ての使用に有用であるはずである。1日用量は、1日当たり1~4回の投与など1日に複数回投与され得る。
本明細書で開示される化合物は、単独の活性医薬品として服用または投与することができるが、それらは、1つ以上の本明細書で提供される化合物と併用するか、または他の薬剤と組み合わせて用いることができる。併用剤として投与する場合、治療剤は、同時または異なる時点で逐次的に投与される別個の組成物として製剤化され得るか、または治療剤を単一の組成物として与え得る。
Claims (34)
- 式I’:
(式中、
Wは、NまたはCHであり;
Xは、OまたはC(R1R1’)であり;
Yは、OまたはC(R1R1’)であり;ここで、
(1)Xは、Oであり、かつYは、C(R1R1’)であるか、または
(2)Xは、C(R1R1’)であり、かつYは、Oであり;
R1およびR1’は、独立して、HまたはC1~6アルキルであり、前記C1~6アルキルは、1~3個のフルオロ置換基で置換されてもよく;
R2およびR2’は、独立して、H、ハロゲンまたはC1~6アルコキシであり、前記C1~6アルコキシは、1~3個のフルオロ置換基で置換されてもよく;
あるいは、XがOであり、かつYがC(R1R1’)であり、かつR1’およびR2’が両方ともHである場合、R1およびR2は、それらが結合される炭素原子と共にシクロプロピル環を形成し得;
R3は、1~3個のフルオロ置換基で置換されてもよいC1~4アルキルであり;
R7は、ピリジルまたはピラジニルであり、前記ピリジルまたはピラジニルは、ハロゲン、-CN、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、2-プロピニルオキシまたは2-ブチニルオキシから選択される1個または2個の置換基で置換されてもよく、前記C1~6アルキルまたはC1~6アルコキシは、1~5個のフルオロ置換基で置換されてもよく
ここで、
(i)XがOである場合、YはCH 2 であり、かつR 2 およびR 2’ の少なくとも一方はHではなく;
(ii)XがOであり、YがC(R 1 R 1’ )であり、R 1’ およびR 2’ が両方ともHであり、かつR 1 およびR 2 がそれらが結合される炭素原子と共にシクロプロピル環を形成する場合、R 3 はジフルオロメチルである)
の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。 - R1またはR1’は、独立して、H、メチルまたはトリフルオロメチルである、請求項1~2および7~8のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
- R1およびR1’は、Hである、請求項1~2および7~8のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
- R1は、メチルであり、かつR1’は、トリフルオロメチルである、請求項1~2および7~8のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
- R2およびR2’は、独立して、H、Fまたは-OCH2CF3である、請求項1または2に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
- R2およびR2’は、Fである、請求項1または2に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
- R2は、Hであり、かつR2’は、-OCH2CF3である、請求項1または2に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
- R3は、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである、請求項1~4および7~14のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
- R3は、メチルまたはジフルオロメチルである、請求項1~4および7~14のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
- 前記ピリジルまたはピラジニルは、Cl、Br、-CN、-CF3、-OCH2CF2CHF2、2-プロピニルオキシまたは2-ブチニルオキシから選択される1個または2個の置換基で置換されてもよいピリジルまたはピラジニルである、請求項1~16のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
- 前記ピリジルまたはピラジニルは、Cl、Br、-CN、-OCH2CF2CHF2、2-プロピニルオキシまたは2-ブチニルオキシで置換されてもよいピリジルまたはピラジニルである、請求項1~16のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
- 前記ピリジルまたはピラジニルは、Br、-CN、-OCH2CF2CHF2、2-プロピニルオキシまたは2-ブチニルオキシで置換されてもよいピリジルまたはピラジニルである、請求項1~16のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
- Wは、CHである、請求項1~21のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
- Wは、Nである、請求項1~21のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
- (1R,5S,6R)-5-(5-((Z)-2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2-フルオロビニル)-2-フルオロフェニル)-5-(ジフルオロメチル)-2-オキサ-4-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ-3-エン-3-アミン;
(1R,5S,6R)-5-(5-((Z)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-フルオロビニル)-2-フルオロフェニル)-5-(ジフルオロメチル)-2-オキサ-4-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ-3-エン-3-アミン;
6-((Z)-2-(3-((1R,5S,6R)-3-アミノ-5-(ジフルオロメチル)-2-オキサ-4-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ-3-エン-5-イル)-4-フルオロフェニル)-1-フルオロビニル)ニコチノニトリル;
(2R,5R)-5-(5-((Z)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-フルオロビニル)-2-フルオロフェニル)-2,5-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-アミン;
6-((Z)-2-(3-((3R,6R)-5-アミノ-3,6-ジメチル-6-(トリフルオロメチル)-3,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-イル)-4-フルオロフェニル)-1-フルオロビニル)ニコチノニトリル;
5-((Z)-2-(3-((3R,6R)-5-アミノ-3,6-ジメチル-6-(トリフルオロメチル)-3,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-イル)-4-フルオロフェニル)-1-フルオロビニル)ピラジン-2-カルボニトリル;
(2R,5R)-5-(2-フルオロ-5-((Z)-2-フルオロ-2-(5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピラジン-2-イル)ビニル)フェニル)-2,5-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-アミン;
(2R,5R)-5-(2-フルオロ-5-((Z)-2-フルオロ-2-(5-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ピラジン-2-イル)ビニル)フェニル)-2,5-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-アミン;
(2R,5R)-5-(5-((Z)-2-(5-クロロピラジン-2-イル)-2-フルオロビニル)-2-フルオロフェニル)-2,5-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-アミン;
6-((Z)-2-(3-((4R,5R)-2-アミノ-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン-4-イル)-4-フルオロフェニル)-1-フルオロビニル)ニコチノニトリル;
(4R,5R)-4-(5-((Z)-2-(5-クロロピラジン-2-イル)-2-フルオロビニル)-2-フルオロフェニル)-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン-2-アミン;
(4R,5R)-4-(2-フルオロ-5-((Z)-2-フルオロ-2-(5-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ピラジン-2-イル)ビニル)フェニル)-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン-2-アミン;
5-((Z)-2-(3-((4R,5R)-2-アミノ-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン-4-イル)-4-フルオロフェニル)-1-フルオロビニル)ピラジン-2-カルボニトリル;
(4R,5R)-4-(5-((Z)-2-(5-(ブタ-2-イン-1-イルオキシ)ピラジン-2-イル)-2-フルオロビニル)-2-フルオロフェニル)-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン-2-アミン;
(R,Z)-6-(2-(3-(2-アミノ-5,5-ジフルオロ-4-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン-4-イル)-4-フルオロフェニル)-1-フルオロビニル)ニコチノニトリル;
(R,Z)-5,5-ジフルオロ-4-(2-フルオロ-5-(2-フルオロ-2-(5-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ピラジン-2-イル)ビニル)フェニル)-4-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン-2-アミン;
(R,Z)-6-(2-(6-(2-アミノ-5,5-ジフルオロ-4-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン-4-イル)-5-フルオロピリジン-2-イル)-1-フルオロビニル)ニコチノニトリル;または
6-((Z)-2-(6-((3R,6R)-5-アミノ-3,6-ジメチル-6-(トリフルオロメチル)-3,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-イル)-5-フルオロピリジン-2-イル)-1-フルオロビニル)ニコチノニトリル
から選択される、請求項1に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。 - (1R,5S,6R)-5-(5-((Z)-2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2-フルオロビニル)-2-フルオロフェニル)-5-(ジフルオロメチル)-2-オキサ-4-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ-3-エン-3-アミン;
6-((Z)-2-(3-((1R,5S,6R)-3-アミノ-5-(ジフルオロメチル)-2-オキサ-4-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ-3-エン-5-イル)-4-フルオロフェニル)-1-フルオロビニル)ニコチノニトリル;
6-((Z)-2-(3-((3R,6R)-5-アミノ-3,6-ジメチル-6-(トリフルオロメチル)-3,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-イル)-4-フルオロフェニル)-1-フルオロビニル)ニコチノニトリル;
5-((Z)-2-(3-((3R,6R)-5-アミノ-3,6-ジメチル-6-(トリフルオロメチル)-3,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-イル)-4-フルオロフェニル)-1-フルオロビニル)ピラジン-2-カルボニトリル;
(2R,5R)-5-(2-フルオロ-5-((Z)-2-フルオロ-2-(5-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ピラジン-2-イル)ビニル)フェニル)-2,5-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-アミン;
(2R,5R)-5-(2-フルオロ-5-((Z)-2-フルオロ-2-(5-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ピラジン-2-イル)ビニル)フェニル)-2,5-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-アミン;
6-((Z)-2-(3-((4R,5R)-2-アミノ-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン-4-イル)-4-フルオロフェニル)-1-フルオロビニル)ニコチノニトリル;
(4R,5R)-4-(5-((Z)-2-(5-クロロピラジン-2-イル)-2-フルオロビニル)-2-フルオロフェニル)-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン-2-アミン;
(4R,5R)-4-(2-フルオロ-5-((Z)-2-フルオロ-2-(5-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ピラジン-2-イル)ビニル)フェニル)-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン-2-アミン;
5-((Z)-2-(3-((4R,5R)-2-アミノ-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン-4-イル)-4-フルオロフェニル)-1-フルオロビニル)ピラジン-2-カルボニトリル;
(4R,5R)-4-(5-((Z)-2-(5-(ブタ-2-イン-1-イルオキシ)ピラジン-2-イル)-2-フルオロビニル)-2-フルオロフェニル)-4-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン-2-アミン;
(R,Z)-6-(2-(3-(2-アミノ-5,5-ジフルオロ-4-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン-4-イル)-4-フルオロフェニル)-1-フルオロビニル)ニコチノニトリル;
(R,Z)-5,5-ジフルオロ-4-(2-フルオロ-5-(2-フルオロ-2-(5-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ピラジン-2-イル)ビニル)フェニル)-4-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン-2-アミン;
(R,Z)-6-(2-(6-(2-アミノ-5,5-ジフルオロ-4-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン-4-イル)-5-フルオロピリジン-2-イル)-1-フルオロビニル)ニコチノニトリル;または
6-((Z)-2-(6-((3R,6R)-5-アミノ-3,6-ジメチル-6-(トリフルオロメチル)-3,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-イル)-5-フルオロピリジン-2-イル)-1-フルオロビニル)ニコチノニトリル
から選択される、請求項1に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。 - 請求項1~25のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
- 対象の脳脊髄液におけるβアミロイドペプチドのレベルを低減するための、請求項26に記載の医薬組成物。
- 対象におけるアルツハイマー病、認知機能障害またはこれらの組み合わせを治療するための、請求項26に記載の医薬組成物。
- 対象における軽度の認知機能障害、ダウン症候群、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、変性性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、核上性麻痺に関連する認知症、大脳皮質基底核変性症に関連する認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病またはこれらの組み合わせから選択される神経障害を治療するための、請求項26に記載の医薬組成物。
- 対象の脳におけるプラークの形成を低減するための、請求項26に記載の医薬組成物。
- 対象の脳脊髄液におけるβアミロイドペプチドのレベルを低減するための薬剤の調製における、請求項1~25のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩の使用。
- 対象におけるアルツハイマー病、認知機能障害またはこれらの組み合わせを治療するための薬剤の調製における、請求項1~25のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩の使用。
- 対象における軽度の認知機能障害、ダウン症候群、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、変性性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、核上性麻痺に関連する認知症、大脳皮質基底核変性症に関連する認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病またはこれらの組み合わせから選択される神経障害の治療のための薬剤の調製における、請求項1~25のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩の使用。
- 対象の脳におけるプラークの形成の低減のための薬剤の調製における、請求項1~25のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩の使用。
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