JP6373352B2 - 細菌感染を処置するためのマンノース誘導体 - Google Patents

細菌感染を処置するためのマンノース誘導体 Download PDF

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Description

関連出願に対する相互参照
本発明は、３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ． §１１９の下、２０１３年３月１２日に出願された、その全体の内容が参考として本明細書において援用される、米国仮特許出願第６１／７７７，３９８号の利益を主張する。
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、複雑な慢性炎症性障害であり、より一般的なその形態が、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）およびクローン病（ＣＤ）である。ＩＢＤは、遺伝的素因、環境誘発因子、胃腸管微生物叢の腸内毒素症および不適切な炎症応答の組合せから生じる多因子疾患である（Manら、２０１１年、Nat Rev Gastroenterol Hepatol、Mar、８巻（３号）：１５２〜６８頁）。
糞便および粘膜に関連する細菌群集に関するいくつかの研究によって、クローン病（ＣＤ）を有する患者の微生物叢は、健康な対照ならびに潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を有する患者の微生物叢とは異なることが示されている。記録された変化は、必ずしも一貫しているとは限らないが、ＣＤ患者では、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉの数が一般に増大し、Ｆｉｒｍｉｃｕｔｅｓの方が少ない（Petersonら、２００８年、Cell Host Microbe、３巻：１７〜２７頁；Frankら、２００７年、Proc.Natl．Acad．Sci.、１０４巻：１３７８０〜１３７８５頁）。これらの変化が、炎症の原因因子であるか、または結果であるかについては、議論の余地がある。現在まで、いくつかの病原体が原因物質として提唱されてきた。特に、付着性侵襲性Ｅ．ｃｏｌｉ（ＡＩＥＣ）は、いくつかの国（英国、フランスおよび米国）において、対照よりもＣＤ患者において蔓延すると記録されている（Darfeuille-Michaudら、２００４年、Gastroenterology、１２７巻：４１２〜４２１頁；Martinez-Medinaら、２００９年、Inflamm Bowel Dis.、１５巻：８７２〜８８２頁）。ＡＩＥＣ株は、健康な対象の約５％と比較して、ＣＤ患者の約３５％の回腸病変から単離されている。ＡＩＥＣの特徴の１つは、上皮細胞に付着し侵入するそれらの能力である。宿主組織表面上の確定されたグリコシル化受容体への、細菌細胞表面上に発現したアドヘシンの結合は、病変形成における初期の非常に重要なステップであるとみなされることが、様々なモデルから知られており、１型線毛と、ＦｉｍＨの公知の宿主受容体であるＣＥＡＣＡＭ６との間の相互作用を妨害するなどの治療への新しい道が開かれている（Barnichら、２００７年、J. Clin. Invest.、１１７巻：１５６６〜１５７４頁；Carvalhoら、２００９年、JEM、２０６巻、１０番、２１７９〜２１８９頁）。したがって、上皮細胞におけるＡＩＥＣの付着および結果的に細胞内複製の阻害は、粘膜の炎症および上皮性関門の破壊に至る粘膜下感染症の確立を防止することができる。
また近年、ＦｉｍＨアンタゴニストが、***症の処置に潜在的に有効であることが実証されている（J. Med. Chem.２０１０年、５３巻、８６２７〜８６４１頁）。
Manら、２０１１年、Nat Rev Gastroenterol Hepatol、Mar、８巻（３号）：１５２〜６８頁 Petersonら、２００８年、Cell Host Microbe、３巻：１７〜２７頁 Frankら、２００７年、Proc.Natl．Acad．Sci.、１０４巻：１３７８０〜１３７８５頁 Darfeuille-Michaudら、２００４年、Gastroenterology、１２７巻：４１２〜４２１頁 Martinez-Medinaら、２００９年、Inflamm Bowel Dis.、１５巻：８７２〜８８２頁 Barnichら、２００７年、J. Clin. Invest.、１１７巻：１５６６〜１５７４頁 Carvalhoら、２００９年、JEM、２０６巻、１０番、２１７９〜２１８９頁 J. Med. Chem.２０１０年、５３巻、８６２７〜８６４１頁
本発明は、***症（ＵＴＩ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）などの細菌感染症の処置または防止に有用な化合物を提供する。
本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩は、以下の式Ｉａの構造によって表される。
式中、Ｍ、Ｍ２、環Ａ、環Ａ２、Ｚ、ＪＡ、ＪＢ、ｍ、ｒ、ｔ、およびｕは、本明細書に記載の通りである。
本発明の化合物は、修飾マンノース部分を有しており、この部分は、非修飾マンノース部分を有する化合物と比較して、予想外に安定性を増大する。
本発明はまた、本明細書に記載の化合物を作製するプロセスを提供する。さらに本発明
は、本明細書に記載の化合物、および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒ
クルを含む組成物を提供する。本発明はまた、対象に、有効量の本明細書に記載の化合物
または組成物を投与することを含む、対象の細菌感染症を処置または防止する方法を提供
する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉの化合物

［式中、
各ＭおよびＭ ２ は、独立に、

であり、またはＭは、環Ａと一緒になって、以下に示されるスピロ縮合三環式環を形成し、

またはＭ ２ は、環Ａ ２ と一緒になって、以下に示されるスピロ縮合三環式環を形成し、

Ｙ １ は、−Ｏ−、−Ｏ（Ｃ １ 〜Ｃ ４ 脂肪族）−、−Ｏ（ハロＣ １ 〜Ｃ ４ 脂肪族）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｃ １ 〜Ｃ ４ 脂肪族）−、−Ｓ（Ｏ） ｐ −、−Ｓ（Ｏ） ｐ （Ｃ １ 〜Ｃ ４ 脂肪族）−、または−（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）脂肪族であり、
Ｙ ２ は、−Ｏ（Ｃ １ 〜Ｃ ４ 脂肪族）−、−Ｏ（ハロＣ １ 〜Ｃ ４ 脂肪族）−、−Ｓ（Ｃ １ 〜Ｃ ４ 脂肪族）−、−ＳＯ ２ （Ｃ １ 〜Ｃ ４ 脂肪族）−、または−（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）脂肪族であり、
Ｙ ３ は、−Ｏ−、−Ｏ（Ｃ １ 〜Ｃ ４ 脂肪族）−、−Ｏ（ハロＣ １ 〜Ｃ ４ 脂肪族）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｃ １ 〜Ｃ ４ 脂肪族）−、−Ｓ（Ｏ） ｐ −、−Ｓ（Ｏ） ｐ （Ｃ １ 〜Ｃ ４ 脂肪族）−、または−（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）脂肪族であり、
各Ｚ ２ 、Ｚ ３ 、Ｚ ４ 、およびＺ ６ は、独立に、ＯＨまたはＦであり、ただし、Ｚ ２ 、Ｚ ３ 、Ｚ ４ 、およびＺ ６ の少なくとも１つは、Ｆであり、
Ｘ １ は、−Ｕ １ −Ｖ １ であり、Ｘ １ は、１〜４個のハロにより任意選択で置換されており、
Ｕ １ は、−（ＣＨ ２ ） ｑ −または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｖ １ は、Ｃ １ 〜Ｃ １０ 脂肪族であり、４つまでのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ ２ −、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） ２ −、またはＰ（Ｏ）により任意選択で置き換えられていてもよく、
Ｘ ２ は、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ １０ 脂肪族、−Ｕ ２ −Ｖ ２ 、または−Ｕ ２ −Ｖ ２ −Ｑであり、Ｕ ２ は、−（ＣＨ ２ ） ｑ −または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｖ ２ は、Ｃ １ 〜Ｃ １０ 脂肪族であり、４つまでのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ ２ −、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） ２ −、またはＰ（Ｏ）により任意選択で置き換えられていてもよく、
Ｑは、酸素、窒素または硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和環、部分的に不飽和の環、または芳香族環であり、Ｘ ２ は、１〜４個のハロ、ＣＮ、ＮＯ ２ 、またはＣ １ 〜Ｃ １０ 脂肪族により任意選択で置換されており、該Ｃ １ 〜Ｃ １０ 脂肪族の３つまでのメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ） ２ −により任意選択で置き換えられていてもよく、
各Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、Ｘ ５ 、およびＸ ６ は、独立に、ＨまたはＣ １〜３ アルキルであり、
ただし、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、Ｘ ５ 、およびＸ ６ のうちの１つだけは、Ｈではなく、
環Ａは、Ｃ ３ 〜Ｃ １０ シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ ６〜１０ アリール、または５〜１４員ヘテロアリールであり、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、
独立に、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を有しており、
環Ａ ２ は、任意選択で存在しないか、Ｃ ３ 〜Ｃ １０ シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ ６〜１０ アリール、または５〜１４員ヘテロアリールであり、
Ｚは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、または環Ｂであり、
環Ｂは、Ｃ ３ 〜Ｃ １０ シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ ６〜１０ アリール、または５〜１４員ヘテロアリールであり、該ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルは、独立に、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を有しており、各Ｊ Ａ 、Ｊ Ａ２ 、およびＪ Ｂ は、独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ ２ 、オキソ、Ｃ ３〜８ シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ ６〜１０ アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ ６〜１０ アリール）−（Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル）−、（５〜１０員ヘテロアリール）−（Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル）−、（Ｃ ３〜８ シクロアルキル）−（Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル）−、（３〜８員ヘテロシクリル）−（Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル）−、またはＣ １ 〜Ｃ １２ 脂肪族であり、該Ｃ １ 〜Ｃ １２ 脂肪族の４つまでのメチレン単位または該Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルの３つまでのメチレン単位は、−ＮＲ、−Ｏ、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） ２ −、またはＰ（Ｏ）により任意選択で置き換えられていてもよく、各Ｊ Ａ 、Ｊ Ａ２ 、およびＪ Ｂ は、独立に、１〜５個のハロ、ＣＮ、ＮＯ ２ 、またはＣ １ 〜Ｃ １０ 脂肪族により任意選択で置換されており、該Ｃ １ 〜Ｃ １０ 脂肪族の３つまでのメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ） ２ −により任意選択で置き換えられていてもよく、
ＲおよびＲ ２ は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ 脂肪族、またはＣ ３〜６ シクロアルキルであり、
各ｍ、ｎ、およびｕは、独立に、０、１、２、３、または４であり、
各ｔおよびｒは、独立に、０または１であり、
各ｐおよびｑは、独立に、１または２である］
または薬学的に許容されるその塩。
（項目２）
前記化合物は、以下

のうちの１つではない、項目１に記載の化合物。
（項目３）
環Ａ ２ が、存在せず、ｒおよびｑが、０であり、ｔが、１であり、Ｚが、式Ｉａ

に示されている環Ｂである、項目１または項目２に記載の化合物。
（項目４）
環Ｂが、Ｃ ６〜１０ アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールである、項目３に記載の化合物。
（項目５）
式ＩＩ

で表される、項目４に記載の化合物。
（項目６）
Ｊ Ａ が、ハロ、ハロＣ １〜４ 脂肪族、Ｃ １〜４ 脂肪族、−Ｏ（Ｃ １〜４ 脂肪族）であり、
Ｊ Ｂ が、ＮＯ ２ 、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） ２ 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、またはＣＯＮＨ−（ＣＨ ２ ） ２ −Ｏ−（ＣＨ ２ ） ２ −Ｏ−（ＣＨ ２ ） ２ −ＮＨ ２ である、
項目５に記載の化合物。
（項目７）
Ｍが、

である、項目１から６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
Ｙ ２ が、−Ｏ−である、項目７に記載の化合物。
（項目９）
Ｘ １ が、Ｃ １〜３ アルキルである、項目７または項目８に記載の化合物。
（項目１０）
Ｘ １ が、メチルである、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
式Ａ

［式中、
Ｙ １ は、−Ｏ−、−Ｏ（Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル）−、−Ｓ（Ｏ） ｐ −、−ＳＯ ｐ （Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル）−、または−（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）脂肪族であり、
Ｘ ２ は、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ １０ 脂肪族、−Ｕ ２ −Ｖ ２ 、または−Ｕ ２ −Ｖ ２ −Ｑであり、
Ｕ ２ は、−（ＣＨ ２ ） ｑ −または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｖ ２ は、Ｃ １ 〜Ｃ １０ 脂肪族であり、４つまでのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ ２ −、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） ２ −、またはＰ（Ｏ）により任意選択で置き換えられていてもよく、
Ｑは、酸素、窒素または硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和環、部分的に不飽和の環、または芳香族環であり、
Ｘ ２ は、１〜４個のハロ、ＣＮ、ＮＯ ２ 、またはＣ １ 〜Ｃ １０ 脂肪族により任意選択で置換されており、前記Ｃ １ 〜Ｃ １０ 脂肪族の３つまでのメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ） ２ −により任意選択で置き換えられていてもよく、
Ｒ ２ は、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ 脂肪族、またはＣ ３〜６ シクロアルキルであり、
各Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、およびＸ ６ は、独立に、ＨまたはＣ １〜３ アルキルであり、
Ｘ ５ は、Ｈであり、
ただし、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｘ ４ 、およびＸ ６ のうちの１つだけは、Ｈではなく、
環Ａは、Ｃ ３ 〜Ｃ １０ シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ ６〜１０ アリール、または５〜１４員ヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立に、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を有しており、環Ａは、任意選択で環Ｂに結合しており、
環Ｂは、存在しないか、Ｃ ３ 〜Ｃ １０ シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ ６〜１０ アリール、または５〜１４員ヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルは、独立に、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を有しており、
各Ｊ Ａ およびＪ Ｂ は、独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ ２ 、Ｃ ３〜８ シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ ６〜１０ アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ ６〜１０ アリール）−（Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル）−、（５〜１０員ヘテロアリール）−（Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル）−、またはＣ １ 〜Ｃ １２ 脂肪族であり、前記Ｃ １ 〜Ｃ １０ 脂肪族の４つまでのメチレン単位は、−ＮＲ、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ ２ −、またはＰ（Ｏ）により任意選択で置き換えられていてもよく、各Ｊ Ａ およびＪ Ｂ は、独立に、１〜５個のハロ、ＣＮ、またはＮＯ ２ により任意選択で置換されており、
Ｒは、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ 脂肪族、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ １〜４ アルキル）、またはＣ（Ｏ）（Ｃ １〜４ アルキル）であり、
各ｍおよびｎは、独立に、０、１、２、３、または４であり、
各ｐおよびｑは、独立に、１または２である］
によって表される、項目１から６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｙ １ が、−Ｏ−である、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｘ ２ が、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ １０ 脂肪族、または−ＣＨ ２ −（Ｃ １〜５ 脂肪族）−Ｑであり、Ｑが、酸素、窒素または硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和環、部分的に不飽和の環、または芳香族環であり、前記脂肪族基の３つまでのメチレン単位が、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ １〜４ アルキル）、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、またはＳＯ ２ により任意選択で置き換えられている、項目１１または項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
Ｘ ２ が、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ １０ 脂肪族、−Ｕ ２ −Ｖ ２ 、または−Ｕ ２ −Ｖ ２ −Ｑであり、
Ｕ ２ が、−（ＣＨ ２ ） ｑ −または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｖ ２ が、Ｃ １ 〜Ｃ １０ 脂肪族であり、４つまでのメチレン単位が、−Ｏ−、−ＮＲ ２ −、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） ２ −、またはＰ（Ｏ）により任意選択で置き換えられていてもよく、
Ｑが、酸素、窒素または硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和環、部分的に不飽和の環、または芳香族環であり、
Ｘ ２ が、１〜４個のハロ、ＣＮ、ＮＯ ２ 、またはＣ １ 〜Ｃ １０ 脂肪族により任意選択で置換されており、前記Ｃ １ 〜Ｃ １０ 脂肪族の３つまでのメチレン単位が、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ） ２ −により任意選択で置き換えられていてもよく、
各Ｒ ３ およびＲ ５ が、独立に、Ｈ、Ｃ １〜３ アルキル、または−（Ｃ １〜３ アルキル）−（フェニル）である、
項目１１または項目１２に記載の化合物。
（項目１５）
Ｘ ２ が、Ｈ、Ｃ １〜６ アルキルまたは−（ＣＨ ２ ） ｑ ＯＲ ３ である、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
Ｘ ２ が、メチル、ＣＨ ２ ＯＨ、ＣＨ ２ Ｎ ３ 、ＣＨ ２ ＮＨ ２ 、ＣＨ ２ ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＣＨ ２ Ｐｈ、ＣＨ ２ ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨ、

ＣＨ ２ ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ ３ 、またはＣＨ ２ ＯＣＨ ２ Ｐｈである、項目１４に記載の化合物。
（項目１７）
Ｘ ２ が、メチル、ＣＨ ２ ＯＨ、またはＣＨ ２ ＯＣＨ ２ Ｐｈである、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
Ｘ ２ が、メチルである、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
Ｘ ６ が、Ｃ １〜４ アルキルである、項目１１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２０）
Ｘ ６ が、メチル、エチル、またはイソプロピルである、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
Ｘ ３ が、メチルである、項目１１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２２）
Ｊ Ａ およびＪ Ｂ が、それぞれ独立に、ハロ、ＣＮ、Ｃ １ 〜 １０ 脂肪族、Ｃ（Ｏ）（Ｃ ３〜６ シクロアルキル）、またはＣ（Ｏ）（Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ １〜４ アルキル）またはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員ヘテロシクリル）であり、前記Ｃ １ 〜 １０ 脂肪族基の３つまでのメチレン単位が、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ １〜４ アルキル）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ） ２ により任意選択で置き換えられており、各Ｊ Ａ およびＪ Ｂ が、独立に、１〜３個のハロにより任意選択で置換されている、項目１１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２３）
Ｊ Ａ が、クロロ、フルオロ、ＣＮ、ＣＨ ３ 、ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ 、ＯＣＨ ３ 、またはＯＣＦ ３ である、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
Ｊ Ｂ が、ハロ、ＣＮ、ＯＣＨ ３ 、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ ３ ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ 、ＮＯ ２ 、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ ３ 、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ ２ ） ２ Ｏ（ＣＨ ２ ） ２ Ｏ（ＣＨ ２ ） ２ ＮＨ ２ 、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ ２ ） ２ ＯＣＨ ３ 、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ ２ ） ２ （４−メチルピペラジニル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ ２ ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ ３ 、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ ２ ＯＨ） ３ 、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ ２ ＯＨ） ２ ＣＨ ３ 、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ ２ ＯＨ） ２ 、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ ２ ） ２ （モルホリニル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ ２ （テトラヒドロピラニル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（テトラヒドロピラニル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ ２ （４−ＢＯＣピペリジニル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ ２ ） ２ Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ 、Ｃ（Ｏ）（４−メチルピペラジニル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ ２ ＯＨ）ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ピロリジニル、Ｎ（ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨ）Ｃ（ＣＨ ２ ＯＨ） ３ 、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ ２ ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ ３ 、Ｓ（Ｏ） ２ ＮＨ ２ 、Ｓ（Ｏ） ２ ＮＣ（ＣＨ ３ ） ３ 、Ｏ（テトラヒドロピラニル）であり、
前記テトラヒドロピラニルが、Ｃ １〜４ アルキル、フルオロ、ＯＨ、またはＣＨ ２ ＯＨにより任意選択で置換されている、項目２２に記載の化合物。
（項目２５）
式Ｂによって表される、項目１から６のいずれか一項に記載の化合物

［式中、
Ｙ ２ は、−Ｏ（Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル）−、−Ｓ（Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ ２ （Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル）−、または−（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルであり、
Ｘ １ は、−Ｕ １ −Ｖ １ であり、Ｘ １ は、１〜４個のハロにより任意選択で置換されており、
Ｕ １ は、−（ＣＨ ２ ） ｑ −または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｖ １ は、Ｃ １ 〜Ｃ １０ 脂肪族であり、４つまでのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ ２ −、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） ２ −、またはＰ（Ｏ）により任意選択で置き換えられていてもよく、
環Ａは、Ｃ ３ 〜Ｃ １０ シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ ６〜１０ アリール、または５〜１４員ヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立に、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を有しており、環Ａは、任意選択で環Ｂに結合しており、
環Ｂは、存在しないか、Ｃ ３ 〜Ｃ １０ シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ ６〜１０ アリール、または５〜１４員ヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルは、独立に、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を有しており、
各Ｊ Ａ およびＪ Ｂ は、独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ ２ 、Ｃ ３〜８ シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ ６〜１０ アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ ６〜１０ アリール）−（Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル）−、（５〜１０員ヘテロアリール）−（Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル）−、またはＣ １ 〜Ｃ １２ 脂肪族であり、前記Ｃ １ 〜Ｃ １０ 脂肪族の４つまでのメチレン単位は、−ＮＲ、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ ２ −、またはＰ（Ｏ）により任意選択で置き換えられていてもよく、各Ｊ Ａ およびＪ Ｂ は、独立に、１〜５個のハロ、ＣＮ、またはＮＯ ２ により任意選択で置換されており、
Ｒは、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ 脂肪族、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ １〜４ アルキル）、またはＣ（Ｏ）（Ｃ １〜４ アルキル）であり、
各ｍおよびｎは、独立に、０、１、２、３、または４であり、
各ｐおよびｑは、独立に、１または２である］。
（項目２６）
Ｘ １ が、Ｃ １〜６ アルキルまたは−Ｕ １ −Ｖ １ であり、
Ｕ ２ が、−（ＣＨ ２ ） ｑ −であり、Ｖ ２ が、−ＯＲ ３ −、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２ ） ２ −、−Ｎ（Ｒ ２ ） ２ 、−Ｎ（Ｒ ２ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ３ 、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ ５ 、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ ２ 、−ＮＨＳＯ ２ Ｒ ３ 、−ＮＨＳＯ ２ ＮＨＲ ２ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ３ 、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２ ） ２、 −ＳＯ ２ Ｒ ３ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ ３ 、−ＳＯ ２ ＮＨＲ ３ 、−ＳＲ ３ 、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ ３ ） ２ 、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ ３ ） ２ であり、または
Ｕ ２ が、Ｃ（Ｏ）であり、Ｖ ２ が、−ＯＲ ３ もしくはＮ（Ｒ ２ ） ２ であり、
Ｒが、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ 脂肪族、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ １〜４ アルキル）、またはＣ（Ｏ）（Ｃ １〜４ アルキル）であり、
Ｒ ２ が、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ 脂肪族、またはＣ ３〜６ シクロアルキルであり、
Ｒ ３ が、Ｈ、Ｃ １〜３ アルキル、または−（Ｃ １〜３ アルキル）−（フェニル）である、
項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
Ｘ １ が、Ｃ １〜６ アルキルである、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
Ｘ １ が、メチルである、項目２６に記載の化合物。
（項目２９）
Ｙ ２ が、−Ｏ（Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル）−であり、環Ａが、フェニルであり、環Ｂが、存在せず、Ｊ Ａ が、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ １〜４ アルキル）である、項目２７または２８に記載の化合物。
（項目３０）
式Ｃ

［各Ｚ １ 、Ｚ ２ 、Ｚ ３ 、およびＺ ４ は、独立に、ＨまたはＦであり、ただし、Ｚ １ 、Ｚ ２ 、Ｚ ３ 、およびＺ ４ のうちの少なくとも１つは、Ｆであり、
Ｙ ３ は、−Ｏ−、−Ｏ（Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル）−、−Ｓ（Ｏ） ｐ −、−ＳＯ ｐ （Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル）−、または−（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルであり、
環Ａは、Ｃ ３ 〜Ｃ １０ シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ ６〜１０ アリール、または５〜１４員ヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立に、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を有しており、環Ａは、任意選択で環Ｂに結合しており、
環Ｂは、存在しないか、Ｃ ３ 〜Ｃ １０ シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ ６〜１０ アリール、または５〜１４員ヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルは、独立に、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を有しており、
各Ｊ Ａ およびＪ Ｂ は、独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ ２ 、Ｃ ３〜８ シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ ６〜１０ アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ ６〜１０ アリール）−（Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル）−、（５〜１０員ヘテロアリール）−（Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル）−、またはＣ １ 〜Ｃ １２ 脂肪族であり、前記Ｃ １ 〜Ｃ １０ 脂肪族の４つまでのメチレン単位は、−ＮＲ、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ ２ −、またはＰ（Ｏ）により任意選択で置き換えられていてもよく、各Ｊ Ａ およびＪ Ｂ は、独立に、１〜５個のハロ、ＣＮ、またはＮＯ ２ により任意選択で置換されており、
Ｒは、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ 脂肪族、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ １〜４ アルキル）、またはＣ（Ｏ）（Ｃ １〜４ アルキル）であり、
各ｍおよびｎは、独立に、０、１、２、３、または４であり、
ｐは、１または２である］
によって表される、項目１から６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３１）
Ｚ １ 、Ｚ ２ 、Ｚ ３ 、およびＺ ４ のうち１つだけが、Ｆであり、その他の３つが、Ｈである、項目３０に記載の化合物。
（項目３２）
Ｚ １ が、Ｆである、項目３０または３１に記載の化合物。
（項目３３）
Ｚ ２ が、Ｆである、項目３０または３１に記載の化合物。
（項目３４）
Ｚ ３ が、Ｆである、項目３０または３１に記載の化合物。
（項目３５）
Ｚ ４ が、Ｆである、項目３０または３１に記載の化合物。
（項目３６）
Ｙ ３ が、−Ｏ−である、項目３０から３５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３７）
環Ａが、フェニルである、項目３０から３６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３８）
Ｊ Ａ が、ハロ、Ｃ １〜４ 脂肪族、または−Ｏ（Ｃ １〜４ 脂肪族）であり、前記Ｃ １〜４ 脂肪族または−Ｏ（Ｃ １〜４ 脂肪族）が、１〜４個のハロにより任意選択で置換されている、項目３７に記載の化合物。
（項目３９）
環Ｂが、５〜１０員ヘテロアリールである、項目３７または項目３８に記載の化合物。
（項目４０）
式Ｄ

［環Ｂは、存在しないか、Ｃ ３ 〜Ｃ １０ シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ ６〜１０ アリール、または５〜１４員ヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルは、独立に、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を有しており、
各Ｊ Ａ およびＪ Ｂ は、独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ ２ 、Ｃ ３〜８ シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ ６〜１０ アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ ６〜１０ アリール）−（Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル）−、（５〜１０員ヘテロアリール）−（Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル）−、またはＣ １ 〜Ｃ １２ 脂肪族であり、前記Ｃ １ 〜Ｃ １０ 脂肪族の４つまでのメチレン単位は、−ＮＲ、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ ２ −、またはＰ（Ｏ）により任意選択で置き換えられていてもよく、各Ｊ Ａ およびＪ Ｂ は、独立に、１〜５個のハロ、ＣＮ、またはＮＯ ２ により任意選択で置換されており、
Ｒは、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ 脂肪族、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ １〜４ アルキル）、またはＣ（Ｏ）（Ｃ １〜４ アルキル）であり、
各ｍおよびｎは、独立に、０、１、２、３、または４である］
によって表される、項目１から６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４１）
環Ｂが、フェニルであり、Ｊ Ｂ が、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ ３ 、ＯＣＨ ３ 、またはＮＯ ２ である、項目４０に記載の化合物。
（項目４２）
式ＩＩＩ

によって表される、項目１または項目２に記載の化合物。
（項目４３）
Ｍが、

である、項目４２に記載の化合物。
（項目４４）
Ｍ ２ が、

である、項目４３に記載の化合物。
（項目４５）
Ｍ ２ が、環Ａ ２ と一緒になって、

を形成する、項目４３に記載の化合物。
（項目４６）
Ｙ １ が、Ｏであり、Ｘ ２ が、メチルである、項目４４に記載の化合物。
（項目４７）
ｔが、１であり、Ｚが、フェニルまたはピリジルである、項目４２から４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４８）
ｔが、０である、項目４２から４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４９）
環Ａおよび環Ａ ２ が、フェニルである、項目４２から４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５０）
式Ｅによって表される、項目１に記載の化合物。

（項目５１）
環Ａおよび環Ａ ２ が、フェニルである、項目５０に記載の化合物。
（項目５２）
Ｘ ２ が、メチルである、項目５０または５１に記載の化合物。
（項目５３）
Ｊ Ａ およびＪ Ａ２ が、それぞれ独立に、ＣＮ、ハロ、Ｃ １〜６ アルキルであり、前記Ｃ １〜６ アルキルの１つまでのメチレン単位が、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ １〜６ アルキル）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ） ２ により任意選択で置き換えられており、前記Ｃ １〜６ アルキルが１〜３個のハロで置換されている、項目５０から５２のいずれか一項に
記載の化合物。
（項目５４）
Ｊ Ａ およびＪ Ａ２ が、それぞれ独立に、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロ、クロロ、ＯＣＨ ３ 、またはＯＣＦ ３ である、項目５３に記載の化合物。
（項目５５）
式Ｆ

によって表される、項目１に記載の化合物。
（項目５６）
環Ａおよび環Ａ ２ が、フェニルである、項目５５に記載の化合物。
（項目５７）
環Ｂが、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、フェニル、またはピリジルである、項目５６に記載の化合物。
（項目５８）
Ｊ Ａ およびＪ Ａ２ が、それぞれ独立に、ＣＮ、ハロ、Ｃ １〜６ アルキルであり、前記Ｃ １ 〜 ６ アルキルの１つまでのメチレン単位が、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ １〜６ アルキル）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ） ２ により任意選択で置き換えられており、前記Ｃ １〜６ アルキルが１〜３個のハロで置換されている、項目５５から５７のいずれか一項に
記載の化合物。
（項目５９）
Ｊ Ａ およびＪ Ａ２ が、それぞれ独立に、メチルであり、ｍが、１であり、ｕが、１である、項目５８に記載の化合物。
（項目６０）
Ｊ Ｂ が、メチルおよび

により任意選択で置換されているフェニルである、項目５５から５９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６１）
式Ｇ

によって表される、項目１に記載の化合物。
（項目６２）
Ｘ ２ が、メチルであり、環Ａおよび環Ａ ２ が、フェニルであり、Ｊ Ａ およびＪ Ｂ が、それぞれ独立に、メチルであり、ｍが、１であり、ｎが、１である、項目６１に記載の化合物。
（項目６３）
式Ｈ

によって表される、項目１に記載の化合物。
（項目６４）
ｔが、１であり、Ｚが、フェニルまたはピリジルである、項目６３に記載の化合物。
（項目６５）
ｔが、０である、項目６３に記載の化合物。
（項目６６）
前記化合物は、以下














のうちの１つから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目６７）
項目１から６６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む、組成物。
（項目６８）
対象において細菌感染症を処置または防止する方法であって、該対象に、有効量の項目１から６６のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目６７に記載の組成物を投与することを含む、方法。
（項目６９）
前記細菌感染症が、***症または炎症性腸疾患である、項目６８に記載の方法。
（項目７０）
前記細菌感染症が、大腸炎である、項目６９に記載の方法。
（項目７１）
前記細菌感染症が、クローン病である、項目６９に記載の方法。
（項目７２）
対象において、ＦｉｍＨを阻害する方法であって、該対象に、有効量の項目１から６６のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目６７に記載の組成物を投与することを含む、方法。
（項目７３）
対象において、ｅ．ｃｏｌｉの付着を阻害する方法であって、該対象に、有効量の項目１から６６のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目６７に記載の組成物を投与することを含む、方法。
（項目７４）
対象において、１型線毛とＣＥＡＣＡＭ６の相互作用を妨害する方法であって、該対象に、有効量の項目１から６６のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目６７に記載の組成物を投与することを含む、方法。
本発明は、***症（ＵＴＩ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）などの細菌感染症の処置または防止に有用な化合物に関する。
一実施形態では、本発明の化合物は、以下の式Ｉの構造
または薬学的に許容されるその塩によって表される［式中、
各ＭおよびＭ２は、独立に、
であり、またはＭは、環Ａと一緒になって、以下に示されるスピロ縮合三環式環を形成し、
またはＭ２は、環Ａ２と一緒になって、以下に示されるスピロ縮合三環式環を形成し、
Ｙ１は、−Ｏ−、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）−、−Ｏ（ハロＣ１〜Ｃ４脂肪族）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）−、または−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族であり、
Ｙ２は、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）−、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）−、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）−、または−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族であり、
Ｙ３は、−Ｏ−、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）−、−Ｏ（ハロＣ１〜Ｃ４脂肪族）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）−、または−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族であり、
各Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ６は、独立に、ＯＨまたはＦであり、ただし、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ６の少なくとも１つは、Ｆであり、
Ｘ１は、−Ｕ１−Ｖ１であり、Ｘ１は、１〜４個のハロにより任意選択で置換されており、
Ｕ１は、−（ＣＨ２）ｑ−または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｖ１は、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族であり、４つまでのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ２−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、またはＰ（Ｏ）により任意選択で置き換えられていてもよく、
Ｘ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族、−Ｕ２−Ｖ２、または−Ｕ２−Ｖ２−Ｑであり、
Ｕ２は、−（ＣＨ２）ｑ−または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｖ２は、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族であり、４つまでのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ２−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、またはＰ（Ｏ）により任意選択で置き換えられていてもよく、
Ｑは、酸素、窒素または硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子（heteratoms）を有する、３〜８員の飽和環、部分的に不飽和の環、または芳香族環であり、
Ｘ２は、１〜４個のハロ、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣ１〜Ｃ１０脂肪族により任意選択で置換されており、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族の３つまでのメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−により任意選択で置き換えられていてもよく、
各Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６は、独立に、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、
ただし、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６のうちの１つだけは、Ｈではなく、
環Ａは、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、または５〜１４員ヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立に、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を有しており、
環Ａ２は、任意選択で存在しないか、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、または５〜１４員ヘテロアリールであり、
Ｚは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、または環Ｂであり、
環Ｂは、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、または５〜１４員ヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルは、独立に、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を有しており、
各ＪＡ、ＪＡ２、およびＪＢは、独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ６〜１０アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（５〜１０員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ３〜８シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（３〜８員ヘテロシクリル）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、またはＣ１〜Ｃ１２脂肪族であり、Ｃ１〜Ｃ１２脂肪族の４つまでのメチレン単位またはＣ１〜Ｃ６アルキルの３つまでのメチレン単位は、−ＮＲ、−Ｏ、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、またはＰ（Ｏ）により任意選択で置き換えられていてもよく、各ＪＡ、ＪＡ２、およびＪＢは、独立に、１〜５個のハロ、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣ１〜Ｃ１０脂肪族により任意選択で置換されており、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族の３つまでのメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−により任意選択で置き換えられていてもよく、
ＲおよびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、またはＣ３〜６シクロアルキルであり、
各ｍ、ｎ、およびｕは、独立に、０、１、２、３、または４であり、
各ｔおよびｒは、独立に、０または１であり、
各ｐおよびｑは、独立に、１または２である］。
一実施形態では、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩は、以下の式Ｉａの構造によって表される
［式中、
Ｍは、
であり、またはＭおよび１個のＪＡは、環Ａと一緒になって、式Ｄに示されている通り、環Ｂに任意選択で結合しているスピロ縮合三環式環を形成し、
Ｙ１は、−Ｏ−、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｙ２は、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｙ３は、−Ｏ−、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３のアルキル基は、それぞれ任意選択で独立に、１〜４個のハロで置換されており、
各Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ６は、独立に、ＯＨまたはＦであり、ただし、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ６の少なくとも１つは、Ｆであり、
各Ｘ３、Ｘ４、およびＸ６は、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、
Ｘ１は、−Ｕ１−Ｖ１であり、Ｘ１は、１〜４個のハロにより任意選択で置換されており、
Ｕ１は、−（ＣＨ２）ｑ−または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｖ１は、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族であり、４つまでのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ２−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、またはＰ（Ｏ）により任意選択で置き換えられていてもよく、
Ｘ２は、Ｈまたは−Ｕ２−Ｖ２であり、Ｘ２は、１〜４個のハロにより任意選択で置換されており、
Ｕ２は、−（ＣＨ２）ｑ−または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｖ２は、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族であり、４つまでのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ２−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、またはＰ（Ｏ）により任意選択で置き換えられていてもよく、
Ｘ５は、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、
ただし、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６の少なくとも１つは、Ｈではなく、Ｘ２がＨ以外である場合、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ６は、すべてＨであり、
環Ａは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、または５〜１０員ヘテロアリールであり、環Ａは、任意選択で環Ｂに結合しており、
環Ｂは、存在しないか、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、（Ｃ６〜１０アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、もしくは５〜１０員ヘテロアリールであり、
各ＪＡおよびＪＢは、独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ６〜１０アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（５〜１０員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、またはＣ１〜Ｃ１２脂肪族であり、Ｃ１〜Ｃ１２脂肪族の４つまでのメチレン単位は、−ＮＲ、−Ｏ、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、またはＰ（Ｏ）により任意選択で置き換えられていてもよく、各ＪＡおよびＪＢは、独立に、１〜５個のハロ、ＣＮ、またはＮＯ２により任意選択で置換されており、
ＲおよびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、またはＣ３〜６シクロアルキルであり、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、
各ｍ、ｎおよびｑは、独立に、０、１、２、３、または４であり、
各ｐおよびｑは、独立に、１または２である］。
環または結合が点線を用いて図示されている場合、環または結合は、任意選択で存在することを意味すると理解されるものとする。また、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、または５〜１４員ヘテロアリールと記載されている環には、単環式、二環式、および三環式環が含まれると理解されるものとする。例えば、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルには、飽和または部分的に不飽和の単環式Ｃ３〜８シクロアルキルおよび飽和または部分的に不飽和のＣ８〜１２シクロアルキル二環式環が含まれる。３〜１２員ヘテロシクリルには、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する単環式の飽和または部分的に不飽和の３〜８員ヘテロシクリル環；酸素、窒素または硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を有する二環式の飽和または部分的に不飽和の８〜１２員ヘテロシクリル環；および酸素、窒素または硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を有する三環式の飽和または部分的に不飽和の１０〜１４員ヘテロシクリル環が含まれる。Ｃ６〜１０アリールには、フェニルおよびナフチルが含まれる。５〜１４員ヘテロアリールには、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する単環式５〜６員ヘテロアリール；酸素、窒素または硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を有する二環式８〜１０員ヘテロアリール；および酸素、窒素または硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を有する三環式１０〜１４員ヘテロアリールが含まれる。多環式環は、少なくとも１つの環が芳香族である場合、アリールまたはヘテロアリールとみなされる。
いくつかの実施形態では、環Ａ２は存在せず、ｒおよびｑは、０であり、ｔは、１であり、Ｚは、式Ｉａ
に示されている環Ｂである。
いくつかの実施形態では、化合物は以下のうちの１つではない。
いくつかの実施形態では、環Ａは、Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ａは、フェニルまたはナフチルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、フェニルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、環Ｂに結合しており、環Ｂは、Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、フェニルである。
いくつかの実施形態では、環Ａは、式ＩＩで表される通り、環Ｂに結合しており、
式中、環Ｍ、ＪＡ、ＪＢ、ｍ、およびｎは、本明細書で定義の通りである。
いくつかの実施形態では、ＪＡは、ハロ、ハロＣ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４脂肪族、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）であり、ＪＢは、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、またはＣＯＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ２である。
いくつかの実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、またはＹ３は、Ｃ１〜６脂肪族であり、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３の脂肪族基は、それぞれ任意選択で独立に、１〜４個のハロで置換されている。
他の実施形態では、Ｍは、
である。
さらなる他の実施形態では、Ｙ２は、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｃ１〜３アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｘ１は、メチルである。
別の実施形態は、式Ａによって表される化合物を提供する
［式中、
Ｙ１は、−Ｏ−、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯｐ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、または−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族であり、
Ｘ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族、−Ｕ２−Ｖ２、または−Ｕ２−Ｖ２−Ｑであり、
Ｕ２は、−（ＣＨ２）ｑ−または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｖ２は、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族であり、４つまでのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ２−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、またはＰ（Ｏ）により任意選択で置き換えられていてもよく、
Ｑは、酸素、窒素または硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和環、部分的に不飽和の環、または芳香族環であり、
Ｘ２は、１〜４個のハロ、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣ１〜Ｃ１０脂肪族により任意選択で置換されており、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族の３つまでのメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−により任意選択で置き換えられていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、またはＣ３〜６シクロアルキルであり、
各Ｘ３、Ｘ４、およびＸ６は、独立に、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、
Ｘ５は、Ｈであり、
ただし、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のうちの１つだけは、Ｈではなく、
環Ａは、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、または５〜１４員ヘテロアリールであり、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立に、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を有しており、環Ａは、任意選択で環Ｂに結合しており、
環Ｂは、存在しないか、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、または５〜１４員ヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルは、独立に、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を有しており、
各ＪＡおよびＪＢは、独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ６〜１０アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（５〜１０員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、またはＣ１〜Ｃ１２脂肪族であり、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族の４つまでのメチレン単位は、−ＮＲ、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、またはＰ（Ｏ）により任意選択で置き換えられていてもよく、各ＪＡおよびＪＢは、独立に、１〜５個のハロ、ＣＮ、またはＮＯ２により任意選択で置換されており、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、またはＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）であり、
各ｍおよびｎは、独立に、０、１、２、３、または４であり、
各ｐおよびｑは、独立に、１または２である］。
いくつかの実施形態では、
Ｙ１は、−Ｏ−、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｘ２は、Ｈまたは−Ｕ２−Ｖ２であり、Ｘ２は、１〜４個のハロにより任意選択で置換されており、
Ｕ２は、−（ＣＨ２）ｑ−または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｖ２は、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族であり、４つまでのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ２−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、またはＰ（Ｏ）により任意選択で置き換えられていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、またはＣ３〜６シクロアルキルであり、
各Ｘ３、Ｘ４、およびＸ６は、独立に、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、
Ｘ５は、Ｈであり、
ただし、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６の少なくとも１つは、Ｈではなく、Ｘ２がＨ以外である場合、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ６は、すべてＨであり、
環Ａは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、または５〜１０員ヘテロアリールであり、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立に、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を有しており、環Ａは、任意選択で環Ｂに結合しており、
環Ｂは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、（Ｃ６〜１０アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、または５〜１０員ヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルは、独立に、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を有しており、
各ＪＡおよびＪＢは、独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ６〜１０アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（５〜１０員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、またはＣ１〜Ｃ１２脂肪族であり、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族の４つまでのメチレン単位は、−ＮＲ、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、またはＰ（Ｏ）により任意選択で置き換えられていてもよく、各ＪＡおよびＪＢは、独立に、１〜５個のハロ、ＣＮ、またはＮＯ２により任意選択で置換されており、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、またはＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）であり、
各ｍ、ｎおよびｑは、独立に、０、１、２、３、または４であり、
各ｐおよびｑは、独立に、１または２である。
別の実施形態によると、Ｘ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族、−Ｕ２−Ｖ２、または−Ｕ２−Ｖ２−Ｑであり、
Ｕ２は、−（ＣＨ２）ｑ−または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｖ２は、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族であり、４つまでのメチレン単位が、−Ｏ−、−ＮＲ２−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、またはＰ（Ｏ）により任意選択で置き換えられていてもよく、
Ｑは、酸素、窒素または硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和環、部分的に不飽和の環、または芳香族環であり、
Ｘ２は、１〜４個のハロ、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣ１〜Ｃ１０脂肪族により任意選択で置換されており、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族の３つまでのメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−により任意選択で置き換えられていてもよく、
各Ｒ３およびＲ５は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、または−（Ｃ１〜３アルキル）−（フェニル）である。
いくつかの実施形態では、Ｙ２は、−Ｏ−である。
いくつかの実施形態では、
Ｘ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｕ１−Ｖ１であり、
Ｕ２は、−（ＣＨ２）ｑ−であり、Ｖ２は、−ＯＲ３−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２−、−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ３、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＳＯ２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２ＮＨＲ３、−ＳＲ３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３）２であり、
またはＵ２は、Ｃ（Ｏ）であり、Ｖ２は、−ＯＲ３もしくはＮ（Ｒ２）２であり、
各Ｒ３およびＲ５は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、または−（Ｃ１〜３アルキル）−（フェニル）である。
いくつかの実施形態では、Ｕ１は、−（ＣＨ２）ｑ−である。他の実施形態では、Ｕ２は、−（ＣＨ２）ｑ−である。いくつかの実施形態では、ｑは、１である。他の実施形態では、Ｘ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたは−（ＣＨ２）ｑＯＲ３である。さらなる他の実施形態では、Ｘ２は、メチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、またはＣＨ２ＯＣＨ２Ｐｈである。さらなる他の実施形態では、Ｘ２は、メチル、ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２ＯＣＨ２Ｐｈである。いくつかの実施形態では、Ｘ２は、Ｃ１〜４アルキルである。他の実施形態では、Ｘ２は、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｘ６は、Ｃ１〜６アルキルである。他の実施形態では、Ｘ６は、メチル、エチル、またはイソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｘ３は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６の１つは、−Ｕ１−Ｖ１であり、その他のＸ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６の５つは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、ＪＡおよびＪＢは、それぞれ独立に、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜１０脂肪族、Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜６シクロアルキル）、またはＣ（Ｏ）（Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）またはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員ヘテロシクリル）であり、Ｃ１〜１０脂肪族基の３つまでのメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２により任意選択で置き換えられており、各ＪＡおよびＪＢは、独立に、１〜３個のハロにより任意選択で置換されている。
いくつかの実施形態では、ＪＡは、クロロ、フルオロ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、またはＯＣＦ３である。他の実施形態では、ＪＢは、ハロ、ＣＮ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２（４−メチルピペラジニル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ２ＯＨ）３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ２ＯＨ）２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２（モルホリニル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（テトラヒドロピラニル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（テトラヒドロピラニル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（４−ＢＯＣピペリジニル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）（４−メチルピペラジニル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ピロリジニル、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＣ（ＣＨ３）３、Ｏ（テトラヒドロピラニル）であり、前記テトラヒドロピラニルは、Ｃ１〜４アルキル、フルオロ、ＯＨ、またはＣＨ２ＯＨにより任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、テトラヒドロピラニルは、糖分子、例えばグリコシルまたはマンノシル基である。
別の実施形態は、式Ｂによって表される化合物を提供する
［式中、
Ｙ２は、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｘ１は、−Ｕ１−Ｖ１であり、Ｘ１は、１〜４個のハロにより任意選択で置換されており、
Ｕ１は、−（ＣＨ２）ｑ−または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｖ１は、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族であり、４つまでのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ２−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、またはＰ（Ｏ）により任意選択で置き換えられていてもよく、
環Ａは、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、または５〜１４員ヘテロアリールであり、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立に、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を有しており、環Ａは、任意選択で環Ｂに結合しており、
環Ｂは、存在しないか、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、または５〜１４員ヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルは、独立に、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を有しており、
各ＪＡおよびＪＢは、独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ６〜１０アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（５〜１０員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、またはＣ１〜Ｃ１２脂肪族であり、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族の４つまでのメチレン単位は、−ＮＲ、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、またはＰ（Ｏ）により任意選択で置き換えられていてもよく、各ＪＡおよびＪＢは、独立に、１〜５個のハロ、ＣＮ、またはＮＯ２により任意選択で置換されており、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、またはＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）であり、
各ｍおよびｎは、独立に、０、１、２、３、または４であり、
各ｑは、独立に、１または２である］。
いくつかの実施形態では、
Ｙ２は、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｘ１は、−Ｕ１−Ｖ１であり、Ｘ１は、１〜４個のハロにより任意選択で置換されており、
Ｕ１は、−（ＣＨ２）ｑ−または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｖ１は、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族であり、４つまでのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ２−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、またはＰ（Ｏ）により任意選択で置き換えられていてもよく、
環Ａは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、または５〜１０員ヘテロアリールであり、環Ａは、任意選択で環Ｂに結合しており、
環Ｂは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、（Ｃ６〜１０アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、または５〜１０員ヘテロアリールであり、
各ＪＡおよびＪＢは、独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ６〜１０アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（５〜１０員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、またはＣ１〜Ｃ１２脂肪族であり、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族の４つまでのメチレン単位は、−ＮＲ、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、またはＰ（Ｏ）により任意選択で置き換えられていてもよく、各ＪＡおよびＪＢは、独立に、１〜５個のハロ、ＣＮ、またはＮＯ２により任意選択で置換されており、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、またはＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）であり、
各ｍおよびｎは、独立に、０、１、２、３、または４である。
いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｕ１−Ｖ１であり、
Ｕ２は、−（ＣＨ２）ｑ−であり、Ｖ２は、−ＯＲ３−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２−、−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ３、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＳＯ２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２ＮＨＲ３、−ＳＲ３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３）２であり、または
Ｕ２は、Ｃ（Ｏ）であり、Ｖ２は、−ＯＲ３もしくはＮ（Ｒ２）２であり、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、またはＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、またはＣ３〜６シクロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、または−（Ｃ１〜３アルキル）−（フェニル）である。
他の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｕ１−Ｖ１であり、
Ｕ２は、−（ＣＨ２）ｑ−であり、Ｖ２は、−ＯＲ３−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２−、−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ３、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＳＯ２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２ＮＨＲ３、−ＳＲ３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３）２であり、または
Ｕ２は、Ｃ（Ｏ）であり、Ｖ２は、−ＯＲ３もしくはＮ（Ｒ２）２であり、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、またはＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、またはＣ３〜６シクロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、または−（Ｃ１〜３アルキル）−（フェニル）である。
いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｃ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、メチルである。さらなる他の実施形態では、Ｙ２は、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−である。他の実施形態では、Ｙ２は、−Ｏ（ハロＣ１〜Ｃ４アルキル）−である。いくつかの実施形態では、Ｙ２は、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−であり、環Ａは、フェニルであり、環Ｂは、存在せず、ＪＡは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）である。
別の実施形態は、式Ｃによって表される化合物を提供する
［各Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、独立に、ＨまたはＦであり、ただし、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうちの少なくとも１つは、Ｆであり、
Ｙ３は、−Ｏ−、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯｐ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
環Ａは、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、または５〜１４員ヘテロアリールであり、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立に、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を有しており、環Ａは、任意選択で環Ｂに結合しており、
環Ｂは、存在しないか、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、または５〜１４員ヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルは、独立に、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を有しており、
各ＪＡおよびＪＢは、独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ６〜１０アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（５〜１０員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、またはＣ１〜Ｃ１２脂肪族であり、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族の４つまでのメチレン単位は、−ＮＲ、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、またはＰ（Ｏ）により任意選択で置き換えられていてもよく、各ＪＡおよびＪＢは、独立に、１〜５個のハロ、ＣＮ、またはＮＯ２により任意選択で置換されており、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、またはＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）であり、
各ｍおよびｎは、独立に、０、１、２、３、または４であり、
ｐは、１または２である］。
別の実施形態では、
各Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、独立に、ＨまたはＦであり、ただし、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の少なくとも１つは、Ｆであり、
Ｙ３は、−Ｏ−、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯｐ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
環Ａは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、または５〜１０員ヘテロアリールであり、環Ａは、任意選択で環Ｂに結合しており、
環Ｂは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、（Ｃ６〜１０アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、または５〜１０員ヘテロアリールであり、
各ＪＡおよびＪＢは、独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ６〜１０アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（５〜１０員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、またはＣ１〜Ｃ１２脂肪族であり、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族の４つまでのメチレン単位は、−ＮＲ、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、またはＰ（Ｏ）により任意選択で置き換えられていてもよく、各ＪＡおよびＪＢは、独立に、１〜５個のハロ、ＣＮ、またはＮＯ２により任意選択で置換されており、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、またはＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）であり、
各ｍおよびｎは、独立に、０、１、２、３、または４である。
いくつかの実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４の１つだけは、Ｆであり、その他の３つは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｚ２は、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｚ３は、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｚ４は、Ｆである。
いくつかの実施形態では、Ｙ３は、−Ｏ−である。
別の実施形態によれば、環Ａは、フェニルである。いくつかの実施形態では、ＪＡは、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族、または−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）であり、前記Ｃ１〜４脂肪族、または−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）は、１〜４個のハロにより任意選択で置換されている。
別の実施形態によれば、環Ｂは、５〜１０員ヘテロアリールである。
別の実施形態は、式Ｄによって表される化合物を提供する
［環Ｂは、存在しないか、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、または５〜１４員ヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルは、独立に、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を有しており、
各ＪＡおよびＪＢは、独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ６〜１０アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（５〜１０員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、またはＣ１〜Ｃ１２脂肪族であり、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族の４つまでのメチレン単位は、−ＮＲ、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、またはＰ（Ｏ）により任意選択で置き換えられていてもよく、各ＪＡおよびＪＢは、独立に、１〜５個のハロ、ＣＮ、またはＮＯ２により任意選択で置換されており、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、またはＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）であり、
各ｍおよびｎは、独立に、０、１、２、３、または４である］。
別の実施形態によれば、
環Ｂは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、（Ｃ６〜１０アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、または５〜１０員ヘテロアリールであり、
各ＪＡおよびＪＢは、独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ６〜１０アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（５〜１０員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、またはＣ１〜Ｃ１２脂肪族であり、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族の４つまでのメチレン単位は、−ＮＲ、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、またはＰ（Ｏ）により任意選択で置き換えられていてもよく、各ＪＡおよびＪＢは、独立に、１〜５個のハロ、ＣＮ、またはＮＯ２により任意選択で置換されており、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、またはＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）であり、
各ｍおよびｎは、独立に、０、１、２、３、または４である。
いくつかの実施形態では、環Ｂは、フェニルであり、ＪＢは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＯＣＨ３、またはＮＯ２である。
別の実施形態は、式ＩＩＩによって表される化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、ＭおよびＭ２は、同じである。他の実施形態では、ＭおよびＭ２は、異なっている。
いくつかの実施形態では、Ｍは、
である。
他の実施形態では、Ｍ２は、
である。
さらなる他の実施形態では、Ｍ２は、環Ａ２と一緒になって、
を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｙ１は、Ｏであり、Ｘ２は、メチルである。他の実施形態では、ｔは、１であり、Ｚは、フェニルまたはピリジルである。さらなる他の実施形態では、ｔは、０である。
別の実施形態は、式Ｅによって表される化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、環Ａおよび環Ａ２は、フェニルである。他の実施形態では、Ｘ２は、Ｃ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ２は、メチルである。
いくつかの実施形態では、ＪＡおよびＪＡ２は、それぞれ独立に、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキルの１つまでのメチレン単位は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２により任意選択で置き換えられており、前記Ｃ１〜６アルキルは１〜３個のハロで置換されている。他の実施形態では、ＪＡおよびＪＡ２は、それぞれ独立に、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロ、クロロ、ＯＣＨ３、またはＯＣＦ３である。
別の実施形態は、式Ｆによって表される化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、環Ａおよび環Ａ２は、フェニルである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、またはピリジルである。いくつかの実施形態では、ＪＡおよびＪＡ２は、それぞれ独立に、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキルの１つまでのメチレン単位は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２により任意選択で置き換えられており、前記Ｃ１〜６アルキルは１〜３個のハロで置換されている。他の実施形態では、ＪＡおよびＪＡ２は、それぞれ独立に、メチルであり、ｍは、１であり、ｕは、１である。さらなる他の実施形態では、ＪＢは、メチルおよび
により任意選択で置換されているフェニルである。
別の実施形態は、式Ｇによって表される化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、Ｘ２は、メチルであり、環Ａおよび環Ａ２は、フェニルであり、ＪＡおよびＪＢは、それぞれ独立に、メチルであり、ｍは、１であり、ｎは、１である。
別の実施形態は、式Ｈによって表される化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、ｔは、１であり、Ｚは、フェニルまたはピリジルである。他の実施形態では、ｔは、０である。さらに別の実施形態では、環Ａおよび環Ａ２は、フェニルである。
別の実施形態は、以下の表の１つまたは複数から選択される化合物を提供する。
本発明はまた、本明細書に記載の化合物を作製するプロセスを提供する。これらのプロセスは、一般に、以下のスキームに記載されている。
本発明はまた、本明細書に記載の化合物、および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物を提供する。
本発明はまた、対象に、有効量の本明細書に記載の化合物または組成物を投与することを含む、対象の細菌感染症を処置または防止する方法を提供する。
該方法の一実施形態では、細菌感染症は、***症または炎症性腸疾患である。
別の実施形態は、対象に、有効量の本明細書に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または前記化合物を含む組成物を投与することを含む、対象の細菌感染症を処置または防止する方法を提供する。いくつかの実施形態では、細菌感染症は、***症または炎症性腸疾患である。いくつかの実施形態では、細菌感染症は、潰瘍性大腸炎である。他の実施形態では、細菌感染症は、クローン病である。いくつかの実施形態では、細菌感染症は、クローン病または潰瘍性大腸炎の原因である。いくつかの実施形態では、細菌感染症は、ＡＩＥＣ（付着性侵襲性ｅ．ｃｏｌｉ）株によって引き起こされる。
別の実施形態は、対象に、有効量の本明細書に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または前記化合物を含む組成物を投与することを含む、対象の炎症性腸疾患を処置または防止する方法を提供する。いくつかの実施形態では、対象は、患者である。他の実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、炎症性腸疾患は、クローン病である。他の実施形態では、炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎である。
別の実施形態は、細菌を、有効量の本明細書に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または前記化合物を含む組成物と接触させることを含む、炎症性腸疾患を有する患者から単離されたｅ．ｃｏｌｉ細菌株に由来する細菌のＦｉｍＨを阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、細菌株は、ＬＦ−８２である。
別の実施形態は、対象に、有効量の本明細書に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または前記化合物を含む組成物を投与することを含む、対象のＦｉｍＨを阻害する方法を提供する。
別の実施形態は、対象に、有効量の本明細書に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または前記化合物を含む組成物を投与することを含む、対象のｅ．ｃｏｌｉの付着を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、付着の阻害によって、粘膜下感染症の確立を防止する。
別の実施形態は、対象に、有効量の本明細書に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または前記化合物を含む組成物を投与することを含む、対象の１型線毛とＣＥＡＣＡＭ６の間の相互作用を妨害する方法を提供する。
本明細書に記載の通り、原子の特定数の範囲は、その範囲内の任意の整数を含む。例えば、１〜４個の原子を有する基は、１、２、３、または４個の原子を有することができる。
用語「安定な」は、本明細書で使用される場合、化合物を、本明細書に開示の目的の１つまたは複数のために生成、検出、回収、保存、精製および使用可能にする条件に付した場合、実質的に変化しない化合物を指す。いくつかの実施形態では、安定な化合物または化学的に可能な化合物は、４０℃またはそれ未満の温度において、湿気がない状態または他の化学的反応条件で、少なくとも１週間維持しても実質的に変化しない化合物である。
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書で使用される場合、完全に飽和しているか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有しているが、非芳香族である、直鎖（すなわち非分岐）または分岐の炭化水素鎖を意味する。
別段特定されない限り、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有し、さらなる他の実施形態では、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。脂肪族基は、直鎖または分岐の、置換または非置換アルキル、アルケニルまたはアルキニル基であり得る。具体例として、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ビニル、ｎ−ブテニル、エチニル、およびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルキル」は、本明細書で使用される場合、飽和の直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味する。用語「アルケニル」は、本明細書で使用される場合、１つまたは複数の二重結合を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味する。用語「アルキニル」は、本明細書で使用される場合、１つまたは複数の三重結合を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味する。
用語「脂環式」（または「炭素環」または「カルボシクリル」または「炭素環式」）は、飽和しているか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有することができ、３〜１４個の環炭素原子を有する、非芳香族単環式炭素を含有する環を指す。いくつかの実施形態では、環は、３〜１０個の環炭素原子を有し、他の実施形態では、環は、３〜６個の炭素原子を有する。この用語には、多環式縮合、スピロまたは架橋炭素環系が含まれる。またこの用語には、炭素環が、１つもしくは複数の非芳香族炭素環もしくは複素環、または１つもしくは複数の芳香族環、またはその組合せに縮合し得る多環式環系が含まれ、ここで、接続ラジカルまたは接続点は、炭素環上にある。縮合二環式環系は、２個の隣接する環原子を共有する２つの環を含み、架橋二環式基は、３個または４個の隣接する環原子を共有する２つの環を含み、スピロ二環式環系は、１個の環原子を共有する。脂環式基の例として、シクロアルキルおよびシクロアルケニル基が挙げられるが、これらに限定されない。具体例として、シクロヘキシル、シクロプロペニルおよびシクロブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「複素環」（または「ヘテロシクリル」または「複素環式」）は、本明細書で使用される場合、１つまたは複数の環の炭素が、Ｎ、ＳまたはＯなどのヘテロ原子によって置き換えられている、飽和しているか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有することができ、３〜１４個の環原子を有する、非芳香族単環式環を指す。いくつかの実施形態では、環は、３〜１０個の環原子を有し、他の実施形態では、環は、３〜６個の環原子を有する。さらなる他の実施形態では、環は、５〜６個の環原子を有する。この用語には、多環式縮合、スピロまたは架橋複素環系が含まれる。またこの用語には、複素環が、１つもしくは複数の非芳香族炭素環もしくは複素環、または１つもしくは複数の芳香族環、またはその組合せに縮合し得る多環式環系が含まれ、ここで、接続ラジカルまたは接続点は、複素環上にある。
複素環の例として、ピペリジニル、ピペラジニル（piperizinyl）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、トリアゼパニル、アゾカニル、ジアゾカニル、トリアゾカニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾカニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、チアゾカニル、ベンゾイミダゾロニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、モルホリノ、例えば、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエノチエニル、チエノチアゾリル、ベンゾチオラニル、ベンゾジチアニル、３−（１−アルキル）−ベンゾイミダゾール−２−オニル、および１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オニルが挙げられるが、これらに限定されない。
環式基（例えば脂環式および複素環）は、直線的に縮合され、架橋されていてもよく、またはスピロ環であってもよい。
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素の１つまたは複数を意味する（窒素、硫黄、リンもしくはケイ素の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素の四級化形態、または複素環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルなどのような）、ＮＨ（ピロリジニルなどのような）もしくはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルなどのような）を含む）。
用語「不飽和」は、本明細書で使用される場合、部分が、１つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。当業者に公知であり得る通り、不飽和基は、部分的に不飽和であるか、または完全に不飽和であり得る。部分的に不飽和の基の例として、ブテン、シクロヘキセンおよびテトラヒドロピリジンが挙げられるが、これらに限定されない。完全に不飽和の基は、芳香族、抗芳香族または非芳香族であり得る。完全に不飽和の基の例として、フェニル、シクロオクタテトラエン、ピリジル、チエニル、および１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルコキシ」または「チオアルキル」は、本明細書で使用される場合、酸素（「アルコキシ」、例えば−Ｏ−アルキル）または硫黄（「チオアルキル」、例えば−Ｓ−アルキル）原子を介して分子に接続している、既に定義されているアルキル基を指す。
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロ脂肪族」および「ハロアルコキシ」は、場合によっては、１つまたは複数のハロゲン原子で置換されているアルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。この用語には、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＦ３などの全フッ素置換アルキル基が含まれる。
用語「ハロゲン」、「ハロ」および「ｈａｌ」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」などのようなより大きい部分の一部として使用される用語「アリール」は、炭素環式芳香族環系を指す。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用することができる。
炭素環式芳香族環基は、炭素環原子（典型的に６〜１４個）だけを有しており、この基には、フェニルなどの単環式芳香族環、および２つまたはそれ超の炭素環式芳香族環が互いに縮合している縮合多環式芳香族環系が含まれる。例として、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシルおよび２−アントラシルが挙げられる。また、用語「炭素環式芳香族環」の範囲には、本明細書で使用される場合、インダニル、フタルイミジル、ナフチミジル（naphthimidyl）、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなどのような、芳香族環が１つまたは複数の非芳香族環（炭素環式または複素環式）に縮合している基が含まれ、ここで、接続ラジカルまたは接続点は、芳香族環上にある。
単独で、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」などのようなより大きい部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」、「複素芳香族」、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」および「複素芳香族基」は、単環式芳香族複素環、および単環式芳香族環が１つまたは複数の他の芳香族環に縮合している多環式芳香族環を含む、５〜１４員を有する芳香族複素環基を指す。ヘテロアリール基は、１つまたは複数の環ヘテロ原子を有する。また、用語「ヘテロアリール」の範囲には、本明細書で使用される場合、芳香族環が１つまたは複数の非芳香族環（炭素環式または複素環式）に縮合している基が含まれ、ここで、接続ラジカルまたは接続点は、芳香族環上にある。二環式６，５芳香族複素環は、本明細書で使用される場合、例えば第２の５員環に縮合している６員芳香族複素環であり、ここで、接続ラジカルまたは接続点は、６員環上にある。
５〜１０員ヘテロアリールには、単環式および二環式環の両方が含まれると理解されるものとする。例えば、５〜１０員ヘテロアリールには、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式環、および酸素、窒素または硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式環が含まれ得る。
ヘテロアリール基の例として、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルまたはチアジアゾリル、例えば、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル、テトラゾリル、２−チエニル、３−チエニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、アクリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、または４−イソキノリニル）が挙げられる。
用語「保護基」および「保護性基」は、本明細書で使用される場合、交換可能であり、複数の反応性部位を有する化合物における１つまたは複数の所望の官能基を一時的に妨害するために使用される薬剤を指す。ある特定の実施形態では、保護基は、以下の特徴、ａ）保護された基質を得るのに良好な収率で、官能基に選択的に添加されること、ｂ）他の反応性部位の１つまたは複数において生じる反応に対して安定であること、およびｃ）再生された脱保護官能基を攻撃しない試薬によって、良好な収率で選択的に除去可能であることの１つもしくは複数、または好ましくはすべてを有する。当業者に理解され得る通り、ある場合には、試薬は、化合物における他の反応基を攻撃しない。また他の場合には、試薬は、化合物における他の反応基と反応し得る。保護基の例は、Greene, T.W.、Wuts, P.Gの「Protective Groups in Organic Synthesis」、第３版、John Wiley & Sons、New York:１９９９年（および他の出版本）に詳説されており、その内容全体は、参照によって本明細書に組み込まれる。用語「窒素保護基」は、本明細書で使用される場合、多官能性化合物における１つまたは複数の所望の窒素反応性部位を一時的に妨害するために使用される薬剤を指す。また、好ましい窒素保護基は、前述の保護基について例示した特徴を有しており、ある特定の例示的な窒素保護基は、Greene, T.W.、Wuts, P.Gの「Protective Groups in Organic Synthesis」、第３版、John Wiley & Sons、New York:１９９９年の第７章にも詳説されており、その内容全体は、参照によって本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、脂肪族鎖のメチレン単位は、示されている場合、任意選択で別の原子または基で置き換えられている。このような原子または基の例として、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−が挙げられるが、これらに限定されない。これらの原子または基は、組み合わさって、より大きい基を形成することができる。このようなより大きい基の例として、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、および−ＮＲＳＯ２ＮＲ−（Ｒは、例えば、ＨもしくはＣ１〜６脂肪族であり、またはそれ以外では本明細書で定義されている）が挙げられるが、これらに限定されない。
これらの基は、単結合、二重結合または三重結合を介して、脂肪族鎖のメチレン単位に結合し得ると理解されたい。二重結合を介して脂肪族鎖に結合している任意選択の置換え（この場合は窒素原子）の一例は、−ＣＨ２ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ３であり得る。ある場合には、特に末端上では、任意選択の置換えは、三重結合を介して脂肪族基に結合し得る。この一例は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｎであり得る。この状況では、末端窒素は、別の原子に結合していないと理解されたい。
また、用語「メチレン単位」は、分岐または置換メチレン単位も指すことができると理解されたい。例えば、イソプロピル部分［−ＣＨ（ＣＨ３）２］では、最初に言及した「メチレン単位」を置き換える窒素原子（例えばＮＲ）は、ジメチルアミン［−Ｎ（ＣＨ３）２］をもたらし得る。こうした場合、窒素原子は、それに結合している任意の追加の原子を有することはなく、「ＮＲ」の「Ｒ」は、この場合存在できないことが、当業者に理解され得る。
用語「炭素単位」および「メチレン単位」は、交換可能である。これらの用語は、以下の炭化水素ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨに示されている４つの個々の「メチレン単位」などの、様々な結合順の脂肪族基の炭素単位を指すと理解されるものとする。
安定な構造をもたらす基のこれらの置換えおよび組合せだけが、企図される。任意選択の置換えは、鎖中および／または鎖の末端の両方、すなわち接続点および／または末端の両方に存在し得る。また、２つの任意選択の置換えは、それによって化学的に安定な化合物が得られる限り、鎖中で互いに隣接し得る。また、任意選択の置換えは、鎖中の炭素原子のすべてを完全に置き換えることができる。例えば、Ｃ３脂肪族を、任意選択で−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−および−ＮＲ−によって置き換えると、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−（尿素）を形成することができる。
別段指定されない限り、置換えが末端で生じる場合、置換え原子は、末端上のＨに結合している。例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３が任意選択で−Ｏ−で置き換えられるならば、得られる化合物は、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨになり得る。末端原子が、任意の自由原子価電子を含有していない場合、水素原子は、末端において必要ではない（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝Ｏまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｎ）と理解されたい。
別段指定されない限り、本明細書に図示されている構造はまた、構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性、ジアステレオマー、幾何、立体構造、および回転）形態を含むことを意味する。例えば、各不斉中心に関するＲおよびＳ構造、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）立体構造異性体は、本発明に含まれる。当業者に理解され得る通り、置換基は、任意の回転可能な結合の周りで自由に回転することができる。例えば、
として図示される置換基は、
も表す。
したがって、本化合物の単一の立体化学的異性体ならびに鏡像異性、ジアステレオマー、幾何、立体構造および回転混合物は、本発明の範囲に含まれる。
別段指定されない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体形態は、本発明の範囲に含まれる。
本発明の化合物では、特定の同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定な同位体を表すことを意味する。別段指定されない限り、位置が「Ｈ」または「水素」として具体的に指定されている場合、その位置は、その天然存在度の同位体組成で水素を有すると理解される。また、別段指定されない限り、位置が「Ｄ」または「重水素」として具体的に指定されている場合、その位置は、０．０１５％である天然存在度の重水素を少なくとも３３４０倍超える存在度で重水素を有する（すなわち、重水素が少なくとも５０．１％組み込まれる）と理解される。
「Ｄ」および「ｄ」は、両方、重水素を指す。
またさらに、別段指定されない限り、本明細書に図示されている構造は、１つまたは複数の同位体的に濃縮された原子が存在する点だけが異なっている化合物を含むことを意味する。例えば、重水素もしくはトリチウムによって水素が置き換えられること、または１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−濃縮炭素によって炭素が置き換えられることを除いて、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲に含まれる。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
本明細書に記載の通り、示されている本発明の化合物は、一般に本明細書に示されているか、または本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種によって例示されているものなどの１つまたは複数の置換基で、任意選択で置換されていてもよい。句「任意選択で置換されている」は、句「置換または非置換」と交換可能に使用されることを理解されよう。一般に、用語「置換されている」は、用語「任意選択で」が先行していても先行していなくても、特定の置換基のラジカルで、所与の構造の水素ラジカルが置き換えられることを指す。別段指定されない限り、任意選択で置換されている基は、基のそれぞれ置換可能な位置に置換基を有することができ、任意の所与の構造において、１つ超の位置が特定の基から選択される１つ超の置換基で置換され得る場合、置換基は、あらゆる位置において同じであっても異なっていてもよい。
安定な構造をもたらすこれらの置換基の選択および組合せだけが企図される。このような選択および組合せは、当業者に明らかであり、過度の実験方法を用いずに決定することができる。
用語「環原子」は、芳香族基、シクロアルキル基または非芳香族複素環の環中にある、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳなどの原子である。
芳香族基における「置換可能な環原子」は、水素原子に結合している環の炭素または窒素原子である。水素は、適切な置換基により任意選択で置き換えられていてもよい。したがって、用語「置換可能な環原子」は、２つの環が縮合している場合に共有される環の窒素または炭素原子を含まない。さらに、「置換可能な環原子」は、環の炭素または窒素原子が水素以外の部分に既に接続していることを構造が示している場合、それらの原子を含まない。
アリール基は、本明細書で定義の通り、適切な置換基に結合し得る、１つまたは複数の置換可能な環原子を含有することができる。アリール基の置換可能な環の炭素原子上の適切な置換基の例として、Ｒ’が挙げられる。Ｒ’は、−Ｒａ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−Ｆ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｏ−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＳＲａ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＣＯＯＲａ、−ＮＲｃＮＲｃＣＯＲａ、−ＮＲｃＮＲｃＣＯ２Ｒａ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＣＳＮ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｃＣＯＲａ、−ＮＲｃＣＯＯＲａ、−ＮＲｃＣＳＲａ、−ＮＲｃＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｃＮＲｃＣ（Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｃＣＳＮ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｃＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−ＯＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂまたは−ＯＳ（Ｏ）ｐＲａであり、ｐは、１または２である。
Ｒａ〜Ｒｄは、それぞれ独立に、−Ｈ、脂肪族基、芳香族基、非芳香族炭素環式もしくは複素環式基であり、または−Ｎ（ＲａＲｂ）は、一緒になって、非芳香族複素環式基を形成する。Ｒａ〜Ｒｄによって表される脂肪族、芳香族および非芳香族複素環式基、ならびに−Ｎ（ＲａＲｂ）によって表される非芳香族複素環式基は、それぞれ任意選択で独立に、Ｒ＃によって表される１つまたは複数の基で置換されている。好ましくは、Ｒａ〜Ｒｄは、非置換である。
Ｒ＃は、ハロゲン、Ｒ＋、−ＯＲ＋、−ＳＲ＋、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＣＯＲ＋、−ＣＯＯＲ＋、−ＮＨＣＯ２Ｒ＋、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＮＨＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＳＯ２Ｒ＋、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、または−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２である。
Ｒ＋は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、単環式アリール基、非芳香族炭素環式または複素環式基であり、これらはそれぞれ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アミン、アルキルアミンまたはジアルキルアミンにより任意選択で置換されている。好ましくは、Ｒ＋は非置換である。
脂肪族または非芳香族複素環式または炭素環式基は、本明細書で使用される場合、１つまたは複数の置換基を含有することができる。脂肪族基、または非芳香族複素環式基の環の炭素に適した置換基の例は、Ｒ’’である。Ｒ’’には、Ｒ’について先に列挙した置換基、および＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊＊、＝ＮＮ（Ｒ＊＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、＝ＮＲ＊＊、スピロシクロアルキル基または縮合シクロアルキル基が含まれる。各Ｒ＊＊は、独立に、水素、非置換アルキル基または置換アルキル基から選択される。Ｒ＊＊によって表されるアルキル基上の置換基の例として、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルが挙げられる。
ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル基が、窒素原子を含有している場合、その基は、置換または非置換であってよい。ヘテロアリール基の芳香族環における窒素原子が、置換基を有している場合、その窒素は、第四級窒素であり得る。
非芳香族の窒素含有複素環式基の置換のための好ましい位置は、窒素環原子である。非芳香族複素環式基またはヘテロアリール基の窒素上の適切な置換基には、−Ｒ＾、−Ｎ（Ｒ＾）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ＾、ＣＯ２Ｒ＾、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＾、−ＳＯ２Ｒ＾、ＳＯ２Ｎ（Ｒ＾）２、Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＾）２、Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＾）２、および−ＮＲ＾ＳＯ２Ｒ＾（Ｒ＾は、水素、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール、置換アリール、複素環もしくは炭素環、または置換複素環もしくは炭素環である）が含まれる。Ｒ＾によって表される基上の置換基の例として、アルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、スルホニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アリール、炭素環もしくは複素環、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルが挙げられる。好ましくは、Ｒ＾は、置換されていない。
環の窒素上で置換されており、環の炭素原子において分子の残りに接続している、非芳香族の窒素含有複素環は、Ｎ置換されていると言われる。例えば、Ｎアルキルピペリジニル基は、ピペリジニル環の２つ、３つまたは４つの位置において分子の残りに接続しており、環の窒素においてアルキル基で置換されている。環の窒素上で置換されており、第２の環の窒素原子において分子の残りに接続している、ピラジニルなどの非芳香族の窒素含有複素環は、Ｎ’置換−Ｎ−複素環であると言われる。例えば、Ｎ’アシルＮ−ピラジニル基は、１個の環の窒素原子において分子の残りに接続しており、第２の環の窒素原子においてアシル基で置換されている。
本明細書で使用される場合、任意選択で置換されているアラルキルは、アルキルおよびアリール部分の両方の上で置換されていてもよい。別段指定されない限り、本明細書で使用される場合、任意選択で置換されているアラルキルは、アリール部分上で任意選択で置換されている。
用語「結合」および「存在しない」は、基が存在しないことを示すために、交換可能に使用される。
本発明の化合物は、本明細書では、それらの化学構造および／または化学名によって定義される。化合物が、化学構造および化学名の両方によって言及され、化学構造と化学名に矛盾がある場合、化合物の識別は、化学構造によって決定される。
本発明の化合物は、処置に合った自由な形態で、または適切な場合、薬学的に許容される塩で存在し得る。
薬学的に許容される塩
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の副作用、例えば毒性、刺激、アレルギー応答等なしに、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な損益比に見合った化合物の塩を指す。
薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、S. M. Bergeらは、J. Pharmaceutical Sciences、１９７７年、６６巻、１〜１９頁において薬学的に許容される塩を詳説しており、この文書は、参照によって本明細書に組み込まれる。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機および有機酸および塩基に由来する塩が含まれる。これらの塩は、化合物の最終的な単離および精製中に、ｉｎ ｓｉｔｕで調製することができる。酸付加塩は、１）遊離塩基形態の精製化合物を、適切な有機または無機酸と反応させ、２）こうして形成された塩を単離することによって調製することができる。
薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸、または有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸を用いて、あるいはイオン交換などの当技術分野で使用されている他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パルモ酸塩（palmoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が含まれる。
塩基付加塩は、１）酸形態の精製化合物を、適切な有機または無機塩基と反応させ、２）こうして形成された塩を単離することによって調製することができる。適切な塩基から導出された塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、リチウム、およびカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウムおよびカルシウム）塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が含まれる。本発明はまた、本明細書に開示の化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定する。このような四級化によって、水溶性または油溶性または分散性生成物を得ることができる。
さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、ならびにハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルホン酸低級アルキルおよびスルホン酸アリールなどの対イオンを使用して形成されたアミンカチオンが含まれる。他の酸および塩基は、それら自体が薬学的に許容されないものであっても、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸または塩基付加塩を得るのに中間体として有用な塩の調製に用いることができる。
本発明は、異なる薬学的に許容される塩の混合物／組合せ、ならびに遊離形態および薬学的に許容される塩としての化合物の混合物／組合せを含むことを理解されたい。
本発明の化合物に加えて、本発明の化合物の薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグも、本明細書で識別された障害を処置または防止するための組成物において用いることができる。
本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、用語「プロドラッグ」は、加水分解され、酸化し、またはその他の方法により生物学的条件下（ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ）で反応して、本発明の化合物を提供することができる、化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生物学的条件下でこのような反応を受けると活性になることができ、またはそれらの未反応形態で活性を有することができる。本発明で企図されるプロドラッグの例として、生加水分解性部分、例えば生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバメート、生加水分解性炭酸エステル、生加水分解性ウレイド、および生加水分解性ホスフェート類似体を含む、本発明の化合物の類似体または誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグの他の例として、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ、または−ＯＮＯ２部分を含む、本発明の化合物の誘導体が挙げられる。プロドラッグは、典型的に、BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY（１９９５年）、１７２〜１７８頁、９４９〜９８２頁（Manfred E. Wolff編、第５版）によって記載の方法などの周知の方法を使用して調製することができる。
「薬学的に許容される誘導体」は、それを必要としている患者に投与されると、本明細書の他の部分に記載の化合物またはその代謝産物もしくは残基を、直接的または間接的に提供することができる付加物または誘導体である。薬学的に許容される誘導体の例として、エステルおよびこのようなエステルの塩が挙げられるが、これらに限定されない。
「薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグ」には、レシピエントに投与されると、本発明の化合物または阻害活性を有するそれらの代謝産物もしくは残基を直接的または間接的に提供することができる、本発明の化合物の任意の薬学的に許容されるエステル、エステルの塩、または他の誘導体もしくはそれらの塩が含まれる。特に有利な誘導体またはプロドラッグは、このような化合物が患者に投与されると、本発明の化合物のバイオアベイラビリティを増大するもの（例えば、経口投与された化合物を、より容易に血中に吸収させることによって）、または親種と比較して、生物学的区画（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物の送達を促進するものである。
本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグには、エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩およびスルホン酸エステルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、句「副作用」は、治療（例えば、予防剤または治療剤）の望ましくない有害作用を包含する。副作用は、常に望ましくないが、望ましくない作用が、必ずしも有害であるとは限らない。治療（例えば、予防剤または治療剤）によって生じた有害作用は、害を及ぼし、または不快であり、または危険を伴うおそれがある。副作用には、発熱、悪寒、嗜眠、胃腸毒性（胃および腸管の潰瘍およびびらんを含む）、悪心、嘔吐、神経毒性、腎毒性、腎毒性（乳頭壊死および慢性間質性腎炎などの状態を含む）、肝毒性（血清肝酵素レベルの上昇を含む）、骨髄毒性（白血球減少症、骨髄抑制、血小板減少症および貧血を含む）、口内乾燥、金気、妊娠期間の延長、脱力感、傾眠、疼痛（筋痛、骨痛および頭痛を含む）、抜け毛、無力症、浮動性めまい、錐体外路症状、アカシジア、心血管障害および性機能障害が含まれるが、これらに限定されない。
一実施形態では、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバントまたはビヒクルを含む医薬組成物である。一実施形態では、本発明は、有効量の本発明の化合物および薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバントまたはビヒクルを含む医薬組成物である。薬学的に許容される担体には、例えば所期の投与形態に関して適切に選択された、従来の薬務に従う医薬品用の希釈剤、賦形剤または担体が含まれる。
薬学的に許容される担体は、化合物の生物活性を過度に阻害しない不活性成分を含有していてもよい。薬学的に許容される担体は、対象に投与すると生体適合性があるもの、例えば非毒性、非炎症性、非免疫原性であり、または他の望ましくない反応もしくは副作用を生じないものであるべきである。標準的な医薬製剤化技術を用いることができる。
薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルには、本明細書で使用される場合、所望の特定の剤形に適している任意のおよびすべての溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散助剤もしくは懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤もしくは乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤等が含まれる。Remington's Pharmaceutical Sciences、第１６版、E. W. Martin（Mack Publishing Co.、Easton、Pa.、１９８０年）は、薬学的に許容される組成物を製剤化するのに使用される様々な担体、および組成物を調製するための公知の技術を開示している。任意の従来の担体媒体が、任意の望ましくない生物学的作用をもたらし、またはその他の方法で薬学的に許容される組成物の任意の他の構成成分（複数可）と害のある方式で相互作用するなどによって、本発明の化合物と適合しない場合を除いて、その使用は、本発明の範囲に含まれることが企図される。
薬学的に許容される担体として働くことができる材料のいくつかの例として、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えばトウモロコシデンプンおよびバレイショデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末化トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばカカオバターおよび坐剤ワックス；油、例えばピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油；グリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張生理食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、ならびに他の非毒性の適合性のある滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびにやはり薬剤師の判断に従って組成物中に存在することができる、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および賦香剤、保存剤、ならびに抗酸化剤が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物またはその医薬品用の塩は、本明細書で定義の通り、対象に投与するための医薬組成物に製剤化することができる。細菌感染症、例えばＩＢＤを処置または防止するのに有用な量の化合物、および薬学的に許容される担体を含むこれらの医薬組成物は、本発明の別の実施形態である。
一実施形態では、本発明は、対象に、有効量の本発明の化合物または組成物を投与することを含む、それを必要としている対象の細菌感染症、例えばＩＢＤを処置または防止する方法である。
本明細書で使用される場合、用語「対象」、「患者」および「哺乳動物」は、交換可能に使用される。用語「対象」および「患者」は、動物（例えばトリ、例えばニワトリ、ウズラもしくはシチメンチョウ、または哺乳動物）、好ましくは非霊長類（例えば、雌ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、モルモット、ラット、ネコ、イヌおよびマウス）および霊長類（例えば、サル、チンパンジーおよびヒト）を含めた哺乳動物、より好ましくはヒトを指す。一実施形態では、対象は、非ヒト動物、例えば家畜動物（例えば、ウマ、雌ウシ、ブタまたはヒツジ）、またはペット（例えば、イヌ、ネコ、モルモットまたはウサギ）である。好ましい一実施形態では、対象は、ヒトである。
本明細書で使用される場合、「有効量」は、所望の生物学的応答を誘発するのに十分な量を指す。本発明では、所望の生物学的応答は、細菌（bateria）感染症の重症度、期間、進行もしくは発症を低減もしくは寛解させ、細菌感染症の進展を防止し、細菌感染症の退行を引き起こし、細菌感染症に関連する症状の再発、発生、発症もしくは進行を防止し、または別の治療の予防的もしくは治療的作用（複数可）を促進もしくは改善することである。対象に投与される化合物の正確な量は、投与機序、疾患または状態のタイプおよび重症度、ならびに対象の特徴、例えば全体的な健康状態、年齢、性別、体重および薬物耐性に応じて決まる。また化合物の量は、細菌感染症の度合い、重症度およびタイプ、ならびに投与機序に応じて決まる。当業者は、これらおよび他の要因に応じて、適切な投与量を決定することができよう。他の薬剤と併用投与される場合、例えば細菌感染症薬剤と併用投与される場合、第２の薬剤の「有効量」は、使用される薬物のタイプに応じて決まる。承認薬剤に適した投与量は、公知であり、対象の状態、処置を受ける状態（複数可）のタイプ、および使用される本発明の化合物の量に従って、当業者によって調節され得る。量が明確に記載されていない場合、有効量は推定されるべきである。
本明細書で使用される場合、用語「処置する」、「処置」および「処置を行う」は、細菌感染症の進行、重症度および／もしくは期間の低減もしくは緩和、または１つもしくは複数の治療（例えば、１つまたは複数の治療剤、例えば本発明の化合物）の投与から生じる細菌感染症の１つもしくは複数の症状（好ましくは、１つまたは複数の識別可能な症状）の緩和を指す。具体的な実施形態では、用語「処置する」、「処置」および「処置を行う」は、細菌感染症の少なくとも１つの測定可能な物理的パラメータの緩和を指す。他の実施形態では、用語「処置する」、「処置」および「処置を行う」は、例えば識別可能な症状を安定化することによって身体的に、例えば身体的パラメータを安定化することによって生理的に、またはその両方によって、細菌感染症の進行を阻害することを指す。他の実施形態では、用語「処置する」、「処置」および「処置を行う」は、細菌感染症の低減または安定化を指す。
本明細書で使用される場合、用語「防止する」、「防止」および「防止を行う」は、所与の細菌感染症の獲得もしくは発症の危険性の低減、または再発もしくは細菌感染症の低減もしくは阻害を指す。一実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載の状態、疾患または障害のいずれかに対する遺伝的素因を有する患者、好ましくはヒトに、防止的方策として投与される。
本発明の薬学的に許容される組成物は、ヒトおよび他の動物に、処置を受ける感染症の重症度に応じて、経口、直腸内、非経口、嚢内、腟内、腹腔内、局所（散剤、軟膏または点滴などによって）、頬側により、経口または鼻腔用スプレー等として投与することができる。
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルション剤、マイクロエマルション剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれるが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液体剤形は、一般に当技術分野で使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシおよびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有することができる。経口組成物は、不活性希釈剤に加えて、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、ならびに賦香剤を含むこともできる。
注射可能な調製物、例えば注射可能な滅菌水性または油性懸濁液は、公知の技術に従って、適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して製剤化することができる。また、注射可能な滅菌調製物は、例えば１，３−ブタンジオール溶液としての、非毒性の非経口に許容される希釈剤または溶媒中の注射可能な滅菌溶液、懸濁液またはエマルションであり得る。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに滅菌固定油は、従来、溶媒または懸濁化媒体として用いられている。この目的では、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油を用いることができる。さらに、注射剤の調製物には、オレイン酸などの脂肪酸が使用される。
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルタを介して濾過することによって、または滅菌剤を、滅菌水もしくは他の注射可能な滅菌媒体に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態に、使用前に組み込むことによって、滅菌することができる。
本発明の化合物の作用を延長させるために、皮下または筋肉内注射によって化合物の吸収を緩徐させることがしばしば望ましい。このことは、水溶性が低い結晶性または非晶質材料の液体懸濁液を使用することによって達成され得る。次に、化合物の吸収速度は、化合物の溶解速度に応じて決まり、溶解速度は、結晶の大きさおよび結晶形に応じて決まり得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、化合物を油性ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成される。注射可能なデポー形態は、化合物を生分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリドに入れたマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。化合物の放出速度は、化合物とポリマーの比、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。また、注射可能なデポー製剤は、身体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルションに化合物を封入することによって調製される。
直腸または膣内投与のための組成物は、好ましくは坐剤であり、坐剤は、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが体温で液体になり、したがって直腸または膣腔内で溶融し、活性化合物を放出する適切な非刺激性の賦形剤または担体、例えばカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスと混合することによって調製することができる。
経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。このような固体剤形では、活性化合物は、少なくとも１種の不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、ならびに／またはａ）充填剤もしくは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなど、ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、バレイショもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、ｅ）可溶化遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収加速剤、例えば第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなど、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、ならびにｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含むこともできる。
また、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、類似のタイプの固体組成物を、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティングおよび医薬製剤技術分野で周知の他のコーティングを用いて調製することができる。また、これらの剤形は、任意選択で乳白剤を含有することができ、腸管のある特定の一部だけでまたは優先的に、任意選択で遅延方式で活性成分（複数可）を放出する組成物であり得る。使用できる包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。また、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレン（polethylene）グリコールなどの賦形剤を使用して、類似のタイプの固体組成物を、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることができる。
また、活性化合物は、先に記載の１種または複数の賦形剤を含むマイクロカプセル化形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤化技術分野で周知の他のコーティングを用いて調製することができる。このような固体剤形では、活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤、例えばスクロース、ラクトースまたはデンプンと混ぜ合わせることができる。また、このような剤形は、通常の慣行通り、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、打錠用滑沢剤および他の打錠用助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースを含むことができる。また、カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含むことができる。また、これらの剤形は、任意選択で乳白剤を含有することができ、腸管のある特定の一部だけでまたは優先的に、任意選択で遅延方式で活性成分（複数可）を放出する組成物であり得る。使用できる包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、軟膏、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチ剤が含まれる。活性な構成成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体および必要に応じて任意の必要な保存剤または緩衝液と混ぜ合わされる。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬も、本発明の範囲に含まれることが企図される。さらに本発明は、経皮パッチの使用を企図し、それによって、化合物を身体に制御送達できるという追加の利点を有する。このような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解または分配させることによって作製され得る。また、吸収促進剤を使用して、皮膚を介する化合物の流動を増大することができる。その速度は、律速膜を提供することによって、またはポリマーマトリックスもしくはゲルに化合物を分散させることによって制御することができる。
本発明の組成物は、経口、非経口により、吸入スプレーによって、局所、直腸内、経鼻、頬側、膣内により、または移植片リザーバーを介して投与することができる。用語「非経口」には、本明細書で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内および頭蓋内の注射または注入技術が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内または静脈内投与される。
本発明の組成物の注射可能な滅菌形態は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、当技術分野で公知の技術に従って、適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して製剤化することができる。また、注射可能な滅菌調製物は、例えば１，３−ブタンジオール溶液としての、非毒性の非経口に許容される希釈剤または溶媒中の注射可能な滅菌溶液または懸濁液であり得る。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに滅菌固定油は、従来、溶媒または懸濁化媒体として用いられている。この目的では、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油を用いることができる。注射剤の調製物には、脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体が有用であり、天然の薬学的に許容される油、例えばオリーブ油またはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチレン化型も有用である。また、これらの油性溶液または懸濁液は、エマルションおよび懸濁液を含む一般に薬学的に許容される剤形の製剤に使用される、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えばカルボキシメチルセルロースまたは類似の分散化剤を含有することができる。また、薬学的に許容される固体、液体または他の剤形の製造に一般に使用される、他の一般に使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎ類、Ｓｐａｎ類および他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ促進剤を、製剤化の目的で使用することができる。
本発明の医薬組成物は、限定されるものではないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液剤または溶液剤を含めた任意の経口に許容される剤形で、経口投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、一般に使用される担体には、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが含まれるが、これらに限定されない。また、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムが、典型的に添加される。カプセル形態の経口投与では、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。経口使用のために水性懸濁液が必要な場合、活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と組み合わされる。また所望に応じて、ある特定の甘味剤、香味剤または着色剤を添加することができる。
あるいは、本発明の医薬組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与することができる。坐剤は、薬剤を、室温では固体であるが直腸温度では液体になり、したがって直腸内で溶融して薬物を放出する、適切な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。このような材料には、カカオバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが含まれるが、これらに限定されない。
本発明の医薬組成物はまた、特に処置の標的が、目、皮膚または下部腸管の疾患を含めた、局所適用によって容易に到達できる領域または器官を含む場合、局所投与することができる。適切な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれに合わせて容易に調製される。
下部腸管のための局所適用は、直腸坐剤製剤（先を参照）または適切な浣腸製剤で行うことができる。局所経皮パッチを使用することもできる。
局所適用では、医薬組成物は、１種または複数の担体に懸濁または溶解した活性な構成成分を含有する、適切な軟膏に製剤化することができる。本発明の化合物の局所投与のための担体には、鉱物油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水が含まれるが、これらに限定されない。あるいは、医薬組成物は、１種または複数の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解した活性な構成成分を含有する、適切なローション剤またはクリーム剤に製剤化することができる。適切な担体には、鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれるが、これらに限定されない。
点眼のための使用では、医薬組成物は、等張のｐＨ調節済み滅菌生理食塩水中の微粒子化懸濁液として、または好ましくは、等張のｐＨ調節済み滅菌生理食塩水中の溶液として、塩化ベンザルコニウム（benzylalkonium）などの保存剤を用いてまたは用いずに製剤化することができる。あるいは、点眼のための使用では、医薬組成物は、軟膏、例えばワセリンに製剤化することができる。
本発明の医薬組成物はまた、鼻エアロゾルまたは吸入によって投与することができる。このような組成物は、医薬製剤化分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを促進するための吸収助長剤、フッ化炭素、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散化剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製することができる。
本発明の化合物を利用する投与レジメンは、処置を受ける障害および障害の重症度；用いられる具体的な化合物の活性；用いられる具体的な組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事；用いられる具体的な化合物の投与時間、投与経路および排出速度；対象の腎臓および肝臓の機能；ならびに用いられる特定の化合物またはその塩、処置期間；用いられる具体的な化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、ならびに医療分野で周知の類似の因子を含めた様々な因子に従って選択することができる。当業者は、疾患を処置し、例えば防止し、阻害し（完全にまたは部分的に）、または疾患の進歩を停止させるのに必要な本発明の化合物の有効量を容易に決定し、処方することができる。
本発明の化合物の投与量は、約０．０１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ／日、約０．０１〜約５０ｍｇ／体重ｋｇ／日、約０．１〜約５０ｍｇ／体重ｋｇ／日、または約１〜約２５ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲であり得る。１日当たりの総量は、単回投与で投与することができ、または１日２回、３回もしくは４回などの複数回投与で投与することができると理解される。
本発明の方法で使用するための化合物は、単位剤形に製剤化することができる。用語「単位剤形」は、処置を受ける対象に合わせた単位投与量として適した物質的に別個の単位を指し、各単位は、任意選択で適切な医薬品用の担体と共同して所望の治療作用をもたらすように算出された所定量の活性材料を含有する。単位剤形は、単一の１日用量、または複数の１日用量（例えば、１日当たり約１〜４回またはそれを超える回数）の１つに合うようにすることができる。複数の１日用量が使用される場合、単位剤形は、用量ごとに同じでも異なっていてもよい。
有効量は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を単独で、または追加の適切な治療剤、例えばがん治療剤と組み合わせて用いる本発明の方法または医薬組成物で実現され得る。組合せ治療が用いられる場合、有効量は、第１の量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、および第２の量の追加の適切な治療剤を使用して実現され得る。
一実施形態では、本発明の化合物および追加の治療剤は、有効量（すなわち、それぞれ単独で投与される場合に治療上有効となり得る量）でそれぞれ投与される。別の実施形態では、本発明の化合物および追加の治療剤は、それぞれ、単独では治療作用をもたらさない量（治療用量以下）で投与される。さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、有効量で投与することができ、追加の治療剤は、治療用量以下で投与される。さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、治療用量以下で投与することができ、追加の治療剤、例えば適切ながん治療剤は、有効量で投与される。
本明細書で使用される場合、用語「組み合わせて」または「併用投与」は、１つ超の治療（例えば、１種または複数の予防剤および／または治療剤）の使用を指すために、交換可能に使用することができる。この用語の使用によって、治療（例えば、予防剤および／または治療剤）が対象に投与される順序は制限されない。
併用投与は、併用投与の第１および第２の量の化合物を、例えば固定された比率の第１および第２の量を有する単一の医薬組成物、例えばカプセル剤もしくは錠剤で、またはそれぞれに別々の複数のカプセル剤もしくは錠剤で、本質的に同時に投与することを包含する。さらに、このような併用投与はまた、各化合物を、いずれかの順序で逐次的に使用することを包含する。
併用投与が、第１の量の本発明の化合物と、第２の量の追加の治療剤を別々に投与する場合、化合物は、所望の治療作用をもたらすのに時間的に十分に近接して投与される。例えば、所望の治療作用をもたらすことができる、各投与間の時間は、数分から数時間の範囲であってもよく、各化合物の特性、例えば効力、可溶性、バイオアベイラビリティ、血漿内半減期および動態プロファイルを考慮に入れて決定することができる。例えば、本発明の化合物および第２の治療剤は、互いに約２４時間以内、互いに約１６時間以内、互いに約８時間以内、互いに約４時間以内、互いに約１時間以内、または互いに約３０分間以内に、任意の順序で投与することができる。
さらに具体的には、第１の治療（例えば、予防剤または治療剤、例えば本発明の化合物）は、対象に第２の治療（例えば、予防剤または治療剤、例えば抗がん剤）を投与する前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間前）、第２の治療と同時、または第２の治療の後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間後）に投与することができる。
第１の量の本発明の化合物および第２の量の追加の治療剤を併用投与する方法は、促進されたまたは相乗的な治療作用をもたらすことができ、組み合わされた作用は、第１の量の本発明の化合物および第２の量の追加の治療剤を別々に投与して得られるはずの相加作用を上回ると理解される。
本明細書で使用される場合、用語「相乗的」は、治療の相加作用よりも有効な、本発明の化合物と別の治療（例えば、予防剤または治療剤）の組合せを指す。治療の組合せ（例えば、予防剤または治療剤の組合せ）の相乗作用により、より低い投与量の１種もしくは複数の治療を使用することができ、かつ／または対象への前記治療の投与頻度を低減することができる。より低い投与量の治療（例えば、予防剤または治療剤）を利用し、かつ／または前記治療の投与頻度を低減する能力によって、障害の防止、管理または処置における前記治療の有効性を低減することなく、対象への前記治療の投与に関連する毒性が低減される。さらに、相乗作用は、障害の防止、管理または処置において薬剤の有効性を改善することができる。最後に、治療の組合せ（例えば、予防剤または治療剤の組合せ）の相乗作用は、いずれかの治療を単独で使用することに関連する有害なまたは望ましくない副作用を回避または低減することができる。
相乗作用の存在は、薬物の相互作用を評価するのに適した方法を使用して決定することができる。適切な方法には、例えば、Ｓｉｇｍｏｉｄ−Ｅｍａｘ方程式（Holford, N.H.G.およびScheiner, L.B.、Clin. Pharmacokinet. ６巻：４２９〜４５３頁（１９８１年））、Ｌｏｅｗｅ相加性方程式（Loewe, S.およびMuischnek, H.、Arch. Exp. Pathol Pharmacol. １１４巻：３１３〜３２６頁（１９２６年））および半数影響（median-effect）方程式（Chou, T.C.およびTalalay, P.、Adv. Enzyme Regul. ２２巻：２７〜５５頁（１９８４年））が含まれる。先に言及した各方程式に、実験データを適用して、薬物の組合せの作用を評価する一助にするための対応するグラフを作成することができる。先に言及した方程式に関連する対応するグラフは、それぞれ濃度効果曲線、アイソボログラム曲線および組合せ指数曲線である。
細菌感染症の阻害剤としての化合物の活性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでアッセイすることができる。ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイには、ＦｉｍＨ活性の阻害を決定するアッセイが含まれる。代替のｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイによって、ＦｉｍＨに結合する阻害剤の能力が定量化され、結合の前に阻害剤を放射標識し、阻害剤複合体を単離し、結合した放射標識の量を決定することによって、または新しい阻害剤を、公知の放射性リガンドに結合したＦｉｍＨと共にインキュベートする競合実験を実施することによって測定することができる。本発明で利用される化合物をアッセイするための詳細な条件を、以下の実施例に記載する。
実験の詳細
以下の実施例では、以下の略語が使用される。
ＡｃＯＨ 酢酸
Ａｃ２Ｏ 無水酢酸
ａｑ 水性
ＢＦ３．ＯＥｔ２ ジエチルオキソニオ−トリフルオロ−ホウ素
ＣＨ３ＣＮ アセトニトリル
ＣＣｌ３ＣＮ トリクロロアセトニトリル
ＣＤＣｌ３ クロロホルム−Ｄ
ｃｏｎｃ 濃縮物
ＣＶ カラム体積
Ｃｓ２ＣＯ３ 炭酸セシウム
Ｃｕ（ＯＡｃ）２ ジアセトキシ銅
ＣＨ２Ｃｌ２ 塩化メチレンまたはジクロロメタン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｅｑ． 当量
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ｈ 時間
Ｈｅｘ ヘキサン
ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ 水酸化リチウム一水和物
Ｍ モル
ＭｅＯＨ メタノール
ＮａＯＭｅ ナトリウムメトキシド
Ｍｉｎ 分
ＭＳ４Å 分子ふるい４オングストローム
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
ＮＭＯ Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド
ＯｓＯ４ 四酸化オスミウム
ＰｄＣｌ２ 塩化パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＯＡｃ）２ 酢酸パラジウム（ＩＩ）
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２ （１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
Ｐｄ（ＯＨ）２ ジヒドロキシパラジウム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
Ｐｙｒ ピリジン
ＲＴ 室温
Ｓｉｌｉａｃａｔ ＤＰＰ−Ｐｄ シリカ担持ジフェニルホスフィンパラジウム
ＴＢＡＢｒ テトラブチルアンモニウムブロミド
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＯＴｆ トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル
本発明の化合物は、当業者に一般に公知のステップを使用して、本明細書に照らして調製することができる。これらの化合物は、限定されるものではないが、ＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）およびＮＭＲ（核磁気共鳴）を含めた公知の方法によって分析することができる。以下に示されている具体的な条件は、単なる例であり、本発明の化合物を作製するために使用できる条件の範囲を限定することを意味しないと理解されたい。むしろ本発明は、本明細書に照らして当業者に明らかとなる、本発明の化合物を作製するための条件も含む。別段指定されない限り、以下のスキームにおけるすべての変数は、本明細書で定義の通りである。
質量スペクトルの試料は、Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ Ａｃｑｕｉｔｙ質量分析計をシングルＭＳモードで操作して、エレクトロスプレーイオン化により分析される。試料を、クロマトグラフィーを使用して質量分析計に導入する。質量スペクトル分析のための移動相は、０．１％ギ酸およびアセトニトリル−水混合物からなっていた。カラム勾配条件は、６分間の実施時間で５％〜８５％アセトニトリル−水である。Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ １．８ｕｍ ２．１ｍｍ ＩＤ×５０ｍｍ。流速は１．０ｍＬ／分である。本明細書で使用される場合、用語「Ｒｔ（分）」は、化合物に関連するＬＣ−ＭＳ保持時間を分で表したものを指す。別段指定されない限り、保持時間の記録を得るために利用したＬＣ−ＭＳ方法は、先に詳説した通りである。
逆相ＨＰＬＣによる精製は、標準条件下で、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ２１．２ｍｍ ＩＤ×２５０ｍｍカラム（５μｍ）、Ｇｅｍｉｎｉ ２１．２ｍｍ ＩＤ×７５ｍｍカラム（５μｍ）、１１０Å、またはほとんどの場合にはＷａｔｅｒｓ ＸＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８（５μｍ）ＯＤＢ １９×１００ｍｍカラムを使用して行う。溶出は、移動相として直線勾配ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏを使用して実施する（０．０１％ＴＦＡ緩衝液または０．１％ＨＣＯＨを伴ってまたは伴わずに）。溶媒系は、化合物の極性に従って調整し、流速は２０ｍＬ／分とする。化合物は、ＵＶまたはＷａｔｅｒｓ ３１００質量検出器のいずれかによって、ＥＳＩ正モードで収集する。所望の化合物を含有する画分を組み合わせ、濃縮して（ロータリーエバポレーター）、過剰のＣＨ３ＣＮを除去し、得られた水溶液を凍結乾燥させて、ほとんどの場合、所望の材料を白色泡状物質として得る。
ＨＰＬＣ分析方法は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ３ｕｍ １１０Å ４．６ｍｍ ＩＤ×２５０ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ３ｕｍ １１０Å ４．６ｍｍ ＩＤ×５０ｍｍにより、移動相としてＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏの異なる組合せ（緩衝液として０．０１％ＴＦＡ）を使用して、流速１ｍＬ／分、ＰＤＡ２１０ｎｍで実施する。方法Ａ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ３ｕｍ １１０Ａ ４．６ｍｍ ＩＤ×２５０ｍｍ；（４０分間で１０〜５０％アセトニトリル−水、０．０１％ＴＦＡ）。方法Ｂ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ３ｕｍ １１０Ａ ４．６ｍｍ ＩＤ×２５０ｍｍ；（４０分間で５０〜９０％アセトニトリル−水、０．０１％ＴＦＡ）。方法Ｃ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ３ｕｍ １１０Ａ ４．６ｍｍ ＩＤ×５０ｍｍ；（１０分間で２０〜６０％アセトニトリル−水、０．０１％ＴＦＡ）。方法Ｄ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ３ｕｍ １１０Ａ ４．６ｍｍ ＩＤ×５０ｍｍ；（１０分間で１０〜５０％アセトニトリル−水、０．０１％ＴＦＡ）。
一般合成法：本明細書に記載の実施例を、以下の一般法に従って調製する
方法１：タイプＩＩＩのビアリール中間体の調製
タイプＩＩＩのビアリール中間体を、タイプＩのアリールボロン酸またはアリール−ピナコールボロネート（市販されており、または対応するハロゲン化物から調製される）と、タイプＩＩのアリール−ハロゲン化物との間のパラジウム触媒クロスカップリングによって調製する（スキーム１）。あるいは、カップリングパートナーは、タイプＩＶのアリールボロン酸またはアリール−ピナコールボロネート（市販されており、または対応するハロゲン化物から調製される）と、タイプＶのアリール−ハロゲン化物である。
方法２：式ＡおよびＣの実施例の合成
式ＡおよびＣの化合物は、２ステップの合成順で調製することができる（スキーム２）。タイプＩＩＩのビアリールのグリコシル化は、３つの別個の合成経路によって実現することができる（スキーム２）。最初に、タイプＩＩＩのビアリールの存在下で、タイプＶＩのアノマーＯ−アセチル誘導体をルイス酸（ＢＦ３ＯＥｔ２）によって活性化することにより、タイプＶＩＩの保護された（ＰＧはＡｃである）マンノシドを得る。あるいは、タイプＶＩＩＩのトリクロロイミデートをトリメチルシリルトリフレートで活性化することによって、タイプＩＩＩのビアリールのグリコシル化を実現することができる。３つ目に、タイプＩＩＩのビアリールの存在下で、タイプＩＸのアノマーフッ化物を臭化第二水銀で活性化することによって、タイプＶＩＩの完全に保護されたマンノシドを得ることができる。最後に、ＶＩＩ上の保護基を除去すると（アセテートのけん化およびベンジルエーテルの水素化分解）、タイプＸの所望のマンノシドが作成される。
方法３：式ＡおよびＣの実施例の合成
あるいは、式ＡおよびＣのマンノシドは、３ステップの合成順で調製することができる（スキーム３）。方法２で前述した条件下でＩＩをグリコシル化することによって、タイプＸＩの中間体を作成することができ、それを、Ｉとのパラジウム触媒クロスカップリングに付すと、タイプＶＩＩの完全に保護されたマンノシドを作成することができる。前述の条件下で脱保護することによって、タイプＸの所望のマンノシドが作成される。
方法４：式ＡおよびＣの実施例の合成
あるいは、タイプＸＩのマンノシドを、それらの対応するピナコールボロネートＸＩＩに変換した後、タイプＶの臭化アリールとのパラジウム触媒クロスカップリングに付すと、前述のマンノシドＶＩＩを作成することができる（スキーム４）。
方法５：式Ｄの実施例の合成
式Ｄのマンノシドは、２ステップの順で調製することができる（スキーム５）。ルイス酸（例えばＢＦ３ＯＥｔ２）によって（Ｅ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イリデン）エチルアセテートへのタイプＸＩＩＩのフェノールの付加を助長すると、スピロ−マンノシドＸＩＶが得られる（Tetrahedron、２０１０年、６６巻、５２２９〜５２３４頁参照）。最後に、ベンジル保護基の水素化分解によって、タイプＸＶの所望のマンノシドが作成される。
方法６：式Ｂの実施例の合成
式Ｂのマンノシドは、２ステップの合成順で調製することができる（スキーム６）。トリメチルシリルトリフレートによってタイプＸＶＩのマンノシドへのタイプＸＶＩＩのアルコールの付加を助長すると、タイプＸＶＩＩＩのα−Ｏ−マンノシドが作成される。それを水素化分解すると、所望のマンノシドＸＩＸが作成される。
方法７：式Ｅの実施例の合成
式Ｅのビス−マンノシドは、それぞれ２つのステップを含む３つの並行した合成経路で調製することができる。最初に、ピナコールボロネートＸＩＩとハロゲン化アリールＸＸとの間でパラジウム触媒カップリングを行うことによって、完全に保護されたビス−マンノシドＸＸＩが得られる。ＸＸＩの保護基を除去すると、所望のビス−マンノシドＸＸＩＩが作成される。あるいは、ハロゲン化アリールＸＩおよびＸＸを、パラジウム触媒作用の下で直接カップリングさせることができる（Ｘ＝Ｂｒである場合は、J. Org. Chem. ２００３年、６８巻、３９３８〜３９４２頁参照、およびＸ＝Ｉである場合には、J. Org. Chem. ２０１２年、７７巻、２９７１〜２９７７頁参照）。最後に、タイプＶＩのアノマーＯ−アセチル誘導体をルイス酸（例えばＢＦ３ＯＥｔ２）によって活性化することによって、タイプＸＸＩＩＩのビス−フェノールを二重グリコシド化すると、やはり完全に保護された所望のビス−マンノシドＸＸＩを得ることができる。
方法８：式Ｆの実施例の合成
式Ｆのビス−マンノシドは、ピナコールボロネートＸＩＩとビス−ハロゲン化アリールまたはヘテロアリールとの間の二重パラジウム触媒クロスカップリングによって、２つのステップで調製することができる。その後、得られたビス−マンノシドＸＸＩＶを標準条件下で脱保護すると、所望のビス−マンノシドＸＸＶを得ることができる。
Ｘは、ハロであり、ＰＧは、適切なヒドロキシル保護基である。
方法９：式Ｇの実施例の合成
式Ｇのマンノシドは、ＸＩ上の保護基を除去することによって得られた臭化アリールＸＸＶＩと、ＴＭＳ−アセチレンとの二重パラジウム／銅触媒薗頭カップリングを介して、１つのステップで調製することができる。
方法１０：式Ｈの実施例の合成
式Ｈの化合物は、２つのステップで調製することができる。最初に、臭化アリールＸＸＩＸとピナコールボロネートＸＸＶＩＩＩとの間のパラジウム触媒クロスカップリングによって、所望のビアリールＸＸＸを作成することができる。保護基を除去すると、所望のビス−スピロ−マンノシドＸＸＸＩを得ることができる。中間体ＸＸＩＸおよびＸＸＶＩＩＩは、適切に置換されたフェノールを使用して、方法５に記載のカップリングから作成することができる。
図１に図示されている炭水化物中間体Ｍ１〜Ｍ２２を、本明細書に記載の実施例の調製に使用する。
中間体Ｍ１の調製
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，４，５−トリイルトリアセテート
Angew. Chem. Int. Ed. ２０１０年、４９巻、８７２４〜８７２８頁に記載されている手順に従って、標題化合物を調製する。
中間体Ｍ２の調製
（４ａＲ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−７−（ベンジルオキシ）−８−フルオロ−２−フェニル−６−（フェニルチオ）ヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン
JOC、２００７年、７２巻、１６８１〜１６９０頁に記載されている手順に従って、標題化合物を調製する。
中間体Ｍ３の調製
ステップＩ：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−ヨードフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
市販されている［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５，６−テトラアセトキシテトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（３．８１４ｇ、９．７７１ｍｍｏｌ）および４−ヨードフェノール（２．６５０ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３５ｍＬ）中溶液に、０℃でＢＦ３・ＯＥｔ２（１．８１０ｍＬ、１４．６６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、４０℃で１２時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈する。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で逆洗浄する。合わせた有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮する。所望の化合物を溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２０から６０％ＥＡ）を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）システム上でのシリカゲルカラム（１００ｇ）上で精製して、標題化合物（４．０１ｇ、収率７５％）を得る。
ステップＩＩ：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−６−（４−ヨードフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール
ステップＩからの［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（４−ヨードフェノキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（４．０１４ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＭｅ（２５重量／容量％、１．５８ｍＬ、７．２９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を酢酸（４２０μＬ、７．３８６ｍｍｏｌ）でクエンチし、濃縮する。残留物をＴｏｌ ５００ｍＬに懸濁し、混合物を真空で濃縮する。残留物をＤＭＦ（１００ｍＬ）に部分的に溶解し、０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル−クロロ−ジフェニル−シラン（４．００ｍＬ、１５．３８ｍｍｏｌ）を、次いで４Ｈ−イミダゾール（２．０２３ｇ、２９．７２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで室温に加温し、２日間かけて撹拌する。得られた混合物をＨ２Ｏ／Ｅｔ２Ｏ（１／１）に注ぎ入れる。有機層を分離し、水（２×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮する。残留物をＨｅｘ中１０、２０、５０および１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルの大パッド上で精製して、所望の物質（３．７２５ｇ、収率８２％）を得る。
ステップＩＩＩ：ｔｅｒｔ−ブチルジフェニル（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（４−ヨードフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）シラン
ステップＩＩからのｔｅｒｔ−ブチルジフェニル（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（４−ヨードフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）シラン（３．７２５ｇ、６．００３ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（２．９０ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＨ（８０１ｍｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加える。反応混合物を室温に加温し、１２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液に注ぎ入れ、Ｅｔ２Ｏで抽出する。有機層を水（２回）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗製の混合物を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（０、２、４％ＥＡ）を使用するシリカゲルのパッド上で精製して、標題化合物（４．００２ｇ、収率７３％）を無色油状物として得る。
ステップＩＶ：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（４−ヨードフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノール
ステップＩＩＩからのｔｅｒｔ−ブチルジフェニル（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（４−ヨードフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）シラン（４．００２ｇ、４．４０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）中溶液に、酢酸（１００μＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を、次いでテトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ、１０．６ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で終夜撹拌する。得られた混合物を真空で濃縮し、残留物を溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０から３０％ＥＡ）を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）システム上でのシリカゲルカラム（１００ｇ）上で精製して、標題化合物（２．５８３ｇ、収率８５％）を無色油状物として得る。
ステップＶ：中間体Ｍ３
ステップＩＶからの（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（４−ヨードフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノール（４４４ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５．０２ｍＬ）中溶液に、０℃で２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（１９３μＬ、１．２９３ｍｍｏｌ）を、次いでＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｅ（１６３ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈する。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮する。得られた粗製の混合物を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（０から２０％ＥＡ）を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）システム上でのシリカゲルカラム（２５ｇ）上で精製して、標題化合物（５２ｍｇ、収率１２％）を得る。
中間体Ｍ４の調製
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライルテトラアセテート
ステップＩ：（３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３ａ−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール
（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（市販品）（２５．００ｇ、９６．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１９．９２ｇ、１４４．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５０．０ｍＬ）中懸濁液に、ギ酸（水中３７％，１７８．７ｍＬ、２．４０１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を９５℃で６４時間撹拌し、０℃に冷却し、Ｈ２ＳＯ４水溶液（１０％）で中和（ｐＨ７）する。混合物を０℃で１５分間撹拌し、この時点で得られた沈殿物を濾別し、母液を真空で濃縮して、無色油状物を得る。粗製の油状物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、有機相を水およびブラインで洗浄する。溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、１５ＣＶ上で４０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ２２０ｇ）により最後に精製して、標題化合物（１９．３ｇ、６６．５ｍｍｏｌ、６９％）を得る。
ステップＩＩ：（３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３ａ−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルジヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（３ａＨ）−オン
機械撹拌および熱電対を装備した３ッ口丸底フラスコ（３Ｌ）中に、ステップＩからの（３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３ａ−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（３８ｇ、１３０．９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２３．５８ｇ、２３５．６ｍｍｏｌ）および水（１．３３Ｌ）を加える。得られた混合物を氷／水浴を使用して３℃に冷却し、次いでＢｒ２（３１．３７ｇ、１０．１１ｍＬ、１９６．３ｍｍｏｌ）を５分かけて加える。反応混合物を徐々に室温にし、１６時間撹拌する。反応混合物をＮ２（溶液に吹き込み）で３０分間フラッシュし、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液３００ｍｌで１５分間処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、１０ＣＶ上で０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ２２０ｇ）により精製して、標題化合物（２９．０ｇ、１０１ｍｍｏｌ、７７％）を得る。
ステップＩＩＩ：（３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３ａ−（ヨードメチル）−２，２−ジメチルジヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（３ａＨ）−オン
機械撹拌および冷却器を装備した２Ｌ丸底フラスコ中に、（３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３ａ−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルジヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（３ａＨ）−オン（３０．５ｇ、１０６ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２５．９３ｇ、３８０．９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスファン（７２．１５ｇ、２７５．１ｍｍｏｌ）、トルエン（９１５．０ｍＬ）を、続いてＩ２（６９．８２ｇ、２７５．１ｍｍｏｌ）を装填する。反応混合物を８５℃で９０分間撹拌し、室温に冷却し、濾過する。固体をトルエン２００ｍｌで洗浄し、合わせた濾液に飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液１５０ｍｌおよびＮａＣｌ ２５ｍｌを加える。得られた溶液を１５分間撹拌する。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブライン２５ｍｌで洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、シリカ３２０ｇならびに１００％ヘキサン４ＣＶおよび７ＣＶ上で０〜８０％ヘキサンを使用して精製して、標題化合物（３９．０ｇ、９７．９ｍｍｏｌ、９２．６％）を白色固体として得る。
ステップＩＶ：（３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２，２，３ａ−トリメチルジヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（３ａＨ）−オン
ステップＩＩＩからの（３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３ａ−（ヨードメチル）−２，２−ジメチルジヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（３ａＨ）−オン（３９ｇ、９７．９４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１９５ｍＬ）に溶解する。得られた溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１６．４ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ含水（１．０４ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をＨ２雰囲気（４０ｐｓｉ）下７２時間撹拌した。得られた反応混合物をセライト上で濾過し、後者をＥｔＯＨ ６００ｍｌで洗浄する。合わせた溶液をＣＨ２Ｃｌ２ １．６Ｌで希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液８００ｍｌを加える。この混合物を１５分間撹拌する。有機相を分離し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（Na2S203）水溶液８００ｍｌで洗浄する。分離した後、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮する。この粗製物をＥｔＯＨ ４０ｍＬおよびヘプタン２５ｍＬ中８３℃で再結晶化する。冷却し、得られた結晶性物を濾取して、標題化合物（２４．３ｇ、８９．３ｍｍｏｌ、９１％）を白色固体として得る。
ステップＶ：（３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２，２，３ａ−トリメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール
トルエン中のＤＩＢＡＬ（１．５Ｍ、２４．２ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）を、ステップＩＶからの（３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２，２，３ａ−トリメチルジヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（３ａＨ）−オン（９．００ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）中冷却（−７８℃）溶液に１０分かけて滴下添加する。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌する。完結した時点で、冷却した反応混合物をＭｅＯＨ ４ｍｌで２分かけて滴下添加してクエンチし、次いで３０分かけて室温に加温する。飽和酒石酸ナトリウム水溶液５００ｍｌを加え、得られたスラリー液を室温で１時間激しく撹拌する。有機相を分離し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（２２．１ｇ、８０．７ｍｍｏｌ、９８％）を得る。
ステップＶＩ：（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトラオール
ステップＶからの（３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２，２，３ａ−トリメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（９．００ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（４５ｍＬ）およびジオキサン（４５ｍＬ）中溶液に、Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ４樹脂（４．５ｇ）を加える。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、濾過し、濃縮して、標題化合物（６．２５ｇ、３２．１９ｍｍｏｌ、９８％）を得る。
ステップＶＩＩ：中間体Ｍ４
ステップＶＩからの（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトラオール（７．４０ｇ、３８．１１ｍｍｏｌ）のピリジン（１４８ｍＬ）中溶液に、ＤＭＡＰ（９３１ｍｇ、７．６２ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（７１．９ｍＬ、７６２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で希釈し、水（３００ｍＬ）を１０分かけて加え、最終の混合物を１５分間撹拌する。有機相を分離し、１Ｎ ＨＣｌ ２５０ｍｌで、続いてブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮する。溶離液としてＥｔＯＡｃ（１０ＣＶ中４０％から８０％）／Ｈｅｘを使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカカートリッジ（２２０ｇ）上で精製して、標題化合物（１１．１ｇ、７２％）をアノマー炭素でのαおよびβジアステレオ異性体の１対１混合物として得る。1H NMR (400MHz, CDCl3) α/βの混合物(ca. 1:1) δ 6.86 (s, 1H, H1α), 5.62 (s, 1H, H1β), 5.42-5.05 (m, 4H), 4.30-4.05 (m, 4H), 4.04-3.82 (m, 2H), 2.20-2.03 (m, 30H, 10 OAc), 1.62 (s, 3H, CH3 αまたはβ), 1.48 (s, 3H, CH3αまたはβ).
中間体Ｍ５の調製
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｓ）−１−アセトキシエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライルテトラアセテート
ステップＩ：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５，６−テトラベンジルオキシテトラヒドロピラン−２−イル］メタノール
Daragics, K.；Fugedi, P. Tet. Lett.、２００９年、５０巻、２９１４〜２９１６頁に記載されている手順を使用して、標題化合物を調製する。
ステップＩＩ：（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５，６−テトラベンジルオキシテトラヒドロピラン−２−イル］エタノール
ステップＩからの［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５，６−テトラベンジルオキシテトラヒドロピラン−２−イル］メタノール（８５６ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４．６６ｍＬ）中溶液およびＣＨ２Ｃｌ２（４．７ｍＬ）中のＥｔ３Ｎ（１．１０３ｍＬ、７．９１５ｍｍｏｌ）に、０℃でＳＯ３・ピリジン錯体（１．２６０ｇ、７．９１５ｍｍｏｌ）を３回に分けて加える。反応物を１時間撹拌する。完結した時点で、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、１０％重硫酸カリウム水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで順次洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮する。残留物をベンゼンで２回共沸させて粗製のアルデヒドを得、これを更には精製せずに次のステップに使用する。ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、１．９０ｍＬ、５．６８ｍｍｏｌ）を、０℃で（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５，６−テトラベンジルオキシテトラヒドロピラン−２−カルバルデヒド（１．５３１ｇ、２．８４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）中溶液に加える。反応混合物を１５分間撹拌し、次いで室温で９０分間撹拌する。完結した時点で、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を混合物に加え、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３回）で水相から抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮する。残留物を最初に０〜６０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘの濃度勾配、次いで２回目として１０〜２０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより２回精製して、標題化合物（９８９．７ｍｇ、収率６３％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７７．５（Ｍ＋Ｎａ＋）。
１Ｈ ＮＭＲは、Doores, K.J.；Fulton, Z.；Hong, V.；Patel, M.K.；Scanlan, C.N.、Wormald, M.R.；Finn, M.G.；Burton, D.R.；Wilson, I.A.；Davis, B.G. PNAS、２０１０年、１０７巻、１７１０７〜１７１１２頁の文献中に報告されている１Ｈ ＮＭＲに相当する。
ステップＩＩＩ：中間体Ｍ５
Doores, K.J.；Fulton, Z.；Hong, V.；Patel, M.K.；Scanlan, C.N.、Wormald, M.R.；Finn, M.G.；Burton, D.R.；Wilson, I.A.；Davis, B.G. PNAS、２０１０年、１０７巻、１７１０７〜１７１１２頁に記載されている手順を使用して、（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５，６−テトラベンジルオキシテトラヒドロピラン−２−イル］エタノールから標題化合物を調製する。
中間体Ｍ６の調製
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｒ）−１−アセトキシエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライルテトラアセテート
ステップＩ：［（１Ｒ）−１−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５，６−テトラベンジルオキシテトラヒドロピラン−２−イル］エチル］４−ニトロベンゾエート
中間体Ｍ５ステップＩＩからの（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５，６−テトラベンジルオキシテトラヒドロピラン−２−イル］エタノール（９９０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７４９ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、イソプロピル（ＮＥ）−Ｎ−イソプロポキシカルボニルイミノカルバメートのトルエン４０重量／容量％（１．４４ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１７．８ｍＬ）中溶液を、０℃に冷却し、４−ニトロ安息香酸（４７７ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を４時間かけて室温に加温する。完結した時点で、反応物を真空で濃縮し、粗製の混合物を０〜１００％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘの濃度勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．０３ｇ、収率８２％）を得る。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.25-8.13 (m, 4H), 7.43-7.13 (m, 20H), 5.52 (qd, J=6.6, 1.9Hz, 1H), 5.05-4.95 (m, 2H), 4.77-4.61 (m, 6H), 4.44 (d, J=11.8Hz, 1H), 4.06-3.88 (m, 3H), 3.83 (dd, J= 3.0, 2.0Hz, 1H), 1.36 (d, J=6.6Hz, 3H).
ステップＩＩ：（１Ｒ）−１−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５，６−テトラベンジルオキシテトラヒドロピラン−２−イル］エタノール
ステップＩからの［（１Ｒ）−１−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５，６−テトラベンジルオキシテトラヒドロピラン−２−イル］エチル］４−ニトロベンゾエート（１．０３ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６ｍＬ）、ＴＨＦ（６ｍＬ）および水（２．６ｍＬ）に溶解する。ＮａＯＨ（２９３ｍｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、得られた溶液を室温で２時間撹拌する。完結した時点で、溶液を真空で濃縮し、粗製の残留物を水とＣＨ２Ｃｌ２との間で３回分配する。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮する。粗製の残留物を１０〜４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘの濃度勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、僅かに不純物を含む標題化合物（６６１ｍｇ、収率８１％）を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７７．７（Ｍ＋Ｎａ＋）
ステップＩＩＩ：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］テトラヒドロピラン−２，３，４，５−テトラオール
窒素を、ステップＩＩからの（１Ｒ）−１−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５，６−テトラベンジルオキシテトラヒドロピラン−２−イル］エタノール（６６１ｍｇ、１．１９２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中溶液に吹き込む。得られた溶液にＰｄ／Ｃ、含水、Ｄｅｇｕｓｓａ（１２６．９ｍｇ、０．１１９２ｍｍｏｌ）を加える。反応物を水素ガスの雰囲気（１ａｔｍ）下室温で４日間撹拌する。この時点で、反応は更には進行していない。粗製の混合物をセライト上で濾過し、ＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で濯ぐ。濾液を真空で濃縮して、数種の生成物の粗製の混合物を得る。水酸化パラジウム（８３．７ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を、上記した混合物および酢酸（６８．０μＬ、１．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中脱気溶液中に仕込む。反応混合物を１ａｔｍの水素ガス下２日間撹拌する。溶液をセライト上で濾過し、濾液を真空で濃縮して、再度数種の生成物の混合物を得る。最後に、水酸化パラジウム（２８０ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）を、上記した混合物および酢酸（５７．０μＬ、０．９９６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍＬ）中脱気溶液中に仕込む。反応混合物を１ａｔｍのＨ２下２日間撹拌する。反応が完結した時点で、溶液をセライト上で濾過し、ＭｅＯＨで濯ぐ。液体を真空で濃縮し、粗生成物をベンゼンで３回共沸させて、残ったＡｃＯＨを除去する。粗生成物を次のステップに直接使用する。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１７．２（Ｍ＋Ｎａ＋）
ステップＩＶ：中間体Ｍ６
ステップＩＩＩからの粗製の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］テトラヒドロピラン−２，３，４，５−テトラオール（１９３．４ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）を、Ａｃ２Ｏ（５．０ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）およびピリジン（１０ｍＬ）中室温で１８時間撹拌する。完結した時点で、反応混合物を真空で濃縮し、ベンゼンで共沸させる。残留物を２０〜５０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘの濃度勾配を最初に使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次いで２０〜４０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘを使用する第２のクロマトグラフィーを行って、標題化合物（２９０ｍｇ、最後の２ステップで収率７２％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２７．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
中間体Ｍ７の調製
［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５，６−テトラアセトキシ−２−メチル−テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート
Doores, K.J.；Fulton, Z.；Hong, V.；Patel, M.K.；Scanlan, C.N.、Wormald, M.R.；Finn, M.G.；Burton, D.R.；Wilson, I.A.；Davis, B.G. PNAS、２０１０年、１０７巻、１７１０７〜１７１１２頁に記載されている手順を使用して、標題化合物を調製する。
中間体Ｍ８の調製
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライルテトラアセテート
ステップＩ：（３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−３ａ−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２，２−ジメチルジヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（３ａＨ）−オン
中間体Ｍ４ステップＩＩからの（３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３ａ−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルジヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（３ａＨ）−オン（１．５００ｇ、５．２０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２３ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、ＮａＨ（２５０ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１５分間撹拌し、次いで、臭化ベンジル（７４３μＬ、６．２４ｍｍｏｌ）を加え、最終の反応混合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配する。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）により精製して、標題化合物（１２００ｍｇ、３．１７１ｍｍｏｌ、６１％）を得る。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.48-7.08 (m, 5H), 4.75 (d, J=3.2Hz, 1H), 4.60 (d, J=12.1Hz, 1H), 4.53 (d, J=12.0Hz, 1H), 4.50-4.32 (m, 2H), 4.18-4.09 (m, 1H), 4.08 (dd, J=9.1, 3.9Hz, 1H), 3.94 (d, J=9.1Hz, 1H), 3.72 (d, J=9.1Hz, 1H), 1.47 (s, 6H), 1.39 (s, 6H).
ステップＩＩ：（３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−３ａ−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール
ステップＩからの（３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−３ａ−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２，２−ジメチルジヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（３ａＨ）−オンを使用する以外は、中間体Ｍ４ステップＶに記載した手順に従って、標題化合物を調製する。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０３．４（Ｍ＋Ｎａ）＋。
ステップＩＩＩ：（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトラオール
ステップＩＩからの（３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−３ａ−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（１０００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１７ｍＬ）および水（８．５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２．０５ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１６時間撹拌する。得られた混合物を真空で濃縮し、トルエンで共沸させて、標題化合物（７８０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、９８．８０％）を得、これを更には何ら精製せずに次のステップに使用する。
ステップＩＶ：中間体Ｍ８
ステップＩＩＩからの（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトラオール（７５０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）のピリジン（５．１ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、ＤＭＡＰ（６１ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）を加え、次いでＡｃ２Ｏ（２．３６ｍＬ、２４．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配する。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮する。残留物を溶離液としてＥｔＯＡｃ（１０ＣＶ中０％から５０％）／Ｈｅｘを使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカカートリッジ（１０ｇ）上で精製して、標題化合物（３００ｍｇ、２４％）を無色油状物として得る。1H NMR (400MHz, CDCl3) α/βの混合物 (ca. 1.2) δ 7.37-7.20 (m, 10H), 6.81 (s, 1H, H1α), 6.06 (s, 1H, H1β), 5.63 (d, J=8.1Hz, 1H), 5.60 (d, J=8.1Hz, 1H), 5.38 (t, J=9.9Hz, 1H), 5.25 (t, J=9.8Hz, 1H), 4.56-3.77 (m, 14H), 2.15-1.90 (m, 30H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３３．８（Ｍ＋Ｎａ）＋。
中間体Ｍ９の調製
［（２Ｅ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリベンジルオキシ−６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イリデン］エチル］アセテート
ステップＩ：メチル２−（トリブチルホスホラニリデン）アセテート
トリブチルホスファン（５．００ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、Ｎ２雰囲気下メチル２−ブロモアセテート（１．９０ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）を加える。得られたスラリー液を室温に加温し、Ｎ２雰囲気下終夜撹拌する。得られた混合物を真空で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に再度溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２×２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で逐次洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（５．３５ｇ、収率９７％）を無色油状物として得る。
ステップＩＩ：メチル（２Ｅ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリベンジルオキシ−６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イリデン］アセテート
圧力管中に入れたステップＩからのメチル２−（トリブチルホスホラニリデン）アセテート（２．０１ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）のトルエン（９．０ｍＬ）中溶液に、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリベンジルオキシ−６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロピラン−２−オン（参考文献Org Lett、２０１１年、１３巻（１４号）、３６２８〜３６３１頁に従って調製した（２．００ｇ、３．７１ｍｍｏｌ））を加える。圧力管を密栓し、８０℃で２０時間撹拌する。室温に冷却した後、反応混合物をＨｅｘ中ＥｔＯＡｃ（０から２０％）の濃度勾配を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカカートリッジ（１００ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２．０１ｇ、収率９１％）を無色油状物として得る。
ステップＩＩＩ：（２Ｅ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリベンジルオキシ−６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イリデン］エタノール
ステップＩＩからのメチル（２Ｅ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリベンジルオキシ−６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イリデン］アセテート（１．９８ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中冷却（−７８℃）溶液に、Ｎ２雰囲気下トルエン中のＤＩＢＡＬ溶液（１．５Ｍ、５．６０ｍＬ、８．４０ｍｍｏｌ）をシリンジポンプにより１時間かけて加える。反応混合物を更に２時間撹拌し、次いで飽和ロッシェル塩溶液４０ｍＬを、続いてＥｔＯＡｃ ４０ｍＬを加え、混合物を室温で３時間撹拌する。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で逆抽出する。合わせた有機抽出物をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮する。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中ＥｔＯＡｃ（０から２０％）の濃度勾配を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカカートリッジ（５０ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．２８ｇ、収率６８％）を無色油状物として得、これは固化して白色固体を得る。
ステップＩＶ：中間体Ｍ９
ステップＩＩＩからの（２Ｅ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリベンジルオキシ−６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イリデン］エタノール（１．２８ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中溶液に、ピリジン（５５０μＬ、６．８０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、続いてＡｃ２Ｏ（５３０μＬ、５．６２ｍｍｏｌ）を加える。３時間撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏおよび１Ｎ ＨＣｌ水溶液（各１０ｍＬ）でクエンチする。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で逆抽出する。合わせた有機抽出物を濃縮し、ヘプタン（２回）で共沸させて、標題化合物（１．３６ｇ、収率９９％）を無色油状物として得る。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.43-7.23 (m, 18H), 7.22-7.13 (m, 2H), 5.51 (t, J=8.2Hz, 1H), 4.94 (d, J=10.8Hz, 1H), 4.75-4.61 (m, 4H), 4.60-4.49 (m, 3H), 4.45-4.31 (m, 2H), 4.28-4.13 (m, 2H), 3.86-3.72 (m, 2H), 3.66-3.52 (m, 2H), 2.00 (s, 3H).
中間体Ｍ１０の調製
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−２−（４−ブロモ−２−メチルフェノキシ）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
中間体Ｍ４（２．０６ｇ、５．０９４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、４−ブロモ−２−メチル−フェノール（１．９ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ）を、続いてＢＦ３・ＯＥｔ２（３．８７ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を４０℃で６時間撹拌し、室温に冷却し、激しく撹拌しながら飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）中にゆっくり注ぎ入れる。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で逆抽出する。合わせた有機層を濃縮し、残留物をＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（０％から５０％）で溶出するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカカートリッジ（５０ｇ）上で精製して、標題化合物（１．８２ｇ、６７．２％）を白色結晶性固体として得る。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.04 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.57 (d, J=9.7Hz, 1H), 5.39 (t, J=9.9Hz, 1H), 4.17 (dd, J=12.2, 5.4Hz, 1H), 4.10 (dd, J=12.2, 2.4Hz, 1H), 4.00 (ddd, J=10.2, 5.4, 2.3Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.04 (s, 6H), 1.63 (s, 3H).
中間体Ｍ１１の調製
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール
ステップＩ：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
試剤として４−ブロモ−２−クロロ−フェノールを使用する以外は、中間体Ｍ１０にて記載した手順に従って、標題化合物を調製する。標題化合物をＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（０％から３５％）で溶出するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカカートリッジ（５０ｇ）上で精製し、白色固体（４０％）として単離する。
ステップＩＩ：中間体Ｍ１１
ステップＩからの［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（１．３１７ｇ、２．３８７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中溶液に、ＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅ（０．５Ｍ、４．７７ｍＬ、２．３９ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温で１８時間撹拌する。反応物を酸性Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ樹脂で中和し、濾過し、濃縮して、標題化合物（８８８ｍｇ、８６．１％）を白色固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.54 (s, 1H), 7.38 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.9Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.78-3.61 (m, 4H), 3.56 (dd, J=8.7, 4.4Hz, 1H), 1.39 (s, 3H).ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋３８４．７８
中間体Ｍ１２の調製
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−２−（３−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
中間体Ｍ４（２００ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−２−クロロ−フェノール（１５４ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２．６０ｍＬ）中混合物に、ＢＦ３・ＯＥｔ２（１９０μＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を密封管中６０℃で終夜撹拌する。得られた混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液２ｍＬを、続いてＣＨ２Ｃｌ２ ２ｍＬを注意深く加える。有機層を分離（相分離器）し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２ｍＬ）で逆抽出する。合わせた有機抽出物を濃縮し、残留物をＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（０〜５０％、１２ＣＶ、５０％５ＣＶ）で溶出するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカカートリッジ（１０ｇ）上で精製して、標題化合物（９３ｍｇ、３４％）を白色固体として得る。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋５７５．１８
中間体Ｍ１３の調製
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−２−（５−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
試剤として５−ブロモ−２−クロロ−フェノールを使用する以外は、中間体Ｍ１２にて記載した手順に従って、標題化合物を調製する。反応物を４８時間撹拌し、標題化合物を白色固体（３４％）として単離する。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋５７３．１９
中間体Ｍ１４の調製
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−３−（アジドメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライルテトラアセテート
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−（アジドメチル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２，３，４，５−テトラオール（Tetrahedron: Asymmetry、１８巻（２００７年）１５０２〜１５１０頁に記載されている手順に従って調製）（６５０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）のピリジン（１３ｍＬ）中溶液に、ＤＭＡＰ（６８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（５．２ｍＬ、５５．３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍＬ）で希釈し、水（１３ｍＬ）を２分かけて加え、最終の混合物を５分間撹拌する。有機相を分離し、１Ｎ ＨＣｌ ２５ｍｌで、続いてブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮する。溶離液としてＨｅｘ中のＥｔＯＡｃ（１０ＣＶ中０％から８０％）を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカカートリッジ（４０ｇ）上で精製して、標題化合物（８５０ｍｇ、６９％）をアノマー炭素でのαおよびβジアステレオ異性体の２対１混合物として得る。1H NMR (400MHz, CDCl3) α/βの混合物 (ca. 2:1) δ 6.72 (s, 1H, H1α), 5.91 (s, 1H, H1β), 5.33 (d, J=9.7Hz, 1 H1α), 5.41(d, J=9.3Hz, 1 H1β), 5.38 (t, J=10.0Hz, 1 H1α), 5.38 (t, J=10.0Hz, 1 H1α), 5.24 (t, J=9.4Hz, H1β), 4.33-3.80 (m, 5H), 2.22-2.17 (m, 6H), 2.12-2.07 (m, 6H), 2.05 (s, 3H).
中間体Ｍ１５の調製
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−３−（（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライルテトラアセテート
ステップＩ：（３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−３ａ−（（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）メチル）−６−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２，２−ジメチルジヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（３ａＨ）−オン
中間体Ｍ４ステップＩＩからの（３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３ａ−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルジヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（３ａＨ）−オン（８００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２．０ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、水素化ナトリウム（１４４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１５分間撹拌し、２−ブロモエトキシメチルベンゼン（５７１μＬ、３．６１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、シリカ（０〜５０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（４５２ｍｇ、３９％）を無色油状物として得る。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.41-7.21 (m, 5H), 4.80 (d, J=2.8Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.46-4.36 (m, 2H), 4.13 (dd, J=9.1, 5.4Hz, 1H), 4.09-4.01 (m, 1H), 3.99 (d, J=9.2Hz,1H), 3.82 (d, J=9.2Hz, 1H), 3.77-3.64 (m, 2H), 3.58 (td, J=4.6, 1.5Hz, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.39 (s, 3H).
ステップＩＩ：（３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−３ａ−（（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）メチル）−６−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール
トルエン中のＤＩＢＡＬ（１．５Ｍ、１．１３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を、（３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−３ａ−（（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）メチル）−６−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２，２−ジメチルジヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４（３ａＨ）−オン（６５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６．５ｍＬ）中冷却（−７８℃）溶液に滴下添加する。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌する。完結した時点で、冷却した反応混合物をＭｅＯＨ ０．３ｍｌで２分かけて滴下添加してクエンチし、次いで３０分かけて室温に加温する。飽和酒石酸ナトリウム水溶液５０ｍｌを加え、得られたスラリー液を室温で１時間激しく撹拌する。有機相を分離し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（６２５ｍｇ、９６％）を得る。
ステップＩＩＩ：（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−（（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトラオール
（３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−３ａ−（（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）メチル）−６−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（６５０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３．３ｍＬ）およびジオキサン（３．３ｍＬ）中溶液に、Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ４樹脂（３００ｍｇ）を加える。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、濾過し、濃縮して、標題化合物（４５０ｍｇ、８５％）を得る。
ステップＩＶ：中間体Ｍ１５
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−（（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトラオール（４５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のピリジン（９．０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＡＰ（３２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（２．５ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍＬ）で希釈し、水（１８ｍＬ）を２分かけて加え、最終の混合物を１５分間撹拌する。有機相を分離し、１Ｎ ＨＣｌ １０ｍｌで、続いてブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮する。溶離液としてＨｅｘ中ＥｔＯＡｃ（１０ＣＶ中２０％から８０％）を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカカートリッジ（８０ｇ）上で精製して、標題化合物（４５０ｍｇ、６２％）をアノマー炭素でのαおよびβジアステレオ異性体の４５／５５混合物として得る。1H NMR (400MHz, CDCl3) α/βの混合物 (ca. 45:55) δ 7.43-7.29 (m, 5H), 6.77 (s, 1H, H1α), 6.03 (s, 1H, H1β), 5.58 (dd, J=16.5, 9.7Hz, 1H, H1α), 5.38 (t, J=10.0Hz, 1H, H1β), 5.24 (s, 1H), 4.51(m, 2H), 4.32-3.97 (m, 4H), 3.82 (m, 1H), 3.68-3.39 (m, 4H), 2.19-1.92 (m, 15H).
適切に置換したフェノールを使用し、中間体Ｍ１０にて記載した手順に従って、中間体Ｍ１６からＭ２２を調製する。
図２に示したビアリール中間体Ａ１からＡ１２を、ここに記載した実施例の調製に使用する。
中間体Ａ１の調製
３−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド
［３−（メチルカルバモイル）フェニル］ボロン酸（３．４１ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェノール（３．００ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．６０ｇ、２６．０１ｍｍｏｌ）およびＳｉｌｉａＣａｔ ＤＰＰ−Ｐｄ（６６７ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の混合物を、圧力容器中で合わせる。ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を加え、反応混合物を８０℃で２時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、セライト上で濾過し、沈殿物を少量のＭｅＯＨで洗浄する。合わせた濾液を濃縮する。残留物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液とＥｔＯＡｃ（各５０ｍＬ）との間で分配する。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で逆抽出する。合わせた有機抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中ＥｔＯＡｃ（５０％）を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカカートリッジ（１００ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。混合したフラクションを濃縮して結晶化した固体を濾取して、第１のクロップの標題化合物（８１４ｍｇ、収率２１％）を白色固体として得る。クロマトグラフィーからの純粋なフラクションを濃縮して、第２のクロップの標題化合物（１．６６ｇ、収率４２％）を白色固体として得る。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.96-7.87 (m, 2H), 7.68-7.58 (m, 2H), 7.50-7.39 (m, 3H), 6.97-6.85 (m, 2H), 6.37 (bs, 1H), 3.02 (d, J=4.8Hz, 3H).
中間体Ａ２の調製
３−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド
出発物として４−ブロモ−２−メチル−フェノール（６．６７ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を使用し、中間体Ａ１にて記載した同様の手順に従って、標題化合物を調製する。粗生成物をＥｔＯＡｃを使用するシリカプラグに通し、濃縮し、次いでＴＨＦ（８０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）との混合物を使用して再結晶化して、標題化合物（２．６３ｇ、収率３１％）を灰白色固体として得る。母液を濃縮し、続いてＣＨ２Ｃｌ２中ＥｔＯＡｃ（０から５０％）の濃度勾配を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカカートリッジ（１００ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、第２のクロップの標題化合物（２．５３ｇ、収率２９％）を灰白色固体として得る。1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 9.48 (s, 1H), 8.50 (d, J=4.6Hz, 1H), 8.00 (t, J=1.6Hz, 1H), 7.75-7.63 (m, 2H), 7.52-7.40 (m, 2H), 7.35 (dd, J=8.3, 2.3Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.3Hz, 1H), 2.79 (d, J=4.5Hz, 3H), 2.19 (s, 3H).
中間体Ａ３からＡ１４の一般的調製（表Ａ）
マイクロ波バイアルに、ＭｅＯＨ中の適切な置換した４−ブロモフェノールおよびフェニルボロン酸（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（１．５当量）ならびにＳｉｌｉａＣａｔ ＤＰＰ−Ｐｄ（０．１当量）を仕込む。バイアルを密栓し、１２０℃で１５分間マイクロ波照射に供する。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配する。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回逆抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中ＥｔＯＡｃの濃度勾配を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカゲルカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得る。
実施例１の調製：
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−メチル−フェノキシ）−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−３，４−ジオール
ステップＩ：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−６−（４−ブロモ−２−メチル−フェノキシ）−５−フルオロ−テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート
圧力容器中、［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，６−トリアセトキシ−５−フルオロ−テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（Angew. Chem. Int. Ed. ２０１０年、４９巻、８７２４〜８７２８頁に記載されている手順に従って調製）（１９９ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−メチルフェノール（２１７ｍｇ、１．１６０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）中懸濁液を、ＢＦ３・ＯＥｔ２（２１５μＬ、１．６９７ｍｍｏｌ）で滴下添加処理する。反応混合物を室温で５分間撹拌し、密栓し、４０℃で１６時間撹拌する。室温に冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液５ｍＬを加える。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２ｍＬ）で更に抽出する。合わせた有機抽出物を濃縮し、粗生成物をＨｅｘ中ＥｔＯＡｃ（０から３０％）の濃度勾配を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカカートリッジ（１０ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。純粋なフラクションを蒸発させて、標題化合物を白色固体（１７９ｍｇ、収率６６％）として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.7Hz, 1H), 5.64 (dd, J=6.4, 2.0Hz, 1H), 5.50-5.36 (m, 2H), 4.98 (dt, J=49.5, 2.1Hz, 1H), 4.26 (dd, J=12.4, 5.1Hz, 1H), 4.09 (dd, J=12.4, 2.3Hz, 1H), 4.06-3.99 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.05 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ -204.49 (ddd, J=49.4, 29.4, 6.4Hz).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ計算値４７６．０５、実測値４９９．３０（Ｍ＋Ｎａ）＋
ステップＩＩ：実施例１
ステップＩからの［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−６−（４−ブロモ−２−メチル−フェノキシ）−５−フルオロ−テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（９８ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）中溶液に、ＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅ（０．５Ｍ、２０５μＬ、０．１０３ｍｍｏｌ）を加える。終夜撹拌した後、反応混合物を予め洗浄しておいたＤｏｗｅｘ ５０ＷＸ４−４００樹脂で処理し、濾過し、ＭｅＯＨ（３×１ｍＬ）で濯ぐ。合わせた濾液を濃縮して、標題化合物（７０ｍｇ、８９％）を白色固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.31 (d, J=1.9Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8.6, 2.1Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.7Hz, 1H), 5.70 (dd, J=6.7, 1.7Hz, 1H), 4.91-4.72 (m, 1H), 3.96 (ddd, J=30.8, 9.7, 2.6Hz, 1H), 3.78 (dd, J=12.1, 2.5Hz, 1H), 3.75-3.66 (m, 2H), 3.62-3.53 (m, 1H), 2.21 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, CD3OD) δ -206.88 (ddd, J=49.4, 30.9, 6.9Hz).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ計算値３５１．１７、実測値３７３．２０（Ｍ＋Ｎａ）＋
実施例２の調製：
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−６−（（３−メチル−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール
マイクロ波バイアル中に、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−メチル−フェノキシ）−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−３，４−ジオール（実施例１）（３２ｍｇ、０．０９１１ｍｍｏｌ）、（３−ニトロフェニル）ボロン酸（１８ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８９ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、ＳｉｌｉａＣａｔ ＤＰＰ−Ｐｄ（３５ｍｇ、０．００９１１ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ ２ｍＬを仕込む。バイアルを脱気し、密栓し、１００℃で１０分間マイクロ波に供する。反応混合物をＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２（各１ｍＬ）で希釈し、ｉｓｏｌｕｔｅシリカカートリッジ５００ｍｇに通し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ混合物（１：１、４×１ｍＬ）で濯ぐ。合わせた濾液を濃縮し、粗生成物を、Ｈ２Ｏ中ＭｅＣＮ（１０から９０％）の濃度勾配を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ Ｃ１８カートリッジ（１２ｇ）上での逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製する。純粋なフラクションを合わせ、濃縮して、標題化合物（１８ｍｇ、収率５０％）を淡黄色固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.41 (t, J=1.9Hz, 1H), 8.17 (dd, J=8.2, 1.4Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.66 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.57-7.47 (m, 2H), 7.37 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.81 (dd, J=6.7, 1.7Hz, 1H), 4.88 (dt, J=49.4, 2.2Hz, 1H), 4.02 (ddd, J=30.8, 9.6, 2.6Hz, 1H), 3.86-3.77 (m, 2H), 3.73 (dd, J=12.1, 5.3Hz, 1H), 3.63 (ddd, J=7.6, 4.9, 2.1Hz, 1H), 2.33 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, CD3OD) δ -206.84 (ddd, J=49.3, 30.8, 6.7Hz).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ計算値３９３．１２２３８、実測値３９４．３４（Ｍ＋１）＋
実施例３の調製：
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−３，４−ジオール
ステップＩ：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−６−［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−５−フルオロ−テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート
実施例１ステップＩに記載した手順に従って、［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，６−トリアセトキシ−５−フルオロ−テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（１０６ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェノール（１５１ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）から、標題化合物を調製する。Ｈｅｘ中ＥｔＯＡｃ（０から３０％）の濃度勾配を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカカートリッジ（１０ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（４１ｍｇ、収率２６％）を白色泡状固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.64 (dd, J=8.9, 2.4Hz, 1H), 7.22 (d, J=9.0Hz, 1H), 5.72 (dd, J=6.3, 2.0Hz, 1H), 5.50-5.34 (m, 2H), 5.00 (dt, J=49.2, 2.2Hz, 1H), 4.27 (dd, J=12.4, 4.8Hz, 1H), 4.09 (dd, J=12.4, 2.3Hz, 1H), 4.03 (ddd, J=9.0, 4.7, 2.3Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.06 (s, 6H). 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ -62.52 (s), -205.28 (ddd, J=49.2, 29.4, 6.3Hz).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ計算値５３１．２５、実測値５５３．２７（Ｍ＋Ｎａ）＋
ステップＩＩ：実施例３
実施例１ステップＩＩにて記載したプロトコールを使用して、ステップＩからの［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−６−［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−５−フルオロ−テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（３９ｍｇ、０．０７３４ｍｍｏｌ）のアセテート保護基を除去して、標題化合物（２９ｍｇ、収率９３％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.77-7.70 (m, 2H), 7.46 (d, J=8.5Hz, 1H), 5.86 (dd, J=6.5, 1.8Hz, 1H), 4.80 (dt, J=49.1, 2.3Hz, 1H), 3.93 (ddd, J=30.7, 9.6, 2.6Hz, 1H), 3.80 (dd, J=12.1, 2.3Hz, 1H), 3.77-3.65 (m, 2H), 3.61-3.52 (m, 1H).19F NMR (376MHz, CD3OD) δ -63.91 (s, 3F), -207.57 (ddd, J=49.2, 30.8, 6.7Hz, 1F).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ計算値４０３．９８８２５、実測値４０３．３７（Ｍ＋１）＋
実施例４の調製
３−［４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−３，４−ジオール（実施例３）（２１．４ｍｇ、０．０５０１ｍｍｏｌ）および［３−（メチルカルバモイル）フェニル］ボロン酸（１３ｍｇ、０．０７２６３ｍｍｏｌ）を使用する以外は、実施例２にて記載した手順に従って、標題化合物を調製する。逆相ＨＰＬＣにより精製し、合わせた所望の物質を含有するフラクションを冷凍乾燥して、標題化合物（１２ｍｇ、収率５１％）をフワフワした白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.06 (t, J=1.7Hz, 1H), 7.95-7.87 (m, 2H), 7.84-7.75 (m, 2H), 7.63 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.56 (t, J=7.8Hz, 1H), 5.92 (dd, J=6.5, 1.8Hz, 1H), 4.93-4.75 (m, 1H), 3.99 (ddd, J=30.7, 9.6, 2.6Hz, 1H), 3.82 (dd, J=12.2, 2.3Hz, 1H), 3.78-3.69 (m, 2H), 3.67-3.58 (m, 1H), 2.95 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, CD3OD) δ -63.47 (s, 3F), -207.47 (ddd, J=49.4, 30.7, 6.6Hz, 1F).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５９．１３０５、実測値４６０．３８（Ｍ＋１）＋
実施例５の調製
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェノキシ）−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−３，４−ジオール
ステップＩ：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−６−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェノキシ）−５−フルオロ−テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート
［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，６−トリアセトキシ−５−フルオロ−テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（１０２ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−メトキシ−フェノール（１１６ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）を使用する以外は、実施例１ステップＩにて記載した手順に従って、標題化合物を調製する。Ｈｅｘ中ＥｔＯＡｃ（０から４０％）の濃度勾配を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカカートリッジ（１０ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（７１ｍｇ、収率４９％）を無色ゴム状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.07-6.88 (m, 3H), 5.58 (dd, J=6.9, 1.6Hz, 1H), 5.49 (ddd, J=28.0, 10.1, 2.4Hz, 1H), 5.40 (t, J=9.3Hz, 1H), 5.03 (dt, J=49.4, 2.1Hz, 1H), 4.26 (dd, J=14.0, 4.8Hz, 2H), 4.16-4.06 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.04 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ -204.14 (ddd, J=49.5, 28.2, 6.9Hz).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ計算値４９３．２７、実測値４９３．２８（Ｍ＋１）＋
ステップＩＩ：実施例５
実施例１ステップＩＩにて記載したプロトコールを使用して、ステップＩからの［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−６−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェノキシ）−５−フルオロ−テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（６７ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）のアセテート保護基を除去して、標題化合物（５０ｍｇ、収率９８％）を無色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.18-7.09 (m, 2H), 7.03 (dd, J=8.6, 2.3Hz, 1H), 5.56 (dd, J=7.1, 1.9Hz, 1H), 4.94-4.72 (m, 1H), 3.96 (ddd, J=31.0, 9.3, 2.6Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.82-3.67 (m, 4H). 19F NMR (376MHz, CD3OD) δ -206.72 (ddd, J=49.8, 30.9, 7.2Hz).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ計算値３６６．０１１４４、実測値３６７．２８（Ｍ＋１）＋
実施例６の調製
３−［４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−３−メチル−フェニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
ステップＩ：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−フルオロ−６−［２−メチル−４−［３−（メチルカルバモイル）フェニル］フェノキシ］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート
マイクロ波バイアルに、実施例１ステップＩからの［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−６−（４−ブロモ−２−メチル−フェノキシ）−５−フルオロ−テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（７５ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（４９ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１７８ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）、ＳｉｌｉａＣａｔ ＤＰＰ−Ｐｄ（６７ｍｇ、０．０１７４２ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ ２ｍＬを仕込む。バイアルを脱気し、密栓し、１００℃で１０分間マイクロ波に供する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト上で濾過し、少量のＥｔＯＡｃで洗浄する。合わせた濾液を濃縮し、粗生成物を、Ｈｅｘ中ＥｔＯＡｃ（５０から８０％）の濃度勾配を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカカートリッジ（１０ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色泡状固体（５５ｍｇ、収率６６％）として得る。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ計算値５３１．１９、実測値５３２．６２（Ｍ＋１）＋
ステップＩＩ：実施例６
実施例１ステップＩＩにて記載したプロトコールを使用して、ステップＩからの［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−フルオロ−６−［２−メチル−４−［３−（メチルカルバモイル）フェニル］フェノキシ］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（４５ｍｇ、０．０８４７ｍｍｏｌ）のアセテート保護基を除去して、標題化合物（３４ｍｇ、収率９８％）をフワフワした白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.02 (t, J=1.6Hz, 1H), 7.78-7.71 (m, 2H), 7.54-7.44 (m, 3H), 7.34 (d, J=8.5Hz, 1H), 5.78 (dd, J=6.8, 1.9Hz, 1H), 4.87 (dt, J=49.4, 4.9Hz, 1H), 4.02 (ddd, J=30.9, 9.6, 2.6Hz, 1H), 3.84-3.69 (m, 3H), 3.67-3.60 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.32 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, CD3OD) δ -206.77 (ddd, J=49.6, 31.0, 6.8Hz).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ計算値４０５．１５８７５、実測値４０６．５２（Ｍ＋１）＋
実施例７の調製
３−［４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシフェニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
ステップＩ：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−フルオロ−６−［４−［３−（メチルカルバモイル）フェニル］フェノキシ］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート
圧力容器中、中間体Ｍ１（１２４ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）および中間体Ａ１（１６１ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３．７ｍＬ）中溶液を、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１３５μＬ、１．０６ｍｍｏｌ）で滴下添加処理し、混合物を室温で５分間撹拌し、次いで４０℃に加温し、終夜撹拌し、次いで更にＢＦ３・ＯＥｔ２（１３５μＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃で終夜撹拌する。室温に冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液３ｍＬおよびＣＨＣｌ３−ｉＰｒＯＨ混合物（４：１）１ｍＬを加える。層を分離し、水層をＣＨＣｌ３−ｉＰｒＯＨ混合物（４：１、３×２ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を濃縮し、得られた粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ（０から５％）の濃度勾配を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカカートリッジ（２５ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。生成物を含有するフラクションを濃縮し、Ｈｅｘ中ＥｔＯＡｃ（５０〜１００％）の濃度勾配を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカカートリッジ（１０ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーで再度精製する。純粋なフラクションを濃縮乾固して、標題化合物を白色泡状固体（１８ｍｇ、収率１０％）として得る。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.67 (dd, J=8.1, 4.3Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.48 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.75 (dd, J=6.6, 1.5Hz, 1H), 5.59-5.34 (m, 2H), 4.99 (d, J=49.5Hz, 1H), 4.29 (dd, J=12.6, 5.1Hz, 1H), 4.16-4.00 (m, 2H), 3.04 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
ステップＩＩ：実施例７
実施例１ステップＩＩにて記載したプロトコールを使用して、ステップＩからの［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−フルオロ−６−［４−［３−（メチルカルバモイル）フェニル］フェノキシ］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（１８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のアセテート保護基を除去して、標題化合物（１２ｍｇ、収率８６％）をフワフワした白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.03 (t, J=1.7Hz, 1H), 7.80-7.72 (m, 2H), 7.67-7.58 (m, 2H), 7.52 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.29-7.19 (m, 2H), 5.76 (dd, J=6.9, 1.7Hz, 1H), 4.91-4.75 (m, 1H), 3.98 (ddd, J=30.9, 9.5, 2.6Hz, 1H), 3.80 (dd, J=12.0, 2.4Hz, 1H), 3.77-3.70 (m, 2H), 3.69-3.61 (m, 1H), 2.94 (s, 3H).
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ計算値３９１．１４３１３、実測値３９２．３１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８の調製
３−［４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−３−メトキシ−フェニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェノキシ）−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−３，４−ジオール（実施例５）（４０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）および［３−（メチルカルバモイル）フェニル］ボロン酸（２８ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を使用する以外は、実施例２にて記載した手順に従って、標題化合物を調製する。逆相ＨＰＬＣにより精製し、合わせた所望の物質を含有するフラクションを冷凍乾燥して、標題化合物（１８ｍｇ、収率４０％）をフワフワした白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.05 (t, J=1.7Hz, 1H), 7.82-7.70 (m, 2H), 7.52 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.36-7.27 (m, 2H), 7.21 (dd, J=8.3, 2.1Hz, 1H), 5.64 (dd, J=7.1, 1.8Hz, 1H), 4.89 (dt, J=49.6, 2.3Hz, 1H), 4.02 (ddd, J=31.0, 9.5, 2.5Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.88-3.70 (m, 4H), 2.95 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, CD3OD) δ -206.65 (ddd, J=49.6, 30.8, 7.1Hz).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ計算値４２１．１５３７、実測値４２２．４１（Ｍ＋１）＋
実施例９の調製
ジメチル５−［４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシフェニル］ベンゼン−１，３−ジカルボキシレート
ステップＩ：ジメチル５−［４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４，５−ジアセトキシ−６−（アセトキシメチル）−３−フルオロ−テトラヒドロピラン−２−イル］オキシフェニル］ベンゼン−１，３−ジカルボキシレート
中間体Ｍ１（２０７ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）および中間体Ａ９（３６４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を使用する以外は、実施例７にて記載した手順に従って、標題化合物を調製する。Ｈｅｘ中ＥｔＯＡｃ（０から５０％）の濃度勾配を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカカートリッジ（１０ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、標題化合物（２０４ｍｇ、収率６０％）を白色固体として得、これを次のステップに直接使用した。
ステップＩＩ：実施例９
実施例１ステップＩＩにて記載したプロトコールを使用して、ステップＩからのジメチル５−［４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４，５−ジアセトキシ−６−（アセトキシメチル）−３−フルオロ−テトラヒドロピラン−２−イル］オキシフェニル］ベンゼン−１，３−ジカルボキシレート（２０４ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）のアセテート保護基を除去し、Ｈ２Ｏ中ＭｅＣＮ（１０〜７０％）の濃度勾配を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ Ｃ１８カートリッジ（３０ｇ）上での逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（６４ｍｇ、収率３９％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.57 (t, J=1.6Hz, 1H), 8.44 (d, J=1.6Hz, 2H), 7.72-7.56 (m, 2H), 7.39-7.20 (m, 2H), 5.79 (dd, J=6.9, 1.8Hz, 1H), 4.92-4.76 (m, 1H), 3.99 (ddd, J=30.9, 9.6, 2.7Hz, 1H), 3.81 (dd, J=12.0, 2.4Hz, 1H), 3.77-3.70 (m, 2H), 3.69-3.62 (m, 1H).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ計算値４５０．１３２６、実測値４５１．２４（Ｍ＋１）＋
実施例１０の調製
７−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−４−メチル−クロメン−２−オン
ステップＩ：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−フルオロ−６−（４−メチル−２−オキソ−クロメン−７−イル）オキシ−テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート
中間体Ｍ１（２０１ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）および４−メチルウンベリフェロン（２０１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を使用する以外は、実施例７にて記載した手順に従って、標題化合物を調製する。ＣＨ２Ｃｌ２中ＥｔＯＡｃ（０から２０％）の濃度勾配を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカカートリッジ（１０ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２６ｍｇ、収率１０％）を白色泡状固体として得、これを次のステップに直接使用する。
ステップＩＩ：実施例１０
実施例１ステップＩＩにて記載したプロトコールを使用して、［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４−ジアセトキシ−５−フルオロ−６−（４−メチル−２−オキソ−クロメン−７−イル）オキシ−テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（２５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のアセテート保護基を除去し、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ（０から１０％）の濃度勾配を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカカートリッジ（１２ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１３ｍｇ、収率６８％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.73 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.19 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.15 (dd, J=8.8, 2.5Hz, 1H), 6.22 (d, J=1.2Hz, 1H), 5.87 (dd, J=6.9, 1.9Hz, 1H), 4.92-4.76 (m, 1H), 3.96 (ddd, J=30.8, 9.6, 2.7Hz, 1H), 3.84-3.65 (m, 3H), 3.62-3.52 (m, 1H), 2.46 (d, J=1.2Hz, 3H). 19F NMR (376MHz, CD3OD) δ -207.48 (ddd, J=49.2, 30.8, 6.8Hz).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ計算値３４０．０９５８３、実測値３４１．２７（Ｍ＋１）＋
実施例１１の調製
４’−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−フルオロ−３，５−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド
ステップＩ：（４ａＲ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＲ）−７−（ベンジルオキシ）−８−フルオロ−６−（４−ヨードフェノキシ）−２−フェニルヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン
中間体Ｍ２（１４０ｍｇ、０．３０９４ｍｍｏｌ）および４−ヨードフェノール（１０９ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４．５ｍＬ）中冷却（−４０℃）溶液に、１−ヨードピロリジン−２，５−ジオン（１１１ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（４μＬ、０．０４６０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を−４０℃で１時間、室温で１６時間撹拌する。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（４ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）との間で分配する。有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、蒸発乾固し、溶離液としてＨｅｘ中ＥｔＯＡｃ（１０ＣＶ中０％から２０％）を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカカートリッジ（１０ｇ）上で精製して、標題化合物（１００ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ、５７％）を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６３．３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＩＩ：４’−（（（４ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＲ）−７−（ベンジルオキシ）−８−フルオロ−２−フェニルヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−６−イル）オキシ）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド
Ｎ−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（５６ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）およびステップＩからの（４ａＲ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＲ）−７−（ベンジルオキシ）−８−フルオロ−６−（４−ヨードフェノキシ）−２−フェニルヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン（１１０ｍｇ、０．１９６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．６５ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１９４ｍｇ、０．５９８０ｍｍｏｌ）およびＳｉｌｉａＣａｔ ＤＰＰ−Ｐｄ（７８ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をマイクロ波中１００℃で１０分間撹拌する。得られた混合物をセライトに通して濾過し、後者をＭｅＯＨで洗浄し、合わせた濾液を濃縮する。この物質を水（４ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（８ｍｌ）との間で分配する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾固し、溶離液としてＨｅｘ中ＥｔＯＡｃ（１０ＣＶ中０％から１００％）を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカカートリッジ（１２ｇ）上で精製して、標題化合物（４５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、４０％）を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７０．５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＩＩＩ：実施例１１
ステップＩＩからの４’−（（（４ａＲ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＲ）−７−（ベンジルオキシ）−８−フルオロ−２−フェニルヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−６−イル）オキシ）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（４５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）および炭素担持２０重量％Ｐｄ（ＯＨ）２（３２ｍｇ、０．００８２ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（６７５μＬ）中混合物を、８０ＰＳＩでのＨ２雰囲気下２４時間撹拌する。得られた混合物をセライトに通して濾過し、触媒をＭｅＯＨで洗浄し、合わせた濾液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（８．５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、２７％）を得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.01 (t, J=1.8Hz, 1H), 7.81-7.67 (m, 2H), 7.65-7.54 (m, 2H), 7.49 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.33-7.16 (m, 2H), 5.57 (dd, J=4.6, 2.0Hz, 1H), 4.77 (ddd, J=49.5, 9.3, 3.4Hz, 1H), 4.26 (ddd, J=6.5, 3.5, 2.0Hz, 1H), 4.03 (dt, J=12.9, 9.6Hz, 1H), 3.84-3.66 (m, 2H), 3.61 (ddd, J=10.0, 5.0, 2.7Hz, 1H), 2.92 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９２．３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２の調製
４’−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（フルオロメチル）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド
ステップＩ：Ｎ−メチル−４’−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（フルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド
中間体Ｍ３（８３ｍｇ、０．１２４３ｍｍｏｌ）および［３−（メチルカルバモイル）フェニル］ボロン酸（３５ｍｇ、０．１９５６ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（４ｍＬ）中溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、３００μＬ、０．６０００ｍｍｏｌ）を、次いでＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６ｍｇ、０．０３３８４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を３回脱気し（ハウス真空、次いで窒素）、次いで８０℃で５時間撹拌する。得られた暗茶褐色混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ １５ｍＬで希釈し、シリカゲルのパッド上で濾過する。後者をＥｔＯＡｃ １５ｍｌで２回洗浄する。合わせたフラクションを濃縮し、残留物を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２０ＣＶ上で２０から８０％）を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）システム上でのシリカゲルカラム（Ｓｎａｐ １０ｇ）上で精製して、標題化合物（６１ｍｇ、純度９０％、収率６７％）を得る。
ステップＩＩ：実施例１２
ステップＩからのＮ−メチル−４’−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（フルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（６１ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（１９ｍｇ、０．１３５３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１００ｐｓｉのＨ２下終夜撹拌する。得られた混合物をＩｓｏｌｕｔｅセライト５４５カートリッジ上で濾過し、後者をＭｅＯＨ（２×４ｍＬ）で洗浄し、濃縮する。得られた混合物（２９ｍｇ）をＭｅＯＨに溶解し、ＨＰＬＣにより精製する。所望の物質を含有するフラクション（４×６ｍＬ）を合わせ、濃縮し、最後に凍結乾燥して、標題化合物をフワフワした白色固体（２０ｍｇ、収率６０％）として得る。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J=4.5Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.80-7.72 (m, 2H), 7.68 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.52 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.8Hz, 2H), 5.51 (d, J=1.6Hz, 1H), 4.65-4.38 (m, 2H), 3.88 (dd, J=3.1, 1.9Hz, 1H), 3.74 (dd, J=8.7, 3.2Hz, 1H), 3.67-3.52 (m, 2H), 2.81 (d, J=4.5Hz, 3H). 19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ -0.75 (td, J=47.9, 25.9Hz).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９２．３１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３の調製
Ｎ，３’−ジメチル−４’−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド
ステップＩ：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−３−メチル−２−（（３−メチル−３’−（メチルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
中間体Ｍ４（１０．８０ｇ、２６．７１ｍｍｏｌ）および中間体Ａ２（１０．３１ｇ、４２．７４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１６２．０ｍＬ）中懸濁液に、０℃でＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１０．１５ｍＬ、８０．１３ｍｍｏｌ）を滴下添加する。得られた混合物を４０℃で４８時間撹拌し、３℃に冷却し、撹拌しながら飽和ＮａＨＣＯ３水溶液３０ｍｌでクエンチする。得られた懸濁液を濾過し、有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮する。１５ＣＶでの４０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＢｉｏｔａｇｅ（商標）システム上でのシリカ２２０ｇ上で精製して、標題化合物（７．８ｇ、１２．７０ｍｍｏｌ、４８％）を白色固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.02 (t, J=1.8Hz, 1H), 7.74 (ddt, J=7.8, 4.7, 1.3Hz, 2H), 7.58-7.34 (m, 3H), 7.21 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.63 (d, J=9.7Hz, 1H), 5.40 (t, J=9.9Hz, 1H), 4.20 (dd, J=12.3, 5.0Hz, 1H), 4.14-3.94 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.64 (s, 3H).
ステップＩＩ：実施例１３
ステップＩからの［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−５−メチル−６−［２−メチル−４−［３−（メチルカルバモイル）フェニル］フェノキシ］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（３．７０ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（９３ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でＮａＯＭｅ（２５重量／重量％、７０４μＬ、３．１６ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を２時間撹拌し、続いて反応混合物のｐＨが４になるまでＡｍｂｉｌｉｔｅ ＩＲ−１２０樹脂を加える。得られた混合物を濾過し、濃縮乾固して、標題化合物（２．６００ｇ、６．１４１ｍｍｏｌ、９７％）を白色固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.00 (t, J=1.8Hz, 1H), 7.72 (ddt, J=8.0, 5.2, 1.2Hz, 2H), 7.52-7.38 (m, 3H), 7.31 (d, J=8.5Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 3.82-3.62 (m, 4H), 3.58 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.40 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４の調製
Ｎ−メチル−３−［４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロピラン−２−イル］オキシフェニル］ベンズアミド
ステップＩにおける中間体Ａ１を使用する以外は、実施例１３に記載した手順に従って、標題化合物を調製する。ステップＩＩにおいて、反応物を、予め洗浄しておいたＳＣＸ−２カートリッジ１ｇに反応混合物を通して処理することによりクエンチし、少量のＭｅＯＨで洗浄する。合わせた濾液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物（２ステップで収率４１％）を得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.03 (t, J=1.7Hz, 1H), 7.80-7.69 (m, 2H), 7.67-7.57 (m, 2H), 7.51 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.28-7.15 (m, 2H), 5.24 (s, 1H), 3.78-3.62 (m, 6H), 2.94 (s, 3H), 1.39 (s, 3H).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ計算値４０３．４３、実測値４０４．１４（Ｍ＋１）＋
実施例１５の調製
３−［３−クロロ−４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
ステップＩにおける中間体Ａ６を使用する以外は、実施例１３に記載した手順に従って、標題化合物を調製する。ステップＩＩにおいて、反応物を、予め洗浄しておいたＳＣＸ−２カートリッジ１ｇに反応混合物を通して処理することによりクエンチし、少量のＭｅＯＨで洗浄する。合わせた濾液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物（２ステップで収率６．５％）を得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.04 (t, J=1.7Hz, 1H), 7.83-7.70 (m, 3H), 7.59 (dd, J=8.6, 2.3Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.7Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 3.85-3.59 (m, 5H), 2.95 (s, 3H), 1.45 (s, 3H).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ計算値４３７．８７、実測値４３８．０９（Ｍ＋１）＋
実施例１６の調製
３−［３−フルオロ−４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
ステップＩにおける中間体Ａ５を使用する以外は、実施例１３に記載した手順に従って、標題化合物を調製する。ステップＩＩにおいて、反応物を、予め洗浄しておいたＳＣＸ−２カートリッジ１ｇに反応混合物を通して処理することによりクエンチし、少量のＭｅＯＨで洗浄する。合わせた濾液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物（２ステップで収率２７％）を得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.04 (t, J=1.7Hz, 1H), 7.82-7.73 (m, 2H), 7.57-7.40 (m, 4H), 5.23 (s, 1H), 3.86-3.64 (m, 5H), 2.95 (s, 3H), 1.43 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, CD3OD) δ -134.69 (dd, J=12.1, 7.7Hz).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ計算値４２１．４２、実測値４２２．３７（Ｍ＋１）＋
実施例１７の調製
３−［３−メトキシ−４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
ステップＩにおける中間体Ａ４を使用する以外は、実施例１３に記載した手順に従って、標題化合物を調製する。ステップＩＩにおいて、反応物を、予め洗浄しておいたＳＣＸ−２カートリッジ１ｇに反応混合物を通して処理することによりクエンチし、少量のＭｅＯＨで洗浄する。合わせた濾液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物（２ステップで収率２１％）を得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.05 (t, J=1.7Hz, 1H), 7.81-7.71 (m, 2H), 7.52 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.34-7.25 (m, 2H), 7.20 (dd, J=8.3, 2.2Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.89-3.82 (m, 1H), 3.81-3.66 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 1.45 (s, 3H).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ計算値４３３．４５、実測値４３４．１７（Ｍ＋１）＋
実施例１８の調製
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２−［２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）フェノキシ］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
ステップＩにおける中間体Ａ７を使用する以外は、実施例１３に記載した手順に従って、標題化合物を調製する。ステップＩＩにおいて、反応物を、予め洗浄しておいたＳＣＸ−２カートリッジ１ｇに反応混合物を通して処理することによりクエンチし、少量のＭｅＯＨで洗浄する。合わせた濾液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物（２ステップで収率４６％）を得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.42 (t, J=2.0Hz, 1H), 8.16 (ddd, J=8.2, 2.2, 0.8Hz, 1H), 8.00 (ddd, J=7.8, 1.6, 0.9Hz, 1H), 7.66 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.55-7.44 (m, 2H), 7.37 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.81-3.67 (m, 4H), 3.64-3.52 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.42 (s, 3H).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ計算値４０５．４０、実測値４２８．１８（Ｍ＋Ｎａ）＋
実施例１９の調製
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（２−クロロ−４−（５−ニトロインドリン−１−イル）フェノキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール
ステップＩＩ：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−２−（２−クロロ−４−（５−ニトロインドリン−１−イル）フェノキシ）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
マイクロ波バイアルに、中間体Ｍ１１ステップＩからの（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（６０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、５−ニトロインドリン（２６．８ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（５．２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．５ｍｇ、０．００１６ｍｍｏｌ）およびトルエン（８８０μＬ）を仕込む。次いで混合物をマイクロ波中１００℃に１５分間加熱し、セライト上で濾過し、濃縮乾固し、残留物をシリカゲル（Ｈｅｘ中１０から８０％ＥｔＯＡｃ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（３２ｍｇ、収率４７％）を得る。
ステップＩＩ：実施例１９
ステップＩＩにおける実施例１３に記載した手順に従って、標題化合物を調製する。反応物を、予め洗浄しておいたＳＣＸ−２カートリッジ１ｇに反応混合物を通して処理することによりクエンチし、少量のＭｅＯＨで洗浄する。合わせた濾液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物を得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.00 (m, 2H), 7.45 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.38 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.26 (dd, J=8.9, 2.7Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.8Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.09 (t, J=9.0Hz, 2H), 3.72 (m, 5H), 3.21 (t, J=9.0Hz, 2H), 1.43 (s, 3H).ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６７．２３
実施例２０の調製
３−［３−エチル−４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
ステップＩにおける中間体Ａ３を使用する以外は、実施例１３に記載した手順に従って、標題化合物を調製する。ステップＩＩにおいて、反応物を、予め洗浄しておいたＳＣＸ−２カートリッジ１ｇに反応混合物を通して処理することによりクエンチし、少量のＭｅＯＨで洗浄する。合わせた濾液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物（２ステップで収率３７％）を得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.03 (t, J=1.7Hz, 1H), 7.80-7.64 (m, 2H), 7.54-7.42 (m, 3H), 7.35 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.80-3.68 (m, 4H), 3.66-3.52 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.83-2.67 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.27 (t, J=7.5Hz, 3H).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ計算値４３１．１９４４、実測値４３２．２４（Ｍ＋１）＋
実施例２１の調製
３−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロピラン−２−イル］オキシフェニル］安息香酸
ステップＩ：メチル３−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（アセトキシメチル）−３−メチルテトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］ベンゾエート
ステップＩにおける中間体Ａ８を使用する以外は、実施例１３に記載した手順に従って、標題化合物を調製する。Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカカートリッジ上で精製して、標題化合物（収率２１％）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.99 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.74 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.53-7.38 (m, 3H), 7.28 (d, J=6.3Hz, 1H), 5.51-5.35 (m, 3H), 4.31 (dd, J=12.5, 5.2Hz, 1H), 4.14-4.06 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.05 (d, J=2.3Hz, 6H), 1.39 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０９．３１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
ステップＩＩ：３’−メチル−４’−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（アセトキシメチル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸
ステップＩからのメチル３−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（アセトキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］ベンゾエート（２３７ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、８０７μＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３時間撹拌した。反応混合物をｐＨが２になるまで４Ｍ ＨＣｌ水溶液（４Ｍ、１０１μＬ、０．４０４ｍｍｏｌ）でクエンチし、得られた混合物を終夜凍結乾燥した。残留物をピリジンに溶解し、溶液にＡｃ２Ｏ（３０５μＬ、３．２３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２．５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温で１８時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで希釈し、１５分間撹拌する。有機相を分離し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮する。残留物をＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカカートリッジ（１０ｇ）上で精製して、標題化合物（１６８ｍｇ、収率７３％）を無色油状物として得る。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.28 (t, J=1.6Hz, 1H), 8.08-8.03 (m, 1H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.53 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 5.52-5.35 (m, 3H), 4.31 (dd, J=12.7, 5.4Hz, 1H), 4.13-4.06 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (d, J=1.0Hz, 6H), 1.38 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９５．６２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
ステップＩＩＩ：実施例２１
ステップＩＩからの３’−メチル−４’−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（アセトキシメチル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００μＬ）中溶液に、ｐＨ＝９になるまでＭｅＯＨ中ＮａＯＭｅ（０．５Ｍ、３５μＬ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌する。反応物を酸性Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ樹脂で中和し、濾過し、濃縮して、標題化合物（１２ｍｇ、７５％）を白色固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.19 (s, 1H), 7.93 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.78 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.49 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.42 (d, J=9.3Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.3Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 3.78-3.67 (m, 4H), 3.64-3.55 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.40 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０５．１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２の調製
Ｎ−［２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エチル］−３−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］ベンズアミド
ステップＩ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［２−［２−［［３−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバメート
実施例２１ステップＩＩからの３’−メチル−４’−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（アセトキシメチル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（１４８ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．２ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エチル］カルバメート（７０．６ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）を加える。溶液を０℃で冷却し、ＨＡＴＵ（１１８ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５９μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を室温に加温し、３時間撹拌する。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で３回洗浄する。合わせた水相をＥｔＯＡｃで５回抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、真空で濃縮する。残留物をＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカカートリッジ（１０ｇ）上で精製する。合わせた所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解する。ｐＨ＝９になるまでこれにＭｅＯＨ中ＮａＯＭｅ（０．５Ｍ、５１７μＬ、０．２５９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を終夜撹拌する。反応物をＡｍｂｅｒｌｙｓｔ酸性樹脂で中和し、濃縮して、標題化合物（８１ｍｇ、４５％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.02 (s, 1H), 7.73 (ddd, J=7.8, 3.3, 1.5Hz, 2H), 7.51-7.42 (m, 3H), 7.30 (d, J=8.5Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 3.75-3.56 (m, 11H), 3.48 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.31-3.27 (m, 4H), 3.17 (t, J=5.6Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.39 (2s, 12H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６３５．４３（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップＩＩ：実施例２２
ステップＩからのｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［２−［２−［［３−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバメート（７０．６ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２中ＴＦＡ １：１（７ｍＬ）を加え、混合物を５分間撹拌する。反応物を真空で濃縮して、標題化合物をＴＦＡ塩（６５ｍｇ、９１％）として白色固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.02 (s, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.48 (dd, J=18.4, 10.9Hz, 3H), 7.31 (d, J=8.0Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 3.78-3.63 (m, 12H), 3.61 (d, J=5.6Hz, 4H), 3.04 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.40 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３５．７５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２３の調製
４’−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−Ｎ，３’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド
ステップＩにおける中間体Ｍ８を使用する以外は、実施例１３に記載した手順に従って、標題化合物を調製する。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.03 (t, J=1.8Hz, 1H), 7.73 (ddt, J=9.3, 7.9, 1.3Hz, 2H), 7.55-7.37 (m, 3H), 7.35-7.22 (m, 1H), 7.20-7.04 (m, 5H), 5.64 (s, 1H), 4.61 (d, J=12.2Hz,1H), 4.36 (d, J=12.1Hz, 1H), 3.88-3.67 (m, 5H), 3.67-3.40 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２４の調製
Ｎ，３’−ジメチル−４’−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−３，６−ビス（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド
ステップＩ：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−３−（ヒドロキシメチル）−２−（（３−メチル−３’−（メチルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２３ステップ１からの［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−５−（ベンジルオキシメチル）−６−［２−メチル−４−［３−（メチルカルバモイル）フェニル］フェノキシ］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（１００ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍＬ）およびＡｃＯＨ（３３μＬ、０．５７８４ｍｍｏｌ）中溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（４１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１ａｔｍのＨ２下１６時間撹拌する。得られた混合物をセライト上で濾過し、後者をＭｅＯＨで濯ぎ、合わせたＭｅＯＨフラクションを真空で濃縮する。残留物を溶離液としてＨｅｘ中ＥｔＯＡｃ（０〜７５％、１０ＣＶ）を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカカートリッジ（１０ｇ）上で精製して、標題化合物（６５ｍｇ、７５％）を固体として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０２．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＩＩ：実施例２４
ステップＩからの（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−３−（ヒドロキシメチル）−２−（（３−メチル−３’−（メチルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でＮａＯＭｅ（０．５Ｍ、６６μＬ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を１６時間撹拌し、Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ４−４００イオン交換樹脂（ion-exhange resin）（Ｈ＋）で中和する。混合物を濾過し、真空で濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（６．０ｍｇ、４１％）を白色固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.00 (t, J=1.8Hz, 1H), 7.71 (ddt, J=7.7, 4.9, 1.2Hz, 2H), 7.55-7.40 (m, 3H), 7.33 (d, J=8.5Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 3.95 (d, J=11.5Hz, 1H), 3.87 (d, J=11.4Hz, 1H), 3.82-3.65 (m, 4H), 3.58 (dt, J=6.8, 3.3Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
実施例２５の調製
Ｎ−メチル−３−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］ベンズアミド
ステップ１：（２Ｒ，４ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−８−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−フェニルヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７−オール
市販されている（４ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−６−ベンジルオキシ−２−フェニル−４，４ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［５，６−ｄ］［１，３］ジオキシン−７，８−ジオール（８．００ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）および４Ｈ−イミダゾール（２．１８１ｇ、３２．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７２ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン（４．１８９ｇ、５．１７ｍＬ、２７．７９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１２０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと水との間で分配する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾固し、溶離液として０〜２０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘを使用するシリカゲル上で精製して、標題化合物（９．８３ｇ、収率８８％）を得る。1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 7.54-7.26 (m, 10H), 5.68 (s, 1H), 5.10 (dd, J=11.8, 4.6Hz, 1H), 4.83 (d, J=1.3Hz, 1H), 4.74 (d, J=12.2Hz, 1H), 4.55 (d, J=12.2Hz, 1H), 4.16 (dt, J=12.2, 6.1Hz, 1H), 4.03-3.92 (m, 2H), 3.87-3.76 (m, 1H), 3.75-3.57 (m, 1H), 0.87 (s, 9H), 0.07 (s, 3H), 0.02 (s, 3H).
ステップ２：（４ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−８−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−フェニルヘキサヒドロ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７−オール
ステップＩからの（２Ｒ，４ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−８−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−フェニルヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７−オール（６００ｍｇ、１．２６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＨ（５５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１５分間撹拌し、次いでＢｎＢｒ（１８１μＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で２時間撹拌する。完結した時点で、反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾固する。粗生成物を溶離液として０〜１０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘを使用するシリカゲル上で精製して、標題化合物（５３０ｍｇ、収率７１％）を得る。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.55-7.22 (m, 15H), 5.75 (s, 1H), 5.03 (d, J=1.1Hz, 1H), 4.73 (m, 3H), 4.56 (d, J=12.1Hz, 1H), 4.21-3.88 (m, 3H), 3.82-3.52 (m, 3H), 0.82 (s, 9H), 0.05 (s, 3H), 0.01 (s, 3H).
ステップＩＩＩ：（４ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−フェニルヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−８−オール
ステップＩＩからの（４ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−８−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−フェニルヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７−オール（７．８０ｇ、１３．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７８ｍＬ）中溶液に、封止した反応容器中ＡｃＯＨ（１．１８ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ、４１．６ｍＬ、４１．６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を６０℃で１時間撹拌し、室温に冷却する。次いで反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、水相をＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾固する。粗生成物を溶離液として０〜２５％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘを使用するシリカゲル上で精製して、標題化合物（４．９０ｇ、７９％）を得る。1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 7.47-7.11 (m, 15H), 5.69-5.53 (m, 1H), 5.30-5.16 (m, 1H), 4.97 (t, J=9.3Hz, 1H), 4.77-4.56 (m, 3H), 4.54-4.36 (m, 1H), 4.17-4.05 (m, 1H), 3.94-3.78 (m, 2H), 3.78-3.47 (m, 3H).
ステップＩＶ：（４ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８ａＲ）−６，７−ジベンジルオキシ−２−フェニル−４ａ，６，７，８ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−８−オン
ステップＩＩＩからの（４ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−フェニルヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−８−オール（５００ｍｇ、１．１１５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（７０９ｍｇ、１．６７２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中溶液を５分かけて滴下添加する。混合物を３時間撹拌する。反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配する。水相をＣＨ２Ｃｌ２を使用して３回抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾固する。粗生成物を溶離液として０〜２５％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘを使用するシリカゲル上で精製して、標題化合物（３２０ｍｇ、収率６４％）を得る。1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 7.44-7.21 (m, 15H), 5.79 (s, 1H), 5.32 (d, J=1.2Hz, 1H), 5.00 (d, J=9.5Hz, 1H), 4.70 (d, J=11.7Hz, 1H), 4.59-4.46 (m, 3H), 4.25 (dd, J=9.6, 4.4Hz, 1H), 4.05-3.83 (m, 3H).
ステップＶ：（４ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８ａＳ）−６，７−ジベンジルオキシ−８−メチレン−２−フェニル−４ａ，６，７，８ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン
メチル（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（２．０８０ｇ、５．８２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２．４０ｍＬ）中溶液に、０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍ、５．３８ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ）を加える。混合物を０℃で３０分間撹拌する。この混合物に、ステップＩＶからの（４ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８ａＲ）−６，７−ジベンジルオキシ−２−フェニル−４ａ，６，７，８ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−８−オン（２ｇ、４．４７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２．４０ｍＬ）中溶液を注射器により加える。得られた混合物を室温に加温し、終夜撹拌する。完結した時点で、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮する。粗生成物を５〜２０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘの濃度勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．３１ｇ、収率６６％）を得る。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.62-7.50 (m, 2H), 7.46-7.23 (m, 13H), 5.68 (s, 1H), 5.46 (dt, J=2.0, 1.2Hz, 1H), 5.18 (d, J=1.9Hz, 1H), 4.96 (d, J=1.2Hz, 1H), 4.74 (d, J=12.0Hz, 1H), 4.67 (d, J=12.1Hz, 1H), 4.59-4.49 (m, 1H), 4.41 (dd, J=15.1, 10.3Hz, 2H), 4.22 (dd, J=5.6, 2.6Hz, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.95-3.83 (m, 2H).ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４６７．４（Ｍ＋Ｎａ）＋。
ステップＶＩ：（４ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−６，７−ジベンジルオキシ−２−フェニル−スピロ［４ａ，６，７，８ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−８，２’−オキシラン］
ステップＶからの（４ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８ａＳ）−６，７−ジベンジルオキシ−８−メチレン−２−フェニル−４ａ，６，７，８ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン（１．２３ｇ、２．７６７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２８ｍＬ）に溶解し、ｍ−ＣＰＢＡ（１．１１６ｇ、４．９８１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で３時間撹拌する。更にｍ−ＣＰＢＡ（１．１１６ｇ、４．９８１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を３日間撹拌する。次いでｍ−ＣＰＢＡ（２７２ｍｇ）を再度加え、溶液を終夜撹拌する。完結した時点で、混合物をセライト上で濾過し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加える。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮する。得られた粗製の残留物を５〜２０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘの濃度勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。所望のフラクションを合わせ、真空で濃縮する。次いで５〜１５％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘを使用して第２の精製を行って、標題化合物（３９６ｍｇ、収率３１％）を得る。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.58-7.19 (m, 15H), 5.60 (s, 1H), 5.01-4.88 (m, 2H), 4.75 (d, J=12.1Hz, 1H), 4.68 (d, J=12.1Hz, 1H), 4.52 (d, J=12.0Hz, 1H), 4.44 (d, J=9.4Hz, 1H), 4.27 (dd, J=10.0, 4.5Hz, 1H), 4.04 (td, J=9.8, 4.5Hz, 1H), 3.97-3.86 (m, 1H), 3.40-3.34 (m, 1H), 3.21 (d, J=5.1Hz, 1H), 2.74 (d, J=5.1Hz, 1H).ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４８３．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
ステップＶＩＩ：（４ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−６，７−ジベンジルオキシ−８−（ヨードメチル）−２−フェニル−４ａ，６，７，８ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−８−オール
Ｉ２（３９３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）をＰＰｈ３（４０４ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のＣＨ２ＣＬ２（５．９ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で５分間撹拌し、この時点でステップＶＩからの（４ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−６，７−ジベンジルオキシ−２−フェニル−スピロ［４ａ，６，７，８ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−８，２’−オキシラン］（３９６ｍｇ、０．８５９９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４．８８７ｍＬ）中溶液を加える。得られた溶液を５時間撹拌する。完結した時点で、反応物をＮａＨＳＯ３の１０％水溶液でクエンチし、混合物を５分間激しく撹拌する。得られた混合物をエーテルで希釈し、層を分離する。有機相を水およびブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮する。粗生成物を溶離液として０〜２０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２０４ｍｇ、収率４０％）を得る。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.53-7.28 (m, 15H), 5.54 (s, 1H), 4.94 (d, J=1.4Hz, 1H), 4.75 (d, J=12.3Hz, 1H), 4.72-4.62 (m, 2H), 4.54 (d, J=12.3Hz, 1H), 4.27-4.17 (m, 1H), 4.05-3.90 (m, 3H), 3.88-3.68 (m, 3H), 3.07 (d, J=2.3Hz, 1H).
ステップＶＩＩＩ：（４ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−６，７−ジベンジルオキシ−８−メチル−２−フェニル−４ａ，６，７，８ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−８−オール
ステップＶＩＩからの（４ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−６，７−ジベンジルオキシ−８−（ヨードメチル）−２−フェニル−４ａ，６，７，８ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−８−オール（２０４ｍｇ、０．３４６７ｍｍｏｌ）のトルエン（６．９３２ｍＬ）中溶液に、水素化トリブチル錫（１５ｍｇ、１４０μＬ、０．５２０ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（３．４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加える。得られた溶液を９０℃で１２時間撹拌する。完結した時点で、反応混合物を真空で濃縮する。残留物を０〜３０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１２１ｍｇ、収率７５％）を得る。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.54-7.45 (m, 2H), 7.43-7.28 (m, 13H), 5.56 (s, 1H), 5.02-4.95 (m, 1H), 4.80-4.55 (m, 3H), 4.49 (d, J=12.1Hz, 1H), 4.28-4.17 (m, 1H), 3.90-3.71 (m, 3H), 3.53-3.44 (m, 1H), 2.93 (s, 1H), 1.51 (s, 3H).ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４６３．４（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップＩＸ：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５，６−テトラアセトキシ−４−メチル−テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート
ステップＶＩＩＩからの（４ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−６，７−ジベンジルオキシ−８−メチル−２−フェニル−４ａ，６，７，８ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−８−オール（１５１ｍｇ、０．３２６５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３．２６５ｍＬ）に溶解し、混合物を窒素で脱気する。Ｐｄ／Ｃ、含水、Ｄｅｇｕｓｓａ（１３９ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を混合物に加え、次いでこれを１ａｔｍのＨ２下室温で６日間撹拌する。反応混合物をセライト上で濾過し、ＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で濯ぐ。溶液を真空で濃縮する。
次いで粗生成物の混合物（完全に脱保護化した化合物とモノベンジル化した化合物の混合物）を、室温でピリジン（５ｍＬ）中無水酢酸（２．５ｍＬ、２６．５０ｍｍｏｌ）と共に１８時間撹拌する。ＤＭＡＰ（７．９ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間撹拌し、次いでピリジン（１ｍＬ）ならびに無水酢酸（０．５ｍＬ、５．３０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７．９ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を終夜撹拌する。完結した時点で、反応混合物を真空で濃縮し、ベンゼンで３回共沸させる。粗生成物を０〜５０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘの濃度勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。この際に１０〜３０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘを使用する第２の精製が必要である。
得られた生成物をＭｅＯＨ（１．６５８ｍＬ）に溶解し、混合物を窒素で数分間脱気し、この時点でＰｄ／Ｃ、含水、Ｄｅｇｕｓｓａ（５２．９３ｍｇ、０．０４９７４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１ａｔｍのＨ２下週末にかけて撹拌する。混合物をセライト上で濾過し、ＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で濯ぐ。濾液を真空で濃縮し、生成物をピリジン（５ｍＬ）に溶解し、Ａｃ２Ｏ（２．５ｍＬ、２６．５０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で１２時間撹拌する。完結した時点で、反応混合物を真空で濃縮し、ベンゼンで共沸させる。粗生成物を濃度勾配として０〜５０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（３７ｍｇ、合計収率１３％）を得る。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４２７．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
ステップＸ：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−４−メチル−６−［２−メチル−４−［３−（メチルカルバモイル）フェニル］フェノキシ］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート
ステップＩＸからの［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５，６−テトラアセトキシ−４−メチル−テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（３７．０ｍｇ、０．０９１５ｍｍｏｌ）および中間体Ａ２（４４．２ｍｇ、０．１８３０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５２３．２μＬ）中溶液に、マイクロ波バイアル中０℃でＢＦ３・ＯＥｔ２（３４．８μＬ、０．２７５ｍｍｏｌ）を滴下添加する。混合物を室温に加温し、次いで４０℃に加温し、終夜撹拌する。完結した時点で、反応混合物を室温に冷却し、反応混合物を４０〜９０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘの濃度勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製して、標題化合物（２７ｍｇ、収率５０％）を得る。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５８６．４（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップＸＩ：実施例２５
ステップＸからの［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−４−メチル−６−［２−メチル−４−［３−（メチルカルバモイル）フェニル］フェノキシ］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（２７ｍｇ、０．０４６１ｍｍｏｌ）の乾燥メタノール（４６１μＬ）中撹拌溶液に、室温でＮａＯＭｅ ２５重量／容量％のＭｅＯＨ中溶液（９．９６４μＬ、０．０４６１１ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を２時間撹拌する。ＬＣＭＳは、反応が完結していることを示した。完結した時点で、混合物をＳＰＥ、ＳＸＣカートリッジ（１ｇ）上に装填する。カラムを４ＣＶの当量にてＭｅＯＨで濯ぐ。濾液を真空で濃縮して、粗製の所望生成物を得る。最後に、生成物を逆相精製に供して、標題化合物（１９ｍｇ、収率６６％）を得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.02 (d, J=1.9Hz, 1H), 7.74 (ddd, J=8.0, 5.0, 1.6Hz, 2H), 7.54-7.42 (m, 3H), 7.31 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.55 (d, J=1.8Hz, 1H), 3.86-3.63 (m, 5H), 2.94 (s, 3H), 2.32 (s, 4H), 1.50 (s, 3H).ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１８．３１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２６の調製
Ｎ−メチル−３−［３−メチル−４−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］ベンズアミド
ステップＩ：［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセトキシ−２−メチル−６−［２−メチル−４−［３−（メチルカルバモイル）フェニル］フェノキシ］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート
中間体Ｍ７（１２３ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）および中間体Ａ２（１４７ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１．７３ｍＬ）中溶液に、０℃でＢＦ３・ＯＥｔ２（１１６μＬ、０．９１３ｍｍｏｌ）を滴下添加する。混合物を室温に加温し、次いで４０℃に加熱し、終夜撹拌する。完結した時点で、反応混合物を室温に冷却し、フラッシュクロマトグラフィーカラム上に直接装填する。２０〜８０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘの濃度勾配を使用して精製を行う。混合したフラクションを集め、３０〜７０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘの濃度勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより再度精製する。第１および第２の精製から集めた純粋な生成物を合わせて、所望の標題化合物（１５０ｍｇ、収率８４％）を得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.02 (t, J=1.8Hz, 1H), 7.77-7.68 (m, 2H), 7.55-7.40 (m, 3H), 7.19 (d, J=8.5Hz, 1H), 5.71 (d, J=2.8Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.68-5.66 (m, 1H),5.51 (dd, J=2.8, 2.1Hz, 1H), 4.05-3.94 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８６．７（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップＩＩ：実施例２６
［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセトキシ−２−メチル−６−［２−メチル−４−［３−（メチルカルバモイル）フェニル］フェノキシ］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（１５０ｍｇ、０．２５６１ｍｍｏｌ）の乾燥メタノール（２．５６１ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でナトリウムメトキシドのメタノール中２５重量／容量％溶液（５５．３４μＬ、０．２５６１ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を２時間撹拌する。完結した時点で、混合物を最少量のＭｅＯＨで希釈し、ＳＰＥ、ＳＸＣカートリッジ（１ｇ）上に装填する。カラムを４ＣＶの当量にてＭｅＯＨで濯ぐ。濾液を真空で濃縮して、標題化合物（８９ｍｇ、収率７１％）を得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.00 (t, J=1.8Hz, 1H), 7.76-7.67 (m, 2H), 7.52-7.41 (m, 3H), 7.27 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.58 (d, J=1.8Hz, 1H), 4.16 (dd, J=10.1, 3.2Hz, 1H), 4.12-4.02 (m, 2H), 3.52 (d, J=11.5Hz, 1H), 3.43 (d, J=11.6Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.09 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２７の調製
Ｎ−メチル−３−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］ベンズアミド
ステップ１：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，５−ジアセトキシ−２−［（１Ｓ）−１−アセトキシエチル］−６−［２−メチル−４−［３−（メチルカルバモイル）フェニル］フェノキシ］テトラヒドロピラン−４−イル］アセテート
中間体Ｍ５（９６．０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）および中間体Ａ２（１１５ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１．４ｍＬ）中溶液に、０℃でＢＦ３・ＯＥｔ２（９０．３μＬ、０．７１２ｍｍｏｌ）を滴下添加する。混合物を室温に加温し、次いで４０℃に加熱する。得られた溶液を終夜撹拌する。完結した時点で、反応混合物を室温に冷却し、フラッシュクロマトグラフィーカラム上に直接装填する。３０〜１００％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘの濃度勾配を使用して精製を行う。この際に３０〜７０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘを使用する第２のフラッシュクロマトグラフィーを行い、標題化合物（６６ｍｇ、収率４７％）を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８６．６（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップＩＩ：実施例２７
ステップＩからの［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，５−ジアセトキシ−２−［（１Ｓ）−１−アセトキシエチル］−６−［２−メチル−４−［３−（メチルカルバモイル）フェニル］フェノキシ］テトラヒドロピラン−４−イル］アセテート（６６ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の乾燥メタノール（１．２ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でＮａＯＭｅのＭｅＯＨ中２５重量／容量％溶液（２４．３５μＬ、０．１１２７ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を１時間撹拌する。完結した時点で、混合物を濃縮し、ＳＰＥ、ＳＸＣカートリッジ（１ｇ）上に装填する。カラムを４ＣＶの当量にてＭｅＯＨで濯ぐ。濾液を真空で濃縮して生成物を得、これをＭｅＯＨと水との混合物中で凍結乾燥する（４１ｍｇ、収率８２％）。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.52 (s, 1H), 8.01 (t, J=1.8Hz, 1H), 7.72 (ddt, J=7.9, 5.0, 1.3Hz, 2H), 7.47 (td, J=8.5, 8.1, 6.1Hz, 3H), 7.24 (d, J=8.5Hz, 1H), 5.61 (d, J=1.8Hz, 1H), 4.12-4.01 (m, 2H), 4.00-3.82 (m, 2H), 2.98-2.86 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.08 (d, J=6.6Hz, 3H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１８．５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２８の調製
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［２−クロロ−４−（５−ニトロインドリン−１−イル）フェノキシ］−６−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
ステップＩ：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，５−ジアセトキシ−２−［（１Ｓ）−１−アセトキシエチル］−６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）テトラヒドロピラン−４−イル］アセテート
中間体Ｍ５（１００ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−クロロ−フェノール（１０１ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中溶液に、０℃でＢＦ３・ＯＥｔ２（９７μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を滴下添加する。混合物を室温に加温し、次いで４０℃に加熱する。得られた溶液を終夜撹拌する。完結した時点で、反応混合物を室温に冷却し、フラッシュクロマトグラフィーカラム上に直接装填する。０〜４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘの濃度勾配を使用して精製を行って、標題生成物（９５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、６９．６０％）を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７５．４３（Ｍ＋Ｎａ）＋
ステップＩＩ：
マイクロ波バイアルに、ステップＩからの［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，５−ジアセトキシ−２−［（１Ｓ）−１−アセトキシエチル］−６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）テトラヒドロピラン−４−イル］アセテート（８２．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、５−ニトロインドリン（１２．０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４８．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２．０ｍｇ、０．００４２ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ＤＢＡ）３（０．５５ｍｇ、０．０００６０ｍｍｏｌ）を仕込む。トルエン（１．２ｍＬ）を加え、バイアルを脱気（ハウス真空、次いでＮ２）し、密栓し、マイクロ波に１００℃で１５分間供する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、シリカカートリッジ５００ｍｇに通し、ＥｔＯＡｃで溶出する。残った混合物を減圧下に濃縮し、更には精製せずに次のステップにそのまま使用する。
ステップＩＩＩ：実施例２８
ステップＩＩからの［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，５−ジアセトキシ−２−［（１Ｓ）−１−アセトキシエチル］−６−［２−クロロ−４−（５−ニトロインドリン−１−イル）フェノキシ］テトラヒドロピラン−４−イル］アセテート（０．１５ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でＮａＯＭｅ（０．５Ｍ、１５０μＬ、０．０７４０ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を室温で４時間撹拌する。完結した時点で、混合物を濃縮し、陽イオン交換樹脂（ＳＸＣ、カートリッジ、１ｇ）上に装填する。カラムを４ＣＶの当量にてメタノールで濯ぐ。混合物を逆相ＨＰＬＣを使用して精製する。合わせた所望の物質を含有するフラクションを凍結乾燥して、標題化合物（４７ｍｇ、収率８２％）を得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.53 (s, 1H), 8.11-7.94 (m, 1H), 7.49-7.18 (m, 3H), 6.84 (d, J=8.7Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.18-4.01 (m, 2H), 3.92 (dd, J=20.5, 11.3Hz, 2H), 3.41-3.33 (m, 1H), 3.25-3.16 (m, 1H), 1.07 (d, J=6.6Hz, 3H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６７．３５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２９の調製
Ｎ−メチル−３−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］ベンズアミド
ステップＩ：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，５−ジアセトキシ−２−［（１Ｒ）−１−アセトキシエチル］−６−［２−メチル−４−［３−（メチルカルバモイル）フェニル］フェノキシ］テトラヒドロピラン−４−イル］アセテート
中間体Ｍ６（１４５ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）および中間体Ａ２（１７３ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２．０５０ｍＬ）中溶液に、マイクロ波バイアル中０℃でＢＦ３・ＯＥｔ２（１３６μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を滴下添加する。混合物を室温に加温し、次いで４０℃で終夜撹拌する。完結した時点で、反応混合物を室温に冷却し、フラッシュクロマトグラフィーカラム上に直接装填する。３０〜１００％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘの濃度勾配を使用して精製を行う。混合したフラクションを集め、５０〜８５％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘの濃度勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより再度精製する。第１および第２の精製から集めた純粋な生成物を合わせて、所望の化合物（２１０ｍｇ、収率６７％）を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８６．７（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップＩＩ：実施例２９
ステップＩからの［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，５−ジアセトキシ−２−［（１Ｒ）−１−アセトキシエチル］−６−［２−メチル−４−［３−（メチルカルバモイル）フェニル］フェノキシ］テトラヒドロピラン−４−イル］アセテート（１４１ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でＮａＯＭｅのＭｅＯＨ中２５重量／容量％溶液（５２μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を室温で１時間撹拌する。完結した時点で、混合物を濃縮し、粗生成物を最少量のメタノール中ＳＰＥ、ＳＸＣカートリッジ（１ｇ）上に装填する。カラムを４ＣＶの当量にてＭｅＯＨで濯ぐ。濾液を真空で濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣに供する。純粋なフラクションを合わせ、直接凍結乾燥して、標題化合物（３８．９ｍｇ、収率３６％）を得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.00 (t, J=1.8Hz, 1H), 7.72 (ddt, J=7.9, 5.1, 1.3Hz, 2H), 7.51-7.42 (m, 3H), 7.28 (d, J=8.5Hz, 1H), 5.52 (d, J=1.8Hz, 1H), 4.05 (dd, J=3.4, 1.8Hz, 1H), 4.00 (qd, J =6.5, 4.6Hz, 1H), 3.94 (dd, J=9.3, 3.4Hz, 1H), 3.76 (t, J=9.6Hz, 1H), 3.49 (dd, J=9.8, 4.5Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.18 (d, J=6.4Hz, 3H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３０の調製
Ｎ−メチル−３−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル］テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］ベンズアミド
ステップＩ：（１Ｓ）−２−メチル−１−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５，６−テトラベンジルオキシテトラヒドロピラン−２−イル］プロパン−１−オール
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５，６−テトラベンジルオキシテトラヒドロピラン−２−イル］メタノール（Daragics, K.；Fugedi, P. Tet. Lett.、２００９年、５０巻、２９１４〜２９１６頁）（１．５００ｇ、２．７７４ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（８．１５９ｍＬ）およびＮＥｔ３（１．９３ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８．２ｍＬ）中溶液に、０℃でＳＯ３・ピリジン錯体（２．２０８ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ）を３回に分けて加える。反応物を１時間撹拌する。完結した時点で、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、１０％重硫酸カリウム水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、真空で濃縮する。残留物をベンゼンで２回共沸させて粗製のアルデヒドを得、これを更には精製せずに使用する。
ブロモ−イソプロピル−マグネシウム（２．９Ｍ、９５７μＬ、２．７７ｍｍｏｌ）を、０℃で（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５，６−テトラベンジルオキシテトラヒドロピラン−２−カルバルデヒド（７４７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．０ｍＬ）中溶液に加える。溶液を１５分間撹拌し、氷浴を除去し、混合物を室温で１５分かけて撹拌する。完結した時点で、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチする。水層をＥｔＯＡｃで３回逆抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮する。粗生成物を０〜５０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘの濃度勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（４０７ｍｇ、２ステップで収率５０％）を得る。1H NMR (400MHz, CD3Cl) δ 7.26 (s, 20H), 5.00-4.87 (m, 2H), 4.79-4.59 (m, 6H), 4.42 (d, J=12.0Hz, 1H), 4.26-4.14 (m, 1H), 3.97 (dd, J=9.5, 3.1Hz, 1H), 3.89-3.75 (m, 2H), 3.43 (dd, J=10.7, 8.8Hz, 1H), 1.98 (d, J=10.8Hz, 1H), 1.92 (dt, J=8.9, 6.7Hz, 1H), 1.07 (d, J=6.7Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.7Hz, 3H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０５．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
ステップＩＩ：（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル］テトラヒドロピラン−２，３，４，５−テトラオール
ステップＩからの（１Ｓ）−２−メチル−１−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５，６−テトラベンジルオキシテトラヒドロピラン−２−イル］プロパン−１−オール（４０７ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７．２ｍＬ）に溶解し、混合物を窒素で脱気する。Ｐｄ／Ｃ、含水、Ｄｅｇｕｓｓａ（４４６ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を混合物に加え、次いでこれを１ａｔｍのＨ２下室温で終夜撹拌する。翌日、Ｈ２で再度充填し、ＡｃＯＨ（１５９μＬ、２．７９４ｍｍｏｌ）を加える。反応物を週末にかけて撹拌する。反応混合物をセライト上で濾過し、ＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で濯ぎ、濾液を真空で濃縮する。残留物をＥｔＯＨ（６．９８３ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１５９μＬ、２．７９ｍｍｏｌ）に溶解し、混合物を窒素で脱気する。Ｐｄ（ＯＨ）２（２９４ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を混合物に加え、次いでこれを１ａｔｍのＨ２下室温で２日間撹拌する。反応混合物をセライト上で濾過し、ＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で濯ぐ。濾液を真空で濃縮して標題化合物を得、これを次のステップにそのまま使用する。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４５．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
ステップＩＩＩ：［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２，３，５−トリアセトキシ−６−［（１Ｓ）−１−アセトキシ−２−メチル−プロピル］テトラヒドロピラン−４−イル］アセテート
ステップＩＩからの（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル］テトラヒドロピラン−２，３，４，５−テトラオール（１５５ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）に溶解し、Ａｃ２Ｏ（５．０ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で１２時間撹拌する。反応混合物を真空で濃縮し、ベンゼンで３回共沸させる。０〜５０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘの濃度勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、粗生成物の精製を行って、標題化合物（３５．７ｍｇ、収率１１％）を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５５．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
ステップＩＶ：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，５−ジアセトキシ−２−［（１Ｓ）−１−アセトキシ−２−メチル−プロピル］−６−［２−メチル−４−［３−（メチルカルバモイル）フェニル］フェノキシ］テトラヒドロピラン−４−イル］アセテート
ステップＩＩＩからの［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２，３，５−トリアセトキシ−６−［（１Ｓ）−１−アセトキシ−２−メチル−プロピル］テトラヒドロピラン−４−イル］アセテート（３５．７ｍｇ、０．０８２６ｍｍｏｌ）および中間体Ａ２（３９．８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５０５μＬ）中溶液に、０℃でＢＦ３・ＯＥｔ２（３１．４μＬ、０．２４８ｍｍｏｌ）を滴下添加する。混合物を室温に加温し、次いで４０℃に加温し、終夜撹拌する。完結した時点で、反応混合物を室温に冷却し、４０〜１００％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘの濃度勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製して、標題化合物（２９．３ｍｇ、収率５８％）を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１４．４（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップＶ：実施例３０
ステップＩＶからの［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，５−ジアセトキシ−２−［（１Ｓ）−１−アセトキシ−２−メチル−プロピル］−６−［２−メチル−４−［３−（メチルカルバモイル）フェニル］フェノキシ］テトラヒドロピラン−４−イル］アセテート（２９．３ｍｇ、０．０４７７５ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（５００．２μＬ）中撹拌溶液に、室温でＮａＯＭｅのＭｅＯＨ中２５重量／容量％溶液（１０．３μＬ、０．０４７８ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を室温で２時間撹拌する。完結した時点で、混合物を最少量のＭｅＯＨに希釈し、ＳＰＥ、ＳＸＣカートリッジ（１ｇ）上に装填する。カラムを４ＣＶの当量にてＭｅＯＨで濯ぐ。濾液を真空で濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１０．８ｍｇ、収率５１％）を得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.00 (t, J=1.8Hz, 1H), 7.72 (ddt, J=7.1, 4.0, 1.2Hz, 2H), 7.56-7.37 (m, 3H), 7.20 (d, J=8.5Hz, 1H), 5.66 (d, J=1.8Hz, 1H), 4.10-4.01 (m, 1H), 3.96 (dd, J=5.4, 2.1Hz, 2H), 3.58 (dt, J=7.3, 1.4Hz, 1H), 3.38-3.30 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.84-1.64 (m, 1H), 0.92 (d, J=6.7Hz, 3H), 0.38 (d, J=6.7Hz, 3H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３１の調製
Ｎ−メチル−３−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］ベンズアミド
ステップＩ：（Ｓ）−１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５，６−テトラキス（ベンジルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロパン−１−オール
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５，６−テトラベンジルオキシテトラヒドロピラン−２−イル］メタノール（Daragics, K.；Fugedi, P. Tet. Lett.、２００９年、５０巻、２９１４〜２９１６頁）（１．５００ｇ、２．７７４ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（８．１５９ｍＬ）およびＮＥｔ３（１．９３ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８．１５ｍＬ）中溶液に、０℃でＳＯ３・ピリジン錯体（２．２０８ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ）を３回に分けて加える。反応物を１時間撹拌する。完結した時点で、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、１０％重硫酸カリウム水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄する。有機物をＭｇＳＯ４で脱水し、真空で濃縮する。残留物をベンゼンで２回共沸させて粗製のアルデヒドを得、これを更には精製せずに使用する。
ＥｔＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、９２４．７μＬ、２．７７４ｍｍｏｌ）を、０℃で（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５，６−テトラベンジルオキシテトラヒドロピラン−２−カルバルデヒド（７４７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．９ｍＬ）中溶液に加える。反応混合物をこの温度で１５分間撹拌し、次いで氷浴を除去する。混合物を室温で更に１５分間撹拌する。完結した時点で、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチする。水層をＥｔＯＡｃで３回逆抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮する。粗生成物を０〜５０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘの濃度勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（６３３ｍｇ、２ステップで収率８０％）を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９１．５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
ステップＩＩ：（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］テトラヒドロピラン−２，３，４，５−テトラオール
（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５，６−テトラベンジルオキシテトラヒドロピラン−２−イル］プロパン−１−オール（６３３ｍｇ、１．１１３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１１．１３ｍＬ）に溶解し、混合物を窒素で脱気する。次いでＣ担持Ｐｄ、１０重量／重量％、含水、Ｄｅｇｕｓｓａ（７１０．７ｍｇ、０．６６７８ｍｍｏｌ）を混合物に加える。反応混合物を１ａｔｍのＨ２下室温で撹拌する。１日後、Ｈ２を再度充填し、ＡｃＯＨ（２５３μＬ、４．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を週末にかけて撹拌する。混合物をセライト上で濾過し、ＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で濯ぎ、濾液を真空で濃縮する。この粗製の混合物をＥｔＯＨ（１１ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２５３μＬ、４．４５ｍｍｏｌ）に溶解し、混合物を窒素で脱気する。水酸化パラジウム１０重量／重量％（３１３ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）を混合物に加える。次いで溶液を１ａｔｍのＨ２下室温で２日間撹拌する。この時点で、反応混合物をセライト上で濾過し、ＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で濯ぎ、濾液を真空で濃縮する。粗生成物を次のステップにそのまま使用する。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３１．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
ステップＩＩＩ：［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２，３，５−トリアセトキシ−６−［（１Ｓ）−１−アセトキシプロピル］テトラヒドロピラン−４−イル］アセテート
ステップＩＩからの（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］テトラヒドロピラン−２，３，４，５−テトラオール（２３１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）に溶解し、Ａｃ２Ｏ（５．０ｍＬ、５３．０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で１２時間撹拌する。次いで反応混合物を真空で濃縮し、ベンゼンで共沸させる。０〜５０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘの濃度勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製を行う。標題化合物を得、次のステップにそのまま使用する。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４１．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
ステップＩＶ：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，５−ジアセトキシ−２−［（１Ｓ）−１−アセトキシプロピル］−６−［２−メチル−４−［３−（メチルカルバモイル）フェニル］フェノキシ］テトラヒドロピラン−４−イル］アセテート
ステップＩＩＩからの［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２，３，５−トリアセトキシ−６−［（１Ｓ）−１−アセトキシプロピル］テトラヒドロピラン−４−イル］アセテート（５１．４ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）および中間体Ａ２（５９．３１ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（７３０μＬ）中溶液に、０℃でＢＦ３・ＯＥｔ２（４６．７μＬ、０．３６９ｍｍｏｌ）を滴下添加する。混合物を室温に加温し、次いで４０℃に加熱し、終夜撹拌する。完結した時点で、反応混合物を室温に冷却し、４０〜１００％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘの濃度勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製する。標題化合物を得、次のステップにそのまま使用できる。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６２２．４（Ｍ＋Ｎａ）＋。
ステップＶ：実施例３１
ステップＩＶからの［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，５−ジアセトキシ−２−［（１Ｓ）−１−アセトキシプロピル］−６−［２−メチル−４−［３−（メチルカルバモイル）フェニル］フェノキシ］テトラヒドロピラン−４−イル］アセテート（４７．７ｍｇ、０．０７９５５ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（８１４μＬ）中撹拌溶液に、室温でＮａＯＭｅのＭｅＯＨ中２５重量／容量％溶液（１７．１９μＬ、０．０７９５５ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を２時間撹拌する。完結した時点で、反応混合物を最少量のＭｅＯＨに希釈し、ＳＰＥ、ＳＸＣカートリッジ（１ｇ）上に装填する。カラムを４ＣＶの当量にてＭｅＯＨで濯ぐ。濾液を真空で濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１５．５ｍｇ、４ステップで収率３％）を得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.02 (t, J=1.8Hz, 1H), 7.81-7.68 (m, 2H), 7.56-7.41 (m, 3H), 7.23 (d, J=8.5Hz, 1H), 5.65 (d, J=1.8Hz, 1H), 4.09-4.03 (m, 1H), 3.97 (dd, J=5.4, 1.8Hz, 2H), 3.77-3.69 (m, 1H), 3.44-3.38 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.56 (dt, J=13.5, 7.5Hz, 1H), 1.35 (tq, J=14.5, 7.3Hz, 1H), 0.66 (t, J=7.4Hz, 3H).
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３２の調製
（２Ｒ，３’Ｓ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６’−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシ−スピロ［クロマン−２，２’−テトラヒドロピラン］−３’，４’，５’−トリオール
ステップＩ：（２Ｒ，３’Ｓ，４’Ｓ，５’Ｒ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリベンジルオキシ−６’−（ベンジルオキシメチル）−６−メトキシ−スピロ［クロマン−２，２’−テトラヒドロピラン］
中間体Ｍ９（８７ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）および４−メトキシフェノール（５３．０ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、ＢＦ３・ＯＥｔ２（１８．０μＬ、０．１４２ｍｍｏｌ）を加える。０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物をＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２（各３ｍＬ）で希釈する。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）で逆抽出する。合わせた有機抽出物を濃縮し、Ｈｅｘ中ＥｔＯＡｃ（０から２０％）の濃度勾配を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカカートリッジ（１０ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（４３ｍｇ、収率４５％）を白色泡状固体として得る。
ステップＩＩ：実施例３２
Ｐｄ（ＯＨ）２（１６．５ｍｇ、０．００２４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２でフラッシュした圧力容器中に仕込む。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、続いてステップＩからの（２Ｒ，３’Ｓ，４’Ｓ，５’Ｒ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリベンジルオキシ−６’−（ベンジルオキシメチル）−６−メトキシ−スピロ［クロマン−２，２’−テトラヒドロピラン］（４３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中溶液を加える。ＡｃＯＨ（１５．０μＬ、０．２６４ｍｍｏｌ）を加え、圧力容器をＨ２（３×）でパージし、次いで４５ｐｓｉのＨ２下終夜撹拌する。反応混合物をセライト上で濾過し、触媒を少量のＭｅＯＨで濯ぐ。合わせた濾液を濃縮し、ベンゼンで共沸させて粗生成物を得、これをＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ（０から２０％）の濃度勾配を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカカートリッジ（１０ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１２ｍｇ、収率５７％）を白色固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 6.74-6.60 (m, 3H), 4.06 (dd, J=9.5, 3.4Hz, 1H), 3.79-3.60 (m, 7H), 3.52 (ddd, J=9.9, 4.5, 2.7Hz, 1H), 3.00 (ddd, J=16.6, 12.9, 6.2Hz, 1H), 2.63 (ddd, J=16.4, 5.8, 2.2Hz, 1H), 2.35 (ddd, J=13.6, 6.2, 2.4Hz, 1H), 1.71 (td, J=13.2, 6.0Hz, 1H).
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ計算値３１２．３２、実測値３３５．２９（Ｍ＋Ｎａ）＋
実施例３３の調製
Ｎ−メチル−３−［（２Ｒ，３’Ｓ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリヒドロキシ−６’−（ヒドロキシメチル）スピロ［クロマン−２，２’−テトラヒドロピラン］−６−イル］ベンズアミド
ステップＩ：Ｎ−メチル−３−［（２Ｒ，３’Ｓ，４’Ｓ，５’Ｒ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリベンジルオキシ−６’−（ベンジルオキシメチル）スピロ［クロマン−２，２’−テトラヒドロピラン］−６−イル］ベンズアミド
ＴＨＦ（２．７ｍＬ）中の中間体Ｍ９（１１６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および中間体Ａ１（１３８ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例３２に記載した手順に従って、標題化合物を調製する。０℃で１時間後、更に当量のＢＦ３・ＯＥｔ２を加え、０℃で１．５時間および室温で２．５時間撹拌を続ける。ＣＨ２Ｃｌ２中ＥｔＯＡｃ（０から２０％）の濃度勾配を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカカートリッジ（１０ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題（１８ｍｇ、収率１２％）を無色ゴム状物として得た。
ステップＩＩ：実施例３３
ステップＩからのＮ−メチル−３−［（２Ｒ，３’Ｓ，４’Ｓ，５’Ｒ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリベンジルオキシ−６’−（ベンジルオキシメチル）スピロ［クロマン−２，２’−テトラヒドロピラン］−６−イル］ベンズアミド（２３ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を使用する。溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中２０％ＭｅＯＨを使用するシリカゲル（１０×２０ｃｍ、厚さ１ｍｍ）上での分取薄層クロマトグラフィーにより粗生成物を精製する。最終物をＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ混合物（２０％ＭｅＣＮ）に溶解し、濾過し、凍結乾燥して、標題化合物（８．９ｍｇ、収率６９％）をフワフワした白色固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.01 (t, J=1.7Hz, 1H), 7.78-7.67 (m, 2H), 7.49 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 6.96-6.83 (m, 1H), 4.11 (dd, J=9.5, 3.4Hz, 1H), 3.81 (d, J=3.4Hz, 1H), 3.74 (t, J=9.7Hz, 1H), 3.70-3.66 (m, 1H), 3.58 (ddd, J=9.9, 4.2, 3.1Hz, 1H), 3.18-3.05 (m, 1H), 2.76 (ddd, J=15.8, 5.6, 2.2Hz, 1H), 2.43 (ddd, J=13.5, 6.0, 2.4Hz, 1H), 1.79 (td, J=13.3, 5.9Hz, 1H).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ計算値４１５．４４、実測値４１６．３９（Ｍ＋１）＋
実施例３４の調製
（２Ｒ，３’Ｓ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６’−（ヒドロキシメチル）−６−（３−ニトロフェニル）スピロ［クロマン−２，２’−テトラヒドロピラン］−３’，４’，５’−トリオール
ステップＩ：（２Ｒ，３’Ｓ，４’Ｓ，５’Ｒ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリベンジルオキシ−６’−（ベンジルオキシメチル）−６−（３−ニトロフェニル）スピロ［クロマン−２，２’−テトラヒドロピラン］
出発物として中間体Ｍ９（３０７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および４−（３−ニトロフェニル）フェノール（３２６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）および４５分の反応時間を使用し、実施例３２に記載した手順に従って、標題化合物をを調製する。Ｈｅｘ中ＥｔＯＡｃ（０から３０％）の濃度勾配を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカカートリッジ（２５ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次いでＣＨ２Ｃｌ２中ＥｔＯＡｃ（０から１０％）の濃度勾配を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカカートリッジ（１０ｇ）上で第２の精製を行って、標題化合物（８７ｍｇ、収率２３％）を灰白色泡状固体として得た。
ステップＩＩ：実施例３４
ステップＩからの（２Ｒ，３’Ｓ，４’Ｓ，５’Ｒ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリベンジルオキシ−６’−（ベンジルオキシメチル）−６−（３−ニトロフェニル）スピロ［クロマン−２，２’−テトラヒドロピラン］（８５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および１，２，３，４，５−ペンタメチルベンゼン（１６６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６．８ｍＬ）中冷却（−７８℃）撹拌溶液に、ＢＣｌ３のＣＨ２Ｃｌ２中溶液（１．０Ｍ、１．１０ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を加える。−７８℃で２時間撹拌した後、反応混合物をＭｅＯＨ（６．８ｍＬ）でクエンチし、室温に加温し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ（０から２０％）の濃度勾配を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカカートリッジ（１０ｇ）上で精製して、標題化合物（３２ｍｇ、収率６９％）を淡黄色固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD+DMSO-D6) δ 8.42 (t, J=2.0Hz, 1H), 8.17 (ddd, J=8.2, 2.2, 0.9Hz, 1H), 8.01 (ddd, J=7.8, 1.6, 1.0Hz, 1H), 7.67 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.53-7.40 (m, 2H), 6.96 (d, J=9.1Hz, 1H), 4.10 (dd, J=9.5, 3.4Hz, 1H), 3.81 (d, J=3.4Hz, 1H), 3.77-3.66 (m, 3H), 3.57 (dt, J=9.9, 3.7Hz, 1H), 3.20-3.05 (m, 1H), 2.79 (ddd, J=16.3, 5.7, 2.3Hz, 1H), 2.44 (ddd, J=13.7, 6.2, 2.6Hz, 1H), 1.80 (td, J=13.1, 5.8Hz, 1H).ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ計算値４０３．１２６７、実測値４０４．２３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３５の調製
Ｎ−メチル−４−（２−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）ベンズアミド
ステップＩ：Ｎ−メチル−４−（２−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）ベンズアミド
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール（Tetrahedron、２００１年、５７巻、４２９７〜４３０９頁に記載されている手順に従って調製）（３０９ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）および４−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（１００ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４．６ｍＬ）中撹拌溶液に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（２０．０μＬ、０．１１２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１６時間撹拌する。得られた混合物をＮＥｔ３（３９．０μＬ、０．２７９ｍｍｏｌ）でクエンチし、２０分間撹拌し、濃縮し、Ｈｅｘ中ＥｔＯＡｃ（１０ＣＶ中０％から１００％）で溶出するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカカートリッジ（１０ｇ）上で精製して、標題化合物（１９０ｍｇ、０．２５２１ｍｍｏｌ、４５％）をゴム状物として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７１６．６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＩＩ：実施例３５
ステップＩからのＮ−メチル−４−（２−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）ベンズアミド（１９０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．９ｍＬ）およびＥｔＯＡＣ（１．９ｍＬ）中撹拌溶液に、２０％Ｐｄ／Ｃ含水（４０．０ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をＨ２（１ａｔｍ）の雰囲気下１６時間撹拌する。触媒を濾別し、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄する。合わせた濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、標題化合物（６０ｍｇ、収率６０％）を得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.70 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.2Hz, 2H), 3.77 (dd, J=9.5, 3.4Hz, 1H), 3.75-3.66 (m, 3H), 3.57 (dd, J=11.7, 5.9Hz, 1H), 3.53 (d, J=3.4Hz, 1H), 3.46 (t, J=9.7Hz, 1H), 3.08 (ddd, J=10.0, 6.0, 2.4Hz, 1H), 2.92-2.83 (m, 5H), 1.32 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３６の調製
ステップＩにおける２−フェニルエタノールを使用する以外は、実施例３５にて記載した手順に従って、標題化合物を調製する。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.32-7.07 (m, 5H), 3.87-3.54 (m, 5H), 3.54 (d, J=3.3Hz, 1H), 3.47 (d, J=9.7Hz, 1H), 3.19 (dddd, J=9.8, 6.0, 2.4, 0.9Hz, 1H), 2.82 (t, J=6.9Hz, 2H), 1.32 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３７の調製
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール
ステップＩ：（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−２−ヒドロキシ−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
中間体Ｍ４（５０５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、ＮＨ３のＭｅＯＨ中溶液（７Ｍ、３．６０ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、濃縮し、Ｈｅｘ中ＥｔＯＡｃ（０から６０％）の濃度勾配を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカカートリッジ（２５ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２７３ｍｇ、収率６０％）を白色泡状固体として得る。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.98 (d, J=4.5Hz, 1H), 5.44 (d, J=9.7Hz, 1H), 5.33 (d, J=9.8Hz, 1H), 4.23 (dt, J=9.9, 3.7Hz, 1H), 4.15 (d, J=3.7Hz, 2H), 3.12 (d, J=4.5Hz, 1H), 2.10 (s, 6H), 2.09 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.54 (s, 3H).
ステップＩＩ：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−３−メチル−２−（２，２，２−トリクロロ−１−イミノエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
ステップＩからの（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−２−ヒドロキシ−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（２７３ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、２，２，２−トリクロロアセトニトリル（７６５μＬ、７．５４ｍｍｏｌ）を、続いてＤＢＵ（１２．０μＬ、０．０７５４ｍｍｏｌ）を滴下添加する。反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で２時間撹拌する。得られた混合物を濃縮し、Ｈｅｘ中ＥｔＯＡｃ（０から５０％）の濃度勾配を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカカートリッジ（２５ｇ）上で精製して、標題化合物（２７８ｍｇ、収率７３％）を無色ゴム状物として得る。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.43 (d, J=3.7Hz, 1H), 4.27-4.04 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.59 (s, 3H).
ステップＩＩＩ：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−２−（ベンジルオキシ）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
ステップＩＩからの（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−３−メチル−２−（２，２，２−トリクロロ−１−イミノエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１１１ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中冷却（−２０℃）撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下粉末化したモレキュラー（moleculear）シーブ４Å（１１０ｍｇ）およびフェニルメタノール（２３．７ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌する。次いでＴＭＳＯＴｆ（９．０μＬ、０．２３当量）を加え、得られた混合物を３０分間撹拌する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮する。残留物を、溶離液としてＨｅｘ中ＥｔＯＡｃ（１０％から５０％）を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカカートリッジ（１０ｇ）上で精製して、標題化合物（４５．０ｍｇ、５０％）を無色油状物として得る。
ステップＩＶ：実施例３７
ステップＩＩからの（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−２−（ベンジルオキシ）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（４５．０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、ＮａＯＭｅ（１１０ｍＬ、０．５Ｍ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌する。ｐＨが４〜５になるまで反応混合物をＤＯＷＥＸ ５０ＷＸ４−４００樹脂でクエンチし、濾過し、濃縮する。残留物を水中ＣＨ３ＣＮ（２０〜３０％）で溶出するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ Ｃ１８カートリッジ（１０ｇ）により精製して、標題化合物（２５ｍｇ、収率７６％）を白色固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.39-7.22 (m, 5H), 4.72 (d, J=11.9Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.48 (d, J=11.9Hz, 1H), 3.81 (dd, J=11.7, 2.2Hz, 1H), 3.72 (dd, J=11.7, 5.4Hz, 1H), 3.65-3.59 (m, 1H), 3.56 (t, J=9.2Hz, 1H), 3.48 (d, J=8.7Hz, 1H), 1.22 (s, 3H).
実施例３８の調製
３−［４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−（アジドメチル）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−３−メチル−フェニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
ステップＩ：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−３−（アジドメチル）−２−（（３−メチル−３’−（メチルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
中間体Ｍ１４（８５０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）および中間体Ａ２（７３７ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１３．０ｍＬ）中懸濁液に、０℃でＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（７２５ｕＬ、５．７０ｍｍｏｌ）を滴下添加する。得られた混合物を４０℃で１６時間撹拌し、３℃に冷却し、撹拌しながら飽和ＮａＨＣＯ３水溶液２ｍｌでクエンチする。得られた懸濁液を濾過し、有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮する。Ｈｅｘ中ＥｔＯＡｃ（４０〜１００％）（１５ＣＶ）で溶出するＩｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルカートリッジ（４０ｇ）上で精製して、標題化合物（１９２ｍｇ、１６％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６２７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＩＩ：実施例３８
ステップＩからの（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−３−（アジドメチル）−２−（（３−メチル−３’−（メチルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でＮａＯＭｅのＭｅＯＨ中溶液（０．５０Ｍ、３６μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を２時間撹拌し、反応混合物のｐＨが４になるまでＡｍｂｉｌｉｔｅ ＩＲ−１２０樹脂を加えることにより中和する。得られた混合物を濾過し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ（０〜１０％）／（１５ＣＶ）で溶出するＩｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルカートリッジ（１２ｇ）上で精製して、標題化合物（１０５ｍｇ、６８％）を白色固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.01 (t, J=1.8Hz, 1H), 7.72 (ddt, J=7.7, 6.0, 1.3Hz, 2H), 7.53-7.40 (m, 3H), 7.34 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 3.83 (d, J=12.8Hz, 1H), 3.78-3.70 (m, 4H), 3.62-3.65 (m, 1H), 3.51 (d, J=12.8Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３９から４３の調製
それぞれ中間体Ｍ４およびＡ１０からＡ１４を使用し、以下の一般的手順に従って、実施例３９から４３を調製する。バイアルに適切なフェノール（１．２当量のＡ９〜Ａ１４）を仕込む。中間体Ｍ４（１００ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１．５ｍＬ）中溶液を加え、続いて（１００μＬ、０．７８９）を各バイアルに加える。バイアルを密栓し、最終混合物を６０℃で終夜撹拌する。得られた粗製の混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液２ｍＬを注意深く加えることによりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）で希釈する。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２ｍＬ）で逆抽出する。合わせた有機抽出物を濃縮する。得られた粗製の残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、ＭｅＯＨ中ＮａＯＭｅ（０．５Ｍ、５００μＬ）で処理する。混合物を室温で２時間撹拌し、予め洗浄しておいたＳＣＸ−２カートリッジ１ｇに通す。後者をＭｅＯＨ（３×１ｍＬ）で洗浄し、合わせたフラクションを濃縮する。残留物を逆相ＨＰＬＣにより最後に精製して、標題化合物を得る。
実施例４４から４７の調製
以下の一般的手順に従い、中間体Ｍ１３を使用して実施例４４および４５を、中間体Ｍ１２を使用して実施例４６および４７を調製する。マイクロ波バイアルに、適切なフェニルボロン酸（１．５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．０当量）およびＳｉｌｉａＣａｔ ＤＰＰ−Ｐｄ（０．１当量）を装填する。中間体Ｍ１２またはＭ１３（４５ｍｇ、１．０当量）をＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶解し、各バイアルに加える。バイアルを密栓し、１００℃で１５分マイクロ波処理する。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ（１：１）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ（１：１）（合計約５ｍＬ）で溶出するｂｏｎｄｅｌｕｔシリカゲルカートリッジ５００ｍｇに通す。得られたフラクションを合わせ、濃縮する。残留物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、ＭｅＯＨ中ＮａＯＭｅを加え、最終混合物を室温で２時間撹拌する。得られた混合物を予め洗浄しておいたＳＣＸ−２カートリッジ１ｇに通し、ＭｅＯＨ（３×１ｍＬ）で洗浄する。合わせた濾液を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の物質を得る。
実施例４８の調製
３−［４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−（アミノメチル）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−３−メチル−フェニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
実施例３８（３５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７００μＬ）および水（７００μＬ）中撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物をＨ２雰囲気下１６時間撹拌し、セライト上で濾過し、濃縮し、水中ＣＨ３ＣＮ（５から５０％）で溶出するＩｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８カートリッジ（１２ｇ）上で精製して、標題化合物（８ｍｇ、２３％）を白色固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.00 (t, J=1.7Hz, 1H), 7.72 (ddt, J=7.2, 4.1, 1.2Hz, 2H), 7.43-7.51 (m, 3H), 7.34 (d, J=8.5Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 3.86 (d, J=9.1Hz, 1H), 3.80-3.69 (m, 3H), 3.59-3.49 (m, 1H), 3.22 (d, J=13.5Hz, 1H), 2.98 d, (J=13.5Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３３．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４９の調製
３−［４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−（２−ベンジルオキシエトキシメチル）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−３−メチル−フェニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
ステップＩ：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−３−（（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）メチル）−２−（（３−メチル−３’−（メチルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
中間体Ｍ１５（４５０ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）および中間体Ａ２（３９２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（６．３ｍＬ）中混合物に、ＢＦ３・ＯＥｔ２（３０９μＬ、２．４３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を４０℃で終夜撹拌する。得られた混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液２ｍＬを加えることによりクエンチする。得られた懸濁液を濾過し、有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮する。残留物をＨｅｘ中ＥｔＯＡｃ（０〜１００％）（１５ＣＶ）で溶出するＩｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルカートリッジ（４０ｇ）上で精製して、標題化合物（１６５ｍｇ、２８％）を白色固体として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７５８．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
ステップＩＩ：実施例４９
ステップＩからの（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−３−（（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）メチル）−２−（（３−メチル−３’−（メチルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でＭｅＯＮａのＭｅＯＨ中溶液（２５重量／重量％、３μＬ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を２時間撹拌し、反応混合物のｐＨが４になるまでＡｍｂｉｌｉｔｅ ＩＲ−１２０樹脂を加えることにより中和する。得られた混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物（１４ｍｇ、８６％）を白色固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.98 (t, J=1.8Hz, 1H), 7.73-7.64 (m, 2H), 7.52-7.40 (m, 2H), 7.38 (dd, J=8.6, 2.4Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.25-7.05 (m,5H), 5.57 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.91 (d, J=9.9Hz, 1H), 3.84 (d, J=9.9Hz, 1H), 3.80-3.65 (m, 5H), 3.64-3.49 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５８．１１（Ｍ＋１）＋。
実施例５０の調製
Ｎ−メチル−３−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］ベンズアミド
ステップＩ：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−３−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）−２−（（３−メチル−３’−（メチルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例４９ステップＩからの（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−３−（（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）メチル）−２−（（３−メチル−３’−（メチルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１５０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）の乾燥ＥｔＯＨ（３．８ｍＬ）およびＡｃＯＨ（４７μＬ、０．８２ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（２０％含水、５７ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物をＨ２雰囲気下１６時間撹拌し、セライト上で濾過し、濃縮して、標題化合物（１２５ｍｇ、９５％）を白色固体として得る。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.96 (t, J=1.8Hz, 1H), 7.66 (dd, J=7.9, 1.8Hz, 2H), 7.54-7.42 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 1H), 7.23 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.86 (d, J=9.7Hz, 1H), 5.43 (t, J=10.0Hz, 1H), 4.29-4.16 (m, 2H), 4.16-4.04 (m, 2H), 3.99 (d, J=10.0Hz, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.56-3.39 (m, 2H), 3.05 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
ステップＩＩ：実施例５０
ステップＩからの（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−３−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）−２−（（３−メチル−３’−（メチルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（３０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でＮａＯＭｅのＭｅＯＨ中溶液（２５重量／重量％、５μＬ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を２時間撹拌し、反応混合物のｐＨが４になるまでＡｍｂｉｌｉｔｅ ＩＲ−１２０樹脂を加えることにより中和する。得られた混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物（１９ｍｇ、８２％）を白色固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.92 (t, J=1.8Hz, 1H), 7.64 (ddt, J=8.1, 5.3, 1.3Hz, 2H), 7.45-7.30 (m, 4H), 7.25 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 3.85-3.73 (m, 2H), 3.73-3.58 (m, 4H), 3.58-3.33 (m, 5H), 2.84 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５１の調製
Ｎ−メチル−３−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−３−［［４−（ヒドロキシメチル）トリアゾール−１−イル］メチル］テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］ベンズアミド
実施例３８（２５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（２９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、プロパ−２−イン−１−オール（１７４μＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２３５μＬ）中撹拌溶液に、ＣｕＯＡｃ（１．０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を室温で４８時間撹拌し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１５ｍｇ、５４％）を白色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１５．１６（Ｍ＋１）。
実施例５２の調製
３−［４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−（アセトアミドメチル）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−３−メチル−フェニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
実施例４８（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．６ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＯＡｃ（５０重量／容量％、１．６ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（１０．０μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣを使用して精製して、標題化合物（８ｍｇ、１０％）を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７５．７６（Ｍ＋１）。
実施例５３の調製
３−［３−クロロ−４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド
中間体Ｍ１１（４０ｍｇ、０．０９２６１ｍｍｏｌ）、ｔ−Ｂｕ３ＰＨ＋・ＢＦ４ −（５．０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１７．０ｍｇ、０．０１８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００μＬ）／水（３００μＬ）中脱気（Ｎ２）混合物に、［３−（２−メトキシエチルカルバモイル）フェニル］ボロン酸（２１．０ｍｇ、０．０９４２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２００μＬ）中溶液を加える。次いでＫ３ＰＯ４（３９ｍｇ、０．１８３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７５℃で１８時間撹拌する。得られた混合物を濾過し、濾液を逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（８．５ｍｇ、１８％）を白色固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.03 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.81-7.69 (m, 3H), 7.54 (ddd, J=25.0, 12.9, 5.4Hz, 3H), 5.30 (s, 1H), 3.80-3.61 (m, 6H), 3.57 (s, 4H), 3.38 (s, 3H), 1.44 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８２．２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５４の調製
２−クロロ−４−［３−クロロ−４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド
中間体Ｍ１１（４０．０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）および［３−（２−ジシクロヘキシルホスファニルフェニル）−２，４−ジメトキシ−フェニル］スルホニルオキシナトリウム（２３．０ｍｇ、０．０４４９ｍｍｏｌ）のＭｅＴＨＦ ５００ｕＬ中混合物に、［３−クロロ−４−（シクロプロピルカルバモイル）フェニル］ボロン酸（０．５Ｍ、２００μＬ、０．１００ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３水溶液（４．５Ｍ、１００μＬ、０．４５０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を６５℃で１８時間撹拌する。得られた混合物を濾過し、濾液を逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（３．０ｍｇ、５％）を白色固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.62-7.57 (m, 2H), 7.47 (dd, J=15.7, 5.1Hz, 2H), 7.39 (t, J=8.3Hz, 2H), 5.22 (s, 1H), 3.70-3.57 (m, 3H), 3.57-3.50 (m, 2H), 2.78 (ddd, J=11.1, 7.5, 4.0Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.77-0.68 (m, 2H), 0.58-0.50 (m, 2H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９９．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５５の調製
５−［３−クロロ−４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］−２−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
出発物として４−フルオロ−３−（メチルカルバモイル）フェニル］ボロン酸を使用し、実施例５４にて記載した手順に従って、実施例５５を調製する。反応混合物を８０℃で２時間撹拌する。標題化合物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、白色固体（２．４ｍｇ、６％）として単離する。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５６．２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５６の調製
３−［３−クロロ−４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］−５−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
出発物として３−フルオロ−３−（メチルカルバモイル）フェニル］ボロン酸を使用し、実施例５４にて記載した手順に従って、実施例５６を調製する。反応混合物を８０℃で２時間撹拌する。標題化合物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、白色固体（０．９６ｍｇ、２％）として単離する。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５５．１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５７の調製
メチル３−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］ベンゾエート
実施例２１、ステップＩからのメチル３−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（アセトキシメチル）−３−メチルテトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］ベンゾエート（１．６２ｇ、２．７６２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）中懸濁液に、ＭｅＯＨ中ＮａＯＭｅ（０．５Ｍ、５．９４ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で撹拌する。３０分後、白色沈殿物が生成し、追加量のＭｅＯＨ（６ｍＬ）を加える。混合物を２時間撹拌し、ｐＨが４になるまでＤＯＷＥＸ酸樹脂でクエンチし、５分間撹拌する。樹脂を濾別し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄する。合わせた濾液を濃縮して、標題化合物（１．１２ｇ、６７％）を白色固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.18 (t, J=1.6Hz, 1H), 7.96-7.88 (m, 1H), 7.83-7.74 (m, 1H), 7.50 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.31 (d, J=8.3Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 3.92 (s, 4H), 3.77-3.65 (m, 3H), 3.63-3.53 (m, 1H), 2.31 (s, 2H), 1.40 (s, 3H).
実施例５８の調製
Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−３−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］ベンズアミド
出発物として実施例２１および２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタン−１−アミンを使用し、実施例２２ステップＩにて記載した手順に従って、実施例５８を調製する。反応混合物を室温で２時間撹拌する。得られた粗製の混合物を逆相ＨＰＬＣにより直接精製して、標題化合物を白色固体（収率６７％）として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.02 (brs, 1H), 7.73 (brd, J=7.7Hz, 2H), 7.51-7.42 (m, 3H), 7.31 (d, J=8.5Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 3.77-3.67 (m, 4H), 3.62-3.51 (m, 3H), 2.71-2.39 (m, 10H), 2.31 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.40 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３０．５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５９から７２の調製
適切な市販されているアミンを使用し、実施例５８にて記載した手順に従って、実施例５９から７２を調製する。
実施例７３の調製
３−フルオロ−Ｎ−メチル−５−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］ベンズアミド
中間体Ｍ１０（３０．０ｍｇ、０．０５６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）および［３−（２−ジシクロヘキシルホスファニルフェニル）−２，４−ジメトキシ−フェニル］スルホニルオキシナトリウム（１４．０ｍｇ、０．０２７３ｍｍｏｌ）の混合物に、脱気した［３−フルオロ−５−（メチルカルバモイル）フェニル］ボロン酸のＮＭＰ溶液（０．５０Ｍ、２００μＬ、０．１００ｍｍｏｌ）を、続いて脱気したＫ２ＣＯ３の水溶液（２．５Ｍ、１００μＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）を加える。最終混合物を６５℃で１８時間撹拌する。得られた反応混合物を室温に冷却し、これにＮａＯＭｅ（２５重量／容量％、５０μＬ、ＭｅＯＨ中０．２３１ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、ＡｃＯＨ（５０μＬ）で最後に中和する。得られた混合物を濾過（ＣＨＲＯＭＳＰＥＣシリンジフィルター４ｍｍ ＰＴＦＥ、０．４５μｍ）し、揮発物を濃縮し、残ったＮＭＰ溶液を逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を白色固体として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３６．２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７４から１０４の調製。
適切なボロン酸を使用し、化合物７３にて記載した手順に従って、実施例７４から１０４を調製する。
実施例１０５の調製（ルートＡ）
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２−［２−メチル−４−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］フェノキシ］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
ステップＩ：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−３−メチル−２−（２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
中間体Ｍ１０（１１．００ｇ、２０．７０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．０６ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（７．８８５ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１０ｍＬ）中脱気（Ｎ２）溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ（８４５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を脱気（３×）し、８０℃で１６時間撹拌する。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、セライト上で濾過する。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、Ｈｅｘ中ＥｔＯＡｃ（０〜６０％）（１３ＣＶ）で溶出するＩｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルカートリッジ（２２０ｇ）上で精製して、標題化合物（１０．６ｇ、８９％）を白色固体として得る。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.64-7.54 (m, 2H), 7.13 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.59 (d, J=9.7Hz, 1H), 5.38 (t, J=9.9Hz, 1H), 4.17 (dd, J=12.2, 5.2Hz, 1H), 4.07-3.93 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.02 (s, 6H), 1.61 (s, 3H), 1.32 (s, 12H).
ステップＩＩ：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［２−メチル−４−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（アセトキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］フェノキシ］−５−メチル−テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート
中間体Ｍ１０（１０．０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）、ステップＩからの（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−３−メチル−２−（２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１０．９ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３．０３ｇ、９４．３ｍｍｏｌ）の２−ＭｅＴＨＦ（２１７ｍＬ）中脱気混合物に、水（４３．４ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６２３ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）および［３−（２−ジシクロヘキシルホスファニルフェニル）−２，４−ジメトキシ−フェニル］スルホニルオキシナトリウム（２．８９ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を脱気（３回）し、６５℃で８０分間加熱する。反応混合物を氷浴で冷却し、水相を分離し、ＥｔＯＡｃ ２００ｍｌで抽出する。合わせた有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液３００ｍｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、セライト上で濾過し、濃縮する。残留物を、Ｈｅｘ中アセトン（０〜３５％）（２２ＣＶ）で溶出するＩｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルカートリッジ（３３０ｇ）上で精製して、標題化合物（１４．７ｇ、８６％）を白色固体として得る。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.33 (dd, J=2.4, 0.9Hz, 2H), 7.28 (ddd, J=8.5, 2.4, 0.7Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.5Hz, 2H), 6.29 (s, 2H), 5.60 (d, J=9.7Hz, 2H), 5.40 (t, J=9.8Hz, 2H), 4.18 (dd, J=12.2, 5.2Hz, 2H), 4.14-4.00 (m, 4H), 2.33(s, 6H), 2.14 (s, 6H), 2.13 (s, 6H), 2.03 (s, 6H), 2.02 (s, 6H), 1.64 (s, 6H).
ステップＩＩＩ：実施例１０５
［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［２−メチル−４−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（アセトキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］フェノキシ］−５−メチル−テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（１６．０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９１０ｍＬ）中懸濁液に、ＮａＯＭｅ（２５重量／重量％、１．９７ｍＬ、８．８６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を９０分間撹拌し、Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ４ Ｈ＋樹脂１３３ｇに通すことにより中和し、中和後メタノール２５０ｍｌを使用してカラムを洗浄する。濾液を白色固体が沈殿するまで濃縮し、懸濁液を０℃で４５分間撹拌し、濾過し、冷ＭｅＯＨ １０ｍＬで洗浄する。固体を４０℃で１６時間真空乾固して、標題化合物（８．５０ｇ、８５％）を得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.38-7.30 (m, 4H), 7.26 (d, J=8.4Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 3.79-3.69 (m, 8H), 3.66-3.55 (m, 2H), 2.30 (s, 6H), 1.41 (s, 6H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６７．５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０５の代替調製（ルートＢ）
ステップＩ：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−２−（４−ヨード−２−メチルフェノキシ）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
中間体Ｍ４（５．００ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中溶液に、４−ヨード−２−メチル−フェノール（５．７９ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）およびＢＦ３・ＯＥｔ２（９．５ｍＬ、７４．９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を４０℃で９０分間撹拌し、室温に冷却し、激しく撹拌しながら飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）中にゆっくり注ぎ入れる。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で逆抽出する。合わせた有機層を濃縮し、Ｈｅｘ中ＥｔＯＡｃ（０〜５０％）（１４ＣＶ）で溶出するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカカートリッジ（１００ｇ）上で精製して、標題化合物（３．５６ｇ、５０％）を薄黄色固体として得る。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.47 (dd, J=2.2, 0.9Hz, 1H), 7.41 (ddd, J=8.6, 2.3, 0.7Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.54 (d, J=9.7Hz, 1H), 5.37 (t, J=9.9Hz, 1H), 4.20-4.02 (m, 2H), 4.00-3.94 (m, 1H), 2.22 (d, J=0.7Hz, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.02 (s, 6H), 1.60 (s, 3H).
ステップＩＩ：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−５−メチル−６−［２−メチル−４−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（アセトキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］フェノキシ］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート
ステップＩからの（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−２−（４−ヨード−２−メチルフェノキシ）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１．００ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢｒ（５５７ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１９ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン（６０２μＬ、４．３２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１１０℃で１５時間撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈する。有機層を水（２×２５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮する。残留物を、Ｈｅｘ中ＥｔＯＡｃ（１０〜６０％）濃度勾配（１３ＣＶ）で溶出するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカカートリッジ（１００ｇ）上で精製して、標題化合物（３０３ｍｇ、３９％）を黄色固体として得る。
ステップＩＩＩ：実施例１０５
ルートＡステップＩＩＩに前記した通りに、実施例１０５を得るためにアセテート保護基の除去を行う．
実施例１０５の代替調製（ルートＣ）
ステップＩ：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−５−メチル−６−［２−メチル−４−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（アセトキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］フェノキシ］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート
中間体Ｍ１０（５０．０ｍｇ、０．０９４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２５ｍＬ）中溶液に、ＰｄＣｌ２・（ＣＨ３ＣＮ）２（１．８ｍｇ、０．００４７ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ１，Ｎ１’，Ｎ１’，Ｎ２，Ｎ２，Ｎ２’，Ｎ２’−オクタメチルエテン−１，１，２，２−テトラアミン（４４μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を５０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、Ｈｅｘ中ＥｔＯＡｃ（１０％から７５％）で溶出するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカカートリッジ（１０ｇ）上で精製して、標題化合物（１２ｍｇ、２８％）を得る。
ステップＩＩ：実施例１０５
ルートＡステップＩＩＩに前記した通りに、実施例１０５を得るためにアセテート保護基の除去を行う。
実施例１０５の代替調製（ルートＤ）
ステップＩ：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−５−メチル−６−［２−メチル−４−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（アセトキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］フェノキシ］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート
中間体Ｍ４（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５００μＬ）中溶液に、４−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−２−メチル−フェノール（２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＢＦ３・ＯＥｔ２（１８８μＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を４０℃で４．５時間加熱し、室温に冷却し、激しく撹拌しながら飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）中にゆっくり注ぎ入れる。有機相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、Ｈｅｘ中ＥｔＯＡｃ（２０％から５５％）で溶出するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカカートリッジ（１２ｇ）上で精製して、標題化合物（２５ｍｇ、２２％）を得る。
ステップＩＩ：実施例１０５
ルートＡステップＩＩＩに前記した通りに、実施例１０５を得るためにアセテート保護基の除去を行う。
実施例１０６の調製
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２−［４−［４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロピラン−２−イル］オキシフェニル］フェノキシ］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール。
試剤として［１，１’−ビフェニル］−４，４’−ジオールを使用する以外は、実施例１０５ルートＤにて記載した手順に従って、実施例１０６を２ステップで調製する。第１のステップ（グリコシド化）において、反応混合物を４０℃で３日間撹拌する。第２のステップ（脱保護化）において、反応混合物を終夜撹拌し、得られた混合物を、溶離液として水中ＣＨ３ＣＮ（１０％から２５％）を使用して溶出するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ Ｃ１８カートリッジ（１２ｇ）により精製して、標題化合物を得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.52-7.46 (m, 2H), 7.18-7.11 (m, 2H), 5.18 (s, 1H), 3.78-3.59 (m, 5H), 1.36 (s, 3H).
実施例１０７の調製
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［２−クロロ−４−［３−クロロ−４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］フェノキシ］−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
中間体Ｍ１１を使用する以外は、実施例１０５ルートＣにて記載した手順に従って、実施例１０７を２ステップで調製する。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.60 (m, 2H), 7.51-7.34 (m, 4H), 5.27 (s, 2H), 3.81-3.53 (m, 10H), 1.42 (s, 6H).ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０８．４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０８の調製
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２−［［７−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−２−ナフチル］オキシ］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
試剤としてナフタレン−２，７−ジオールを使用する以外は、実施例１０５ルートＤにて記載した手順に従って、実施例１０８を２ステップで調製する。第１のステップ（グリコシド化）において、反応混合物を４０℃で終夜撹拌する。第２のステップにおいて、標題化合物を逆相ＨＰＬＣにより精製する。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.70 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.54 (dd, J=49.6, 2.9Hz, 1H), 7.25-6.95 (m, 1H), 5.29 (s, 1H), 3.83-3.54 (m, 5H), 1.37 (d, J=10.4Hz, 3H).
実施例１０９から１１５の調製
第１のステップにおいてそれぞれ中間体Ｍ１６からＭ２２を使用する以外は、実施例１０５ルートＣにて記載した手順に従って、実施例１０９から１１５を調製する。全ての実施例を逆相ＨＰＬＣにより精製し、続いて最終の脱保護化（ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ）を行う。
実施例１１６の調製
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２−［２−メチル−４−［４−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］フェニル］フェノキシ］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
４，４，５，５−テトラメチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３，２−ジオキサボロラン（３０．０ｍｇ、０．０９０９ｍｍｏｌ）、中間体Ｍ１０（９６．６ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）および３−（２−ジシクロヘキシルホスファニルフェニル）−２，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホン酸（ナトリウムイオン（１））（１８．６７ｍｇ、０．０３６４ｍｍｏｌ）の２−Ｍｅ ＴＨＦ（６００．０μＬ）および水（１２０．０μＬ）中脱気混合物に、Ｋ２ＣＯ３（６２．８ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（４．１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を逐次加える。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×８ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を相分離器に通し、濃縮して粗製の混合物を得、これをＭｅＯＨ（４００ｍＬ）に溶解した。得られた溶液にＭｅＯＨ中ＮａＯＭｅ（０．５Ｍ、４００μＬ、０．２００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間撹拌する。反応物をｐＨが４〜５になるまでＤＯＷＥＸ ５０ＷＸ４水素型樹脂でクエンチし、メタノール（２５ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮する。残留物をＤＭＳＯ約０．７５ｍＬに溶解し、溶液を水中ＣＨ３ＣＮ（１０％から６３％、１１ＣＶ）で溶出するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ Ｃ１８（３０ｇ）上で精製して、標題化合物（１０．８ｍｇ、１８％）を白色固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.59 (s, 4H), 7.46-7.39 (m, 4H), 7.29 (d, J=8.4Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 3.78-3.69 (m, 8H), 3.65-3.55 (m, 2H), 2.30 (s, 6H), 1.40 (s, 6H).
実施例１１７の調製
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２−［２−メチル−４−［２−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］エチニル］フェノキシ］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
ステップＩ：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−メチルフェノキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール
中間体Ｍ１０（３２０ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４．８ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＭｅ（０．５Ｍ、６００μＬ、０．３００ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で３時間撹拌し、予め洗浄しておいたＳＣＸ−２カートリッジ１ｇに通して濾過する。後者をＭｅＯＨで３回洗浄する。合わせたＭｅＯＨフラクションを濃縮乾固して、標題化合物（２１５ｍｇ、９２％）を得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.29 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.25 (dd, J=8.7, 2.4Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.8Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.79-3.64 (m, 4H), 3.62-3.45 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.38 (s, 3H).ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）＋＝３８７．５３
ステップＩＩ：実施例１１７
ステップＩからの（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェノキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール（１０８ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１２．５ｍｇ、０．０１７８ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（５．６ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）中混合物を、マイクロ波バイアル（１０ｍＬ）中に置く。ＤＢＵ（２６７μＬ、１．７８ｍｍｏｌ）および水（１０μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を脱気した後、ＴＭＳ−アセチレン（２１μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加える。管を密封し、８０℃で２０時間激しく撹拌する。混合物を室温に冷却し、濃縮し、残留物をＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に溶解する。得られた溶液を、水中ＣＨ３ＣＮ（０％から５０％、１５ＣＶ）で溶出するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ Ｃ１８（３０ｇ）上で精製する。所望の物質を含有するフラクションを合わせ、濃縮する。残留物を逆相ＨＰＬＣにより更に精製して、標題化合物（１２．４ｍｇ、１４％）を白色固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.28-7.24 (m, 4H), 7.20 (d, J=9.2Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.76-3.64 (m, 8H), 3.59-3.49 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.37 (s, 6H).ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９１．４７
実施例１１８の調製
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−［３，５−ビス［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］フェニル］−２−メチル−フェノキシ］−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
ステップＩ：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−３−メチル−２−（２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
中間体Ｍ１０（１．００ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３６９ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（７１７ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中脱気混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ（７７ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を加える。反応物を８０℃で２１時間撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液との間で分配する。有機層を分離し、セライト上で濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、残留物を濃度勾配としてＨｅｘ中ＥｔＯＡｃ（１０〜６０％）で溶出するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａシリカカートリッジ（２５ｇ）上で精製して、標題化合物（９７１ｍｇ、８９％）を白色固体として得る。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.65-7.56 (m, 2H), 7.13 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.59 (d, J=9.7Hz, 1H), 5.38 (t, J=9.9Hz, 1H), 4.17 (dd, J=12.2, 5.2Hz, 1H), 4.08-3.94 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.02 (s, 6H), 1.61 (s, 3H), 1.32 (s, 12H).
ステップＩＩ：予めアセチル化した実施例１１８
ステップＩからの（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−３−メチル−２−（２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、１，３，５−トリヨードベンゼン（２４ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の２−Ｍｅ ＴＨＦ（３．７５ｍＬ）および水（７５０μＬ）中脱気溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．０ｍｇ、０．００５２ｍｍｏｌ）および３−（２−ジシクロヘキシルホスファニルフェニル）−２，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホン酸（ナトリウムイオン（１））（５ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を脱気し、７０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配する。有機層を分離し、セライト上で濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、濃度勾配としてＨｅｘ中ＥｔＯＡｃ（２０〜８０％）で溶出するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａシリカカートリッジ（１２ｇ）上で精製して、予めアセチル化された実施例１１８（５０ｍｇ、６１％）を白色固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.68 (d, J=1.4Hz, 3H), 7.58 (d, J=2.4Hz, 3H), 7.54 (dd, J=8.6, 2.3Hz, 3H), 7.23 (d, J=8.6Hz, 3H), 6.35 (s, 3H), 5.64 (d, J=9.7Hz, 3H), 5.41 (t, J=9.9Hz, 3H), 4.21 (dd, J=12.2, 4.9Hz, 3H), 4.12-3.97 (m, 6H), 2.37 (s, 9H), 2.14 (s, 9H), 2.12 (s, 9H), 2.02 (s, 9H), 1.99 (s, 9H), 1.64 (s, 9H).
ステップＩＩＩ：実施例１１８
ステップＩＩからの予めアセチル化された実施例１１８（５０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＭｅ（２５重量／重量％、４．０μＬ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加える。得られた懸濁液を室温で２時間撹拌し、続いて反応混合物のｐＨが４になるまでＡｍｂｉｌｉｔｅ ＩＲ−１２０樹脂を加える。懸濁液をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮して、標題化合物（３０ｍｇ、８８％）を得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.63 (s, 3H), 7.54-7.42 (m, 6H), 7.32 (d, J=8.4Hz, 3H), 5.28 (s, 3H), 3.82-3.66 (m, 12H), 3.61 (dt, J=6.9, 3.6Hz, 3H), 2.33 (s, 9H), 1.41 (s, 9H).ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９２５．８１
実施例１１９の調製
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２−［２−メチル−４−［５−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］−３−ピリジル］フェノキシ］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
実施例１１８ステップＩからの（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−３−メチル−２−（２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（２０４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−ヨード−ピリジン（５０．０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の２−ＭｅＴＨＦ（１．９ｍＬ）および水（３７５μＬ）中脱気溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７４．０ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）および３−（２−ジシクロヘキシルホスファニルフェニル）−２，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホン酸（ナトリウムイオン（１））（１１ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加える。反応物を再度脱気し、７０℃で１６時間撹拌し、次いで室温に冷却する。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、セライト上で濾過し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および２−Ｍｅ ＴＨＦ（２ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＭｅ（０．５Ｍ、３５２μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）で室温にて２時間処理する。反応混合物をＡｃＯＨ（２０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）で中和し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（８ｍｇ、１４％）を得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.66 (s, 2H), 8.16 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.62-7.42 (m, 4H), 7.36 (d, J=8.5Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.81-3.63 (m, 8H), 3.58 (dt, J=6.8, 3.5Hz, 2H), 2.33 (s, 6H), 1.40 (s, 6H).ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６４４．３８
実施例１２０、１２１および１２２の調製
市販され適切に置換したビス−ハロゲン化フェニルまたはピリジンを使用し、実施例１１９にて記載した手順に従って、実施例１２０から１２２を調製する。
実施例１２３の調製
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２−［２−メチル−４−［２−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］シクロプロピル］フェノキシ］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール
ステップＩ：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−３−メチル−２−（２−メチル−４−（（Ｅ）−２−（６−メチル−４，８−ジオキソ−１，３，６，２−ジオキサザボロカン−２−イル）ビニル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
２−［（Ｅ）−２−ブロモビニル］−６−メチル−１，３，６，２−ジオキサザボロカン−４，８−ジオン（９５．１ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）、実施例１１８ステップＩからの［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−５−メチル−６−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（１７５ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、窒素雰囲気下ＣＨ３ＣＮ（１．２ｍＬ）中のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（２２．１ｍｇ、０．０３０３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１９２．７ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）を加える。バイアルを密封し、室温で３日間撹拌する。混合物をシリカゲルのパット上で濾過し、濾液を濃縮する。残留物を、濃度勾配としてＨｅｘ中ＥｔＯＡｃで溶出するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカカートリッジ上で精製して、標題化合物（１０７．６ｍｇ、５６％）を得る。
ステップＩＩ：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−５−メチル−６−［２−メチル−４−［（Ｅ）−２−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（アセトキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］ビニル］フェノキシ］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート
中間体Ｍ１０（１４４．４ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）および（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−３−メチル−２−（２−メチル−４−（（Ｅ）−２−（６−メチル−４，８−ジオキソ−１，３，６，２−ジオキサザボロカン−２−イル）ビニル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１０７．６ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、窒素雰囲気下ＣＨ３ＣＮ（１．４ｍＬ）中のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１２．４ｍｇ、０．０１７０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１０８．２ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）を加える。バイアルを密封し、６０℃で終夜撹拌する。混合物をシリカゲルのパット上で濾過し、濾液を濃縮する。残留物をＨｅｘ中ＥｔＯＡｃで溶出するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカカートリッジ上で精製して、標題化合物（４０ｍｇ、２５％）を得る。
ステップＩＩＩ：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−５−メチル−６−［２−メチル−４−［２−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（アセトキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］シクロプロピル］フェノキシ］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート
ステップＩＩからの［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−５−メチル−６−［２−メチル−４−［（Ｅ）−２−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（アセトキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］ビニル］フェノキシ］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（４０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（４．８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２ＣＬ２（１．０ｍＬ）中溶液に、０℃でジアゾメタンの溶液（０．８Ｍ、５．４ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、所望の物質に完全に転化されるまで（ＬＣＭＳによりモニターする）、溶液を撹拌する。得られた混合物をセライト上で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物の粗製の混合物（４０．６ｍｇ）を得る。後者を更には精製せずに次のステップに使用する。
ステップＩＶ：実施例１２３
ステップＩＩＩからの［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−５−メチル−６−［２−メチル−４−［２−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（アセトキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］シクロプロピル］フェノキシ］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテートの粗製の混合物（４０．６ｍｇ）をＭｅＯＨ（３２３μＬ）に溶解し、ＮａＯＭｅ（０．５Ｍ、８６μＬ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を室温で終夜撹拌する。ＡｃＯＨ（０．９μＬ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を濃縮する。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（４．１ｍｇ）を白色固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.10 (d, J=8.2Hz, 3H), 6.96-6.85 (m, J=9.8Hz, 5H), 5.14 (d, J=6.5Hz, 2H), 3.76-3.66 (m, J=10.2, 4.1Hz, 9H), 3.65-3.55 (m, J=4.7Hz, 3H), 2.19 (s, 6H), 1.96 (t, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.27 (t, J=7.1Hz, 2H).ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０７．７
実施例１２４の調製
（２Ｒ，３’Ｓ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６’−（ヒドロキシメチル）スピロ［クロマン−２，２’−テトラヒドロピラン］−３’，４’，５’，６−テトラオール（ＶＲＴ−１１７８９９８）
ステップＩ：（２Ｒ，３’Ｓ，４’Ｓ，５’Ｒ，６’Ｒ）−３’，４’，５’，６−テトラベンジルオキシ−６’−（ベンジルオキシメチル）スピロ［クロマン−２，２’−テトラヒドロピラン］
中間体Ｍ９（１．９９ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）および４−ベンジルオキシフェノール（１．９７ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４８ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、ＢＦ３・ＯＥｔ２（４２０μＬ、３．３１ｍｍｏｌ）を加える。０℃で４５分間撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）でクエンチし、１５分間撹拌し、層を分離する。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機抽出物を約２５ｍＬに濃縮する。沈殿した未反応のフェノールを濾過により除去する。濾液を、濃度勾配としてＨｅｘ中ＥｔＯＡｃ（０から２０％）で溶出するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカカートリッジ（１００ｇ）上で精製して、標題化合物（１．５６ｇ、収率６４％）を無色ゴム状物として得る。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.47-7.05 (m, 25H), 6.81-6.55 (m, 3H), 5.04 (d, J=11.6Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.90 (d, J=10.6Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.72 (d, J=11.6Hz, 1H), 4.59 (d, J=10.6Hz, 1H), 4.54 (d, J=11.7Hz, 1H), 4.41-4.30 (m, 2H), 4.11 (t, J=9.7Hz, 1H), 3.85 (d, J=2.8Hz, 1H), 3.82 (ddd, J=10.0, 4.6, 1.6Hz, 1H), 3.74 (dd, J=11.6, 4.7Hz, 1H), 3.64 (dd, J=11.5, 1.6Hz, 1H), 2.95 (ddd, J=16.3, 13.2, 6.4Hz, 1H), 2.59-2.48 (m, 1H), 2.42 (ddd, J=12.8, 5.9, 1.6Hz, 1H), 1.50 (dt, J=13.0, 5.8Hz, 1H).
ステップＩＩ：実施例１２４
圧力容器に、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のステップＩからの（２Ｒ，３’Ｓ，４’Ｓ，５’Ｒ，６’Ｒ）−３’，４’，５’，６−テトラベンジルオキシ−６’−（ベンジルオキシメチル）スピロ［クロマン−２，２’−テトラヒドロピラン］（６４６ｍｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）を仕込む。Ｐｄ（ＯＨ）２（３１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）（ＭｅＯＨ中スラリー液）を、続いて酢酸（２４５μＬ、４．３１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で更に希釈する。圧力容器をＨ２で充填し、排気（３×）し、次いでＰａｒｒ振盪器上４５ｐｓｉのＨ２下終夜撹拌する。反応混合物をＮ２下に排気し、セライト上で濾過し、触媒を少量のＭｅＯＨで注意深く濯ぐ。合わせた濾液を濃縮し、ヘプタンで共沸させる。ＮＭＲ分析は、反応が完結していないことを示したので、粗製の混合物を的確な反応条件および後処理に再度供し、１，４−ジオキサン（２×）で共沸した後、標題化合物（２５１ｍｇ、収率８９％）を灰白色固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 6.62 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.56-6.47 (m, 2H), 4.06 (dd, J=9.5, 3.4Hz, 1H), 3.76-3.62 (m, 4H), 3.52 (ddd, J=9.9, 4.5, 2.8Hz, 1H), 2.96 (ddd, J=16.7, 12.9, 6.2Hz, 1H), 2.57 (ddd, J=16.4, 6.0, 2.3Hz, 1H), 2.32 (ddd, J=13.4, 6.1, 2.4Hz, 1H), 1.69 (td, J=13.1, 6.0Hz, 1H).ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）＋＝３２１．２９
実施例１２５の調製
（２Ｒ，３’Ｓ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６’−（ヒドロキシメチル）−６−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］スピロ［クロマン−２，２’−テトラヒドロピラン］−３’，４’，５’−トリオール
ステップＩ：［（２Ｒ，３’Ｓ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリヒドロキシ−６’−（ヒドロキシメチル）スピロ［クロマン−２，２’−テトラヒドロピラン］−６−イル］トリフルオロメタンスルホネート
実施例１２４（７３０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（９６２ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（６２５μＬ、４．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２４時間撹拌し、次いで濃縮乾固する。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ（０〜２０％）の濃度勾配で溶出するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカカートリッジ（５０ｇ）上で精製して、標題化合物（８４２ｍｇ、収率８７％）を無色固体として得、これはＴＥＡを不純物として含んでいる。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.14-7.02 (m, 2H), 6.93 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.06 (dd, J=9.5, 3.4Hz, 1H), 3.79 (d, J=3.4Hz, 1H), 3.74-3.60 (m, 3H), 3.52 (ddd, J=9.9, 4.6, 3.1Hz, 1H), 3.15-2.99 (m, 1H), 2.72 (ddd, J=16.6, 5.6, 2.2Hz, 1H), 2.42 (ddd, J=13.7, 6.1, 2.3Hz, 1H), 1.74 (td, J=13.3, 5.8Hz, 1H).ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３１．２１。
ステップＩＩ：［（２Ｒ，２’Ｒ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−３’，４’，５’−トリアセトキシ−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）スピロ［クロマン−２，６’−テトラヒドロピラン］−２’−イル］メチルアセテート
ステップＩからの［（２Ｒ，３’Ｓ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリヒドロキシ−６’−（ヒドロキシメチル）スピロ［クロマン−２，２’−テトラヒドロピラン］−６−イル］トリフルオロメタンスルホネート（８４０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４９ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、ピリジン（２．８ｍＬ、３４．６ｍｍｏｌ）を、続いてＡｃ２Ｏ（３．３２ｍＬ、３５．１ｍｍｏｌ）を加える。２．５時間撹拌した後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏおよび１Ｎ ＨＣｌ（各１５ｍＬ）でクエンチする。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で逆抽出する。合わせた有機抽出物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン（３×）で共沸させる。粗製の残留物をＨｅｘ中ＥｔＯＡｃ（０〜６０％）の濃度勾配で溶出するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカカートリッジ（５０ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（９０７ｍｇ、収率７８％）を白色結晶性固体として得る。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.07 (dd, J=8.9, 2.9Hz, 1H), 7.02 (d, J=2.8Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.9Hz, 1H), 5.65 (dd, J=10.1, 3.5Hz, 1H), 5.43 (d, J=3.5Hz, 1H), 5.32 (t, J=10.2Hz, 1H), 4.23 (dd, J=12.3, 5.8Hz, 1H), 4.02-3.92 (m, 2H), 2.98 (ddd, J=16.7, 13.1, 6.4Hz, 1H), 2.69 (ddd, J=6.5, 5.2, 0.8Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.18 (ddd, J=13.5, 6.3, 1.9Hz, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.70 (td, J=13.4, 6.1Hz, 1H). 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ -72.88 (s).ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９９．３４
ステップＩＩＩ：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−５−メチル−６−［２−メチル−４−［（２Ｒ，３’Ｓ，４’Ｓ，５’Ｒ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリアセトキシ−６’−（アセトキシメチル）スピロ［クロマン−２，２’−テトラヒドロピラン］−６−イル］フェノキシ］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート
圧力管に、実施例１１８ステップＩからの［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−５−メチル−６−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（７１．０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、ステップＩＩからの［（２Ｒ，２’Ｒ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−３’，４’，５’−トリアセトキシ−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）スピロ［クロマン−２，６’−テトラヒドロピラン］−２’−イル］メチルアセテート（５０．０ｍｇ、０．０８３５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５８．０ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）および［３−（２−ジシクロヘキシルホスファニルフェニル）−２，４−ジメトキシ−フェニル］スルホニルオキシナトリウム（Ｖ−Ｐｈｏｓ）（１３．６ｍｇ、０．０２６５ｍｍｏｌ）を仕込む。管を密栓し、脱気（真空、次いでＮ２、３×）し、２−メチルテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２００μＬ）を加える。管を再度脱気し、予め加熱しておいた（６５℃）油浴に移す。２時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、セライトの小プラグに通し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）で濯ぐ。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３ｍＬ）で逆抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮する。粗製の残留物をＨｅｘ中ＥｔＯＡｃ（２０〜８０％）の濃度勾配で溶出するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカカートリッジ（１０ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（７３ｍｇ）を無色固体として得、これはピナコールを不純物として含んでいる。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.36-7.33 (m, 1H), 7.31 (dd, J=5.0, 2.2Hz, 1H), 7.28 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.24 (d, J=1.9Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.71 (dd, J=10.1, 3.5Hz, 1H), 5.62 (d, J=9.7Hz, 1H), 5.44 (d, J=3.3Hz, 1H), 5.40 (d, J=9.8Hz, 1H), 5.35 (t, J=10.1Hz, 1H), 4.26 (dd, J=12.0, 5.1Hz, 1H), 4.20 (dd, J=12.2, 5.2Hz, 1H), 4.16-3.95 (m, 4H), 3.00 (ddd, J=16.4, 13.2, 6.1Hz, 1H), 2.76-2.64 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.25-2.11 (m, 10H), 2.06 (s, 3H), 2.05 (s, 6H), 2.02 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.74 (td, J=13.2, 6.0Hz, 1H), 1.66 (s, 3H).ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）＋＝９２３．７１
ステップＩＶ：実施例１２５
ステップＩＩＩからの［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−５−メチル−６−［２−メチル−４−［（２Ｒ，３’Ｓ，４’Ｓ，５’Ｒ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリアセトキシ−６’−（アセトキシメチル）スピロ［クロマン−２，２’−テトラヒドロピラン］−６−イル］フェノキシ］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート（６６．５ｍｇ、０．０７３８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．３ｍＬ）中懸濁液に、ＭｅＯＨ中ＮａＯＭｅ（０．５Ｍ、３００μＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）を加える。３時間撹拌した後、反応混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、予め洗浄しておいたＤｏｗｅｘ ５０ＷＸ４−４００樹脂で処理し、濾過し、少量のＭｅＯＨで洗浄する。合わせた濾液を濃縮し、Ｈ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮ（１０〜９０％）の濃度勾配で溶出するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰ Ｃ１８カートリッジ（１２ｇ）上で精製する。所望の物質を含有するフラクションを合わせ、濃縮し、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（２０％）混合物に再度溶解し、冷凍乾燥して、標題化合物（２６．７ｍｇ、収率５９％）をフワフワした白色固体として得る。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.38-7.21 (m, 5H), 6.84 (d, J=9.1Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.10 (dd, J=9.5, 3.4Hz, 1H), 3.80 (d, J=3.4Hz, 1H), 3.77-3.66 (m, 7H), 3.65-3.52 (m, 2H), 3.08 (ddd, J=16.4, 13.0, 6.2Hz, 1H), 2.72 (ddd, J=7.3, 5.2, 1.7Hz, 1H), 2.41 (ddd, J=13.2, 5.8, 2.2Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.77 (td, J=13.2, 5.9Hz, 1H), 1.41 (s, 3H).ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６５．４９
実施例１２６の調製
（２Ｒ，３’Ｓ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６’−（ヒドロキシメチル）−６−［（２Ｒ，３’Ｓ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリヒドロキシ−６’−（ヒドロキシメチル）スピロ［クロマン−２，２’−テトラヒドロピラン］−６−イル］スピロ［クロマン−２，２’−テトラヒドロピラン］−３’，４’，５’−トリオール
ステップＩ：［（２Ｒ，２’Ｒ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−３’，４’，５’−トリアセトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［クロマン−２，６’−テトラヒドロピラン］−２’−イル］メチルアセテート
圧力管に、ステップＩＩからの［（２Ｒ，２’Ｒ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−３’，４’，５’−トリアセトキシ−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）スピロ［クロマン−２，６’−テトラヒドロピラン］−２’−イル］メチルアセテート（５０１ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１７０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３２１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍｇ、０．０４２９ｍｍｏｌ）を仕込み、密栓し、脱気（真空、次いでＮ２、３×）する。ＤＭＦ（５．０ｍＬ）を加え、反応混合物を再度脱気し、次いで８０℃で４時間加熱する。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＥｔＯＡｃ（各１５ｍＬ）で希釈する。層を分離し、有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮する。粗製の残留物をＨｅｘ中ＥｔＯＡｃ（０〜６０％）の濃度勾配で溶出するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカカートリッジ（５０ｇ）上で精製して、標題化合物（４５７ｍｇ、収率９５％）を白色固体として得る。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.95 (d, J=8.1Hz, 1H), 5.68 (dd, J=10.1, 3.4Hz, 1H), 5.42 (d, J=3.4Hz, 1H), 5.34 (t, J=10.1Hz, 1H), 4.24 (dd, J=12.1, 4.9Hz, 1H), 4.01 (ddd, J=9.8, 4.9, 2.3Hz, 1H), 3.94 (dd, J=12.2, 2.4Hz, 1H), 3.03-2.86 (m, 1H), 2.75-2.53 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.16 (ddd, J=13.2, 5.8, 1.8Hz, 1H), 2.05 (s, 4H), 2.00 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.69 (td, J=13.3, 5.8Hz, 1H), 1.33 (s, 12H).ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）＋＝５９９．４８
ステップＩＩ：［（２Ｒ，２’Ｒ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−３’，４’，５’−トリアセトキシ−６−［（２Ｒ，３’Ｓ，４’Ｓ，５’Ｒ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリアセトキシ−６’−（アセトキシメチル）スピロ［クロマン−２，２’−テトラヒドロピラン］−６−イル］スピロ［クロマン−２，６’−テトラヒドロピラン］−２’−イル］メチルアセテート
ステップＩからの［（２Ｒ，２’Ｒ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−３’，４’，５’−トリアセトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［クロマン−２，６’−テトラヒドロピラン］−２’−イル］メチルアセテートおよび実施例１２５ステップＩからの［（２Ｒ，２’Ｒ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−３’，４’，５’−トリアセトキシ−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）スピロ［クロマン−２，６’−テトラヒドロピラン］−２’−イル］メチルアセテートを使用し、実施例１２５ステップＩＩＩにて記載した手順に従って、標題化合物を調製する。標題化合物（収率７９％）を白色固体として得る。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.32 (dd, J=8.2, 2.1Hz, 2H), 7.24 (広幅なs, 2H), 6.98 (d, J=8.4Hz, 2H), 5.70 (dd, J=10.1, 3.3Hz, 2H), 5.44 (d, J=3.3Hz, 2H), 5.35 (t, J=10.1Hz, 2H), 4.26 (dd, J=11.9, 4.9Hz, 2H), 4.10-3.91 (m, 4H), 3.07-2.89 (m, 2H), 2.70 (dd, J=16.9, 5.4Hz, 2H), 2.27-2.13 (m, 8H), 2.06 (s, 6H), 2.02 (s, 6H), 1.92 (s, 6H), 1.74 (td, J=13.0, 5.7Hz, 2H).ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）＋＝８９９．７２
ステップＩＩＩ実施例１２６
ステップＩＩからの［（２Ｒ，２’Ｒ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−３’，４’，５’−トリアセトキシ−６−［（２Ｒ，３’Ｓ，４’Ｓ，５’Ｒ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリアセトキシ−６’−（アセトキシメチル）スピロ［クロマン−２，２’−テトラヒドロピラン］−６−イル］スピロ［クロマン−２，６’−テトラヒドロピラン］−２’−イル］メチルアセテートを出発物とし、実施例１２５ステップＩＶにて記載した手順に従って、標題化合物を調製する。1H NMR (400MHz CD3OD) δ 7.33-7.22 (m, 4H), 6.89-6.78 (m, 2H), 4.10 (dd, J=9.5, 3.4Hz, 2H), 3.79 (d, J=3.4Hz, 2H), 3.74 (t, J=9.7Hz, 2H), 3.71-3.65 (m, 4H), 3.57 (ddd, J=9.9, 4.2, 3.1Hz, 2H), 3.07 (ddd, J=17.5, 13.0, 6.1Hz, 2H), 2.77-2.67 (m, 2H), 2.40 (ddd, J=13.3, 5.8, 2.2Hz, 2H), 1.76 (td, J=13.2, 5.9Hz, 2H).ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６３．４９
実施例１２７の調製
（２Ｒ，３’Ｓ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６’−（ヒドロキシメチル）−６−［４−［（２Ｒ，３’Ｓ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリヒドロキシ−６’−（ヒドロキシメチル）スピロ［クロマン−２，２’−テトラヒドロピラン］−６−イル］フェニル］スピロ［クロマン−２，２’−テトラヒドロピラン］−３’，４’，５’−トリオール
ステップＩ：［（２Ｒ，２’Ｒ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−３’，４’，５’−トリアセトキシ−６−［４−［（２Ｒ，３’Ｓ，４’Ｓ，５’Ｒ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリアセトキシ−６’−（アセトキシメチル）スピロ［クロマン−２，２’−テトラヒドロピラン］−６−イル］フェニル］スピロ［クロマン−２，６’−テトラヒドロピラン］−２’−イル］メチルアセテート
圧力管に、実施例１２６ステップＩからの［（２Ｒ，２’Ｒ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−３’，４’，５’−トリアセトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［クロマン−２，６’−テトラヒドロピラン］−２’−イル］メチルアセテート（１０５ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、１，４−ジブロモベンゼン（２０ｍｇ、０．０８４５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６４ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．６ｍｇ、０．０１１６ｍｍｏｌ）および［３−（２−ジシクロヘキシルホスファニルフェニル）−２，４−ジメトキシ−フェニル］スルホニルオキシナトリウム（Ｖ−Ｐｈｏｓ）（９ｍｇ、０．０１７６ｍｍｏｌ）を仕込む。管を密栓し、脱気（真空、次いでＮ２、３×）し、２−メチルテトラヒドロフラン（４００μＬ）およびＨ２Ｏ（８０μＬ）を加え、管を再度脱気し、予め加熱しておいた（６５℃）油浴に移す。２時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈する。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１ｍＬ）で逆抽出する。合わせた有機抽出物を濃縮する。粗製の残留物を、Ｈｅｘ中ＥｔＯＡｃ（５０〜１００％）の濃度勾配で溶出するＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰシリカカートリッジ（１０ｇ）上で精製して、標題化合物（７１ｍｇ）を白色固体として得、これはピナコールを不純物として含んでいる。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.59 (s, 4H), 7.43 (dd, J=8.4, 2.2Hz, 2H), 7.35 (d, J=2.1Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.4Hz, 2H), 5.72 (dd, J=10.1, 3.5Hz, 2H), 5.46 (d, J=3.5Hz, 2H), 5.35 (t, J=10.1Hz, 2H), 4.27 (dd, J=12.1, 5.1Hz, 2H), 4.05 (ddd, J=10.1, 5.2, 2.5Hz, 2H), 4.00 (dd, J=12.0, 2.5Hz, 2H), 3.03 (ddd, J=15.9, 12.9, 5.8Hz, 2H), 2.79-2.65 (m, 2H), 2.29-2.14 (m, 8H), 2.07 (s, 6H), 2.02 (s, 6H), 1.92 (s, 6H), 1.76 (dt, J=13.2, 5.9Hz, 2H).ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９７５．７２。
ステップＩＩ：実施例１２７
ステップＩからの［（２Ｒ，２’Ｒ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ）−３’，４’，５’−トリアセトキシ−６−［４−［（２Ｒ，３’Ｓ，４’Ｓ，５’Ｒ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリアセトキシ−６’−（アセトキシメチル）スピロ［クロマン−２，２’−テトラヒドロピラン］−６−イル］フェニル］スピロ［クロマン−２，６’−テトラヒドロピラン］−２’−イル］メチルアセテートを出発物とし、実施例１２５ステップＩＶにて記載した手順に従って、標題化合物を調製する。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.60 (s, 4H), 7.44-7.34 (m, 4H), 6.93-6.85 (m, 2H), 4.11 (dd, J=9.5, 3.4Hz, 2H), 3.81 (d, J=3.4Hz, 2H), 3.79-3.67 (m, 6H), 3.59 (dt, J=9.9, 3.7Hz, 2H), 3.11 (ddd, J=16.7, 12.9, 6.0Hz, 2H), 2.75 (ddd, J=16.2, 5.5, 2.0Hz, 2H), 2.43 (ddd, J=13.4, 6.0, 2.4Hz, 2H), 1.79 (td, J=13.3, 5.8Hz, 2H).ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６３９．４９
実施例１２８の調製
（２Ｒ，３’Ｓ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６’−（ヒドロキシメチル）−６−［３−［（２Ｒ，３’Ｓ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリヒドロキシ−６’−（ヒドロキシメチル）スピロ［クロマン−２，２’−テトラヒドロピラン］−６−イル］フェニル］スピロ［クロマン−２，２’−テトラヒドロピラン］−３’，４’，５’−トリオール
第１のステップにおいて１，３−ジブロモベンゼンを使用する以外は、実施例１２７にて記載した手順に従って、標題化合物を２ステップで調製する。1H NMR (400MHz, CD3OD+DMSO-D6) δ 7.80-7.65 (m, 1H), 7.57-7.37 (m, 7H), 6.97-6.88 (m, 2H), 4.10 (dd, J=9.5, 3.4Hz, 2H), 3.82 (d, J=3.4Hz, 2H), 3.78-3.67 (m, 6H), 3.58 (dt, J=9.9, 3.7Hz, 2H), 3.11 (ddd, J=16.4, 12.9, 6.1Hz, 2H), 2.79 (ddd, J=7.8, 5.3, 2.1Hz, 2H), 2.43 (ddd, J=13.4, 5.9, 2.4Hz, 2H), 1.80 (td, J=13.2, 5.8Hz, 2H).ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６３９．４９
実施例１２９の調製
（２Ｒ，３’Ｓ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−６’−（ヒドロキシメチル）−６−［５−［（２Ｒ，３’Ｓ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）−３’，４’，５’−トリヒドロキシ−６’−（ヒドロキシメチル）スピロ［クロマン−２，２’−テトラヒドロピラン］−６−イル］−３−ピリジル］スピロ［クロマン−２，２’−テトラヒドロピラン］−３’，４’，５’−トリオール
第１のステップにおいて３，５−ジブロモピリジンを使用する以外は、実施例１２７にて記載した手順に従って、標題化合物を２ステップで調製する。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.63 (広幅なs, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.51-7.36 (m, 4H), 7.01-6.86 (m, 2H), 4.09 (dd, J=9.5, 3.4Hz, 2H), 3.80 (d, J=3.4Hz, 2H), 3.76-3.63 (m, 6H), 3.56 (ddd, J=9.9, 4.2, 3.2Hz, 2H), 3.18-2.97 (m, 2H), 2.76 (ddd, J=16.5, 5.5, 2.1Hz, 2H), 2.42 (ddd, J=13.4, 5.9, 2.3Hz, 2H), 1.77 (td, J=13.3, 5.8Hz, 2H).ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６４０．４７
熱シフトアッセイ
切断不可能なＣ末端６−Ｈｉｓタグを有するタンパク質ＦｉｍＨの炭水化物認識ドメイン（Ｍ１−Ｔ１７９）を、ｐＥＴ２１ｂプラスミドにクローニングし、Ｅ．ｃｏｌｉを発現させ、精製して均一にする。リガンド結合時のタンパク質の熱安定化を、９６ウェルフォーマットによりＶｉｉＡ（商標）７（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カリフォルニア州カールスバッド）ＲＴ−ＰＣＲ機器で測定する。アッセイは、タンパク質およびリガンドについて、それぞれ最終濃度５．６μＭおよび５６μＭで、２０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．４および１５０ｍＭのＮａＣｌ中で二重に実施する。環境に敏感な色素（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｈｅｒｍａｌ Ｓｈｉｆｔ（商標）色素（Ｐ／Ｎ４４６１１４１））を、最終的な比率が１：１０００になるまで、各ウェルに添加する。プレートを、１０００×ｇで１分間スピンさせ、室温で１０分間インキュベートする。タンパク質の熱安定性を、リガンドを伴っておよび伴わずに、４５℃〜８５℃において走査速度０．０５℃／秒で測定する。得られたデータを、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｈｅｒｍａｌ Ｓｈｉｆｔ（商標）ソフトウェア（バージョン１．１）を使用し、参照としてＤＭＳＯ対照を使用して分析する。以下の表２に、熱シフトアッセイにおける化合物１〜１２９のデルタ熱溶融を提示する。
＊デルタ熱溶融±平均の標準誤差（反復数）
細菌結合アッセイ
細菌結合アッセイ（ＢＢＡ）の目的は、糖タンパク質ＢＳＡ−（マンノース）３に結合する細菌株ＬＦ８２に対する、選択的ＦｉｍＨアンタゴニストの阻害活性を決定することである。
以下に、ＢＢＡを実施するために使用した材料の一覧を記載する。
１．ＬＢブロス：供給者：Ｇｉｂｃｏ、番号１０８５５
２．Ｄ−ＰＢＳ：供給者：Ｗｉｓｅｎｔ、番号３１１−４２５−ＣＬ
３．ＬＢ寒天プレート
４．９６ウェル黒色プレート（高結合）：供給者：Ｃｏｓｔａｒ、番号３９２５
５．ＴｏｐＳｅａｌ（商標）−付着性封止フィルム；供給者ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、番号６００５１８５
６．炭酸塩−重炭酸塩緩衝液、ｐＨ９．６、錠剤、供給者：Ｍｅｄｉｃａｇｏ、番号０９−８９２２−２４
７．水、供給者：Ｇｉｂｃｏ、番号１５２３０−１６２
８．ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）：供給者：Ｓｉｇｍａ、番号Ａ−７８８８
９．（Ｍａｎ）３−ＢＳＡ（α１−３、α１−６マンノトリオース−ＢＳＡ、１ｍｇ）、Ｖ−Ｌａｂｓ、番号ＮＧＰ１３３６、ロット番号ＨＧＤＸ３７−１６９−１
１０．Ｔｗｅｅｎ ２０：供給者：Ｓｉｇｍａ、番号Ｐ９４１６
１１．Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイ系：供給者：Ｐｒｏｍｅｇａ、番号Ｅ２６１０
１２．ＬＦ８２／ルシフェラーゼ株：クローン病を有する患者の回腸粘膜から単離されたＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ株の侵襲能力。Boudeau J、Glasser AL、Masseret E、Joly B、Darfeuille-Michaud A、Infect Immun. １９９９年、６７巻（９号）、４４９９〜５０９頁
ＢＢＡを実施するために使用した溶液および緩衝液を、以下に記載する。
１．０．０４Ｍ炭酸塩−重炭酸塩緩衝液（コーティング緩衝液）
２．４０μｇ／ｍＬのＢＳＡ−（Ｍａｎ）３：（Ｍａｎ）３−ＢＳＡ１ｍｇを水２５ｍＬに溶解する。
３．４０００μｇ／ｍＬのＢＳＡ
４．４０μｇ／ｍＬのＢＳＡ
５．１μｇ／ｍＬのＢＳＡ−（Ｍａｎ）３：４０μｇ／ｍＬのＢＳＡ−（Ｍａｎ）３１５０μＬ＋４０μｇ／ｍＬのＢＳＡ５．８５ｍＬ
６．０．０２Ｍ炭酸塩−重炭酸塩緩衝液中０．５μｇ／ｍＬのＢＳＡ−（Ｍａｎ）３
７．０．０２Ｍ炭酸塩−重炭酸塩緩衝液中２０μｇ／ｍＬのＢＳＡ
８．ブロッキング緩衝液（２％ＢＳＡ／ＤＰＢＳ）：Ｄ−ＰＢＳ５０ｍＬ中ＢＳＡ１ｇ
９．２×結合緩衝液（０．２％ＢＳＡ／Ｄ−ＰＢＳ）：ブロッキング緩衝液５ｍＬ＋Ｄ−ＰＢＳ４５ｍＬ
１０．洗浄緩衝液（Ｄ−ＰＢＳ／０．０１％Ｔｗｅｅｎ ２０）：Ｄ−ＰＢＳ１００ｍＬ中１０μＬのＴｗｅｅｎ ２０
１１．１×Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏルシフェラーゼ基質：１：１希釈のＢｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイ系とＤ−ＰＢＳ
ＢＢＡを実施するための実験プロトコルを、以下に記載する。
ＬＦ８２／ルシフェラーゼ株の終夜にわたる培養：５０ｍＬの２つのＦａｌｃｏｎ管に、ＬＢ２０ｍＬ＋５０ｍｇ／ｍＬのカナマイシン２０μＬを添加し、ＬＦ８２／ルシフェラーゼ株のグリセロール原液からループを用いて接種する。振とうせずに３７℃で終夜インキュベートする。
９６ウェルプレートの糖タンパク質コーティング：１ウェル当たり０．５〜２μｇ／ｍＬのＢＳＡ−（Ｍａｎ）３１００μＬを添加する。２０μｇ／ｍＬのＢＳＡを、対照バックグラウンドとして使用する。付着性封止フィルムを使用してプレートを封止し、終夜室温でインキュベートする。９６ウェルプレートを１ウェル当たりＤ−ＰＢＳ１５０μＬで３回洗浄し、１ウェル当たりブロッキング溶液１７０μＬを添加し、室温で４５分間（最短）インキュベートする。
細菌懸濁液の調製：２つの培養管（４０ｍＬ）を混合し、ＬＢで１：１０希釈する（ＬＢ９００μｌ＋培養物１００μｌ。細菌培養物の光学密度（ＯＤ）を測定する。ＯＤ１約５×１０８個の細胞／ｍＬ。ＬＦ８２培養物を、３５００ｒｐｍにおいて室温で２０分間遠心分離処理する。細菌ペレットをＤ−ＰＢＳに再懸濁し、再び３５００ｒｐｍで２０分間、遠心分離処理する。細菌ペレットをＤ−ＰＢＳに再懸濁して、２×１０９個の細菌／ｍＬの細菌濃度を得る。Ｄ−ＰＢＳで１／１０希釈して、２×１０８個の細菌／ｍＬ（＝１０７個の細菌／５０μＬ）の最終細菌濃度を得る。各細菌懸濁液のＬＢ中１／１０連続希釈を実施し、希釈物１０μＬをＬＢ寒天プレート上に蒔き（最終希釈１０−７）、３７℃で終夜インキュベートし、ＣＦＵを計数して、アッセイにおける実際の細菌密度を決定する。
細菌結合アッセイ：２×結合緩衝液１４７μＬを、化合物プレート（化合物３μＬを含有している）に添加する。ブロッキングステップを実施した後（少なくとも４５分間）、プレートを１ウェル当たりＤ−ＰＢＳ２００μＬで３回洗浄する。１００μＬの多チャネル手動ピペッターを用いて、１ウェル当たり２×結合緩衝液で希釈した化合物５０μＬを添加する。１００μＬの多チャネル手動ピペッターを用いて、１ウェル当たり細菌懸濁液５０μＬを添加する。緩慢な速度で１分間かき混ぜ、室温で４０〜７５分間インキュベートする。１ウェル当たり洗浄緩衝液１５０μＬで５回洗浄し、次にＤ−ＰＢＳで１回洗浄する。１×Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏルシフェラーゼ基質１００μＬを添加する。Ａｎａｌｙｓｔ ＨＴプレートリーダーまたはＴｒｉｌｕｘ １４５０ ｍｉｃｒｏｂｅｔａプレートリーダーを使用してルミネッセンスを読み取る。以下の表３に、細菌結合アッセイにおける化合物１〜１２９のＩＣ５０データを提示する。
競合結合アッセイ
ＦｉｍＨタンパク質の最初の１７７アミノ酸を、細菌のｐＥＴ２１ｂプラスミドにおいてトロンビンを用いて、融合タンパク質として発現させることができる。このＦｉｍＨタンパク質配列は、炭水化物認識ドメイン（ＣＲＤ）を含有しており、ＦｉｍＨ−ＣＲＤと呼ばれるものとする。細菌のタンパク質発現の後、ＦｉｍＨ−ＣＲＤタンパク質を精製して均一にし、トロンビンタグをプロテアーゼ切断によって除去する。蛍光偏光による競合結合アッセイを、５ｎＭのＡｌｅｘａ ６４７マンノシドプローブおよび６０ｎＭのＦｉｍＨ−ＣＲＤを使用して実施する。試料を、低容量の３８４ウェルマイクロタイタープレート中、最終体積２０μｌでアッセイする。最終的なアッセイ緩衝液の条件は、以下の、５０ｍＭのＴｒｉｓ−Ｃｌ、ｐｈ７．０、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのβ−メルカプトエタノール、０．０５％ＢＳＡおよび２．５％ＤＭＳＯである。ＦｉｍＨについて２つのアッセイを実施し、アッセイ１またはアッセイ２と呼ぶ。アッセイ条件は、以下を除いて両方のアッセイで同じである。アッセイ１は、１２点用量応答を用いた連続希釈係数で、手動により希釈することによって調製した化合物を有しており、アッセイ２は、やはり連続希釈係数（１２点用量応答）を用いて、ロボット工学系によって調製した化合物を有しており、最初に３８４ウェルのＣｏｒｎｉｎｇポリプロピレン丸底プレートで二重に調製する。アッセイ２プレートの化合物は、後に凍結し、使用前に解凍しなければならない。最初に、Ａｌｅｘａ ６４７プローブおよびＦｉｍＨ−ＣＲＤをアッセイ緩衝液に添加し、次に最終濃度０．４ｎＭ〜７５μＭの試験化合物０．５μｌ（アッセイ１または２）を添加する（３倍連続希釈による１２点滴定）。Ａｌｅｘａ ６４７プローブの対照ウェルを、ＦｉｍＨ−ＣＲＤタンパク質を添加することを除き、同じ条件で調製する。次にプレートを、暗室内で、乾燥を防止するために湿気条件下で、室温において５時間インキュベートする。ＳｐｅｃｔｒａＭａｘパラダイム多モードプレートリーダーおよび適切な蛍光偏光検出カートリッジ（Ａｌｅｘａ−６４７）を使用して、プレートを読み取る。
Ａｌｅｘａ ６４７マンノシドプローブを、ＦＡＭマンノシドについて記録されている手順と類似の手順を使用して調製し（Han, Zら、２０１０年、J. Med. Chem.、５３巻、４７７９頁）、以下のスキームに記載する。
青色に着色した、撹拌した（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−アミノブトキシ）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール（２．２１ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）および（２Ｅ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−５−［３，３−ジメチル−５−スルホネート−１−（３−スルホネートプロピル）インドール−１−イウム−２−イル］ペンタ−２，４−ジエニリデン］−３−［６−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ−６−オキソ−ヘキシル］−３−メチル−１−（３−スルホネートプロピル）インドリン−５−スルホネート（カリウムイオン（３））（４．９ｍｇ、０．００４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４４μＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５．４ｍｇ、７．０μＬ、０．０５３ｍｍｏｌ）をＲＴで添加する。溶液を室温で終夜撹拌し、濃縮し、水に溶解し、１２ｇのＣ−１８シリカゲルカートリッジによりＩｓｏｌｅｒａ系で、水中アセトニトリル（０〜４０％、１０ＣＶ）を使用して精製し、その後、凍結乾燥させて、Ａｌｅｘａ ６４７マンノシドプローブ（３．３ｍｇ、３４％）を濃い青色の固体として得る。
化合物のＫｄ値を、化合物１つ当たり１２種類の濃度を二重に使用して、用量応答曲線から決定する。曲線を、蛍光偏光競合置換分析を使用してデータ点にフィットし、Ｋｄを、得られた曲線から、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェア、バージョン５０．４（ＧｒａｐｈＰａｄ ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．、米国カリフォルニア州、サンディエゴ）を使用して補間する。
マウス糞便安定性アッセイ
マウス糞便安定性アッセイを使用して、腸を模倣する環境におけるＦｉｍＨアンタゴニストの安定性を測定することができる。数匹の動物（少なくとも４匹）から得た新しいマウス糞便試料を、１０体積（ｗ／ｖ）の１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６．５）と共にＳｔｏｍａｃｈｅｒデバイスを使用してホモジナイズする。次に、糞便混合物を２０００ｇで５分間遠心分離処理し、上清をインキュベーションのために収集する。試験化合物を、糞便上清中１００ｕＭでスパイクし、３７℃で６時間までインキュベートする。０．１％ギ酸および内部標準を含有する９体積のアセトニトリルを添加することによって、酵素反応を停止させる。混合物を遠心分離処理し、上清をＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析して、対照試料に対して残った親の百分率を評価する。本発明の化合物は、マンノース部分が修飾されていない類似化合物（化合物Ａ参照）と比較して、予想外に驚くほど安定である。
ヒト糞便安定性アッセイ
ヒト糞便安定性アッセイを使用して、腸を模倣する環境におけるＦｉｍＨアンタゴニストの安定性を測定することができる。３人のドナーから得た新しいヒト糞便試料を、１０体積（ｗ／ｖ）の１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６．５）と共にＳｔｏｍａｃｈｅｒデバイスを使用してホモジナイズする。次に、糞便混合物を２０００ｇで５分間遠心分離処理し、上清をインキュベーションのために収集する。試験化合物を、糞便上清中１００ｕＭでスパイクし、３７℃で２４時間までインキュベートする。０．１％ギ酸および内部標準を含有する９体積のアセトニトリルを添加することによって、酵素反応を停止させる。混合物を遠心分離処理し、上清をＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析して、対照試料に対して残った親の百分率を評価する。本発明の化合物は、マンノース部分が修飾されていない類似化合物（化合物Ａ参照）と比較して、予想外に驚くほど安定である。
ＦｉｍＨアンタゴニストを経口投与した後のマウス***研究
マウスに、１０ｍｇ／ｋｇ（１０ｍＬ／ｋｇ；０．５％メトセル）のＦｉｍＨアンタゴニストを経口投与し、尿および糞便を、***ケージ内で氷上に７２時間まで収集する。収集後、糞便試料を１０体積の水で希釈し、Ｓｔｏｍａｃｈｅｒデバイスを使用してホモジナイズする。次に、糞便混合物および尿試料を、内部標準を含有するアセトニトリルでクエンチし、遠心分離処理し、次に上清を１体積の水で希釈した後、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによってＳＲＭモードで分析する。本発明の化合物は、マンノース部分が修飾されていない類似化合物（化合物Ａ参照）と比較して、予想外に驚くほど安定である。
本発明のいくつかの実施形態を記載してきたが、本発明の化合物、方法およびプロセスを利用する他の実施形態を提供するために、基本的実施例に変更を加え得ることが明らかである。したがって、本発明の範囲は、例として本明細書に提示されている具体的な実施形態ではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されるべきであることを理解されよう。

Claims (29)

  1. 式Ｉの化合物

    ［式中、
    各ＭおよびＭ２は、独立に、

    であり、
    Ｙ１は、−Ｏ−、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）−、−Ｏ（ハロＣ１〜Ｃ４脂肪族）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）−、または−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族であり、
    Ｙ２は、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）−、−Ｏ（ハロＣ１〜Ｃ４脂肪族）−、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）−、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）−、または−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族であり、
    Ｘ１は、メチルまたは−Ｕ１−Ｖ１であり、Ｘ１は、１〜４個のハロにより任意選択で置換されており、
    Ｕ１は、−（ＣＨ２）ｑ−または−Ｃ（Ｏ）−であり、
    Ｖ１は、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族であり、ここで、４つまでのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ２−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、またはＰ（Ｏ）により任意選択で置き換えられていてもよく、
    Ｘ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族、−Ｕ２−Ｖ２、または−Ｕ２−Ｖ２−Ｑであり、
    Ｕ２は、−（ＣＨ２）ｑ−または−Ｃ（Ｏ）−であり、
    Ｖ２は、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族であり、ここで、４つまでのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ２−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、またはＰ（Ｏ）により任意選択で置き換えられていてもよく、
    Ｑは、酸素、窒素または硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和環、部分的に不飽和の環、または芳香族環であり、
    Ｘ２は、１〜４個のハロ、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣ１〜Ｃ１０脂肪族により任意選択で置換されており、該Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族の３つまでのメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−により任意選択で置き換えられていてもよく、
    各Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６は、独立に、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、
    ただし、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６のうちの１つだけは、Ｈではなく、
    環Ａは、Ｃ６〜１０アリールであり、
    環Ａ２は、任意選択で存在しないか、またはフェニルであり、
    Ｚは、−Ｃ≡Ｃ−、または（ＪＢ）ｎにより置換された環Ｂであり、
    環Ｂは、Ｃ３〜Ｃ ６ シクロアルキル、９員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、または６〜９員ヘテロアリールであり、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立に、窒素から選択される１〜６個のヘテロ原子を有しており、
    各ＪＡ、ＪＡ２、およびＪＢは、独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ６〜１０アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（５〜１０員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ３〜８シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（３〜８員ヘテロシクリル）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、またはＣ１〜Ｃ１２脂肪族であり、該Ｃ１〜Ｃ１２脂肪族の４つまでのメチレン単位または該Ｃ１〜Ｃ６アルキルの３つまでのメチレン単位は、−ＮＲ、−Ｏ、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、またはＰ（Ｏ）により任意選択で置き換えられていてもよく、各ＪＡ、ＪＡ２、およびＪＢは、独立に、１〜５個のハロ、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣ１〜Ｃ１０脂肪族により任意選択で置換されており、該Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族の３つまでのメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−により任意選択で置き換えられていてもよく、
    ＲおよびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、またはＣ３〜６シクロアルキルであり、
    各ｍ、ｎ、およびｕは、独立に、０、１、２、３、または４であり、
    各ｔおよびｒは、独立に、０または１であり、
    各ｐおよびｑは、独立に、１または２である］
    または薬学的に許容されるその塩。
  2. 環Ａは、フェニルまたはナフチルであり、環Ａ ２ は、任意選択で存在しないか、またはフェニルであり、そして環Ｂは、シクロプロパニル、インドリニル、フェニル、ピリジルまたはインドリルである、請求項１に記載の化合物。
  3. 環Ａ２が、存在せず、ｒが、０であり、ｔが、１であり、Ｚが、式Ｉａ

    に示されている環Ｂである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 式ＩＩ

    で表される、請求項３に記載の化合物。
  5. ＪＡが、ハロ、ハロＣ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４脂肪族、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）であり、
    ＪＢが、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、またはＣＯＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ２である、
    請求項４に記載の化合物。
  6. Ｍが、

    である、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｘ１が、メチルである、請求項１に記載の化合物。
  8. 式Ａ

    ［式中、
    Ｙ１は、−Ｏ−、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯｐ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、または−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族であり、
    Ｘ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族、−Ｕ２−Ｖ２、または−Ｕ２−Ｖ２−Ｑであり、
    Ｕ２は、−（ＣＨ２）ｑ−または−Ｃ（Ｏ）−であり、
    Ｖ２は、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族であり、ここで、４つまでのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ２−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、またはＰ（Ｏ）により任意選択で置き換えられていてもよく、
    Ｑは、酸素、窒素または硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和環、部分的に不飽和の環、または芳香族環であり、
    Ｘ２は、１〜４個のハロ、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣ１〜Ｃ１０脂肪族により任意選択で置換されており、前記Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族の３つまでのメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−により任意選択で置き換えられていてもよく、
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、またはＣ３〜６シクロアルキルであり、
    各Ｘ３、Ｘ４、およびＸ６は、独立に、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、
    Ｘ５は、Ｈであり、
    ただし、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ６のうちの１つだけは、Ｈではなく、
    環Ａは、Ｃ６〜１０アリールであり、環Ａは、任意選択で環Ｂに結合しており、
    環Ｂは、存在しないか、Ｃ３〜Ｃ ６ シクロアルキル、９員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、または６〜９員ヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立に、窒素から選択される１〜６個のヘテロ原子を有しており、
    各ＪＡおよびＪＢは、独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ６〜１０アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（５〜１０員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、またはＣ１〜Ｃ１２脂肪族であり、前記Ｃ１〜Ｃ１２脂肪族の４つまでのメチレン単位は、−ＮＲ、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、またはＰ（Ｏ）により任意選択で置き換えられていてもよく、各ＪＡおよびＪＢは、独立に、１〜５個のハロ、ＣＮ、またはＮＯ２により任意選択で置換されており、
    Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ３〜６シクロアルキルであり、
    各ｍおよびｎは、独立に、０、１、２、３、または４であり、
    各ｐおよびｑは、独立に、１または２である］
    によって表される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 式Ｂによって表される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物

    ［式中、
    Ｙ２は、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
    Ｘ１は、メチルまたは−Ｕ１−Ｖ１であり、Ｘ１は、１〜４個のハロにより任意選択で置換されており、
    Ｕ１は、−（ＣＨ２）ｑ−または−Ｃ（Ｏ）−であり、
    Ｖ１は、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族であり、ここで、４つまでのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＲ２−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、またはＰ（Ｏ）により任意選択で置き換えられていてもよく、
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、またはＣ３〜６シクロアルキルであり、
    環Ａは、Ｃ６〜１０アリールであり、環Ａは、任意選択で環Ｂに結合しており、
    環Ｂは、存在しないか、Ｃ３〜Ｃ ６ シクロアルキル、９員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、または６〜９員ヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立に、窒素から選択される１〜６個のヘテロ原子を有しており、
    各ＪＡおよびＪＢは、独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ３〜８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ６〜１０アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（５〜１０員ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、またはＣ１〜Ｃ１２脂肪族であり、前記Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族の４つまでのメチレン単位は、−ＮＲ、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、またはＰ（Ｏ）により任意選択で置き換えられていてもよく、各ＪＡおよびＪＢは、独立に、１〜５個のハロ、ＣＮ、またはＮＯ２により任意選択で置換されており、
    Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ３〜６シクロアルキルであり、
    各ｍおよびｎは、独立に、０、１、２、３、または４であり、
    各ｐおよびｑは、独立に、１または２である］。
  10. 式ＩＩＩ

    によって表される、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｍが、

    であり、Ｍ２が、

    である、請求項１に記載の化合物。
  12. Ｙ１が、Ｏであり、Ｘ２が、メチルである、請求項１１に記載の化合物。
  13. ｔが、１であり、Ｚが、フェニルまたはピリジルである、請求項１０から１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. ｔが、０である、請求項１０から１２のいずれか一項に記載の化合物。
  15. 環Ａおよび環Ａ２が、フェニルである、請求項１０から１２のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 式Ｅによって表される、請求項１に記載の化合物。
  17. 環Ａおよび環Ａ２が、フェニルである、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｘ２が、メチルである、請求項１６または１７に記載の化合物。
  19. ＪＡおよびＪＡ２が、それぞれ独立に、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロ、クロロ、ＯＣＨ３、またはＯＣＦ３である、請求項１６から１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. 式Ｆ

    によって表される、請求項１に記載の化合物。
  21. 環Ａおよび環Ａ２が、フェニルである、請求項２０に記載の化合物。
  22. 環Ｂが、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、またはピリジルである、請求項２１に記載の化合物。
  23. ＪＡおよびＪＡ２が、それぞれ独立に、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜６アルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキルの１つまでのメチレン単位が、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２により任意選択で置き換えられており、前記Ｃ１〜６アルキルが１〜３個のハロで置換されている、請求項２０から２２のいずれか一項に記載の化合物。
  24. ＪＡおよびＪＡ２が、それぞれ独立に、メチルであり、ｍが、１であり、ｕが、１である、請求項２３に記載の化合物。
  25. 式Ｇ

    によって表される、請求項１に記載の化合物であって、特に、Ｘ２が、メチルであり、環Ａおよび環Ａ２が、フェニルであり、ＪＡおよびＪＢが、それぞれ独立に、メチルであり、ｍが、１であり、ｕが、１である、化合物。
  26. 前記化合物は、以下














    のうちの１つから選択される、請求項１に記載の化合物。
  27. 請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む、組成物。
  28. 対象において細菌感染症を処置または防止するための組成物であって、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または請求項２７に記載の組成物を含む組成物。
  29. 前記細菌感染症が、***症、炎症性腸疾患、大腸炎、またはクローン病である、請求項２８に記載の組成物。
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