JP6082344B2 - Her2エピトープに対するモノクローナル抗体 - Google Patents
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Description
本発明は、ヒト上皮細胞成長因子受容体2(HER2)に対するモノクローナル抗体およびこのような抗体の使用、特に、癌の治療におけるこのような抗体の使用に関する。
HER2は185kDa細胞表面受容体型チロシンキナーゼであり、4つの異なる受容体:EGFR/ErbB-1、HER2/ErbB-2、HER3/ErbB-3、およびHER4/ErbB-4を含む上皮細胞成長因子受容体(EGFR)ファミリーのメンバーである。EGFRファミリーの4つのメンバーによってホモ二量体およびヘテロ二量体がどちらも形成され、HER2は、他のErbB受容体の好ましくかつ最も強力な二量体化パートナーである(Graus-Porta et al., Embo J 1997;16:1647-1655; Tao et al., J Cell Sci 2008;121:3207-3217)。HER2は過剰発現によって活性化することができる、またはリガンド結合によって活性化可能な他のErbBとのヘテロ二量体化によって活性化することができる(Riese and Stern、Bioessays 1998;20:41-48)。HER2のリガンドは特定されていない。HER2が活性化されると受容体リン酸化が起こり、これによって複数のシグナル伝達経路、例えば、MAPK、ホスホイノシトール3-キナーゼ/AKT、JAK/STAT、およびPKCを介した下流シグナルカスケードが誘発され、最終的に増殖、生存、および分化などの複数の細胞機能が調節される(Huang et al., Expert Opin Biol Ther 2009;9:97-110)。
任意で実施例14に記載した通りに判定した場合に、可溶性ヒト上皮細胞成長因子受容体2(HER2)に対する参照抗体の結合をブロックするモノクローナル抗体であって、参照抗体が、以下のものからなる群より選択される重鎖可変(VH)領域および軽鎖可変(VL)領域を含む、モノクローナル抗体:
a)SEQ ID NO:1の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:5の配列を含むVL領域(005);
b)SEQ ID NO:8の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:12の配列を含むVL領域(006);
c)SEQ ID NO:15の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:19の配列を含むVL領域(059);
d)SEQ ID NO:22の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:26の配列を含むVL領域(060);
e)SEQ ID NO:29の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:33の配列を含むVL領域(106);ならびに
f)SEQ ID NO:36の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:40の配列を含むVL領域(111)。
[本発明1002]
(a)〜(f)における参照抗体のうち少なくとも2つ、好ましくは少なくとも3つの結合をブロックする、本発明1001の抗体。
[本発明1003]
(a)〜(f)における参照抗体の結合をブロックする、本発明1001の抗体。
[本発明1004]
(a)における参照抗体、(f)における参照抗体、またはその両方の結合をブロックする、本発明1001の抗体。
[本発明1005]
参照抗体が固定化されている、本発明1001〜1004のいずれかの抗体。
[本発明1006]
参照抗体の結合を完全にブロックする、本発明1001〜1005のいずれかの抗体。
[本発明1007]
参照抗体と同じHER2上のエピトープと結合し、以下のものからなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む、前記本発明のいずれかの抗体:
a)SEQ ID NO:1の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:5の配列を含むVL領域(005);
b)SEQ ID NO:8の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:12の配列を含むVL領域(006);
c)SEQ ID NO:15の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:19の配列を含むVL領域(059);
d)SEQ ID NO:22の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:26の配列を含むVL領域(060);
e)SEQ ID NO:29の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:33の配列を含むVL領域(106);
f)SEQ ID NO:36の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:40の配列を含むVL領域(111);
g)SEQ ID NO:43の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:44の配列を含むVL領域(041);
h)SEQ ID NO:45の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:46の配列を含むVL領域(150);
i)SEQ ID NO:47の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:48の配列を含むVL領域(067);
j)SEQ ID NO:49の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:50の配列を含むVL領域(072);
k)SEQ ID NO:51の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:52の配列を含むVL領域(163);
l)SEQ ID NO:53の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:54の配列を含むVL領域(093);ならびに
m)SEQ ID NO:55の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:56の配列を含むVL領域(044)。
[本発明1008]
(a)または(f)における参照抗体と同じHER2上のエピトープと結合する、本発明1007の抗体。
[本発明1009]
以下のものからなる群より選択されるCDR3配列を含むVH領域を含む、前記本発明のいずれかの抗体:
a)SEQ ID NO:59、例えばSEQ ID NO:4、25および32(005、060、106)から選択される配列;
b)SEQ ID NO:62、例えばSEQ ID NO:11(006);
c)SEQ ID NO:65、例えばSEQ ID NO:18(059);ならびに
d)SEQ ID NO:67、例えばSEQ ID NO:39(111)。
[本発明1010]
以下のものからなる群より選択されるCDR3配列を含むVH領域を含む抗体:
a)SEQ ID NO:59、例えばSEQ ID NO:4、25および32(005、060、106)から選択される配列;
b)SEQ ID NO:62、例えばSEQ ID NO:11(006);
c)SEQ ID NO:65、例えばSEQ ID NO:18(059);ならびに
d)SEQ ID NO:67、例えばSEQ ID NO:39(111)。
[本発明1011]
以下のものからなる群より選択されるCDR1、CDR2、CDR3配列を含むVH領域を含む、本発明1009または1010の抗体:
a)それぞれSEQ ID NO:57、58および59、ここで該VH領域は任意でIgHV5-51-1生殖系列に由来する;
b)それぞれSEQ ID NO:60、61および62、ここで該VH領域は任意でIgHV3-23-1生殖系列に由来する;
c)それぞれSEQ ID NO:63、64および65、ここで該VH領域は任意でIgHV1-18-1生殖系列に由来する;ならびに
d)それぞれSEQ ID NO:66、38および67、ここで該VH領域は任意でIgHV1-69-4生殖系列に由来する。
[本発明1012]
以下のものからなる群より選択されるCDR1、CDR2、CDR3配列を含むVH領域を含む、本発明1011の抗体:
a)それぞれSEQ ID NO:2、3および4(005);
b)それぞれSEQ ID NO:23、24および25(060);
c)それぞれSEQ ID NO:30、31および32(106);
d)それぞれSEQ ID NO:9、10および11(006);
e)それぞれSEQ ID NO:16、17および18(059);ならびに
f)それぞれSEQ ID NO:37、38および39(111)。
[本発明1013]
以下のものからなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む、本発明1012の抗体:
a)それぞれSEQ ID NO:2、3および4のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびにそれぞれSEQ ID NO:6、GASおよびSEQ ID NO:7のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域(005);
b)それぞれSEQ ID NO:9、10および11のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびにそれぞれSEQ ID NO:13、DASおよびSEQ ID NO:14のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域(006);
c)それぞれSEQ ID NO:16、17および18のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびにそれぞれSEQ ID NO:20、GASおよびSEQ ID NO:21のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域(059);
d)それぞれSEQ ID NO:23、24および25のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびにそれぞれSEQ ID NO:27、GASおよびSEQ ID NO:28のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域(060);
e)それぞれSEQ ID NO:30、31および32のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびにそれぞれSEQ ID NO:34、GASおよびSEQ ID NO:35のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域(106);ならびに
f)それぞれSEQ ID NO:37、38および39のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびにそれぞれSEQ ID NO:41、GASおよびSEQ ID NO:42のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域(111)。
[本発明1014]
以下のものからなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む、前記本発明のいずれかの抗体:
a)SEQ ID NO:1の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO:5の配列を含むVL領域(005);
b)SEQ ID NO:8の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO:11の配列を含むVL領域(006);
c)SEQ ID NO:15の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO:19の配列を含むVL領域(059);
d)SEQ ID NO:22の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO:26の配列を含むVL領域(060);
e)SEQ ID NO:29の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO:33の配列を含むVL領域(106);
f)SEQ ID NO:36の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO:40の配列を含むVL領域(111);
g)SEQ ID NO:43の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO:44の配列を含むVL領域(041);
h)SEQ ID NO:45の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO:46の配列を含むVL領域(150);
i)SEQ ID NO:47の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO:48の配列を含むVL領域(067);
j)SEQ ID NO:49の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO:50の配列を含むVL領域(072);
k)SEQ ID NO:51の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO:52の配列を含むVL領域(163);
l)SEQ ID NO:53の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO:54の配列を含むVL領域(093);
m)SEQ ID NO:55の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO:56の配列を含むVL領域(044);ならびに
n)好ましくは多くとも1個、2個または3個のアミノ酸修飾を有し、より好ましくはアミノ酸置換、例えば保存的アミノ酸置換、および新たなアミノ酸が図1または2におけるアラインメントされた配列中で同じ位置に、特に対応するコンセンサス配列中で「X」によって示された位置にある置換などを有する、前記のいずれかの抗体の変種。
[本発明1015]
実施例14に記載した通りに判定した場合に、可溶性HER2に対する参照抗体の結合をブロックしないヒト抗体であって、参照抗体がトラスツズマブ、ペルツズマブ、F1およびC5のいずれかのVH配列およびVL配列を含む、ヒト抗体。
[本発明1016]
実施例12に記載した通りに判定した場合に、HER2発現細胞に対する結合に関して0.80μg/ml未満、好ましくは0.50μg/ml未満のEC 50 値を有し、かつ好ましくは、以下のものからなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む参照抗体の可溶性HER2に対する結合をブロックする、前記本発明のいずれかの抗体:
a)SEQ ID NO:1の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:5の配列を含むVL領域(005);
b)SEQ ID NO:8の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:11の配列を含むVL領域(006);ならびに
c)SEQ ID NO:15の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:19の配列を含むVL領域(059)。
[本発明1017]
実施例13に記載した通りに判定した場合に、HER2陽性アカゲザル上皮細胞と特異的に結合し、かつ好ましくは、以下のものからなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む参照抗体の可溶性HER2に対する結合をブロックする、前記本発明のいずれかの抗体:
a)SEQ ID NO:1の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:5の配列を含むVL領域(005);
b)SEQ ID NO:8の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:11の配列を含むVL領域(006);
c)SEQ ID NO:15の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:19の配列を含むVL領域(059);
d)SEQ ID NO:22の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:26の配列を含むVL領域(060);
e)SEQ ID NO:29の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:33の配列を含むVL領域(106);ならびに
f)SEQ ID NO:36の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:40の配列を含むVL領域(111)。
[本発明1018]
実施例16に記載した通りに判定した場合に、HER2を発現するAU565細胞と特異的に結合するが、細胞のリガンド非依存的増殖をF5よりも促進せず、かつ好ましくは、以下のものからなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む参照抗体の可溶性HER2に対する結合をブロックする、前記本発明のいずれかの抗体:
a)SEQ ID NO:1の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:5の配列を含むVL領域(005);ならびに
b)SEQ ID NO:22の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:26の配列を含むVL領域(060)。
[本発明1019]
治療用部分、例えば短縮型のシュードモナス-外毒素Aなどと結合体化された場合、実施例17に記載した通りに判定した場合に、HER2を発現する腫瘍細胞株の少なくとも60%、好ましくは少なくとも70%を死滅させ、かつ好ましくは、以下のものからなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む参照抗体の可溶性HER2に対する結合をブロックする、前記本発明のいずれかの抗体:
a)SEQ ID NO:1の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:5の配列を含むVL領域(005)、
b)SEQ ID NO:22の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:26の配列を含むVL領域とを含む抗体(060)、
c)SEQ ID NO:15の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:19の配列を含むVL領域(059)、ならびに
d)SEQ ID NO:36の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:40の配列を含むVL領域(111)。
[本発明1020]
HER2を発現する腫瘍細胞株が細胞当たり平均約30000個未満のHER2分子を発現し、かつ抗体が好ましくは、以下のものからなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む参照抗体の可溶性HER2に対する結合をブロックする、本発明1019の抗体:
a)SEQ ID NO:1の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:5の配列を含むVL領域(005);ならびに
b)SEQ ID NO:22の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:26の配列を含むVL領域とを含む抗体(060)。
[本発明1021]
実施例18に従って判定した場合に、HER2を発現する腫瘍細胞株によってトラスツズマブよりも多くの量の抗体が内部移行を受け、かつ抗体が好ましくは、以下のものからなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む参照抗体をクロスブロックする、前記本発明のいずれかの抗体:
a)SEQ ID NO:1の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:5の配列を含むVL領域(005);
b)SEQ ID NO:8の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:11の配列を含むVL領域(006);
c)SEQ ID NO:15の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:19の配列を含むVL領域(059);
d)SEQ ID NO:22の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:26の配列を含むVL領域(060);
e)SEQ ID NO:29の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:33の配列を含むVL領域(106);ならびに
f)SEQ ID NO:36の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:40の配列を含むVL領域(111)。
[本発明1022]
参照抗体が可溶性HER2に結合するのを完全にブロックし、好ましくは参照抗体と同じエピトープに結合する、本発明1016〜1021のいずれかの抗体。
[本発明1023]
二価抗体である、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1024]
抗原結合性断片である、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1025]
完全長抗体、好ましくはIgG1抗体、特にIgG1,κ抗体である、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1026]
エフェクター機能欠損性抗体、例えば安定化されたヒトIgG4抗体、例えばヒトIgG4の重鎖定常領域における位置409のアルギニンが、リジン、トレオニン、メチオニン、もしくはロイシン、好ましくはリジンで置換されている、および/またはヒンジ領域がCys-Pro-Pro-Cys配列を含む抗体などである、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1027]
一価抗体である、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1028]
一価抗体が、
(i)本発明1001〜1025のいずれかの抗体の可変領域または該領域の抗原結合性部分、ならびに
(ii)免疫グロブリンのC H 領域、またはC H 2領域およびC H 3領域を含むその断片であって、ヒンジ領域に対応する領域、および免疫グロブリンがIgG4サブタイプでない場合にはC H 領域の他の領域、例えばC H 3領域などが、ポリクローナルヒトIgGの存在下で、同一のC H 領域とのジスルフィド結合、または同一のC H 領域との他の共有結合性もしくは安定な非共有結合性の重鎖間結合を形成しうるアミノ酸残基を全く含まない、C H 領域またはその断片
を含む、本発明1027の抗体。
[本発明1029]
段階ii)で言及した免疫グロブリンがIgG4サブタイプのものである、本発明1028の抗体。
[本発明1030]
ヒンジ領域全体が欠失するように重鎖が改変されている、本発明1029の抗体。
[本発明1031]
前記本発明のいずれかに定義された抗体の第1の抗原結合領域と、ヒトエフェクター細胞、ヒトFc受容体、B細胞受容体、またはHER2の非ブロッキングエピトープに対する結合特異性といった異なる結合特異性を有する第2の抗原結合部位とを含む二重特異性抗体である、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1032]
別の部分、例えば細胞傷害性部分、放射性同位体、薬物またはサイトカインなどと結合体化している、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1033]
細胞傷害性部分が、タキソール;サイトカラシンB;グラミシジンD;臭化エチジウム;エメチン;マイトマイシン;エトポシド;テニポシド;ビンクリスチン;ビンブラスチン;コルヒチン;ドキソルビシン;ダウノルビシン;ジヒドロキシアントラシンジオン;チューブリン阻害剤、例えばマイタンシンまたはその類似体もしくは誘導体;ミトキサントロン;ミトラマイシン;アクチノマイシンD;1-デヒドロテストステロン;グルココルチコイド;プロカイン;テトラカイン;リドカイン;プロプラノロール;ピューロマイシン;カリチアマイシンまたはその類似体もしくは誘導体;代謝拮抗物質、例えばメトトレキサート、6メルカプトプリン、6チオグアニン、シタラビン、フルダラビン、5フルオロウラシル、ダカルバジン、ヒドロキシウレア、アスパラギナーゼ、ゲムシタビンまたはクラドリビン;アルキル化剤、例えばメクロレタミン、チオテパ、クロランブシル、メルファラン、カルムスチン(BSNU)、ロムスチン(CCNU)、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、ダカルバジン(DTIC)、プロカルバジン、マイトマイシンC、シスプラチン、カルボプラチン、デュオカルマイシンA、デュオカルマイシンSA、ラケルマイシン(rachelmycin)(CC-1065)またはそれらの類似体もしくは誘導体;抗生物質、例えばダクチノマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシン、アントラマイシン(AMC);有糸***阻害剤、例えばモノメチルアウリスタチンEもしくはFまたはそれらの類似体もしくは誘導体;ジフテリア毒素および関連分子、例えばジフテリアA鎖およびその活性断片、ならびにハイブリッド分子、リシン毒素、例えばリシンAまたは脱グリコシル化リシンA鎖毒素など、コレラ毒素、志賀毒素様毒素、例えばSLT I、SLT II、SLT IIVなど、LT毒素、C3毒素、志賀毒素、百日咳毒素、破傷風毒素、ダイズBowman-Birkプロテアーゼインヒビター、シュードモナス属(Pseudomonas)エキソトキシン、アロリン(alorin)、サポリン、モデシン(modeccin)、ゲラニン(gelanin)、アブリンA鎖、モデシンA鎖、α-サルシン、シナアブラギリ(Aleurites fordii)タンパク質、ジアンチンタンパク質、アメリカヤマゴボウ(Phytolacca americana)タンパク質、例えばPAPI、PAPII、およびPAP Sなど、ニガウリ(momordica charantia)インヒビター、クルシン、クロチン、サボンソウ(sapaonaria officinalis)インヒビター、ゲロニン、ミトゲリン(mitogellin)、レストリクトシン(restrictocin)、フェノマイシン(phenomycin)およびエノマイシン(enomycin)毒素など;リボヌクレアーゼ(RNアーゼ);DNアーゼI、ブドウ球菌(Staphylococcal)エンテロトキシンA;ヨウシュヤマゴボウ(pokeweed)抗ウイルスタンパク質;ジフテリン毒素;ならびにシュードモナス属エンドトキシンからなる群より選択される、本発明1032の抗体。
[本発明1034]
マイタンシン、カリチアマイシン、デュオカルマイシン、ラケルマイシン(CC-1065)、モノメチルアウリスタチンE、またはそれらのいずれかの類似体、誘導体、もしくはプロドラッグからなる群より選択される細胞傷害性部分と結合体化されている、本発明1032の抗体。
[本発明1035]
IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-18、IL-23、IL-24、IL-27、IL-28a、IL-28b、IL-29、KGF、IFNα、IFNβ、IFNγ、GM-CSF、CD40L、Flt3リガンド、幹細胞因子、アンセスチムおよびTNFαからなる群より選択されるサイトカインと結合体化されている、本発明1032の抗体。
[本発明1036]
放射性同位体と結合体化されている、本発明1032の抗体。
[本発明1037]
SEQ ID NO:1、5、8、12、15、19、22、26、29、33、36、40、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55および56からなる群より選択されるアミノ酸配列のうち1つまたは複数をコードするヌクレオチド配列。
[本発明1038]
ある抗体の機能的に連結した軽鎖の定常領域、重鎖の定常領域、または軽鎖および重鎖の両方をさらにコードする、本発明1037のヌクレオチド配列を含む発現ベクター。
[本発明1039]
本発明1001〜1031のいずれかに定義された抗体を産生する、組換え真核宿主細胞または原核宿主細胞。
[本発明1040]
本発明1001〜1031のいずれかに定義された抗体と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1041]
本発明1032〜1036のいずれかに定義された抗体と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1042]
医薬として用いるための、本発明1001〜1031のいずれかの抗体。
[本発明1043]
医薬として用いるための、本発明1032〜1036のいずれかの抗体。
[本発明1044]
癌の治療に用いるための、本発明1001〜1031のいずれかの抗体。
[本発明1045]
癌の治療に用いるための、本発明1032〜1036のいずれかの抗体。
[本発明1046]
癌が、乳癌、前立腺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、卵巣癌、胃癌、結腸直腸癌、食道癌、頭頸部の扁平上皮癌、子宮頸癌、膵癌、精巣癌、悪性黒色腫および軟部組織織癌からなる群より選択される、本発明1044および1045のいずれかの使用のための抗体。
[本発明1047]
化学療法剤などの1つまたは複数のさらなる治療剤と組み合わせて癌の治療に用いるためのものである、本発明1044〜1046のいずれかの使用のための抗体。
[本発明1048]
本発明1046および/または47のさらなる特徴を任意で含む、癌の治療用の医薬の製造のための、本発明1001〜1036のいずれかの抗体の使用。
[本発明1049]
HER2を発現する1つまたは複数の腫瘍細胞の成長および/または増殖を阻害するための方法であって、それを必要とする個体に対する本発明1001〜1036のいずれかの抗体の投与を含む、方法。
[本発明1050]
前記抗体が本発明1031〜1036のいずれかの特徴を含み、かつ1つまたは複数の腫瘍細胞がHER2ならびにEGFRおよび/またはHER3を共発現する、本発明1049の方法。
[本発明1051]
a)HER2ならびにEGFRおよび/またはHER3を共発現する腫瘍細胞を含む、癌に罹患した対象を選択する段階、ならびに
b)本発明1001〜1036のいずれかの抗体を該対象に投与する段階
を含む、癌を治療するための方法。
[本発明1052]
癌が、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌/子宮頸癌、肺癌、悪性黒色腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、精巣癌、軟部組織織腫瘍、例えば滑膜肉腫など、および膀胱癌からなる群より選択される、本発明1051の方法。
[本発明1053]
a)本発明1039の宿主細胞を培養する段階、および
b)抗体を培地から精製する段階
を含む、本発明1001〜1036のいずれかの抗体を作製するための方法。
[本発明1054]
試料を、本発明1001〜1036のいずれかの抗体と、抗体とHER2との複合体の形成を可能にする条件下で接触させる段階、および
複合体が形成されたか否かを分析する段階
を含む、試料中のHER2の存在を検出するための方法。
[本発明1055]
本発明1001〜1036のいずれかの抗体、および
キットの使用説明書
を含む、試料中のHER2の存在を検出するためのキット。
本発明のこれらの局面および他の局面は下記においてさらに詳細に説明される。
定義
「HER2」(ErbB-2、NEU、HER-2、およびCD340とも知られる)という用語は、本明細書において用いられる時には、ヒト上皮細胞成長因子受容体2(SwissProt P04626)を指し、腫瘍細胞を含む細胞によって天然に発現されたHER2、またはHER2遺伝子でトランスフェクトされた細胞上に発現されたHER2の任意の変種、アイソフォーム、および種ホモログを含む。種ホモログには、アカゲザルHER2(アカゲザル(macaca mulatta);GenBankアクセッション番号GI:109114897)が含まれる。
前記のように、第1の局面において、本発明は、HER2に結合するモノクローナル抗体に関する。
SEQ ID NO:1の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:5の配列を含むVL領域とを含む、任意で固定化されている参照抗体(005);
SEQ ID NO:15の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:19の配列を含むVL領域とを含む、任意で固定化されている参照抗体(059);
SEQ ID NO:22の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:26の配列を含むVL領域とを含む、任意で固定化されている参照抗体(060);
SEQ ID NO:29の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:33の配列を含むVL領域とを含む、任意で固定化されている参照抗体(106);
SEQ ID NO:36の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:40の配列を含むVL領域とを含む、任意で固定化されている参照抗体(111)。
SEQ ID NO:1の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:5の配列を含むVL領域とを含む抗体(005);
SEQ ID NO:8の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:12の配列を含むVL領域とを含む抗体(006);
SEQ ID NO:15の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:19の配列を含むVL領域とを含む抗体(059);
SEQ ID NO:22の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:26の配列を含むVL領域とを含む抗体(060);
SEQ ID NO:29の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:33の配列を含むVL領域とを含む抗体(106);ならびに
SEQ ID NO:36の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:40の配列を含むVL領域とを含む抗体(111)
からなる群より選択される少なくとも1つの抗体の、可溶性HER2に対する結合をブロックし、
好ましくは、固定化された抗体は完全に遮断性である。
a)SEQ ID NO:43の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:44の配列を含むVL領域とを含む抗体(041)
b)SEQ ID NO:45の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:46の配列を含むVL領域とを含む抗体(150)、ならびに
c)SEQ ID NO:47の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:48の配列を含むVL領域とを含む抗体(067);
d)SEQ ID NO:49の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:50の配列を含むVL領域とを含む抗体(072);
e)SEQ ID NO:51の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:52の配列を含むVL領域とを含む抗体(163);
f)SEQ ID NO:53の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:54の配列を含むVL領域とを含む抗体(093);
g)SEQ ID NO:55の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:56の配列を含むVL領域とを含む抗体(044)。
SEQ ID NO:59、例えばSEQ ID NO:4、25、32の配列(005、060、106)、ここで任意でVH領域がIgHV5-51-1生殖系列に由来する;
SEQ ID NO:62、例えばSEQ ID NO:11の配列(006)、ここで任意でVH領域がIgHV3-23-1生殖系列配列に由来する;
SEQ ID NO:65、例えばSEQ ID NO:18の配列(059)、ここで任意でVH領域がIgHV1-18-1生殖系列配列に由来する;または
SEQ ID NO:67、例えばSEQ ID NO:39の配列(111)、ここで任意でVH領域がIgHV1-69-4生殖系列配列に由来する。
a)SEQ ID NO:57、58および59のCDR1、CDR2およびCDR3配列を含むVH領域、例えば、
a.SEQ ID NO:2、23および30から選択されるCDR1配列;3、24および31から選択されるCDR2配列;ならびに4、25および32から選択されるCDR3配列(005、060、106)、
b.それぞれSEQ ID NO:2、3および4のCDR1、CDR2およびCDR3配列(005)、
c.それぞれSEQ ID NO:23、24および25のCDR1、CDR2およびCDR3配列(060)、
d.それぞれSEQ ID NO:32、33および34のCDR1、CDR2およびCDR3配列(106)、
ここで任意でVH領域はIgHV5-51-1生殖系列に由来する;
b)SEQ ID NO:60、61および62のCDR1、CDR2およびCDR3配列、例えばそれぞれSEQ ID NO:9、10および11のCDR1、CDR2およびCDR3配列(006)などを含むVH領域、ここで任意でVH領域はIgHV3-23-1生殖系列に由来する;ならびに
c)SEQ ID NO:63、64および65のCDR1、CDR2およびCDR3配列、例えばそれぞれSEQ ID NO:16、17および18のCRD1、CDR2およびCDR3配列(059)などを含むVH領域、ここで任意でVH領域はIgHV1-18-1生殖系列に由来する;ならびに
d)SEQ ID NO:66、38および67のCDR1、CDR2およびCDR3配列、例えばそれぞれSEQ ID NO:37、38および39のCRD1、CDR2およびCDR3配列(111)などを含むVH領域、ここで任意でVH領域はIgHV1-69-4生殖系列に由来する。
a)SEQ ID NO:1の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO:5の配列を含むVL領域(005)、
b)SEQ ID NO:8の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO:11の配列を含むVL領域(006)、
c)SEQ ID NO:15の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO:19の配列を含むVL領域(059)、
d)SEQ ID NO:22の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO:26の配列を含むVL領域(060)、
e)SEQ ID NO:29の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO:33の配列を含むVL領域(106)、
f)SEQ ID NO:36の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO:40の配列を含むVL領域(111)、
g)SEQ ID NO:43の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO:44の配列を含むVL領域(041)、
h)SEQ ID NO:45の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO:46の配列を含むVL領域(150)、
i)SEQ ID NO:47の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO:48の配列を含むVL領域(067)、
j)SEQ ID NO:49の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO:50の配列を含むVL領域(072)、
k)SEQ ID NO:51の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO:52の配列を含むVL領域(163)、
l)SEQ ID NO:53の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO:54の配列を含むVL領域(093)、
m)SEQ ID NO:55の配列を含むVH領域、および好ましくはSEQ ID NO:56の配列を含むVL領域(044)、
n)好ましくは多くとも1個、2個または3個のアミノ酸修飾を有し、より好ましくはアミノ酸置換、例えば保存的アミノ酸置換、および新たなアミノ酸が図1または2におけるアラインメントされた配列中で同じ位置に、特に対応するコンセンサス配列中で「X」によって示された位置にある置換などを有する、前記のいずれかの抗体の変種。
a)SEQ ID NO:1の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:5の配列を含むVL領域とを含む抗体(005);
b)SEQ ID NO:8の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:11の配列を含むVL領域とを含む抗体(006);ならびに
c)SEQ ID NO:15の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:19の配列を含むVL領域とを含む抗体(059)。
a)SEQ ID NO:1の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:5の配列を含むVL領域とを含む抗体(005)
b)SEQ ID NO:8の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:11の配列を含むVL領域とを含む抗体(006)
c)SEQ ID NO:15の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:19の配列を含むVL領域とを含む抗体(059)
d)SEQ ID NO:22の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:26の配列を含むVL領域とを含む抗体(060)
e)SEQ ID NO:29の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:33の配列を含むVL領域とを含む抗体(106)
f)SEQ ID NO:36の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:40の配列を含むVL領域とを含む抗体(111)。
a)SEQ ID NO:1の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:5の配列を含むVL領域とを含む抗体(005);および
b)SEQ ID NO:22の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:26の配列を含むVL領域とを含む抗体(060)。
a)SEQ ID NO:1の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:5の配列を含むVL領域とを含む抗体(005)、
b)SEQ ID NO:22の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:26の配列を含むVL領域とを含む抗体(060)、
c)SEQ ID NO:15の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:19の配列を含むVL領域とを含む抗体(059)、ならびに
d)SEQ ID NO:36の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:40の配列を含むVL領域とを含む抗体(111)。
a)SEQ ID NO:1の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:5の配列を含むVL領域とを含む抗体(005)、ならびに
b)SEQ ID NO:22の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:26の配列を含むVL領域とを含む抗体(060)。
a)SEQ ID NO:1の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:5の配列を含むVL領域とを含む抗体(005)
b)SEQ ID NO:8の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:11の配列を含むVL領域とを含む抗体(006)
c)SEQ ID NO:15の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:19の配列を含むVL領域とを含む抗体(059)
d)SEQ ID NO:22の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:26の配列を含むVL領域とを含む抗体(060)
e)SEQ ID NO:29の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:33の配列を含むVL領域とを含む抗体(106)
f)SEQ ID NO:36の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:40の配列を含むVL領域とを含む抗体(111)。
本発明は、典型的には、HER2発現腫瘍細胞のリガンド非依存性増殖を有意に促進することなく、HER2発現腫瘍細胞に効率的に結合し、HER2発現腫瘍細胞に内部移行するHER2抗体を提供する。下記のように、特定の用途の望ましい機能特性に応じて、本発明において提供される抗体セットから特定の抗体を選択することができる、および/またはこれらの特性を変えるように、これらの形式を合わせることができる。
i)前記一価抗体の軽鎖をコードする核酸構築物を準備する段階であって、前記構築物が、選択された抗原特異的HER2抗体のVL領域をコードするヌクレオチド配列とIgの定常CL領域をコードするヌクレオチド配列とを含み、前記選択された抗原特異的抗体のVL領域をコードするヌクレオチド配列および前記IgのCL領域をコードするヌクレオチド配列が一緒に機能的に連結され、IgG1サブタイプの場合、ポリクローナルヒトIgGの存在下で、または動物もしくはヒトに投与された時に、CL領域の同一のアミノ酸配列を含む他のペプチドとジスルフィド結合または共有結合を形成することができるいかなるアミノ酸もCL領域が含有しないように、CL領域をコードするヌクレオチド配列が修飾されている、段階;
ii)前記一価抗体の重鎖をコードする核酸構築物を準備する段階であって、前記構築物が、選択された抗原特異的抗体のVH領域をコードするヌクレオチド配列とヒトIgの定常CH領域をコードするヌクレオチド配列とを含み、ヒンジ領域に対応する領域、およびIgサブタイプにより必要とされる場合にはCH領域の他の領域、例えばCH3領域が、ポリクローナルヒトIgGの存在下で、または動物もしくはヒトに投与された時に、ヒトIgのCH領域の同一のアミノ酸配列を含む他のペプチドとのジスルフィド結合、または共有結合もしくは安定した非共有結合による重鎖間結合の形成に関与するいかなるアミノ酸残基も含まないように、CH領域をコードするヌクレオチド配列が修飾されており、前記選択された抗原特異的抗体のVH領域をコードするヌクレオチド配列および前記IgのCH領域をコードするヌクレオチド配列が一緒に機能的に連結されている、段階;
iii)前記一価抗体を産生するための細胞発現系を準備する段階;
iv)(iii)の細胞発現系の細胞において、(i)および(ii)の核酸構築物を同時発現させることによって、前記一価抗体を産生する段階。
(i)本明細書に記載の本発明の抗体の可変領域または該領域の抗原結合部分、ならびに
(ii)ヒンジ領域に対応する領域、および免疫グロブリンがIgG4サブタイプでない場合はCH領域の他の領域、例えばCH3領域が、ポリクローナルヒトIgGの存在下で同一のCH領域とのジスルフィド結合または同一のCH領域との他の共有結合もしくは安定した非共有結合による重鎖間結合を形成することができるいかなるアミノ酸残基も含まないように修飾されている、免疫グロブリンのCH領域、またはCH2領域およびCH3領域を含むその断片。
*KABATは、Kabat(Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD.(1991)に準拠するアミノ酸ナンバリングを示す。EUインデックスは、Kabat et al.,(上記))に概説されたEUインデックスに準拠するアミノ酸ナンバリングを示す。
さらなる態様において、本発明は、治療部分、例えば細胞毒、化学療法薬、サイトカイン、免疫抑制剤、または放射性同位体と結合体化されたHER2抗体を提供する。このような結合体は本明細書において「免疫結合体」と呼ばれる。1種類または複数種の細胞毒を含む免疫結合体は「免疫毒素」と呼ばれる。
さらなる局面において、本発明は、本明細書前記に記載の本発明のHER2抗体に由来する第1の抗原結合部位と、例えばヒトエフェクター細胞、ヒトFc受容体、T細胞受容体、B細胞受容体に対する結合特異性またはHER2の非重複エピトープに対する結合特異性といった異なる結合特異性を有する第2の抗原結合部位とを含む、二重特異性分子、すなわち例えば実施例14に記載のように試験された時に、第1の抗原結合部位および第2の抗原結合部位がHER2との結合において互いにクロスブロックしない二重特異性抗体に関する。
1つのさらなる局面において、本発明は、本発明の抗体の重鎖および軽鎖をコードする核酸配列、例えばDNA配列などに関する。
a)本明細書において前述された本発明のハイブリドーマまたは宿主細胞を培養する段階、および
b)培地から本発明の抗体を精製する段階
を含む。
さらなる主な局面において、本発明は、
本明細書において定義されたHER2抗体、および
薬学的に許容される担体
を含む、薬学的組成物に関する。
さらなる主な局面において、本発明は、医薬として使用するための本発明のHER2抗体に関する。
a)HER2ならびにEGFRおよび/またはHER3を共発現する腫瘍細胞を含む、癌に罹患した対象を選択する段階、ならびに
b)請求項1〜35のいずれか一項記載の抗体を該対象に投与する段階
を含む。
乳癌の治療の場合、HER2抗体またはその治療用結合体と、メトトレキセート、パクリタキセル、ドキソルビシン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ダウノルビシン、エピルビシン、5-フルオロウラシル、ゲムシタビン、イクサベピロン、ムタマイシン(mutamycin)、ミトキサントロン、ビノレルビン、ドセタキセル、チオテパ、ビンクリスチン、カペシタビン、EGFR抗体(例えば、ザルツムマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、もしくはニモツズマブ(nimotuzumab))、または他のEGFR阻害剤(例えば、ゲフィチニブまたはエルロチニブ)、別のHER2抗体もしくはHER2結合体(例えば、トラスツズマブ、例えば、トラスツズマブ-DM1もしくはペルツズマブ)、EGFRおよびHER2両方の阻害剤(例えば、ラパチニブ)との併用、ならびに/あるいはHER3阻害剤との併用;
非小細胞肺癌の治療の場合、HER2抗体と、EGFR阻害剤、例えば、EGFR抗体、例えば、ザルツムマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、もしくはニモツズマブ、または他のEGFR阻害剤(例えば、ゲフィチニブもしくはエルロチニブ)との組み合わせ、あるいは別のHER2薬剤(例えば、HER2抗体、例えば、トラスツズマブ、トラスツズマブ-DM1もしくはペルツズマブ)との組み合わせ、あるいはEGFRおよびHER2両方の阻害剤、例えば、ラパチニブとの併用、あるいはHER3阻害剤との併用;
結腸直腸癌の治療の場合、HER2抗体と、ゲムシタビン、ベバシズマブ、FOLFOX、FOLFIRI、XELOX、IFL、オキサリプラチン、イリノテカン、5-FU/LV、カペシタビン、UFT、EGFR標的剤、例えばセツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ;VEGF阻害剤、またはチロシンキナーゼ阻害剤、例えばスニチニブより選択される1種類または複数種の化合物との併用;
前立腺癌の治療の場合、HER2抗体と、ホルモン/抗ホルモン療法;例えば、抗アンドロゲン、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)アゴニスト、および化学療法剤、例えばタキサン、ミトキサントロン、エストラムスチン、5FU、ビンブラスチン、およびイクサベピロンより選択される1種類または複数種の化合物との併用。
1つの態様において、本発明は、対象において、HER2を発現する細胞に関与する障害を治療するための方法を提供するものであり、この方法は、それを必要とする対象への、治療的有効量のHER2抗体、例えば本発明のHER2抗体および放射線療法の投与を含む。
本発明のHER2抗体は診断目的でも使用することができる。従って、さらなる局面において、本発明は、本明細書において定義されたHER2抗体を含む診断用組成物に関する。
試料と本発明のHER2抗体とを、抗体とHER2との複合体が形成する条件下で接触させる段階;および
複合体が形成したかどうか分析する段階
を含む。
本発明のHER2抗体または本発明の二重特異性分子;および
キットを使用するための説明書
を含む、試料中のHER2抗原またはHER2を発現する細胞の存在を検出するためのキットに関する。
さらなる局面において、本発明は、本明細書に記載のように本発明のHER2抗体に結合する抗イディオタイプ抗体に関する。
完全長HER2(1255aa、Swissprot P04626)、HER2細胞外ドメイン(ECD)(Her2-ECDHis、C末端His6タグを有するaa1〜653)、天然HER2スプライスバリアント(Her2-delex16、エキソン16欠失から生じ、aa633〜648を欠く)、および切断型HER2受容体(Her2-stumpy、aa648〜1256)を発現させるために、完全にコドン最適化された構築物を作製した。これらの構築物は、クローニングに適した制限部位および最適Kozak配列(Kozak, M., Gene 1999;234(2):187-208)を含んだ。これらの構築物を、哺乳動物発現ベクターpEE13.4(Lonza Biologics; Bebbington, C.R., et al., Biotechnology(NY)1992;10(2):169-75)にクローニングし、構築物が正しいことを確認するために全配列決定した。
HEK細胞においてIgG1抗体ペルツズマブ、C1、およびF5の重鎖(HC)および軽鎖(LC)を発現させるために、完全にコドン最適化された構築物を作製した。これらの構築物によってコードされる可変領域は、ペルツズマブ重鎖および軽鎖については米国特許第6,949,245号ならびにC1およびF5重鎖および軽鎖については米国特許第7,244,826号と同一である。C1およびF5については、ヒトIgG1重鎖(アロタイプf)の完全にコドン最適化された定常領域を含有する哺乳動物発現ベクターp33G1f、ヒトκ軽鎖またはヒトλ軽鎖の完全にコドン最適化された定常領域を含有する哺乳動物発現ベクターp33Kまたはp33L(pcDNA3.3(Invitrogen))を使用した。ペルツズマブについては、ヒトIgG1重鎖(アロタイプf)の完全にコドン最適化された定常領域を含有する哺乳動物発現ベクターpG1f(pEE12.4(Lonza Biologics)、およびヒトκ軽鎖の完全にコドン最適化された定常領域を含有するpKappa(pEE6.4(Lonza Biologics)を使用した。
Freestyle(商標)293-F(懸濁増殖および既知組成のFreestyle培地に順応させたHEK-293サブクローン、(HEK-293F))細胞をInvitrogenから入手し、適切なプラスミドDNAと293fectin(Invitrogen)を用いて製造業者の説明書に従ってトランスフェクトした。抗体発現の場合、適切な重鎖発現ベクターおよび軽鎖発現ベクターを同時発現させた。
pEE13.4Her2、pEE13.4Her2-delex16、およびpEE13.4Her2-stumpyを、ヌクレオフェクション(nucleofection)(Amaxa)によってNSO細胞に安定にトランスフェクトした。組み込まれたグルタミン合成酵素選択マーカー(Barnes, L.M ., et al., Cytotechnology 2000;32(2):109-123)に基づくグルタミン依存性増殖による選択後に、安定にトランスフェクトされた細胞のプールを樹立した。
Her2ECDHisをHEK-293F細胞において発現させた。Her2ECDHisの中にあるHisタグは、固定化金属アフィニティクロマトグラフィーを用いた精製を可能にした。なぜなら、Hisタグ化タンパク質は樹脂ビーズに強く結合するが、培養上清中に存在する他のタンパク質は強く結合しないからである。
抗体005、006、041、044、059、060、067、072、093、106および111を、以下の免疫処置手順によって得た:2匹の雌性HCo12マウス、1匹の雌性および1匹の雄性HCo12-Balb/Cマウス、1匹の雌性および1匹の雄性HCo17マウス、ならびに2匹の雄性HCo20マウス(Medarex, San Jose, CA, USA)に対して、Her2ECDを一過性にトランスフェクトした5×106個のNS0細胞の腹腔内(IP)免疫処置、およびハプテンのキーホールリンペットヘモシアニン(KLH)と結合させた20μgのHer2ECDHisタンパク質を一過性にトランスフェクトした5×106個のNS0細胞の尾基部への皮下(SC)免疫処置を、交互に2週間毎に行った。マウス1匹当たり最大で8回の免疫処置を行った(4回のIP免疫処置および4回のSC免疫処置)。細胞による初回免疫処置は完全フロイントアジュバント(CFA;Difco Laboratories, Detroit, MI, USA)中で行った。他の免疫処置についてはすべて、細胞をPBS中にてIP注射し、KLHを結合させたHer2ECDを、不完全フロイントアジュバント(IFA;Difco Laboratories, Detroit, MI, USA)を用いてSC注射した。
免疫マウスの血清中またはHuMab(ヒトモノクローナル抗体)ハイブリドーマもしくはトランスフェクトーマの培養上清中にあるHER2抗体の存在を、均質抗原特異的スクリーニングアッセイ(4クワドラント(four quadrant))によってFluorometric Micro volume Assay Technology(FMAT; Applied Biosystems, Foster City, CA, USA)を用いて確かめた。このために、4種類の細胞ベースのアッセイの組み合わせを使用した。TC1014-Her2(HER2受容体を一過性に発現するHEK-293F細胞;前記のように作製された)、TC1014-Her2delex16(Her2-delexの細胞外ドメインを一過性に発現するHEK-293F細胞(HER2受容体の16アミノ酸欠失変異体;前記のように作製された)、およびTC1014-Her2stumpy(HER2受容体の細胞外stumpyドメインを一過性に発現するHEK-293F細胞;前記のように作製された)、ならびにHEK293野生型細胞(HER2を発現しない負の対照細胞)との結合を確かめた。HER2と結合させるために、試料を細胞に添加した。その後に、蛍光結合体(ヤギ抗ヒトIgG-Cy5; Jackson ImmunoResearch)を用いて、HuMabの結合を検出した。TH1014-ペルツズマブ(HEK-293F細胞において作製された)を正の対照として使用し、HuMab-マウスプール血清およびHuMab-KLHを負の対照として使用した。試料を、Applied Biosystems 8200 Cellular Detection System(8200 CDS)を用いてスキャンし、「カウントx蛍光」を読み取り値として使用した。カウントが50を超えた時に試料は陽性と示され、カウントx蛍光は、負の対照の少なくとも3倍であった。
十分な抗原特異的力価(前記で定義した)が発生したHuMabマウスを屠殺し、脾臓ならびに腹大動脈および大静脈に隣接するリンパ節を収集した。脾細胞およびリンパ節細胞とマウスミエローマ細胞株を、CEEF 50 Electrofusion System(Cyto Pulse Sciences, Glen Burnie, MD, USA)を用いて、本質的に製造業者の説明書に従って融合した。次に、一次ウェルを、ClonePixシステム(Genetix, Hampshire, UK)を用いてサブクローニングした。この目的のために、特異的な一次ウェルハイブリドーマを、40%CloneMedia(Genetix, Hampshire, UK)および60%HyQ 2x完全培地(Hyclone, Waltham, USA)から作られた半固体培地に播種した。実施例 7に記載のように抗原特異的結合アッセイにおいてサブクローンを再試験した。さらに増殖させるために、Octet(Fortebio, Menlo Park, USA)を用いてIgGレベルを測定して、一次ウェル1個につき最も特異的でかつ最も産生しているクローンを選択した。結果として生じたHuMabハイブリドーマのさらなる増殖および培養は、標準的なプロトコール(例えば、Coligan J.E., Bierer, B.E., Margulies, D.H., Shevach, E.M. and Strober, W., eds. Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, Inc., 2006に記載のプロトコール)に基づいて行った。このプロセスによって得られたクローンをPC1014と名付けた。
6ウェルまたはHyperflask段階からの抗体含有上清の小さな0.8mlアリコートを、Sciclone ALH 3000ワークステーション(Caliper Lifesciences, Hopkinton, USA)においてプロテインG樹脂(PhyNexus Inc., San Jose, USA)を含有するPhyTipカラムを用いて精製した。PhyTipカラムを製造業者の説明書に従って使用したが、緩衝液を、Binding Buffer PBS(B.Braun, Medical B.V., Oss, Netherlands)およびElution Buffer 0.1Mグリシン-HCl pH2.7(Fluka Riedel-de Haen, Buchs, Germany)と交換した。精製後、試料を2M Tris-HCl pH9.0(Sigma-Aldrich, Zwijndrecht, Netherlands)によって中和した。または、場合によっては、さらに多量の培養上清を、MabSelect SuReを用いて精製した。
HER2 HuMabの全RNAを5x106個のハイブリドーマ細胞から調製し、SMART RACE cDNA Amplificationキット(Clontech)を用いて製造業者の説明書に従って、100ngの全RNAから5'-RACE-Complementary DNA(cDNA)を調製した。VHコード領域およびVLコード領域をPCR増幅し、連結非依存クローニング(ligation independent cloning)(Aslanidis, C. and P.J . de Jong, Nucleic Acids Res 1990;18(20):6069-74)によって、pG1f発現ベクターおよびpKappa発現ベクターにインフレームで直接クローニングした。このプロセスによって得られたクローンをTH1014と名付けた。それぞれの抗体について、16個のVLクローンおよび8個のVHクローンを配列決定した。さらなる研究および発現のために、重鎖質量および軽鎖質量の推定値が(質量分析によって求められた)同じ抗体のハイブリドーマ由来材料の質量と一致するクローンを選択した。
培養上清を0.2μmデッドエンドフィルターで濾過し、5mlのMabSelect SuReカラム(GE Health Care)にロードし、0.1Mクエン酸ナトリウム-NaOH, pH3を用いて溶出した。すぐに、溶出液を2M Tris-HCl, pH9で中和し、12.6mM NaH2PO4、140mM NaCl, pH7.4(B.Braun)に対して一晩、透析した。または、精製後、溶出液をHiPrep Desaltingカラムにロードし、抗体を12.6mM NaH2PO4、140mM NaCl, pH7.4(B.Braun)緩衝液に交換した。透析後または緩衝液交換後、試料を0.2μmデッドエンドフィルターで滅菌濾過した。純度をSDS-PAGEによって求め、濃度を比濁分析および280nmでの吸光度によって測定した。精製抗体を4℃で保管した。実施例9に記載のように、ハイブリドーマによって発現された抗体重鎖および軽鎖の分子量を特定するために、質量分析を行った。
AU565細胞(ATCCで購入、CRL-2351)およびA431細胞(ATCCで購入、CRL-1555)に対するHER2抗体の結合を、フローサイトメトリーを用いて試験した(FACS Canto II, BD Biosciences)。Qifi分析(Dako, Glostrup, Denmark)により、AU565細胞が細胞当たり平均1,000,000コピーのHER2タンパク質を発現し、一方、A431細胞は細胞当たり平均15,000コピーを発現したことが判明した。HER2抗体の結合は、フィコエリトリン(PE)結合ヤギ抗ヒトIgG抗体(Jackson)を用いて検出した。臨床グレードのハーセプチン(登録商標)(Roche)を陽性対照として用い、アイソタイプ対照抗体を陰性対照として用いた。EC50値は、非線形回帰(傾きが変化するS字形用量反応)を利用して、GraphPad Prism V4.03ソフトウエア(GraphPad Software, San Diego, CA, USA)を用いて決定した。
アカゲザルHER2との交差反応性を確かめるために、フローサイトメトリー(FACS Canto II, BD Biosciences)を用いて、HER2抗体とHER2陽性アカゲザル上皮細胞(4MBr-5、ATCCで購入)との結合を試験した。フィコエリトリン結合ヤギ抗ヒトIgG抗体(Jackson)を二次結合体として使用した。アイソタイプ対照抗体を負の対照抗体として使用した。
最適な試験HER2抗体コーティング濃度および最適なHer2ECDHis濃度を以下のように求めた。ELISAウェルを、PBSで連続希釈したHER2 HuMab(2倍希釈で0.125〜8μg/mL)で4℃で一晩コーティングした。次に、ELISAウェルをPBST(0.05%Tween-20[Sigma-Aldrich, Zwijndrecht, The Netherlands]を添加したPBS)で洗浄し、PBSTC(2%[v/v]ニワトリ血清[Gibco, Paisley, Scotland]を添加したPBST)で室温(RT)で1時間ブロックした。次いで、ELISAウェルをPBSTで洗浄し、PBSTCで連続希釈したHer2ECDHis(2倍希釈で0.25〜2μg/mL)とRTで1時間インキュベートした。結合しなかったHer2ECDHisをPBSTで洗い流し、結合したHer2ECDHisを、0.25μg/mLビオチン化ウサギ抗6xhis-biot(Abcam, Cambridge, UK)とRTで1時間インキュベートした。その後に、プレートをPBSTで洗浄し、PBSTで希釈した0.1μg/mLストレプトアビジン-ポリ-HRP(Sanquin, Amsterdam, The Netherlands)と1時間インキュベートした。洗浄後、光から保護しながら、2,2'-アジノ-ビス(3-エチルベンゾチアゾリン-6-スルホン酸)(ABTS:1個のABTS錠剤を50mL ABTS緩衝液(Roche Diagnostics, Almere, The Netherlands)で希釈した)とRT(室温)で15分間インキュベートすることによって、反応を視覚化した。等量のシュウ酸(Sigma-Aldrich, Zwijndrecht, The Netherlands)を添加することによって発色を止めた。405nmでの蛍光をマイクロタイタープレートリーダー(Biotek Instruments, Winooski, USA)によって測定した。それぞれの抗体の最適以下の結合をもたらした抗体濃度を求め、以下のクロスブロック実験に使用した。
SK-BR-3細胞(ATCCで購入、HTB-30)を収集し(5x106個の細胞)、洗浄し(PBSで1500rpm、5分間、2回)、10%コスミック(cosmic)仔ウシ血清(CCS)(HyClone, Logan, UT, USA)を添加したRPMI1640培地1mLに収集した。これに、200μCi51Cr(クロム-51; Amersham Biosciences Europe GmbH, Roosendaal, The Netherlands)を添加した。振盪している水浴中で、混合物を37℃で1.5時間インキュベートした。細胞を(PBSで1500rpm、5分間、2回)洗浄した後に、10%CCSを添加したRPMI1640培地に再懸濁し、トリパンブルー排除によって計数し、1x105細胞/mLの濃度まで希釈した。
(cpm試料-cpm Ab非依存性溶解)/(cpm最大溶解-cpm自然溶解)x100%。
HER2抗体がインビトロでAU565細胞の増殖を阻害する能力を試験した。AU565細胞上でのHER2発現レベルが高いために(実施例12に記載のように細胞1個あたり約1,000,000コピー)、これらの細胞においてHER2は常時活性型であり、従って、リガンド誘導性ヘテロ二量体化に依存しない。
抗体-薬物結合体アプローチへのHER2抗体の適性を調べるために、κ指向性シュードモナス属エキソトキシンA(抗κ-ETA')を用いた商標登録で保護されていない(generic)インビトロ細胞ベース殺傷アッセイを開発した。このアッセイでは、切断型シュードモナス属エキソトキシンAと結合体化された高親和性抗κドメイン抗体を使用する。抗κ-ETA'ドメイン抗体は内部移行するとタンパク質分解され、ジスルフィド結合が還元されて、触媒ドメインと結合ドメインは分離される。触媒ドメインはKDEL保留モチーフを介してゴルジ体から小胞体に輸送され、その後にサイトゾルに移動される。サイトゾルにおいて触媒ドメインはタンパク質合成を阻害し、アポトーシスを誘導する(Kreitman RJ. BioDrugs 2009;23(1):1-13)。このアッセイにおいて、内部移行および毒素による死滅を可能にするHER2抗体を特定するために、HER2抗体は抗κ-ETA'と先に結合体化された後に、HER2陽性細胞とインキュベートされる。上述の通り、AU565細胞は、細胞当たり多数のHer2分子を発現し(約106分子/細胞)、一方A431細胞は、細胞当たり少数のHer2分子を発現する(約30,000分子/細胞)。
前の実施例で記載したκ-毒素-ETA'アッセイにおいて観察されたAU565細胞の強化された死滅が、HER2抗体の強化された内部移行と相関するか否かを調べるために、fab-CypHer5Eに基づく内部移行アッセイを行った。CypHer5Eは、塩基性pH(細胞外:培養培地)では非蛍光性であって、酸性pH(細胞内:リソソーム)では蛍光性であるpH感受性色素であり、酸解離定数(pKa)は7.3である。
本発明の抗体によって誘導された強化されたHER2内部移行が、強化された受容体ダウンモジュレーションももたらすか否かを調べるために、005を代表的抗体として選択し、HER2のダウンモジュレーションを誘導する能力に関して試験した。このために、AU565細胞をHER2抗体とともに3日間インキュベートして、HER2の存在に関して分析した。AU565細胞を正常細胞培養培地中にて24ウェル組織培養プレート(細胞100.000個/ウェル)に播種して、10μg/mLのHER2抗体の存在下で37℃で3日間培養した。PBSで洗浄した後に、細胞を、25μLのSurefire溶解緩衝液(Perkin Elmer, Turku, Finland)とともに室温で30分間インキュベートすることによって溶解させた。ビシンコニン酸(BCA)タンパク質アッセイ試薬(Pierce)を製造元のプロトコールに従って用いて、総タンパク質レベルを定量した。溶解液におけるHER2タンパク質レベルを、HER2特異的サンドイッチELISAを用いて分析した。ウサギ-抗ヒトHER2細胞内ドメイン抗体(Cell Signaling)を用いてHER2およびビオチン化ヤギ抗ヒトHER2ポリクローナル抗体(R&D)を捕捉し、その後にストレプトアビジン-ポリ-HRPを用いて結合型HER2を検出した。反応を2,2'-アジノ-ビス(3-エチルベンゾチアゾリン-6-スルホン酸)(ABTS:ABTSの1錠を50mL ABTS緩衝液[Roche Diagnostics, Almere, The Netherlands]中に希釈)を用いて視覚化し、シュウ酸(Sigma-Aldrich, Zwijndrecht, The Netherlands)を用いて停止させた。405nmの蛍光をマイクロタイタープレートリーダー(Biotek Instruments, Winooski, USA)で測定し、HER2の量を非処理細胞に対する相対的なパーセンテージとして表した。
実施例19に記載したHER2ダウンモジュレーションアッセイ、およびCypHer-5Eに基づく内部移行アッセイにより、本発明のHER2抗体がより効率的に内部移行を受け、リソソームに向けて標的化されることが示された。これらの知見を確かめるために、共焦点顕微鏡検査技術を適用した。AU565細胞を標準的な組織培養培地中にてカバーガラス(厚さ1.5ミクロン、ThermoFisher Scientific, Braunschweig, Germany)上で37℃で3日間増殖させた。リソソーム活性をブロックするために細胞を50μg/mLのロイペプチン(Sigma)とともに1時間プレインキュベートし、その後に10ug/mLのHER2抗体を添加した。細胞を37℃でさらに3時間または18時間インキュベートした。その後にそれらをPBSで洗浄した上で、4%ホルムアルデヒド(Klinipath)とともにRT(室温)で30分間インキュベートした。スライドをブロック用緩衝液(0.1%サポニン[Roche]および2% BSA [Roche]を加えたPBS)で洗浄して、ホルムアルデヒドを失活させるための20mM NH4Clを含むブロック用緩衝液中で20分間インキュベートした。スライドを再びブロック用緩衝液で洗浄した上で、リソソームを同定するためのマウス-抗ヒトCD107a(LAMP1)(BD Pharmingen)とともに室温で45分間インキュベートした。ブロック用緩衝液で洗浄した後に、スライドを、二次抗体の混合液;ヤギ抗マウスIgG-Cy5(Jackson)およびヤギ抗ヒトIgG-FITC(Jackson)とともに室温で30分間インキュベートした。スライドを再びブロック用緩衝液で洗浄して、20μLの封入剤(6グラムのグリセロール[Sigma]および2.4グラムのMowiol 4-88[Omnilabo]を6mL蒸留水に溶解させ、それに12mLの0.2M Tris[Sigma]pH8.5を添加して、その後に50〜60℃で10分間インキュベートした。封入剤を等分して-20℃で保存した)を用いて顕微鏡用スライド上にマウントした。スライドを、63倍1.32-0.6油浸対物レンズを装着したLeica SPE-II共焦点顕微鏡(Leica Microsystems)およびLAS-AFソフトウエアによって画像化した。重複ピクセル強度の定量が可能となるように、ピクセル飽和を伴わずに抗体が可視化されるようにレーザー強度、ゲインおよびオフセットを調整した。これらの設定を、すべての共焦点スライドで同一に保った。
結果は図9および以下の表11に示されており、これらはさまざまなHER2抗体に関して、Cy5と重複するFITCピクセル強度を描写している。各抗体に関して、およそ1個、3個または5個を上回る細胞を含む1枚のスライドからの3つの異なる画像を分析した。各スライド内の異なる画像間で有意な差異が観察された。それでもなお、抗体005は、ハーセプチンおよびペルツズマブと比較した場合、リソソームマーカーLAMP1との共存の増加を明らかに示すことが明確であった。これらの結果は、ひとたび内部移行を受けるとHER2抗体005はリソソーム区画に向かって効率的に局在化されることを示しており、このことは抗体薬物結合体アプローチにとって特に興味深い。
本発明の抗体によって認識されるHER2結合領域をさらに規定するために、HER2細胞外ドメインシャッフル実験を行った。この目的のために、ヒトHER2細胞外ドメインのドメインI、II、III、またはIVの配列を、ニワトリHER2(ニワトリ(Gallus gallus)アイソフォームB NCBI:NP_001038126.1)の対応する配列と交換した5つの構築物を用いて小さな遺伝子合成ライブラリーを作製した:1)完全ヒトHER2(Uniprot P04626)、以下hu-HER2と呼ぶ、2)ニワトリドメインIを有するhu-HER2(ヒトHer2のアミノ酸(aa)1〜203を対応するニワトリHer2領域と交換した)、以下hu-HER2-ch(I)と呼ぶ、3)ニワトリドメインIIを有するhu-HER2(ヒトHer2のアミノ酸(aa)204〜330を対応するニワトリHer2領域と交換した)、以下hu-HER2-ch(II)と呼ぶ、4)ニワトリドメインIIIを有するhu-HER2(ヒトHer2のaa331〜507を対応するニワトリHer2領域と交換した)、以下hu-HER2-ch(III)と呼ぶ、および5)ニワトリドメインIVを有するhu-HER2(ヒトHer2のaa508〜651を対応するニワトリHer2領域と交換した)、以下hu-HER2-ch(IV)と呼ぶ。ヒトHER2オルソログおよびニワトリHER2オルソログは細胞外ドメインでは67%の相同性、ドメインIでは62%の相同性、ドメインIIでは72%の相同性、ドメインIIIでは63%の相同性、ドメインIVでは68%の相同性を示す。これらの構築物を、Freestyle(商標)CHO-S(Invitrogen)細胞株において、Freestyle MAXトランスフェクション試薬(Invitrogen)を用いて製造業者の説明書に従って一過性にトランスフェクトした。トランスフェクトされた細胞を20時間、培養した。トランスフェクトされた細胞に対するHER2抗体の結合をフローサイトメトリーによって分析した。
雌性CB.17重症複合免疫不全症(SCID)マウスでのNCI-N87ヒト胃癌異種移植モデルにおける腫瘍成長および生存に対するHER2-HuMab 005のインビボ効果を判定した。50%マトリゲル中の10×106個のNCI-N87腫瘍細胞を、雌性SCIDマウスに、各群当たりマウス10匹ずつ皮下注射した。腫瘍接種から8日後に、HER2-HuMabs 005または対照抗体HuMab-HepCの静脈内投与を開始した。図11中で、これは第1日、治療開始日として示されている。初回用量は40mg/kgとし、その後、治療開始後の第4日、8日、11日、15日、18日、22日および25日には10mg/kgとした。
Claims (41)
- 以下のものからなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む、HER2に結合するモノクローナル抗体:
a)それぞれSEQ ID NO:2、3および4のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびにそれぞれSEQ ID NO:6、GASおよびSEQ ID NO:7のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域(005);
b)それぞれSEQ ID NO:9、10および11のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびにそれぞれSEQ ID NO:13、DASおよびSEQ ID NO:14のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域(006);
c)それぞれSEQ ID NO:16、17および18のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびにそれぞれSEQ ID NO:20、GASおよびSEQ ID NO:21のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域(059);
d)それぞれSEQ ID NO:23、24および25のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびにそれぞれSEQ ID NO:27、GASおよびSEQ ID NO:28のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域(060);
e)それぞれSEQ ID NO:30、31および32のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびにそれぞれSEQ ID NO:34、GASおよびSEQ ID NO:35のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域(106);
f)それぞれSEQ ID NO:37、38および39のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH領域;ならびにそれぞれSEQ ID NO:41、GASおよびSEQ ID NO:42のCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVL領域(111)。 - 以下のものからなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む、請求項1記載の抗体:
a)SEQ ID NO:1の配列を含むVH領域、およびSEQ ID NO:5の配列を含むVL領域(005);
b)SEQ ID NO:8の配列を含むVH領域、およびSEQ ID NO:12の配列を含むVL領域(006);
c)SEQ ID NO:15の配列を含むVH領域、およびSEQ ID NO:19の配列を含むVL領域(059);
d)SEQ ID NO:22の配列を含むVH領域、およびSEQ ID NO:26の配列を含むVL領域(060);
e)SEQ ID NO:29の配列を含むVH領域、およびSEQ ID NO:33の配列を含むVL領域(106);
f)SEQ ID NO:36の配列を含むVH領域、およびSEQ ID NO:40の配列を含むVL領域(111);ならびに
g)1個、2個または3個のアミノ酸置換を有する、前記のいずれかの抗体の変種であって、新たなアミノ酸が、図1または2におけるアラインメントされた配列中の、対応するコンセンサス配列中で「X」によって示された位置における、同じ位置のアミノ酸である、変種。 - 実施例12に記載した通りに判定した場合に、HER2発現A431細胞に対する結合に関して0.80μg/ml未満のEC50値を有し、かつ以下のものからなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む参照抗体の可溶性HER2に対する結合をブロックする、請求項1または2記載の抗体:
a)SEQ ID NO:1の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:5の配列を含むVL領域(005);
b)SEQ ID NO:8の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:12の配列を含むVL領域(006);ならびに
c)SEQ ID NO:15の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:19の配列を含むVL領域(059)。 - 実施例13に記載した通りに判定した場合に、HER2陽性アカゲザル上皮細胞と特異的に結合し、かつ以下のものからなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む参照抗体の可溶性HER2に対する結合をブロックする、請求項1〜3のいずれか一項記載の抗体:
a)SEQ ID NO:1の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:5の配列を含むVL領域(005);
b)SEQ ID NO:8の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:12の配列を含むVL領域(006);
c)SEQ ID NO:15の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:19の配列を含むVL領域(059);
d)SEQ ID NO:22の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:26の配列を含むVL領域(060);
e)SEQ ID NO:29の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:33の配列を含むVL領域(106);ならびに
f)SEQ ID NO:36の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:40の配列を含むVL領域(111)。 - 短縮型のシュードモナス-外毒素Aと結合体化された場合、実施例17に記載した通りに判定した場合に、HER2を発現する腫瘍細胞株の少なくとも60%を死滅させ、かつ以下のものからなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む参照抗体の可溶性HER2に対する結合をブロックする、請求項1〜4のいずれか一項記載の抗体:
a)SEQ ID NO:1の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:5の配列を含むVL領域(005)、
b)SEQ ID NO:22の配列を含むVH領域とSEQ ID NO:26の配列を含むVL領域とを含む抗体(060)、
c)SEQ ID NO:15の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:19の配列を含むVL領域(059)、ならびに
d)SEQ ID NO:36の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:40の配列を含むVL領域(111)。 - 実施例18に記載した通りに判定した場合に、HER2を発現する腫瘍細胞株によってトラスツズマブよりも多くの量の抗体が内部移行を受け、かつ抗体が以下のものからなる群より選択されるVH領域およびVL領域を含む参照抗体をクロスブロックする、請求項1〜5のいずれか一項記載の抗体:
a)SEQ ID NO:1の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:5の配列を含むVL領域(005);
b)SEQ ID NO:8の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:12の配列を含むVL領域(006);
c)SEQ ID NO:15の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:19の配列を含むVL領域(059);
d)SEQ ID NO:22の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:26の配列を含むVL領域(060);
e)SEQ ID NO:29の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:33の配列を含むVL領域(106);ならびに
f)SEQ ID NO:36の配列を含むVH領域およびSEQ ID NO:40の配列を含むVL領域(111)。 - 二価抗体である、請求項1〜6のいずれか一項記載の抗体。
- 完全長抗体である、請求項1〜7のいずれか一項記載の抗体。
- IgG1抗体である、請求項8記載の抗体。
- エフェクター機能欠損性抗体である、請求項1〜8のいずれか一項記載の抗体。
- ヒトIgG4の重鎖定常領域における位置409のアルギニンが、リジン、トレオニン、メチオニン、もしくはロイシンで置換されており、かつ/またはヒンジ領域がCys-Pro-Pro-Cys配列を含む、ヒトIgG4抗体である、請求項10記載の抗体。
- 一価抗体である、請求項1〜11のいずれか一項記載の抗体。
- 一価抗体が、
(i)請求項1〜6のいずれか一項記載の抗体の可変領域または該領域の抗原結合性部分、ならびに
(ii)免疫グロブリンのCH領域、またはCH2領域およびCH3領域を含むその断片であって、ヒンジ領域に対応する領域、および免疫グロブリンがIgG4サブタイプでない場合にはCH領域の他の領域が、ポリクローナルヒトIgGの存在下で、同一のCH領域とのジスルフィド結合、または同一のCH領域との他の共有結合性もしくは安定な非共有結合性の重鎖間結合を形成しうるアミノ酸残基を全く含まない、CH領域またはその断片
を含む、請求項12記載の抗体。 - (ii)に記載した免疫グロブリンがIgG4サブタイプのものである、請求項13記載の抗体。
- ヒンジ領域全体が欠失するように重鎖が改変されている、請求項14記載の抗体。
- 請求項1〜15のいずれか一項に定義された抗体の第1の抗原結合領域と、異なる結合特異性を有する第2の抗原結合部位とを含む二重特異性抗体である、請求項1〜15のいずれか一項記載の抗体。
- 第2の抗原結合部位の結合特異性が、ヒトエフェクター細胞、ヒトFc受容体、B細胞受容体、またはHER2の非ブロッキングエピトープに対するものである、請求項16記載の抗体。
- 細胞傷害性部分、放射性同位体、薬物またはサイトカインと結合体化している、請求項1〜17のいずれか一項記載の抗体。
- 細胞傷害性部分が、タキソール;サイトカラシンB;グラミシジンD;臭化エチジウム;エメチン;マイトマイシン;エトポシド;テニポシド;ビンクリスチン;ビンブラスチン;コルヒチン;ドキソルビシン;ダウノルビシン;ジヒドロキシアントラシンジオン;チューブリン阻害剤;1-デヒドロテストステロン;グルココルチコイド;プロカイン;テトラカイン;リドカイン;プロプラノロール;ピューロマイシン;カリチアマイシン;代謝拮抗物質;アルキル化剤;抗生物質;有糸***阻害剤;毒素;リボヌクレアーゼ(RNアーゼ);DNアーゼI;ヨウシュヤマゴボウ(pokeweed)抗ウイルスタンパク質からなる群より選択される、請求項18記載の抗体。
- チューブリン阻害剤がマイタンシンであり;代謝拮抗物質がメトトレキサート、6メルカプトプリン、6チオグアニン、シタラビン、フルダラビン、5フルオロウラシル、ダカルバジン、ヒドロキシウレア、アスパラギナーゼ、ゲムシタビン、またはクラドリビンであり;アルキル化剤がメクロレタミン、チオテパ、クロランブシル、メルファラン、カルムスチン(BSNU)、ロムスチン(CCNU)、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、ダカルバジン(DTIC)、プロカルバジン、マイトマイシンC、シスプラチン、カルボプラチン、デュオカルマイシンA、デュオカルマイシンSA、またはラケルマイシン(rachelmycin)(CC-1065)であり;抗生物質がダクチノマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシン、アクチノマイシンD、またはアントラマイシン(AMC)であり;有糸***阻害剤がモノメチルアウリスタチンEもしくはFであり;毒素がジフテリア毒素、リシン毒素、コレラ毒素、志賀毒素様毒素、C3毒素、志賀毒素、百日咳毒素、破傷風毒素、ダイズBowman-Birkプロテアーゼインヒビター、シュードモナス属(Pseudomonas)エキソトキシン、アロリン(alorin)、サポリン、モデシン(modeccin)、ゲラニン(gelanin)、アブリンA鎖、モデシンA鎖、α-サルシン、シナアブラギリ(Aleurites fordii)タンパク質、ジアンチンタンパク質、アメリカヤマゴボウ(Phytolacca americana)タンパク質、ニガウリ(momordica charantia)インヒビター、クルシン、クロチン、サボンソウ(sapaonaria officinalis)インヒビター、ゲロニン、ミトゲリン(mitogellin)、レストリクトシン(restrictocin)、フェノマイシン(phenomycin)およびエノマイシン(enomycin)毒素、ブドウ球菌(Staphylococcal)エンテロトキシンA、ジフテリン毒素、またはシュードモナス属エンドトキシンである、請求項19記載の抗体。
- ジフテリア毒素がジフテリアA鎖またはその活性断片もしくはハイブリッドタンパク質であり;リシン毒素がリシンAまたは脱グリコシル化リシンA鎖であり;志賀毒素様毒素がSLT I、SLT II、SLT IIV、またはLT毒素であり;アメリカヤマゴボウタンパク質がPAPI、PAPII、またはPAP Sである、請求項20記載の抗体。
- マイタンシン、カリチアマイシン、デュオカルマイシン、ラケルマイシン(CC-1065)、およびモノメチルアウリスタチンEからなる群より選択される細胞傷害性部分と結合体化されている、請求項18記載の抗体。
- IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-18、IL-23、IL-24、IL-27、IL-28a、IL-28b、IL-29、KGF、IFNα、IFNβ、IFNγ、GM-CSF、CD40L、Flt3リガンド、幹細胞因子、アンセスチムおよびTNFαからなる群より選択されるサイトカインと結合体化されている、請求項18記載の抗体。
- 放射性同位体と結合体化されている、請求項18記載の抗体。
- 請求項1〜17のいずれか一項記載の抗体をコードする発現ベクターまたは発現ベクターのセットであって、該抗体が
a)SEQ ID NO:1および5、
b)SEQ ID NO:8および12、
c)SEQ ID NO:15および19、
d)SEQ ID NO:22および26、
e)SEQ ID NO:29および33、ならびに
f)SEQ ID NO:36および40からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、発現ベクターまたは発現ベクターのセット。 - ある抗体の機能的に連結した軽鎖の定常領域、重鎖の定常領域、または軽鎖および重鎖の両方をさらにコードする、請求項25記載の発現ベクターまたは発現ベクターのセット。
- 請求項1〜17のいずれか一項に定義された抗体を産生する、組換え真核宿主細胞または原核宿主細胞。
- 請求項1〜24のいずれか一項に定義された抗体と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
- 医薬として用いるための、請求項1〜17のいずれか一項記載の抗体。
- 癌の治療に用いるための、請求項1〜17のいずれか一項記載の抗体。
- 癌が、乳癌、前立腺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、卵巣癌、胃癌、結腸直腸癌、食道癌、頭頸部の扁平上皮癌、子宮頸癌、膵癌、精巣癌、悪性黒色腫および軟部組織癌からなる群より選択される、請求項30記載の使用のための抗体。
- 1つまたは複数のさらなる治療剤と組み合わせて癌の治療に用いるためのものである、請求項30〜31のいずれか一項記載の使用のための抗体。
- 癌の治療用の医薬の製造のための、請求項1〜24のいずれか一項記載の抗体の使用。
- HER2を発現する1つまたは複数の腫瘍細胞の成長および/または増殖を阻害するための薬学的組成物であって、請求項1〜24のいずれか一項記載の抗体を含む、薬学的組成物。
- 前記抗体が請求項16〜24のいずれか一項記載の特徴を含み、かつ1つまたは複数の腫瘍細胞がHER2ならびにEGFRおよび/またはHER3を共発現する、請求項34記載の薬学的組成物。
- HER2ならびにEGFRおよび/またはHER3を共発現する腫瘍細胞を含む、癌に罹患した対象において癌を治療するための薬学的組成物であって、請求項1〜17のいずれか一項記載の抗体を含む、薬学的組成物。
- 癌が、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌/子宮頸癌、肺癌、悪性黒色腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、精巣癌、軟部組織腫瘍、および膀胱癌からなる群より選択される、請求項36記載の薬学的組成物。
- 軟部組織腫瘍が滑膜肉腫である、請求項37記載の薬学的組成物。
- a)請求項27記載の宿主細胞を培養する段階、および
b)抗体を培地から精製する段階
を含む、請求項1〜24のいずれか一項記載の抗体を作製するための方法。 - 試料を、請求項1〜24のいずれか一項記載の抗体と、抗体とHER2との複合体の形成を可能にする条件下で接触させる段階、および
複合体が形成されたか否かを分析する段階
を含む、試料中のHER2の存在を検出するための方法。 - 請求項1〜24のいずれか一項記載の抗体、および
キットの使用説明書
を含む、試料中のHER2の存在を検出するためのキット。
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