JP6030146B2 - 2−オキソ−オキサゾリジン−3,5−ジイル抗生物質誘導体 - Google Patents
2−オキソ−オキサゾリジン−3,5−ジイル抗生物質誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6030146B2 JP6030146B2 JP2014540612A JP2014540612A JP6030146B2 JP 6030146 B2 JP6030146 B2 JP 6030146B2 JP 2014540612 A JP2014540612 A JP 2014540612A JP 2014540612 A JP2014540612 A JP 2014540612A JP 6030146 B2 JP6030146 B2 JP 6030146B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- oxo
- dihydro
- oxazolidine
- ylmethyl
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 C[C@](C*1C(*2)C=CC(*C3)=C2*C3=O)OC1=* Chemical compound C[C@](C*1C(*2)C=CC(*C3)=C2*C3=O)OC1=* 0.000 description 2
- RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N CN1CCN(C)CC1 Chemical compound CN1CCN(C)CC1 RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/14—Ortho-condensed systems
Description
−S.aureusは、β−ラクタム、キノロン、及び現在はバンコマイシンにも耐性である;
−S.pneumoniaeは、ペニシリン又はキノロン抗生物質、及び新しいマクロライドに対してさえも、耐性となっている;
−Enteroccocciは、キノロン及びバンコマイシンに耐性であり、β−ラクタム抗生物質は、これらの株に対して全く効果を有さなかった;
−Enterobacteriaceaは、セファロスポリン及びキノロン耐性である;−P.aeruginosaは、β−ラクタム及びキノロン耐性である。
n及びn’は、それぞれ独立に、0、1、2又は3を表し;
R1a及びR1bは、(特に)それぞれ独立に、ハロゲン、(C1−C6)アルキル又は(C1−C6)アルコキシを表すことができ;
R2は、特にHを表すことができ、基−(Y1)p−(U)p−(Y2)p’’−は、特に2−エチルアミノ、2−プロピルアミノ又は3−プロピルアミノを表すことができ、又はR2は、Y1、U又はY2と共に環状構造を形成することもでき;
R6及びR7は、(その他の可能性として)一緒に環状構造を形成することができる。
R1は、水素、アルコキシ、ハロゲン又はシアノを表し;
U、V、W及びXの1つまたは2つはNを表し、かつ残りはそれぞれCH、又は残りがXである場合はCRa(Raは、H又はハロゲン)を表し;
R2、R3、R4及びR5のそれぞれは、特に、Hを表すことができ;
R6は、H又は(C1−C4)アルキルを表し;
A、B、m、n、D及びEは、特に、下記のそれぞれを意味することができる:
− AはNを表し、BはNを表し、Dは結合を表し、EはCH2又は*−COCH2−(式中、アステリスクはBに結合する結合(bond)を示す。)を表し、m及びnはそれぞれ1を表すか;又は
− AはNを表し、BはC(OH)を表し、Dは結合を表し、EはCH2を表し、m及びnはそれぞれ1を表すか;又は
− AはNを表し、BはCHを表し、DはNRbを表し、EはCH2を表し、RbはH又は(C1−C4)アルキルを表し、m及びnはそれぞれ1を表すか;又は
− AはNを表し、BはCHを表し、DはNHを表し、EはCH2を表し、mは整数の2を表し、nは0を表すか;又は
− AはNを表し、BはCHを表し、DはNRcを表し、EはCH2、CO又はCH2CH2を表し、RcはH又は(C1−C4)アルキルを表し、mは1を表し、nは0を表すか;又は
− AはNを表し、BはCHを表し、Dは*−CH(Rd)−N(Re)−(式中、アステリスクはBに結合する結合(bond)を示す。)を表し、EはCH2又はCOを表し、RdはHを表し、ReはH又は(C1−C4)アルキルを表し、mは1を表し、nは0を表すか;又は
− AはNを表し、BはCHを表し、Dは*−CONH−(式中、アステリスクはBに結合する結合(bond)を示す。)を表し、EはCH2を表し、mは1を表し、nは0を表すか;又は
− AはNを表し、BはC(OH)を表し、Dは*−CH2−NH−(式中、アステリスクはBに結合する結合(bond)を示す。)を表し、EはCH2を表し、mは1を表し、nは0を表すか;又は
− AはNを表し、BはCHを表し、Dは*−CO−NH−(式中、アステリスクはBに結合する結合(bond)を示す。)を表し、EはCH2を表し、m及びnはそれぞれ0を表すか;又は
− AはNを表し、BはCHを表し、Dは*−CH2−N(Rf)−(式中、アステリスクはBに結合する結合(bond)を示す。)を表し、EはCH2、CH2CH2又はCOを表し、RfはH又は(C1−C4)アルキルを表し、m及びnはそれぞれ0を表すか;又は
− AはNを表し、BはCHを表し、DはNRgを表し、EはCH2、CH2CH2、CO又は*−COCH2−(式中、アステリスクはBに結合する結合(bond)を示す。)を表し、RgはH、(C1−C4)アルキル又は1若しくは2個のヒドロキシにより置換された(C2−C4)アルキルを表し、m及びnはそれぞれ0を表し;
Gは、特に、基
1)本発明は式Iの化合物に関する。
R1aはH又はカルボキシを表し、かつR1bはHを表すか、又はR1a及びR1bは一緒になって基*−C(O)−NH−S−#又は基*−C(OH)=N−S−#を表し(式中、「*」はR1aの結合点を表し、「#」はR1bの結合点を表す。);
R2は、H、(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ−(C1−C3)アルキル、ベンジル又は(C3−C5)シクロアルキルを表し;
R3は、H又はハロゲン(特にフッ素)を表し;
Uは、N又はCR4(式中、R4はH又は(C1−C3)アルコキシを表す。)を表し;AはCHを表し、BはNHを表し、mは1又は2を表し、かつnは1又は2を表すか;又はAはNを表し、Bは存在せず(すなわち、AはCH2基に直接結合する。)、mは2を表し、かつnは2を表し;
Yは、CH又はNを表し;そして
Qは、O又はSを表す。
R1aは、H又はカルボキシを表し;
R1bはHを表し;
R2は、H、(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ−(C1−C3)アルキル、ベンジル又は(C3−C5)シクロアルキルを表し;
R3は、H又はハロゲン(特にフッ素)を表し;
Uは、N又はCR4(式中、R4はH又は(C1−C3)アルコキシを表す。)を表し;AはCHを表し、BはNHを表し、かつ、mは1を表しnは1を表すか、若しくはmは2を表しnは2を表すか;又はAはNを表し、Bは存在せず(すなわち、AはCH2基に直接結合する。)、mは2を表し、かつnは2を表し;
Yは、CH又はNを表し;そして
Qは、O又はSを表す。
えば、(C1−C3)アルコキシ基は、1〜3個の炭素原子を含む。アルコキシ基の代表的な例として、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ及びイソ−プロポキシが挙げられる。好ましくは、メトキシ及びエトキシである。最も好ましくはメトキシである。置換基R4に対しては、好ましくはメトキシである。
のいずれか1つと組み合わせた態様4)〜6)のいずれか1つに従う式Iの化合物に関する。
− R1aがカルボキシを表し、かつR1bがHを表すか、又はR1a及びR1bが一緒になって基*−C(O)−NH−S−#又は基*−C(OH)=N−S−#(式中、「*」はR1aの結合点を表し、「#」はR1bの結合点を表す。)を表し;
− R2がシクロプロピルを表し;
− R3がフッ素を表し;
− UがNを表し;
− AがCHを表し、BがNHを表し、mが1又は2を表し、nが1又は2を表し;
− YがNを表し;そして
− QがOを表す、態様1)〜3)のいずれかに従う式Iの化合物に関する。
R1aは、H又はカルボキシを表し、R1bはHを表し;
R2は、H、(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ−(C1−C3)アルキル、ベンジル又は(C3−C5)シクロアルキルを表し;
R3は、H又はハロゲン(特にフッ素)を表し;
Uは、N又はCR4(式中、R4はH又は(C1−C3)アルコキシである。)を表し;AはCHを表し、BはNHを表し、mは1又は2を表し、かつnは1又は2を表すか;又
はAはNを表し、Bは存在せず(すなわち、AはCH2基に直接結合する。)、mは2を表し、かつnは2を表し;
Yが、CH又はNを表し;そして
Qは、O又はSを表す。
− R1aがカルボキシを表し、R1bがHを表し;
− R2がシクロプロピルを表し;
− R3がフッ素を表し;
− UがNを表し;
− AがCHを表し、BがNHを表し、mが1又は2を表し、nが1又は2を表し;
− YがNを表し;そして
− QがOを表す、態様30)に従う式Iの化合物に関する。
R2はH、(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ−(C1−C3)アルキル、ベンジル又は(C3−C5)シクロアルキルを表し;
R3はH又はハロゲン(特にフッ素)を表し;
UはN又はCR4(式中、R4はH又は(C1−C3)アルコキシを表す。)を表し;
AはCHを表し、BはNHを表し、mは1又は2を表し、かつnは1又は2を表すか;又はAはNを表し、Bは存在せず(すなわち、AはCH2基に直接結合する。)、mは2を表し、かつnは2を表し;
YはCH又はNを表し;そして
QはO又はSを表す。
− R2がシクロプロピルを表し;
− R3がフッ素を表し;
− UがNを表し;
− AがCHを表し、BがNHを表し、mが1又は2を表し、nが1又は2を表し;
− YがNを表し;
− QがOを表す、態様32)に従う式Iの化合物に関する。
− 1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−7−{4−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸;
− 1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−7−(3−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−アゼチジン−1−イル)−1,4−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸;
− 1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−7−{4−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸;
− 1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−7−{4−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−1,4−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸;
− 6−((R)−5−{[1−(8−シクロプロピル−3−フルオロ−5−オキソ−5,8−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
− 1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−7−(3−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−アゼチジン−1−イル)−1,4−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸;
− 1−シクロプロピル−8−メトキシ−4−オキソ−7−(3−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−アゼチジン−1−イル)−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸;
− 1−シクロプロピル−8−メトキシ−4−オキソ−7−(3−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−アゼチジン−1−イル)−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸;
− 1−エチル−4−オキソ−7−(3−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−アゼチジン−1−イル)−1,4−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸;
− 1−シクロプロピル−4−オキソ−7−(3−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−アゼチジン−1−イル)−1,4−ジヒドロ−[1
,8]ナフチリジン−3−カルボン酸;
− 1−メチル−4−オキソ−7−(3−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−アゼチジン−1−イル)−1,4−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸;
− 6−フルオロ−1−メチル−4−オキソ−7−(3−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−アゼチジン−1−イル)−1,4−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸;
− 1−ベンジル−6−フルオロ−4−オキソ−7−(3−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−アゼチジン−1−イル)−1,4−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸;
− 1−シクロプロピル−4−オキソ−7−(3−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−アゼチジン−1−イル)−1,4−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸;
− 6−フルオロ−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−オキソ−7−(3−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−アゼチジン−1−イル)−1,4−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸;
− 1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−7−{4−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−1,4−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸;
− 1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−7−(4−{[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−ピペリジン−1−イル)−1,4−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸;及び
− 1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−7−{4−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−1,4−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸。
− 1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−7−{4−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−1,4−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸;
− 1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−7−(4−{[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−ピペリジン−1−イル)−1,4−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸;
− 1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−7−(3−{[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−ピロリジン−1−イル)−1,4−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸;
− 1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−7−[(S)−3−({[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1
,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−イル]−1,4−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸;
− 9−シクロプロピル−6−フルオロ−3−ヒドロキシ−7−(4−{[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−ピペリジン−1−イル)−9H−1−チア−2,8,9−トリアザ−シクロペンタ[b]ナフタレン−4−オン;
− 9−シクロプロピル−6−フルオロ−3−ヒドロキシ−7−(3−{[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−アゼチジン−1−イル)−9H−1−チア−2,8,9−トリアザ−シクロペンタ[b]ナフタレン−4−オン;及び
− 9−シクロプロピル−6−フルオロ−3−ヒドロキシ−7−{4−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−9H−1−チア−2,8,9−トリアザ−シクロペンタ[b]ナフタレン−4−オン。
Gibson、Editor、Pharmaceutical Preformulation and Formulation、IHS Health Group、Englewood、CO、USA、2001;Remington、The Science and Practice of Pharmacy、20th Edition、Philadelphia College of Pharmacy and Science)、上記の式Iの化合物及びこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な薬学的に許容される固体又は液体の担体材料、及び必要に応じて通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
s、Groups C及びG streptococci、Corynebacterium diphtheriae、又はActinobacillus haemolyticumによる感染に関連した咽頭炎、リウマチ熱、及び糸球体腎炎;Mycoplasma pneumoniae、Legionella pneumophila、Streptococcus pneumoniae、Haemophilus influenzae、又はChlamydia pneumoniaeによる感染に関連した気道感染症;例えばβ−ラクタム、バンコマイシン、アミノグリコシド、キノロン、クロランフェニコール、テトラサイクリン及びマクロライド等の公知の抗菌剤に耐性の株を含むがこれらに限定されない、S.aureus、S.haemolyticus、E.faecalis、E.faecium、E.duransを原因とする心内膜炎及び骨髄炎を含む血液及び組織感染;Staphylococcus aureus、コアグラーゼ陰性staphylococci(即ち、S.epidermidis、S.haemolyticus等)、Streptococcus pyogenes、Streptococcus agalactiae、Streptococcal群C−F(微小コロニー(minute colony)streptococci)、viridans streptococci、Corynebacterium minutissimum、Clostridium spp.、又はBartonella henselaeによる感染に関連した非併発性皮膚及び軟組織感染症及び膿瘍、並びに産褥熱;Staphylococcus aureus、コアグラーゼ陰性staphylococcal種、又はEnterococcus spp.による感染に関連した非併発性急性***症;尿道炎及び子宮頚管炎;Chlamydia trachomatis、Haemophilus ducreyi、Treponema pallidum、Ureaplasuma urealyticum、又はNeiserria gonorrhoeaeによる感染に関連した性感染症;S.aureusによる感染に関連した毒素疾患(食中毒及び毒素ショック症候群)、又はA、B、及びC群streptococci;Helicobacter pyloriによる感染に関連した潰瘍;Borrelia recurrentisによる感染に関連した全身性熱性症候群;Borrelia burgdorferiによる感染に関連したライム病;Chlamydia trachomatis、Neisseria gonorrhoeae、S.aureus、S.pneumoniae、S.pyogenes、H.influenzae、又はListeria spp.による感染に関連した結膜炎、角膜炎、及び涙嚢炎;Mycobacterium avium、又はMycobacterium intracellulareによる感染に関連した播種性鳥型結核菌複合体(MAC)病;Mycobacterium tuberculosis、M.leprae、M.paratuberculosis、M.kansasii、又はM.cheloneiを原因とする感染症;Campylobacter jejuniによる感染に関連した胃腸炎;Cryptosporidium spp.による感染に関連した消化管内原虫;viridans streptococciによる感染に関連した歯性感染症;Bordetella pertussisによる感染に関連した持続性の咳;Clostridium perfringens又はBacteroides spp.による感染に関連したガス壊疽;並びにHelicobacter pylori又はChlamydia pneumoniaeによる感染に関連したアテローム性動脈硬化症又は心血管系疾病を含む、これら病原体を原因とする局所及び全身感染症、並びに細菌感染症に関連した疾患の予防及び化学療法に特に適しうる。
膚軟組織感染(複雑性であるか、非複雑性であるかを問わない。)、(院内感染性肺炎を含む)肺炎、菌血症、心内膜炎、腹腔内感染症、消化器系感染症、Clostridium difficile感染症、***症、性感染症、異物感染症、骨髄炎、ライム病、局所感染症、眼感染症、結核及び熱帯病(例えば、マラリア)から成る群より選択される、細菌感染症の予防又は治療、そして特に、気道感染、中耳炎、髄膜炎、皮膚軟組織感染(複雑性であるか、非複雑性であるかを問わない。)、(院内感染性肺炎を含む)肺炎及び菌血症からなる群より選択される細菌感染症の予防又は治療に適する。
7+1、7+2、7+3、7+4、7+5、7+6、8+7+1、8+7+2、8+7+3、8+7+4、8+7+5、8+7+6、9+7+1、9+7+2、9+7+3、9+7+4、9+7+5、9+7+6、10+1、10+2、10+3、10+4、10+5、10+6、10+7+1、10+7+2、10+7+3、10+7+4、10+7+5、10+7+6、10+8+7+1、10+8+7+2、10+8+7+3、10+8+7+4、10+8+7+5、10+8+7+6、10+9+7+1、10+9+7+2、10+9+7+3、10+9+7+4、10+9+7+5、10+9+7+6、11+10+1、11+10+2、11+10+3、11+10+4、11+10+5、11+10+6、11+10+7+1、11+10+7+2、11+10+7+3、11+10+7+4、11+10+7+5、11+10+7+6、11+10+8+7+1、11+10+8+7+2、11+10+8+7+3、11+10+8+7+4、11+10+8+7+5、11+10+8+7+6、11+10+9+7+1、11+10+9+7+2、11+10+9+7+3、11+10+9+7+4、11+10+9+7+5、11+10+9+7+6、12+10+1、12+10+2、12+10+3、12+10+4、12+10+5、12+10+6、12+10+7+1、12+10+7+2、12+10+7+3、12+10+7+4、12+10+7+5、12+10+7+6、12+10+8+7+1、12+10+8+7+2、12+10+8+7+3、12+10+8+7+4、12+10+8+7+5、12+10+8+7+6、12+10+9+7+1、12+10+9+7+2、12+10+9+7+3、12+10+9+7+4、12+10+9+7+5、12+10+9+7+6、13+10+1、13+10+2、13+10+3、13+10+4、13+10+5、13+10+6、13+10+7+1、13+10+7+2、13+10+7+3、13+10+7+4、13+10+7+5、
13+10+7+6、13+10+8+7+1、13+10+8+7+2、13+10+8+7+3、13+10+8+7+4、13+10+8+7+5、13+10+8+7+6、13+10+9+7+1、13+10+9+7+2、13+10+9+7+3、13+10+9+7+4、13+10+9+7+5、13+10+9+7+6、14+1、14+2、14+3、14+4、14+5、14+6、14+7+1、14+7+2、14+7+3、14+7+4、14+7+5、14+7+6、14+8+7+1、14+8+7+2、14+8+7+3、14+8+7+4、14+8+7+5、14+8+7+6、14+9+7+1、14+9+7+2、14+9+7+3、14+9+7+4、14+9+7+5、14+9+7+6、14+10+1、14+10+2、14+10+3、14+10+4、14+10+5、14+10+6、14+10+7+1、14+10+7+2、14+10+7+3、14+10+7+4、14+10+7+5、14+10+7+6、14+10+8+7+1、14+10+8+7+2、14+10+8+7+3、14+10+8+7+4、14+10+8+7+5、14+10+8+7+6、14+10+9+7+1、14+10+9+7+2、14+10+9+7+3、14+10+9+7+4、14+10+9+7+5、14+10+9+7+6、14+11+10+1、14+11+10+2、14+11+10+3、14+11+10+4、14+11+10+5、14+11+10+6、14+11+10+7+1、14+11+10+7+2、14+11+10+7+3、14+11+10+7+4、14+11+10+7+5、14+11+10+7+6、14+11+10+8+7+1、14+11+10+8+7+2、
14+11+10+8+7+3、14+11+10+8+7+4、14+11+10+8+7+5、14+11+10+8+7+6、14+11+10+9+7+1、14+11+10+9+7+2、14+11+10+9+7+3、14+11+10+9+7+4、14+11+10+9+7+5、14+11+10+9+7+6、14+12+10+1、14+12+10+2、14+12+10+3、14+12+10+4、14+12+10+5、14+12+10+6、14+12+10+7+1、14+12+10+7+2、14+12+10+7+3、14+12+10+7+4、14+12+10+7+5、14+12+10+7+6、14+12+10+8+7+1、14+12+10+8+7+2、14+12+10+8+7+3、14+12+10+8+7+4、14+12+10+8+7+5、14+12+10+8+7+6、14+12+10+9+7+1、14+12+10+9+7+2、14+12+10+9+7+3、14+12+10+9+7+4、14+12+10+9+7+5、14+12+10+9+7+6、14+13+10+1、14+13+10+2、14+13+10+3、14+13+10+4、14+13+10+5、14+13+10+6、14+13+10+7+1、14+13+10+7+2、14+13+10+7+3、14+13+10+7+4、14+13+10+7+5、14+13+10+7+6、14+13+10+8+7+1、14+13+10+8+7+2、14+13+10+8+7+3、14+13+10+8+7+4、14+13+10+8+7+5、14+13+10+8+7+6、14+13+10+9+7+1、14+13+10+9+7+2、14+13+10+9+7+3、14+13+10+9+7+4、14+13+10+9+7+5、14+13+10+9+7+6、15+1、15+2、15+3、15+4、15+5、15+6、15+7+1、15+7+2、15+7+3、15+7+4、15+7+5、15+7+6、15+8+7+1、15+8+7+2、15+8+7+3、15+8+7+4、15+8+7+5、15+8+7+6、15+9+7+1、15+9+7+2、15+9+7+3、15+9+7+4、15+9+7+5、15+9+7+6、15+10+1、15+10+2、15+10+3、15+10+4、15+10+5、15+10+6、15+10+7+1、15+10+7+2、15+10+7+3、15+10+7+4、15+10+7+5、15+10+7+6、15+10+8+7+1、15+10+8+7+2、15+10+8+7+3、15+10+8+7+4、15+10+8+7+5、15+10+8+7+6、15+10+9+7+1、15+10+9+7+2、15+10+9+7+3、15+10+9+7+4、15+10+9+7+5、15+10+9+7+6、15+11+10+1、15+11+10+2、15+11+10+3、15+11+10+4、15+11+10+5、15+11+10+6、15+11+10+7+1、15+11+10+7+2、15+11+10+7+3、15+11+10+7+4、15+11+10+7+5、15+11+10+7+6、15+11+10+8+7+1、15+11+10+8+7+2、15+11+10+8+7+3、15+11+10+8+7+4、15+11+10+8+7+5、15+11+10+8+7+6、15+11+10+9+7+1、15+11+10+9+7+2、15+11+10+9+7+3、15+11+10+9+7+4、15+11+10+9+7+5、15+11+10+9+7+6、15+12+10+1、15+12+10+2、15+12+10+3、15+12+10+4、15+12+10+5、15+12+10+6、15+12+10+7+1、15+12+10+7+2、15+12+10+7+3、15+12+10+7+4、15+12+10+7+5、15+12+10+7+6、15+12+10+8+7+1、15+12+10+8+7+2、15+12+10+8+7+3、15+12+10+8+7+4、15+12+10+8+7+5、15+12+10+8+7+6、15+12+10+9+7+1、15+12+10+9+7+2、15+12+10+9+7+3、15+12+10+9+7+4、15+12+10+9+7+5、15+12+10+9+7+6、15+13+10+1、15+13+10+2、15+13+10+3、15+13+10+4、15+13+10+5、15+13+10+6、15+13+10+7+1、15+13+10+7+2、15+13+10+7+3、15+13+10+7+4、15+1
3+10+7+5、15+13+10+7+6、15+13+10+8+7+1、15+13+10+8+7+2、15+13+10+8+7+3、15+13+10+8+7+4、15+13+10+8+7+5、15+13+10+8+7+6、15+13+10+9+7+1、15+13+10+9+7+2、15+13+10+9+7+3、15+13+10+9+7+4、15+13+10+9+7+5、15+13+10+9+7+6、15+14+1、15+14+2、15+14+3、15+14+4、15+14+5、15+14+6、15+14+7+1、15+14+7+2、15+14+7+3、15+14+7+4、15+14+7+5、15+14+7+6、15+14+8+7+1、15+14+8+7+2、15+14+8+7+3、15+14+8+7+4、15+14+8+7+5、15+14+8+7+6、15+14+9+7+1、15+14+9+7+2、15+14+9+7+3、15+14+9+7+4、15+14+9+7+5、15+14+9+7+6、15+14+10+1、15+14+10+2、15+14+10+3、15+14+10+4、15+14+10+5、15+14+10+6、15+14+10+7+1、15+14+10+7+2、15+14+10+7+3、15+14+10+7+4、15+14+10+7+5、15+14+10+7+6、15+14+10+8+7+1、15+14+10+8+7+2、15+14+10+8+7+3、15+14+10+8+7+4、15+14+10+8+7+5、15+14+10+8+7+6、15+14+10+9+7+1、15+14+10+9+7+2、15+14+10+9+7+3、15+14+10+9+7+4、15+14+10+9+7+5、15+14+10+9+7+6、15+14+11+10+1、15+14+11+10+2、15+14+11+10+3、15+14+11+10+4、15+14+11+10+5、15+14+11+10+6、15+14+11+10+7+1、15+14+11+10+7+2、15+14+11+10+7+3、15+14+11+10+7+4、15+14+11+10+7+5、15+14+11+10+7+6、15+14+11+10+8+7+1、15+14+11+10+8+7+2、15+14+11+10+8+7+3、15+14+11+10+8+7+4、15+14+11+10+8+7+5、15+14+11+10+8+7+6、15+14+11+10+9+7+1、15+14+11+10+9+7+2、15+14+11+10+9+7+3、15+14+11+10+9+7+4、15+14+11+10+9+7+5、15+14+11+10+9+7+6、15+14+12+10+1、15+14+12+10+2、15+14+12+10+3、15+14+12+10+4、15+14+12+10+5、15+14+12+10+6、15+14+12+10+7+1、15+14+12+10+7+2、15+14+12+10+7+3、15+14+12+10+7+4、15+14+12+10+7+5、15+14+12+10+7+6、15+14+12+10+8+7+1、15+14+12+10+8+7+2、15+14+12+10+8+7+3、15+14+12+10+8+7+4、15+14+12+10+8+7+5、15+14+12+10+8+7+6、15+14+12+10+9+7+1、15+14+12+10+9+7+2、15+14+12+10+9+7+3、15+14+12+10+9+7+4、15+14+12+10+9+7+5、15+14+12+10+9+7+6、15+14+13+10+1、15+14+13+10+2、15+14+13+10+3、15+14+13+10+4、15+14+13+10+5、15+14+13+10+6、15+14+13+10+7+1、15+14+13+10+7+2、15+14+13+10+7+3、15+14+13+10+7+4、15+14+13+10+7+5、15+14+13+10+7+6、15+14+13+10+8+7+1、15+14+13+10+8+7+2、15+14+13+10+8+7+3、15+14+13+10+8+7+4、15+14+13+10+8+7+5、15+14+13+10+8+7+6、15+14+13+10+9+7+1、15+14+13+10+9+7+2、15+14+13+10+9+7+3、15+14+13+10+9+7+4、15+14+13+10+9+7+5、15+14+13+10+9+7+6、16+1、16+2、16+3、16+4、16+5、16+6、16+7
+1、
16+7+2、16+7+3、16+7+4、16+7+5、16+7+6、16+8+7+1、16+8+7+2、16+8+7+3、16+8+7+4、16+8+7+5、16+8+7+6、16+9+7+1、16+9+7+2、16+9+7+3、16+9+7+4、16+9+7+5、16+9+7+6、16+10+1、16+10+2、16+10+3、16+10+4、16+10+5、16+10+6、16+10+7+1、16+10+7+2、16+10+7+3、16+10+7+4、16+10+7+5、16+10+7+6、16+10+8+7+1、16+10+8+7+2、16+10+8+7+3、16+10+8+7+4、16+10+8+7+5、16+10+8+7+6、16+10+9+7+1、16+10+9+7+2、16+10+9+7+3、16+10+9+7+4、16+10+9+7+5、16+10+9+7+6、16+11+10+1、16+11+10+2、16+11+10+3、16+11+10+4、16+11+10+5、16+11+10+6、16+11+10+7+1、16+11+10+7+2、16+11+10+7+3、16+11+10+7+4、16+11+10+7+5、16+11+10+7+6、16+11+10+8+7+1、16+11+10+8+7+2、16+11+10+8+7+3、16+11+10+8+7+4、16+11+10+8+7+5、16+11+10+8+7+6、16+11+10+9+7+1、16+11+10+9+7+2、16+11+10+9+7+3、16+11+10+9+7+4、16+11+10+9+7+5、16+11+10+9+7+6、16+12+10+1、16+12+10+2、16+12+10+3、16+12+10+4、16+12+10+5、16+12+10+6、16+12+10+7+1、16+12+10+7+2、16+12+10+7+3、16+12+10+7+4、16+12+10+7+5、16+12+10+7+6、16+12+10+8+7+1、16+12+10+8+7+2、16+12+10+8+7+3、16+12+10+8+7+4、16+12+10+8+7+5、16+12+10+8+7+6、16+12+10+9+7+1、16+12+10+9+7+2、16+12+10+9+7+3、16+12+10+9+7+4、16+12+10+9+7+5、16+12+10+9+7+6、16+13+10+1、16+13+10+2、16+13+10+3、16+13+10+4、16+13+10+5、16+13+10+6、16+13+10+7+1、16+13+10+7+2、16+13+10+7+3、16+13+10+7+4、16+13+10+7+5、16+13+10+7+6、16+13+10+8+7+1、16+13+10+8+7+2、16+13+10+8+7+3、16+13+10+8+7+4、16+13+10+8+7+5、16+13+10+8+7+6、16+13+10+9+7+1、16+13+10+9+7+2、16+13+10+9+7+3、16+13+10+9+7+4、16+13+10+9+7+5、16+13+10+9+7+6、16+14+1、16+14+2、16+14+3、16+14+4、16+14+5、16+14+6、16+14+7+1、16+14+7+2、16+14+7+3、16+14+7+4、16+14+7+5、16+14+7+6、16+14+8+7+1、16+14+8+7+2、16+14+8+7+3、16+14+8+7+4、16+14+8+7+5、16+14+8+7+6、16+14+9+7+1、16+14+9+7+2、16+14+9+7+3、16+14+9+7+4、16+14+9+7+5、16+14+9+7+6、16+14+10+1、16+14+10+2、16+14+10+3、16+14+10+4、16+14+10+5、16+14+10+6、16+14+10+7+1、16+14+10+7+2、16+14+10+7+3、16+14+10+7+4、16+14+10+7+5、16+14+10+7+6、16+14+10+8+7+1、16+14+10+8+7+2、16+14+10+8+7+3、16+14+10+8+7+4、16+14+10+8+7+5、16+14+10+8+7+6、16+14+10+9+7+1、
16+14+10+9+7+2、16+14+10+9+7+3、16+14+10+9+7+4、16+14+10+9+7+5、16+14+10+9+7+6、16+14
+11+10+1、16+14+11+10+2、16+14+11+10+3、16+14+11+10+4、16+14+11+10+5、16+14+11+10+6、16+14+11+10+7+1、16+14+11+10+7+2、16+14+11+10+7+3、16+14+11+10+7+4、16+14+11+10+7+5、16+14+11+10+7+6、16+14+11+10+8+7+1、16+14+11+10+8+7+2、16+14+11+10+8+7+3、16+14+11+10+8+7+4、16+14+11+10+8+7+5、16+14+11+10+8+7+6、16+14+11+10+9+7+1、16+14+11+10+9+7+2、16+14+11+10+9+7+3、16+14+11+10+9+7+4、16+14+11+10+9+7+5、16+14+11+10+9+7+6、16+14+12+10+1、16+14+12+10+2、16+14+12+10+3、16+14+12+10+4、16+14+12+10+5、16+14+12+10+6、16+14+12+10+7+1、16+14+12+10+7+2、16+14+12+10+7+3、16+14+12+10+7+4、16+14+12+10+7+5、16+14+12+10+7+6、16+14+12+10+8+7+1、16+14+12+10+8+7+2、16+14+12+10+8+7+3、16+14+12+10+8+7+4、16+14+12+10+8+7+5、16+14+12+10+8+7+6、16+14+12+10+9+7+1、16+14+12+10+9+7+2、16+14+12+10+9+7+3、16+14+12+10+9+7+4、16+14+12+10+9+7+5、16+14+12+10+9+7+6、16+14+13+10+1、16+14+13+10+2、16+14+13+10+3、16+14+13+10+4、16+14+13+10+5、16+14+13+10+6、16+14+13+10+7+1、16+14+13+10+7+2、16+14+13+10+7+3、16+14+13+10+7+4、16+14+13+10+7+5、16+14+13+10+7+6、16+14+13+10+8+7+1、16+14+13+10+8+7+2、16+14+13+10+8+7+3、16+14+13+10+8+7+4、16+14+13+10+8+7+5、16+14+13+10+8+7+6、16+14+13+10+9+7+1、16+14+13+10+9+7+2、16+14+13+10+9+7+3、16+14+13+10+9+7+4、16+14+13+10+9+7+5、16+14+13+10+9+7+6、17+1、17+2、17+3、18+17+1、18+17+2、18+17+3、19+4、19+5、19+6、20+1、20+2、20+3、21+20+1、21+20+2、21+20+3、22+20+1、22+20+2、22+20+3、23+20+1、23+20+2、23+20+3、24+4、24+5、24+6、25+4、25+5、25+6、26+4、26+5、26+6、27+1、27+2、27+3、27+4、27+5、27+6、27+7+1、27+7+2、27+7+3、27+7+4、27+7+5、27+7+6、27+8+7+1、27+8+7+2、27+8+7+3、27+8+7+4、27+8+7+5、27+8+7+6、27+9+7+1、27+9+7+2、27+9+7+3、27+9+7+4、27+9+7+5、27+9+7+6、27+10+1、27+10+2、27+10+3、27+10+4、27+10+5、27+10+6、27+10+7+1、27+10+7+2、27+10+7+3、27+10+7+4、27+10+7+5、27+10+7+6、27+10+8+7+1、27+10+8+7+2、27+10+8+7+3、27+10+8+7+4、27+10+8+7+5、27+10+8+7+6、27+10+9+7+1、27+10+9+7+2、27+10+9+7+3、27+10+9+7+4、27+10+9+7+5、27+10+9+7+6、27+11+10+1、27+11+10+2、27+11+10+3、27+11+10+4、27+11+10+5、27+11+10+6、27+11+10+7+1、27+11+10+7+2、27+11+10+7+3、27+11+10+7+4、27+11+10+7+5、27+11+10+7+6、27+11+10+8+7+1、27+11+10+8+7+2、27+11+10+8+7+3、27+11+10+8
+7+4、27+11+10+8+7+5、27+11+10+8+7+6、27+11+10+9+7+1、27+11+10+9+7+2、27+11+10+9+7+3、27+11+10+9+7+4、27+11+10+9+7+5、27+11+10+9+7+6、27+12+10+1、27+12+10+2、27+12+10+3、27+12+10+4、27+12+10+5、27+12+10+6、27+12+10+7+1、27+12+10+7+2、27+12+10+7+3、27+12+10+7+4、27+12+10+7+5、27+12+10+7+6、27+12+10+8+7+1、27+12+10+8+7+2、27+12+10+8+7+3、27+12+10+8+7+4、27+12+10+8+7+5、27+12+10+8+7+6、27+12+10+9+7+1、27+12+10+9+7+2、27+12+10+9+7+3、27+12+10+9+7+4、27+12+10+9+7+5、27+12+10+9+7+6、27+13+10+1、27+13+10+2、27+13+10+3、27+13+10+4、27+13+10+5、27+13+10+6、27+13+10+7+1、27+13+10+7+2、27+13+10+7+3、27+13+10+7+4、27+13+10+7+5、27+13+10+7+6、27+13+10+8+7+1、27+13+10+8+7+2、27+13+10+8+7+3、27+13+10+8+7+4、27+13+10+8+7+5、27+13+10+8+7+6、27+13+10+9+7+1、27+13+10+9+7+2、27+13+10+9+7+3、27+13+10+9+7+4、27+13+10+9+7+5、27+13+10+9+7+6、27+14+1、
27+14+2、27+14+3、27+14+4、27+14+5、27+14+6、27+14+7+1、27+14+7+2、27+14+7+3、27+14+7+4、27+14+7+5、27+14+7+6、27+14+8+7+1、27+14+8+7+2、27+14+8+7+3、27+14+8+7+4、27+14+8+7+5、27+14+8+7+6、27+14+9+7+1、27+14+9+7+2、27+14+9+7+3、27+14+9+7+4、27+14+9+7+5、27+14+9+7+6、27+14+10+1、27+14+10+2、27+14+10+3、27+14+10+4、27+14+10+5、27+14+10+6、27+14+10+7+1、27+14+10+7+2、27+14+10+7+3、27+14+10+7+4、27+14+10+7+5、27+14+10+7+6、27+14+10+8+7+1、27+14+10+8+7+2、27+14+10+8+7+3、27+14+10+8+7+4、27+14+10+8+7+5、27+14+10+8+7+6、27+14+10+9+7+1、27+14+10+9+7+2、27+14+10+9+7+3、27+14+10+9+7+4、27+14+10+9+7+5、27+14+10+9+7+6、27+14+11+10+1、27+14+11+10+2、27+14+11+10+3、27+14+11+10+4、27+14+11+10+5、27+14+11+10+6、27+14+11+10+7+1、27+14+11+10+7+2、27+14+11+10+7+3、27+14+11+10+7+4、27+14+11+10+7+5、27+14+11+10+7+6、27+14+11+10+8+7+1、27+14+11+10+8+7+2、27+14+11+10+8+7+3、27+14+11+10+8+7+4、27+14+11+10+8+7+5、27+14+11+10+8+7+6、27+14+11+10+9+7+1、27+14+11+10+9+7+2、27+14+11+10+9+7+3、27+14+11+10+9+7+4、27+14+11+10+9+7+5、27+14+11+10+9+7+6、27+14+12+10+1、27+14+12+10+2、27+14+12+10+3、27+14+12+10+4、27+14+12+10+5、27+14+12+10+6、27+14+12+10+7+1、27+14+12+10+7+2、27+14+12+10+7+3、27+14+12+10+7+4、27+14+12+10+7+5、27+14+12+10+7+6、27+14+12+10+8+7+1、27+14+12+10+8+7+2、27+14+12+10+8+7+3、27
+14+12+10+8+7+4、27+14+12+10+8+7+5、27+14+12+10+8+7+6、27+14+12+10+9+7+1、27+14+12+10+9+7+2、27+14+12+10+9+7+3、27+14+12+10+9+7+4、27+14+12+10+9+7+5、27+14+12+10+9+7+6、27+14+13+10+1、27+14+13+10+2、27+14+13+10+3、27+14+13+10+4、27+14+13+10+5、27+14+13+10+6、27+14+13+10+7+1、27+14+13+10+7+2、27+14+13+10+7+3、27+14+13+10+7+4、27+14+13+10+7+5、27+14+13+10+7+6、27+14+13+10+8+7+1、27+14+13+10+8+7+2、27+14+13+10+8+7+3、27+14+13+10+8+7+4、27+14+13+10+8+7+5、27+14+13+10+8+7+6、27+14+13+10+9+7+1、27+14+13+10+9+7+2、27+14+13+10+9+7+3、27+14+13+10+9+7+4、27+14+13+10+9+7+5、27+14+13+10+9+7+6、27+15+1、27+15+2、27+15+3、27+15+4、27+15+5、27+15+6、27+15+7+1、27+15+7+2、27+15+7+3、27+15+7+4、27+15+7+5、27+15+7+6、27+15+8+7+1、27+15+8+7+2、27+15+8+7+3、27+15+8+7+4、27+15+8+7+5、27+15+8+7+6、27+15+9+7+1、27+15+9+7+2、27+15+9+7+3、27+15+9+7+4、27+15+9+7+5、27+15+9+7+6、27+15+10+1、27+15+10+2、27+15+10+3、27+15+10+4、27+15+10+5、27+15+10+6、27+15+10+7+1、27+15+10+7+2、27+15+10+7+3、27+15+10+7+4、27+15+10+7+5、27+15+10+7+6、27+15+10+8+7+1、27+15+10+8+7+2、27+15+10+8+7+3、27+15+10+8+7+4、27+15+10+8+7+5、27+15+10+8+7+6、27+15+10+9+7+1、27+15+10+9+7+2、27+15+10+9+7+3、27+15+10+9+7+4、27+15+10+9+7+5、27+15+10+9+7+6、27+15+11+10+1、27+15+11+10+2、27+15+11+10+3、27+15+11+10+4、27+15+11+10+5、27+15+11+10+6、27+15+11+10+7+1、27+15+11+10+7+2、27+15+11+10+7+3、27+15+11+10+7+4、27+15+11+10+7+5、27+15+11+10+7+6、27+15+11+10+8+7+1、27+15+11+10+8+7+2、27+15+11+10+8+7+3、27+15+11+10+8+7+4、27+15+11+10+8+7+5、27+15+11+10+8+7+6、27+15+11+10+9+7+1、27+15+11+10+9+7+2、27+15+11+10+9+7+3、27+15+11+10+9+7+4、27+15+11+10+9+7+5、27+15+11+10+9+7+6、27+15+12+10+1、27+15+12+10+2、27+15+12+10+3、27+15+12+10+4、27+15+12+10+5、27+15+12+10+6、27+15+12+10+7+1、27+15+12+10+7+2、27+15+12+10+7+3、27+15+12+10+7+4、27+15+12+10+7+5、27+15+12+10+7+6、27+15+12+10+8+7+1、27+15+12+10+8+7+2、27+15+12+10+8+7+3、27+15+12+10+8+7+4、27+15+12+10+8+7+5、27+15+12+10+8+7+6、27+15+12+10+9+7+1、27+15+12+10+9+7+2、27+15+12+10+9+7+3、27+15+12+10+9+7+4、27+15+12+10+9+7+5、27+15+12+10+9+7+6、27+15+13+10+1、27+15+13+10+2、27+15+13+10+3、27+15+13+10+4、
27+15+13+10+5、27+15+13+10+6、27+15+13+10+7+1、27+15+13+10+7+2、27+15+13+10+7+3、27+15+13+10+7+4、27+15+13+10+7+5、27+15+13+10+7+6、27+15+13+10+8+7+1、27+15+13+10+8+7+2、27+15+13+10+8+7+3、27+15+13+10+8+7+4、27+15+13+10+8+7+5、27+15+13+10+8+7+6、27+15+13+10+9+7+1、27+15+13+10+9+7+2、27+15+13+10+9+7+3、27+15+13+10+9+7+4、27+15+13+10+9+7+5、27+15+13+10+9+7+6、27+15+14+1、27+15+14+2、27+15+14+3、27+15+14+4、27+15+14+5、27+15+14+6、27+15+14+7+1、27+15+14+7+2、27+15+14+7+3、27+15+14+7+4、27+15+14+7+5、27+15+14+7+6、27+15+14+8+7+1、27+15+14+8+7+2、27+15+14+8+7+3、27+15+14+8+7+4、27+15+14+8+7+5、27+15+14+8+7+6、27+15+14+9+7+1、27+15+14+9+7+2、27+15+14+9+7+3、27+15+14+9+7+4、27+15+14+9+7+5、27+15+14+9+7+6、27+15+14+10+1、27+15+14+10+2、27+15+14+10+3、27+15+14+10+4、27+15+14+10+5、27+15+14+10+6、27+15+14+10+7+1、27+15+14+10+7+2、27+15+14+10+7+3、27+15+14+10+7+4、27+15+14+10+7+5、27+15+14+10+7+6、27+15+14+10+8+7+1、27+15+14+10+8+7+2、27+15+14+10+8+7+3、27+15+14+10+8+7+4、27+15+14+10+8+7+5、27+15+14+10+8+7+6、27+15+14+10+9+7+1、27+15+14+10+9+7+2、27+15+14+10+9+7+3、27+15+14+10+9+7+4、27+15+14+10+9+7+5、27+15+14+10+9+7+6、27+15+14+11+10+1、27+15+14+11+10+2、27+15+14+11+10+3、27+15+14+11+10+4、27+15+14+11+10+5、27+15+14+11+10+6、27+15+14+11+10+7+1、27+15+14+11+10+7+2、27+15+14+11+10+7+3、27+15+14+11+10+7+4、27+15+14+11+10+7+5、27+15+14+11+10+7+6、27+15+14+11+10+8+7+1、27+15+14+11+10+8+7+2、27+15+14+11+10+8+7+3、27+15+14+11+10+8+7+4、27+15+14+11+10+8+7+5、27+15+14+11+10+8+7+6、27+15+14+11+10+9+7+1、27+15+14+11+10+9+7+2、27+15+14+11+10+9+7+3、27+15+14+11+10+9+7+4、27+15+14+11+10+9+7+5、27+15+14+11+10+9+7+6、27+15+14+12+10+1、27+15+14+12+10+2、27+15+14+12+10+3、27+15+14+12+10+4、27+15+14+12+10+5、27+15+14+12+10+6、27+15+14+12+10+7+1、27+15+14+12+10+7+2、27+15+14+12+10+7+3、27+15+14+12+10+7+4、27+15+14+12+10+7+5、27+15+14+12+10+7+6、27+15+14+12+10+8+7+1、27+15+14+12+10+8+7+2、27+15+14+12+10+8+7+3、27+15+14+12+10+8+7+4、27+15+14+12+10+8+7+5、27+15+14+12+10+8+7+6、27+15+14+12+10+9+7+1、27+15+14+12+10+9+7+2、27+15+14+12+10+9+7+3、27+15+14+12+10+9+7+4、27+15+14+12+10+9+7+5、27+15+14+12+10+9+7+6、27+1
5+14+13+10+1、27+15+14+13+10+2、27+15+14+13+10+3、27+15+14+13+10+4、27+15+14+13+10+5、27+15+14+13+10+6、27+15+14+13+10+7+1、27+15+14+13+10+7+2、27+15+14+13+10+7+3、27+15+14+13+10+7+4、27+15+14+13+10+7+5、27+15+14+13+10+7+6、27+15+14+13+10+8+7+1、27+15+14+13+10+8+7+2、27+15+14+13+10+8+7+3、27+15+14+13+10+8+7+4、27+15+14+13+10+8+7+5、27+15+14+13+10+8+7+6、27+15+14+13+10+9+7+1、27+15+14+13+10+9+7+2、27+15+14+13+10+9+7+3、27+15+14+13+10+9+7+4、27+15+14+13+10+9+7+5、27+15+14+13+10+9+7+6、27+16+1、27+16+2、27+16+3、27+16+4、27+16+5、27+16+6、27+16+7+1、27+16+7+2、27+16+7+3、27+16+7+4、27+16+7+5、27+16+7+6、27+16+8+7+1、27+16+8+7+2、27+16+8+7+3、27+16+8+7+4、27+16+8+7+5、27+16+8+7+6、27+16+9+7+1、27+16+9+7+2、27+16+9+7+3、27+16+9+7+4、27+16+9+7+5、27+16+9+7+6、27+16+10+1、27+16+10+2、27+16+10+3、27+16+10+4、27+16+10+5、27+16+10+6、27+16+10+7+1、27+16+10+7+2、27+16+10+7+3、27+16+10+7+4、27+16+10+7+5、27+16+10+7+6、27+16+10+8+7+1、27+16+10+8+7+2、27+16+10+8+7+3、27+16+10+8+7+4、27+16+10+8+7+5、27+16+10+8+7+6、27+16+10+9+7+1、27+16+10+9+7+2、27+16+10+9+7+3、27+16+10+9+7+4、27+16+10+9+7+5、27+16+10+9+7+6、27+16+11+10+1、27+16+11+10+2、27+16+11+10+3、27+16+11+10+4、27+16+11+10+5、27+16+11+10+6、27+16+11+10+7+1、27+16+11+10+7+2、27+16+11+10+7+3、27+16+11+10+7+4、27+16+11+10+7+5、27+16+11+10+7+6、27+16+11+10+8+7+1、27+16+11+10+8+7+2、27+16+11+10+8+7+3、27+16+11+10+8+7+4、27+16+11+10+8+7+5、27+16+11+10+8+7+6、27+16+11+10+9+7+1、27+16+11+10+9+7+2、27+16+11+10+9+7+3、27+16+11+10+9+7+4、27+16+11+10+9+7+5、
27+16+11+10+9+7+6、27+16+12+10+1、27+16+12+10+2、27+16+12+10+3、27+16+12+10+4、27+16+12+10+5、27+16+12+10+6、27+16+12+10+7+1、27+16+12+10+7+2、27+16+12+10+7+3、27+16+12+10+7+4、27+16+12+10+7+5、27+16+12+10+7+6、27+16+12+10+8+7+1、27+16+12+10+8+7+2、27+16+12+10+8+7+3、27+16+12+10+8+7+4、27+16+12+10+8+7+5、27+16+12+10+8+7+6、27+16+12+10+9+7+1、27+16+12+10+9+7+2、27+16+12+10+9+7+3、27+16+12+10+9+7+4、27+16+12+10+9+7+5、27+16+12+10+9+7+6、27+16+13+10+1、27+16+13+10+2、27+16+13+10+3、27+16+13+10+4、27+16+13+10+5、27+16+13+10+6、27+16+13+10+7+1、27+16+13+10+7+2、27+16+13+10+7+3、27+16+13+10+7+
4、27+16+13+10+7+5、27+16+13+10+7+6、27+16+13+10+8+7+1、27+16+13+10+8+7+2、27+16+13+10+8+7+3、27+16+13+10+8+7+4、27+16+13+10+8+7+5、27+16+13+10+8+7+6、27+16+13+10+9+7+1、27+16+13+10+9+7+2、27+16+13+10+9+7+3、27+16+13+10+9+7+4、27+16+13+10+9+7+5、27+16+13+10+9+7+6、27+16+14+1、27+16+14+2、27+16+14+3、27+16+14+4、27+16+14+5、27+16+14+6、27+16+14+7+1、27+16+14+7+2、27+16+14+7+3、27+16+14+7+4、27+16+14+7+5、27+16+14+7+6、27+16+14+8+7+1、27+16+14+8+7+2、27+16+14+8+7+3、27+16+14+8+7+4、27+16+14+8+7+5、27+16+14+8+7+6、27+16+14+9+7+1、27+16+14+9+7+2、27+16+14+9+7+3、27+16+14+9+7+4、27+16+14+9+7+5、27+16+14+9+7+6、27+16+14+10+1、27+16+14+10+2、27+16+14+10+3、27+16+14+10+4、27+16+14+10+5、27+16+14+10+6、27+16+14+10+7+1、27+16+14+10+7+2、27+16+14+10+7+3、27+16+14+10+7+4、27+16+14+10+7+5、27+16+14+10+7+6、27+16+14+10+8+7+1、27+16+14+10+8+7+2、27+16+14+10+8+7+3、27+16+14+10+8+7+4、27+16+14+10+8+7+5、27+16+14+10+8+7+6、27+16+14+10+9+7+1、27+16+14+10+9+7+2、27+16+14+10+9+7+3、27+16+14+10+9+7+4、27+16+14+10+9+7+5、27+16+14+10+9+7+6、27+16+14+11+10+1、27+16+14+11+10+2、27+16+14+11+10+3、27+16+14+11+10+4、27+16+14+11+10+5、27+16+14+11+10+6、27+16+14+11+10+7+1、27+16+14+11+10+7+2、27+16+14+11+10+7+3、27+16+14+11+10+7+4、27+16+14+11+10+7+5、27+16+14+11+10+7+6、
27+16+14+11+10+8+7+1、27+16+14+11+10+8+7+2、27+16+14+11+10+8+7+3、27+16+14+11+10+8+7+4、27+16+14+11+10+8+7+5、27+16+14+11+10+8+7+6、27+16+14+11+10+9+7+1、27+16+14+11+10+9+7+2、27+16+14+11+10+9+7+3、27+16+14+11+10+9+7+4、27+16+14+11+10+9+7+5、27+16+14+11+10+9+7+6、27+16+14+12+10+1、27+16+14+12+10+2、27+16+14+12+10+3、27+16+14+12+10+4、27+16+14+12+10+5、27+16+14+12+10+6、27+16+14+12+10+7+1、27+16+14+12+10+7+2、27+16+14+12+10+7+3、27+16+14+12+10+7+4、27+16+14+12+10+7+5、27+16+14+12+10+7+6、27+16+14+12+10+8+7+1、27+16+14+12+10+8+7+2、27+16+14+12+10+8+7+3、27+16+14+12+10+8+7+4、27+16+14+12+10+8+7+5、27+16+14+12+10+8+7+6、27+16+14+12+10+9+7+1、27+16+14+12+10+9+7+2、27+16+14+12+10+9+7+3、27+16+14+12+10+9+7+4、27+16+14+12+10+9+7+5、27+16+14+12+10+9+7+6、27+16+14+13+10+1、27+16+14+13+10+2、27+16+14+13+10+3、27+16+14+13+10+4、27+16+14+13+
10+5、27+16+14+13+10+6、27+16+14+13+10+7+1、27+16+14+13+10+7+2、27+16+14+13+10+7+3、27+16+14+13+10+7+4、27+16+14+13+10+7+5、27+16+14+13+10+7+6、27+16+14+13+10+8+7+1、27+16+14+13+10+8+7+2、27+16+14+13+10+8+7+3、27+16+14+13+10+8+7+4、27+16+14+13+10+8+7+5、27+16+14+13+10+8+7+6、27+16+14+13+10+9+7+1、27+16+14+13+10+9+7+2、27+16+14+13+10+9+7+3、27+16+14+13+10+9+7+4、27+16+14+13+10+9+7+5、27+16+14+13+10+9+7+6、27+17+1、27+17+2、27+17+3、27+18+17+1、27+18+17+2、27+18+17+3、27+19+4、27+19+5、27+19+6、27+20+1、27+20+2、27+20+3、27+21+20+1、27+21+20+2、27+21+20+3、27+22+20+1、27+22+20+2、27+22+20+3、27+23+20+1、27+23+20+2、27+23+20+3、27+24+4、27+24+5、27+24+6、27+25+4、27+25+5、27+25+6、27+26+4、27+26+5、27+26+6、28+1、28+2、28+3、28+4、28+5、28+6、28+7+1、28+7+2、28+7+3、28+7+4、28+7+5、28+7+6、28+8+7+1、28+8+7+2、28+8+7+3、28+8+7+4、28+8+7+5、28+8+7+6、28+9+7+1、28+9+7+2、28+9+7+3、28+9+7+4、28+9+7+5、28+9+7+6、28+10+1、28+10+2、28+10+3、28+10+4、28+10+5、28+10+6、28+10+7+1、28+10+7+2、28+10+7+3、28+10+7+4、28+10+7+5、28+10+7+6、28+10+8+7+1、28+10+8+7+2、28+10+8+7+3、28+10+8+7+4、28+10+8+7+5、28+10+8+7+6、28+10+9+7+1、28+10+9+7+2、28+10+9+7+3、28+10+9+7+4、28+10+9+7+5、28+10+9+7+6、28+11+10+1、28+11+10+2、28+11+10+3、28+11+10+4、28+11+10+5、28+11+10+6、28+11+10+7+1、28+11+10+7+2、28+11+10+7+3、28+11+10+7+4、28+11+10+7+5、28+11+10+7+6、28+11+10+8+7+1、28+11+10+8+7+2、28+11+10+8+7+3、28+11+10+8+7+4、28+11+10+8+7+5、28+11+10+8+7+6、28+11+10+9+7+1、28+11+10+9+7+2、28+11+10+9+7+3、28+11+10+9+7+4、28+11+10+9+7+5、28+11+10+9+7+6、28+12+10+1、
28+12+10+2、28+12+10+3、28+12+10+4、28+12+10+5、28+12+10+6、28+12+10+7+1、28+12+10+7+2、28+12+10+7+3、28+12+10+7+4、28+12+10+7+5、28+12+10+7+6、28+12+10+8+7+1、28+12+10+8+7+2、28+12+10+8+7+3、28+12+10+8+7+4、28+12+10+8+7+5、28+12+10+8+7+6、28+12+10+9+7+1、
28+12+10+9+7+2、28+12+10+9+7+3、28+12+10+9+7+4、28+12+10+9+7+5、28+12+10+9+7+6、28+13+10+1、28+13+10+2、28+13+10+3、28+13+10+4、28+13+10+5、28+13+10+6、28+13+10+7+1、28+13+10+7+2、28+13+10+7+3、28+13+10+7+4、28+13+10+7+5、28+13+10+7+6、28+13+10+8+7+1、28+13+10+8+7+2、28+13+10+8+7+3、28+13+10+8+7+4、28+13+10+8+7+5、28+13+10+8+7+6、28+13+10+9+
7+1、28+13+10+9+7+2、28+13+10+9+7+3、28+13+10+9+7+4、28+13+10+9+7+5、28+13+10+9+7+6、28+14+1、28+14+2、28+14+3、28+14+4、28+14+5、28+14+6、28+14+7+1、28+14+7+2、28+14+7+3、28+14+7+4、28+14+7+5、28+14+7+6、28+14+8+7+1、28+14+8+7+2、28+14+8+7+3、28+14+8+7+4、28+14+8+7+5、28+14+8+7+6、28+14+9+7+1、28+14+9+7+2、28+14+9+7+3、28+14+9+7+4、28+14+9+7+5、28+14+9+7+6、28+14+10+1、28+14+10+2、28+14+10+3、28+14+10+4、28+14+10+5、28+14+10+6、28+14+10+7+1、28+14+10+7+2、28+14+10+7+3、28+14+10+7+4、28+14+10+7+5、28+14+10+7+6、28+14+10+8+7+1、28+14+10+8+7+2、28+14+10+8+7+3、28+14+10+8+7+4、28+14+10+8+7+5、28+14+10+8+7+6、28+14+10+9+7+1、28+14+10+9+7+2、28+14+10+9+7+3、28+14+10+9+7+4、28+14+10+9+7+5、28+14+10+9+7+6、28+14+11+10+1、28+14+11+10+2、28+14+11+10+3、28+14+11+10+4、
28+14+11+10+5、28+14+11+10+6、28+14+11+10+7+1、28+14+11+10+7+2、28+14+11+10+7+3、28+14+11+10+7+4、28+14+11+10+7+5、28+14+11+10+7+6、28+14+11+10+8+7+1、28+14+11+10+8+7+2、28+14+11+10+8+7+3、28+14+11+10+8+7+4、28+14+11+10+8+7+5、28+14+11+10+8+7+6、28+14+11+10+9+7+1、28+14+11+10+9+7+2、28+14+11+10+9+7+3、28+14+11+10+9+7+4、28+14+11+10+9+7+5、28+14+11+10+9+7+6、28+14+12+10+1、28+14+12+10+2、28+14+12+10+3、28+14+12+10+4、28+14+12+10+5、28+14+12+10+6、28+14+12+10+7+1、28+14+12+10+7+2、28+14+12+10+7+3、28+14+12+10+7+4、28+14+12+10+7+5、28+14+12+10+7+6、28+14+12+10+8+7+1、28+14+12+10+8+7+2、28+14+12+10+8+7+3、28+14+12+10+8+7+4、28+14+12+10+8+7+5、28+14+12+10+8+7+6、28+14+12+10+9+7+1、28+14+12+10+9+7+2、28+14+12+10+9+7+3、28+14+12+10+9+7+4、28+14+12+10+9+7+5、28+14+12+10+9+7+6、28+14+13+10+1、28+14+13+10+2、28+14+13+10+3、28+14+13+10+4、28+14+13+10+5、28+14+13+10+6、28+14+13+10+7+1、28+14+13+10+7+2、28+14+13+10+7+3、28+14+13+10+7+4、28+14+13+10+7+5、28+14+13+10+7+6、28+14+13+10+8+7+1、28+14+13+10+8+7+2、28+14+13+10+8+7+3、28+14+13+10+8+7+4、28+14+13+10+8+7+5、28+14+13+10+8+7+6、28+14+13+10+9+7+1、28+14+13+10+9+7+2、28+14+13+10+9+7+3、28+14+13+10+9+7+4、28+14+13+10+9+7+5、28+14+13+10+9+7+6、28+15+1、28+15+2、28+15+3、28+15+4、28+15+5、28+15+6、28+15+7+1、28+15+7+2、28+15+7+3、28+15+7+4、28+15+7+5、28+15+7+6、28+15+8+7+1、28+15+8+7+2、28+15+8+7+3、28+1
5+8+7+4、28+15+8+7+5、28+15+8+7+6、28+15+9+7+1、28+15+9+7+2、28+15+9+7+3、28+15+9+7+4、28+15+9+7+5、28+15+9+7+6、28+15+10+1、28+15+10+2、28+15+10+3、28+15+10+4、28+15+10+5、28+15+10+6、28+15+10+7+1、28+15+10+7+2、28+15+10+7+3、28+15+10+7+4、28+15+10+7+5、28+15+10+7+6、28+15+10+8+7+1、28+15+10+8+7+2、28+15+10+8+7+3、28+15+10+8+7+4、28+15+10+8+7+5、28+15+10+8+7+6、28+15+10+9+7+1、28+15+10+9+7+2、28+15+10+9+7+3、28+15+10+9+7+4、28+15+10+9+7+5、28+15+10+9+7+6、28+15+11+10+1、28+15+11+10+2、28+15+11+10+3、28+15+11+10+4、28+15+11+10+5、28+15+11+10+6、28+15+11+10+7+1、28+15+11+10+7+2、28+15+11+10+7+3、28+15+11+10+7+4、28+15+11+10+7+5、28+15+11+10+7+6、28+15+11+10+8+7+1、28+15+11+10+8+7+2、28+15+11+10+8+7+3、28+15+11+10+8+7+4、28+15+11+10+8+7+5、28+15+11+10+8+7+6、28+15+11+10+9+7+1、28+15+11+10+9+7+2、28+15+11+10+9+7+3、28+15+11+10+9+7+4、28+15+11+10+9+7+5、28+15+11+10+9+7+6、28+15+12+10+1、28+15+12+10+2、28+15+12+10+3、28+15+12+10+4、28+15+12+10+5、28+15+12+10+6、28+15+12+10+7+1、28+15+12+10+7+2、28+15+12+10+7+3、28+15+12+10+7+4、28+15+12+10+7+5、28+15+12+10+7+6、28+15+12+10+8+7+1、28+15+12+10+8+7+2、28+15+12+10+8+7+3、28+15+12+10+8+7+4、28+15+12+10+8+7+5、28+15+12+10+8+7+6、28+15+12+10+9+7+1、28+15+12+10+9+7+2、28+15+12+10+9+7+3、28+15+12+10+9+7+4、28+15+12+10+9+7+5、28+15+12+10+9+7+6、28+15+13+10+1、28+15+13+10+2、28+15+13+10+3、28+15+13+10+4、28+15+13+10+5、28+15+13+10+6、28+15+13+10+7+1、28+15+13+10+7+2、28+15+13+10+7+3、28+15+13+10+7+4、28+15+13+10+7+5、28+15+13+10+7+6、28+15+13+10+8+7+1、28+15+13+10+8+7+2、28+15+13+10+8+7+3、28+15+13+10+8+7+4、28+15+13+10+8+7+5、28+15+13+10+8+7+6、28+15+13+10+9+7+1、28+15+13+10+9+7+2、28+15+13+10+9+7+3、28+15+13+10+9+7+4、28+15+13+10+9+7+5、28+15+13+10+9+7+6、28+15+14+1、28+15+14+2、28+15+14+3、28+15+14+4、28+15+14+5、28+15+14+6、28+15+14+7+1、28+15+14+7+2、28+15+14+7+3、28+15+14+7+4、28+15+14+7+5、28+15+14+7+6、28+15+14+8+7+1、28+15+14+8+7+2、28+15+14+8+7+3、28+15+14+8+7+4、28+15+14+8+7+5、28+15+14+8+7+6、28+15+14+9+7+1、28+15+14+9+7+2、28+15+14+9+7+3、28+15+14+9+7+4、28+15+14+9+7+5、28+15+14+9+7+6、28+15+14+10+1、28+15+14+10+2、28+15+14+10+3、28+15+14+10+4、28+1
5+14+10+5、28+15+14+10+6、28+15+14+10+7+1、28+15+14+10+7+2、28+15+14+10+7+3、28+15+14+10+7+4、28+15+14+10+7+5、28+15+14+10+7+6、28+15+14+10+8+7+1、28+15+14+10+8+7+2、28+15+14+10+8+7+3、28+15+14+10+8+7+4、28+15+14+10+8+7+5、28+15+14+10+8+7+6、28+15+14+10+9+7+1、28+15+14+10+9+7+2、28+15+14+10+9+7+3、28+15+14+10+9+7+4、28+15+14+10+9+7+5、28+15+14+10+9+7+6、28+15+14+11+10+1、28+15+14+11+10+2、28+15+14+11+10+3、28+15+14+11+10+4、28+15+14+11+10+5、28+15+14+11+10+6、28+15+14+11+10+7+1、28+15+14+11+10+7+2、28+15+14+11+10+7+3、
28+15+14+11+10+7+4、28+15+14+11+10+7+5、28+15+14+11+10+7+6、28+15+14+11+10+8+7+1、28+15+14+11+10+8+7+2、28+15+14+11+10+8+7+3、28+15+14+11+10+8+7+4、28+15+14+11+10+8+7+5、28+15+14+11+10+8+7+6、28+15+14+11+10+9+7+1、28+15+14+11+10+9+7+2、28+15+14+11+10+9+7+3、28+15+14+11+10+9+7+4、28+15+14+11+10+9+7+5、28+15+14+11+10+9+7+6、28+15+14+12+10+1、28+15+14+12+10+2、28+15+14+12+10+3、28+15+14+12+10+4、28+15+14+12+10+5、28+15+14+12+10+6、28+15+14+12+10+7+1、28+15+14+12+10+7+2、28+15+14+12+10+7+3、28+15+14+12+10+7+4、28+15+14+12+10+7+5、28+15+14+12+10+7+6、28+15+14+12+10+8+7+1、28+15+14+12+10+8+7+2、28+15+14+12+10+8+7+3、28+15+14+12+10+8+7+4、28+15+14+12+10+8+7+5、28+15+14+12+10+8+7+6、28+15+14+12+10+9+7+1、28+15+14+12+10+9+7+2、28+15+14+12+10+9+7+3、28+15+14+12+10+9+7+4、28+15+14+12+10+9+7+5、28+15+14+12+10+9+7+6、28+15+14+13+10+1、28+15+14+13+10+2、28+15+14+13+10+3、28+15+14+13+10+4、28+15+14+13+10+5、28+15+14+13+10+6、28+15+14+13+10+7+1、28+15+14+13+10+7+2、28+15+14+13+10+7+3、28+15+14+13+10+7+4、28+15+14+13+10+7+5、28+15+14+13+10+7+6、28+15+14+13+10+8+7+1、28+15+14+13+10+8+7+2、28+15+14+13+10+8+7+3、28+15+14+13+10+8+7+4、28+15+14+13+10+8+7+5、28+15+14+13+10+8+7+6、28+15+14+13+10+9+7+1、28+15+14+13+10+9+7+2、28+15+14+13+10+9+7+3、28+15+14+13+10+9+7+4、28+15+14+13+10+9+7+5、28+15+14+13+10+9+7+6、28+16+1、28+16+2、28+16+3、28+16+4、28+16+5、28+16+6、28+16+7+1、28+16+7+2、28+16+7+3、28+16+7+4、28+16+7+5、28+16+7+6、28+16+8+7+1、28+16+8+7+2、28+16+8+7+3、28+16+8+7+4、28+16+8+7+5、28+16+8+7+6、28+16+9+7+1、28+16+9+7+2、28+16+9+7+3、28+16+9+7+4、28+16+9
+7+5、28+16+9+7+6、28+16+10+1、28+16+10+2、28+16+10+3、28+16+10+4、28+16+10+5、28+16+10+6、28+16+10+7+1、28+16+10+7+2、28+16+10+7+3、28+16+10+7+4、28+16+10+7+5、28+16+10+7+6、28+16+10+8+7+1、28+16+10+8+7+2、28+16+10+8+7+3、28+16+10+8+7+4、28+16+10+8+7+5、28+16+10+8+7+6、28+16+10+9+7+1、28+16+10+9+7+2、28+16+10+9+7+3、28+16+10+9+7+4、28+16+10+9+7+5、28+16+10+9+7+6、28+16+11+10+1、28+16+11+10+2、28+16+11+10+3、28+16+11+10+4、28+16+11+10+5、28+16+11+10+6、28+16+11+10+7+1、28+16+11+10+7+2、28+16+11+10+7+3、28+16+11+10+7+4、28+16+11+10+7+5、28+16+11+10+7+6、28+16+11+10+8+7+1、28+16+11+10+8+7+2、28+16+11+10+8+7+3、28+16+11+10+8+7+4、28+16+11+10+8+7+5、28+16+11+10+8+7+6、28+16+11+10+9+7+1、28+16+11+10+9+7+2、28+16+11+10+9+7+3、28+16+11+10+9+7+4、28+16+11+10+9+7+5、28+16+11+10+9+7+6、28+16+12+10+1、28+16+12+10+2、28+16+12+10+3、28+16+12+10+4、28+16+12+10+5、28+16+12+10+6、28+16+12+10+7+1、28+16+12+10+7+2、28+16+12+10+7+3、28+16+12+10+7+4、28+16+12+10+7+5、28+16+12+10+7+6、28+16+12+10+8+7+1、28+16+12+10+8+7+2、28+16+12+10+8+7+3、28+16+12+10+8+7+4、28+16+12+10+8+7+5、28+16+12+10+8+7+6、28+16+12+10+9+7+1、28+16+12+10+9+7+2、28+16+12+10+9+7+3、28+16+12+10+9+7+4、28+16+12+10+9+7+5、28+16+12+10+9+7+6、28+16+13+10+1、28+16+13+10+2、28+16+13+10+3、28+16+13+10+4、28+16+13+10+5、28+16+13+10+6、28+16+13+10+7+1、28+16+13+10+7+2、28+16+13+10+7+3、28+16+13+10+7+4、28+16+13+10+7+5、28+16+13+10+7+6、28+16+13+10+8+7+1、28+16+13+10+8+7+2、28+16+13+10+8+7+3、28+16+13+10+8+7+4、28+16+13+10+8+7+5、28+16+13+10+8+7+6、28+16+13+10+9+7+1、28+16+13+10+9+7+2、
28+16+13+10+9+7+3、28+16+13+10+9+7+4、28+16+13+10+9+7+5、28+16+13+10+9+7+6、28+16+14+1、28+16+14+2、28+16+14+3、28+16+14+4、28+16+14+5、28+16+14+6、28+16+14+7+1、28+16+14+7+2、28+16+14+7+3、28+16+14+7+4、28+16+14+7+5、28+16+14+7+6、28+16+14+8+7+1、28+16+14+8+7+2、28+16+14+8+7+3、28+16+14+8+7+4、28+16+14+8+7+5、28+16+14+8+7+6、28+16+14+9+7+1、28+16+14+9+7+2、28+16+14+9+7+3、28+16+14+9+7+4、28+16+14+9+7+5、28+16+14+9+7+6、28+16+14+10+1、28+16+14+10+2、28+16+14+10+3、28+16+14+10+4、28+16+14+10+5、28+16+14+10+6、28+16+14+10+7+1、28+16+14+10+7+2、28+16+14
+10+7+3、28+16+14+10+7+4、28+16+14+10+7+5、28+16+14+10+7+6、28+16+14+10+8+7+1、28+16+14+10+8+7+2、28+16+14+10+8+7+3、28+16+14+10+8+7+4、28+16+14+10+8+7+5、28+16+14+10+8+7+6、28+16+14+10+9+7+1、28+16+14+10+9+7+2、28+16+14+10+9+7+3、28+16+14+10+9+7+4、28+16+14+10+9+7+5、28+16+14+10+9+7+6、28+16+14+11+10+1、28+16+14+11+10+2、28+16+14+11+10+3、28+16+14+11+10+4、28+16+14+11+10+5、28+16+14+11+10+6、28+16+14+11+10+7+1、28+16+14+11+10+7+2、28+16+14+11+10+7+3、28+16+14+11+10+7+4、28+16+14+11+10+7+5、28+16+14+11+10+7+6、28+16+14+11+10+8+7+1、28+16+14+11+10+8+7+2、28+16+14+11+10+8+7+3、28+16+14+11+10+8+7+4、28+16+14+11+10+8+7+5、28+16+14+11+10+8+7+6、28+16+14+11+10+9+7+1、28+16+14+11+10+9+7+2、28+16+14+11+10+9+7+3、28+16+14+11+10+9+7+4、28+16+14+11+10+9+7+5、28+16+14+11+10+9+7+6、28+16+14+12+10+1、28+16+14+12+10+2、28+16+14+12+10+3、28+16+14+12+10+4、28+16+14+12+10+5、28+16+14+12+10+6、28+16+14+12+10+7+1、28+16+14+12+10+7+2、28+16+14+12+10+7+3、28+16+14+12+10+7+4、28+16+14+12+10+7+5、28+16+14+12+10+7+6、28+16+14+12+10+8+7+1、28+16+14+12+10+8+7+2、28+16+14+12+10+8+7+3、28+16+14+12+10+8+7+4、28+16+14+12+10+8+7+5、28+16+14+12+10+8+7+6、28+16+14+12+10+9+7+1、28+16+14+12+10+9+7+2、28+16+14+12+10+9+7+3、28+16+14+12+10+9+7+4、28+16+14+12+10+9+7+5、28+16+14+12+10+9+7+6、28+16+14+13+10+1、28+16+14+13+10+2、28+16+14+13+10+3、28+16+14+13+10+4、28+16+14+13+10+5、28+16+14+13+10+6、28+16+14+13+10+7+1、28+16+14+13+10+7+2、28+16+14+13+10+7+3、28+16+14+13+10+7+4、28+16+14+13+10+7+5、28+16+14+13+10+7+6、28+16+14+13+10+8+7+1、28+16+14+13+10+8+7+2、28+16+14+13+10+8+7+3、28+16+14+13+10+8+7+4、28+16+14+13+10+8+7+5、28+16+14+13+10+8+7+6、28+16+14+13+10+9+7+1、28+16+14+13+10+9+7+2、28+16+14+13+10+9+7+3、28+16+14+13+10+9+7+4、28+16+14+13+10+9+7+5、28+16+14+13+10+9+7+6、28+17+1、28+17+2、28+17+3、
28+18+17+1、28+18+17+2、28+18+17+3、28+19+4、28+19+5、28+19+6、28+20+1、28+20+2、28+20+3、28+21+20+1、28+21+20+2、28+21+20+3、28+22+20+1、28+22+20+2、28+22+20+3、28+23+20+1、28+23+20+2、28+23+20+3、28+24+4、28+24+5、28+24+6、28+25+4、28+25+5、28+25+6、28+26+4、28+26+5、28+26+6、29+1、29+2、29+3、36+2、36+3、36+
4、36+5、36+6、36+7+1、36+7+2、36+7+3、36+7+4、36+7+5、36+7+6、36+8+7+1、36+8+7+2、36+8+7+3、36+8+7+4、36+8+7+5、36+8+7+6、36+9+7+1、36+9+7+2、36+9+7+3、36+9+7+4、36+9+7+5、36+9+7+6、36+10+1、36+10+2、36+10+3、36+10+4、36+10+5、36+10+6、36+10+7+1、36+10+7+2、36+10+7+3、36+10+7+4、36+10+7+5、36+10+7+6、36+10+8+7+1、36+10+8+7+2、36+10+8+7+3、36+10+8+7+4、36+10+8+7+5、36+10+8+7+6、36+10+9+7+1、36+10+9+7+2、36+10+9+7+3、36+10+9+7+4、36+10+9+7+5、36+10+9+7+6、36+11+10+1、36+11+10+2、36+11+10+3、36+11+10+4、36+11+10+5、36+11+10+6、36+11+10+7+1、36+11+10+7+2、36+11+10+7+3、36+11+10+7+4、36+11+10+7+5、36+11+10+7+6、36+11+10+8+7+1、36+11+10+8+7+2、36+11+10+8+7+3、36+11+10+8+7+4、36+11+10+8+7+5、36+11+10+8+7+6、36+11+10+9+7+1、36+11+10+9+7+2、36+11+10+9+7+3、36+11+10+9+7+4、36+11+10+9+7+5、36+11+10+9+7+6、36+12+10+1、36+12+10+2、36+12+10+3、36+12+10+4、36+12+10+5、36+12+10+6、36+12+10+7+1、36+12+10+7+2、36+12+10+7+3、36+12+10+7+4、36+12+10+7+5、36+12+10+7+6、36+12+10+8+7+1、36+12+10+8+7+2、36+12+10+8+7+3、36+12+10+8+7+4、36+12+10+8+7+5、36+12+10+8+7+6、36+12+10+9+7+1、36+12+10+9+7+2、36+12+10+9+7+3、36+12+10+9+7+4、36+12+10+9+7+5、36+12+10+9+7+6、36+13+10+1、36+13+10+2、36+13+10+3、36+13+10+4、36+13+10+5、36+13+10+6、36+13+10+7+1、36+13+10+7+2、36+13+10+7+3、36+13+10+7+4、36+13+10+7+5、36+13+10+7+6、36+13+10+8+7+1、36+13+10+8+7+2、36+13+10+8+7+3、36+13+10+8+7+4、36+13+10+8+7+5、36+13+10+8+7+6、36+13+10+9+7+1、36+13+10+9+7+2、36+13+10+9+7+3、36+13+10+9+7+4、36+13+10+9+7+5、36+13+10+9+7+6、36+14+1、36+14+2、36+14+3、36+14+4、36+14+5、36+14+6、
36+14+7+1、36+14+7+2、36+14+7+3、36+14+7+4、36+14+7+5、36+14+7+6、36+14+8+7+1、36+14+8+7+2、36+14+8+7+3、36+14+8+7+4、36+14+8+7+5、36+14+8+7+6、36+14+9+7+1、36+14+9+7+2、36+14+9+7+3、36+14+9+7+4、36+14+9+7+5、36+14+9+7+6、36+14+10+1、36+14+10+2、36+14+10+3、36+14+10+4、36+14+10+5、36+14+10+6、36+14+10+7+1、36+14+10+7+2、36+14+10+7+3、36+14+10+7+4、36+14+10+7+5、36+14+10+7+6、36+14+10+8+7+1、36+14+10+8+7+2、36+14+10+8+7+3、36+14+10+8+7+4、36+14+10+8+7+5、36+14+10+8+7+6、36+14+10+9+7+1、36+14+10+9+7+2、36+14+10+9+7+3、36+14+10+9+7+4、36+14+10+9+7+5、36+14+10+9+7+6、36+14+11+10+1、36+14+11+10+2、36+1
4+11+10+3、36+14+11+10+4、36+14+11+10+5、36+14+11+10+6、36+14+11+10+7+1、36+14+11+10+7+2、36+14+11+10+7+3、36+14+11+10+7+4、36+14+11+10+7+5、36+14+11+10+7+6、36+14+11+10+8+7+1、36+14+11+10+8+7+2、36+14+11+10+8+7+3、36+14+11+10+8+7+4、36+14+11+10+8+7+5、36+14+11+10+8+7+6、36+14+11+10+9+7+1、36+14+11+10+9+7+2、36+14+11+10+9+7+3、36+14+11+10+9+7+4、36+14+11+10+9+7+5、36+14+11+10+9+7+6、36+14+12+10+1、36+14+12+10+2、36+14+12+10+3、36+14+12+10+4、36+14+12+10+5、36+14+12+10+6、36+14+12+10+7+1、36+14+12+10+7+2、36+14+12+10+7+3、36+14+12+10+7+4、36+14+12+10+7+5、36+14+12+10+7+6、36+14+12+10+8+7+1、36+14+12+10+8+7+2、36+14+12+10+8+7+3、36+14+12+10+8+7+4、36+14+12+10+8+7+5、36+14+12+10+8+7+6、36+14+12+10+9+7+1、36+14+12+10+9+7+2、36+14+12+10+9+7+3、36+14+12+10+9+7+4、36+14+12+10+9+7+5、36+14+12+10+9+7+6、36+14+13+10+1、36+14+13+10+2、36+14+13+10+3、36+14+13+10+4、36+14+13+10+5、36+14+13+10+6、36+14+13+10+7+1、36+14+13+10+7+2、36+14+13+10+7+3、36+14+13+10+7+4、36+14+13+10+7+5、36+14+13+10+7+6、36+14+13+10+8+7+1、36+14+13+10+8+7+2、36+14+13+10+8+7+3、36+14+13+10+8+7+4、36+14+13+10+8+7+5、36+14+13+10+8+7+6、36+14+13+10+9+7+1、36+14+13+10+9+7+2、36+14+13+10+9+7+3、36+14+13+10+9+7+4、36+14+13+10+9+7+5、36+14+13+10+9+7+6、36+15+1、36+15+2、36+15+3、36+15+4、36+15+5、36+15+6、36+15+7+1、36+15+7+2、36+15+7+3、36+15+7+4、36+15+7+5、36+15+7+6、36+15+8+7+1、36+15+8+7+2、36+15+8+7+3、36+15+8+7+4、36+15+8+7+5、36+15+8+7+6、36+15+9+7+1、36+15+9+7+2、36+15+9+7+3、36+15+9+7+4、36+15+9+7+5、36+15+9+7+6、36+15+10+1、36+15+10+2、36+15+10+3、36+15+10+4、36+15+10+5、36+15+10+6、36+15+10+7+1、36+15+10+7+2、36+15+10+7+3、36+15+10+7+4、36+15+10+7+5、36+15+10+7+6、36+15+10+8+7+1、36+15+10+8+7+2、36+15+10+8+7+3、36+15+10+8+7+4、36+15+10+8+7+5、36+15+10+8+7+6、36+15+10+9+7+1、36+15+10+9+7+2、
36+15+10+9+7+3、36+15+10+9+7+4、36+15+10+9+7+5、36+15+10+9+7+6、36+15+11+10+1、36+15+11+10+2、36+15+11+10+3、36+15+11+10+4、36+15+11+10+5、36+15+11+10+6、36+15+11+10+7+1、36+15+11+10+7+2、36+15+11+10+7+3、36+15+11+10+7+4、36+15+11+10+7+5、36+15+11+10+7+6、36+15+11+10+8+7+1、36+15+11+10+8+7+2、36+15+11+10+8+7+3、36+15+11+10+8+7+4、36+15+11
+10+8+7+5、36+15+11+10+8+7+6、36+15+11+10+9+7+1、36+15+11+10+9+7+2、36+15+11+10+9+7+3、36+15+11+10+9+7+4、36+15+11+10+9+7+5、36+15+11+10+9+7+6、36+15+12+10+1、36+15+12+10+2、36+15+12+10+3、36+15+12+10+4、36+15+12+10+5、36+15+12+10+6、36+15+12+10+7+1、36+15+12+10+7+2、36+15+12+10+7+3、36+15+12+10+7+4、36+15+12+10+7+5、36+15+12+10+7+6、36+15+12+10+8+7+1、36+15+12+10+8+7+2、36+15+12+10+8+7+3、36+15+12+10+8+7+4、36+15+12+10+8+7+5、36+15+12+10+8+7+6、36+15+12+10+9+7+1、36+15+12+10+9+7+2、36+15+12+10+9+7+3、36+15+12+10+9+7+4、36+15+12+10+9+7+5、36+15+12+10+9+7+6、36+15+13+10+1、36+15+13+10+2、36+15+13+10+3、36+15+13+10+4、36+15+13+10+5、36+15+13+10+6、36+15+13+10+7+1、36+15+13+10+7+2、36+15+13+10+7+3、36+15+13+10+7+4、36+15+13+10+7+5、36+15+13+10+7+6、36+15+13+10+8+7+1、36+15+13+10+8+7+2、36+15+13+10+8+7+3、36+15+13+10+8+7+4、36+15+13+10+8+7+5、36+15+13+10+8+7+6、36+15+13+10+9+7+1、36+15+13+10+9+7+2、36+15+13+10+9+7+3、36+15+13+10+9+7+4、36+15+13+10+9+7+5、36+15+13+10+9+7+6、36+15+14+1、36+15+14+2、36+15+14+3、36+15+14+4、36+15+14+5、36+15+14+6、36+15+14+7+1、36+15+14+7+2、36+15+14+7+3、36+15+14+7+4、36+15+14+7+5、36+15+14+7+6、36+15+14+8+7+1、36+15+14+8+7+2、36+15+14+8+7+3、36+15+14+8+7+4、36+15+14+8+7+5、36+15+14+8+7+6、36+15+14+9+7+1、36+15+14+9+7+2、36+15+14+9+7+3、36+15+14+9+7+4、36+15+14+9+7+5、36+15+14+9+7+6、36+15+14+10+1、36+15+14+10+2、36+15+14+10+3、36+15+14+10+4、36+15+14+10+5、36+15+14+10+6、36+15+14+10+7+1、36+15+14+10+7+2、36+15+14+10+7+3、36+15+14+10+7+4、36+15+14+10+7+5、36+15+14+10+7+6、36+15+14+10+8+7+1、36+15+14+10+8+7+2、36+15+14+10+8+7+3、36+15+14+10+8+7+4、36+15+14+10+8+7+5、36+15+14+10+8+7+6、36+15+14+10+9+7+1、36+15+14+10+9+7+2、36+15+14+10+9+7+3、36+15+14+10+9+7+4、36+15+14+10+9+7+5、
36+15+14+10+9+7+6、36+15+14+11+10+1、36+15+14+11+10+2、36+15+14+11+10+3、36+15+14+11+10+4、36+15+14+11+10+5、36+15+14+11+10+6、36+15+14+11+10+7+1、36+15+14+11+10+7+2、36+15+14+11+10+7+3、36+15+14+11+10+7+4、36+15+14+11+10+7+5、36+15+14+11+10+7+6、36+15+14+11+10+8+7+1、36+15+14+11+10+8+7+2、36+15+14+11+10+8+7+3、36+15+14+11+10+8+7+4、36+15+14+11+10+8+7+5、36+15+14+11+10+8+7+6、
36+15+14+11+10+9+7+1、36+15+14+11+10+9+7+2、36+15+14+11+10+9+7+3、36+15+14+11+10+9+7+4、36+15+14+11+10+9+7+5、36+15+14+11+10+9+7+6、36+15+14+12+10+1、36+15+14+12+10+2、36+15+14+12+10+3、36+15+14+12+10+4、36+15+14+12+10+5、36+15+14+12+10+6、36+15+14+12+10+7+1、36+15+14+12+10+7+2、36+15+14+12+10+7+3、36+15+14+12+10+7+4、36+15+14+12+10+7+5、36+15+14+12+10+7+6、36+15+14+12+10+8+7+1、36+15+14+12+10+8+7+2、36+15+14+12+10+8+7+3、36+15+14+12+10+8+7+4、36+15+14+12+10+8+7+5、36+15+14+12+10+8+7+6、36+15+14+12+10+9+7+1、36+15+14+12+10+9+7+2、36+15+14+12+10+9+7+3、36+15+14+12+10+9+7+4、36+15+14+12+10+9+7+5、36+15+14+12+10+9+7+6、36+15+14+13+10+1、36+15+14+13+10+2、36+15+14+13+10+3、36+15+14+13+10+4、36+15+14+13+10+5、36+15+14+13+10+6、36+15+14+13+10+7+1、36+15+14+13+10+7+2、36+15+14+13+10+7+3、36+15+14+13+10+7+4、36+15+14+13+10+7+5、36+15+14+13+10+7+6、36+15+14+13+10+8+7+1、36+15+14+13+10+8+7+2、36+15+14+13+10+8+7+3、36+15+14+13+10+8+7+4、36+15+14+13+10+8+7+5、36+15+14+13+10+8+7+6、36+15+14+13+10+9+7+1、36+15+14+13+10+9+7+2、36+15+14+13+10+9+7+3、36+15+14+13+10+9+7+4、36+15+14+13+10+9+7+5、36+15+14+13+10+9+7+6、36+16+1、36+16+2、36+16+3、36+16+4、36+16+5、36+16+6、36+16+7+1、36+16+7+2、36+16+7+3、36+16+7+4、36+16+7+5、36+16+7+6、36+16+8+7+1、36+16+8+7+2、36+16+8+7+3、36+16+8+7+4、36+16+8+7+5、36+16+8+7+6、36+16+9+7+1、36+16+9+7+2、36+16+9+7+3、36+16+9+7+4、36+16+9+7+5、36+16+9+7+6、36+16+10+1、36+16+10+2、36+16+10+3、36+16+10+4、36+16+10+5、36+16+10+6、36+16+10+7+1、
36+16+10+7+2、36+16+10+7+3、36+16+10+7+4、36+16+10+7+5、36+16+10+7+6、36+16+10+8+7+1、36+16+10+8+7+2、36+16+10+8+7+3、36+16+10+8+7+4、36+16+10+8+7+5、36+16+10+8+7+6、36+16+10+9+7+1、36+16+10+9+7+2、36+16+10+9+7+3、36+16+10+9+7+4、36+16+10+9+7+5、36+16+10+9+7+6、36+16+11+10+1、36+16+11+10+2、36+16+11+10+3、36+16+11+10+4、36+16+11+10+5、36+16+11+10+6、36+16+11+10+7+1、36+16+11+10+7+2、36+16+11+10+7+3、36+16+11+10+7+4、36+16+11+10+7+5、36+16+11+10+7+6、36+16+11+10+8+7+1、36+16+11+10+8+7+2、36+16+11+10+8+7+3、36+16+11+10+8+7+4、36+16+11+10+8+7+5、36+16+11+10+8+7+6、36+16+11+10+9+7+1、36+16+11+10+9+7+2、36+16+11+10+9+7+3、36+16+11+10+9
+7+4、36+16+11+10+9+7+5、36+16+11+10+9+7+6、36+16+12+10+1、36+16+12+10+2、36+16+12+10+3、36+16+12+10+4、36+16+12+10+5、36+16+12+10+6、36+16+12+10+7+1、36+16+12+10+7+2、36+16+12+10+7+3、36+16+12+10+7+4、36+16+12+10+7+5、36+16+12+10+7+6、36+16+12+10+8+7+1、36+16+12+10+8+7+2、36+16+12+10+8+7+3、36+16+12+10+8+7+4、36+16+12+10+8+7+5、36+16+12+10+8+7+6、36+16+12+10+9+7+1、36+16+12+10+9+7+2、36+16+12+10+9+7+3、36+16+12+10+9+7+4、36+16+12+10+9+7+5、36+16+12+10+9+7+6、36+16+13+10+1、36+16+13+10+2、36+16+13+10+3、36+16+13+10+4、36+16+13+10+5、36+16+13+10+6、36+16+13+10+7+1、36+16+13+10+7+2、36+16+13+10+7+3、36+16+13+10+7+4、36+16+13+10+7+5、36+16+13+10+7+6、36+16+13+10+8+7+1、36+16+13+10+8+7+2、36+16+13+10+8+7+3、36+16+13+10+8+7+4、36+16+13+10+8+7+5、36+16+13+10+8+7+6、36+16+13+10+9+7+1、36+16+13+10+9+7+2、36+16+13+10+9+7+3、36+16+13+10+9+7+4、36+16+13+10+9+7+5、36+16+13+10+9+7+6、36+16+14+1、36+16+14+2、36+16+14+3、36+16+14+4、36+16+14+5、36+16+14+6、36+16+14+7+1、36+16+14+7+2、36+16+14+7+3、36+16+14+7+4、36+16+14+7+5、36+16+14+7+6、36+16+14+8+7+1、36+16+14+8+7+2、36+16+14+8+7+3、36+16+14+8+7+4、36+16+14+8+7+5、36+16+14+8+7+6、36+16+14+9+7+1、36+16+14+9+7+2、36+16+14+9+7+3、36+16+14+9+7+4、36+16+14+9+7+5、36+16+14+9+7+6、36+16+14+10+1、36+16+14+10+2、36+16+14+10+3、36+16+14+10+4、36+16+14+10+5、36+16+14+10+6、36+16+14+10+7+1、36+16+14+10+7+2、36+16+14+10+7+3、36+16+14+10+7+4、36+16+14+10+7+5、36+16+14+10+7+6、36+16+14+10+8+7+1、36+16+14+10+8+7+2、36+16+14+10+8+7+3、36+16+14+10+8+7+4、36+16+14+10+8+7+5、36+16+14+10+8+7+6、36+16+14+10+9+7+1、36+16+14+10+9+7+2、36+16+14+10+9+7+3、36+16+14+10+9+7+4、36+16+14+10+9+7+5、36+16+14+10+9+7+6、36+16+14+11+10+1、36+16+14+11+10+2、36+16+14+11+10+3、36+16+14+11+10+4、36+16+14+11+10+5、36+16+14+11+10+6、36+16+14+11+10+7+1、36+16+14+11+10+7+2、36+16+14+11+10+7+3、36+16+14+11+10+7+4、36+16+14+11+10+7+5、
36+16+14+11+10+7+6、36+16+14+11+10+8+7+1、36+16+14+11+10+8+7+2、36+16+14+11+10+8+7+3、36+16+14+11+10+8+7+4、36+16+14+11+10+8+7+5、36+16+14+11+10+8+7+6、36+16+14+11+10+9+7+1、36+16+14+11+10+9+7+2、36+16+14+11+10+9+7+3、36+16+14+11+10+9+7+4、36+16+14+11
+10+9+7+5、36+16+14+11+10+9+7+6、36+16+14+12+10+1、36+16+14+12+10+2、36+16+14+12+10+3、36+16+14+12+10+4、36+16+14+12+10+5、36+16+14+12+10+6、36+16+14+12+10+7+1、36+16+14+12+10+7+2、36+16+14+12+10+7+3、36+16+14+12+10+7+4、36+16+14+12+10+7+5、36+16+14+12+10+7+6、36+16+14+12+10+8+7+1、36+16+14+12+10+8+7+2、36+16+14+12+10+8+7+3、36+16+14+12+10+8+7+4、36+16+14+12+10+8+7+5、36+16+14+12+10+8+7+6、36+16+14+12+10+9+7+1、36+16+14+12+10+9+7+2、36+16+14+12+10+9+7+3、36+16+14+12+10+9+7+4、36+16+14+12+10+9+7+5、36+16+14+12+10+9+7+6、36+16+14+13+10+1、36+16+14+13+10+2、36+16+14+13+10+3、36+16+14+13+10+4、36+16+14+13+10+5、36+16+14+13+10+6、36+16+14+13+10+7+1、36+16+14+13+10+7+2、36+16+14+13+10+7+3、36+16+14+13+10+7+4、36+16+14+13+10+7+5、36+16+14+13+10+7+6、36+16+14+13+10+8+7+1、36+16+14+13+10+8+7+2、36+16+14+13+10+8+7+3、36+16+14+13+10+8+7+4、36+16+14+13+10+8+7+5、36+16+14+13+10+8+7+6、36+16+14+13+10+9+7+1、36+16+14+13+10+9+7+2、36+16+14+13+10+9+7+3、36+16+14+13+10+9+7+4、36+16+14+13+10+9+7+5、36+16+14+13+10+9+7+6、36+17+1、36+17+2、36+17+3、36+18+17+1、36+18+17+2、36+18+17+3、36+19+4、36+19+5、36+19+6、36+20+1、36+20+2、36+20+3、36+21+20+1、36+21+20+2、36+21+20+3、36+22+20+1、36+22+20+2、36+22+20+3、36+23+20+1、36+23+20+2、36+23+20+3、36+24+4、36+24+5、36+24+6、36+25+4、36+25+5、36+25+6、36+26+4、36+26+5、36+26+6、36+27+1、36+27+2、36+27+3、36+27+4、36+27+5、36+27+6、36+27+7+1、36+27+7+2、36+27+7+3、36+27+7+4、36+27+7+5、36+27+7+6、36+27+8+7+1、36+27+8+7+2、36+27+8+7+3、36+27+8+7+4、36+27+8+7+5、36+27+8+7+6、36+27+9+7+1、36+27+9+7+2、36+27+9+7+3、36+27+9+7+4、36+27+9+7+5、36+27+9+7+6、36+27+10+1、36+27+10+2、36+27+10+3、36+27+10+4、36+27+10+5、36+27+10+6、36+27+10+7+1、36+27+10+7+2、36+27+10+7+3、36+27+10+7+4、36+27+10+7+5、36+27+10+7+6、36+27+10+8+7+1、36+27+10+8+7+2、36+27+10+8+7+3、36+27+10+8+7+4、36+27+10+8+7+5、36+27+10+8+7+6、36+27+10+9+7+1、36+27+10+9+7+2、36+27+10+9+7+3、36+27+10+9+7+4、36+27+10+9+7+5、36+27+10+9+7+6、36+27+11+10+1、36+27+11+10+2、36+27+11+10+3、36+27+11+10+4、36+27+11+10+5、36+27+11+10+6、36+27+11+10+7+1、36+27+11+10+7+2、36+27+11+10+7+3、36+27+11+10+7+4、36+27+11+10+7+5、36+27+11+10+7+6、3
6+27+11+10+8+7+1、36+27+11+10+8+7+2、36+27+11+10+8+7+3、36+27+11+10+8+7+4、36+27+11+10+8+7+5、36+27+11+10+8+7+6、36+27+11+10+9+7+1、36+27+11+10+9+7+2、36+27+11+10+9+7+3、36+27+11+10+9+7+4、36+27+11+10+9+7+5、36+27+11+10+9+7+6、36+27+12+10+1、36+27+12+10+2、36+27+12+10+3、36+27+12+10+4、36+27+12+10+5、36+27+12+10+6、36+27+12+10+7+1、36+27+12+10+7+2、36+27+12+10+7+3、36+27+12+10+7+4、36+27+12+10+7+5、36+27+12+10+7+6、36+27+12+10+8+7+1、36+27+12+10+8+7+2、36+27+12+10+8+7+3、36+27+12+10+8+7+4、36+27+12+10+8+7+5、36+27+12+10+8+7+6、36+27+12+10+9+7+1、36+27+12+10+9+7+2、36+27+12+10+9+7+3、36+27+12+10+9+7+4、36+27+12+10+9+7+5、36+27+12+10+9+7+6、36+27+13+10+1、36+27+13+10+2、36+27+13+10+3、36+27+13+10+4、36+27+13+10+5、36+27+13+10+6、36+27+13+10+7+1、36+27+13+10+7+2、36+27+13+10+7+3、36+27+13+10+7+4、36+27+13+10+7+5、36+27+13+10+7+6、36+27+13+10+8+7+1、36+27+13+10+8+7+2、36+27+13+10+8+7+3、36+27+13+10+8+7+4、36+27+13+10+8+7+5、36+27+13+10+8+7+6、36+27+13+10+9+7+1、36+27+13+10+9+7+2、
36+27+13+10+9+7+3、36+27+13+10+9+7+4、36+27+13+10+9+7+5、36+27+13+10+9+7+6、36+27+14+1、36+27+14+2、36+27+14+3、36+27+14+4、36+27+14+5、36+27+14+6、36+27+14+7+1、36+27+14+7+2、36+27+14+7+3、36+27+14+7+4、36+27+14+7+5、36+27+14+7+6、36+27+14+8+7+1、36+27+14+8+7+2、36+27+14+8+7+3、36+27+14+8+7+4、36+27+14+8+7+5、36+27+14+8+7+6、36+27+14+9+7+1、36+27+14+9+7+2、36+27+14+9+7+3、36+27+14+9+7+4、36+27+14+9+7+5、36+27+14+9+7+6、36+27+14+10+1、36+27+14+10+2、36+27+14+10+3、36+27+14+10+4、36+27+14+10+5、36+27+14+10+6、36+27+14+10+7+1、36+27+14+10+7+2、36+27+14+10+7+3、36+27+14+10+7+4、36+27+14+10+7+5、36+27+14+10+7+6、36+27+14+10+8+7+1、36+27+14+10+8+7+2、36+27+14+10+8+7+3、36+27+14+10+8+7+4、36+27+14+10+8+7+5、36+27+14+10+8+7+6、36+27+14+10+9+7+1、36+27+14+10+9+7+2、36+27+14+10+9+7+3、36+27+14+10+9+7+4、36+27+14+10+9+7+5、36+27+14+10+9+7+6、36+27+14+11+10+1、36+27+14+11+10+2、36+27+14+11+10+3、36+27+14+11+10+4、36+27+14+11+10+5、36+27+14+11+10+6、36+27+14+11+10+7+1、36+27+14+11+10+7+2、36+27+14+11+10+7+3、36+27+14+11+10+7+4、36+27+14+11+10+7+5、36+27+14+11+10+7+6、36+27+14+11+10+8+7+1、36+27+14+11
+10+8+7+2、36+27+14+11+10+8+7+3、36+27+14+11+10+8+7+4、36+27+14+11+10+8+7+5、36+27+14+11+10+8+7+6、36+27+14+11+10+9+7+1、36+27+14+11+10+9+7+2、36+27+14+11+10+9+7+3、36+27+14+11+10+9+7+4、36+27+14+11+10+9+7+5、36+27+14+11+10+9+7+6、36+27+14+12+10+1、36+27+14+12+10+2、36+27+14+12+10+3、36+27+14+12+10+4、36+27+14+12+10+5、36+27+14+12+10+6、36+27+14+12+10+7+1、36+27+14+12+10+7+2、36+27+14+12+10+7+3、36+27+14+12+10+7+4、36+27+14+12+10+7+5、36+27+14+12+10+7+6、36+27+14+12+10+8+7+1、36+27+14+12+10+8+7+2、36+27+14+12+10+8+7+3、36+27+14+12+10+8+7+4、36+27+14+12+10+8+7+5、36+27+14+12+10+8+7+6、36+27+14+12+10+9+7+1、36+27+14+12+10+9+7+2、36+27+14+12+10+9+7+3、36+27+14+12+10+9+7+4、36+27+14+12+10+9+7+5、
36+27+14+12+10+9+7+6、36+27+14+13+10+1、36+27+14+13+10+2、36+27+14+13+10+3、36+27+14+13+10+4、36+27+14+13+10+5、36+27+14+13+10+6、36+27+14+13+10+7+1、36+27+14+13+10+7+2、36+27+14+13+10+7+3、36+27+14+13+10+7+4、36+27+14+13+10+7+5、36+27+14+13+10+7+6、36+27+14+13+10+8+7+1、36+27+14+13+10+8+7+2、36+27+14+13+10+8+7+3、36+27+14+13+10+8+7+4、36+27+14+13+10+8+7+5、36+27+14+13+10+8+7+6、36+27+14+13+10+9+7+1、36+27+14+13+10+9+7+2、36+27+14+13+10+9+7+3、36+27+14+13+10+9+7+4、36+27+14+13+10+9+7+5、36+27+14+13+10+9+7+6、36+27+15+1、36+27+15+2、36+27+15+3、36+27+15+4、36+27+15+5、36+27+15+6、36+27+15+7+1、36+27+15+7+2、36+27+15+7+3、36+27+15+7+4、36+27+15+7+5、36+27+15+7+6、36+27+15+8+7+1、36+27+15+8+7+2、36+27+15+8+7+3、36+27+15+8+7+4、36+27+15+8+7+5、36+27+15+8+7+6、36+27+15+9+7+1、36+27+15+9+7+2、36+27+15+9+7+3、36+27+15+9+7+4、36+27+15+9+7+5、36+27+15+9+7+6、36+27+15+10+1、36+27+15+10+2、36+27+15+10+3、36+27+15+10+4、36+27+15+10+5、36+27+15+10+6、36+27+15+10+7+1、36+27+15+10+7+2、36+27+15+10+7+3、36+27+15+10+7+4、36+27+15+10+7+5、36+27+15+10+7+6、36+27+15+10+8+7+1、36+27+15+10+8+7+2、36+27+15+10+8+7+3、36+27+15+10+8+7+4、36+27+15+10+8+7+5、36+27+15+10+8+7+6、36+27+15+10+9+7+1、36+27+15+10+9+7+2、36+27+15+10+9+7+3、36+27+15+10+9+7+4、36+27+15+10+9+7+5、36+27+15+10+9+7+6、36+27+15+11+10+1、36+27+15+11+10+2、36+27+15+11+10+3、36+27+15+11+10+4、36+27+15+11+10+5、36+27+15+11+10+6、36+27+15+
11+10+7+1、36+27+15+11+10+7+2、36+27+15+11+10+7+3、36+27+15+11+10+7+4、36+27+15+11+10+7+5、36+27+15+11+10+7+6、36+27+15+11+10+8+7+1、36+27+15+11+10+8+7+2、36+27+15+11+10+8+7+3、36+27+15+11+10+8+7+4、36+27+15+11+10+8+7+5、36+27+15+11+10+8+7+6、36+27+15+11+10+9+7+1、36+27+15+11+10+9+7+2、36+27+15+11+10+9+7+3、36+27+15+11+10+9+7+4、36+27+15+11+10+9+7+5、36+27+15+11+10+9+7+6、36+27+15+12+10+1、36+27+15+12+10+2、
36+27+15+12+10+3、36+27+15+12+10+4、36+27+15+12+10+5、36+27+15+12+10+6、36+27+15+12+10+7+1、36+27+15+12+10+7+2、36+27+15+12+10+7+3、36+27+15+12+10+7+4、36+27+15+12+10+7+5、36+27+15+12+10+7+6、36+27+15+12+10+8+7+1、36+27+15+12+10+8+7+2、36+27+15+12+10+8+7+3、36+27+15+12+10+8+7+4、36+27+15+12+10+8+7+5、36+27+15+12+10+8+7+6、36+27+15+12+10+9+7+1、36+27+15+12+10+9+7+2、36+27+15+12+10+9+7+3、36+27+15+12+10+9+7+4、36+27+15+12+10+9+7+5、36+27+15+12+10+9+7+6、36+27+15+13+10+1、36+27+15+13+10+2、36+27+15+13+10+3、36+27+15+13+10+4、36+27+15+13+10+5、36+27+15+13+10+6、36+27+15+13+10+7+1、36+27+15+13+10+7+2、36+27+15+13+10+7+3、36+27+15+13+10+7+4、36+27+15+13+10+7+5、36+27+15+13+10+7+6、36+27+15+13+10+8+7+1、36+27+15+13+10+8+7+2、36+27+15+13+10+8+7+3、36+27+15+13+10+8+7+4、36+27+15+13+10+8+7+5、36+27+15+13+10+8+7+6、36+27+15+13+10+9+7+1、36+27+15+13+10+9+7+2、36+27+15+13+10+9+7+3、36+27+15+13+10+9+7+4、36+27+15+13+10+9+7+5、36+27+15+13+10+9+7+6、36+27+15+14+1、36+27+15+14+2、36+27+15+14+3、36+27+15+14+4、36+27+15+14+5、36+27+15+14+6、36+27+15+14+7+1、36+27+15+14+7+2、36+27+15+14+7+3、36+27+15+14+7+4、36+27+15+14+7+5、36+27+15+14+7+6、36+27+15+14+8+7+1、36+27+15+14+8+7+2、36+27+15+14+8+7+3、36+27+15+14+8+7+4、36+27+15+14+8+7+5、36+27+15+14+8+7+6、36+27+15+14+9+7+1、36+27+15+14+9+7+2、36+27+15+14+9+7+3、36+27+15+14+9+7+4、36+27+15+14+9+7+5、36+27+15+14+9+7+6、36+27+15+14+10+1、36+27+15+14+10+2、36+27+15+14+10+3、36+27+15+14+10+4、36+27+15+14+10+5、36+27+15+14+10+6、36+27+15+14+10+7+1、36+27+15+14+10+7+2、36+27+15+14+10+7+3、36+27+15+14+10+7+4、36+27+15+14+10+7+5、36+27+15+14+10+7+6、36+27+15+14+10+8+7+1、36+27+15+14+10+8+7+2、36+27+15+14+10+8+7+3、36+27+15+14+10+8+7+4、36
+27+15+14+10+8+7+5、36+27+15+14+10+8+7+6、36+27+15+14+10+9+7+1、36+27+15+14+10+9+7+2、36+27+15+14+10+9+7+3、36+27+15+14+10+9+7+4、36+27+15+14+10+9+7+5、36+27+15+14+10+9+7+6、36+27+15+14+11+10+1、36+27+15+14+11+10+2、36+27+15+14+11+10+3、36+27+15+14+11+10+4、36+27+15+14+11+10+5、36+27+15+14+11+10+6、36+27+15+14+11+10+7+1、36+27+15+14+11+10+7+2、36+27+15+14+11+10+7+3、
36+27+15+14+11+10+7+4、36+27+15+14+11+10+7+5、36+27+15+14+11+10+7+6、36+27+15+14+11+10+8+7+1、36+27+15+14+11+10+8+7+2、36+27+15+14+11+10+8+7+3、36+27+15+14+11+10+8+7+4、36+27+15+14+11+10+8+7+5、36+27+15+14+11+10+8+7+6、36+27+15+14+11+10+9+7+1、36+27+15+14+11+10+9+7+2、36+27+15+14+11+10+9+7+3、36+27+15+14+11+10+9+7+4、36+27+15+14+11+10+9+7+5、36+27+15+14+11+10+9+7+6、36+27+15+14+12+10+1、36+27+15+14+12+10+2、36+27+15+14+12+10+3、36+27+15+14+12+10+4、36+27+15+14+12+10+5、36+27+15+14+12+10+6、36+27+15+14+12+10+7+1、36+27+15+14+12+10+7+2、36+27+15+14+12+10+7+3、36+27+15+14+12+10+7+4、36+27+15+14+12+10+7+5、36+27+15+14+12+10+7+6、36+27+15+14+12+10+8+7+1、36+27+15+14+12+10+8+7+2、36+27+15+14+12+10+8+7+3、36+27+15+14+12+10+8+7+4、36+27+15+14+12+10+8+7+5、36+27+15+14+12+10+8+7+6、36+27+15+14+12+10+9+7+1、36+27+15+14+12+10+9+7+2、36+27+15+14+12+10+9+7+3、36+27+15+14+12+10+9+7+4、36+27+15+14+12+10+9+7+5、36+27+15+14+12+10+9+7+6、36+27+15+14+13+10+1、36+27+15+14+13+10+2、36+27+15+14+13+10+3、36+27+15+14+13+10+4、36+27+15+14+13+10+5、36+27+15+14+13+10+6、36+27+15+14+13+10+7+1、36+27+15+14+13+10+7+2、36+27+15+14+13+10+7+3、36+27+15+14+13+10+7+4、36+27+15+14+13+10+7+5、36+27+15+14+13+10+7+6、36+27+15+14+13+10+8+7+1、36+27+15+14+13+10+8+7+2、36+27+15+14+13+10+8+7+3、36+27+15+14+13+10+8+7+4、36+27+15+14+13+10+8+7+5、36+27+15+14+13+10+8+7+6、36+27+15+14+13+10+9+7+1、36+27+15+14+13+10+9+7+2、36+27+15+14+13+10+9+7+3、36+27+15+14+13+10+9+7+4、36+27+15+14+13+10+9+7+5、36+27+15+14+13+10+9+7+6、36+27+16+1、36+27+16+2、36+27+16+3、36+27+16+4、
36+27+16+5、36+27+16+6、36+27+16+7+1、36+27+16+7+2、36+27+16+7+3、36+27+16+7+4、36+27+16+7+5、36+27+16+7+6、36+27+16+8+7+1、36+27+16+8+7+2、36+27+16+8+7+3、36+27+16+8+7+4、
36+27+16+8+7+5、36+27+16+8+7+6、36+27+16+9+7+1、36+27+16+9+7+2、36+27+16+9+7+3、36+27+16+9+7+4、36+27+16+9+7+5、36+27+16+9+7+6、36+27+16+10+1、36+27+16+10+2、36+27+16+10+3、36+27+16+10+4、36+27+16+10+5、36+27+16+10+6、36+27+16+10+7+1、36+27+16+10+7+2、36+27+16+10+7+3、36+27+16+10+7+4、36+27+16+10+7+5、36+27+16+10+7+6、36+27+16+10+8+7+1、36+27+16+10+8+7+2、36+27+16+10+8+7+3、36+27+16+10+8+7+4、36+27+16+10+8+7+5、36+27+16+10+8+7+6、36+27+16+10+9+7+1、36+27+16+10+9+7+2、36+27+16+10+9+7+3、36+27+16+10+9+7+4、36+27+16+10+9+7+5、36+27+16+10+9+7+6、36+27+16+11+10+1、36+27+16+11+10+2、36+27+16+11+10+3、36+27+16+11+10+4、36+27+16+11+10+5、36+27+16+11+10+6、36+27+16+11+10+7+1、36+27+16+11+10+7+2、36+27+16+11+10+7+3、36+27+16+11+10+7+4、36+27+16+11+10+7+5、36+27+16+11+10+7+6、36+27+16+11+10+8+7+1、36+27+16+11+10+8+7+2、36+27+16+11+10+8+7+3、36+27+16+11+10+8+7+4、36+27+16+11+10+8+7+5、36+27+16+11+10+8+7+6、36+27+16+11+10+9+7+1、36+27+16+11+10+9+7+2、36+27+16+11+10+9+7+3、36+27+16+11+10+9+7+4、36+27+16+11+10+9+7+5、36+27+16+11+10+9+7+6、36+27+16+12+10+1、36+27+16+12+10+2、36+27+16+12+10+3、36+27+16+12+10+4、36+27+16+12+10+5、36+27+16+12+10+6、36+27+16+12+10+7+1、36+27+16+12+10+7+2、36+27+16+12+10+7+3、36+27+16+12+10+7+4、36+27+16+12+10+7+5、36+27+16+12+10+7+6、36+27+16+12+10+8+7+1、36+27+16+12+10+8+7+2、36+27+16+12+10+8+7+3、36+27+16+12+10+8+7+4、36+27+16+12+10+8+7+5、36+27+16+12+10+8+7+6、36+27+16+12+10+9+7+1、36+27+16+12+10+9+7+2、36+27+16+12+10+9+7+3、36+27+16+12+10+9+7+4、36+27+16+12+10+9+7+5、36+27+16+12+10+9+7+6、36+27+16+13+10+1、36+27+16+13+10+2、36+27+16+13+10+3、
36+27+16+13+10+4、36+27+16+13+10+5、36+27+16+13+10+6、36+27+16+13+10+7+1、36+27+16+13+10+7+2、36+27+16+13+10+7+3、36+27+16+13+10+7+4、36+27+16+13+10+7+5、36+27+16+13+10+7+6、36+27+16+13+10+8+7+1、36+27+16+13+10+8+7+2、36+27+16+13+10+8+7+3、36+27+16+13+10+8+7+4、36+27+16+13+10+8+7+5、36+27+16+13+10+8+7+6、36+27+16+13+10+9+7+1、36+27+16+13+10+9+7+2、36+27+16+13+10+9+7+3、36+27+16+13+10+9+7+4、36+27+16+13+10+9+7+5、36+27+16+13+10+9+7+6、36+27+16+14+1、36+27+16+14+2、36+27+16+14+3、36+27+16+14+4、36+27+1
6+14+5、36+27+16+14+6、36+27+16+14+7+1、36+27+16+14+7+2、36+27+16+14+7+3、36+27+16+14+7+4、36+27+16+14+7+5、36+27+16+14+7+6、36+27+16+14+8+7+1、36+27+16+14+8+7+2、36+27+16+14+8+7+3、36+27+16+14+8+7+4、36+27+16+14+8+7+5、36+27+16+14+8+7+6、36+27+16+14+9+7+1、36+27+16+14+9+7+2、36+27+16+14+9+7+3、36+27+16+14+9+7+4、36+27+16+14+9+7+5、36+27+16+14+9+7+6、36+27+16+14+10+1、36+27+16+14+10+2、36+27+16+14+10+3、36+27+16+14+10+4、36+27+16+14+10+5、36+27+16+14+10+6、36+27+16+14+10+7+1、36+27+16+14+10+7+2、36+27+16+14+10+7+3、36+27+16+14+10+7+4、36+27+16+14+10+7+5、36+27+16+14+10+7+6、36+27+16+14+10+8+7+1、36+27+16+14+10+8+7+2、36+27+16+14+10+8+7+3、36+27+16+14+10+8+7+4、36+27+16+14+10+8+7+5、36+27+16+14+10+8+7+6、36+27+16+14+10+9+7+1、36+27+16+14+10+9+7+2、
36+27+16+14+10+9+7+3、36+27+16+14+10+9+7+4、36+27+16+14+10+9+7+5、36+27+16+14+10+9+7+6、36+27+16+14+11+10+1、36+27+16+14+11+10+2、36+27+16+14+11+10+3、36+27+16+14+11+10+4、36+27+16+14+11+10+5、36+27+16+14+11+10+6、36+27+16+14+11+10+7+1、36+27+16+14+11+10+7+2、36+27+16+14+11+10+7+3、36+27+16+14+11+10+7+4、36+27+16+14+11+10+7+5、36+27+16+14+11+10+7+6、36+27+16+14+11+10+8+7+1、36+27+16+14+11+10+8+7+2、36+27+16+14+11+10+8+7+3、36+27+16+14+11+10+8+7+4、36+27+16+14+11+10+8+7+5、36+27+16+14+11+10+8+7+6、36+27+16+14+11+10+9+7+1、36+27+16+14+11+10+9+7+2、36+27+16+14+11+10+9+7+3、36+27+16+14+11+10+9+7+4、36+27+16+14+11+10+9+7+5、36+27+16+14+11+10+9+7+6、36+27+16+14+12+10+1、36+27+16+14+12+10+2、36+27+16+14+12+10+3、36+27+16+14+12+10+4、36+27+16+14+12+10+5、36+27+16+14+12+10+6、36+27+16+14+12+10+7+1、36+27+16+14+12+10+7+2、36+27+16+14+12+10+7+3、36+27+16+14+12+10+7+4、36+27+16+14+12+10+7+5、36+27+16+14+12+10+7+6、36+27+16+14+12+10+8+7+1、36+27+16+14+12+10+8+7+2、36+27+16+14+12+10+8+7+3、36+27+16+14+12+10+8+7+4、36+27+16+14+12+10+8+7+5、36+27+16+14+12+10+8+7+6、36+27+16+14+12+10+9+7+1、36+27+16+14+12+10+9+7+2、36+27+16+14+12+10+9+7+3、36+27+16+14+12+10+9+7+4、36+27+16+14+12+10+9+7+5、36+27+16+14+12+10+9+7+6、36+27+16+14+13+10+1、36+27+16+14+13+10+2、36+27+16+14+13+10+3、36+27+16+14+13+10+4、36+27+16+14+13+10+5、36+27+16+14+13+1
0+6、36+27+16+14+13+10+7+1、36+27+16+14+13+10+7+2、36+27+16+14+13+10+7+3、36+27+16+14+13+10+7+4、36+27+16+14+13+10+7+5、36+27+16+14+13+10+7+6、36+27+16+14+13+10+8+7+1、36+27+16+14+13+10+8+7+2、36+27+16+14+13+10+8+7+3、36+27+16+14+13+10+8+7+4、36+27+16+14+13+10+8+7+5、36+27+16+14+13+10+8+7+6、36+27+16+14+13+10+9+7+1、36+27+16+14+13+10+9+7+2、36+27+16+14+13+10+9+7+3、36+27+16+14+13+10+9+7+4、36+27+16+14+13+10+9+7+5、36+27+16+14+13+10+9+7+6、36+27+17+1、36+27+17+2、36+27+17+3、36+27+18+17+1、36+27+18+17+2、36+27+18+17+3、36+27+19+4、36+27+19+5、36+27+19+6、36+27+20+1、36+27+20+2、36+27+20+3、36+27+21+20+1、36+27+21+20+2、36+27+21+20+3、36+27+22+20+1、36+27+22+20+2、36+27+22+20+3、36+27+23+20+1、36+27+23+20+2、36+27+23+20+3、36+27+24+4、36+27+24+5、36+27+24+6、36+27+25+4、36+27+25+5、36+27+25+6、36+27+26+4、36+27+26+5、36+27+26+6、36+28+1、36+28+2、36+28+3、36+28+4、36+28+5、36+28+6、36+28+7+1、36+28+7+2、36+28+7+3、36+28+7+4、36+28+7+5、36+28+7+6、36+28+8+7+1、36+28+8+7+2、36+28+8+7+3、36+28+8+7+4、36+28+8+7+5、36+28+8+7+6、36+28+9+7+1、36+28+9+7+2、36+28+9+7+3、36+28+9+7+4、36+28+9+7+5、36+28+9+7+6、36+28+10+1、36+28+10+2、36+28+10+3、36+28+10+4、36+28+10+5、36+28+10+6、36+28+10+7+1、36+28+10+7+2、36+28+10+7+3、36+28+10+7+4、36+28+10+7+5、36+28+10+7+6、36+28+10+8+7+1、36+28+10+8+7+2、36+28+10+8+7+3、36+28+10+8+7+4、36+28+10+8+7+5、36+28+10+8+7+6、36+28+10+9+7+1、36+28+10+9+7+2、36+28+10+9+7+3、36+28+10+9+7+4、36+28+10+9+7+5、36+28+10+9+7+6、36+28+11+10+1、36+28+11+10+2、36+28+11+10+3、36+28+11+10+4、36+28+11+10+5、36+28+11+10+6、36+28+11+10+7+1、36+28+11+10+7+2、
36+28+11+10+7+3、36+28+11+10+7+4、36+28+11+10+7+5、36+28+11+10+7+6、36+28+11+10+8+7+1、36+28+11+10+8+7+2、36+28+11+10+8+7+3、36+28+11+10+8+7+4、36+28+11+10+8+7+5、36+28+11+10+8+7+6、36+28+11+10+9+7+1、36+28+11+10+9+7+2、36+28+11+10+9+7+3、36+28+11+10+9+7+4、36+28+11+10+9+7+5、36+28+11+10+9+7+6、36+28+12+10+1、36+28+12+10+2、36+28+12+10+3、36+28+12+10+4、36+28+12+10+5、36+28+12+10+6、36+28+12+10+7+1、36+28+12+10+7+2、36+28+12+10+7+3、36+28+12+10+7+4、36+28+12+10+7+5、36+28+12+10+7+6、36+28+12+10+8+7+1、36
+28+12+10+8+7+2、36+28+12+10+8+7+3、36+28+12+10+8+7+4、36+28+12+10+8+7+5、36+28+12+10+8+7+6、36+28+12+10+9+7+1、36+28+12+10+9+7+2、36+28+12+10+9+7+3、36+28+12+10+9+7+4、36+28+12+10+9+7+5、36+28+12+10+9+7+6、36+28+13+10+1、36+28+13+10+2、36+28+13+10+3、36+28+13+10+4、36+28+13+10+5、36+28+13+10+6、36+28+13+10+7+1、36+28+13+10+7+2、36+28+13+10+7+3、36+28+13+10+7+4、36+28+13+10+7+5、36+28+13+10+7+6、36+28+13+10+8+7+1、36+28+13+10+8+7+2、36+28+13+10+8+7+3、36+28+13+10+8+7+4、36+28+13+10+8+7+5、36+28+13+10+8+7+6、36+28+13+10+9+7+1、36+28+13+10+9+7+2、36+28+13+10+9+7+3、36+28+13+10+9+7+4、36+28+13+10+9+7+5、36+28+13+10+9+7+6、36+28+14+1、36+28+14+2、36+28+14+3、36+28+14+4、36+28+14+5、36+28+14+6、36+28+14+7+1、36+28+14+7+2、36+28+14+7+3、36+28+14+7+4、36+28+14+7+5、36+28+14+7+6、36+28+14+8+7+1、36+28+14+8+7+2、36+28+14+8+7+3、36+28+14+8+7+4、36+28+14+8+7+5、36+28+14+8+7+6、36+28+14+9+7+1、36+28+14+9+7+2、36+28+14+9+7+3、36+28+14+9+7+4、36+28+14+9+7+5、36+28+14+9+7+6、36+28+14+10+1、36+28+14+10+2、36+28+14+10+3、36+28+14+10+4、36+28+14+10+5、36+28+14+10+6、36+28+14+10+7+1、36+28+14+10+7+2、36+28+14+10+7+3、36+28+14+10+7+4、36+28+14+10+7+5、36+28+14+10+7+6、36+28+14+10+8+7+1、36+28+14+10+8+7+2、36+28+14+10+8+7+3、36+28+14+10+8+7+4、36+28+14+10+8+7+5、36+28+14+10+8+7+6、36+28+14+10+9+7+1、36+28+14+10+9+7+2、36+28+14+10+9+7+3、36+28+14+10+9+7+4、36+28+14+10+9+7+5、36+28+14+10+9+7+6、36+28+14+11+10+1、36+28+14+11+10+2、36+28+14+11+10+3、36+28+14+11+10+4、36+28+14+11+10+5、36+28+14+11+10+6、36+28+14+11+10+7+1、36+28+14+11+10+7+2、36+28+14+11+10+7+3、36+28+14+11+10+7+4、36+28+14+11+10+7+5、
36+28+14+11+10+7+6、36+28+14+11+10+8+7+1、36+28+14+11+10+8+7+2、36+28+14+11+10+8+7+3、36+28+14+11+10+8+7+4、36+28+14+11+10+8+7+5、36+28+14+11+10+8+7+6、36+28+14+11+10+9+7+1、36+28+14+11+10+9+7+2、36+28+14+11+10+9+7+3、36+28+14+11+10+9+7+4、36+28+14+11+10+9+7+5、36+28+14+11+10+9+7+6、36+28+14+12+10+1、36+28+14+12+10+2、36+28+14+12+10+3、36+28+14+12+10+4、36+28+14+12+10+5、36+28+14+12+10+6、36+28+14+12+10+7+1、36+28+14+12+10+7+2、36+28+14+12+10+7+3、36+28+14+12+10+7+4、36+28+14+12+10+7+5、36+28+14+12+
10+7+6、36+28+14+12+10+8+7+1、36+28+14+12+10+8+7+2、36+28+14+12+10+8+7+3、36+28+14+12+10+8+7+4、36+28+14+12+10+8+7+5、36+28+14+12+10+8+7+6、36+28+14+12+10+9+7+1、36+28+14+12+10+9+7+2、36+28+14+12+10+9+7+3、36+28+14+12+10+9+7+4、36+28+14+12+10+9+7+5、36+28+14+12+10+9+7+6、36+28+14+13+10+1、36+28+14+13+10+2、36+28+14+13+10+3、36+28+14+13+10+4、36+28+14+13+10+5、36+28+14+13+10+6、36+28+14+13+10+7+1、36+28+14+13+10+7+2、36+28+14+13+10+7+3、36+28+14+13+10+7+4、36+28+14+13+10+7+5、36+28+14+13+10+7+6、36+28+14+13+10+8+7+1、36+28+14+13+10+8+7+2、36+28+14+13+10+8+7+3、36+28+14+13+10+8+7+4、36+28+14+13+10+8+7+5、36+28+14+13+10+8+7+6、36+28+14+13+10+9+7+1、36+28+14+13+10+9+7+2、36+28+14+13+10+9+7+3、36+28+14+13+10+9+7+4、36+28+14+13+10+9+7+5、36+28+14+13+10+9+7+6、36+28+15+1、36+28+15+2、36+28+15+3、36+28+15+4、36+28+15+5、36+28+15+6、36+28+15+7+1、36+28+15+7+2、36+28+15+7+3、36+28+15+7+4、36+28+15+7+5、36+28+15+7+6、36+28+15+8+7+1、36+28+15+8+7+2、36+28+15+8+7+3、36+28+15+8+7+4、36+28+15+8+7+5、36+28+15+8+7+6、36+28+15+9+7+1、36+28+15+9+7+2、
36+28+15+9+7+3、36+28+15+9+7+4、36+28+15+9+7+5、36+28+15+9+7+6、36+28+15+10+1、36+28+15+10+2、36+28+15+10+3、36+28+15+10+4、36+28+15+10+5、36+28+15+10+6、36+28+15+10+7+1、36+28+15+10+7+2、36+28+15+10+7+3、36+28+15+10+7+4、36+28+15+10+7+5、36+28+15+10+7+6、36+28+15+10+8+7+1、36+28+15+10+8+7+2、36+28+15+10+8+7+3、36+28+15+10+8+7+4、36+28+15+10+8+7+5、36+28+15+10+8+7+6、36+28+15+10+9+7+1、36+28+15+10+9+7+2、36+28+15+10+9+7+3、36+28+15+10+9+7+4、36+28+15+10+9+7+5、36+28+15+10+9+7+6、36+28+15+11+10+1、36+28+15+11+10+2、36+28+15+11+10+3、36+28+15+11+10+4、36+28+15+11+10+5、36+28+15+11+10+6、36+28+15+11+10+7+1、36+28+15+11+10+7+2、36+28+15+11+10+7+3、36+28+15+11+10+7+4、36+28+15+11+10+7+5、36+28+15+11+10+7+6、36+28+15+11+10+8+7+1、36+28+15+11+10+8+7+2、36+28+15+11+10+8+7+3、36+28+15+11+10+8+7+4、36+28+15+11+10+8+7+5、36+28+15+11+10+8+7+6、36+28+15+11+10+9+7+1、36+28+15+11+10+9+7+2、36+28+15+11+10+9+7+3、36+28+15+11+10+9+7+4、36+28+15+11+10+9+7+5、36+28+15+11+10+9+7+6、36+28+15+12+10+1、36+28+15+12+10+2、36+28+15+12+10+3、36+28+15+12+10+4、36+28+15
+12+10+5、36+28+15+12+10+6、36+28+15+12+10+7+1、36+28+15+12+10+7+2、36+28+15+12+10+7+3、36+28+15+12+10+7+4、36+28+15+12+10+7+5、36+28+15+12+10+7+6、36+28+15+12+10+8+7+1、36+28+15+12+10+8+7+2、36+28+15+12+10+8+7+3、36+28+15+12+10+8+7+4、36+28+15+12+10+8+7+5、36+28+15+12+10+8+7+6、36+28+15+12+10+9+7+1、36+28+15+12+10+9+7+2、36+28+15+12+10+9+7+3、36+28+15+12+10+9+7+4、36+28+15+12+10+9+7+5、36+28+15+12+10+9+7+6、36+28+15+13+10+1、36+28+15+13+10+2、36+28+15+13+10+3、36+28+15+13+10+4、36+28+15+13+10+5、36+28+15+13+10+6、36+28+15+13+10+7+1、36+28+15+13+10+7+2、36+28+15+13+10+7+3、36+28+15+13+10+7+4、36+28+15+13+10+7+5、36+28+15+13+10+7+6、36+28+15+13+10+8+7+1、36+28+15+13+10+8+7+2、36+28+15+13+10+8+7+3、36+28+15+13+10+8+7+4、36+28+15+13+10+8+7+5、36+28+15+13+10+8+7+6、36+28+15+13+10+9+7+1、36+28+15+13+10+9+7+2、36+28+15+13+10+9+7+3、36+28+15+13+10+9+7+4、36+28+15+13+10+9+7+5、36+28+15+13+10+9+7+6、36+28+15+14+1、36+28+15+14+2、36+28+15+14+3、36+28+15+14+4、36+28+15+14+5、36+28+15+14+6、36+28+15+14+7+1、36+28+15+14+7+2、36+28+15+14+7+3、36+28+15+14+7+4、36+28+15+14+7+5、36+28+15+14+7+6、36+28+15+14+8+7+1、36+28+15+14+8+7+2、36+28+15+14+8+7+3、36+28+15+14+8+7+4、36+28+15+14+8+7+5、36+28+15+14+8+7+6、36+28+15+14+9+7+1、36+28+15+14+9+7+2、36+28+15+14+9+7+3、36+28+15+14+9+7+4、36+28+15+14+9+7+5、36+28+15+14+9+7+6、36+28+15+14+10+1、36+28+15+14+10+2、36+28+15+14+10+3、36+28+15+14+10+4、36+28+15+14+10+5、36+28+15+14+10+6、36+28+15+14+10+7+1、36+28+15+14+10+7+2、36+28+15+14+10+7+3、36+28+15+14+10+7+4、36+28+15+14+10+7+5、36+28+15+14+10+7+6、
36+28+15+14+10+8+7+1、36+28+15+14+10+8+7+2、36+28+15+14+10+8+7+3、36+28+15+14+10+8+7+4、36+28+15+14+10+8+7+5、36+28+15+14+10+8+7+6、36+28+15+14+10+9+7+1、36+28+15+14+10+9+7+2、36+28+15+14+10+9+7+3、36+28+15+14+10+9+7+4、36+28+15+14+10+9+7+5、36+28+15+14+10+9+7+6、36+28+15+14+11+10+1、36+28+15+14+11+10+2、36+28+15+14+11+10+3、36+28+15+14+11+10+4、36+28+15+14+11+10+5、36+28+15+14+11+10+6、36+28+15+14+11+10+7+1、36+28+15+14+11+10+7+2、36+28+15+14+11+10+7+3、36+28+15+14+11+10+7+4、36+28+15+14+11+10+7+5、36+28+15+14+11+10+7+6、36+28+15+14+11+1
0+8+7+1、36+28+15+14+11+10+8+7+2、36+28+15+14+11+10+8+7+3、36+28+15+14+11+10+8+7+4、36+28+15+14+11+10+8+7+5、36+28+15+14+11+10+8+7+6、36+28+15+14+11+10+9+7+1、36+28+15+14+11+10+9+7+2、36+28+15+14+11+10+9+7+3、36+28+15+14+11+10+9+7+4、36+28+15+14+11+10+9+7+5、36+28+15+14+11+10+9+7+6、36+28+15+14+12+10+1、36+28+15+14+12+10+2、36+28+15+14+12+10+3、36+28+15+14+12+10+4、36+28+15+14+12+10+5、36+28+15+14+12+10+6、36+28+15+14+12+10+7+1、36+28+15+14+12+10+7+2、36+28+15+14+12+10+7+3、36+28+15+14+12+10+7+4、36+28+15+14+12+10+7+5、36+28+15+14+12+10+7+6、36+28+15+14+12+10+8+7+1、36+28+15+14+12+10+8+7+2、36+28+15+14+12+10+8+7+3、36+28+15+14+12+10+8+7+4、36+28+15+14+12+10+8+7+5、36+28+15+14+12+10+8+7+6、36+28+15+14+12+10+9+7+1、36+28+15+14+12+10+9+7+2、36+28+15+14+12+10+9+7+3、36+28+15+14+12+10+9+7+4、36+28+15+14+12+10+9+7+5、36+28+15+14+12+10+9+7+6、36+28+15+14+13+10+1、36+28+15+14+13+10+2、36+28+15+14+13+10+3、36+28+15+14+13+10+4、36+28+15+14+13+10+5、36+28+15+14+13+10+6、36+28+15+14+13+10+7+1、36+28+15+14+13+10+7+2、36+28+15+14+13+10+7+3、36+28+15+14+13+10+7+4、36+28+15+14+13+10+7+5、36+28+15+14+13+10+7+6、36+28+15+14+13+10+8+7+1、36+28+15+14+13+10+8+7+2、36+28+15+14+13+10+8+7+3、36+28+15+14+13+10+8+7+4、36+28+15+14+13+10+8+7+5、36+28+15+14+13+10+8+7+6、36+28+15+14+13+10+9+7+1、36+28+15+14+13+10+9+7+2、36+28+15+14+13+10+9+7+3、36+28+15+14+13+10+9+7+4、36+28+15+14+13+10+9+7+5、36+28+15+14+13+10+9+7+6、36+28+16+1、36+28+16+2、36+28+16+3、36+28+16+4、36+28+16+5、36+28+16+6、36+28+16+7+1、36+28+16+7+2、36+28+16+7+3、36+28+16+7+4、36+28+16+7+5、36+28+16+7+6、36+28+16+8+7+1、36+28+16+8+7+2、36+28+16+8+7+3、36+28+16+8+7+4、36+28+16+8+7+5、36+28+16+8+7+6、36+28+16+9+7+1、36+28+16+9+7+2、36+28+16+9+7+3、36+28+16+9+7+4、36+28+16+9+7+5、36+28+16+9+7+6、36+28+16+10+1、36+28+16+10+2、36+28+16+10+3、36+28+16+10+4、36+28+16+10+5、36+28+16+10+6、36+28+16+10+7+1、36+28+16+10+7+2、36+28+16+10+7+3、36+28+16+10+7+4、36+28+16+10+7+5、36+28+16+10+7+6、36+28+16+10+8+7+1、36+28+16+10+8+7+2、36+28+16+10+8+7+3、36+28+16+10+8+7+4、36+28+16+10+8+7+5、36+28+16+10+8+7+6、36+28+16+10+9+7+1、36+28+16+10+9+7+2、
36+28+16+10+9+7+3、36+28+16+10+9+7+4、36+28+16+10+9+7+5、36+28+16+10+9+7+6、36+28+16+11+10+1、36+28+16+11+10+2、36+28+16+11+10+3、36+28+16+11+10+4、36+28+16+11+10+5、36+28+16+11+10+6、36+28+16+11+10+7+1、36+28+16+11+10+7+2、36+28+16+11+10+7+3、36+28+16+11+10+7+4、36+28+16+11+10+7+5、36+28+16+11+10+7+6、36+28+16+11+10+8+7+1、36+28+16+11+10+8+7+2、36+28+16+11+10+8+7+3、36+28+16+11+10+8+7+4、36+28+16+11+10+8+7+5、36+28+16+11+10+8+7+6、36+28+16+11+10+9+7+1、
36+28+16+11+10+9+7+2、36+28+16+11+10+9+7+3、36+28+16+11+10+9+7+4、36+28+16+11+10+9+7+5、36+28+16+11+10+9+7+6、36+28+16+12+10+1、36+28+16+12+10+2、36+28+16+12+10+3、36+28+16+12+10+4、36+28+16+12+10+5、36+28+16+12+10+6、36+28+16+12+10+7+1、36+28+16+12+10+7+2、36+28+16+12+10+7+3、36+28+16+12+10+7+4、36+28+16+12+10+7+5、36+28+16+12+10+7+6、36+28+16+12+10+8+7+1、36+28+16+12+10+8+7+2、36+28+16+12+10+8+7+3、36+28+16+12+10+8+7+4、36+28+16+12+10+8+7+5、36+28+16+12+10+8+7+6、36+28+16+12+10+9+7+1、36+28+16+12+10+9+7+2、36+28+16+12+10+9+7+3、36+28+16+12+10+9+7+4、36+28+16+12+10+9+7+5、36+28+16+12+10+9+7+6、36+28+16+13+10+1、36+28+16+13+10+2、36+28+16+13+10+3、36+28+16+13+10+4、36+28+16+13+10+5、36+28+16+13+10+6、36+28+16+13+10+7+1、36+28+16+13+10+7+2、36+28+16+13+10+7+3、36+28+16+13+10+7+4、36+28+16+13+10+7+5、36+28+16+13+10+7+6、36+28+16+13+10+8+7+1、36+28+16+13+10+8+7+2、36+28+16+13+10+8+7+3、36+28+16+13+10+8+7+4、36+28+16+13+10+8+7+5、36+28+16+13+10+8+7+6、36+28+16+13+10+9+7+1、36+28+16+13+10+9+7+2、36+28+16+13+10+9+7+3、36+28+16+13+10+9+7+4、36+28+16+13+10+9+7+5、36+28+16+13+10+9+7+6、36+28+16+14+1、36+28+16+14+2、36+28+16+14+3、36+28+16+14+4、36+28+16+14+5、36+28+16+14+6、36+28+16+14+7+1、36+28+16+14+7+2、36+28+16+14+7+3、36+28+16+14+7+4、36+28+16+14+7+5、36+28+16+14+7+6、36+28+16+14+8+7+1、
36+28+16+14+8+7+2、36+28+16+14+8+7+3、36+28+16+14+8+7+4、36+28+16+14+8+7+5、36+28+16+14+8+7+6、36+28+16+14+9+7+1、36+28+16+14+9+7+2、36+28+16+14+9+7+3、36+28+16+14+9+7+4、36+28+16+14+9+7+5、36+28+16+14+9+7+6、36+28+16+14+10+1、36+28+16+14+10+2、36+28+16+14+10+3、36+28+16+14+10+4、36+28+16+14+10+5、36+28+16+14+10+6、36+28+16+14+10+7+1、3
6+28+16+14+10+7+2、36+28+16+14+10+7+3、36+28+16+14+10+7+4、36+28+16+14+10+7+5、36+28+16+14+10+7+6、36+28+16+14+10+8+7+1、36+28+16+14+10+8+7+2、36+28+16+14+10+8+7+3、36+28+16+14+10+8+7+4、36+28+16+14+10+8+7+5、36+28+16+14+10+8+7+6、36+28+16+14+10+9+7+1、36+28+16+14+10+9+7+2、36+28+16+14+10+9+7+3、36+28+16+14+10+9+7+4、36+28+16+14+10+9+7+5、36+28+16+14+10+9+7+6、36+28+16+14+11+10+1、36+28+16+14+11+10+2、36+28+16+14+11+10+3、36+28+16+14+11+10+4、36+28+16+14+11+10+5、36+28+16+14+11+10+6、36+28+16+14+11+10+7+1、36+28+16+14+11+10+7+2、36+28+16+14+11+10+7+3、36+28+16+14+11+10+7+4、36+28+16+14+11+10+7+5、36+28+16+14+11+10+7+6、36+28+16+14+11+10+8+7+1、36+28+16+14+11+10+8+7+2、36+28+16+14+11+10+8+7+3、36+28+16+14+11+10+8+7+4、36+28+16+14+11+10+8+7+5、36+28+16+14+11+10+8+7+6、36+28+16+14+11+10+9+7+1、36+28+16+14+11+10+9+7+2、36+28+16+14+11+10+9+7+3、36+28+16+14+11+10+9+7+4、36+28+16+14+11+10+9+7+5、36+28+16+14+11+10+9+7+6、36+28+16+14+12+10+1、36+28+16+14+12+10+2、36+28+16+14+12+10+3、36+28+16+14+12+10+4、36+28+16+14+12+10+5、36+28+16+14+12+10+6、36+28+16+14+12+10+7+1、36+28+16+14+12+10+7+2、36+28+16+14+12+10+7+3、36+28+16+14+12+10+7+4、36+28+16+14+12+10+7+5、36+28+16+14+12+10+7+6、36+28+16+14+12+10+8+7+1、36+28+16+14+12+10+8+7+2、36+28+16+14+12+10+8+7+3、36+28+16+14+12+10+8+7+4、36+28+16+14+12+10+8+7+5、36+28+16+14+12+10+8+7+6、36+28+16+14+12+10+9+7+1、36+28+16+14+12+10+9+7+2、36+28+16+14+12+10+9+7+3、36+28+16+14+12+10+9+7+4、36+28+16+14+12+10+9+7+5、36+28+16+14+12+10+9+7+6、36+28+16+14+13+10+1、36+28+16+14+13+10+2、36+28+16+14+13+10+3、36+28+16+14+13+10+4、36+28+16+14+13+10+5、36+28+16+14+13+10+6、36+28+16+14+13+10+7+1、36+28+16+14+13+10+7+2、36+28+16+14+13+10+7+3、36+28+16+14+13+10+7+4、36+28+16+14+13+10+7+5、36+28+16+14+13+10+7+6、36+28+16+14+13+10+8+7+1、36+28+16+14+13+10+8+7+2、36+28+16+14+13+10+8+7+3、
36+28+16+14+13+10+8+7+4、36+28+16+14+13+10+8+7+5、36+28+16+14+13+10+8+7+6、36+28+16+14+13+10+9+7+1、36+28+16+14+13+10+9+7+2、36+28+16+14+13+10+9+7+3、36+28+16+14+13+10+9+7+4、36+28+16+14+13+10+9+7+5、36+28+16+14+13+10+9+7+6、36+28+17+1、36+28+17+2、36
+28+17+3、36+28+18+17+1、36+28+18+17+2、36+28+18+17+3、36+28+19+4、36+28+19+5、36+28+19+6、36+28+20+1、36+28+20+2、36+28+20+3、36+28+21+20+1、36+28+21+20+2、36+28+21+20+3、36+28+22+20+1、36+28+22+20+2、36+28+22+20+3、36+28+23+20+1、36+28+23+20+2、36+28+23+20+3、36+28+24+4、36+28+24+5、36+28+24+6、36+28+25+4、36+28+25+5、36+28+25+6、36+28+26+4、36+28+26+5、36+28+26+6、36+29+1、36+29+2、36+29+3、36+30、36+31、36+32及び36+33。
一般的製造方法:
式Iの化合物の製造
式Iの化合物は、下記の方法により、実施例に記載された方法により、又は類似の方法により製造することができる。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質又は溶媒により変わるが、そのような条件は、当業者によるルーティンの最適化手順により決定することができる。
a) 式IIの化合物
式II及びVの化合物:
式Vの化合物は、文献に記載される手順又はそれに類する手順により調製することができる(WO2008/126034又はWO2010/041194)。
し、PG1は、Cbz又はBoc等のアミン保護基を表す。
R1aがカルボキシを表し、R1bがHを表す式IIIの化合物は、市販されているか、又は、濃HCl水溶液の存在下、それらの対応する既知のエステル(例えば、U=N、R2=シクロプロピル、かつR3=HであるIII:EP607825)の加水分解により製造することができる。R1a及びR1bのそれぞれがHを表す式IIIの化合物は、R1aがカルボキシを表す式IIIの対応する化合物を、温熱条件(150℃から250℃)下で脱カルボキシル化することにより調製することができる。R1a及びR1bが一緒になって基*−C(O)−NH−S−#又は基*−C(OH)=N−S−#を表す(式中、「*」はR1aの結合点を表し、「#」はR1bの結合点を表す。)式IIIの化合物は、J.Heterocycl.Chem.(1990)、27(5)、1191−1195に従って、またはそれに類するようにして調製することができる。
式IVの化合物は、市販されているか、又は、EP235762、DE2362553、DE2840910、EP241206又はChemical & Pharmaceutical Bulletin (1988)、36(3)、1223−8に記載の通りに製造することができる。
式II−1の化合物は、下記のスキーム4に記載の通りに製造することができる。
一般的反応技術1(メシレート又はヨージドを用いたアミンのアルキル化):
アミン誘導体を、K2CO3等の無機塩基又はTEA若しくはDIPEA等の有機塩基の存在下、THF、DMF又はDMSO等の溶媒中、0℃から+80℃の間で、必要なヨージド誘導体又はスルホネートとして活性化されたアルコール誘導体(OMs、ONf、ONs、OBs、OTf、OTs)と反応させる。さらなる詳細は、Comprehensive Organic Transformations。A guide to Functional Group Preparations;2nd Edition、R.C.Larock、Wiley−VC;New York、Chichester、Weinheim、Brisbane、Singapore、Toronto、(1999)。Section Amines、p.779に記載されている。
Cbz保護基は、貴金属触媒(例えば、Pd/C又はPd(OH)2/C)上での水素化分解により脱保護される。Boc基は、HCl等の酸性条件下で、MeOH又はジオキサ
ン等の有機溶媒中、又はTFAニート若しくはDCM等の溶媒で希釈したTFA中で、除去することができる。Alloc基は、モルホリン、ジメドン又は水素化トリブチルスズ等のアリルカチオンスカベンジャーの存在下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下において、0℃から50℃の間にて、THF等の溶媒中で除くことができる。アミン保護基を除くための、さらなる一般的方法は、Protecting
Groups in Organic Synthesis、3rd Ed(1999)、494−653;T.W.Greene、P.G.M.Wuts;(出版元:John Wiley and Sons、Inc.、New York、N.Y.)に記載されている。
(スルホネート又はヨージド誘導体として活性化した)活性化アルコールを、DIPEA若しくはTEA等の有機塩基又はNa2CO3等の無機塩基の存在下、DMSO又はDMF等の溶媒中で、20から100℃の間にて、アジ化ナトリウムと反応させる。あるいは、Synthesis(1981)、1−28に概説されているように、アジドは、PPh3及びDEAD又はDIADの存在下、THF、DMF、DCM又はDME等の溶媒中で、−20から+60℃の間にて、Mitsunobu条件下でアルコールを活性化することにより得ることもできる。あるいは、J.Org.Chem.(1993)、58、5886−5888に記載されているように、アルコールを、TEA又はDBU等の塩基の存在下、THF等の溶媒中、−20から+60℃の間にて、直接DPPAと反応させる。
(スルホネート又はヨージド誘導体として活性化した)活性化アルコールを、DMSO又はDMF等の溶媒中、20から100℃の間にて、フタルイミドカリウムと反応させる。
アジドを、MeOH又はEA等の溶媒中で、Pd/C等の貴金属触媒上で水素化する。分子が不飽和二重又は三重結合を含む場合には、J.Med.Chem.(1993)、36、2558−68に記載されているように、水の存在下で、PPh3を用いて還元を行うことができる。さらに、フタルイミド誘導体を、ヒドラジン水和物、メチルヒドラジン等のヒドラジン誘導体又はN1,N1−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン等のアミンを用いて、MeOH又はEtOH等の溶媒中で、50から120℃の間にて処理する。さらなる一般的方法は、Protecting Groups in Organic Synthesis、3rd Ed(1999)、564−566;T.W.Greene、P.G.M.Wuts(出版元:John Wiley and Sons、Inc.、New York)に記載されている。
アミンとアルデヒド又はケトンとの反応は、生成した水を、物理的又は化学的手段(例えば、溶媒−水共沸混合物の蒸留、又はモレキュラー・シーヴ、MgSO4若しくはNa2SO4等の乾燥剤の存在)にて除去できる溶媒系内で行われる。そのような溶媒は、典型的にはトルエン、Hex、THF、DCM若しくはDCE、又はDCE/MeOH等の溶媒の混合物である。反応は、微量の酸(通常、AcOH)により触媒することができる。中間体イミンは、適切な還元剤(例えば、NaBH4、NaBH3CN又はNaBH(OAc)3)で、又はPd/C等の貴金属触媒上での水素化を通じて還元される。反応は、−10℃から110℃の間、好ましくは0℃から60℃の間にて行われる。反応はまた、ワンポットで行うこともできる。反応はまた、MeOH又は水等のプロトン性溶媒中で、ピコリン−ボラン錯体の存在下で行うこともできる(Tetrahedron(2004)、60、7899−7906)。
(この項において、及び明細書の上記の部分において使用される)略語:
Ac アセチル
Alloc アリルオキシカルボニル
aq. 水溶液
Boc tert−ブトキシカルボニル
Bs 4−ブロモベンゼンスルフォニル(ブロシレート)
Bu ブチル
Cbz ベンジルオキシカルボニル
CC シリカゲルのカラムクロマトグラフィー
Cipro シプロフロキサシン
DAD ダイオードアレイ検出
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCE 1,2−ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DEAD ジエチルアゾジカルボキシレート
dil. 希釈した
DPEphos ビス(2−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル
DIAD ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPA ジフェニルリン酸アジド
EA 酢酸エチル
ELSD 蒸発光散乱検出器
ESI 電子スプレーイオン化
eq. 当量
Et エチル
Hept ヘプタン
Hex ヘキサン
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
LC 液体クロマトグラフィー
Me メチル
MS 質量分析法
Ms メタンスルホニル(メシル)
Nf ノナフルオロブタンスルフォニル
Ns 4−ニトロベンゼンスルフォニル(ノシレート)
org. 有機
Pd/C パラジウム炭素
Pd(OH)2/C 水酸化パラジウム炭素
Ph フェニル
PPh3 トリフェニルホスフィン
Pyr ピリジン
rac ラセミ
rt 室温
sat. 飽和した
TBME tert−ブチルメチルエーテル
tBu tert−ブチル
TEA トリエチルアミン
Tf トリフルオロメタンスルホニル(トリフリル)
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
Ts パラ−トルエンスルホニル
wt% 重量%
温度はすべて℃で示す。特に断らない限り、反応はrtで行われる。
− ポンプ:Waters Acquity Binary、Solvent Manager; MS:Waters SQ Detector;DAD:Acquity UPLC PDA Detector;ELSD:Acquity UPLC ELSD。− カラム:Acquity UPLC Column Manager内で60℃に温度制御されたWaters製Acquity UPLC CSH C18 1.7μm、2.1x50mm。
− 溶出液:A:H2O+0.05%ギ酸;B:MeCN+0.045%ギ酸。勾配:3.0minに渡って2%Bから98%Bへ。流速:0.6mL/min。
− 検出:UV214nm、ELSD及びMS;保持時間tRはmin.で表す。
− Dionex GHP 3200 Binary Pump、DAD及びELSDを
備えたThermo MSQ Plus。
− 溶出液:A:H2O+0.04%TFA;B:MeCN;勾配:3.0minに渡って2%Bから98%Bへ。流速:0.6mL/min。
− カラム:ZorbaxSB−Aq、3.7μm、4.6x50mm/USXA001358。
− MS2と同様の方法。但し、
− カラム:Waters Atlantis T3、5μm、4.6x30mm/01273031412503。
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリン カルボン酸(市販;331mg)、6−((S)−5−ヨードメチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン(WO2008/126034に従って製造;395mg)及びDIPEA(0.5ml)を、DMSO(6ml)中で混合したものを、80℃にて24h撹拌した。反応混合物をrtに到達させ、0.1N HCl(50ml)に注ぎ、ろ過した。得られた固形物を、CC(DCM/MeOH 19:1から9:1、そして4:1へ、次いでDCM/MeOH 19:1+1%AcOH)で精製し、ベージュ色の固体を、減圧下での濃縮と、それ続くMeOH/EA中での撹拌の後に得た。1H NMR(DMSO−d6) δ:11.40(s、1H);10.55(s、1H);8.68(s、1H);7.95−7.80(m、1H);7.59−7.45(m、1H);7.36−7.25(m、2H);7.15−7.06(m、1H);4.99−4.79(m、1H);4.18−4.01(m、1H);3.81−3.62(m、2H);3.41(s、2H);3.34−3.18(m、4H);2.83−2.62(m、6H);1.37−1.21(m、2H);1.13−0.97(m、2H)。MS(ESI、m/z):594.4[M+H+](C29H28N5O6FS);tR=0.65min(MS2)。
7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸(市販;141mg)、6−[(5R)−5−[(3−アゼチジニルアミノ)メチル]−2−オキソ−3−オキサゾリジニル]−2H−1,
4−ベンゾチアジン−3(4H)−オン(WO2008/126034に従って製造;167mg)及びTEA(0.15ml)を、MeCN(4ml)中で混合したものを、75℃にて2h撹拌した。反応混合物をrtに到達させ、水で希釈し、ろ過し、固形物をMeOH及びEAで洗浄し、ベージュ色の固体を得た。1H NMR(DMSO−d6) δ:10.54(s、1H);8.54(s、1H);7.94(d、J=11.5Hz、1H);7.32−7.26(m、2H);7.11(dd、J=2.3Hz、J=8.6Hz、1H);4.79−4.62(m、1H);4.59−4.36(m、2H);4.17−3.92(m、3H);3.89−3.70(m、2H);3.70−3.56(m、1H);3.41(s、2H);2.95−2.75(m、3H);1.21−0.98(m、4H)。MS(ESI、m/z):582.2[M+H+](C27H25N6O6FS);tR=0.64min(MS2)。
1−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリン カルボン酸(市販;166mg)及び6−[(5R)−5−[[(メチルスルフォニル)オキシ]メチル]−2−オキソ−3−オキサゾリジニル]−2H−ピリド[3,2−b]−1,4−チアジン−3(4H)−オン(WO2010/041194に記載されたその(S)−エナンチオマーと同様に製造;180mg)を出発物質として、実施例1と同様に、表題化合物を、CC(DCM/MeOH 9:1)及びEtOHからの結晶化の後、ベージュ色の固体として得た。1H NMR(DMSO−d6) δ:11.40(s、1H)、10.84(s、1H);8.65(s、1H);7.89(d、J=13.3Hz、1H);7.81−7.74(m、1H);7.70−7.64(m、1H)、7.55(d、J=7.4Hz、1H);4.97−4.81(m、1H);4.26−4.13(m、1H);3.89−3.74(m、2H);3.51(s、2H);3.36−3.22(m、4H);2.82−2.65(m、6H);1.37−1.22(m、2H);1.22−1.11(m、2H)。MS(ESI、m/z):595.18[M+H+](C28H27N6O6FS);tR=1.13min(MS1)。
4.1. 4−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル:
6−((S)−5−ヨードメチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン(WO2008/126034に従って製造;1.0g)とBoc−ピペラジン(1.43g)を、DMF(10ml)中に溶解したものを、rtにて一晩、そして60℃にて2h撹拌した。反応混合物をrtに到達させ、水で希釈し、EA(2x)で抽出した。有機層を合わせたものを水と塩水(brine)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、無色の固体を、残渣をTBME中で撹拌した後に得た。1H NMR (CDCl3) δ:8.15(s、1H);7.41(d、J=2.3Hz、1H);7.29(d、J=8.5Hz、1H);6.95(dd、J=2.3Hz、J=8.6Hz、1H);4.88−4.67(m、1H);4.05(t、J=8.7Hz、1H);3.79(dd、J=7.0Hz、J=8.8Hz、1H);3.47−3.36(m、4H);3.41(s、2H);2.80−2
.67(m、2H);2.64−2.43(m、4H);1.46(s、9H)。MS(ESI、m/z):449.1[M+H+]。
中間体4.1(730mg)をDCM(10ml)中に溶解したものを、トリエチルシラン(0.28ml)とTFA(3.12ml)で処理した。rtにて30min撹拌した後、溶液を減圧下で蒸発させ、残渣をDCM中に取り、dil.NH4OH溶液で洗浄した。水層をDCM/MeOH(9:1)で抽出し、有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、無色のフォームを得た。1H NMR(DMSO−d6) δ:10.52(s、1H);7.35−7.24(m、2H);7.11(dd、J=2.2Hz、J=8.6Hz、1H);4.88−4.72(m、1H);4.05(t、J=8.8Hz、1H);3.68(dd、J=7.1Hz、J=8.5Hz、1H);3.42(s、2H);2.72−2.61(m、4H);2.61−2.56(m、2H);2.43−2.31(m、4H)。MS(ESI、m/z):349.0[M+H+](C16H20N4O3S)。
中間体4.2(174mg)と7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸(市販;141mg)を出発物質として、実施例2と同様に、表題化合物を無色のフォームとして得た。1H
NMR(DMSO−d6) δ:11.40(s、1H)、10.54(s、1H);8.60(s、1H);8.06(d、J=13.5Hz、1H);7.33(d、J=2.2Hz、1H);7.30(d、J=8.6Hz、1H);7.11(dd、J=2.3Hz、J=8.7Hz、1H);4.95−4.78(m、1H);4.14−4.02(m、1H);3.92−3.80(m、4H);3.78−3.62(m、2H);3.42(s、2H);2.79−2.60(m、6H);1.25−1.11(m、2H);1.11−1.02(m、2H)。MS(ESI、m/z):595.18[M+H+](C28H27N6O6FS)、tR=1.12min(MS1)。
5.1. 7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−1H−[1,8]ナフチリジン−4−オン:
7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸(2.0g)を、Dowthermの沸騰溶液(50ml 250℃に加熱)に少しずつ添加し、この温度にて1hさらに撹拌した。反応混合物をrtに到達させ、1N NaOH(100ml)で希釈し、EAで抽出した。有機相を廃棄した。水相を3N HClで酸性化し、エーテル/EAで抽出した。水層をろ過し、ろ液をエーテル/EAで抽出した。有機層を合わせたものを水と塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて固体を得、これをHept/EA中で撹拌し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、CC(EAからEA/MeOH 9:1へ)で精製して、ベージュ色の固体を得た。1H NMR(CDCl3) δ:8.36(d、J=7.5Hz、1H);7.73(d、J=8.0Hz、1H);6.25(d、J=8.0Hz、1H);3.62−3.51(m、1H);1.33−1.20(m、2H
);1.03−0.93(m、2H)。MS(ESI、m/z):239.16[M+H+](C11H8N2OClF);tR=0.67min(MS3)。
中間体5.1(30mg)と6−[(5R)−5−[(3−アゼチジニルアミノ)メチル]−2−オキソ−3−オキサゾリジニル]−2H−1,4−ベンゾチアジン−3(4H)−オン(WO2008/126034に従って製造;42mg)を出発物質として、実施例2と同様に、表題化合物をベージュ色の固体として得た。1H NMR(DMSO−d6) δ:10.54(s、1H);7.77(d、J=3.9Hz、1H);7.74(d、J=7.8Hz、1H);7.36−7.25(m、3H);7.14−7.07(m、1H);4.76−4.63(m、1H);4.44−4.30(m、1H);4.09−3.89(m、3H);3.85−3.69(m、2H);3.47−3.42(m、1H);3.41(s、2H);2.90−2.76(m、4H);1.07−0.85(m、4H)。MS(ESI、m/z):537.17[M+H+](C26H25N6O4FS);tR=0.95min(MS1)。
7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸(70mg)と6−[(5R)−5−[(3−アゼチジニルアミノ)メチル]−2−オキソ−3−オキサゾリジニル]−2H−1,4−ベンズオキサジン−3(4H)−オン(WO2008/126034に従って製造;89mg)を出発物質として、実施例2と同様に、表題化合物をベージュ色の固体として得た。1H NMR(DMSO−d6) δ:11.40(s、1H);11.16(s、1H);8.54(s、1H);7.94(d、J=11.5Hz、1H);7.59(d、J=8.7Hz、1H);7.40(d、J=8.7Hz、1H);4.78−4.62(m、1H);4.59(s、2H);4.54−4.38(m、2H);4.21−3.95(m、3H);3.91−3.74(m、2H);3.71−3.56(m、1H);2.91−2.81(m、2H);1.21−0.99(m、4H)。MS(ESI、m/z):566.18[M+H+](C26H24N7O7F);tR=1.00min(MS1)。
表題化合物を、1−シクロプロピル−7−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸のホウ酸(1:1)及び酢酸(1:2)との無水物(101mg;WO2010/056633に従って製造)及び6−[(5R)−5−[(3−アゼチジニルアミノ)−メチル]−2−オキソ−3−オキサゾリジニル]−2H−1,4−ベンゾチアジン−3(4H)−オン(WO2008/126034に従って製造;167mg)を出発物質として、実施例2と同様に製造した。反応の最後に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をMeOH中に取り、MeOH中の1N HCl(3ml)で15min処理した。反応混合物を水(2ml)で希釈し、固形物をろ別した。有機相を減圧下で濃縮し、CC(DCM/MeOH 9:1、次いで、DCM/MeOH 9:1
+1%AcOH)で精製して、ベージュ色の固体を、蒸発させ、残渣をMeOH/TBMEと共に撹拌した後に得た。1H NMR(DMSO−d6) δ:11.40(s、1H)、10.56(s、1H);8.59(s、1H);7.99−7.83(m、1H);7.33(d、J=2.3Hz、1H);7.29(d、J=8.6Hz、1H);7.10(dd、J=2.3Hz、J=8.6Hz、1H);6.84−6.68(m、1H);4.78−4.61(m、1H);4.33−4.18(m、2H);4.11−3.98(m、2H);3.83−3.67(m、4H);3.55(s、3H);3.41(s、2H);2.85(d、J=5.2Hz、2H);1.80(br. s、1H);1.13−0.99(m、2H);0.99−0.86(m、2H)。MS(ESI、m/z):592.19[M+H+](C29H29N5O7S);tR=1.01min(MS1)。
1−シクロプロピル−7−フルオロ−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸のホウ酸(1:1)及び酢酸(1:2)との無水物(101mg;WO2010/056633に従って製造)及び6−[(5R)−5−[(3−アゼチジニルアミノ)メチル]−2−オキソ−3−オキサゾリジニル]−2H−1,4−ベンズオキサジン−3(4H)−オン(WO2008/126034に従って製造;89mg)を出発物質として、実施例2と同様に、表題化合物をベージュ色の固体として得た。1H NMR(DMSO−d6) δ:11.40(s、1H)、11.16(s、1H);8.61(s、1H);7.98−7.86(m、1H);7.62−7.55(m、1H);7.41(d、J=8.7Hz、1H);6.86−6.69(m、1H);4.78−4.63(m、1H);4.59(s、2H);4.34−4.18(m、2H);4.18−4.03(m、2H);3.91−3.80(m、1H);3.80−3.65(m、3H);3.55(s、3H);2.85(d、J=4.9Hz、2H);1.86(s、1H);1.15−1.01(m、2H);1.01−0.90(m、2H)。MS(ESI、m/z):577.21[M+H+](C28H28N6O8);tR=0.94min(MS1)。
7−クロロ−1−エチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸(US3149104に従って製造;63mg)及び6−[(5R)−5−[(3−アゼチジニルアミノ)メチル]−2−オキソ−3−オキサゾリジニル]−2H−1,4−ベンズオキサジン−3(4H)−オン(WO2008/126034に従って製造;89mg)を出発物質として、実施例2と同様に、表題化合物をベージュ色の固体として得た。1H NMR(DMSO−d6) δ:11.40(s、1H);11.22(s、1H);8.93(s、1H)、8.31(d、J=8.9Hz、1H);7.62−7.56(m、1H);7.46−7.39(m、1H);6.75(d、J=8.9Hz、1H);4.60(s、2H);4.53−4.36(m、4H);4.32−4.15(m、4H);3.83(dd、J=6.9Hz、J=10.5Hz、1H);3.48−3.24(m、4H);1.38(t、J=7.0Hz、3H)。MS(ESI、m/z):536.19[M+H+](C25H25N7O7);tR=0.92min(MS1)。
10.1. 7−クロロ−1−シクロプロピル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸:
7−クロロ−1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル(EP607825に従って製造;500mg)を6N HCl(6ml)中に懸濁したものを、100℃にて30min撹拌した。反応混合物をrtに到達させ、得られた結晶をろ過により集め、水とMeOHで連続的に洗浄して、ベージュ色の固体を得た。1H NMR(DMSO−d6) δ:11.40(s、1H)、8.81(s、1H);8.70(d、J=8.4Hz、1H);7.78(d、J=8.4Hz、1H);3.85−3.74(m、1H);1.27−1.07(m、4H)。MS(ESI、m/z):265.1[M+H+](C12H9N2O3Cl);tR=0.7min(MS3)。
中間体10.1(66mg)と6−[(5R)−5−[(3−アゼチジニルアミノ)メチル]−2−オキソ−3−オキサゾリジニル]−2H−1,4−ベンゾチアジン−3(4H)−オン(WO2008/126034に従って製造;84mg)を出発物質として、実施例2と同様に、表題化合物をベージュ色の固体として得た。1H NMR(DMSO−d6) δ:11.40(s、1H)、10.54(s、1H);8.53(s、1H);8.22(d、J=8.9Hz、1H);7.33(d、J=2.3Hz、1H);7.32−7.26(m、1H);7.10(dd、J=2.3Hz、J=8.5Hz、1H);6.65(d、J=8.9Hz、1H);4.77−4.63(m、1H);4.37−4.27(m、2H);4.05(t、J=8.7Hz、1H);3.93−3.72(m、4H);3.70−3.58(m、1H);3.42(s、2H);2.91−2.80(m、2H);1.18−0.93(m、4H)。MS(ESI、m/z):563.17[M+H+](C27H26N6O6S);tR=1.01min(MS1)。
7−クロロ−1,4−ジヒドロ−1−メチル−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸(60mg;JP01165584に従って製造)と6−[(5R)−5−[(3−アゼチジニルアミノ)メチル]−2−オキソ−3−オキサゾリジニル]−2H−1,4−ベンズオキサジン−3(4H)−オン(WO2008/126034に従って製造;89mg)を出発物質として、実施例2と同様に、表題化合物をベージュ色の固体として得た。1H NMR(DMSO−d6) δ: 11.40(s、1H)、11.23(s、1H);8.92(s、1H);8.32(d、J=8.9Hz、1H);7.62−7.56(m、1H);7.44(d、J=8.8Hz、1H);6.76(d、J=8.9Hz、1H);5.09−5.97(m、1H);4.61(s、2H);4.52−4.39(m、1H);4.38−4.21(m、4H);3.91(s、3H);3.88−3.78(m、1H);3.55−3.33(m、4H)。MS(ESI、m/z):522.16[M+H+](C24H23N7O7);tR=0.47min
(MS3)。
7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−1−メチル−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸(64mg;WO2011/037433に従って製造)と6−[(5R)−5−[(3−アゼチジニルアミノ)メチル]−2−オキソ−3−オキサゾリジニル]−2H−1,4−ベンズオキサジン−3(4H)−オン(WO2008/126034に従って製造;89mg)を出発物質として、実施例2と同様に、表題化合物をベージュ色の固体として得た。1H NMR(DMSO−d6) δ:11.40(s、1H)、11.16(s、1H);8.87(s、1H);7.93(d、J=11.5Hz、1H);7.62−7.55(m、1H);7.40(d、J=8.7Hz、1H);4.78−4.61(m、1H);4.58(s、2H);4.55−4.34(m、2H);4.19−3.92(m、3H);3.87(s、3H);3.86−3.74(m、2H)、2.93−2.77(m、2H)。MS(ESI、m/z):540.16[M+H+](C24H22N7O7F);tR=0.91min(MS1)。
1−ベンジル−7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸(83mg;市販されているか、又はCN101792443に従って得られる対応するエステルを6M HClの存在下で加水分解して調製したもの)と6−[(5R)−5−[(3−アゼチジニルアミノ)メチル]−2−オキソ−3−オキサゾリジニル]−2H−1,4−ベンズオキサジン−3(4H)−オン(WO2008/126034に従って製造;89mg)を出発物質として、実施例2と同様に、表題化合物をベージュ色の固体として得た。1H NMR(DMSO−d6) δ:11.40(s、1H)、11.16(s、1H);8.87(s、1H);7.93=11.5Hz、1H);7.63−7.56(m、1H);7.40(d、J=8.7Hz、1H);7.41−7.20(m、5H);5.62(s、2H);4.78−4.61(m、1H);4.59(s、2H);4.55−4.31(m、2H);4.20−4.08(m、1H);4.07−3.91(m、2H);3.90−3.70(m、2H);2.91−2.76(m、2H)。MS(ESI、m/z):616.20[M+H+](C30H26N7O7F);tR=1.19min(MS1)。
中間体10.1(66mg)と6−[(5R)−5−[(3−アゼチジニルアミノ)メチル]−2−オキソ−3−オキサゾリジニル]−2H−1,4−ベンズオキサジン−3(4H)−オン(WO2008/126034に従って製造;89mg)を出発物質として、実施例2と同様に、表題化合物をベージュ色の固体として得た。1H NMR(DMSO−d6) δ:11.40(s、1H)、11.15(s、1H);8.53(s、1H);8.21(d、J=8.9Hz、1H);7.62−7.55(m、1H);7.40(d、J=8.7Hz、1H);6.64(d、J=8.9Hz、1H);4.78−4.62(m、1H);4.59(s、2H);4.37−4.25(m、2H);4.
20−4.07(m、1H);3.93−3.72(m、4H);3.71−3.58(m、1H);2.91−2.81(m、2H);1.21−1.08(m、2H);1.08−0.97(m、2H)。MS(ESI、m/z):548.19[M+H+](C26H25N7O7F);tR=0.93min(MS1)。
15.1. (Z)−エチル 2−(2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチノイル)−3−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)アクリレート:
2,6−ジクロロ−α−(エトキシメチレン)−5−フルオロ−β−オキソ−3−ピリジンプロパン酸 エチルエステル(1.00g;EP132845に従って製造)の溶液をエタノールアミン(0.18mL)で処理した。数分後、反応混合物に粘り気が出たのでHept/エーテル(1:1;10mL)で希釈した。rtにて1.5hさらに撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製の黄色のオイルを次の工程で直接使用した。1H NMR(DMSO−d6) δ:8.22(s、1H);8.02(d、J=7.9Hz、1H);3.90(q、J=7.1Hz、2H);3.61−3.45(m、4H);3.34(t、J=5.7Hz、1H);0.94(t、J=7.1Hz、3H)。MS(ESI、m/z):350.94[M+H+](MS3)。
中間体15.1(1.04g)をTHF(15mL)中に溶解したものを、0℃にて、LiHMDS(3.11ml)で処理した。反応混合物をrtにて1hさらに撹拌し、ろ過し、固形物をTHFで洗浄した。得られた固形物をCC(DCM/MeOH 9:1から4:1へ)で精製し、黄色の固体を得た。1H NMR(DMSO−d6) δ:8.73(s、1H);8.45(d、J=7.9Hz、1H);4.98−4.90(m、1H);4.44(t、J=5.1Hz、2H);4.23(q、J=7.1Hz、2H);3.78−3.67(m、2H);1.27(t、J=7.1Hz、3H)。MS(ESI、m/z):314.94[M+H+](MS3)。
中間体15.2(330mg)を6M HCl(40ml)中に懸濁したものを、100℃にて1h撹拌した。反応混合物をrtに到達させ、得られた固形物をろ過により集め、ベージュ色の固体を得た。1H NMR(DMSO−d6) δ:11.40(s、1H);9.05(s、1H);8.70(d、J=7.7Hz、1H);4.66−4.55(m、2H);3.76(t、J=5.2Hz、2H)。MS(ESI、m/z):286.91[M+H+](MS3)。
中間体15.3(72mg)と6−[(5R)−5−[(3−アゼチジニルアミノ)メチル]−2−オキソ−3−オキサゾリジニル]−2H−1,4−ベンズオキサジン−3(4H)−オン(WO2008/126034に従って製造;89mg)を出発物質として、
実施例2と同様に、表題化合物をベージュ色の固体として得た。1H NMR(DMSO−d6) δ:11.40(s、1H)、11.15(s、1H);8.72(s、1H);7.96(d、J=11.6Hz、1H);7.63−7.53(m、1H);7.40(d、J=8.7Hz、1H);4.97−4.83(m、1H);4.78−4.61(m、1H);4.59(s、2H);4.54−4.29(m、4H);4.20−3.90(m、3H);3.89−3.65(m、4H);2.93−2.73(m、2H)。MS(ESI、m/z):570.18[M+H+](C25H24N7O8F);tR=0.87min(MS1)。
表題化合物を、第1工程において、6−((R)−5−ヨードメチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン(WO2008/126034に従って製造)を用いた以外は、実施例4と同様に、ベージュ色の固体として得た。実施例4と比較すると、中間体と最終化合物に関して調製物の収率は同程度であり、また同一のスペクトルデータ(MS、MNR)が得られた。
17.1. (4−((R)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル:
[(2S)−オキシラニルメチル]−カルバミン酸ベンジルエステル(15.6g;WO2004/002973に従って製造)と4−(N−Boc−アミノ)ピペリジン(15.1g)を、MeOH(100mL)中に溶解したものを、MgSO4(12.3g)で処理し、白色の懸濁液をrtにて6h撹拌した。混合物を蒸発させ、DCM中に懸濁させ、水(1l)とDCM(1l)の間で分画した。層を分離し、水層をDCMで再抽出した。有機層を合わせたものを蒸発させ、CC(EEからEE/MeOH 9:1へ)で精製して、黄色のオイルを得た。MS(ESI、m/z):408.12[M+H+](C21H33N3O5);tR=0.66min(MS2)。
中間体17.1(3.2g)をMeOH(36ml)中に溶解したものを、K2CO3(1.24g)で処理し、60℃にて3.5h撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をEA/水中に取った。水層をEAで2x抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、CC(EA/MeOH 9:1)で精製して、黄色のオイルを得た。MS(ESI、m/z):300.06[M+H+](C14H25N3O4);tR=0.49min(MS2)。
50mlフラスコに、エチル(6−ブロモ−2−ニトロピリジン−3−イルオキシ)アセテート(1.1g;WO2007/118130に記載の通りに製造)、中間体17.2(1.2g)を仕込み、ジオキサン(18ml)で希釈した。Pd(OAc)2(41.2mg)、DPEphos(198mg)及び粉末K2CO3(621mg)を添加し、
懸濁液をアルゴンで脱気した。混合物を封止したフラスコ内で85℃にて2h加熱した。反応混合物をrtに冷却し、EAと水の間で分画した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮し、CC(EAからEA/MeOH 9:1へ)で精製して、灰白色のフォームを得た。MS(ESI、m/z):524.14[M+H+](C23H33N5O9);tR=0.72min(MS2)。
鉄粉末(720mg)を、塩化アンモニウム(1.15g)をH2O/MeOH(1:1;18ml)中に溶解したものに添加した。懸濁液を40℃に加熱し、中間体17.3(1.5g)をMeOH(28.7ml)に溶解したもので滴下処理した。反応液を70℃にて5hさらに撹拌した。反応混合物をセライトのパッド上でろ過し、MeOHで洗浄した。ろ液をAcOH(9ml)で酸性化し、黄色の溶液を85℃にて一晩撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、懸濁液をH2Oで粉砕し、0℃に冷却し、ろ過した。次いで、フィルターケークを水とエーテルで洗浄し、灰白色の固体を得た。MS(ESI、m/z):448.04[M+H+](C21H29N5O6);tR=0.61min(MS2)。
中間体17.4(900mg)をジオキサン/MeOH(1:1;20ml)中に懸濁したものを、ジオキサンの4M HCl溶液(5.2ml)でrtにて処理し、6hさらに撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、ベージュ色の結晶をろ過により集め、エーテルとMeOHで洗浄し、灰白色の結晶を得た。MS(ESI、m/z):348.07[M+H+](C15H22N5O4);tR=0.38min(MS2)。
中間体17.5(166mg)と7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸(市販;100mg)を出発物質として、実施例2と同様に、表題化合物を灰白色の固体として得た。1H
NMR(DMSO−d6) δ:11.17(s、1H)、8.59(s、1H)、8.04(d、J=13.6Hz、1H)、7.58(d、J=8.7Hz、1H)、7.40(d、J=8.7Hz、1H)、4.27(br.、1H)、4.59(s、2H)、4.42(m、2H)、4.14(m、1H)、3.85(m、1H)、3.68(m、1H)、3.28(m、2H)、2.93(m、3H)、2.00(m、3H)、1.40(m、2H)、1.12(m、4H)。MS(ESI、m/z):594.09[M+H+](C28H28N7O7F);tR=0.64min(MS2)。
18.1. 4−((S)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−プロピル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル:
化合物を、1−Boc−ピペラジン(20.41g)と[(2S)−オキシラニルメチル]−カルバミン酸ベンジルエステル(22.75g)を出発物質として、実施例17、工
程17.1と同様に製造した。黄色がかったオイル(16.0g;収率37%)を得た。MS(ESI、m/z):394.12[M+H+](C20H31N3O5);tR=0.67min(MS2)。
化合物を、中間体18.1(16.0g)を出発物質として、実施例17、工程17.2と同様に製造した。無色の固体(5.11g;収率44%)を得た。MS(ESI、m/z):259.22[M−CO](C13H23N3O4);tR=0.68min(MS2)。
化合物を、中間体18.2(6.44g)とエチル(6−ブロモ−2−ニトロピリジン−3−イルオキシ)アセテート(6.22g;WO2007/118130に記載の通りに製造)を出発物質として、実施例17、工程17.3と同様に製造した。ベージュ色のフォーム(9.71g;収率93.5%)を得た。MS(ESI、m/z):510.15[M+H+](C22H31N5O9);tR=0.70min(MS2)。
化合物を、中間体18.3(9.71g)を出発物質として、実施例17、工程17.4と同様に製造した。ベージュ色の固体(6.27g;収率75.9%)を得た。MS(ESI、m/z):434.03[M+H+](C20H27N5O6);tR=0.59min(MS2)。
中間体18.5(117mg)と7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸(市販;90mg)を出発物質として、実施例2と同様に、表題化合物を灰白色の固体(80mg;収率43.3%)として得た。1H NMR(DMSO−d6) δ:11.17(s、1H)、8.59(s、1H)、8.06(d、J=13.8Hz、1H)、7.59(d、J=8.8Hz、1H)、7.41(d、J=8.8Hz、1H)、4.87(m、1H)、4.59(s、2H)、4.20(m、1H)、3.82(m、5H)、3.69(m、1H)、2.70(m、6H)、1.13(m、4H)。MS(ESI、m/z):580.07[M+H+](C27H26N7O7F);tR=0.62min(MS2)。
19.1. 6−((S)−2−オキソ−5−ピペラジン−1−イルメチル−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン:
化合物を、[(2R)−オキシラニルメチル]−カルバミン酸ベンジルエステルを出発物質として、実施例18の工程18.1〜18.5と同様に製造した。これら5工程の収率はそれぞれ下記の通りであった:59%(黄色がかったオイル;エポキシドの開環)、28%(無色の固体;オキサゾリジノンの形成)、23%(茶色のオイル;アリール化)、59%(ベージュ色の固体;オキサジノンの形成)及び99%(ベージュ色の固体;HCl処理)。MS(ESI、m/z):334.04[M+H+](C15H19N5O4);tR=0.45min(MS2)。
中間体19.1(101mg)と7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸(市販;77mg)を出発物質として、実施例18、工程18.6と同様に、表題化合物をベージュ色の固体(130mg;収率82%)として得た。1H NMR(DMSO−d6) δ:11.17(s、1H);8.59(s、1H);8.06(d、J=13.8Hz、1H);7.59(d、J=8.8Hz、1H);7.41(d、J=8.8Hz、1H);4.87(m、1H);4.59(s、2H);4.20(m、1H);3.82(m、5H);3.69(m、1H);2.70(m、6H);1.13(m、4H)。MS(ESI、m/z):580.07[M+H+](C27H26N7O7F);tR=0.62min(MS2)。
20.1. 6−[(S)−2−オキソ−5−(ピペリジン−4−イルアミノメチル)−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン二塩酸塩:
化合物を、[(2S)−オキシラニルメチル]−カルバミン酸ベンジルエステルを出発物質として、実施例17の工程17.1.〜17.5と同様に製造した。これら5工程の収率はそれぞれ下記の通りであった:71%(無色のオイル;エポキシドの開環)、96%(黄色がかったオイル;カーバメートの形成)、93%(黄色のフォーム;アリール化)、81%(ベージュ色の固体;環化)及び81%(黄色のフォーム;HCl処理)。MS(ESI、m/z):348.27[M+H+](C15H19N5O4);tR=0.61min(MS2)。
中間体20.1(1.76g)と7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸(市販;1.13
g)を出発物質として、実施例17、工程17.6と同様に、表題化合物をベージュ色の固体(1.05g;収率44%)として得た。1H NMR(DMSO−d6) δ:11.17(s、1H)、8.59(s、1H)、8.04(d、J=13.6Hz、1H)、7.58(d、J=8.7Hz、1H)、7.40(d、J=8.7Hz、1H)、4.27(br.、1H)、4.59(s、2H)、4.42(m、2H)、4.14(m、1H)、3.85(m、1H)、3.68(m、1H)、3.28(m、2H)、2.93(m、3H)、2.00(m、3H)、1.40(m、2H)、1.12(m、4H)。MS(ESI、m/z):594.09[M+H+](C28H28N7O7F);tR=0.63min(MS2)。
21.1. (RS)−3−((S)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル:表題化合物を、[(2R)−オキシラニルメチル]−カルバミン酸ベンジルエステル(8.23g;WO2004/002973に従って製造)とrac−3−アミノ−1−Boc−ピロリジン(7.40g;市販)をMeCN(300mL)中に溶解したものを出発物質として、実施例17、工程17.1と同様に製造し、無色のオイル(10.7g;収率68%)を得た。MS(ESI、m/z):394.19[M+H+](C20H31N3O5);tR=0.64min(MS2)。
中間体21.1(10.7g)をTHF(175mL)中に溶解したものを、0℃にて、KOtBu(3.05g)で処理し、rtにて1hさらに撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をEA/水中に取った。水層をEAで2回抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、CC(EA/MeOH 19:1〜9:1+1%NH4OHへ)で精製して、無色のグラス(glass)(6.90g;収率89%)を得た。MS(ESI、m/z):331.20[M+H+](C13H23N3O4);tR=0.50min(MS2)。
表題化合物を、エチル(6−ブロモ−2−ニトロピリジン−3−イルオキシ)アセテート(6.84g;WO2007/118130に記載の通りに製造)と中間体21.2(6.4g)を出発物質として、実施例17、工程17.1と同様に製造し、黄色がかったフォーム(11.34g;収率99%)を得た。MS(ESI、m/z):454.08[M+H+](C22H31N5O9);tR=0.70min(MS2)。
実施例17、工程17.4と同様に、表題化合物を中間体21.3(11.34g)から製造し、黄色がかったフォーム(7.13g;収率74%)を得た。MS(ESI、m/z):434.16[M+H+](C20H27N5O6);tR=0.57min(M
S2)。
実施例17、工程17.5と同様に、表題化合物を中間体21.4(7.0g)から製造し、黄色がかった固体(6.7g、収率100%)を得た。MS(ESI、m/z):334.22[M+H+](C15H21N5O4Cl2);tR=0.40min(MS2)。
中間体21.5(406mg)と7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸(市販;283mg)を出発物質として、実施例2と同様に、表題化合物をベージュ色の固体(ジアステレオマーの混合物;398mg;収率68%)として得た。MS(ESI、m/z):580.07[M+H+](C27H26N7O7F);tR=0.62min(MS2)。
22.1. (S)−3−[((S)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−メチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル:
表題化合物を、[(2R)−オキシラニルメチル]−カルバミン酸ベンジルエステル(5.17g;WO2004/002973に従って製造)と(S)−3−アミノメチルピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(5.00g;市販)をMeCN(120mL)中に溶解したものを出発物質として、実施例17、工程17.1と同様に製造し、無色のオイル(6.4g;収率63%)を得た。MS(ESI、m/z):408.21[M+H+](C21H33N3O5);tR=0.66min(MS2)。
表題化合物を、エチル(6−ブロモ−2−ニトロピリジン−3−イルオキシ)アセテート
(4.01g;WO2007/118130に従って製造)と中間体22.2(3.94g)を出発物質として、実施例17、工程17.3と同様に製造し、黄色がかったフォーム(7.01g;収率100%)を得た。MS(ESI、m/z):524.22[M+H+]C23H33N5O9;tR=0.71min(MS2)。
実施例17、工程17.4と同様に、表題化合物を中間体22.3(7.01g)から製造し、黄色がかったフォーム(4.1g;収率68%)を得た。MS(ESI、m/z):448.18[M+H+](C21H29N5O6);tR=0.61min(MS2)。
実施例17、工程17.5と同様に、表題化合物を中間体22.4(4.0g)から製造し、無色の固体(3.87g;収率100%)を得た。MS(ESI、m/z):348.26[M+H+](C16H23N5O4Cl2);tR=0.40min(MS2)。
中間体22.5(420mg)と7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸(市販;283mg)を出発物質として、実施例2と同様に、表題化合物をベージュ色の固体(440mg;収率74%)として得た。1H NMR(DMSO−d6) δ:11.15(s、1H)、8.52(s、1H)、7.91(d、J=12.7Hz、1H)、7.57(d、J=8.7Hz、1H)、7.39(d、J=8.7Hz、1H)、4.77(br.、1H)、4.59(s、2H)、4.14(m、1H)、3.77(m、6H)、2.95(m、2H)、2.94(m、2H)、2.73(m、2H)、2.05(s、1H)、1.85(m、1H)、1.09(m、4H)。MS(ESI、m/z):594.06[M+H+](C28H28N7O7F);tR=0.64min(MS2)。
中間体20.1(151mg)と7−クロロ−9−シクロプロピル−6−フルオロ−イソチアゾロ[5,4−b][1,8]ナフチリジン−3,4(2H,9H)−ジオン(93mg;Chuら、J..Heterocycl.Chem.(1990)、27(5)、1191−1195に従って製造)を出発物質として、実施例2と同様に、表題化合物をベージュ色の固体(110mg;収率59%)として得た。1H NMR(DMSO−d6) δ:11.16(s、1H)、7.89(d、J=12.7Hz、1H)、7.58(d、J=8.7Hz、1H)、7.40(d、J=8.7Hz、1H)、4.68(
m、1H)、4.58(s、2H)、4.33(m、2H)、4.11(m、1H)、3.86(m、1H)、3.27(m、5H)、2.88(d、J=5.2Hz、2H)、2.76(m、1H)、1.95(m、2H)、1.36(m、2H)、1.17(m、4H)。MS(ESI、m/z):622.98[M+H+](C28H27N8O6FS);tR=0.61min(MS2)。
6−[(5S)−5−[(3−アゼチジニルアミノ)メチル]−2−オキソ−3−オキサゾリジニル]−2H−1,4−ベンズオキサジン−3(4H)−オン(WO2008/126034と同様に製造;128mg)と7−クロロ−9−シクロプロピル−6−フルオロ−イソチアゾロ[5,4−b][1,8]ナフチリジン−3,4(2H,9H)−ジオン(93mg;Chuら、J.Heterocycl.Chem.(1990)、27(5)、1191−1195に従って製造)を出発物質として、実施例2と同様に、表題化合物をベージュ色の固体(100mg;収率56%)として得た。1H NMR(DMSO−d6) δ:7.83(d、J=11.7Hz、1H)、7.59(d、J=8.6Hz、1H)、7.40(d、J=8.6Hz、1H)、4.71(m、1H)、4.59(s、2H)、4.41(m、2H)、4.14(m、1H)、4.01(m、2H)、3.84(m、2H)、3.32(m、8H)、2.87(m、2H)、1.16(m、4H)。MS(ESI、m/z):594.88[M+H+](C26H23N8O6FS);tR=0.58min(MS2)。
6−((S)−2−オキソ−5−ピペラジン−1−イルメチル−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン(中間体19.1;133mg)と7−クロロ−9−シクロプロピル−6−フルオロ−イソチアゾロ[5,4−b][1,8]ナフチリジン−3,4(2H,9H)−ジオン(93mg;Chuら、J.Heterocycl.Chem.(1990)、27(5)、1191−1195に従って製造)を出発物質として、実施例2と同様に、表題化合物をベージュ色の固体(90mg;収率49%)として得た。1H NMR(DMSO−d6) δ:11.23(s、1H)、8.03(d、J=13.2Hz、1H)、7.57(m、1H)、7.43(m、1H)、4.61(s、2H)、4.55(m、2H)、4.29(m、1H)、3.54(m、10H)、1.21(m、4H)。MS(ESI、m/z):608.97[M+H+](C27H25N8O6FS);tR=0.59min(MS2)。
イン ヴィトロアッセイ
細菌増殖の最小阻害濃度
実験方法:
最小阻害濃度(MICs;mg/l)は、「Methods for Dilution
Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically」Approved standard、7th ed.、Clinical and Laboratory
Standards Institute(CLSI) Document M7−A7、Wayne、PA、USA、2006中の記載に従って、微量希釈法によりカチオン調整Mueller−Hinton Broth中で測定した。
Claims (14)
- 式Iの化合物、又はそのような化合物の塩
R1aはH又はカルボキシを表し、かつR1bはHを表すか、又はR1a及びR1bは一緒になって基*−C(O)−NH−S−#又は基*−C(OH)=N−S−#を表し(式中、「*」はR1aの結合点を表し、「#」はR1bの結合点を表す。);
R2は、H、(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ−(C1−C3)アルキル、ベンジル又は(C3−C5)シクロアルキルを表し;
R3は、H又はハロゲンを表し;
Uは、N又はCR4(式中、R4はH又は(C1−C3)アルコキシを表す。)を表し;AはCHを表し、BはNHを表し、mは1又は2を表し、かつnは1又は2を表すか;又はAはNを表し、Bは存在せず、mは2を表し、かつnは2を表し;
Yは、CH又はNを表し;そして
Qは、O又はSを表す。 - R1aが、H又はカルボキシを表し;
R1bがHを表し;
R2が、H、(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ−(C1−C3)アルキル、ベンジル又は(C3−C5)シクロアルキルを表し;
R3が、H又はハロゲンを表し;
Uが、N又はCR4(式中、R4はH又は(C1−C3)アルコキシを表す。)を表し;AがCHを表し、BがNHを表し、かつ、mが1を表しnが1を表すか、若しくはmが2を表しnが2を表すか;又はAがNを表し、Bが存在せず、mが2を表し、かつnが2を表し;
Yが、CH又はNを表し;そして
QがO又はSを表す、
請求項1に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩。 - R 1a がカルボキシを表す;請求項1又は2に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩。
- R2が、(C1−C3)アルキル又は(C3−C5)シクロアルキルを表す;請求項1〜3の1項に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩。
- R2がシクロプロピルを表す;請求項4に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩。
- R3がハロゲンを表す;請求項1〜5の1項に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩。
- UがNを表す;請求項1〜6の1項に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩。
- UがCR4を表す(式中、R4は、H又は(C1−C3)アルコキシを表す。);請求項1〜6の1項に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩。
- Yが、CH又はNを表し、かつQがOを表すか、又はYがCHを表し、かつQがSを表す;請求項1〜9の1項に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩。
- − R1aがカルボキシを表し、かつR1bがHを表すか、又はR1a及びR1bが一緒
になって基*−C(O)−NH−S−#又は基*−C(OH)=N−S−#(式中、「*」はR1aの結合点を表し、「#」はR1bの結合点を表す。)を表し;
− R2がシクロプロピルを表し;
− R3がフッ素を表し;
− UがNを表し;
− AがCHを表し、BがNHを表し、mが1又は2を表し、nが1又は2を表し;
− YがNを表し;そして
− QがOを表す、
請求項1に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩。 - 下記から選択される、請求項1に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩:
− 1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−7−{4−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸;
− 1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−7−(3−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−アゼチジン−1−イル)−1,4−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸;
− 1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−7−{4−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸;
− 1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−7−{4−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−1,4−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸;
− 6−((R)−5−{[1−(8−シクロプロピル−3−フルオロ−5−オキソ−5,8−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−メチル}−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
− 1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−7−(3−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−アゼチジン−1−イル)−1,4−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸;
− 1−シクロプロピル−8−メトキシ−4−オキソ−7−(3−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−アゼチジン−1−イル)−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸;
− 1−シクロプロピル−8−メトキシ−4−オキソ−7−(3−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−アゼチジン−1−イル)−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸;
− 1−エチル−4−オキソ−7−(3−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−アゼチジン−1−イル)−1,4−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸;
− 1−シクロプロピル−4−オキソ−7−(3−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−アゼチジン−1−イル)−1,4−ジヒドロ−[1
,8]ナフチリジン−3−カルボン酸;
− 1−メチル−4−オキソ−7−(3−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−アゼチジン−1−イル)−1,4−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸;
− 6−フルオロ−1−メチル−4−オキソ−7−(3−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−アゼチジン−1−イル)−1,4−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸;
− 1−ベンジル−6−フルオロ−4−オキソ−7−(3−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−アゼチジン−1−イル)−1,4−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸;
− 1−シクロプロピル−4−オキソ−7−(3−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−アゼチジン−1−イル)−1,4−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸;
− 6−フルオロ−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−オキソ−7−(3−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−アゼチジン−1−イル)−1,4−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸;
− 1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−7−{4−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−1,4−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸;
− 1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−7−(4−{[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−ピペリジン−1−イル)−1,4−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸;
− 1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−7−{4−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−1,4−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸;
− 1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−7−{4−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−1,4−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸;
− 1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−7−(4−{[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−ピペリジン−1−イル)−1,4−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸;
− 1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−7−(3−{[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−ピロリジン−1−イル)−1,4−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸;
− 1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−7−[(S)−3−({[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−メチル)−ピロリジン−1−イル]−1,4−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸;
− 9−シクロプロピル−6−フルオロ−3−ヒドロキシ−7−(4−{[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−ピペリジン−1−イル)−9H−1−チア−2,8,9−トリアザ−シクロペンタ[b]ナフタレン−4−オン;
− 9−シクロプロピル−6−フルオロ−3−ヒドロキシ−7−(3−{[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−アゼチジン−1−イル)−9H−1−チア−2,8,9−トリアザ−シクロペンタ[b]ナフタレン−4−オン;及び
− 9−シクロプロピル−6−フルオロ−3−ヒドロキシ−7−{4−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−9H−1−チア−2,8,9−トリアザ−シクロペンタ[b]ナフタレン−4−オン。 - 請求項1〜12の1項に定義する式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、細菌感染症の予防用又は治療用の医薬。
- 有効成分としての請求項1〜12の1項に定義する式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも1種の治療上不活性な賦形剤とを含む医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IBPCT/IB2011/054968 | 2011-11-08 | ||
IB2011054968 | 2011-11-08 | ||
PCT/IB2012/056236 WO2013068948A1 (en) | 2011-11-08 | 2012-11-07 | 2-oxo-oxazolidin-3,5-diyl antibiotic derivatives |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014532754A JP2014532754A (ja) | 2014-12-08 |
JP2014532754A5 JP2014532754A5 (ja) | 2015-12-03 |
JP6030146B2 true JP6030146B2 (ja) | 2016-11-24 |
Family
ID=47258051
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014540612A Expired - Fee Related JP6030146B2 (ja) | 2011-11-08 | 2012-11-07 | 2−オキソ−オキサゾリジン−3,5−ジイル抗生物質誘導体 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9079922B2 (ja) |
EP (1) | EP2776431B1 (ja) |
JP (1) | JP6030146B2 (ja) |
KR (1) | KR20140096337A (ja) |
AR (1) | AR088691A1 (ja) |
AU (1) | AU2012335207B2 (ja) |
BR (1) | BR112014011064A8 (ja) |
CA (1) | CA2854264A1 (ja) |
CL (1) | CL2014001154A1 (ja) |
ES (1) | ES2581056T3 (ja) |
HK (1) | HK1202288A1 (ja) |
IL (1) | IL232463A0 (ja) |
IN (1) | IN2014CN04126A (ja) |
MX (1) | MX344529B (ja) |
PL (1) | PL2776431T3 (ja) |
RU (1) | RU2616609C2 (ja) |
SG (1) | SG11201401710PA (ja) |
TW (1) | TWI594996B (ja) |
WO (1) | WO2013068948A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201404176B (ja) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BRPI0920895A8 (pt) | 2008-10-07 | 2017-12-26 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Compostos antibióticos de oxazolidinona tricíclica |
PL2986607T3 (pl) | 2013-04-16 | 2017-11-30 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Przeciwbakteryjne pochodne biaromatyczne |
AR096135A1 (es) | 2013-05-02 | 2015-12-09 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de la quinolona |
AR102256A1 (es) | 2014-10-15 | 2017-02-15 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados biaromáticos básicos antibacterianos con sustitución de aminoalcoxi |
MA41169A (fr) | 2014-12-17 | 2017-10-24 | Acraf | Composés antibactériens à large spectre d'activité |
MA41168A (fr) | 2014-12-17 | 2017-10-24 | Acraf | Nouveaux composés antibactériens |
GB201602235D0 (en) * | 2016-02-08 | 2016-03-23 | Redx Pharma Plc | Antibacterial compounds |
JP2019504850A (ja) * | 2016-02-08 | 2019-02-21 | レデックス ファーマ ピーエルシーRedx Pharma Plc | 複素環式化合物、特に2−オキソ−4,4,5,5,6,6,7,7−オクタヒドロベンズオキサゾール誘導体、および抗菌化合物としてのこれらの使用 |
CA3012569A1 (en) * | 2016-02-08 | 2017-08-17 | Redx Pharma Plc | Antibacterial compounds |
HUE049547T2 (hu) | 2016-06-08 | 2020-10-28 | Acraf | Új baktériumellenes szerek |
TW201833120A (zh) | 2017-02-17 | 2018-09-16 | 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 | 芳基噁唑啶酮抗生素化合物 |
CN110382505B (zh) * | 2017-06-08 | 2023-04-04 | 巴格沃克斯研究有限公司 | 可用作抗菌剂的杂环化合物及其生产方法 |
WO2019106693A1 (en) * | 2017-11-29 | 2019-06-06 | Bugworks Research India Pvt Ltd | Anti-bacterial heterocyclic compounds and their synthesis |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3149104A (en) | 1961-01-03 | 1964-09-15 | Sterling Drug Inc | 4-hydroxy-7-styryl-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acids and esters |
HU168497B (ja) | 1972-12-18 | 1976-05-28 | ||
SE444566B (sv) | 1977-09-20 | 1986-04-21 | Bellon Labor Sa Roger | 7-dialkylamin-6-halogen-4-oxo-1,4-dihydrokinolin-3-karboxylsyra, forfarande for framstellning derav och farmaceutiskt preparat derav |
GB1598915A (en) | 1977-09-20 | 1981-09-23 | Bellon Labor Sa Roger | 1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid derivatives process for their preparation and composition containing them |
CS274601B2 (en) | 1983-07-27 | 1991-09-15 | Dainippon Pharmaceutical Co | Method of 1,8-naphthyridine derivative production |
JPS62205060A (ja) | 1986-03-04 | 1987-09-09 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 8位置換キノロンカルボン酸誘導体 |
CN1019114B (zh) | 1986-03-31 | 1992-11-18 | 三共株式会社 | 喹啉-3-羟酸衍生物的制备方法 |
JP2631854B2 (ja) | 1987-12-23 | 1997-07-16 | 藤本製薬株式会社 | 新規な1,8−ナフチリジン誘導体 |
DE4301246A1 (de) | 1993-01-19 | 1994-07-21 | Bayer Ag | Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäurederivate |
AU2003244235A1 (en) | 2002-06-28 | 2004-01-19 | Kaneka Corporation | Process for preparation of optically active 1-substituted amino-2,3-epoxypropanes, intermediates for the synthesis thereof and process for preparation of the intermediates |
JP4805139B2 (ja) * | 2003-04-30 | 2011-11-02 | モルホケム アクツィエンゲゼルシャフト フューア コンビナートリッシュ ヒェミー | 炭疽および他の感染を治療するためのオキサゾリジノン‐キノリンハイブリッド抗生物質の使用 |
PT1709044E (pt) * | 2003-12-18 | 2008-10-27 | Morphochem Aktiengese Fur Komb | Antibióticos híbridos de oxazolidinona-quinolona |
CA2572442A1 (fr) | 2004-07-30 | 2006-03-09 | Palumed S.A. | Molecules hybrides qa ou q est une aminoquinoleine et a est un residu antibiotique, leur synthese et leurs utilisations en tant qu'agent antibacterien |
AU2005279611A1 (en) | 2004-09-01 | 2006-03-09 | Ubitrak Inc. | System for gaming chip identification and counting |
US20090156577A1 (en) | 2004-09-09 | 2009-06-18 | Benjamin Davis | 7-amino alkylidenyl-heterocyclic quinolones and naphthyridones |
WO2007118130A2 (en) | 2006-04-06 | 2007-10-18 | Glaxo Group Limited | Antibacterial agents |
DK2086968T3 (da) * | 2006-11-10 | 2012-03-19 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 5-hydroxymethyl-oxazolidin-2-on-derivater |
CL2008001003A1 (es) * | 2007-04-11 | 2008-10-17 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana. |
CL2008001002A1 (es) | 2007-04-11 | 2008-10-17 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana. |
EP2245028B1 (en) * | 2007-12-18 | 2012-02-22 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | 5-aminocyclylmethyl-oxazolidin-2-one derivatives |
ES2398939T3 (es) * | 2008-02-22 | 2013-03-22 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Derivados de oxazolidinona |
BRPI0920895A8 (pt) | 2008-10-07 | 2017-12-26 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Compostos antibióticos de oxazolidinona tricíclica |
AU2009302007B2 (en) * | 2008-10-10 | 2015-01-15 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Oxazolidinyl antibiotics |
CN102164915A (zh) * | 2008-10-10 | 2011-08-24 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 作为抗菌剂的2-苯并噻吩基-和2-萘基-噁唑烷酮及其氮杂等排体类似物 |
TW201121965A (en) | 2009-09-28 | 2011-07-01 | Lg Life Sciences Ltd | Use of a quinolone derivative containing 7-(4-aminomethyl-3-oxime)pyrrolidine group that is capable of inducing granulocyte colony stimulating factor for treatment of neutropenia and recovery of hematopoiesis |
CN101792443A (zh) | 2010-03-09 | 2010-08-04 | 北京欧凯纳斯科技有限公司 | 氟代喹诺酮衍生物及其制备方法和用途 |
-
2012
- 2012-11-07 PL PL12791863.9T patent/PL2776431T3/pl unknown
- 2012-11-07 BR BR112014011064A patent/BR112014011064A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-11-07 EP EP12791863.9A patent/EP2776431B1/en not_active Not-in-force
- 2012-11-07 RU RU2014123109A patent/RU2616609C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-11-07 AR ARP120104192A patent/AR088691A1/es unknown
- 2012-11-07 JP JP2014540612A patent/JP6030146B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-11-07 IN IN4126CHN2014 patent/IN2014CN04126A/en unknown
- 2012-11-07 AU AU2012335207A patent/AU2012335207B2/en not_active Ceased
- 2012-11-07 WO PCT/IB2012/056236 patent/WO2013068948A1/en active Application Filing
- 2012-11-07 ES ES12791863.9T patent/ES2581056T3/es active Active
- 2012-11-07 US US14/356,896 patent/US9079922B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-11-07 TW TW101141423A patent/TWI594996B/zh not_active IP Right Cessation
- 2012-11-07 CA CA2854264A patent/CA2854264A1/en not_active Abandoned
- 2012-11-07 SG SG11201401710PA patent/SG11201401710PA/en unknown
- 2012-11-07 MX MX2014005637A patent/MX344529B/es active IP Right Grant
- 2012-11-07 KR KR1020147014957A patent/KR20140096337A/ko active IP Right Grant
-
2014
- 2014-04-30 CL CL2014001154A patent/CL2014001154A1/es unknown
- 2014-05-05 IL IL232463A patent/IL232463A0/en unknown
- 2014-06-06 ZA ZA2014/04176A patent/ZA201404176B/en unknown
-
2015
- 2015-03-16 HK HK15102622.5A patent/HK1202288A1/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2013068948A1 (en) | 2013-05-16 |
CL2014001154A1 (es) | 2014-09-12 |
RU2014123109A (ru) | 2015-12-20 |
CN103917539A (zh) | 2014-07-09 |
JP2014532754A (ja) | 2014-12-08 |
ES2581056T3 (es) | 2016-08-31 |
SG11201401710PA (en) | 2014-09-26 |
IL232463A0 (en) | 2014-06-30 |
EP2776431A1 (en) | 2014-09-17 |
MX344529B (es) | 2016-12-19 |
EP2776431B1 (en) | 2016-05-04 |
ZA201404176B (en) | 2016-05-25 |
HK1202288A1 (en) | 2015-09-25 |
BR112014011064A2 (pt) | 2017-06-13 |
AU2012335207B2 (en) | 2017-05-25 |
AR088691A1 (es) | 2014-06-25 |
AU2012335207A1 (en) | 2014-07-03 |
TWI594996B (zh) | 2017-08-11 |
PL2776431T3 (pl) | 2016-11-30 |
MX2014005637A (es) | 2014-06-23 |
KR20140096337A (ko) | 2014-08-05 |
US20150051188A1 (en) | 2015-02-19 |
TW201326166A (zh) | 2013-07-01 |
IN2014CN04126A (ja) | 2015-07-10 |
BR112014011064A8 (pt) | 2017-12-26 |
US9079922B2 (en) | 2015-07-14 |
RU2616609C2 (ru) | 2017-04-18 |
CA2854264A1 (en) | 2013-05-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6030146B2 (ja) | 2−オキソ−オキサゾリジン−3,5−ジイル抗生物質誘導体 | |
KR101495269B1 (ko) | 옥사졸리디논 항생물질 | |
JP5490553B2 (ja) | 5−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−2−オン誘導体 | |
JP4955835B2 (ja) | 5−アミノ−2−(1−ヒドロキシ−エチル)−テトラヒドロピラン誘導体 | |
JP2014525396A (ja) | キナゾリン−2,4−ジオン誘導体 | |
JP2017537933A (ja) | 新規な抗菌性化合物 | |
JP5490809B2 (ja) | オキサゾリジニル抗生物質 | |
JP6337095B2 (ja) | キノロン誘導体 | |
US9487516B2 (en) | Antibacterial oxadiazolone derivatives | |
EP3883937A1 (en) | Free amino compounds for the treatment and prophylaxis of bacterial infection | |
TW201429972A (zh) | 抗菌噁唑酮衍生物 | |
WO2023017549A1 (en) | Antibiotic pyrazinothiazine derivatives and process of preparation thereof | |
CN103917539B (zh) | 2-氧代-噁唑烷-3,5-二基抗生素衍生物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20151014 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20151014 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20160428 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160511 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160809 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160921 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20161019 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6030146 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |