JP2014525396A - キナゾリン−2,4−ジオン誘導体 - Google Patents

キナゾリン−2,4−ジオン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、式(I)の抗菌性化合物、及びそのような化合物の塩に関する。
【化1】
Figure 2014525396

(式中、Rは、H、ハロゲン、(C−C)アルキル又は(C−C)アルコキシであり;Rは、H、ハロゲン、(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシ若しくはピロリジン−1−イルであり;Rは、H、ハロゲン、(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシ、ビニル若しくは2−メトキシカルボニルビニルであるか、又はRとRは、それらを保持する2個の炭素原子と共に、フェニル環を形成し;Rは、H、ハロゲン、(C−C)アルキル若しくは(C−C)アルコキシであり、かつRは、H、(C−C)アルキル若しくはシクロプロピルであるか、又はRとRは、一緒になって−CHCHCH−基を形成し;Aは、−CH−、−CHCH−、−CH(OH)CH−CHN(R)−又は−CHNHCH−である2価基(式中、#は、任意に置換された(キナゾリン−2,4−ジオン−3−イル)メチル残基への結合点を示し、は、置換された(オキサゾリジノン−4−イル)メチル残基への結合点を表す)であり;Rは、H又はアセチルであり;Yは、CH又はNであり;そしてQは、O又はSである。)
【選択図】 なし

Description

本発明は、キナゾリン−2,4−ジオン抗生物質化合物、それらを含有する医薬抗菌組成物、及び感染症(例、細菌感染症)の治療のための医薬の製造におけるこれらの化合物の使用に関する。これらの化合物は、中でもグラム陽性及びグラム陰性の好気性及び嫌気性菌、並びにマイコバクテリアを含む、多様なヒト及び動物の病原体に対して有効な、有用な抗菌剤である。
抗生剤の広範な使用は、微生物に対して選択的進化圧を与え、遺伝子ベースの耐性機構を生じさせてきた。現代の医療及び社会経済的挙動は、例えば人工関節内に病原菌が緩やかに増殖する状況を作り出したり、また例えば免疫障害を有する患者などの長期間に渡る保有宿主を支援するなどして、耐性獲得の問題を悪化させている。
病院内では、主な感染症の原因である、Staphylococcus aureus、Streptococcus pneumonia、Enterococcus spp.、及びPseudomonas aeruginosaの益々多数の株が多剤耐性となっていることから、その治療が不可能ではなくとも困難となっている:
−S.aureusは、β−ラクタム、キノロン、及び現在はバンコマイシンにも耐性である;
−S.pneumoniaeは、ペニシリン又はキノロン抗生物質、及び新しいマクロライドに対してさえも、耐性となっている;
−Enteroccocciは、キノロン及びバンコマイシンに耐性であり、β−ラクタム抗生物質は、これらの株に対して全く効果を有さなかった;
−Enterobacteriaceaは、セファロスポリン及びキノロン耐性である;−P.aeruginosaは、β−ラクタム及びキノロン耐性である。
さらに、Enterobacteriacae及びPseudomonas aeruginosa等の多剤耐性グラム陰性株の発生が着実に増加しており、また現在使用されている抗生剤を用いた治療中に選択を受けたAcinetobacter spp.又はClostridium difficileのような新たに出現した生物が、実際に病院内で問題となっている。従って、これらの多剤耐性桿菌を克服する新しい抗生剤が、医療上強く求められている。
加えて、持続性感染症の原因となる微生物は、消化性潰瘍又は心疾患のような重篤な慢性疾患の原因物質又は補助因子として認識されつつある。
WO2010/041219には、式(A1)の抗菌化合物が記載されている。
Figure 2014525396
式中、
は、水素、(C1−4)アルコキシ又はハロゲンを表し;
は、水素又は(C1−4)アルコキシを表し;
Uは、N又はCHを表し;
Vは、N又はCR(式中、Rは、水素又はハロゲンである。)を表し;
Wは、−CH=CR−、−N=CH−又はS(式中、アステリスクは、VとWを繋ぐ炭素原子に結合する結合(bond)を示し、そして式中、Rは、水素又はハロゲンを表す。)を表し;
Xは、N又はCR(式中、Rは、水素、(C1−4)アルキル又はハロゲンである。)を表すが;
ただし、式(D)の基
Figure 2014525396
は、0から3個のヘテロ原子を含み、当該ヘテロ原子は、窒素から、Wについては硫黄から独立に選択され;
mは1を表し、Aは、−NHCH、−CHNH−、−NHCHCH、−CHNHCH−、−CHCHNH−、−NHCHCHNH−、−CHNHCHCH又はピペラジン−1,4−ジイル(式中、ハッシュは、Bに結合する結合(bond)を示す。)を表し、かつBは結合(a bond)を表すか;又は
mは、特に0を表すことができ、このときAは、特に−NHCHCHNHCHを表すことができ(式中、ハッシュは、Bに結合する結合(bond)を示す。)を表し、かつBは結合(a bond)を表し;そして
Gは、特に式(G1)の基、を表すことができ、
Figure 2014525396
(式中、Yは、CH又はNを表し、Qは、O又はSを表す。)。
WO2009/104159には、式(A2)の抗菌化合物が記載されている。
Figure 2014525396
式中、
「−−−−−」は結合であるか、又は、存在せず;
は、(C−C)アルコキシ又はハロゲンを表し;
1bは、H又は(C−C)アルキルを表し;
U及びVは、それぞれ独立にCH又はNを表し;
Wは、CH若しくはNを表すか、又は、「−−−−」が存在しない場合には、Wは、CH若しくはNHを表し;ただし、U、V及びWの少なくとも1つは、CH又はCHを表し;
Aは、−CH−CH(R)−B−NH−又は−CH(R)−CH−N(R)−[CHを表し;式中、アステリスクは、CH−基を介してオキサゾリジノン部分に結合する結合(a bond)を示し;
Bは、CH又はCOを表し;
は、水素、OH又はNHを表し;
及びRは共に水素を表すか、又はRとRは一緒にメチレン架橋を形成し;
mは、整数の0、1又は2を表し;そして
Gは、特に下記の式(G)の基、
Figure 2014525396
(式中、Mは、CH又はNを表し、Q’はS又はOを表し、Rは、水素又はフッ素を表す。)を表す。
US2007/0060558には、式(A3)の抗菌化合物が開示されている。
Figure 2014525396
式中、
n及びn’は、それぞれ独立に0、1、2又は3を表し;
1a及びR1bはそれぞれ独立に、(特に)ハロゲン、(C−C)アルキル又は(C−C)アルコキシを表すことができ;
は、特にHを表すことができ;
基−(Y−(U)−(Yp’’−は、特に2−エチルアミノ、2−プロピルアミノ又は3−プロピルアミノを表すことができ;
及びRは、(その他にも)一緒に環状構造を形成することができる。
WO2006/134378には、式(A4)の抗菌化合物が開示されている。
Figure 2014525396
式中、
Lは、特に基、
Figure 2014525396
を表すことができ(式中、Z、Z及びZはそれぞれ、特にCであることができ、Ra、Rb、Rc及びRdは、それぞれ独立に特にH、ハロゲン、(C−C)アルキル又は(C−C)アルコキシであることができ、そしてRgは、特にH又は(C−C)アルキルであることができる。);
は、特に−CHCH−又は−CHCHCH−であることができ;
Mは基、
Figure 2014525396
の一つであり(式中、R2はH又はカルボキシであり、
Figure 2014525396
は結合点を示し、Ry及びRy’は、特にHであることができ、X及びYは、それぞれ独立にCH、O又はNR’であり、式中、「−−−−−」は結合であるか、又は存在せず、nは、1、2又は3であり;
Mが基、M1又はM4の場合は、UはNR’−Wであり(式中、Wは特にCH、CO又はCHCHである。);
Mが基、M2、M3又はM5の場合は、UはWであり(式中、Wは本明細書で定義した通りである。);
WがCH又はCOの場合は、Rは、任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はオルト位で縮合した二環式ヘテロアリールであり、又はWがCHCHの場合は、Rは、任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフォニル又はヘテロアリールアミノであり;そして
R’は、それが存在する場合は、それぞれ特にH又は(C−C)アルキルであること
ができる。
さらに、WO2010/046388には、式(A5)の抗菌化合物が記載されている。
Figure 2014525396
式中、
及びZは、それぞれ独立にN又はCHであり;ABは、OCH、CHO、NR11CH又はCHNR11であり;
11は、特にH、(C−C)アルキル又はホルミルであることができ;
1aは、特にH、ハロゲン、(C−C)アルキル又は(C−C)アルコキシであることができ;
1bは、H又はFであり;
は、Hであり;
、R及びRは、特にそれぞれHであることができ;
は、URであり(式中、Uは、CO又はCHである。)、そしてRは、(例えば)基、
Figure 2014525396
であることができる(矢印は結合点を示し、当該基は任意に置換されていることができる。)。
本発明は、キナゾリン−2,4ジオンモチーフを基礎とする新しい抗菌化合物、すなわち下記の式Iの化合物を提供する。
本発明の種々の態様を以下に示す:
1)本発明は、第一に、式Iの化合物、及び式Iの化合物の塩(特に、薬学的に許容さ
れる塩)に関する。
Figure 2014525396
式中、
は、H、ハロゲン、(C−C)アルキル又は(C−C)アルコキシであり;Rは、H、ハロゲン、(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシ又はピロリジン−1−イルであり;
は、H、ハロゲン、(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシ、ビニル又は2−メトキシカルボニルビニルであるか、又はRとRは、それらを保持する2個の炭素原子と共に、フェニル環を形成し;
は、H、ハロゲン、(C−C)アルキル又は(C−C)アルコキシであり、かつRは、H、(C−C)アルキル又はシクロプロピルであるか、又はRとRは、一緒になって−CHCHCH−基を形成し;
Aは、−CH−、−CHCH−、−CH(OH)CH−CHN(R)−又は−CHNHCH−である2価基(式中、#は、任意に置換された(キナゾリン−2,4−ジオン−3−イル)メチル残基に対する結合点、*は、置換された(オキサゾリジノン−4−イル)メチル残基に対する結合点を示す)であり;
は、H又はアセチルであり;
Yは、CH又はNであり;そして
Qは、O又はSである。
以下の段落では、本発明の化合物の種々の化学的部分の定義をしており、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて、一律に適用されることを意図している。
「アルキル」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、1〜4個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。「(C−C)アルキル」(xは整数である。)という用語は、1〜x個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。例えば、(C−C)アルキル基は1〜4個の炭素原子を含む。アルキル基の代表的な例には、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル及びtert−ブチルが含まれる。好ましくはメチル及びエチルである。最も好ましくはメチルである。
「アルコキシ」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合
も、1〜4個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルコキシ基を意味する。「(C−C)アルコキシ」(x及びyはそれぞれ整数である。)という用語は、x〜y個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。例えば、(C−C)アルコキシ基は、1〜3個の炭素原子を含む。アルコキシ基の代表的な例には、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ及びイソ−プロポキシが含まれる。好ましくは、メトキシ及びエトキシである。最も好ましくはメトキシである。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を、好ましくは、フッ素又は塩素を意味する。
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び/又は塩基付加塩を意味する。「Salt selection for basic drugs」、Int.J.Pharm.(1986)、33、201−217を参照してもよい。
本出願において、波線によって中断された結合は、記載された基の、分子の残りの部分への結合点を示す。例えば、下記の基
Figure 2014525396
は、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル基である。
さらに、本明細書で使用される「室温」という用語は、25℃の温度を意味する。
温度に関して使用されていない場合には、数値「X」の前に付される「約」という用語は、本出願において、X−10%XからX+10%Xの間、好ましくはX−5%XからX+5%Xの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Y」の前に付される「約」の用語は、この出願において、Y−10℃からY+10℃の間、好ましくはY−5℃からY+5℃の間を表す。
2) 本発明の主態様の1つによれば、態様1)に定義する式Iの化合物は、YがCHであるような化合物である。
3) 態様2)の副態様の1つは、QがOである、態様2)に定義する式Iの化合物に関する。
4) 態様2)の別の副態様は、QがSである、態様2)に定義する式Iの化合物に関する。
5) 本発明の別の主態様によれば、態様1)に定義する式Iの化合物は、YがNであるような化合物である。
6) 態様5)の副態様の1つは、QがOである、態様5)に定義する式Iの化合物に関する。
7) 態様5)の別の副態様は、QがSである、態様5)に定義する式Iの化合物に関
する。
8) 本発明のさらなる態様は、Aが、2価基−CH−である、態様1)〜7)の1つに定義する式Iの化合物に関する。
9) 態様8)の副態様の1つは、RがHである、態様8)に定義する式Iの化合物に関する。
10) 態様9)の特定の変形例によれば、態様9)に定義する式Iの化合物は、Rがハロゲン又は(C−C)アルキル(そして特に、塩素又はメチル)であるような化合物である。
11) 態様8)の別の副態様は、RがHである、態様8)に定義する式Iの化合物に関する。
12) 態様11)の特定の変形例によれば、態様11)に定義する式Iの化合物は、RがHであるような化合物である。
13) 態様12)の特定の変形例によれば、態様12)に定義する式Iの化合物は:− R及びRの一方が、独立に、ハロゲン又は(C−C)アルキル(そして特に、塩素又はメチル)であり、かつ他方がHであるか;又は
− R及びRのそれぞれが、独立に、ハロゲンである(そして特に、R及びRのそれぞれが、塩素である)ような化合物である。
14) 好ましい副態様において、態様12)又は13)の化合物は、Rがメチルであるような化合物である。
15) 態様12)の別の特定の変形例によれば、態様12)に定義する式Iの化合物は、RとRが、一緒になって−CHCHCH−基を形成するような化合物である。
16) 態様8)のさらなる副態様は、RがHである、態様8)に定義する式Iの化合物に関する。
17) 態様8)のなおさらなる副態様は、RがHである、態様8)に定義する式Iの化合物に関する。
18) 態様17)の特定の変形例によれば、態様17)に定義する式Iの化合物は、Rがハロゲン又は(C−C)アルキル(そして特に、塩素又はメチル)であるような化合物である。
19) 本発明のなおさらなる態様は、Aが、2価基−CHCH−である、態様1)〜7)の1つに定義する式Iの化合物に関する。
20) 態様19)の副態様の1つは、RがHである、態様19)に定義する式Iの化合物に関する。
21) 態様20)の特定の変形例によれば、態様20)に定義する式Iの化合物は、Rがハロゲン又は(C−C)アルキル(そして特に、塩素又はメチル)であるような化合物である。
22) 態様19)の別の副態様は、RがHである、態様19)に定義する式Iの化合物に関する。
23) 態様22)の特定の変形例によれば、態様22)に定義する式Iの化合物は、RがHであるような化合物である。
24) 態様23)の特定の変形例によれば、態様23)に定義する式Iの化合物は:− R及びRの一方が、独立に、ハロゲン又は(C−C)アルキル(そして特に、塩素又はメチル)であり、かつ他方がHであるか;又は
− R及びRのそれぞれが、独立に、ハロゲンである(そして特に、R及びRのそれぞれが、塩素である)ような化合物である。
25) 好ましい副態様において、態様23)又は24)の化合物は、Rがメチルであるような化合物である。
26) 態様23)の別の特定の変形例によれば、態様23)に定義する式Iの化合物は、RとRが、一緒になって−CHCHCH−基を形成するような化合物である。
27) 態様19)のさらなる副態様は、RがHである、態様19)に定義する式Iの化合物に関する。
28) 態様19)のなおさらなる副態様は、RがHである、態様19)に定義する式Iの化合物に関する。
29) 態様28)の特定の変形例によれば、態様28)に定義する式Iの化合物は、Rがハロゲン又は(C−C)アルキル(そして特に、塩素又はメチル)であるような化合物である。
30) 本発明のなお別の態様は、Aが、2価基−CH(OH)CHである、態様1)〜7)の1つに定義する式Iの化合物に関する。
31) 態様30)の副態様の1つは、RがHである、態様30)に定義する式Iの化合物に関する。
32) 態様31)の特定の変形例によれば、態様31)に定義する式Iの化合物は、Rがハロゲン又は(C−C)アルキル(そして特に、塩素又はメチル)であるような化合物である。
33) 態様30)の別の副態様は、RがHである、態様30)に定義する式Iの化合物に関する。
34) 態様33)の特定の変形例によれば、態様33)に定義する式Iの化合物は、RがHであるような化合物である。
35) 態様34)の特定の変形例によれば、態様34)に定義する式Iの化合物は:− R及びRの一方が、独立に、ハロゲン又は(C−C)アルキル(そして特に、塩素又はメチル)であり、かつ他方がHであるか;又は
− R及びRのそれぞれが、独立に、ハロゲンである(そして特に、R及びR
それぞれが、塩素である)ような化合物である。
36) 好ましい副態様において、態様34)又は35)の化合物は、Rがメチルであるような化合物である。
37) 態様34)の別の特定の変形例によれば、態様34)に定義する式Iの化合物は、RとRが、一緒になって−CHCHCH−基を形成するような化合物である。
38) 態様30)のさらなる副態様は、RがHである、態様30)に定義する式Iの化合物に関する。
39) 態様30)のなおさらなる副態様は、RがHである、態様30)に定義する式Iの化合物に関する。
40) 態様39)の特定の変形例によれば、態様39)に定義する式Iの化合物は、Rがハロゲン又は(C−C)アルキル(そして特に、塩素又はメチル)であるような化合物である。
41) 本発明のなお別の態様は、Aが、2価基−CHN(R)−である(そして特に、Aが、2価基−CHNH−である)、態様1)〜7)の1つに定義する式Iの化合物に関する。
42) 態様41)の副態様の1つは、RがHである、態様41)に定義する式Iの化合物に関する。
43) 態様42)の特定の変形例によれば、態様42)に定義する式Iの化合物は、Rがハロゲン又は(C−C)アルキル(そして特に、塩素又はメチル)であるような化合物である。
44) 態様41)の別の副態様は、RがHである、態様41)に定義する式Iの化合物に関する。
45) 態様44)の特定の変形例によれば、態様44)に定義する式Iの化合物は、RがHであるような化合物である。
46) 態様45)の特定の変形例によれば、態様45)に定義する式Iの化合物は:− R及びRの一方が、独立に、ハロゲン又は(C−C)アルキル(そして特に、塩素又はメチル)であり、かつ他方がHであるか;又は
− R及びRのそれぞれが、独立に、ハロゲンである(そして特に、R及びRのそれぞれが、塩素である)ような化合物である。
47) 好ましい副態様において、態様45)又は46)の化合物は、Rがメチルであるような化合物である。
48) 態様45)の別の特定の変形例によれば、態様45)に定義する式Iの化合物は、RとRが、一緒になって−CHCHCH−基を形成するような化合物である。
49) 態様41)のさらなる副態様は、RがHである、態様41)に定義する式I
の化合物に関する。
50) 態様41)のなおさらなる副態様は、RがHである、態様41)に定義する式Iの化合物に関する。
51) 態様50)の特定の変形例によれば、態様50)に定義する式Iの化合物は、Rがハロゲン又は(C−C)アルキル(そして特に、塩素又はメチル)であるような化合物である。
52) 本発明のなお別の態様は、Aが、2価基−CHNHCH−である、態様1)〜7)の1つに定義する式Iの化合物に関する。
53) 態様52)の副態様の1つは、RがHである、態様52)に定義する式Iの化合物に関する。
54) 態様53)の特定の変形例によれば、態様53)に定義する式Iの化合物は、Rがハロゲン又は(C−C)アルキル(そして特に、塩素又はメチル)であるような化合物である。
55) 態様52)の別の副態様は、RがHである、態様52)に定義する式Iの化合物に関する。
56) 態様55)の特定の変形例によれば、態様55)に定義する式Iの化合物は、RがHであるような化合物である。
57) 態様56)の特定の変形例によれば、態様56)に定義する式Iの化合物は:− R及びRの一方が、独立に、ハロゲン又は(C−C)アルキル(そして特に、塩素又はメチル)であり、かつ他方がHであるか;又は
− R及びRのそれぞれが、独立に、ハロゲンである(そして特に、R及びRのそれぞれが、塩素である)ような化合物である。
58) 好ましい副態様において、態様56)又は57)の化合物は、Rがメチルであるような化合物である。
59) 態様56)の別の特定の変形例によれば、態様56)に定義する式Iの化合物は、RとRが、一緒になって−CHCHCH−基を形成するような化合物である。
60) 態様52)のさらなる副態様は、RがHである、態様52)に定義する式Iの化合物に関する。
61) 態様52)のなおさらなる副態様は、RがHである、態様52)に定義する式Iの化合物に関する。
62) 態様61)の特定の変形例によれば、態様61)に定義する式Iの化合物は、Rがハロゲン又は(C−C)アルキル(そして特に、塩素又はメチル)であるような化合物である。
63) 本発明のさらなる態様は、RがHである、態様1)〜7)の1つに定義する式Iの化合物に関する。
64) 本発明のなおさらなる態様は、Rがハロゲン(そして特に、塩素)である、態様1)〜7)の1つに定義する式Iの化合物に関する。
65) 本発明の別の態様は、Rが(C−C)アルキル(そして特に、メチル)である、態様1)〜7)の1つに定義する式Iの化合物に関する。
66) 本発明のなお別の態様は、Rが(C−C)アルコキシ(そして特に、メトキシ)である、態様1)〜7)の1つに定義する式Iの化合物に関する。
67) 本発明のなお別の態様は、RがHである、態様1)〜7)及び63)〜66)の1つに定義する式Iの化合物に関する。
68) 本発明のなお別の態様は、RがHである、態様1)〜7)及び63)〜67)の1つに定義する式Iの化合物に関する。
69) 本発明のなお別の態様は、RがHである、態様1)〜7)及び63)〜68)の1つに定義する式Iの化合物に関する。
70) 本発明のなお別の態様は、Rがハロゲン(そして特に、塩素)である、態様1)〜7)及び63)〜68)の1つに定義する式Iの化合物に関する。
71) 本発明のなお別の態様は、Rが(C−C)アルキル(そして特に、メチル)である、態様1)〜7)及び63)〜68)の1つに定義する式Iの化合物に関する。
72) 本発明のなお別の態様は、Rが(C−C)アルコキシ(そして特に、メトキシ)である、態様1)〜7)及び63)〜68)の1つに定義する式Iの化合物に関する。
73) 本発明のなお別の態様は、RがH又は(C−C)アルキルである(そして特に、Rがメチルである)、態様1)〜7)及び63)〜72)の1つに定義する式Iの化合物に関する。
74) 本発明のなお別の態様は、RとRが、一緒になって−CHCHCH−基を形成する、態様1)〜7)及び63)〜68)の1つに定義する式Iの化合物に関する。
75) 本発明の特定の態様は:
− Aが、−CH−又は−CHNH−(そして特に、−CH−)であり;
− R及びRの一方が、独立に、ハロゲン若しくは(C−C)アルキル(そして特に、塩素又はメチル)であり、かつ他方がHであるか、又はR及びRのそれぞれが、独立に、ハロゲンであり(そして特に、R及びRのそれぞれが、塩素であり);
− R及びRのそれぞれがHであり;そして
− Rがメチルである:
態様1)〜7)の1つに定義する式Iの化合物に関する。
76) 本発明の別の特定の態様は、
− Aが、−CHCH−であり;
− R及びRの一方が、独立に、ハロゲン若しくは(C−C)アルキル(そして
特に、塩素又はメチル)であり、かつ他方がHであるか、又はR及びRのそれぞれが、独立に、ハロゲンであり(そして特に、R及びRのそれぞれが、塩素であり);
− R及びRのそれぞれがHであり;そして
− Rがメチルである;
態様1)〜7)の1つに定義する式Iの化合物に関する。
77) 本発明のなお別の特定の態様は、
− Aが、−CHNHCH−であり;
− R及びRの一方が、独立に、ハロゲン若しくは(C−C)アルキル(そして特に、塩素又はメチル)であり、かつ他方がHであるか、又は、R及びRのそれぞれが、独立に、ハロゲンであり(そして特に、R及びRのそれぞれが、塩素であり);− R及びRのそれぞれがHであり;そして
− Rがメチルである:
態様1)〜7)の1つに定義する式Iの化合物に関する。
78) 本発明の一つの態様によれば、態様1)〜77)の1つに従う式Iの化合物は、下記の立体化学を持つような化合物である。
Figure 2014525396
79) 本発明の別の態様によれば、態様1)〜77)の1つに従う式Iの化合物は、下記の立体化学を持つような化合物である。
Figure 2014525396
80) 本発明の別の態様は、態様1)〜79)の1つに定義する式Iの化合物、及び同位体標識された、特にH(デューテリウム)標識された、態様1)〜79)の1つに定義する式Iの化合物に関し、当該同位体標識された化合物は、1又は2以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、態様1)〜79)の1つに定義する式Iの化合物と同一である。従って、同位体標識された、特にH(デューテリウム)標識された式Iの化合物、及びその塩(特に、薬学的に許容される塩)は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体H(デューテリウム)に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、in−vivoでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、チトクロームP450酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の変形例の1つにおいては、式Iの化合物は、同位体標識されていないか、又は、それらは、1若しくは2以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。同位体標識された式Iの化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。
81) 態様1)に定義する式Iの下記の化合物が特に好ましい:
3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
1−メチル−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
1−メチル−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1−プロピル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
5−メチル−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
1,5−ジメチル−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プ
ロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
5−メチル−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
5−メチル−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
5−メチル−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
6−メチル−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
7−メチル−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
8−メチル−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
8−メチル−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
8−メチル−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
8−メチル−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
5−クロロ−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
5−フルオロ−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
5−クロロ−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
5−クロロ−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
5−クロロ−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
8−クロロ−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
8−クロロ−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
8−クロロ−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−
2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
8−クロロ−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
6−クロロ−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
6−フルオロ−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
7−クロロ−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
7−フルオロ−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
8−クロロ−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
8−クロロ−1−メチル−3−(2−{2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−エチル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
8−クロロ−1−メチル−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
8−フルオロ−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
5−メトキシ−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
6−メトキシ−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
7−メトキシ−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
8−メトキシ−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−6−ピロリジン−1−イル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
6,7−ジフルオロ−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
6,7−ジメトキシ−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
5,8−ジクロロ−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
2−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[3,2,1−ij]キナゾリン−1,3−ジオン;
3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−ベンゾ[g]キナゾリン−2,4−ジオン;
1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−8−メトキシ−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;2−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[3,2,1−ij]キナゾリン−1,3−ジオン;
2−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[3,2,1−ij]キナゾリン−1,3−ジオン;
7−ブロモ−1−メチル−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
1−メチル−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−7−ビニル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
3−{4−[2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−ブチル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
3−{2−ヒドロキシ−4−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−ブチル}−1−メチル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
3−{(R)−2−ヒドロキシ−4−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−ブチル}−1−メチル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
1−メチル−3−{4−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−ブチル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
1−メチル−3−{4−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−ブチル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
3−(2−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
3−(2−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
1−メチル−3−(2−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
1−メチル−3−(2−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ
−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
1,5−ジメチル−3−(2−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
1,5−ジメチル−3−(2−{[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
5−メチル−3−(2−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
8−メチル−3−(2−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
8−クロロ−1−メチル−3−(2−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
8−クロロ−1−メチル−3−(2−{[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;(E)−3−[1−メチル−2,4−ジオキソ−3−(2−{2−[2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−7−イル]−アクリル酸メチルエステル;
8−クロロ−3−(2−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
(E)−3−[1−メチル−2,4−ジオキソ−3−(2−{[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−7−イル]−アクリル酸メチルエステル;
2−(2−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[3,2,1−ij]キナゾリン−1,3−ジオン;
2−(2−{[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[3,2,1−ij]キナゾリン−1,3−ジオン;
N−[2−(1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−エチル]−N−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アセタミド;
8−クロロ−1−メチル−3−(2−{[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
及びその塩(特に、薬学的に許容される塩)。
82) さらに、態様81)に挙げた式Iの化合物のうち、最初の68個の化合物、及
びその塩(特に、薬学的に許容される塩)が特に好ましい。
83) 本発明はまた、態様81)又は82)に挙げた化合物から成る群より選択される式Iの化合物の群であって、さらに態様2)〜79)の1つに対応する当該化合物の群、及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。本発明はさらに、態様81)又は82)に挙げた化合物から成る群より選択される、式Iのいずれかの個別の化合物、及びそのような個別の化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
本発明、すなわち、上記態様1)〜83)の1つに従う式Iの化合物は、ヒト及び動物医療における、化学療法に有効な化合物として、並びに無機及び有機素材、特にすべてのタイプの有機素材、例えばポリマー、滑沢剤、塗料、繊維、皮革、紙及び木材の保存のための物質としての使用に適する。
本発明の式Iの化合物は、特に細菌及び細菌様生物に対して活性である。従って、それらは、ヒト及び動物における、Streptococcus pneumoniae、Haemophilus influenzae、Moraxella catarrhalis、Staphylococcus aureus、Enterococcus faecalis、E.faecium、E.casseliflavus、S.epidermidis、S.haemolyticus、又はPeptostreptococcus spp.による感染に関連した肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃炎、及び乳突炎;Streptococcus pyogenes、Groups C及びG streptococci、Corynebacterium diphtheriae、又はActinobacillus haemolyticumによる感染に関連した咽頭炎、リウマチ熱、及び糸球体腎炎;Myco血漿 pneumoniae、Legionella pneumophila、Streptococcus pneumoniae、Haemophilus influenzae、又はChlamydia pneumoniaeによる感染に関連した気道感染症;例えばβ−ラクタム、バンコマイシン、アミノグリコシド、キノロン、クロランフェニコール、テトラサイクリン及びマクロライド等の公知の抗菌剤に耐性の株を含むがこれらに限定されない、S.aureus、S.haemolyticus、E.faecalis、E.faecium、E.duransを原因とする心内膜炎及び骨髄炎を含む血液及び組織感染;Staphylococcus aureus、コアグラーゼ陰性staphylococci(即ち、S.epidermidis、S.haemolyticus等)、Streptococcus pyogenes、Streptococcus agalactiae、Streptococcal群C−F(微小コロニー(minute colony)streptococci)、viridans streptococci、Corynebacterium minutissimum、Clostridium spp.、又はBartonella henselaeによる感染に関連した非併発性皮膚及び軟組織感染症及び膿瘍、並びに産褥熱;Staphylococcus aureus、コアグラーゼ陰性staphylococcal種、又はEnterococcus spp.による感染に関連した非併発性急性***症;尿道炎及び子宮頚管炎;Chlamydia trachomatis、Haemophilus ducreyi、Treponema pallidum、Ureaplasuma urealyticum、又はNeiserria gonorrhoeaeによる感染に関連した性感染症;S.aureusによる感染に関連した毒素疾患(食中毒及び毒素ショック症候群)、又はA、B、及びC群streptococci;Helicobacter pyloriによる感染に関連した潰瘍;Borrelia recurrentisによる感染に関連した全身性熱性症候群;Borrelia burgdorferiによる感染に関連したライム病;Chlamydia trachomatis、Neisseria gon
orrhoeae、S.aureus、S.pneumoniae、S.pyogenes、H.influenzae、又はListeria spp.による感染に関連した結膜炎、角膜炎、及び涙嚢炎;Mycobacterium avium、又はMycobacterium intracellulareによる感染に関連した播種性鳥型結核菌複合体(MAC)病;Mycobacterium tuberculosis、M.leprae、M.paratuberculosis、M.kansasii、又はM.cheloneiを原因とする感染症;Campylobacter jejuniによる感染に関連した胃腸炎;Cryptosporidium spp.による感染に関連した消化管内原虫;viridans streptococciによる感染に関連した歯性感染症;Bordetella pertussisによる感染に関連した持続性の咳;Clostridium perfringens又はBacteroides
spp.による感染に関連したガス壊疽;並びにHelicobacter pylori又はChlamydia pneumoniaeによる感染に関連したアテローム性動脈硬化症又は心血管系疾病を含む、これら病原体を原因とする局所及び全身感染症、並びに細菌感染症に関連した疾患の予防及び化学療法に特に適する。
本発明の式Iの化合物は、さらに、例えばE.coli、Klebsiella pneumoniae及び他のEnterobacteriaceae、Acinetobacter baumaniiを含むAcinetobacter spp.、Stenothrophomonas maltophilia、Neisseria meningitidis、Bacillus cereus、Bacillus anthracis、Clostridium difficile、Corynebacterium
spp.、Propionibacterium acnes並びにbacteroide spp等の細菌により仲介される感染症の治療のための医薬の製造に有用である。
本発明の式Iの化合物は、さらに、Plasmodium malaria、Plasmodium falciparum、Toxoplasma gondii、Pneumocystis carinii、Trypanosoma brucei及びLeishmania sppを原因とする原虫感染症の治療に有用である。
上記した病原体のリストは、単なる例として解釈するべきであり、限定を意図するものでは全くない。
本発明の式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、そして細菌感染症の予防又は治療に適する。
従って、本発明の一側面は、細菌感染症の予防又は治療のための医薬の製造のための、態様1)〜83)の1つに従う式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本発明の別の側面は、細菌感染症の予防又は治療のための、態様1)〜83)の1つに従う式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
従って、態様1)〜83)の1つに従う式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、そして気道感染、中耳炎、髄膜炎、皮膚軟組織感染(複雑性であるか、非複雑性であるかを問わない。)、(院内感染性肺炎を含む)肺炎、菌血症、心内膜炎、腹腔内感染症、消化器系感染症、Clostridium difficile感染症、***症、性感染症、異物感染症、骨髄炎、ライム病、局所感染症、眼感染症、結核及び熱帯病(例えば、マラリア)から成る群より選択される、細菌感染症の予防又は治療、そして特に、気道感染、中耳炎、髄膜炎、皮膚軟組織感染(複雑性であるか、非複雑性であるかを問わない。)、(院内感染性肺炎を含む)肺炎及び菌血症からなる群より選択される細菌感染症の予防又は治療に適する。
ヒトと同様、細菌感染症は、式Iの化合物(又はこれらの薬学的に許容される塩)を用いて、豚、反芻動物、馬、犬、猫及び家禽のような他の種においても治療し得る。
本発明はまた、式Iの化合物の薬学的に許容される塩並びに組成物及び製剤にも関する。
式Iの化合物に対するいかなる言及も、適宜かつ好都合に、そのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)にも言及しているものと解される。
本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Iの化合物(又はこれらの薬学的に許容される塩)の少なくとも一つと、任意に担体及び/又は希釈剤及び/又はアジュバントとを含み、さらなる公知の抗生物質を含んでいてもよい。
式Iの化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた方法により(例えば、Remington、The Science and Practice of Pharmacy、21st Edition(2005)、Part 5、「Pharmaceutical Manufacturing」[Lippincott Williams & Wilkinsより出版]を参照されたい。)、上記の式Iの化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な薬学的に許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
本発明の別の側面は、薬学的に活性な量の、態様1)〜83)の1つに従う式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、患者における細菌感染症の予防又は治療方法に関する。
さらに、式Iの化合物は、例えば外科器具、カテーテル及び人工移植物から病原菌及び細菌を除去し、又は部屋若しくは領域を無菌にするための、清浄目的に使用することもできる。その目的のために、式Iの化合物を、溶液中又はスプレー製剤中に含有させることができる。
式Iの化合物は、下記の手順を用いて、本発明に従って製造することができる。
式Iの化合物の製造
略語
明細書及び実施例を通して以下の略語が使われる:
Ac アセチル
AcOH 酢酸
AD−mixα 1,4−ビス(ジヒドロキニン)フタラジン、KFe(CN)
CO及びKOsO.2H
AD−mixβ 1,4−ビス(ジヒドロキニジン)フタラジン、KFe(CN)
CO及びKOsO.2H
Alloc アリルオキシカルボニル
aq. 水性
BINAP 2,2’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−
1,1’−ビナフタレン
Boc tert−ブトキシカルボニル
Bs 4−ブロモベンゼンスルフォニル(ブロシレート)
Cbz ベンジルオキシカルボニル
CC シリカゲルのカラムクロマトグラフィー
CDI 1、1’−カルボニルジイミダゾール
Cy シクロヘキシル
DAD ダイオードアレイ検出
Dba ジベンジリデンアセトン
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCC N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCE 1,2−ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DEAD ジエチルアゾジカルボキシレート
DIAD ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPEPhos ビス(2−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル
DPPA ジフェニルリン酸アジド
EA 酢酸エチル
EDC 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)
カルボジイミド塩酸塩
ELSD 蒸発光散乱検出器
ESI 電子スプレーイオン化
eq. 当量
Et エチル
エーテル ジエチルエーテル
EtOH エタノール
Fmoc 9−フルオレニルメトキシカルボニル
HATU 2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−
1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ
ホスフェートメタンアミニウム
Hept ヘプタン
Hex ヘキサン
HOAT 1−ヒドロキシ−7−アザ−ベンゾトリアゾール
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
LC 液体クロマトグラフィー
Me メチル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
MS 質量分析法
Ms メタンスルホニル(メシル)
Nf ノナフルオロブタンスルフォニル
Ns 4−ニトロベンゼンスルフォニル(ノシレート)
NMO N−メチルモルホリン N−オキシド
org. 有機
Pd/C パラジウム炭素
Pd(OH)/C 水酸化パラジウム炭素
PEPPSI−IPr [1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)
イミダゾール−2−イリデン](3−クロロピリジル)
パラジウム(II)ジクロリド
PMB パラ−メトキシベンジル
PPh トリフェニルホスフィン
Pyr ピリジン
Q−Phos 1,2,3,4,5−ペンタフェニル−1’−
(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン
rac ラセミ
rt 室温
サレン 2,2’−エチレンビス(ニトリロメチリデン)ジフェノール
sat. 飽和した
S−Phos 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−
ジメトキシビフェニル
SK−CC01−A 2’−(ジメチルアミノ)−2−ビフェニリル−
パラジウム(II)クロリド ジノルボルニルホスフィン錯体
SK−CC02−A 2−(ジメチルアミノメチル)フェロセン−1−イル−
パラジウム(II)クロリド ジノルボルニルホスフィン錯体
T3P プロピルホスホン酸無水物
TBAF テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド
TBDMS tert−ブチルジメチルシリル
TBDPS tert−ブチルジフェニルシリル
TBME tert−ブチルメチルエーテル
tBu tert−ブチル
TEA トリエチルアミン
Tf トリフルオロメタンスルホニル(トリフリル)
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMS トリメチルシリル
保持時間
Ts パラ−トルエンスルホニル
XantPhos 4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−
ジメチルキサンテン
X−Phos 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−
トリイソプロピルビフェニル。
一般的反応技術:
一般的反応技術1(トリホスゲン又はCDIとの反応):
アニリン誘導体を、トリホスゲン又はCDI等の炭酸誘導体と反応させる。この反応は、好ましくは、DCM又はTHF等の乾燥非プロトン性溶媒中、TEA又はPyr等の有機塩基の存在下、−30℃から+80℃の間の温度にて、好ましくは、+25℃から+80℃の間で行われる。
一般的反応技術2(アミン保護):
アミンは、通常、Alloc、Cbz、Boc又はFmocのようなカーバメートとして保護される。後者は、アミンを、NaOH、TEA、DMAP又はイミダゾール等の塩基の存在下、クロロギ酸アリル若しくはベンジル、二炭酸ジ−tert−ブチル又はFmo
cClと反応させることにより得られる。これらはまた、NaCO又はTEA等の塩基の存在下における、臭化又は塩化ベンジルとの反応により、N−ベンジル誘導体として保護することもできる。あるいは、N−ベンジル誘導体は、ベンズアルデヒド及びNaBH、NaBHCN又はNaBH(OAc)等の水素化ホウ素試薬の存在下、MeOH、DCE又はTHF等の溶媒中で、還元的アミノ化を通じて得ることができる。他のアミン保護基を導入するさらなる方策は、T.W.Greene、P.G.M.Wuts、Protecting Groups in Organic Synthesis、3rd Ed(1999)、494−653(出版元:John Wiley and Sons、Inc.、New York、N.Y.)に記載されている。
一般的反応技術3(アルコールの保護):
アルコールはシリルエーテル(通常、TBDMS又はTBDPS)として保護される。アルコールを、DCM又はDMF等の溶媒中、イミダゾール又はTEA等の塩基の存在下、10℃と40℃の間にて、必要なシリルクロリド試薬(TBDMSCl又はTBDPSCl)と反応させる。さらに、他のアルコール保護基を導入するさらなる方策は、Protecting Groups in Organic Synthesis 3rd Ed(1999)、23−147;T.W.Greene、P.G.M.Wuts;(出版元:John Wiley and Sons、Inc.、New York、N.Y.)に記載されている。
一般的反応技術4(アミノ保護基の除去):
ベンジルカーバメートは、貴金属触媒(例えば、Pd/C又はPd(OH)/C)上での水素化分解により脱保護される。Boc基は、HCl等の酸性条件下で、MeOH又はジオキサン等の有機溶媒中、又はTFAニート、若しくはDCM等の溶媒で希釈したTFA中で、除去することができる。Alloc基は、モルホリン、ジメドン又は水素化トリブチルスズ等のアリルカチオンスカベンジャーの存在下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下において、0℃から50℃の間にて、THF等の溶媒中で除くことができる。
N−ベンジル保護アミンは、貴金属触媒(例えば、Pd(OH)/C)上での水素化分解により脱保護される。
アミン保護基を除くための、さらなる一般的方法は、Protecting Groups in Organic Synthesis、3rd Ed(1999)、494−653;T.W.Greene、P.G.M.Wuts;(出版元:John Wiley and Sons、Inc.、New York、N.Y.)に記載されている。
一般的反応技術5(ヒドロキシ保護基の除去):
シリルエーテル基は、0℃から+40℃の間におけるTHF中のTBAF又は0℃から+40℃の間におけるMeCN又は水中のHF等のフッ化物アニオン源を用い、又はTHF/MeOH中AcOH又はMeOH中HCl等の酸性条件を用いて除去される。さらに、TBDMS及びTBDPS基を除くさらなる方法は、T.W.Greene、P.G.M.Wuts、Protecting Groups in Organic Synthesis、3rd Ed(1999)、133−139及び142−143(出版元:John Wiley and Sons、Inc.、New York、N.Y.)にそれぞれ記載されている。アルコール保護基を除くさらなる一般的な方法は、T.W.Greene、P.G.M.Wuts、Protecting Groups in Organic Synthesis、3rd Ed(1999)、23−147(出版元:John Wiley and Sons、Inc.、New York、N.Y.)に記載されている。
一般的反応技術6(メシレート又はヨージドを用いたアミンのアルキル化):
アミン誘導体を、KCO等の無機塩基又はTEA若しくはDIPEA等の有機塩基の存在下、THF、DMF又はDMSO等の溶媒中、0℃と+80℃の間で、必要なヨージド誘導体又はスルホネートとして活性化されたアルコール誘導体(OMs、ONf、ONs、OBs、OTf、OTs)と反応させる。さらなる詳細は、Comprehensive Organic Transformations。A guide to Functional Group Preparations;2nd Edition、R.C.Larock、Wiley−VC;New York、Chichester、Weinheim、Brisbane、Singapore、Toronto、(1999)。Section Amines、p.779に記載されている。
一般的反応技術7(還元的アミノ化):
アミンとアルデヒド又はケトンとの反応は、生成した水を、物理的又は化学的手段(例えば、溶媒−水共沸混合物の蒸留、又はモレキュラー・シーヴ、MgSO若しくはNaSO等の乾燥剤の存在)にて除去できる溶媒系内で行われる。そのような溶媒は、典型的にはトルエン、Hex、THF、DCM若しくはDCE、又はDCE/MeOH等の溶媒の混合物である。反応は、微量の酸(通常、AcOH)により触媒することができる。中間体イミンは、適切な還元剤(例えば、NaBH、NaBHCN又はNaBH(OAc))で、又はPd/C等の貴触媒上での水素化を通じて還元される。反応は、−10℃から110℃の間、好ましくは0℃から60℃の間にて行われる。反応はまた、ワンポットで行うこともできる。反応はまた、MeOH又は水等のプロトン性溶媒中で、ピコリン−ボラン錯体の存在下で行うこともできる(Tetrahedron(2004)、60、7899−7906)。
一般的反応技術8(アミド形成):
カルボン酸(例えば、酢酸)を、DCC、EDC、HOBT、HOAT、T3P、HATU又は炭酸ジ−(N−スクシンイミジル)等の活性化剤の存在下、DCM、MeCN又はDMF等の乾燥非プロトン性溶媒中、−20から+60℃の間にて必要なアミンと反応させる(Comprehensive Organic Synthesis、B.M.Trost、I.Fleming、Eds;Pergamon Press:New York(1991)、vol.6、p.381中のG.ベンズ参照。)。あるいは、まずカルボン酸を、ニート又はDCM等の溶媒中の塩化オキサリル又は塩化チオニルと、−20℃から+60℃の間で反応させることにより、その対応する酸クロリドに変換することにより活性化することができる。また、カルボン酸を、無水物として活性化することもできる。さらなる活性化剤は、Comprehensive Organic Transformations。A guide to Functional Group Preparations;2nd Edition、R.C.Larock、Wiley−VC;New York、Chichester、Weinheim、Brisbane、Singapore、Toronto、1999、Section nitriles, carboxylic acids and derivatives、p.1941−1949中に見出すことができる。
一般的反応技術9(Suzukiカップリング):
芳香族ハライド(典型的には臭化物)を、パラジウム触媒とKCO3、CsCO、KPO4、tBuONa又はtBuOK等の塩基の存在下、20から120℃の間にて、トルエン、THF、ジオキサン、DME又はDMF等の溶媒中で、通常、水(20〜50%)の存在下で、必要なボロン酸誘導体又はそのボロン酸エステル等価物(例えば、ピナコールエステル)と反応させる。典型的なパラジウム触媒の例は、Pd(PPh等のトリアリールホスフィンパラジウム錯体である。これらの触媒は、Pd(OAc)
又はPd(dba)等の通常のパラジウム源及びトリアルキルホスフィン(例えば、PCy又はP(tBu))、ジアルキルホスフィノビフェニル(例えば、S−Phos)又はフェロセニルホスフィン(例えば、Q−phos)等のリガンドから、in situで製造することもできる。あるいは、パラダサイクル(例えば、SK−CC01−A)又はN−ヘテロ環状カルベン錯体(例えば、PEPPSI(登録商標)−IPr)をベースとした市販のプレ触媒を用いることもできる。反応は、対応する芳香族トリフレートを用いて行うこともできる。反応のさらなる変法は、Chem.Rev.(1995)、95、2457−2483、Synthesis(2004)、2419−2440、Aldrichimica Acta(2006)、39、17−24及び97−111、Acc.Chem.Res.(2008)、41、1555−1564並びにこれらで引用する参考文献に記載されている。
一般的反応技術10(ジヒドロキシ化):
アセトン−水又はDCM−水混合物等の水性溶媒中での、NMO等の共酸化剤の存在下においての、触媒量の四酸化オスミウムを用いた対応するエチレン性誘導体のジヒドロキシ化により、ジオールが得られる(Cha、Chem.Rev.(1995)、95、1761−1795参照)。
一般的反応技術11(アルコールの活性化):
アルコールを、TEA、DIPEA又はPyr等の有機塩基の存在下、DCM、THF又はPyr等の乾燥非プロトン性溶媒中、−10℃からrtの間にて、MsCl、TfCl、NfCl、NsCl、BsCl又はTsClと反応させる。あるいは、アルコールは、MsO又はTfOと反応させることもできる。得られた中間体は、アセトン等の溶媒中での、活性化アルコールのNaI又はNaBrとの反応により、さらに対応するヨウ化又は臭化誘導体に変換することができる。
一般的反応技術12(アジドの形成):
(スルホネートとして活性化した)活性化アルコール又は対応するハロゲン化物誘導体を、DIPEA若しくはTEA等の有機塩基又はNaCO等の無機塩基の存在下、DMSO又はDMF等の溶媒中で、20から100℃の間にて、アジ化ナトリウムと反応させる。あるいは、Synthesis(1981)、1−28に概説されているように、アジドは、PPh及びDEAD又はDIADの存在下、THF、DMF、DCM又はDME等の溶媒中で、−20から+60℃の間にて、Mitsunobu条件下でアルコールを活性化することにより得ることもできる。あるいは、J.Org.Chem.(1993)、58、5886−5888に記載されているように、アルコールを、TEA又はDBU等の塩基の存在下、THF等の溶媒中、−20から+60℃の間にて、直接DPPAと反応させる。
一般的反応技術13(フタルイミドの形成):
(スルホネートとして活性化した)活性化アルコール又は対応するハロゲン化物誘導体を、DMSO又はDMF等の溶媒中、20から100℃の間にて、フタルイミドカリウムと反応させる。
一般的反応技術14(アミンの形成):
アジドを、MeOH又はEA等の溶媒中で、Pd/C等の貴金属触媒上で水素化する。分子が不飽和二重又は三重結合を含む場合には、J.Med.Chem.(1993)、36、2558−68に記載されているように、水の存在下で、PPhを用いて還元を行うことができる。さらに、フタルイミド誘導体を、ヒドラジン水和物、メチルヒドラジン等のヒドラジン誘導体又はN,N−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン等のアミンを用いて、MeOH又はEtOH等の溶媒中で、50から120℃の間にて処理する。さ
らなる一般的方法は、Protecting Groups in Organic Synthesis、3rd Ed(1999)、564−566;T.W.Greene、P.G.M.Wuts(出版元:John Wiley and Sons、Inc.、New York)に記載されている。
一般的反応技術15(Heck反応):
不飽和ハライド又はトリフレートを、アルカン及びTEA、KCO、CsCO又はNaOAc等の強塩基、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、パラジウムクロリド又は酢酸パラジウム(II)等のオルガノパラジウム触媒と、DMF等の溶媒中で反応させる。リガンドは、PPh、P(o−トリル)又はBINAPである。さらなる詳細は、R.F.Heck、Org.React.(1982)、27、345−390又はA.de Meijere、F.E.Meyer、Jr.、Angew.Chem.Int.Ed.Engl.(1994)、33(23−24)、2379−2411で得ることができる。
一般的反応技術16(Goldberg−型カップリング):
芳香族ハライト゛を、J.Am.Chem.Soc.(2002)、124、7421−7428に記載されているように、CuI等の銅触媒、N,N’−ジメチルエチレンジアミン又はトランス−N,N’−ジメチル−1,2−シクロヘキサンジアミン等の1,2−ジアミンリガンド、KCO又はKPO等の塩基の存在下、20℃から120℃の間にて、トルエン、THF、ジオキサン又はDMF等の溶媒中で、必要なアミド又はラクタムと反応させる。
一般的反応技術17(Buchwald−Hartwigアミノ化):
芳香族ハライドを、パラジウム触媒、KCO3、CsCO、KPO4、tBuONa又はtBuOK等の塩基の存在下、20℃から120℃の間にて、トルエン、THF、ジオキサン、DME又はDMF等の溶媒中で、必要なアミンと反応させる。典型的なパラジウム触媒の例は、Pd(PPh等のトリアリールホスフィンパラジウム錯体である。これらの触媒は、Pd(OAc)又はPd(dba)等の通常のパラジウム源及びトリアルキルホスフィン(例えば、PCy又はP(tBu))、ジアルキルホスフィノビフェニル(例えば、X−Phos)、キレート性ジホスフィン(例えば、BINAP、XantPhos)又はフェロセニルホスフィン(例えば、Q−phos)等のリガンドから、in situで製造することもできる。あるいは、パラダサイクル(例えば、SK−CC02−A)又はN−ヘテロ環状カルベン錯体(例えば、PEPPSI(登録商標)−IPr)をベースとした市販のプレ触媒を用いることもできる。反応は、対応する芳香族トリフレートを用いて行うこともできる。反応のさらなる変法は、J.Org.Chem.(2000)、65、1144−1157、Angew.Chem.Int.Ed.(2005)、44、1371−1375、Aldrichimica Acta(2006)、39、17−24及び97−111、Angew.Chem.Int.Ed.(2008)、47、6338−6361、並びにこれらで引用する参考文献に記載されている。
一般的製造方法:
式Iの化合物の製造
式Iの化合物は、下記の方法により、実施例に記載された方法により、又は類似の方法により製造することができる。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質又は溶媒により変わるが、そのような条件は、当業者によるルーティンの最適化手順により決定することができる。
以下のセクションa)〜g)に、式Iの化合物を製造するための一般的な方法を記載す
る。特に示さない限り、包括的な基、R、R、R、R、R、R、A、Q及びYは、式Iに対して定義した通りである。以下の記載を通じて繰り返し使用される一般的合成方法は、「一般的反応技術」と題した上記のセクションにおいて言及され、そして記載される。使用される他の略語は、実験の部に定義する。幾つかの場合においては、包括的な基、U、W、A及びYは、下記の手順及びスキームに図示した構成に適合しないかもしれず、従って、保護基の使用が必要になる。保護基の使用は、当該技術分野においてよく知られている(例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis」、T.W.Greene、P.G.M.Wuts、Wiley−Interscience、1999参照)。
式Iの化合物は、
a) 式IIの化合物
Figure 2014525396
(式中、R、R、R、R、R、A、Q及びYは、式Iにおける場合と同じ意味を有し、Rは、メチル等のアルキル基を表す。)を、NaHの存在下、rtにて閉環するか;又は
b) 式IIIの化合物
Figure 2014525396
(式中、R、R、R、R、R、A、Q及びYは、式Iにおける場合と同じ意味を有し、A’は−CH−、−CHCH−、−CHN(PG)−、−CHN(PG)CH−又は−CH(OPG)CHである(式中、PGはCbz又はBocであり、PGはTMS、TBDMS又はTBDPSである。))を、式
IVの炭酸誘導体
Figure 2014525396
(式中、L及びL00は共にハロゲン、OCCl、イミダゾリル又はスクシンイミジルオキシであるか、又はLはハロゲンであり、かつL00はOCClである。)と、一般的反応技術1を用いて反応させるが、ここでA’が−CHN(PG)−又は−CHN(PG)CH−である場合には、基PGは、その後一般的反応技術4を用いて除去することができ、A’が−CH(OPG)CHである場合には、基PGは、その後一般的反応技術5を用いて除去することができるか;又は
c) 式Vの化合物
Figure 2014525396
(式中、R、R、R及びRは、式Iにおける場合と同じ意味を有し、RはHを表さない)を、式VIの化合物
Figure 2014525396
(式中、A、Q及びYは、式Iにおける場合と同じ意味を有し、Lは、OMs、OTs若しくはOTf等のスルホネート基又はヨウ素等のハロゲンを表す。)と、一般的反応技術6を用いて、KCO等の無機塩基の存在下、+25°から+100℃の間にて反
応させるか;又は
d) 式VIIの化合物
Figure 2014525396
(式中、R、R、R、R及びRは、式Iにおける場合と同じ意味を有する。)を、式VIIIの化合物
Figure 2014525396
(式中、Q及びYは、式Iにおける場合と同じ意味を有し、nは、1又は2を表し、Lはヨウ素等のハロゲン又はOMs、OTs若しくはOTf等のスルホネート基を表す。)と、一般的反応技術6を用いて、DIPEA等の有機塩基の存在下で反応させるか;又は
e) 式IXの化合物
Figure 2014525396
(式中、R、R、R、R及びRは、式Iにおける場合と同じ意味を有する。)を、式Xの化合物
Figure 2014525396
(式中、Q及びYは、式Iにおける場合と同じ意味を有し、nは、1又は2を表す。)と、一般的反応技術7を用いて反応させるか;又は
f) 式XIの化合物
Figure 2014525396
(式中、R、R、R、R、R、Q及びYは、式Iにおける場合と同じ意味を有し、nは、1又は2を表す。)を、酢酸又はその活性化型と、一般的反応技術8を用いて反応させるか;又は
g) 式XIIの化合物
Figure 2014525396
(式中、R、R、R、R、Q及びYは、式Iにおける場合と同じ意味を有し、A’は−CH−、−CHCH−、−CH(OPG)CH−CHN(PG)−又は−CHN(PG)CH−である(式中、PGは、TMS、TBDMS又はTBDPSであり、PGは、Alloc,Cbz又はBocであり、Lは、臭素等のハロゲンを表す。))を、ビニルボロン酸無水物ピリジン錯体と、一般的反応技術9を用いて、又は、アクリル酸アルキルと、一般的反応技術15を用いて反応させるが、ここでA’が−CH(OPG)CHである場合には、基PGは、一般的反応技術5を用いてその後除去することができ、またA’が−CHN(PG)−又は−CHN(PG)CH−である場合には、基PGは、一般的反応技術4を用いてその後除去することができる;
ことによって得ることができる。
このようにして得られた式Iの化合物は、必要に応じ、それらの塩、そして特にそれらの薬学的に許容される塩に変換してもよい。
さらに、式Iの化合物がエナンチオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマーは、当業者に知られた方法、例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又はRegis Whelk−O1(R,R)(10μm)カラム、Daicel ChiralCel OD−H(5−10μm)カラム、又はDaicel ChiralPak
IA(10μm)若しくはAD−H(5μm)カラム等のキラル固定相のHPLC、を用いて分離することができる。キラルHPLCの典型的な条件は、0.8から150mL/分の流速における、溶出液A(EtOH。トリエチルアミン、ジエチルアミン等のアミンの存在下又は非存在下で)及び溶出液B(ヘキサン)の無勾配混合物である。式Iの化合物がジアステレオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、それらは、シリカゲルクロマトグラフィー、HPLC及び結晶化技術の適宜な組み合わせにより分離してもよい。
合成中間体の製造:
式IIの化合物:
式IIの化合物は、上記に定義する式IIIの化合物を、式XIIIの化合物と反応させ
ることにより製造することができる。
Figure 2014525396
(式中、Rは、メチル又はエチル等のアルキルを表す。)
式IIIの化合物:
式IIIの化合物は、下記のスキーム1に要約する通りに製造することができる。
Figure 2014525396
スキーム1において、R、R、R、R、R、Q及びYは、式Iにおける場合と同じ意味を有し、A’は、−CH−、−CHCH−、−CHN(PG)−、−CHN(PG)CH−又は−CH(OPG)CHである(式中、PGは、Cbz又はBocであり、PGは、TMS、TBDMS又はTBDPSであ
る。)。
式I−1のアミノ誘導体は、式I−2のイサト酸無水物と、THF等の溶媒中、+20℃から+70℃の間にて反応させることができる(スキーム1)。
式IV及びXIIIの化合物:
これらの化合物は市販されている。
式V及びVIIの化合物:
式V及びVIIの化合物は、下記のスキーム2に要約する通りに製造することができる。
Figure 2014525396
スキーム2において、R、R、R、R、及びRは、式Iにおける場合と同じ意味を有し、Rは、H、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチル又は2−アミノエチルを表す。
式I−2のイサト酸無水物誘導体は、対応する式RNHのアミン誘導体(式中、Rは、H又は2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチルを表す。)と反応させることができる(スキーム2)。次いで、得られた式II−1のアミド(式中、Rは、H又は2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチルを表す。)は、上記に定義した通りの式IVの炭酸誘導体と、一般的反応技術1を用いて反応させることができる。式
II−2の化合物(式中、Rは、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチルを表す。)は、さらに、一般的反応技術4を用いて、TFAと反応させることができる。式Vの化合物もまた、式I−2の化合物を、尿素と、150から250℃の間にて反応させることにより得ることができる。
式IXの化合物:
式IXの化合物は、下記のスキーム3に要約する通りに製造することができる。
Figure 2014525396
スキーム3において、R、R、R及びRは、式Iにおける場合と同じ意味を有し、RはHではなく、Lは、メチル又はエチル等のアルキルを表す。
式Vのキナゾリンジオン誘導体は、CsCO等の塩基の存在下、臭化アリルと反応
させることができ(スキーム3)、あるいは、式III−2の化合物もまた、式III−1のエステル誘導体を、アリルイソシアネートと反応させることにより得ることができる。得られた式III−2の誘導体は、一般的反応技術10を用いて、ジヒドロキシ化でき、式III−4の中間体を与え、この化合物は、さらにNaIOと、水/MeOH混合物中で処理することにより、式IXのアルデヒドに変換することができる。あるいは、式III−4の化合物は、式III−3の化合物から製造することができ、式III−3の化合物は、式Vの化合物を、4−(ブロモメチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソランでアルキル化し、次いで、アセトニド保護基を酸性条件下で(例えば、aq.HClを用いて)除去することにより得られる。
式I−1、VI、VIII及びXの化合物:
式I−1、VI、VIII及びXの化合物は、下記のスキーム4に要約する通りに製造することができる。
Figure 2014525396
スキーム4において、L、L及びnは、式VI、VIII及びXにおける場合と同じ意味を有し、Q及びYは、式Iにおける場合と同じ意味を有し、A’は、−CH−、−CHCH−、−CH(OH)CH−CHN(PG)−又は−CHN(PG)CH−であり(式中、PGは、Cbz又はBocである。)、Mは
、基
Figure 2014525396
を表す。式IV−1及びIV−2のアルコールは、一般的反応技術11を用いて、それらの対応する式VIII及びVIのスルホネートに、次いで一般的反応技術12〜14を用いて、対応する式X及びI−1のアミン誘導体に順次変換することができる(スキーム4)。あるいは、L及びLが、OMs、OTs又はOTf等のスルホネートを表す式VI及びVIIIの化合物は、一般的反応技術12、13及び14を用いてそれぞれ式I−1及びXの化合物にさらに変換する前に、L及びLがヨウ素を表すそれらの対応する式VI及びVIIIのヨウ化物誘導体に変換することができる。
式XI及びXIIの化合物:
式XIの化合物は、Aが、−CHNH−又は−CHNHCH−を表す式Iの化合物に対応し、一般的製造方法a)〜c)の1つに従って製造することができる。
式XIIの化合物は、Rがハロゲンであり、遊離アミノ又はアルコール官能基が存在する場合はそれらが保護された、式Iの化合物に対応する。これらの化合物は、上記の一般的製造方法a)〜c)の1つに従って製造することができ、必要であれば、これに先立ち一般的反応技術2又は3に従った保護ステップが加わる。
式II〜XIIの化合物の製造に必要な中間体:
式I−1の化合物の製造は、上記に述べた通りである(スキーム4を参照)。
式I−2の化合物は、市販されているか、又は、対応する2−アミノ安息香酸誘導体を、式IVの炭酸誘導体と、一般的反応技術1を用いて反応させることにより製造することができる。
式III−2の化合物は、市販されているか、又は当業者に知られた方法により製造することができる。
式IV−1の化合物は、WO2010/041219に記載の通りに製造することができる。
A’が−CH(OH)CHである式IV−2の化合物は、下記のスキーム5に要約する通りに製造することができる。
Figure 2014525396
スキーム5において、Q及びYは、式Iにおける場合と同じ意味を有し、そしてMは、基
Figure 2014525396
を表す。市販の2−(ブタ−3−エン−1−イル)オキシラン(V−1)は、ウレタンと反応させることができ(スキーム5)、式V−2の化合物を与える。Jacobsen(A.G.Doyle、E.N.Jacobsen、J.Am.Chem.Soc.(20
05)、127, 62)に従って、キラルメタロサレン触媒を用いた速度論的光学分割(kinetic resolution)による制御下でこの反応をおこなうことにより、純粋なエナンチオマーを得ることもできる。式V−3のオキサゾリジノンは、式V−2の中間体を、NaH又はtBuOK等の塩基と反応させた後に得ることができる。そして、式V−4の化合物は、式V−3の化合物を、QがNを表す式M−Brの化合物、又はQがCHを表す式M−Brの化合物のいずれかと、Goldberg又はパラジウム触媒条件下にて、一般的反応技術16及び17を用いて反応させることにより得ることができる。後者の場合、ラクタムNH基はPMB基として保護することができ、反応後にTFAで処理することにより除去することができる。
A’が−CHN(PG)−又は−CHN(PG)CH−であり、PGがCbz又はBocを表す式IV−2の化合物は、下記のスキーム6に要約する通りに製造することができる。
Figure 2014525396
スキーム6において、Q及びYは、式Iにおける場合と同じ意味を有し、nは1又は2であり、Lは、式VIIIに定義した通りであり、PGはCbz又はBocであり、PGはTBDMS等のアルコール保護基を表し、そしてMは、基
Figure 2014525396
を表す。式VIIIのスルホネート誘導体は、式PGO(CHNHPGの保護アミンと反応させることができ、式VI−1の誘導体を与える(スキーム6)。後者は、一般的反応技術5を用いて、脱保護することができ、A’が、−CHN(PG
又は−CHN(PG)CH−であり、PGがCbz又はBocを表す式IV−2の化合物を生成する。
本発明の特定の態様を下記の実施例に記載するが、それらは、本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、発明の範囲をいかなる意味においても限定するものではない。
実施例
化合物は、TLC(MerckのTLC−プレート、シリカゲル60 F254)又は融点;H−NMR(300MHz)(Varian Oxford);又はH−NMR(400MHz)(Bruker Advance 400)によって特徴を明らかにする。化学シフトδは、使用する溶媒と関連して、ppmで示してある;多重度:s=一重項、d=二重項、t=三重項、q=四重項、p=五重項、hex=六重項、hep=七重項、m=多重項、br=広域;結合定数JはHzで示してある。あるいは、化合物は、LC−MS(DAD及びELSDを備えたAgilent 1100 Binary Pumpを用いたSciex API 2000、又はAgilent 1200、DAD及びELSDを備えたAgilent quadrupole MS6140)によって特徴を明らかにする。高分解能LC−MSデータ(HR LC−MS)は、Waters Acquity Binaryポンプを備えたSYNAPT G2 MS装置(Waters)、DADとしてAcquity UPLC PDA検出器、及びAcquity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1x50mmカラム(Waters)(Acquity UPLC Column Manager中にて60℃に維持)、並びに下記の溶出液:
− A:HO+0.05%HCOH、及び
− B:MeCN+0.05%HCOH、
を用い、下記のパラメータ:
− 3.0minに渡る(98%A+2%B)から(2%A+98%B)への勾配、
− 0.6ml/minの流速、及び
− 214nmの波長での検出
にて得た。
LC−MSにおけるHPLCは、迅速分離用Zorbax SB C18(1.8μm)カラム、又は迅速分離用Zorbax Eclipse Plus C18(1.8μm)カラム等の固定相上で行われる。HPLCの典型的な条件は、0.8〜5mL/minの流速における、溶出液A(0.1%のギ酸を含む、水:MeCN、95:5、5mmol/Lのギ酸アンモニウムの存在下又は非存在下で。)と溶出液B(0.1%のギ酸を含む、MeCN:水、95:5、5mmol/Lのギ酸アンモニウムの存在下又は非存在下で。)の勾配である。ラセミ体は、前記した通りに、それらのエナンチオマーに分離することができる。キラルHPLCの好ましい条件は、溶出液A(EtOH、例えば、0.1%の量のジエチルアミンの存在下で。)及び溶出液B(Hex)の無勾配混合物(例えば、10/90の割合で)を、rtにて、例えば0.8mL/minの流速で用いる、ChiralPak AD(4.6x250mm、5μm)カラムである。
化合物は、CC、すなわち、Silicagel 32−63 60Å(Brunschwig)上のクロマトグラフィーにより精製する。CCに用いるNHOHは25%水溶液である。
一般的手順
手順A:イサト酸無水物のアミンによる開環:
アミン(1mmol)とイサト酸無水物誘導体(1mmol)を、THF(7ml)中に懸濁したものを、70℃にて3h攪拌する。反応混合物は、rtに到達したら、CC(H
ept/EA、1:2から0:1へ、次いで、EA/MeOH、19:1)により直接精製するか、CCを行う前に水とEA/MeOH、9:1との間で分画を行うことができる。水層をEA/MeOH、9:1で抽出し、有機層を合わせたものを水、塩水(brine)で洗浄し、MgSO上で乾燥し、減圧下で濃縮する。
手順B:キナゾリンジオンの形成(トリホスゲン):
アミド(1mmol)をジオキサン(5ml)中に懸濁したものを、トリホスゲン(ジオキサン中0.5M;0.6mmol)で処理する。反応液を70℃にて1.5h攪拌する。反応混合物をrtに冷却し、飽和NaHCO水溶液(2ml)で処理し、さらにrtにて30min攪拌する。得られた結晶をろ過し、水で洗浄する。固形物を集め、MeOH/エーテル中で攪拌し、ろ過する。
手順C:キナゾリンジオンの形成(カーバメートの閉環):
カーバメート(1mmol)をDMF(20ml)中に溶解したものを、NaH(1mmol)で処理し、反応混合物をrtにて3h攪拌する。反応混合物を、水とEA/MeOH、9:1の間で分画する。水層をEA/MeOH、9:1で抽出し、合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、MgSO上で乾燥し、減圧下で濃縮する。次いで、残渣をCC(Hept/EA、1:2から0:1へ、次いで、EA/MeOH、19:1)で精製する。
手順D:アントラニル酸アミドの形成:
酸誘導体(1mmol)をDMF(1ml)に溶解し、CDI(DMF中1M;1.1mmol)で50℃にて30min処理する。溶液を対応するアミン(1mmol)で処理し、反応混合物を50℃にて1.5hさらに攪拌する。反応混合物を0.1M HCl(20ml)で処理し、EAで抽出する。有機層を水で洗浄し、MgSO上で乾燥し、減圧下で濃縮する。
手順E:メシレート又はハロゲン化物を用いたキナゾリンジオンのアルキル化:
キナゾリンジオン(1.0mmol)、メシレ−ト(1mmol)又はハロゲン化物(1mmol)とCsCO(1.2mmol)を、乾燥DMF(5ml)中に溶解したものを、rtにて12h攪拌する。反応混合物を水とEAで希釈し、相を分離する。水層をEAでさらに2回抽出し、有機層を合わせたものを水(3x)と塩水で洗浄し、MgSO上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣をEAに溶解し、TBMEから結晶化するか、又はCCで精製する。
手順F:ヨウ化物又はメシレートを用いたアミンのアルキル化:
アミン(1mmol)、ヨウ化物又はメシレート(1mmol)とDIPEA(1.1mmol)を、乾燥DMSO中で溶解したものを、反応が完了するまで(1〜3日)、70℃に加熱する。冷却後、水とEAを添加し、相を分離する。水層をEAでさらに2回抽出し、有機層を合わせたものを水(3×)と塩水で洗浄し、MgSO上で乾燥し、減圧下で濃縮する。次いで、残渣をCCで精製する。
手順G:還元的アミノ化:
アミン(1mmol)とアルデヒド(1mmol)を、DCE/MeOH(1−1〜4−1、10ml)中に溶解したものを、NaBH(OAc)(2mmol)で処理する。混合物をrtにて反応が完結するまで(1−4h)攪拌し、DCMで希釈し、aq.NHOHで処理する。相を分離する。水層をDCMでさらに2回抽出し、有機層合わせたものを水と塩水で洗浄し、MgSO上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣をCCで精製する。
手順H:メシレートの形成:
TEA又はDIPEA(2eq.)、及びMsCl(1.2eq.)を、0℃にて、アルコールのDCM又はDCE溶液(1eq.)に添加する。反応液を、この温度にて1h攪拌する。次いで、飽和NaHCO水溶液を添加し、混合液をDCM(3x)で抽出する。有機層を合わせたものを、MgSO上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、所望のメシレートを得、それを、そのままさらなる工程で使用することができる。
手順I:アジドの形成:
アジ化ナトリウム(1.2eq.)を、rtにて、必要なメシレート(1eq.)をDMF(3ml)中に溶解したものに添加する。反応液を80℃にて4h攪拌する。反応液をrtに冷却し、水(25ml)中に注ぎ、EA/MeOH(9:1;50ml)で抽出する。水層をEA/MeOH(9:1;2x)で抽出する。有機層を合わせたものをMgSO上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、所望のアジドを得、それを、そのままさらなる工程で使用することができ、又はCCで精製することもできる。
手順J:水素化:
アジド誘導体(1mmol)を、MeOH(10ml)及びTHF(10ml)中に溶解したものを、10%Pd/C(100mg)上で4h水素化する。触媒をろ去し、THFで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮する。当該化合物を次の工程でそのまま使用する。
手順K:PMBエーテルの除去:
PMBエーテル(1eq.)をTFA(5ml)中に溶解したものを、還流下で5日加熱する。溶液をrtに冷却し、水中に注ぎ、NHOH水溶液(28%)で中和する。固形物をろ過し、減圧下で乾燥する。得られた粗製の固形物を、EA中で攪拌し、ろ過し(3x)、減圧下で乾燥する。このとき、TBDMS基が存在する場合は、これも除去される。
手順L:ジヒドロキシ化:
オレフィン(1mmol)、NMO(1.1mmol)及びオスミウム(VI)酸カリウム二水和物(0.01mmol)を、DCM(4ml)と水(1ml)中で混合したものを、rtにて一晩激しく攪拌する。有機層を分離し、水層をDCM/MeOH(9:1)で抽出する。水層を蒸発乾固する。残渣をDCM/MeOH(9:1)中で攪拌し、ろ過する。ろ液を減圧下で蒸発させ、残渣をMeOH/エーテルから結晶化させる。
手順M:不斉ジヒドロキシ化(Chem.Rev.(1994)、94、2483参照):
オレフィン(1mmol)を、t−BuOH/HO(1:1、10ml)中に混合したものを、rtにて、メチルスルホンアミド(1eq.)及びAD−mix α又はβ(1.5g)で処理する。反応が完結するまで、混合物をrtにて激しく攪拌し、Na(1.5g)を添加し、混合物をEA(30ml)で希釈し、相を分離し、そして水層をEAでもう一度希釈する。有機層を合わせたものを水と塩水で洗浄し、MgSO上で乾燥し、濃縮する。残渣をCCで精製する。
手順N:エポキシドの加水分解速度論的光学分割:
(S,S)又は(R,R)−(サレン)Co II(0.03mmol)、4−ニトロ安息香酸(0.06mmol)及びTBME(2ml)を、rtにて15min撹拌する。得られた溶液を、ウレタン(0.5mmol)及び1,2−エポキシ−5−ヘキセン(1mmol)にて順次処理する。反応混合物をさらにrtにて1日攪拌する。反応混合物を、飽和NaHCO水溶液で希釈し、エーテルで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、MgSO上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。残渣をCCで精製する。
手順O:オキサゾリジノンの形成:
ウレタン(1mmol)をTHF(4ml)中に溶解したものを0℃に冷却し、tBuOK(1.1mmol)で処理する。反応混合物を、rtにて1hさらに撹拌する。反応混合物を水(5ml)で希釈し、EA(2×20ml)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。残渣をCCで精製する。
手順P:クロスカップリング反応:
乾燥ジオキサン(5ml)を、6−クロロ−2H−ピリド[3,2−b]−1,4−チアジン−3(4H)−オン(1mmol;WO2010/041194に従って製造、中間体BK.ii)、Pd(OAc)(0.1mmol)、DPEphos(0.2mmol)、粉末第三リン酸カリウム(2mmol)及びオキサゾリジノン(1mmol)の混合物に添加する。得られた懸濁液をrtにて撹拌し、アルゴンで5minパージする。反応液を80℃にて48hさらに撹拌し、rtに到達させ、セライトのプラグを通してろ過し、プラグをEAで洗浄する。ろ液を水/塩水で希釈し、水層をEA(3×20ml)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発させる。残渣をCCで精製する。
手順Q:過ヨウ素酸塩の開裂:
ジオール(1mmol)をアセトン(5ml)中に溶解したものを、rtにて、NaIO(1.2mmol)を水(2.5ml)中に溶解したもので処理する。rtにて1h撹拌した後、反応混合物をろ過し、ろ液をEAで希釈し、水及び塩水で洗浄し、MgSO上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発させる。
手順R:イサト酸無水物誘導体及び尿素からのキナゾリンジオンの形成:
尿素(1.5mmol)及び2H−3,1−ベンズオキサジン−2,4(1H)−ジオン誘導体(1mmol、「イサト酸無水物誘導体」)の混合物を、200℃にて30min、次いで240℃にて5min加熱する。反応液をrtに到達させ、0.1N NaOH及びEAで希釈する。水層を分離し、37%HClで(pH1に)酸性化し、EAで抽出する。場合により固形物が含まれる得られた有機層を、ろ過してからMgSOで乾燥する。有機層を分離し、減圧下で蒸発させる。全収量は、ろ別された固体及び蒸発残渣からなる。
手順S:N−アルキルイサト酸無水物のBoc−エチレンジアミンとの反応:
N−アルキルイサト酸無水物誘導体(1mmol)とN−Boc−エチレンジアミン(1.1mmol)を、THF(6ml)中に溶解したものを、70℃にて5h攪拌する。混合物をrtに冷却し、減圧下で濃縮し、EA/MeOH、9:1と水の間で分画する。水層をEA/MeOH、9:1で3回洗浄し、有機層を合わせたものを水(2x)と塩水で洗浄し、MgSO上で乾燥し、そして減圧下で濃縮する。粗生成物をCCで精製する。
手順T:CDIを用いたキナゾリンジオンの形成:
アントラニルアミド誘導体(1mmol)をTHF(5ml)中に溶解したものを、CDI(2mmol)とDBU(2mmol)で処理し、50℃にて5h撹拌する。反応混合物をrtに到達させ、水で希釈し、EA/MeOH、9:1で抽出する。水層をEA/MeOH、9:1で抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO上で乾燥し、そして減圧下で濃縮する。
手順U:Boc開裂:
(手順U1)Bocカーバメート(1mmol)をDCM(5ml)中に溶解したものを、TFA(23mmol)で処理し、rtにて4h撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮
し、残渣をDCM/MeOH、9:1と希aq.NHOHとの間で分画する。水層をDCM/MeOH、9:1で抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO上で乾燥し、減圧下で濃縮する。粗生成物をCC(DCM/MeOH、19:1、9:1)で精製する。
(手順U2)Bocカーバメート(1mmol)をジオキサン(15ml)中に溶解したものを、HClの4Mジオキサン溶液(7ml)で処理し、rtにて2−4h撹拌する。反応混合物をろ過し、固形物をDCM/MeOH、9:1で洗浄し、対応する塩酸塩を得た。遊離塩基は、固形物を過剰のaq.NHOH等の塩基で処理し、次いでDCM/MeOH、9:1と水との間で分画することにより得ることができる。水層をDCM/MeOH、9:1で抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をCC(DCM/MeOH、19:1)で精製した。
手順V:Mitsunobu反応:
アルコール(1mmol)とPPh(1.1mmol)を、THF(2ml/mmol)中に溶解した0℃に冷却された溶液に、キナゾリジノン誘導体(1mmol)とDIAD(1.2mmol)を滴下し、混合物を1hに渡ってrtに温め、反応が完結するまでこの温度で攪拌する。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をCCで精製する。
手順W:Boc保護:
BocO(1.05mmol)とTEA(1.5mmol)を、rtにて、対応するアミン(1.0mmol)のTHF溶液に添加する。反応混合物をrtにて1h攪拌し、濃縮乾固し、CCで精製する。
製造:
製造A:6−[(S)−5−(3−アミノ−プロピル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン:
当該化合物を、6−[(R)−5−(3−アミノ−プロピル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オンに対して使用した方法(WO2010/041219に記載。)と同様に製造した。ただし、加水分解速度論的光学分割工程において、(R,R)−サレン−Co(III)−OTsの代わりに(S,S)−サレン−Co(III)−OTsを使用した。すべての中間体及び表題化合物の分析データ(H NMR及びMS)は、WO2010/041219において報告されたそれらのエナンチオマーと一致していた。H NMR(DMSO−d) δ:7.24−7.38(m、2H)、7.02−7.11(m、1H)、4.59−4.73(m、1H)、4.02−4.14(m、1H)、3.56−3.67(m、1H)、3.41(s、2H)、2.52−2.60(m、2H)、1.66−1.79(m、2H)、1.32−1.54(m、2H)。
製造B:6−[(S)−5−(3−アミノ−プロピル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン:
B.i. 6−[(S)−5−(3−ヒドロキシ−プロピル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン:
表題化合物を、WO2010/041194に記載される、その(R)−エナンチオマーに対して使用した方法と同様に製造した。ただし、加水分解速度論的光学分割工程において、(R,R)−サレン−Co(III)−OTsの代わりに(S,S)−サレン−Co(III)−OTsを使用した。すべての中間体及び表題化合物(H NMR及びMS)の分析データは、WO2010/041194において報告されたそれらのエナンチオマーと一致していた。H NMR(DMSO−d) δ:8.82(br. s、1H)、7.74(d、J=8.5Hz、1H)、7.49(d、J=8.5Hz、1H)
、4.53−4.65(m、1H)、4.16(dd、J=8.5、10.5Hz、1H)、3.69(dd、J=7.2、10.6Hz、1H)、3.56(td、J=0.9、6.3Hz、2H)、2.80(br. s、2H)、1.72−1.83(m、2H)、1.50−1.71(m、2H)。
B.ii. メタンスルホン酸3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルエステル:
中間体B.i(6.1g、19.7mmol)とMsCl(1.84ml、23.7mmol)を出発物質として、手順Hを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(7.70g;収率100%)として得た。MS(ESI、m/z):388.4[M+H]。
B.iii. 6−[(S)−5−(3−アジド−プロピル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン:
中間体B.ii(7.59g、19.6mmol)とNaN(1.53g、23.5mmol)を出発物質として、手順Iを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(5.70g;収率87%)として得た。H NMR(CDCl) δ:7.89(d、J=8.5Hz、1H)、7.82(br. s、1H)、7.62(d、J=8.5Hz、1H)、4.59−4.77(m、1H)、4.20−4.31(m、1H)、3.71−3.83(m、1H)、3.47(s、2H)、3.31−3.46(m、2H)、1.81−1.97(m、3H)、1.68−1.81(m、1H)。
B.iv. 6−[(S)−5−(3−アミノ−プロピル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン:
中間体B.iii(5.70g、17.0mmol)を出発物質として、手順Jを用いて、表題化合物を無色の固体(5.30g;収率100%)として得た。MS(ESI、m/z):309.3[M+H]。
製造C:6−[(R)−5−(3−アミノ−プロピル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン:
C.i. 6−[(R)−5−(3−ヒドロキシ−プロピル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン:
6−[(5R)−5−(3−ヒドロキシプロピル)−2−オキソ−3−オキサゾリジニル]−4−[(4−メトキシフェニル)メチル]−2H−ピリド[3,2−b]−1,4−オキサジン−3(4H)−オン(WO2010/041194に従って製造。)を出発物質として、手順Kを用いて、表題化合物を緑がかった固体(3.08g;収率95%)として得た。MS(ESI、m/z):294.5[M+H]。
C.ii. メタンスルホン酸3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルエステル:
中間体C.iを出発物質として、手順Hを用いて、表題化合物を無色の固体(0.475g;収率94%)として得た。MS(ESI、m/z):372.0[M+H]。
C.iii. 6−[(R)−5−(3−アジド−プロピル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン:
中間体C.iiを出発物質として、手順Iを用いて、表題化合物を無色の固体(0.390g;収率98%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:11.16(s、1H)、7.57(d、J=8.5Hz、1H)、7.41(d、J=8.7Hz、1H)、4.61−4.75(m、1H)、4.59(s、2H)、4.14−4.25(
m、1H)、3.70(dd、J=7.1、10.1Hz、1H)、3.39(t、J=6.8Hz、2H)、1.49−1.86(m、4H)。
C.iv. 6−[(R)−5−(3−アミノ−プロピル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン:
中間体C.iiiを出発物質として、手順Jを用いて、表題化合物を灰白色の固体(0.231g;収率67%)として得た。MS(ESI、m/z):293.0[M+H]。
製造D:6−[(S)−5−(3−アミノ−プロピル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン:
D.i. メタンスルホン酸3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルエステル:
6−[(S)−5−(3−ヒドロキシ−プロピル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン(工程C.iと同様に製造。ただし、(R,R)−(サレン)Co IIを用いた。)を出発物質として、手順Hを用いて、表題化合物を無色の固体(4.5g;収率63%)として得た。MS(ESI、m/z):371.8[M+H]。
D.ii. 6−[(S)−5−(3−アジド−プロピル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン:
中間体D.iを出発物質として、手順Iを用いて、表題化合物を無色の固体(0.210g;収率83%)として得た。MS(ESI、m/z):317.1[M+H]。
D.iii. 6−[(S)−5−(3−アミノ−プロピル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン:
中間体D.iiを出発物質として、手順Jを用いて、表題化合物を無色の固体(0.170g;収率92%)として得た。MS(ESI、m/z):293.0[M+H]。
製造E:7−ブロモ−1−メチル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
7−ブロモ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオン(6.44mmol;WO2007/070359に従って製造。)を出発物質として、手順Rを用いて、表題化合物を無色の固体(800mg、収率49%)として得た。MS(ESI、m/z):169.1/171.2[M+H]。
製造F:rac−6−[5−(4−アミノ−ブチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン:
F.i. rac−メタンスルホン酸4−[2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−ブチルエステル:
rac−6−[5−(4−ヒドロキシ−ブチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン(2.2g;WO2010/041194、実施例BPiiiに従って製造。)を出発物質として、手順Hを用いて、表題の中間体をベージュ色の固体(2.96g;収率100%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:10.54(br. s、1H)、7.25−7.36(m、2H)、7.07(dd、J=2.3、8.6Hz、1H)、4.58−4.75(m、1H)、4.20(t、J=6.3Hz、2H)、4.08(t、J=8.6Hz、1H)、3.63(dd、J=7.2、8.7Hz、1H)、3.41(s、2H)、3.15(s、3H)、1.64−1.81(m、2H)、1.37−1.57(m、2H)、1.1
5(td、J=1.2、7.1Hz、2H)。
F.ii. rac−6−[5−(4−アジド−ブチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン:
中間体F.iを出発物質として、手順Iを用いて、表題の中間体をベージュ色の固体(1.90g;収率80%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:10.53(s、1H)、7.25−7.36(m、2H)、7.07(dd、J=2.4、8.6Hz、1H)、4.59−4.72(m、1H)、4.08(t、J=8.7Hz、1H)、3.62(dd、J=7.1、8.8Hz、1H)、3.41(s、2H)、3.34(t、J=6.7Hz、2H)、1.67−1.80(m、2H)、1.51−1.64(m、2H)、1.35−1.50(s、2H)。
F.iii. rac−6−[5−(4−アミノ−ブチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン:
中間体F.iiを出発物質として、手順Jを用いて、表題の中間体をベージュ色の固体(1.65g;収率94%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:7.24−7.39(m、2H)、7.01−7.12(m、1H)、4.56−4.71(m、1H)、4.00−4.14(m、1H)、3.56−3.70(m、1H)、3.41(s、2H)、3.30−3.41(m、2H)、1.58−1.81(m、2H)、1.27−1.47(m、4H)。
製造G:(RS)−2−ヒドロキシ−4−((RS)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)オキサゾリジン−5−イル)ブチルメタンスルホネート:
G.i. (RS)−6−(5−(ブタ−3−エン−1−イル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン:
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(2.03g)をTHF(6ml)中に懸濁したものを、tBuOK(638mg)で処理し、反応混合物をrtにて1hさらに撹拌した。混合物を0℃に冷却し、3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピオンアルデヒド(1.50g;WO2010/041194、実施例AVに従って製造。)をTHF(11ml)中に懸濁したもので処理した。反応混合物を0℃にて30min撹拌し、rtに到達させた。反応混合物を水で希釈し、有機層を分離した。水層をEAで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をCC(Hex/EA、4:1)で精製して、黄色の固体(1.25g;収率84%)を得た。H NMR(CDCl) δ:8.02(br.、1H)、7.42(d、J=2.5Hz、1H)、6.95(m、1H)、6.79(dd、J=8.8、2.5Hz、1H)、5.95−5.85(m、1H)、5.15−5.05(m、2H)、4.8−4.6(m、1H)、4.59(s、2H)、4.04(m、1H)、3.62(m、1H)、2.27(s、2H),2.0−1.75(m、2H)。
G.ii. 6−((RS)−5−((RS)−3,4−ジヒドロキシブチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン:
中間体G.iを出発物質として、手順Lを用いて、表題の中間体をベージュ色の固体(370mg;収率27%)として得た。MS(ESI、m/z):323.2[M+H]。
G.iii. (RS)−2−ヒドロキシ−4−((RS)−2−オキソ−3−(3−
オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)オキサゾリジン−5−イル)ブチルメタンスルホネート:
中間体G.iiを出発物質として、手順Hを用いて、表題の中間体をベージュ色のフォーム(440mg;収率100%、異性体の混合物)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:10.71(s、1H)、7.32(m、1H)、6.92(m、2H)、4.92(m、1H)、4.68(m、1H)、4.52(s、2H)、4.39(m、2H)、4.09(m、1H)、3.95(br.、1H)、3.65(m、1H)、3.24(s、3H)、1.83(m、4H)。
製造H:メタンスルホン酸(RS)−2−ヒドロキシ−4−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−ブチルエステル:
H.i. ((R)−2−ヒドロキシ−ヘキサ−5−エニル)−カルバミン酸エチルエステル:
1,2−エポキシ−5−ヘキセン(7.32g)を出発物質として、手順N((S,S)−(サレン)Co IIを使用)を用いて、CC(Hept/EA、3:1、2:1及び1:1)による精製の後、表題化合物を茶色のオイル(31.17g、収率40%)として得た。H NMR(CDCl) δ:5.95−5.75(m、1H)、5.1−4.90(m、3H)、4.10−4.00(m、2H)、3.72(m、1H)、3.34(m、1H)、3.06(m、1H)、2.44(br.、1H)、2.25−2.10(m、2H)、1.54(m、2H)、1.24(m、3H)。
H.ii. (RS)−5−ブタ−3−エニル−オキサゾリジン−2−オン:
中間体H.iを出発物質として、手順Oを用いて、表題化合物をベージュ色の半固体(18.53g;収率92%)として得た。H NMR(CDCl) δ:6.16(br. s、1H)、5.69−5.88(m、1H)、4.96−5.11(m、1H)、5.00−5.04(m、1H)、4.56−4.69(m、1H)、3.66(td、J=0.6、8.5Hz、1H)、3.23(td、J=0.8、8.6Hz、1H)、2.07−2.31(m、2H)、1.81−1.98(m、1H)、1.64−1.79(m、1H)。
H.iii. (RS)−5−(ブタ−3−エン−1−イル)−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)オキサゾリジン−2−オン:
中間体H.iiをH出発物質として、手順Pを用いて、CC(Hept/EA、:1、0:1)による精製の後、表題化合物を黄色がかった固体(810mg、53%)として得た。H NMR(CDCl) δ:7.93(d、J=8.5Hz、1H)、7.80(br. s、1H)、7.57−7.66(m、2H)、7.02(d、J=8.0Hz、1H)、5.79−5.92(m、1H)、4.64−4.74(m、1H)、4.25(dd、J=8.5、10.4Hz、1H)、3.80(dd、J=7.2、10.5Hz、1H)、3.52(s、2H)、2.21−2.39(m、2H)、1.93−2.05(m、1H)、1.78−1.91(m、1H)。
H.iv. 6−[(RS)−5−((R)−3,4−ジヒドロキシ−ブチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン:
中間体H.iiiを出発物質として、手順Mを用いて、表題の中間体をベージュ色の固体(360mg;収率40%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:10.86(s、1H)、7.80(m、1H)、7.69(m、1H)、4.67−4.79(m、1H)、4.49−4.56(m、2H)、4.18−4.25(m、1H)、3
.69−3.77(m、1H)、3.54(s、2H)、3.42−3.49(m、1H)、3.36−3.43(m、1H)、3.20−3.28(m、1H)、1.81−1.95(m、1H)、1.66−1.82(m、1H)、1.48−1.62(m、1H)、1.26−1.41(m、1H)。
H.v. メタンスルホン酸(RS)−2−ヒドロキシ−4−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−ブチルエステル:
中間体H.ivを出発物質として、手順Hを用いて、表題の中間体を無色の固体(280mg;収率65%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:10.85(s、1H)、7.78(m、1H)、7.66(m、1H)、4.87−4.98(m、1H)、4.64−4.81(m、1H)、4.31−4.50(m、2H)、4.15−4.26(m、1H)、3.65−3.78(m、1H)、3.51(s、2H)、3.44(s、3H)、1.69−1.95(m、4H)。
製造I:(R)−4−(2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)オキサゾリジン−5−イル)ブチルメタンスルホネート:
I.i. [(R)−6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−ヒドロキシ−ヘキシル]−カルバミン酸エチルエステル:
rac−tert−ブチル−ジメチル−(4−オキシラニル−ブトキシ)−シラン(50.0g、WO2008/126024に従って製造。)を出発物質として、手順N((S,S)−(サレン)Co IIを使用)を用いて、CC(Hept/EA、4:1、1:1、0:1)による精製の後、表題化合物を茶色のオイル(24.32g、収率35%)として得た。H NMR(CDCl) δ:5.03(br. s、1H)、4.12(q、J=7.1Hz、2H)、3.64−3.76(m、1H)、3.61(t、J=5.8Hz、2H)、3.28−3.43(m、1H)、2.97−3.12(m、1H)、1.34−1.61(m、6H)、1.17−1.31(m、4H)、0.89(s、9H)、0.04(s、6H)。
I.ii. (R)−5−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ブチル]−オキサゾリジン−2−オン:
中間体I.iを出発物質として、手順Oを用いて、表題の中間体を暗茶色の固体(17.75g;収率85%)として得た。H NMR(CDCl) δ:5.43(br.
s、1H)、4.56−4.70(m、1H)、3.60−3.69(m、1H)、3.58−3.63(m、2H)、3.19−3.26(m、1H)、1.35−1.90(m、6H)、0.89(s、9H)、0.04(s、6H)。
I.iii. (5R)−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−5−(4−tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシブチル)オキサゾリジン−2−オン:
中間体I.iiと6−クロロ−2H−ピリド[3,2−b]−1,4−チアジン−3(4H)−オン(WO2010/041194、中間体BKiiに従って製造。)を出発物質として、手順Pを用いて、表題の中間体をベージュ色の固体(6.55g;収率82%)として得た。H NMR(CDCl) δ:7.91(d、J=8.6Hz、1H)、7.80(br. s、1H)、7.61(d、J=8.5Hz、1H)、4.57−4.70(m、1H)、4.22(dd、J=8.4、10.4Hz、1H)、3.75(dd、J=7.2、10.5Hz、1H)、3.58−3.69(m、3H)、3.47(s、2H)、1.35−1.97(m、6H)、0.89(s、9H)、0.05(s、6H)。
I.iv. 6−[(R)−5−(4−ヒドロキシ−ブチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン:
中間体I.iii(15mmol)のTHF(150ml)中の溶液を、TBAF(THF中1M、22.4ml)で、rtにて2h処理した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を水とEAとの間で分画した。水層をEAで抽出し、合わせた有機層を水(2x)及び塩水で洗浄し、MgSO上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をTBME/MeOH中、次いでHept/EAで順次撹拌して、ベージュ色の固体(1.94g;収率40%)を得た。H NMR(CDCl) δ:7.90(d、J=8.5Hz、1H)、7.80(br. s、1H)、7.61(d、J=8.5Hz、1H)、4.58−4.72(m、1H)、4.23(dd、J=8.5、10.5Hz、1H)、3.77(dd、J=7.2、10.5Hz、1H)、3.64−3.73(m、2H)、3.47(s、2H)、1.46−1.97(m、7H)。
I.v. (R)−4−(2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)オキサゾリジン−5−イル)ブチルメタンスルホネート:
中間体I.ivを出発物質として、手順Hを用いて、表題の中間体を灰白色の固体(0.67g;収率100%)として得た。H NMR(CDCl) δ:7.89(d、J=8.6Hz、1H)、7.80(br. s、1H)、7.62(d、J=8.6Hz、1H)、4.58−4.72(m、1H)、4.20−4.30(m、3H)、3.77(dd、J=7.2、10.5Hz、1H)、3.47(s、2H)、3.02(s、3H)、1.60−1.94(m、6H)。
製造J:メタンスルホン酸4−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−ブチルエステル:
6−[(R)−5−(4−ヒドロキシ−ブチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン(製造Iの工程I.i〜I.ivと同様だが、第3工程の6−クロロ−2H−ピリド[3,2−b]−1,4−チアジン−3(4H)−オンに代えて、6−ブロモ−4−[(4−メトキシフェニル)メチル]−2H−ピリド[3,2−b]−1,4−オキサジン−3(4H)−オン(WO2009/104159に従って製造。)を用いて得た。)を出発物質として、第4工程後に得られた中間体を手順Hに供して、表題化合物を無色の固体(0.50g;収率80%)として得た。MS(ESI、m/z):386.1[M+H]。
製造K:3−(2−アミノ−エチル)−1−メチル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
K.i. [2−(2−メチルアミノ−ベンゾイルアミノ)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル:
N−メチルイサト酸無水物とN−Boc−エチレンジアミンを出発物質として、手順Sを用いて、表題化合物をわずかに茶色の固体(903mg;定量的)として得た。MS(ESI、m/z):294.5[M+H]。
K.ii. [2−(2−メチルアミノ−ベンゾイルアミノ)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル:
中間体K.iを出発物質として、手順Tを用いて、表題の中間体を無色の固体(396mg;収率50%)として得た。MS(ESI、m/z):320.3[M+H]。
K.iii. 3−(2−アミノ−エチル)−1−メチル−1H−キナゾリン−2,4
−ジオン:
中間体K.iiを出発物質として、手順U2を用いて、表題の中間体を無色の固体(214mg;収率82%)として得た。MS(ESI、m/z):220.2[M+H]。
製造L:(1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−アセトアルデヒド:
L.i. 3−アリル−1−メチル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
1−メチルキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンと臭化アリルを出発物質として、手順Eを用いて、表題の中間体を無色の固体(0.125g;収率58%)として得た。H NMR(CDCl) δ:8.03(dd、J=7.9、1.6Hz、1H)、7.77(m、1H)、7.44(d、J=8.4Hz、1H)、7.29(m、1H)、5.85(m、1H)、5.12(m、1H)、5.07(t、J=1.5Hz、1H)、4.53(dt、J=5.3、1.5Hz、2H)、3.50(s、3H)。
L.ii. rac−3−(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−1−メチル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
中間体L.iを出発物質として、手順Lを用いて、表題の中間体を黄色がかったフォーム(95mg;収率82%)として得た。H NMR(CDCl) δ:8.19(dd、J=1.5、7.9Hz、1H)、7.65−7.74(m、1H)、7.18−7.31(m、2H)、4.22−4.39(m、2H)、3.97−4.09(m、1H)、3.60(s、3H)、3.54−3.62(m、2H)、3.37−3.48(m、1H)、3.04−3.20(m、1H)。
L.iii. (1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−アセトアルデヒド:
中間体L.iiを出発物質として、手順Qを用いて、表題の中間体を無色の固体(57mg;収率69%)として得た。H NMR(CDCl) δ:9.67(s、1H)、8.20−8.25(m、1H)、7.69−7.75(m、1H)、7.26−7.33(m、1H)、7.22−7.26(m、1H)、4.95(s、2H)、3.62(s、3H)。
製造M:(1,5−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−アセトアルデヒド:
M.i. 1,5−ジメチル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
1,5−ジメチル−2H−3,1−ベンズオキサジン−2,4(1H)−ジオン(WO98/42688に従って製造。)と尿素を出発物質として、手順Rを用いて、表題化合物を灰白色の固体(681mg、収率57%)として得た。MS(ESI、m/z):381.28[2M+H]。
M.ii. 3−アリル−1,5−ジメチル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
中間体M.iと臭化アリルを出発物質として、手順Eを用いて、表題の中間体を無色の固体(0.461g;収率88%)として得た。MS(ESI、m/z):231.3[M+H]。
M.iii. rac−3−(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−1−メチル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
中間体M.iiを出発物質として、手順Lを用いて、表題の中間体をベージュ色の固体(47mg;収率91%)として得た。MS(ESI、m/z):265.3[M+H]。
M.iv. (1,5−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−アセトアルデヒド:
中間体M.iiiを出発物質として、手順Qを用いて、表題の中間体を無色の固体(32mg;収率79%)として得た。MS(ESI、m/z):233.3[M+H]。
製造N:6−((S)−5−アミノメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン:
N.i. 6−((R)−5−アジドメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン:
メタンスルホン酸(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチルエステル(WO2010/041194に従って製造。)を出発物質として、手順Iを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(2.0g;収率90%)として得た。H NMR(CDCl) δ:7.90(d、J=8.5Hz、1H)、7.80(br. s、1H)、7.64(d、J=8.5Hz、1H)、4.72−4.83(m、1H)、4.16−4.25(m、1H)、3.99(dd、J=6.2、10.7Hz、1H)、3.54−3.75(m、2H)、3.48(s、2H)。
N.ii. 6−((S)−5−アミノメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オン:
中間体N.i(2.0g)をTHF(25ml)中に溶解したものを、PPh(1.88g)と水(1.18ml)で処理し、さらに60℃にて3h攪拌した。反応混合物を減圧下である程度濃縮し、残渣をDCMと水中に取った。有機層を分離し、1N HClで抽出した。得られた酸性層を、希NHOHで塩基性化しDCM/MeOHで2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をエーテル中で撹拌し、無色の固体(1.6g;収率87%)を得た。H NMR(DMSO−d) δ:7.77(m、1H)、7.68(m、1H)、4.54−4.67(m、1H)、4.03−4.16(m、1H)、3.87(dd、J=6.5、10.2Hz、1H)、3.51(s、2H)、2−71−2.88(m、2H)。
製造O:3−(2−アミノ−エチル)−5−メチル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
O.i. [2−(2−アミノ−6−メチル−ベンゾイルアミノ)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル:
5−メチルイサト酸無水物とN−Boc−エチレンジアミンを出発物質として、手順Sを用いて、表題の中間体を無色の固体(188mg;収率80%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:8.15−8.10(m、1H)、6.90(m、1H)、6.70−6.80(m、1H)、6.50(m、1H)、6.38(m、1H)、4.82(s、2H)、3.22(m、2H)、3.09(m、2H)、2.12(s、3H)、1.36(s、9H)。
O.ii. [2−(5−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル:
中間体O.iを出発物質として、手順Tを用いて、表題の中間体を無色のフォーム(125mg;収率65%)として得た。MS(ESI、m/z):318.0[M−H]。
O.iii. 3−(2−アミノ−エチル)−5−メチル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
中間体O.iiを出発物質として、手順U2を用いて、表題の中間体を無色の固体(59mg;収率79%)として得た。MS(ESI、m/z):220.3[M+H]。
製造P:3−(2−アミノ−エチル)−8−メチル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
P.i. [2−(2−アミノ−3−メチル−ベンゾイルアミノ)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル:
8−メチルイサト酸無水物とN−Boc−エチレンジアミンを出発物質として、手順Sを用いて、表題の中間体を無色の固体(236mg;収率100%)として得た。MS(ESI、m/z):294.2[M+H]。
P.ii. [2−(8−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル:
中間体P.iを出発物質として、手順Tを用いて、表題の中間体を無色のフォーム(274mg;収率100%)として得た。MS(ESI、m/z):318.0[M−H]。
P.iii. 3−(2−アミノ−エチル)−8−メチル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
中間体P.iiを出発物質として、手順U2を用いて、表題の中間体を無色の固体(111mg;収率63%)として得た。MS(ESI、m/z):220.3[M+H]。
製造Q:(8−クロロ−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−アセトアルデヒド:
Q.i. 8−クロロ−1−メチル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
8−クロロ−1−メチル−2H−3,1−ベンズオキサジン−2,4(1H)−ジオンを出発物質として、手順Rを用いて、表題の中間体を明黄色の固体(1.58g;収率40%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:11.70(s、1H)、7.97(dd、J=7.7、1.7Hz、1H)、7.81(dd、J=7.9、1.7Hz、1H)、7.26(t、J=7.8Hz、1H)、3.64(s、3H)。
Q.ii. 8−クロロ−3−((RS)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチル)−1−メチル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
中間体Q.iと2,2,−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メタノールを出発物質として、手順Vを用いて、表題の中間体を明黄色の固体(1.40g;収率48%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:8.02(dd、J=7.8、1.7Hz、1H)、7.84(dd、J=7.8、1.6Hz、1H)、7.29(t、J=7.8Hz、1H)、4.28(m、1H)、4.14(m、1H)、3.94(m、2H)、3.76(dd、J=8.7、5.1Hz、1H)、3.66(m、3H)、1.31(s、3H)、1.20(s、3H)。
Q.iii. (8−クロロ−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−アセトアルデヒド:
中間体Q.ii(1.39g)をジオキサン(12ml)中に溶解したものを、3N HCl(3ml)中で30min撹拌した。溶液のpHを3N NaOH(3ml)で調整し、反応混合物を、NaIO(1.10g)を水(10ml)に溶解したもので処理した。反応温度は、断続的な氷水浴により+30℃より低く保った。反応混合物をrtにて30minさらに撹拌した。反応混合物を水とEAで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、MgSO上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。次いで残渣をTBME中で撹拌して、無色の固体(0.856g;収率79%)を得た。MS(ESI、m/z):253.3[M+H]。
製造R:3−(2−アミノ−エチル)−8−クロロ−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
R.i. [2−(2−アミノ−3−クロロ−ベンゾイルアミノ)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル:
8−クロロ−1−メチル−2H−3,1−ベンズオキサジン−2,4(1H)−ジオンとN−Boc−エチレンジアミンを出発物質として、手順Sを用いて、表題の中間体を無色の固体(264mg;収率84%)として得た。MS(ESI、m/z):314.0[M+H]。
R.ii. [2−(8−クロロ−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル:
中間体R.iを出発物質として、手順Tを用いて、表題の中間体を無色の固体(145mg;収率53%)として得た。MS(ESI、m/z):338.0[M−H]。
R.iii. 3−(2−アミノ−エチル)−8−クロロ−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
中間体R.iiを出発物質として、手順U2を用いて、表題の中間体を無色の固体(91mg;収率90%)として得た。MS(ESI、m/z):240.2[M+H]。
製造S:(E)−3−[1−メチル−2,4−ジオキソ−3−(2−オキソ−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−7−イル]−アクリル酸メチルエステル:
S.i. 7−ブロモ−1−メチル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
7−ブロモ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオン(WO2007/070359に従って製造。)を出発物質として、手順Rを用いて、表題の中間体を明黄色の固体(14.5g;収率59%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:11.54(s、1H)、7.86(d、J=8.4Hz、1H)、7.62(d、J=1.7Hz、1H)、7.42(dd、J=8.3、1.7Hz、1H)、3.41(s、3H)。
S.ii. rac−7−ブロモ−3−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチル)−1−メチル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
中間体S.iと2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メタノールを出発物質として、手順Vを用いて、表題の中間体を無色の固体(7.50g;収率36%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:8.05(m、1H)、7.37(m、1H)、7.15(m、1H)、4.46(m、2H)、4.05(m、2H)、3.85(m、1H)、3.56(s、3H)、1.46(s、3H)、1.31(s、3H)。
S.iii. rac−(E)−3−[3−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−7−イル]−アクリル酸メチルエステル:
中間体S.ii(500mg)、Pd(OAc)(10.4mg)及びトリ−(オルト−トリル)−ホスフィン(41.2mg)を、DMF(6.75ml)中に懸濁したものに、TEA(0.566ml)とメチルアクリレート(0.617ml)を添加した。混合物を120℃にて1.5h撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をEAと水との間で分画した。層を分離し、水層をEAで2回抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、MgSO上で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をエーテル中で撹拌して、ベージュ色の固体(0.470g;収率93%)を得た。H NMR(CDCl) δ:8.22(d、J=8.2Hz、1H)、7.73(d、J=16.0Hz、1H)、7.41(dd、J=1.4、8.2Hz、1H)、7.25(m、1H)、6.57(d、J=
16.0Hz、1H)、4.40−4.57(m、2H)、4.00−4.12(m、2H)、3.85−3.90(m、1H)、3.84(s、3H)、3.62(s、3H)、1.47(s、3H)、1.32(s、3H)。
S.iv. (E)−3−[1−メチル−2,4−ジオキソ−3−(2−オキソ−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−7−イル]−アクリル酸メチルエステル:
中間体S.iii(450mg)をジオキサン(4ml)中に溶解したものを、3N HCl(0.8ml)中で30min撹拌した。溶液のpHを3N NaOH(0.8ml)で調整し、反応混合物を、NaIO(308mg)を水(3ml)中に溶解したもので処理した。反応温度は、断続的な氷水浴により+30℃より低く保った。反応混合物をrtにて30minさらに撹拌し、水で希釈し、ろ過して、340mg(93%)の無色の固体を得た。MS(ESI、m/z):303.3[M+H]。
製造T:1,3−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キナゾリン−2−イル)−アセトアルデヒド:
T.i. 2−アリル−6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[3,2,1−ij]キナゾリン−1,3−ジオン:
6,7−ジヒドロピリド[3,2,1−ij]キナゾリン−1,3(2H,5H)−ジオン(WO2010/079206に従って製造。)と臭化アリルを出発物質として、手順Eを用いて、表題の中間体を無色の固体(0.393g;収率89%)として得た。MS(ESI、m/z):243.3[M+H]。
T.ii. rac−2−(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[3,2,1−ij]キナゾリン−1,3−ジオン:
中間体T.iを出発物質として、手順Lを用いて、表題の中間体を黒色の固体(0.415g;収率96%)として得た。MS(ESI、m/z):277.3[M+H]。
T.iii. 1,3−ジオキソ−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キナゾリン−2−イル)−アセトアルデヒド:
中間体T.iiを出発物質として、手順Qを用いて、表題化合物を灰色の固体(0.345g;収率98%)として得た。MS(ESI、m/z):245.3[M+H]。
本発明の化合物の実施例:
実施例1:3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
1.i. 2−アミノ−N−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−ベンズアミド:
製造Aの化合物とイサト酸無水物を出発物質として、手順Aを用いて、表題化合物を無色の固体(390mg;収率91%)として得た。MS(ESI、m/z):427.2[M+H]。
1.ii. 3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
中間体1.iを出発物質として、手順Bを用いて、表題化合物を無色の固体(42mg;収率40%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:11.40(s、1H)、10.52(s、1H)、7.92(dd、J=1.2、7.8Hz、1H)、7.
60−7.68(m、1H)、7.25−7.32(m、3H)、7.15−7.2(m、2H)、7.06(dd、J=2.3、8.6Hz、1H)、4.69(m、1H)、4.05(t、J=8.6Hz、1H)、3.90−3.97(m、2H)、3.63(dd、J=7.3、8.8Hz、1H)、3.40(s、2H)、1.74(m、4H)。HR LC−MS:MS(ESI、m/z):453.1245[M+H];t=1.32min。
実施例2:1−メチル−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
2.i. 2−メチルアミノ−N−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−ベンズアミド:
製造Bの化合物とN−メチルイサト酸無水物を出発物質として、手順Aを用いて、表題化合物を無色の固体(123mg;収率51%)として得た。MS(ESI、m/z):442.2[M+H]。
2.ii. 1−メチル−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
中間体2.iを出発物質として、手順Bを用いて、表題化合物を明ピンク色の固体(17mg;収率61%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:10.83(br s、1H)、8.04(dd、J=1.3、7.8Hz、1H)、7.71−7.81(m、2H)、7.61−7.68(m、1H)、7.43(d、J=8.4Hz、1H)、7.29(t、J=7.5Hz、1H)、4.63−4.79(m、1H)、4.13−4.23(m、1H)、4.00(t、J=6.8Hz、2H)、3.69(dd、J=7.2、10.2Hz、1H)、3.50(s、5H)、1.57−1.87(m、4H)。MS(ESI、m/z):468.3[M+H]。
実施例3:1−メチル−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
3.i. 2−メチルアミノ−N−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−ベンズアミド:
製造Aの化合物とN−メチルイサト酸無水物を出発物質として、手順Aを用いて、表題化合物を無色の固体(144mg;収率92%)として得た。MS(ESI、m/z):441.4[M+H]。
3.ii. メチル−(2−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピルカルバモイル}−フェニル)−カルバミン酸メチルエステル:
中間体3.i(141mg;0.32mmol)を、THF(4ml)とDCM/MeOH、9:1(2ml)中に溶解したものを、TEA(0.09ml、0.64mmol)とトリホスゲン(190mg、0.64mmol)で処理した。65℃にて3h撹拌した後、反応混合物を、飽和NaHCO水溶液でクェンチし、DCM/MeOH、9:1で抽出した。有機層を分離し、MgSO上で乾燥し、濃縮し、CC(Hept/EA、1:2から0:1へ)で精製して、無色のフォーム(154mg、収率97%)を得た。MS(ESI、m/z):499.4[M+H]。
3.iii. 1−メチル−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
中間体3.iiを出発物質として、手順Cを用いて、表題化合物を明黄色の固体(33mg;収率27%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:10.53(br. s、1H)、8.01−8.07(m、1H)、7.71−7.81(m、1H)、7.44(d、J=8.5Hz、1H)、7.24−7.33(m、3H)、7.03−7.09(m、1H)、4.60−4.74(m、1H)、3.94−4.10(m、3H)、3.57−3.66(m、1H)、3.51(s、3H)、3.41(s、2H)、1.61−1.85(m、4H)。MS(ESI、m/z):467.5[M+H]。
実施例4:3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1−プロピル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
4.i. N−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−2−プロピルアミノ−ベンズアミド:
6−[(R)−5−(3−アミノ−プロピル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン(WO2010/041219に記載。)とN−プロピルイサト酸無水物を出発物質として、手順Aを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(77mg;収率67%)として得た。MS(ESI、m/z):469.3[M+H]。
4.ii. 3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1−プロピル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
中間体4.iを出発物質として、手順Bを用いて、表題化合物を茶色の固体(27mg;収率36%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:10.54(br. s、1H)、7.92−8.00(m、1H)、7.53−7.63(m、1H)、7.25−7.37(m、3H)、7.13−7.22(m、1H)、7.02−7.10(m、1H)、4.59−4.80(m、1H)、4.04−4.15(m、1H)、3.82−3.94(m、2H)、3.60−3.73(m、1H)、3.46−3.54(m、2H)、3.41(s、2H)、1.52−1.91(m、6H)、1.07(t、J=7.0Hz、3H)。HR LC−MS:MS(ESI、m/z):495.1697[M+H];t=1.66min。
実施例5:5−メチル−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
5.i. 2−アミノ−6−メチル−N−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−ベンズアミド:
2−アミノ−6−メチル安息香酸と6−[(R)−5−(3−アミノ−プロピル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン(WO2010/041219に記載。)を出発物質として、手順Dを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(180mg;収率77%)として得た。MS(ESI、m/z):441.4[M+H]。
5.ii. 5−メチル−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,
4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
中間体5.iを出発物質として、手順Bを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(38mg;収率54%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:7.43(t、J=8.0Hz、1H)、7.24−7.36(m、2H)、7.04−7.11(m、1H)、7.00(d、J=7.8Hz、1H)、6.89−6.96(m、1H)、4.60−4.75(m、1H)、4.01−4.11(m、1H)、3.86−3.96(m、2H)、3.58−3.68(m、1H)、3.41(s、2H)、2.66(s、3H)、1.54−1.85(m、4H)。HR LC−MS:MS(ESI、m/z):467.1396[M+H];t=1.46min。
実施例6:1,5−ジメチル−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
6.i. (S)−2−メチル−6−(メチルアミノ)−N−(3−(2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]チアジン−6−イル)オキサゾリジン−5−イル)プロピル)ベンズアミド:
製造Aの化合物と1,5−ジメチル−2H−3,1−ベンズオキサジン−2,4(1H)−ジオン(WO98/42688に従って製造。)を出発物質として、手順Aを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(70mg;収率56%)として得た。MS(ESI、m/z):455.3[M+H]。
6.ii. 1,5−ジメチル−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
中間体6.iを出発物質として、手順Bを用いて、表題化合物を無色の固体(16mg;収率25%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:10.53(br. s、1H)、7.39−7.51(m、1H)、7.24−7.38(m、2H)、7.02−7.17(m、3H)、4.65−4.80(m、1H)、4.04−4.18(m、1H)、3.60−3.73(m、1H)、3.50−3.60(m、2H)、3.42(s、2H)、3.36(s、3H)、2.61(s、3H)、1.80−1.93(m、2H)、1.63−1.80(m、2H)。HR LC−MS:MS(ESI、m/z):481.1548[M+H];t=1.70min。
実施例7:5−メチル−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
7.i. 2−アミノ−6−メチル−N−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−ベンズアミド:
製造Aの化合物と5−メチル−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオンを出発物質として、手順Aを用いて、表題化合物を黄色のフォーム(203mg;収率92%)として得た。MS(ESI、m/z):441.0[M+H]。
7.ii. 5−メチル−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
中間体7.iを出発物質として、手順Bを用いて、表題化合物を茶色の固体(18mg;収率20%)として得た。HR LC−MS:MS(ESI、m/z):467.1397[M+H];t=1.46min。
実施例8:5−メチル−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
8.i. 2−アミノ−6−メチル−N−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−ベンズアミド:
製造Bの化合物と5−メチル−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオンを出発物質として、手順Aを用いて、表題化合物を黄色がかったフォーム(167mg;収率76%)として得た。MS(ESI、m/z):442.0[M+H]。
8.ii. 5−メチル−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
中間体8.iを出発物質として、手順Bを用いて、表題化合物をピンク色の固体(65mg;収率77%)として得た。HR LC−MS:MS(ESI、m/z):468.1342[M+H];t=1.48min。
実施例9:5−メチル−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
9.i. 2−アミノ−6−メチル−N−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−ベンズアミド:
製造Cの化合物と5−メチル−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオンを出発物質として、手順Aを用いて、表題化合物を無色の固体(112mg;収率88%)として得た。MS(ESI、m/z):426.0[M+H]。
9.ii. 5−メチル−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
中間体9.iを出発物質として、手順Bを用いて、表題化合物を無色の固体(41mg;収率46%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:7.49(d、J=8.5Hz、1H)、7.40(t、J=7.8Hz、1H)、7.32(d、J=8.6Hz、1H)、6.97(d、J=8.1Hz、1H)、6.89(d、J=7.3Hz、1H)、4.61−4.75(m、1H)、4.51(s、2H)、4.11−4.24(m、1H)、3.85−3.94(m、2H)、3.69(dd、J=7.2、10.1Hz、1H)、2.65(s、3H)、1.54−1.85(m、4H)。HR LC−MS:MS(ESI、m/z):452.1575[M+H];t=1.40min。
実施例10:6−メチル−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
10.i. 2−アミノ−5−メチル−N−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−ベンズアミド:
2−アミノ−5−メチル安息香酸と6−[(R)−5−(3−アミノ−プロピル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン(WO2010/041219に記載。)を出発物質として、手順Dを用いて、表題化合物を
ベージュ色の固体(130mg;収率56%)として得た。MS(ESI、m/z):441.3[M+H]。
10.ii. 6−メチル−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
中間体10.iを出発物質として、手順Bを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(45mg;収率64%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:7.62(dd、J=0.4、1.3Hz、1H)、7.22−7.36(m、3H)、7.03−7.11(m、1H)、6.90−6.98(m、1H)、4.59−4.76(m、1H)、4.00−4.11(m、1H)、3.87−3.97(m、2H)、3.57−3.68(m、1H)、3.15(s、2H)、2.27(s、3H)、1.56−1.82(m、4H)。HR LC−MS:MS(ESI、m/z):467.1392[M+H];t=1.41min。
実施例11:7−メチル−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
11.i. 2−アミノ−4−メチル−N−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−ベンズアミド:
2−アミノ−4−メチル安息香酸と6−[(R)−5−(3−アミノ−プロピル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン(WO2010/041219に記載。)を出発物質として、手順Dを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(116mg;収率82%)として得た。MS(ESI、m/z):441.3[M+H]。
11.ii. 7−メチル−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
中間体11.iを出発物質として、手順Bを用いて、表題化合物をピンク色の固体(65mg;収率61%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:11.34(br. s、1H)、10.52(br. s、1H)、7.80(d、J=8.0Hz、1H)、7.21−7.41(m、2H)、6.99−7.12(m、2H)、6.95(s、1H)、4.61−4.78(m、1H)、4.01−4.13(m、1H)、3.86−3.98(m、2H)、3.55−3.70(m、1H)、3.41(s、2H)、2.35(s、3H)、1.50−1.97(m、4H)。HR LC−MS:MS(ESI、m/z):467.1386[M+H];t=1.40min。
実施例12:8−メチル−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
12.i. 2−アミノ−4−メチル−N−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−ベンズアミド:
2−アミノ−3−メチル安息香酸と6−[(R)−5−(3−アミノ−プロピル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン(WO2010/041219に記載。)を出発物質として、手順Dを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(234mg;収率100%)として得た。MS(ESI、m/z):441.3[M+H]。
12.ii. 8−メチル−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
中間体12.iを出発物質として、手順Bを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(5mg;収率7%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:10.64(br. s、1H)、10.53(br. s、1H)、7.76−7.84(m、1H)、7.44−7.53(m、1H)、7.25−7.34(m、2H)、7.02−7.16(m、2H)、4.58−4.78(m、1H)、4.01−4.11(m、1H)、3.91−4.01(m、2H)、3.56−3.69(m、1H)、3.41(s、2H)、2.34(s、3H)、1.61−1.84(m、4H)。HR LC−MS:MS(ESI、m/z):467.1395[M+H];t=1.41min。
実施例13:8−メチル−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
13.i. 2−アミノ−3−メチル−N−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−ベンズアミド:
製造Aの化合物と8−メチル−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオンを出発物質として、手順Aを用いて、表題化合物を無色の固体(109mg;収率82%)として得た。MS(ESI、m/z):441.1[M+H]。
13.ii. 8−メチル−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
中間体13.iを出発物質として、手順Bを用いて、表題化合物をピンク色の固体(76mg;収率82%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:10.64(br. s、1H)、10.52(br. s、1H)、7.75−7.84(m、1H)、7.44−7.51(m、1H)、7.24−7.34(m、2H)、7.02−7.15(m、2H)、4.62−4.77(m、1H)、4.06(t、J=8.7Hz、1H)、3.91−4.01(m、2H)、3.63(dd、J=7.1、8.6Hz、1H)、3.41(s、2H)、2.34(s、3H)、1.62−1.86(m、4H)。HR LC−MS:MS(ESI、m/z):467.1392[M+H];t=1.41min。
実施例14:8−メチル−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
14.i. 2−アミノ−3−メチル−N−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−ベンズアミド:
製造Bの化合物と8−メチル−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオンを出発物質として、手順Aを用いて、表題化合物を無色の固体(85mg;収率64%)として得た。MS(ESI、m/z):442.1[M+H]。
14.ii. 8−メチル−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
中間体14.iを出発物質として、手順Bを用いて、表題化合物を無色の固体(81mg
;収率96%)として得た。HR LC−MS:MS(ESI、m/z):468.1349[M+H];t=1.43min。
実施例15:8−メチル−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
15.i. 2−アミノ−3−メチル−N−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−ベンズアミド:
製造Cの化合物と8−メチル−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオンを出発物質として、手順Aを用いて、表題化合物を無色のフォーム(62mg;収率49%)として得た。MS(ESI、m/z):426.1[M+H]。
15.ii. 8−メチル−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
中間体15.iを出発物質として、手順Bを用いて、表題化合物を無色の固体(41mg;収率71%)として得た。HR LC−MS:MS(ESI、m/z):452.1568[M+H];t=1.34min。
実施例16:5−クロロ−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
16.i. 2−アミノ−6−クロロ−N−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−ベンズアミド:
2−アミノ−6−クロロ安息香酸と6−[(R)−5−(3−アミノ−プロピル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン(WO2010/041219に記載。)を出発物質として、手順Dを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(100mg;収率46%)として得た。MS(ESI、m/z):461.1[M+H]。
16.ii. 5−クロロ−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
中間体16.iを出発物質として、手順Bを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(28mg;収率38%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:11.50(br. s、1H)、10.53(br. s、1H)、7.50−7.60(m、1H)、7.24−7.37(m、2H)、7.16−7.24(m、1H)、7.02−7.16(m、2H)、4.60−4.79(m、1H)、4.00−4.12(m、1H)、3.84−3.95(m、2H)、3.57−3.69(m、1H)、3.41(s、2H)、1.55−1.87(m、4H)。HR LC−MS:MS(ESI、m/z):487.0841[M+H];t=1.41min。
実施例17:5−フルオロ−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
17.i. 2−アミノ−6−フルオロ−N−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−ベンズアミド:
2−アミノ−6−フルオロ安息香酸と6−[(R)−5−(3−アミノ−プロピル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン(WO2010/041219に記載。)を出発物質として、手順Dを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(190mg;収率83%)として得た。MS(ESI、m/z):445.1[M+H]。
17.ii. 5−フルオロ−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
中間体17.iを出発物質として、手順Bを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(13mg;収率18%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:11.53(br. s、1H)、10.53(br. s、1H)、7.53−7.68(m、1H)、7.23−7.39(m、2H)、7.07(dd、J=2.3、8.6Hz、1H)、6.87−7.00(m、2H)、4.61−4.75(m、1H)、4.06(t、J=8.7Hz、1H)、3.84−3.95(m、2H)、3.56−3.68(m、1H)、3.41(s、2H)、1.51−1.88(m、4H)。HR LC−MS:MS(ESI、m/z):471.1136[M+H];t=1.30min。
実施例18:5−クロロ−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
18.i. 2−アミノ−6−クロロ−N−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−ベンズアミド:
製造Aの化合物と5−クロロ−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオンを出発物質として、手順Aを用いて、表題化合物を無色のフォーム(78mg;収率56%)として得た。MS(ESI、m/z):461.0[M+H]。
18.ii. 5−クロロ−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
中間体18.iを出発物質として、手順Bを用いて、表題化合物を黄色がかった固体(21mg;収率29%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:11.52(br. s、1H)、10.53(br. s、1H)、7.54(t、J=8.1Hz、1H)、7.25−7.36(m、2H)、7.21(dd、J=0.8、7.9Hz、1H)、7.13(dd、J=0.8、8.2Hz、1H)、7.07(dd、J=2.3、8.5Hz、1H)、4.60−4.75(m、1H)、4.06(t、J=8.7Hz、1H)、3.85−3.96(m、2H)、3.58−3.79(m、1H)、3.41(s、2H)、1.58−1.82(m、4H)。HR LC−MS:MS(ESI、m/z):487.0845[M+H];t=1.41min。
実施例19:5−クロロ−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
19.i. 2−アミノ−6−クロロ−N−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2b[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−ベンズアミド:
製造Bの化合物と5−クロロ−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオンを出発物質として、手順Aを用いて、表題化合物を無色のフォーム(79mg;収率57%)として得た。MS(ESI、m/z):462.0[M+H]。
19.ii. 5−クロロ−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
中間体19.iを出発物質として、手順Bを用いて、表題化合物を無色の固体(24mg;収率38%)として得た。HR LC−MS:MS(ESI、m/z):488.0796[M+H];t=1.43min。
実施例20:5−クロロ−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
20.i. 2−アミノ−6−クロロ−N−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−ベンズアミド:
製造Cの化合物と5−クロロ−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオンを出発物質として、手順Aを用いて、表題化合物を無色の固体(84mg;収率63%)として得た。MS(ESI、m/z):446.0[M+H]。
20.ii. 5−クロロ−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
中間体20.iを出発物質として、手順Bを用いて、表題化合物を無色の固体(58mg;収率72%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:11.51(br.
s、1H)、11.16(br. s、1H)、7.50−7.60(m、2H)、7.36−7.43(m、1H)、7.21(dd、J=0.7、7.8Hz、1H)、7.12(dd、J=0.8、8.2Hz、1H)、4.62−4.77(m、1H)、4.58(s、2H)、4.12−4.23(m、1H)、3.83−3.96(m、2H)、3.70(dd、J=7.2、10.1Hz、1H)、1.53−1.86(m、4H)。HR LC−MS:MS(ESI、m/z):472.103[M+H];t=1.34min。
実施例21:8−クロロ−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
21.i. 2−アミノ−3−クロロ−N−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−ベンズアミド:
6−[(R)−5−(3−アミノ−プロピル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン(WO2010/041219に記載。)と8−クロロ−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオンを出発物質として、手順Aを用いて、表題化合物を無色の固体(97mg;収率70%)として得た。MS(ESI、m/z):461.1[M+H]。
21.ii. 8−クロロ−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
中間体21.iを出発物質として、手順Bを用いて、表題化合物を無色の固体(56mg;収率57%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:10.94(br.
s、1H)、10.53(br. s、1H)、7.92(dd、J=1.4、7.9Hz、1H)、7.78(dd、J=1.4、7.9Hz、1H)、7.25−7.34
(m、2H)、7.20(t、J=7.9Hz、1H)、7.06(dd、J=2.4、8.6Hz、1H)、4.60−4.76(m、1H)、4.06(t、J=8.6Hz、1H)、3.90−4.00(m、2H)、3.62(dd、J=7.2、8.8Hz、1H)、3.41(s、2H)、1.58−1.86(m、4H)。HR LC−MS:MS(ESI、m/z):487.0844[M+H];t=1.44min。
実施例22:8−クロロ−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
22.i. 2−アミノ−3−クロロ−N−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−ベンズアミド:
製造Bの化合物と8−クロロ−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオンを出発物質として、手順Aを用いて、表題化合物を無色の固体(71mg;収率51%)として得た。MS(ESI、m/z):462.1[M+H]。
22.ii. 8−クロロ−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
中間体22.i.を出発物質として、手順Bを用いて、表題化合物を無色の固体(40mg;収率59%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:10.93(br. s、1H)、10.83(br. s、1H)、7.92(dd、J=1.4、7.9Hz、1H)、7.72−7.83(m、2H)、7.62−7.69(m、1H)、7.20(t、J=7.9Hz、1H)、4.63−4.80(m、1H)、4.13−4.24(m、1H)、3.90−4.00(m、2H)、3.69(dd、J=7.0、10.3Hz、1H)、3.50(s、2H)、1.58−1.91(m、4H)。HR LC−MS:MS(ESI、m/z):488.0793[M+H];t=1.47min。
実施例23:8−クロロ−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
23.i. 2−アミノ−3−クロロ−N−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−ベンズアミド:
製造Cの化合物と8−クロロ−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオンを出発物質として、手順Aを用いて、表題化合物を無色の固体(110mg;収率82%)として得た。MS(ESI、m/z):446.1[M+H]。
23.ii. 8−クロロ−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
中間体23.iを出発物質として、手順Bを用いて、表題化合物を無色の固体(82mg;収率76%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:11.16(br.
s、1H)、10.93(br. s、1H)、7.92(dd、J=1.3Hz、8.0Hz、1H)、7.78(dd、J=1.4、7.9Hz、1H)、7.56(m、1H)、7.39(m、1H)、7.20(t、J=7.9Hz、1H)、4.60−4.78(m、1H)、4.58(s、2H)、4.12−4.23(m、1H)、3.88−4.00(m、2H)、3.69(dd、J=7.1、10.1Hz、1H)、1.54−1.86(m、4H)。HR LC−MS:MS(ESI、m/z):472.1
031[M+H];t=1.37min。
実施例24:8−クロロ−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
24.i. 2−アミノ−3−クロロ−N−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−ベンズアミド:
製造Dの化合物と8−クロロ−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオンを出発物質として、手順Aを用いて、表題化合物を無色の固体(100mg;収率75%)として得た。MS(ESI、m/z):446.1[M+H]。
24.ii. 8−クロロ−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
中間体24.iを出発物質として、手順Bを用いて、表題化合物を無色の固体(67mg;収率68%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:11.16(br.
s、1H)、10.93(br. s、1H)、7.92(dd、J=1.3、7.9Hz、1H)、7.78(dd、J=1.4、7.9Hz、1H)、7.56(d、J=8.5Hz、1H)、7.39(d、J=8.7Hz、1H)、7.20(t、J=7.9Hz、1H)、4.60−4.75(m、1H)、4.58(s、2H)、4.12−4.22(m、1H)、3.90−3.99(m、2H)、3.69(dd、J=7.1、10.1Hz、1H)、1.58−1.86(m、4H)。HR LC−MS:MS(ESI、m/z):472.1033[M+H];t=1.37min。
実施例25:6−クロロ−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
25.i. 2−アミノ−5−クロロ−N−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−ベンズアミド:
2−アミノ−5−クロロ安息香酸と6−[(R)−5−(3−アミノ−プロピル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン(WO2010/041219に記載。)を出発物質として、手順Dを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(158mg;収率73%)として得た。MS(ESI、m/z):461.1[M+H]。
25.ii. 6−クロロ−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
中間体25.iを出発物質として、手順Bを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(10mg;収率14%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:7.60(d、J=2.5Hz、1H)、7.21−7.34(m、3H)、7.07(dd、J=2.3、8.5Hz、1H)、6.86(d、J=8.9Hz、1H)、4.59−4.78(m、1H)、4.06(t、J=8.6Hz、1H)、3.84−3.95(m、2H)、3.56−3.65(m、1H)、3.41(s、2H)、1.50−1.85(m、4H)。HR LC−MS:MS(ESI、m/z):487.0846[M+H];t=1.49min。
実施例26:6−フルオロ−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3
,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
26.i. 2−アミノ−5−フルオロ−N−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−ベンズアミド:
2−アミノ−5−フルオロ安息香酸と6−[(R)−5−(3−アミノ−プロピル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン(WO2010/041219に記載。)を出発物質として、手順Dを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(160mg;収率70%)として得た。MS(ESI、m/z):445.1[M+H]。
26.ii. 6−フルオロ−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
中間体26.iを出発物質として、手順Bを用いて、表題化合物を灰色の固体(10mg;収率14%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:10.53(br.
s、1H)、7.60(dd、J=2.9、8.7Hz、1H)、7.47−7.58(m、1H)、7.25−7.36(m、2H)、7.19(dd、J=4.5、9.0Hz、1H)、7.06(dd、J=2.3、8.6Hz、1H)、4.60−4.76(m、1H)、4.06(t、J=8.7Hz、1H)、3.89−3.97(m、2H)、3.62(dd、J=7.2、8.9Hz、1H)、3.41(s、2H)、1.60−1.85(m、4H)。HR LC−MS:MS(ESI、m/z):471.1148[M+H];t=1.37min。
実施例27:7−クロロ−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
27.i. 2−アミノ−4−クロロ−N−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−ベンズアミド:
2−アミノ−4−クロロ安息香酸と6−[(R)−5−(3−アミノ−プロピル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン(WO2010/041219に記載。)を出発物質として、手順Dを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(110mg;収率51%)として得た。MS(ESI、m/z):461.1[M+H]。
27.ii. 7−クロロ−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
中間体27.iを出発物質として、手順Bを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(9mg;収率12%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:7.66(d、J=8.4Hz、1H)、7.23−7.37(m、2H)、7.02−7.12(m、1H)、6.81−6.87(m、1H)、6.62−6.73(m、1H)、4.60−4.78(m、1H)、3.99−4.12(m、1H)、3.84−3.96(m、2H)、3.55−3.67(m、1H)、3.41(s、2H)、1.54−1.81(m、4H)。HR LC−MS:MS(ESI、m/z):487.0846[M+H];t=1.47min。
実施例28:7−フルオロ−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−
イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
28.i. 2−アミノ−4−フルオロ−N−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−ベンズアミド:
2−アミノ−4−フルオロ安息香酸と6−[(R)−5−(3−アミノ−プロピル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン(WO2010/041219に記載。)を出発物質として、手順Dを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(130mg;収率78%)として得た。MS(ESI、m/z):445.1[M+H]。
28.ii. 7−フルオロ−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
中間体28.iを出発物質として、手順Bを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(32mg;収率45%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:10.52(br. s、1H)、7.84−7.99(m、1H)、7.22−7.39(m、2H)、7.02−7.11(m、1H)、6.87−6.99(m、1H)、6.77−6.86(m、1H)、4.61−4.76(m、1H)、3.98−4.16(m、1H)、3.85−3.96(m、2H)、3.56−3.68(m、1H)、3.41(s、2H)、1.54−1.89(m、4H)。HR LC−MS:MS(ESI、m/z):471.1144[M+H];t=1.37min。
実施例29:8−クロロ−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
29.i. (S)−2−アミノ−3−クロロ−N−(3−(2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]チアジン−6−イル)オキサゾリジン−5−イル)プロピル)ベンズアミド:
2−アミノ−3−クロロ安息香酸と製造Aの化合物を出発物質として、手順Dを用いて、表題化合物を黄色がかった固体(100mg;収率74%)として得た。MS(ESI、m/z):461.1[M+H]。
29.ii. 8−クロロ−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
中間体30.i.を出発物質として、手順Bを用いて、表題化合物を無色の固体(37mg;収率70%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:10.51(br. s、1H)、7.57−7.68(m、1H)、7.20−7.43(m、3H)、7.00−7.13(m、1H)、6.59(t、J=7.6Hz、1H)、4.60−4.76(m、1H)、3.98−4.15(m、1H)、3.85−3.97(m、2H)、3.56−3.66(m、1H)、3.41(s、2H)、1.46−1.92(m、4H)。MS(ESI、m/z):487.084[M+H];t=1.44min。
実施例30:8−クロロ−1−メチル−3−(2−{2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−エチル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
6−[(5R)−5−(2−アミノエチル)−2−オキソ−3−オキサゾリジニル]−2H−1,4−ベンゾチアジン−3(4H)−オン(WO2009/104147に従っ
て製造。)と製造Qの化合物を出発物質として、手順Gを用いて、表題化合物を無色の固体(53mg;収率31%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:10.53(br. s、1H)、8.01(dd、J=1.6、7.8Hz、1H)、7.80(dd、J=1.6、7.9Hz、1H)、7.22−7.35(m、3H)、7.04(dd、J=2.3、8.5Hz、1H)、4.61−4.75(m、1H)、3.95−4.08(m、3H)、3.60−3.71(m、4H)、3.41(s、2H)、2.57−2.80(m、4H)、1.70−1.82(m、2H)。HR LC−MS:MS(ESI、m/z):530.1275[M+H];t=1.04min。
実施例31:8−クロロ−1−メチル−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
製造Aの化合物と8−クロロ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオンを、手順Aを用いて反応させた。50℃にて2h撹拌した後、反応液を2当量のトリホスゲンで処理し、60℃にて7hさらに攪拌した。反応混合物をさらに手順Bに記載されるように処理し、ピンク色の固体(27mg;収率28%)を得た。
NMR(DMSO−d) δ:10.50(br. s、1H)、7.99−8.06(m、1H)、7.79−7.87(m、1H)、7.24−7.36(m、3H)、7.03−7.11(m、1H)、4.61−4.76(m、1H)、4.01−4.11(m、1H)、3.91−4.01(m、2H)、3.68(s、3H)、3.56−3.67(m、1H)、3.41(s、2H)、1.62−1.86(m、4H)。HR
LC−MS:MS(ESI、m/z):501.1005[M+H];t=1.64min。
実施例32:8−フルオロ−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
32.i. 2−アミノ−3−フルオロ−N−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−ベンズアミド:
2−アミノ−3−フルオロ安息香酸と6−[(R)−5−(3−アミノ−プロピル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン(WO2010/041219に記載。)を出発物質として、手順Dを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(80mg;収率56%)として得た。MS(ESI、m/z):445.2[M+H]。
32.ii. 8−フルオロ−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
中間体32.iを出発物質として、手順Bを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(43mg;収率58%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:10.52(br. s、1H)、7.54−7.63(m、1H)、7.18−7.42(m、3H)、7.02−7.12(m、1H)、6.72−6.86(m、1H)、4.59−4.80(m、1H)、4.00−4.14(m、1H)、3.87−3.98(m、2H)、3.56−3.68(m、1H)、3.40(s、2H)、1.53−1.88(m、4H)。HR LC−MS:MS(ESI、m/z):471.1131[M+H];t=1.34min。
実施例33:5−メトキシ−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−
イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
33.i. 2−アミノ−6−メトキシ−N−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−ベンズアミド:
2−アミノ−6−メトキシ安息香酸と6−[(R)−5−(3−アミノ−プロピル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン(WO2010/041219に記載。)を出発物質として、手順Dを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(170mg;収率78%)として得た。MS(ESI、m/z):457.4[M+H]。
33.ii. 5−メトキシ−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
中間体33.iを出発物質として、手順Bを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(50mg;収率69%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:11.23(br. s、1H)、10.52(br. s、1H)、7.51(t、J=8.3Hz、1H)、7.31(m、2H)、7.00−7.11(m、1H)、6.65−6.77(m、2H)、4.60−4.76(m、1H)、4.00−4.13(m、1H)、3.82−3.92(m、2H)、3.81(s、3H)、3.57−3.67(m、1H)、3.41(s、2H)、1.45−1.90(m、4H)。HR LC−MS:MS(ESI、m/z):483.1349[M+H];t=1.21min。
実施例34:6−メトキシ−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
34.i. 2−アミノ−5−メトキシ−N−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−ベンズアミド:
2−アミノ−5−メトキシ安息香酸と6−[(R)−5−(3−アミノ−プロピル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン(WO2010/041219に記載。)を出発物質として、手順Dを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(180mg;収率82%)として得た。MS(ESI、m/z):457.4[M+H]。
34.ii. 6−メトキシ−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
中間体34.iを出発物質として、手順Bを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(43mg;収率59%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:7.24−7.36(m、3H)、7.15(dd、J=3.0、8.9Hz、1H)、7.07(dd、J=2.3、8.6Hz、1H)、7.01(m、1H)、4.59−4.77(m、1H)、4.06(t、J=8.6Hz、1H)、3.89−3.98(m、2H)、3.74(s、3H)、3.57−3.67(m、1H)、3.41(s、2H)、1.56−1.85(m、4H)。HR LC−MS:MS(ESI、m/z):483.1348[M+H];t=1.34min。
実施例35:7−メトキシ−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
35.i. (S)−7−メトキシ−3−(3−(2−オキソ−3−(3−オキソ−3
,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]チアジン−6−イル)オキサゾリジン−5−イル)プロピル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン:
2−アミノ−4−メトキシ安息香酸と製造Aの生成物を出発物質として、手順Dを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(75mg;収率50%)として得た。MS(ESI、m/z):457.4[M+H]。
35.ii. 7−メトキシ−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
中間体35.iを出発物質として、手順Bを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(33mg;収率42%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:11.29(br. s、1H)、10.52(br. s、1H)、7.83(d、J=8.8Hz、1H)、7.24−7.36(m、2H)、7.01−7.11(m、1H)、6.73−6.81(m、1H)、6.59−6.63(m、1H)、4.58−4.75(m、1H)、4.01−4.14(m、1H)、3.85−3.95(m、2H)、3.80(s、3H)、3.56−3.68(m、1H)、3.55(s、2H)、1.58−1.84(m、4H)。HR LC−MS:MS(ESI、m/z):483.1338[M+H];t=1.35min。
実施例36:8−メトキシ−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
36.i. 2−アミノ−3−メトキシ−N−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−ベンズアミド:
2−アミノ−3−メトキシ安息香酸と6−[(R)−5−(3−アミノ−プロピル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン(WO2010/041219に記載。)を出発物質として、手順Dを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(179mg;収率82%)として得た。MS(ESI、m/z):457.4[M+H]。
36.ii. 8−メトキシ−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
中間体36.i.を出発物質として、手順Bを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(73mg;収率100%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:7.21−7.43(m、3H)、6.95−7.11(m、2H)、6.76−6.88(m、1H)、4.59−4.77(m、1H)、3.99−4.12(m、1H)、3.84−3.99(m、2H)、3.78(s、3H)、3.55−3.66(m、1H)、3.41(s、2H)、1.51−1.89(m、4H)。HR LC−MS:MS(ESI、m/z):483.1338[M+H];t=1.37min。
実施例37:3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−6−ピロリジン−1−イル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
37.i. (S)−2−アミノ−N−(3−(2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]チアジン−6−イル)オキサゾリジン−5−イル)プロピル)−5−(ピロリジン−1−イル)ベンズアミド:
2−アミノ−5−ピロリジン−1−イル−安息香酸と製造Aの化合物を出発物質として、手順Dを用いて、表題化合物を茶色のフォーム(56mg;収率33%)として得た。M
S(ESI、m/z):496.2[M+H]。
37.ii. 3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−6−ピロリジン−1−イル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
中間体37.iを出発物質として、手順Bを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(21mg;収率36%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:11.06(br. s、1H)、10.52(br. s、1H)、7.25−7.35(m、2H)、6.95−7.10(m、3H)、6.92(d、J=2.6Hz、1H)、4.60−4.76(m、1H)、4.00−4.11(m、1H)、3.89−3.99(m、2H)、3.62(dd、J=7.2、8.9Hz、1H)、3.41(s、2H)、3.17−3.25(m、4H)、1.89−2.01(m、4H)、1.61−1.83(m、4H)。HR LC−MS:MS(ESI、m/z):522.1803[M+H];t=1.56min。
実施例38:6,7−ジフルオロ−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
38.i. (R)−6,7−ジフルオロ−3−(3−(2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]チアジン−6−イル)オキサゾリジン−5−イル)プロピル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン:
2−アミノ−4,5−ジフルオロ安息香酸と6−[(R)−5−(3−アミノ−プロピル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン(WO2010/041219に記載。)を出発物質として、手順Dを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(76mg;収率57%)として得た。MS(ESI、m/z):463.2[M+H]。
38.ii. 6,7−ジフルオロ−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
中間体38.iを出発物質として、手順Bを用いて、表題化合物を茶色の固体(23mg;収率31%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:11.50(br.
s、1H)、10.50(br. s、1H)、7.79−7.97(m、1H)、7.22−7.40(m、3H)、7.00−7.17(m、1H)、4.59−4.77(m、1H)、4.00−4.15(m、1H)、3.84−3.99(m、2H)、3.55−3.68(m、1H)、3.41(s、2H)、1.53−1.92(m、4H)。HR LC−MS:MS(ESI、m/z):489.1051[M+H];t=1.44min。
実施例39:6,7−ジメトキシ−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
39.i. (R)−6,7−ジメトキシ−3−(3−(2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]チアジン−6−イル)オキサゾリジン−5−イル)プロピル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン:
2−アミノ−4,5−ジメトキシ安息香酸と6−[(R)−5−(3−アミノ−プロピル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン(WO2010/041219に記載。)を出発物質として、手順Dを用いて、表題化合物を茶色の固体(123mg;収率87%)として得た。MS(ESI、m/z):487.4[M+H]。
39.ii. 6,7−ジメトキシ−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
中間体39.iを出発物質として、手順Bを用いて、表題化合物を茶色の固体(45mg;収率43%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:11.20(br.
s、1H)、10.53(br. s、1H)、7.20−7.43(m、3H)、6.98−7.13(m、1H)、6.60−6.73(m、1H)、4.57−4.82(m、1H)、3.99−4.17(m、1H)、3.87−3.98(m、1H)、3.81(s、3H)、3.77(s、3H)、3.68−3.78(m、1H)、3.56−3.68(m、1H)、3.41(s、2H)、1.47−1.97(m、4H)。HR LC−MS:MS(ESI、m/z):513.1445[M+H];t=1.28min。
実施例40:5,8−ジクロロ−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
40.i. (S)−2−アミノ−3,6−ジクロロ−N−(3−(2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]チアジン−6−イル)オキサゾリジン−5−イル)プロピル)ベンズアミド:
製造Aの化合物と5,8−ジクロロキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンを出発物質として、手順Aを用いて、表題化合物を黄色のオイル(90mg;収率42%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:10.54(br. s、1H)、8.57(t、1H)、7.34(d、J=2.3Hz、1H)、7.30(d、J=8.5Hz、1H)、7.24(d、J=8.5Hz、1H)、7.08(dd、J=2.4、8.6Hz、1H)、6.65(d、J=8.6Hz、1H)、5.26(br. s、2H)、4.63−4.75(m、1H)、4.06−4.14(m、1H)、3.58−3.68(m、1H)、3.41(s、2H)、3.15(d、J=5.2Hz、2H)、1.71−1.87(m、2H)、1.54−1.71(m、2H)。
40.ii. 5,8−ジクロロ−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
中間体40.iを出発物質として、手順Bを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(70mg;収率74%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:10.85(br. s、1H)、10.53(br. s、1H)、7.73(d、J=8.5Hz、1H)、7.32(d、J=2.4Hz、1H)、7.26−7.30(m、1H)、7.25(d、J=8.6Hz、1H)、7.04−7.10(m、1H)、4.59−4.79(m、1H)、4.01−4.12(m、1H)、3.87−3.96(m、2H)、3.58−3.68(m、1H)、3.41(s、2H)、1.59−1.89(m、4H)。HR LC−MS:MS(ESI、m/z):521.0449[M+H];t=1.53min。
実施例41:2−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[3,2,1−ij]キナゾリン−1,3−ジオン:
41.i. (R)−N−(3−(2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]チアジン−6−イル)オキサゾリジン−5−イル)プロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−8−カルボキサミド:
1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−8−カルボン酸と6−[(R)−5−(3−アミノ−プロピル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン(WO2010/041219に記載。)を出発物質として、手順Dを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(114mg;収率85%)として得た。MS(ESI、m/z):467.3[M+H]。
41.ii. 2−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[3,2,1−ij]キナゾリン−1,3−ジオン:
中間体41.iを出発物質として、手順Bを用いて、表題化合物を茶色の固体(32mg;収率30%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:10.54(br.
s、1H)、7.72−7.81(m、1H)、7.24−7.40(m、3H)、7.00−7.11(m、2H)、4.56−4.83(m、1H)、4.01−4.17(m、1H)、3.76−3.86(m、2H)、3.60−3.72(m、1H)、3.44−3.53(m、2H)、3.41(s、2H)、2.74−2.82(m、2H)、1.58−2.02(m、6H)。HR LC−MS:MS(ESI、m/z):493.1551[M+H];t=1.51min。
実施例42:3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−ベンゾ[g]キナゾリン−2,4−ジオン:
42.i. 3−アミノ−ナフタレン−2−カルボン酸{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−アミド:
3−アミノ−2−ナフトエ酸と製造Aの化合物を出発物質として、手順Dを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(100mg;収率56%)として得た。MS(ESI、m/z):477.0[M+H]。
42.ii. 3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−ベンゾ[g]キナゾリン−2,4−ジオン:
中間体42.iを出発物質として、手順Bを用いて、表題化合物を茶色の固体(7mg;収率9%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:11.50(br s、1H)、10.55(br. s、1H)、8.70(s、1H)、8.12(d、J=8.4Hz、1H)、7.92(d、J=8.4Hz、1H)、7.57−7.65(m、1H)、7.55(s、1H)、7.43−7.50(m、1H)、7.35(d、J=2.3Hz、1H)、7.31(d、J=8.5Hz、1H)、7.09(dd、J=2.3、8.6Hz、1H)、4.68−4.79(m、1H)、4.06−4.14(m、1H)、3.98−4.06(m、2H)、3.67(dd、J=7.4、8.6Hz、1H)、3.44(s、2H)、1.66−1.91(m、4H)。HR LC−MS:MS(ESI、m/z):503.1388[M+H];t=1.55min。
実施例43:1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−8−メトキシ−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−8−メトキシ−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(Org.Process Res.Dev.(2007)、11(3)、441−449に記載。)と6−[(5S)−5−[3−[(メチルスルフォニル)オキシ]
プロピル]−2−オキソ−3−オキサゾリジニル]−2H−1,4−ベンゾチアジン−3(4H)−オン(WO2010/041194に従って製造。)を出発物質として、手順Eを用いて、表題化合物を無色の固体(140mg;収率65%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:10.53(br. s、1H)、7.67(dd、J=8.4、9.9Hz、1H)、7.25−7.33(m、2H)、7.07(dd、J=2.4、8.6Hz、1H)、4.60−4.75(m、1H)、4.00−4.11(m、1H)、3.84−3.95(m、6H)、3.3.56−3.65(m、1H)、3.41(s、2H)、1.57−1.81(m、4H)、0.94−1.04(m、2H)、0.58−0.68(m、2H)。HR LC−MS:MS(ESI、m/z):559.1464[M+H];t=1.73min。
実施例44:2−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[3,2,1−ij]キナゾリン−1,3−ジオン:
6,7−ジヒドロピリド[3,2,1−ij]キナゾリン−1,3(2H,5H)−ジオン(WO01/79206に従って製造。)と6−[(5S)−5−[3−[(メチルスルフォニル)オキシ]プロピル]−2−オキソ−3−オキサゾリジニル]−2H−1,4−ベンゾチアジン−3(4H)−オン(WO2010/041194に従って製造。)を出発物質として、手順Eを用いて、表題化合物を無色の固体(48mg;収率25%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:10.52(br. s、1H)、7.85(dd、J=1.4、7.8Hz、1H)、7.51(dd、J=0.5、7.4Hz、1H)、7.24−7.34(m、2H)、7.12−7.19(m、1H)、7.07(dd、J=2.3、8.5Hz、1H)、4.60−4.77(m、1H)、4.06(t、J=8.8Hz、1H)、3.89−4.02(m、4H)、3.63(dd、J=7.1、8.6Hz、1H)、3.41(s、2H)、2.81−2.91(m、2H)、1.90−2.04(m、2H)、1.62−1.82(m、4H)。HR
LC−MS:MS(ESI、m/z):493.1545[M+H];t=1.55min。
実施例45:2−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[3,2,1−ij]キナゾリン−1,3−ジオン:
6,7−ジヒドロピリド[3,2,1−ij]キナゾリン−1,3(2H,5H)−ジオン(WO01/79206に従って製造。)と中間体D.iを出発物質として、手順Eを用いて、表題化合物を明青色の固体(21mg;収率11%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:7.82−7.88(m、1H)、7.56(d、J=8.7Hz、1H)、7.48−7.53(m、1H)、7.37−7.41(m、1H)、7.16(t、J=7.7Hz、1H)、4.65−4.73(m、1H)、4.58(s、2H)、4.12−4.22(m、1H)、3.89−4.03(m、4H)、3.62−3.74(m、1H)、2.82−2.92(m、2H)、1.88−2.04(m、2H)、1.62−1.87(m、4H)。HR LC−MS:MS(ESI、m/z):478.1731[M+H];t=1.48min。
実施例46:7−ブロモ−1−メチル−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
製造Eの化合物と6−[(5R)−5−[3−[(メチルスルフォニル)オキシ]プロピル]−2−オキソ−3−オキサゾリジニル]−2H−1,4−ベンゾチアジン−3(4
H)−オン(WO2010/041219に従って製造。)を出発物質として、手順Eを用いて、表題化合物を無色の固体(152mg;収率17%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:10.53(br. s、1H)、7.94(d、J=8.4Hz、1H)、7.67(d、J=1.7Hz、1H)、7.46(dd、J=1.7、8.4Hz、1H)、7.25−7.33(m、2H)、7.06(dd、J=2.4、8.6Hz、1H)、4.61−4.75(m、1H)、4.06(t、J=8.6Hz、1H)、3.93−4.02(m、2H)、3.62(dd、J=7.3、8.9Hz、1H)、3.49(s、3H)、3.41(s、2H)、1.61−1.84(m、4H)。HR LC−MS:MS(ESI、m/z):545.051[M+H];t=1.66min。
実施例47:1−メチル−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−7−ビニル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
実施例46の化合物(0.33mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)錯体(0.016mmol)、ビニルボロン酸無水物ピリジン錯体(0.165mmol)及びKCO(0.33mmol)を、ジオキサン(2.5ml)と水(0.8ml)中に懸濁したものを、アルゴンでパージした。反応混合物を100℃にて一晩撹拌した。反応混合物をrtに冷却し、水及びEAで希釈した。有機層を分離し、水層をEAで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。得られた物質を、TBME/MeOH、EA/MeOH、及び最後にDCMから順次結晶化させ、表題化合物を定量的な収率で無色の結晶として得た。H NMR(DMSO−d) δ:10.55(s、1H)、8.00(d、J=8.1Hz、1H)、7.41−7.50(m、2H)、7.25−7.36(m、2H)、7.05−7.12(m、1H)、6.88(dd、J=11.0、17.7Hz、1H)、6.13(d、J=17.9Hz、1H)、5.47−5.54(m、1H)、4.59−4.80(m、1H)、4.02−4.11(m、1H)、3.95−4.02(m、2H)、3.58−3.67(m、1H)、3.54(s、3H)、3.42(s、2H)、1.61−1.86(m、4H)。HR LC−MS:MS(ESI、m/z):493.1547[M+H];t=1.61min。
実施例48:rac−3−{4−[2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−ブチル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
48.i. rac−2−アミノ−N−{4−[2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−ブチル}−ベンズアミド:
製造Fの化合物とイサト酸無水物を出発物質として、手順Aを用いて、表題化合物を黄色がかったフォーム(490mg;収率89%)として得た。MS(ESI、m/z):441.4[M+H]。
48.ii. rac−3−{4−[2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−ブチル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
中間体48.iを出発物質として、手順Bを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(80mg;収率75%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:11.39(br. s、1H)、10.53(br. s、1H)、7.91(dd、J=1.3、7.8Hz、1H)、7.59−7.67(m、1H)、7.34(d、J=2.3Hz、1H)、7.28(d、J=8.5Hz、1H)、7.11−7.24(m、2H)、7.06(dd、J=2.3、8.6Hz、1H)、4.57−4.72(m、1H)、
4.06(t、J=8.7Hz、1H)、3.90(t、J=7.0Hz、2H)、3.64(dd、J=7.2、8.7Hz、1H)、3.41(s、2H)、1.69−1.81(m、2H)、1.56−1.69(m、2H)、1.33−1.48(m、2H)。HR LC−MS:MS(ESI、m/z):467.1392[M+H];t=1.38min。
実施例49:3−{(RS)−2−ヒドロキシ−4−[(RS)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−ブチル}−1−メチル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:1−メチルキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンと製造Gの化合物を出発物質として、手順Eを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(60mg;収率44%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:10.70(br. s、1H)、8.04(dt、J=1.6、8.0Hz、1H)、7.71−7.81(m、1H)、7.43(d、J=8.5Hz、1H)、7.24−7.34(m、2H)、6.85−6.96(m、2H)、4.76−4.83(m、1H)、4.55−4.71(m、1H)、4.52(s、2H)、3.96−4.12(m、2H)、3.76−3.92(m、2H)、3.57−3.70(m、1H)、3.50(s、3H)、1.24−1.95(m、4H)。HR LC−MS:MS(ESI、m/z):481.1718[M+H];t=1.22min。
実施例50:3−{(RS)−2−ヒドロキシ−4−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−ブチル}−1−メチル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
1−メチルキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンと製造Hの化合物を出発物質として、手順Eを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(21mg;収率15%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:10.84(br. s、1H)、7.98−8.07(m、1H)、7.70−7.82(m、2H)、7.61−7.70(m、1H)、7.43(d、J=8.5Hz、1H)、7.24−7.32(m、1H)、4.80−4.88(m、1H)、4.59−4.75(m、1H)、4.12−4.26(m、1H)、4.01−4.10(m、1H)、3.76−3.91(m、2H)、3.65−3.76(m、1H)、3.50(s、5H)、1.24−1.94(m、4H)。HR LC−MS:MS(ESI、m/z):498.1451[M+H];t=1.33min。
実施例51:1−メチル−3−{4−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−ブチル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
1−メチルキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンと製造Iの化合物を出発物質として、手順Eを用いて、表題化合物を無色の固体(25mg;収率3%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:10.83(br. s、1H)、7.98−8.09(m、1H)、7.71−7.82(m、2H)、7.60−7.71(m、1H)、7.37−7.49(m、1H)、7.21−7.35(m、1H)、4.57−4.77(m、1H)、4.11−4.26(m、1H)、3.88−4.03(m、2H)、3.61−3.79(m、1H)、3.51(s、5H)、1.53−1.89(m、4H)、1.24−1.53(m、2H)。HR LC−MS:MS(ESI、m/z):482.1503[M+H];t=1.54min。
実施例52:1−メチル−3−{4−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサ
ゾリジン−5−イル]−ブチル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
1−メチルキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンと製造Jの化合物を出発物質として、手順Eを用いて、表題化合物を無色の固体(32mg;収率13%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:11.15(br. s、1H)、8.04(dd、J=1.5、7.9Hz、1H)、7.72−7.80(m、1H)、7.53−7.58(m、1H)、7.36−7.47(m、2H)、7.24−7.32(m、1H)、4.60−4.72(m、1H)、4.58(s、2H)、4.12−4.22(m、1H)、3.96(t、J=7.2Hz、2H)、3.69(dd、J=7.0、10.1Hz、1H)、3.50(s、3H)、1.56−1.82(m、4H)、1.28−1.50(m、2H)。HR LC−MS:MS(ESI、m/z):466.1729[M+H];t=1.44min。
実施例53:3−(2−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
3−(2−アミノエチル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(J.Med.Chem.(1992)、35(26)、4903−10に従って製造。)とメタンスルホン酸(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチルエステル(その(R)−エナンチオマーと同様にして製造、WO2010/041194に記載。)を出発物質として、手順Fを用いて、表題化合物を黄色の固体(21mg;収率18%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:11.34(br. s、1H)、10.79(br. s、1H)、7.89(d、J=7.6Hz、1H)、7.55−7.78(m、3H)、7.07−7.21(m、2H)、4.61−4.76(m、1H)、4.09(t、J=9.6Hz、1H)、3.89−4.01(m、2H)、3.77−3.89(m、1H)、3.50(s、2H)、2.83−2.92(m、2H)、2.73−2.83(m、2H)。HR LC−MS:MS(ESI、m/z):469.1302[M+H];t=0.87min。
実施例54:3−(2−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
3−(2−アミノエチル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(J.Med.Chem.(1992)、35(26)、4903−10に従って製造。)と6−((S)−5−ヨードメチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン(WO2008/126034に従って製造。)を出発物質として、手順Fを用いて、表題化合物を黄色の固体(23mg;収率19%)として得た。
NMR(DMSO−d) δ:11.36(br. s、1H)、10.52(br. s、1H)、7.89(d、J=7.9Hz、1H)、7.56−7.67(m、1H)、7.31(d、J=1.6Hz、1H)、7.26(d、J=8.5Hz、1H)、7.10−7.20(m、2H)、6.99−7.06(m、1H)、4.59−4.75(m、1H)、3.89−4.08(m、3H)、3.68−3.78(m、1H)、3.41(s、2H)、2.86(d、J=5.0Hz、2H)、2.75−2.83(m、2H)。HR LC−MS:MS(ESI、m/z):468.1343[M+H];t=0.85min。
実施例55:1−メチル−3−(2−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン
ギ酸塩:
製造Kの化合物とメタンスルホン酸(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチルエステル(その(R)−エナンチオマーと同様にして製造、WO2010/041194に記載。)を出発物質として、手順Fを用いて、HPLCによる精製(38mg;収率16%)の後、表題の塩を黄色のフォームとして得た。HR LC−MS:MS(ESI、m/z):483.1455[M+H];t=0.93min。
実施例56:1−メチル−3−(2−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
6−((R)−5−アミノメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン(WO2008/126024に従って製造。)と製造Lの化合物を出発物質として、手順Gを用いて、表題化合物を無色の固体(66mg;収率60%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:10.52(br.
s、1H)、8.01(dd、J=1.6、7.8Hz、1H)、7.70−7.77(m、1H)、7.40(d、J=8.4Hz、1H)、7.22−7.32(m、3H)、7.02(dd、J=2.4、8.6Hz、1H)、4.59−4.72(m、1H)、3.91−4.11(m、3H)、3.72(dd、J=6.6、8.7Hz、1H)、3.47(s、3H)、3.41(s、2H)、2.76−2.89(m、4H)。HR LC−MS:MS(ESI、m/z):482.1502[M+H];t=0.91min。
実施例57:1,5−ジメチル−3−(2−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
6−((R)−5−アミノメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン(WO2008/126024に従って製造。)と製造Mの化合物を出発物質として、手順Gを用いて、表題化合物を無色の固体(62mg;収率42%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:10.51(br.
s、1H)、7.56(t、J=8.1Hz、1H)、7.30(d、J=2.3Hz、1H)、7.19−7.27(m、2H)、6.97−7.11(m、2H)、4.58−4.74(m、1H)、3.90−4.07(m、3H)、3.67−3.77(m、1H)、3.45(s、3H)、3.42(s、2H)、2.82−2.86(m、2H)、2.80(t、J=6.6Hz、2H)、2.68(s、3H)。HR LC−MS:MS(ESI、m/z):496.1664[M+H];t=0.99min。
実施例58:1,5−ジメチル−3−(2−{[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
製造Nの化合物と製造Mの化合物を出発物質として、手順Gを用いて、表題化合物を明黄色の固体(110g;収率74%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:10.78(br. s、1H)、7.72(m、1H)、7.61(m、1H)、7.50−7.60(m、1H)、7.22(d、J=8.5Hz、1H)、7.03(d、J=7.5Hz、1H)、4.60−4.76(m、1H)、4.02−4.13(m、1H)、3.99(t、J=6.6Hz、2H)、3.82(dd、J=6.6、10.2Hz、1H)、3.51(s、2H)、3.45(s、3H)、2.82−2.90(m、2H)、2.79(t、J=6.5Hz、2H)、2.66(s、3H)。HR LC−MS:MS(ESI、m/z):497.1614[M+H];t=1.02min。
実施例59:5−メチル−3−(2−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
製造Oの化合物と6−((S)−5−ヨードメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン(WO2008/126034に従って製造。)を、手順Fに従って反応させた。このようにして得られた化合物は、十分な純度ではないため、さらに手順Wを用いて(Boc)Oと反応させ、CC(DCM/MeOH、19:1)により精製し、そして手順Uを用いて4M HClにより脱保護した。そうして、表題化合物を黄色がかったオイル(21mg;収率15%)として得た。HR LC−MS: MS(ESI、m/z):482.1501[M+H];t=0.95min。
実施例60:8−メチル−3−(2−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
製造Pの化合物と6−((S)−5−ヨードメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン(WO2008/126034に従って製造。)を、手順Fに従って反応させた。このようにして得られた化合物は、十分な純度ではないため、さらに手順Wを用いて(Boc)Oと反応させ、CC(DCM/MeOH、19:1)により精製し、そして手順Uを用いて4M HClにより脱保護した。そうして、表題化合物を茶色がかった固体(58mg;収率24%)として得た。HR LC−MS:MS(ESI、m/z):482.1498[M+H];t=0.91min。
実施例61:8−クロロ−1−メチル−3−(2−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
6−((R)−5−アミノメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン(WO2008/126024に従って製造。)と製造Qの化合物を出発物質として、手順Gを用いて、表題化合物を無色の固体(53mg;収率29%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:10.52(br.
s、1H)、7.99(dd、J=1.6、7.8Hz、1H)、7.80(dd、J=1.6、7.9Hz、1H)、7.20−7.32(m、3H)、7.01(dd、J=2.3、8.5Hz、1H)、4.58−4.71(m、1H)、3.90−4.04(m、3H)、3.70(dd、J=6.6、8.7Hz、1H)、3.64(s、3H)、3.41(s、2H)、2.74−2.92(m、4H)。HR LC−MS:MS(ESI、m/z):516.1111[M+H];t=1.02min。
実施例62:8−クロロ−1−メチル−3−(2−{[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
製造Nの化合物と製造Qの化合物を出発物質として、手順Gを用いて、表題化合物を明黄色の固体(39mg;収率21%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:10.80(br. s、1H)、7.98(dd、J=1.6、7.8Hz、1H)、7.79(dd、J=1.6、7.9Hz、1H)、7.73(m、1H)、7.62(m、1H)、7.24(t、J=7.8Hz、1H)、4.61−4.74(m、1H)、4.03−4.12(m、1H)、3.99(td、J=2.2、6.6Hz、2H)、3.75−3.86(m、1H)、3.65(s、3H)、3.50(s、2H)、
2.74−2.89(m、4H)。HR LC−MS:MS(ESI、m/z):517.1069[M+H];t=1.04min。
実施例63:rac−(E)−3−[1−メチル−2,4−ジオキソ−3−(2−{2−[2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−7−イル]−アクリル酸メチルエステル:
6−[5−(2−アミノエチル)−2−オキソ−3−オキサゾリジニル]−2H−1,4−ベンゾチアジン−3(4H)−オン(WO2008/126024に従って製造。)と製造Sの化合物を出発物質として、手順Gを用いて、表題化合物を明黄色の固体(50mg;収率26%)として得た。H NMR(CDCl) δ:8.22(d、J=8.1Hz、1H)、8.07(br. s、1H)、7.72(d、J=16.0Hz、1H)、7.36−7.44(m、2H)、7.22−7.30(m、2H)、6.94(dd、J=2.3、8.5Hz、1H)、6.56(d、J=16.0Hz、1H)、4.66−4.82(m、1H)、4.19−4.28(m、2H)、4.04(t、J=8.6Hz、1H)、3.84(s、3H)、3.72(dd、J=7.1、8.9Hz、1H)、3.63(s、3H)、3.49(s、2H)、2.93−3.00(m、2H)、2.82−2.93(m、2H)、1.81−2.08(m、2H)。HR LC−MS:MS(ESI、m/z):580.187[M+H];t=1.06min。
実施例64:8−クロロ−3−(2−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
製造Rの化合物と6−((S)−5−ヨードメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン(WO2008/126034に従って製造。)を、手順Fに従って反応させた。このようにして得られた化合物は、十分な純度ではないため、さらに手順Wを用いて(Boc)Oと反応させ、CC(DCM/MeOH、19:1)により精製し、そして手順Uを用いて4M HClにより脱保護した。そうして、表題化合物を明黄色の固体(70mg;収率32%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:10.52(br. s、1H)、7.84−7.94(m、1H)、7.72−7.83(m、1H)、7.23−7.35(m、2H)、7.13−7.23(m、1H)、7.00−7.10(m、1H)、4.60−4.80(m、1H)、3.89−4.12(m、3H)、3.67−3.81(m、1H)、3.42(s、2H)、2.78−3.04(m、4H)、1.15−1.30(m、1H)。HR LC−MS:MS(ESI、m/z):502.0951[M+H];t=0.92min。
実施例65:(E)−3−[1−メチル−2,4−ジオキソ−3−(2−{[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−7−イル]−アクリル酸メチルエステル:
6−((R)−5−アミノメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン(WO2008/126024に従って製造。)と製造Sの化合物を出発物質として、手順Gを用いて、表題化合物を明黄色の固体(150mg;収率80%)として得た。H NMR(CDCl) δ:8.16(d、J=8.1Hz、1H)、8.07(br. s、1H)、7.71(d、J=16.0Hz、1H)、7.39(dd、J=1.3、8.2Hz、1H)、7.34(d、J=2.3Hz、1H)、7.15−7.23(m、2H)、6.84(dd、J=2.3、8.6Hz、1H)、6.58(d、J=16.0Hz、1H)、4.63−4.80(m、
1H)、4.15−4.30(m、2H)、3.88−3.93(m、1H)、3.81−3.88(m、1H)、3.84(s、3H)、3.57(s、3H)、3.39(s、2H)、2.88−3.15(m、4H)。HR LC−MS:MS(ESI、m/z):566.1711[M+H];t=1.04min。
実施例66:2−(2−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[3,2,1−ij]キナゾリン−1,3−ジオン:
6−((R)−5−アミノメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン(WO2008/126024に従って製造。)と製造Tの化合物を出発物質として、手順Gを用いて、表題化合物を無色のフォーム(47mg;収率31%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:10.52(br. s、1H)、7.82(dd、J=1.6、7.9Hz、1H)、7.45−7.51(m、1H)、7.30(d、J=2.4Hz、1H)、7.25(d、J=8.6Hz、1H)、7.09−7.16(m、1H)、7.02(dd、J=2.4、8.6Hz、1H)、4.59−4.73(m、1H)、3.85−4.10(m、5H)、3.73(dd、J=6.5、8.7Hz、1H)、3.41(s、2H)、2.75−2.93(m、6H)、1.87−2.00(m、2H)。HR LC−MS:MS(ESI、m/z):508.1667[M+H];t=0.99min。
実施例67:2−(2−{[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[3,2,1−ij]キナゾリン−1,3−ジオン:
製造Nの化合物と製造Tの化合物を出発物質として、手順Gを用いて、表題化合物を無色のフォーム(26mg;収率17%)として得た。H NMR(DMSO−d) δ:10.79(br. s、1H)、7.76−7.84(m、1H)、7.72(m、1H)、7.61(m、1H)、7.46(d、J=6.8Hz、1H)、7.11(t、J=7.6Hz、1H)、4.60−4.76(m、1H)、3.94−4.15(m、3H)、3.85−3.93(m、2H)、3.82(dd、J=6.7、10.1Hz、1H)、3.49(s、2H)、2.73−2.97(m、6H)、1.87−2.01(m、2H)。HR LC−MS:MS(ESI、m/z):509.1609[M+H];t=1.01min。
実施例68:N−[2−(1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−エチル]−N−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アセタミド:
塩化アセチル(0.009ml)を、実施例55の化合物(56mg)及びTEA(0.017ml)を、DMF(2ml)中に溶解したものに添加した。混合物をrtにて一晩撹拌した。反応混合物を水とEA/MeOH、9:1との間で分画した。水層をEA/MeOH、9:1で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。得られた物質をCC(EA/MeOH、19:1)で精製し、エーテル中で攪拌した後、わずかに黄色の固体として得た(175mg;収率42%)。MS(ESI、m/z):525.17[M+H]。
実施例69:8−クロロ−1−メチル−3−(2−{[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1H−キナゾリン−
2,4−ジオン:
69.i. 6−((R)−5−アジドメチル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン:
メタンスルホン酸(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチルエステル(WO2010/041194に従って製造。)を出発物質として、手順Iを用いて、表題化合物をベージュ色の固体(0.198g;収率100%)として得た。MS(ESI、m/z):281.03[M+H]。
69.ii. 8−クロロ−1−メチル−3−(2−{[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン:
製造Qの化合物(128mg、0.44mmol、1.1eq.)をDCM(4ml)中に溶解したものを、PPh(126mg、0.48mmol、1.2eq.)で処理した。澄んだ溶液を、rtにて2h撹拌した。中間体69.i(101mg、0.4mmol、1eq.)を添加し、混合物を40℃にて2h撹拌した。NaBH(OAc)(253mg、1.2mmol、3eq.)とMeOH(1ml)を添加した。混合物をrtにて一晩撹拌した。反応混合物を水とDCM/MeOH、9:1の間で分画し、有機相をMgSO上で乾燥し、濃縮した。残渣をCC(DCM/MeOH)により精製して、続いてエーテルで粉砕することにより、所望の化合物を無色の固体(35mg)として得た。MS(ESI、m/z):501.26[M+H]。
発明化合物の薬理学的特性
イン ヴィトロアッセイ
細菌増殖の最小阻害濃度
実験方法:
最小阻害濃度(MICs;mg/l)は、「Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for
Bacteria that Grow Aerobically」Approved
standard、7th ed.、Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI) Document M7−A7、Wayne、PA、USA、2006中の記載に従って、ミクロ希釈法によりカチオン調整Mueller−Hinton Broth中で測定した。
結果:
全実施例化合物を数種のグラム陽性及びグラム陰性菌に対して試験した。
典型的な抗菌試験の結果を下記の表に示す(MICはmg/lで表す。)。
Figure 2014525396
Figure 2014525396

Claims (15)

  1. 式Iの化合物、又はそのような化合物の塩:
    Figure 2014525396
    は、H、ハロゲン、(C−C)アルキル又は(C−C)アルコキシであり;Rは、H、ハロゲン、(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシ又はピロリジン−1−イルであり;
    は、H、ハロゲン、(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシ、ビニル若しくは2−メトキシカルボニルビニルであるか、又はRとRは、それらを保持する2個の炭素原子と共に、フェニル環を形成し;
    は、H、ハロゲン、(C−C)アルキル若しくは(C−C)アルコキシであり、かつRは、H、(C−C)アルキル若しくはシクロプロピルであるか、又はRとRは、一緒になって−CHCHCH−基を形成し;
    Aは、−CH−、−CHCH−、−CH(OH)CH−CHN(R)−又は−CHNHCH−である2価基(式中、#は、任意に置換された(キナゾリン−2,4−ジオン−3−イル)メチル残基への結合点を示し、*は、置換された(オキサゾリジノン−4−イル)メチル残基への結合点を表す)であり;
    は、H又はアセチルであり;
    Yは、CH又はNであり;そして
    Qは、O又はSである。
  2. Aが2価基−CH−である、請求項1に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩。
  3. Aが2価基−CHNH−である、請求項1に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩。
  4. 及びRのそれぞれがHである、請求項1〜3の1項に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩。
  5. がメチルである、請求項1〜4の1項に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩。
  6. − Aが−CH−又は−CHNH−であり;
    − R及びRの一方が、独立に、ハロゲン若しくは(C−C)アルキルであり、かつ他方がHであるか、又はR及びRのそれぞれが、独立に、ハロゲンであり;
    − R及びRのそれぞれがHであり;そして
    − Rがメチルである;
    請求項1に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩。
  7. − Aが−CH−であり;
    − R及びRの一方が、独立に、塩素若しくはメチルであり、かつ他方がHであるか、又はR及びRのそれぞれが塩素であり;
    − R及びRのそれぞれがHであり;そして
    − Rがメチルである;
    請求項6に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩。
  8. YがCHである、請求項1〜7の1項に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩。
  9. YがNである、請求項1〜7の1項に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩。
  10. 下記から選択される、請求項1に記載の式Iの化合物、又はそのような化合物の塩:
    3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
    1−メチル−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
    1−メチル−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
    3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1−プロピル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
    5−メチル−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
    1,5−ジメチル−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
    5−メチル−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
    5−メチル−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
    5−メチル−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
    6−メチル−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
    7−メチル−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−
    2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
    8−メチル−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
    8−メチル−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
    8−メチル−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
    8−メチル−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
    5−クロロ−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
    5−フルオロ−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
    5−クロロ−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
    5−クロロ−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
    5−クロロ−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
    8−クロロ−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
    8−クロロ−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
    8−クロロ−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
    8−クロロ−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
    6−クロロ−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
    6−フルオロ−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
    7−クロロ−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
    7−フルオロ−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
    8−クロロ−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
    8−クロロ−1−メチル−3−(2−{2−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−エチル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
    8−クロロ−1−メチル−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
    8−フルオロ−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
    5−メトキシ−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
    6−メトキシ−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
    7−メトキシ−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
    8−メトキシ−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
    3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−6−ピロリジン−1−イル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
    6,7−ジフルオロ−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
    6,7−ジメトキシ−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
    5,8−ジクロロ−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
    2−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[3,2,1−ij]キナゾリン−1,3−ジオン;
    3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−ベンゾ[g]キナゾリン−2,4−ジオン;
    1−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−8−メトキシ−3−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;2−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−6,7−
    ジヒドロ−5H−ピリド[3,2,1−ij]キナゾリン−1,3−ジオン;
    2−{3−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[3,2,1−ij]キナゾリン−1,3−ジオン;
    7−ブロモ−1−メチル−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
    1−メチル−3−{3−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−プロピル}−7−ビニル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
    3−{4−[2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−ブチル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
    3−{2−ヒドロキシ−4−[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−ブチル}−1−メチル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
    3−{(R)−2−ヒドロキシ−4−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−ブチル}−1−メチル−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
    1−メチル−3−{4−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−ブチル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
    1−メチル−3−{4−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−ブチル}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
    3−(2−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
    3−(2−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
    1−メチル−3−(2−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
    1−メチル−3−(2−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
    1,5−ジメチル−3−(2−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
    1,5−ジメチル−3−(2−{[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
    5−メチル−3−(2−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
    8−メチル−3−(2−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
    8−クロロ−1−メチル−3−(2−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
    8−クロロ−1−メチル−3−(2−{[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;(E)−3−[1−メチル−2,4−ジオキソ−3−(2−{2−[2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イル]−エチルアミノ}−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−7−イル]−アクリル酸メチルエステル;
    8−クロロ−3−(2−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン;
    (E)−3−[1−メチル−2,4−ジオキソ−3−(2−{[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリン−7−イル]−アクリル酸メチルエステル;
    2−(2−{[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[3,2,1−ij]キナゾリン−1,3−ジオン;
    2−(2−{[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピリド[3,2,1−ij]キナゾリン−1,3−ジオン;
    N−[2−(1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−キナゾリン−3−イル)−エチル]−N−[(R)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アセタミド;
    8−クロロ−1−メチル−3−(2−{[(S)−2−オキソ−3−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アミノ}−エチル)−1H−キナゾリン−2,4−ジオン。
  11. 医薬としての、請求項1〜10の1項に定義する式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  12. 有効成分としての請求項1〜10の1項に定義する式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも1種の治療上不活性な賦形剤とを含む医薬組成物。
  13. 細菌感染症の予防又は治療のための、請求項1〜10の1項に定義する式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  14. 気道感染、中耳炎、髄膜炎、皮膚軟組織感染、肺炎、菌血症、心内膜炎、腹腔内感染症、消化器系感染症、Clostridium difficile感染症、***症、性感染症、異物感染症、骨髄炎、ライム病、局所感染症、眼感染症、結核及び熱帯病からなる群より選択される細菌感染症の予防又は治療のための、請求項13に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
  15. 気道感染、中耳炎、髄膜炎、皮膚軟組織感染、肺炎及び菌血症からなる群より選択される
    細菌感染症の予防又は治療のための、請求項13に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
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