JP6001771B2 - mPGES−1阻害剤としてのトリアゾロン化合物 - Google Patents
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Description
本出願は、2012年6月15日に出願されたインド仮特許出願第1733/MUM/2012号;2012年11月19日に出願された同第3319/MUM/2012号;および2013年2月08日に出願された同第387/MUM/2013号;並びに2012年7月05日に出願された米国仮特許出願第61/668,146号;2012年12月11日に出願された同第61/735,679号;および2013年3月15日に出願された同第61/792,225号の利益を主張するものであり、これら仮特許出願の各々はその全体が参照によって本明細書に組み入れられている。
式中、
環AはC6−14アリール、5〜14員ヘテロアリール、C3−12シクロアルキルおよび3〜15員ヘテロシクリルから選択され;
環BはC6−14アリール、5〜14員ヘテロアリール、C3−12シクロアルキルおよび3〜15員ヘテロシクリルから選択され;
Lの各箇所は独立して−(CRxRy)qNRxC(O)−、および−(CRxRy)qNRxS(O)2−から選択され;
Pの各箇所は独立して−(CRxRy)qNRxC(O)−、および−(CRxRy)qNRxS(O)2−から選択され;
Qの各箇所は独立してC1−8アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−8アルコキシ、C1−8アルコキシC1−8アルキル、ハロC1−8アルキル、ヒドロキシC1−8アルキル、カルボキシルC1−8アルキル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C6−14アリールC1−8アルキル、3〜15員ヘテロシクリル、および5〜14員ヘテロアリールから選択され;
Wの各箇所は独立してC1−8アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−8アルコキシ、C1−8アルコキシC1−8アルキル、ハロC1−8アルキル、ヒドロキシC1−8アルキル、カルボキシルC1−8アルキル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、C6−14アリールC1−8アルキル、3〜15員ヘテロシクリル、および5〜14員ヘテロアリールから選択され;
R1の各箇所は独立してハロゲン、シアノ、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、C1−8アルコキシC1−8アルキル、ハロC1−8アルコキシC1−8アルキル、ハロC1−8アルキル、ハロC1−8アルコキシ、ヒドロキシC1−8アルキル、C3−12シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC1−8アルキル、C6−14アリール、C6−14アリールC1−8アルキル、C6−14アリールオキシ、3〜15員ヘテロシクリル、3〜15員ヘテロシクリルC1−8アルキル、5〜14員ヘテロアリール、5〜14員ヘテロアリールC1−8アルキル、−C(O)NHR、−S(O)2NHR、−NHC(O)R、−CH2S(O)NHRおよび−C≡CRから選択され;
R2の各箇所は独立してハロゲン、シアノ、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、C1−8アルコキシC1−8アルキル、ハロC1−8アルキル、ハロC1−8アルコキシ、ヒドロキシC1−8アルキル、C3−12シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC1−8アルキル、C6−14アリール、C6−14アリールC1−8アルキル、C6−14アリールオキシ、3〜15員ヘテロシクリル、3〜15員ヘテロシクリルC1−8アルキル、5〜14員ヘテロアリール、5〜14員ヘテロアリールC1−8アルキル、−NHR、−C(O)NHR、−S(O)2NHR、−NHC(O)R、−CH2S(O)NHRおよび−C≡CRから選択され;
Rの各箇所は独立してC1−8アルキル、C3−12シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC1−8アルキル、C6−14アリール、C6−14アリールC1−8アルキル、3〜15員ヘテロシクリルおよび5〜14員ヘテロアリールから選択され;
R3は独立して水素、C1−8アルキル、C3−12シクロアルキルおよびC6−14アリールから選択され;
各箇所において、同じであっても異なっていてもよいRxおよびRyは、独立して水素、C1−8アルキル、C3−12シクロアルキルおよびC6−14アリールから選択され;あるいは、RxおよびRyは、それらが結合している共通の原子と一緒になって、置換または非置換であり、O、NまたはSから選択される一つまたは複数のヘテロ原子を所望により含有する環を形成し;
「m」は0以上3以下の範囲の整数であり;
「n」は0以上3以下の範囲の整数であり;
「q」は1以上4以下の範囲の整数であり;
「s」は0以上1以下の範囲の整数であり;
「t」は0以上1以下の範囲の整数であり;
ただし、「m」および「n」は同時に「0」ではない。
さらに別の実施形態において、特に、環Bがフェニル、ピリジニル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである式(I)の化合物が提供される。
式中、
X1、X2、X3およびX4はそれぞれ独立してCHおよびNから選択され;
Lの各箇所は独立して−CH2NHC(O)−および−CH2NHS(O)2−から選択され;
Pの各箇所は独立して−CH2NHC(O)−および−CH2NHS(O)2−から選択され;
Qの各箇所は独立してC1−8アルキル、ハロC1−8アルキル、C1−8アルコキシC1−8アルキル、ヒドロキシC1−8アルキル、カルボキシルC1−8アルキル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、3〜15員ヘテロシクリル、および5〜14員ヘテロアリールから選択され;
Wの各箇所は独立してC1−8アルキル、ハロC1−8アルキル、C1−8アルコキシC1−8アルキル、ヒドロキシC1−8アルキル、カルボキシルC1−8アルキル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、3〜15員ヘテロシクリル、および5〜14員ヘテロアリールから選択され;
R1の各箇所は独立してハロゲン、シアノ、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ハロC1−8アルコキシC1−8アルキル、ハロC1−8アルキル、C3−6シクロアルキル、5員ヘテロシクリルC1−8アルキル、5員ヘテロアリール、5員ヘテロアリールC1−8アルキル、および−C≡CRから選択され;
R2の各箇所は独立してハロゲン、シアノ、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ハロC1−8アルキル、C3−6シクロアルキル、5員ヘテロアリール、−C(O)NHR、−NHC(O)R、−S(O)2NHRおよび−C≡CRから選択され;
Rの各箇所は独立してC1−8アルキル、C3−12シクロアルキル、およびC6−14アリールから選択され;
「m」は0以上3以下の範囲の整数であり;
「n」は0以上3以下の範囲の整数であり;
「s」は0以上1以下の範囲の整数であり;
「t」は0以上1以下の範囲の整数であり;
ただし、(i)「s」および「t」は同時に「0」ではなく、(ii)「m」および「n」は同時に「0」ではない。
式中、
X1、X2およびX3はそれぞれ独立してCHおよびNから選択され;
Pは−CH2NHC(O)−および−CH2NHS(O)2−から選択され;
QはC1−8アルキル、ハロC1−8アルキル、C1−8アルコキシC1−8アルキル、ヒドロキシC1−8アルキル、カルボキシルC1−8アルキル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、3〜15員ヘテロシクリル、および5〜14員ヘテロアリールから選択され;
R1の各箇所は独立してハロゲン、シアノ、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ハロC1−8アルキルおよびC3−6シクロアルキルから選択され;
R2の各箇所は独立してハロゲン、シアノ、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ハロC1−8アルキル、C3−6シクロアルキル、5員ヘテロアリール、−C(O)NHR、−NHC(O)R、−S(O)2NHRおよび−C≡CRから選択され;
Rの各箇所は独立してC1−8アルキル、C3−12シクロアルキル、およびC6−14アリールから選択され;
「m」は0以上3以下の範囲の整数であり;
「n」は0以上3以下の範囲の整数であり;
ただし、「m」および「n」は同時に「0」ではない。
各R1が、独立して、シアノ、Cl、F、CHF2、CF3、OCH3、CH3またはシクロプロピルであり;
各R2が、独立して、シアノ、Cl、F、CH3、CF3またはOCH3であり;
Pが−CH2NHC(O)−であり;
「m」が1または2であり;
「n」が0、1または2であり;
Qがイソプロピル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、1−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル、1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル、1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、2−フルオロフェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラン−2−イル、(S)−テトラヒドロフラン−2−イル、(R)−テトラヒドロフラン−2−イル、イソオキサゾリルまたは1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルである、
式(III)の化合物が提供される。
式中、
Lは−CH2NHC(O)−および−CH2NHS(O)2−から選択され;
WはC1−8アルキル、ハロC1−8アルキル、C1−8アルコキシC1−8アルキル、ヒドロキシC1−8アルキル、カルボキシルC1−8アルキル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、3〜15員ヘテロシクリル、および5〜14員ヘテロアリールから選択され;
R1の各箇所は独立してハロゲン、シアノ、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ハロC1−8アルコキシC1−8アルキル、ハロC1−8アルキル、C3−6シクロアルキル、5員ヘテロシクリルC1−8アルキル、5員ヘテロアリール、5員ヘテロアリールC1−8アルキル、および−C≡CRから選択され;
R2の各箇所は独立してハロゲン、シアノ、C1−8アルキル、C1−8アルコキシおよびハロC1−8アルキルから選択され;
Rの各箇所は独立してC1−8アルキル、C3−12シクロアルキル、およびC6−14アリールから選択され;
「m」は0以上3以下の範囲の整数であり;
「n」は0以上3以下の範囲の整数であり;
ただし、「m」および「n」は同時に「0」ではない。
R1の各箇所が独立してCl、F、CHF2、CF3、OCH3、CH3、3,3−ジメチルブタ−1−イニル、2−シクロプロピルエチニル、(2,5−ジクロロフェニル)エチニル、(4−クロロ−2−フルオロフェニル)エチニル、3−クロロ−2−フルオロフェニル)エチニル、3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチニルまたは2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチニルであり;
R2の各箇所が独立してCl、F、CH3、CF3またはOCH3であり;
Lが−CH2NHC(O)−であり;
「m」が1または2であり;
「n」が0、1または2であり;
Wがイソプロピル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、1−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル、1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イルまたはシクロプロピルである、
式(IV)の化合物が提供される。
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素(フルオロ)、塩素(クロロ)、臭素(ブロモ)、またはヨウ素(ヨード)を意味する。
本発明の化合物は、典型的には、医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は、製薬分野において公知の手順を用いて調製することができ、少なくとも1つの本発明の化合物を含む。本特許出願の医薬組成物は、一つまたは複数の本明細書に記載の化合物および一つまたは複数の薬剤的に許容できる賦形剤を含む。典型的に、薬剤的に許容できる賦形剤は、規制当局に承認されているか、または一般的に、ヒトもしくは動物への使用に安全であると見なされている。薬剤的に許容できる賦形剤としては、限定はされないが、担体、希釈剤、流動促進剤および滑沢剤、保存剤、緩衝剤、キレート化剤、高分子、ゲル化剤、増粘剤(viscosifying agent)、並びに溶媒が挙げられる。
本発明の化合物は、プロスタグランジンEシンターゼ(特に、ミクロソーム性プロスタグランジンEシンターゼ−1(mPGES−1))の活性を阻害し得るために、すなわち、mPGES−1もしくはmPGES−1酵素が一部を形成する複合体の作用を阻止、阻害、または抑制し得るために、および/またはmPGES−1調節効果を誘発し得るために、特に有用である。従って、本発明の化合物は、PGES、特にmPGES−1の阻害によって治療可能な状態の治療に有用である。
一般式(I)、(II)、(III)、および(IV)の化合物を含む本明細書に記載の化合物、並びに具体例は、合成スキームI、合成スキームII、合成スキームIII、合成スキームIV、合成スキームV、合成スキームVI、合成スキームVII、合成スキームVIII、合成スキームIX、合成スキームXおよび合成スキームXIに示される反応順序を通じて、並びに他の方法によって、当業者に既知の技術を用いて調製することができる。さらに、特定の酸、塩基、試薬、カップリング剤、溶媒等が記載される以下のスキームにおいて、他の適切な酸、塩基、試薬、カップリング剤等が使用されてもよく、本発明の範囲内に含まれることが理解される。反応条件(例えば、温度、反応持続時間またはその組み合わせ)の改変は本発明の一部であると考えられる。一般的な反応順序を用いることで得られる化合物は、純度が不充分である場合がある。これらの化合物は、当業者に既知の有機化合物の精製法のいずれかを用いることで精製することができ、例えば、結晶化または適切な比率の種々の溶媒を用いるシリカゲルもしくはアルミナカラムクロマトグラフィが挙げられる。可能な幾何異性体および立体異性体は全て、本発明の範囲内であると考えられる。
合成スキームI
合成スキームII
合成スキームIII
合成スキームIV
合成スキームV
合成スキームVI
合成スキームVII
合成スキームVIII
合成スキームIX
合成スキームX
合成スキームXI
特に明記しない限り、ワークアップには、括弧内に示される有機相および水相の間での反応混合物の分配、相の分離、および硫酸ナトリウム(Na2SO4)での有機層の乾燥、並びに減圧下での溶媒の濾過および蒸発が含まれる。精製には、特に断りがない限り、移動相としての適切な極性を有する適切な溶媒中でのシリカゲルクロマトグラフ法による精製が含まれる。化学作用の説明および続く実施例の中で用いられる略語は、AIBN:アゾビスイソブチロニトリル;NBS:N−ブロモスクシンイミド;CCl4:四塩化炭素;CSA:カンファースルホン酸;TFA:トリフルオロ酢酸;NaHCO3:炭酸水素ナトリウム;PCl5:五塩化リン;POCl3:オキシ塩化リン;NaOtBu:ナトリウムO−tertブチル;K2CO3:炭酸カリウム;DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン;LDA:リチウムジイソプロピルアミド;TEA:トリエチルアミン;TBAF:テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオライド;DCC:N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド;HOBT:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール;TBTU:O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート;HBTU:O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート;EDCI:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド;BOP:(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート;Boc/BOC:tert−ブトキシカルボニル;BOC無水物:ジ−tert−ブチルジカルボネート;Cbz:ベンジルオキシカルボニル;DAST:ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド;PTSA:p−トルエンスルホン酸;DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン;DCMまたはMDC:ジクロロメタン;DEE:ジエチルエーテル;DMSO:ジ−メチルスルホキシド;THF:テトラヒドロフラン;EDC:二塩化エチレン;EtOAcまたはEA:酢酸エチル;CHCl3:クロロホルム;MeOH:メタノール;RT:室温;h:時間、である。
2−(4−ブロモフェニル)−5−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
CHCl3中のN’−(4−ブロモフェニル)−2−クロロ−6−フルオロベンゼンカルボヒドラゾンアミド(0.050g、0.146mmol)の***液に、ピリジン(0.5mL)およびホスゲン(1.0mL)を0〜5℃で加えた。反応生成物を0〜5℃で2〜3時間撹拌した。反応生成物を水でクエンチし、希酢酸で中和し、DCMで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を、1.0%MeOH:DCMで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、0.020gの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 7.50 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56-7.71 (m, 4H), 7.89 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 12.69 (s, 1H). MS (m/z): 368.15 (M) +.
5−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−(4−エチニルフェニル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
DCM中の5−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{4−[(トリメチルシリル)エチニル]フェニル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(0.200g、0.570mmol)の溶液に、TBAF(0.362g、1.11mmol)を加えた。反応生成物を室温で2〜3時間撹拌した。反応生成物を水でクエンチし、セライト床で濾過し、濃縮した。得られた粗生成物を、2.0%MeOH:DCMで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、0.400gの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 4.21 (s, 1H), 7.50 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.67-7.71 (m, 1H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 12.69 (br s, 1H).
1−(4−ブロモフェニル)−5−クロロ−3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール
3−クロロ−4−ヨードピリジン
4−(5−ヨードピリミジン−2−イル)モルホリン
モルホリン(3.0mL)中の2−クロロ−5−ヨードピリミジン(0.200g、0.836mmol)の混合物を、2〜3時間還流した。反応生成物を水でクエンチし、得られた固体を濾過した。得られた固体を乾燥させて、0.180gの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.63(s, 8H), 8.52 (s, 2H); MS (m/z): 292.25 (M+H)+.
4−(5−ヨードピリジン−2−イル)モルホリン
tert−ブチル2−[4−(メトキシカルボニル)フェニル]ヒドラジンカルボキシレート
DCM(150mL)中のメチル4−ヒドラジニルベンゾエート(10.0g、0.049mol)の溶液に、TEA(10mL)およびBOC無水物(10.7g、0.049mmol)を加えた。反応生成物を室温で12時間撹拌した。反応生成物を水でクエンチし、DCMで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた固体をペンタンで洗浄して、6.5gの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.40 (s, 9H), 3.74 (s, 3H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.93 (br s, 1H).
2−クロロ−6−フルオロベンゾイルイソシアネート
EDC(10mL)中の2−クロロ−6−フルオロベンズアミド(2.0g、0.011mmol)の溶液に、塩化オキサリル(2.18g、0.017mmol)を加えた。反応生成物を24時間還流させた。過剰な溶媒を真空下で除去して、2.0gの所望の生成物を得た。
4−[3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]安息香酸
THF:水(5mL:10mL)中のメチル4−[3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]ベンゾエート(2.0g、5.76mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(0.691g、17.27mmol)を加えた。反応生成物を室温で3時間撹拌した。反応生成物を水で希釈し、ジエチルエーテルおよびトルエンで水層を洗浄した。水層を15℃に冷却し、希HClで酸性化した。反応生成物を濾過して、1.0gの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 7.50 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67-7.74 (m, 1H), 8.06 (s, 4H), 12.77 (br s, 1H).
tert−ブチル2−[4−メトキシ−3−(メトキシカルボニル)フェニル]ヒドラジンカルボキシレート
表題化合物を、メチル5−ヒドラジニル−2−メトキシベンゾエート(10.0g、0.051mol)、DCM(150mL)、TEA(10mL)およびBOC無水物(11.2g、0.051mmol)を用いて、中間体7のステップ3に記載される手順に従って調製して、2.0gの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.43 (s, 9H), 3.71 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.81-6.85 (m, 1H), 6.97-6.99 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 8.78 (s, 1H) ; MS (m/z): 295.19 (M-H)-.
5−[3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−2−メトキシ安息香酸
表題化合物を、メチル5−[3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−2−メトキシベンゾエート(1.5g、3.97mol)および水酸化ナトリウム(0.320g、7.95mmol)を用いて、中間体9のステップ3に記載される手順に従って調製して、0.700gの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.84 (s, 3H), 7.24 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65-7.72 (m, 1H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 12.60 (s, 1H), 12.85 (br s, 1H).
1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロパンアミン
1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロパンアミン
tert−ブチル2−(3−メトキシ−4−(メトキシカルボニル)フェニル)ヒドラジンカルボキシレート
表題化合物を、メチル4−ヒドラジニル−2−メトキシベンゾエート(5.0g、0.025mol)、DCM(70mL)、TEA(5.0mL)およびBOC無水物(6.11g、0.028mmol)を用いて、中間体7のステップ3に記載される手順に従って調製して、3.50gの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.40 (s, 9H), 3.68 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 6.26 (s, 2H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.94 (s, 1H); MS (m/z): 297.02 (M+H)+.
4−(3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メトキシ安息香酸
表題化合物を、メチル4−(3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メトキシベンゾエート(1.0g、2.65mol)および水酸化ナトリウム(0.210g、5.30mmol)を用いて、中間体9のステップ3に記載される手順に従って調製して、0.600gの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.84 (s, 3H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.67-7.75 (m, 3H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 12.58 (br, 1H), 12.80 (s, 1H); MS (m/z): 362.21 (M-H)-.
(4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)メタンアミン
4−(3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンズアミド
濃硫酸(10mL)中の4−(3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンゾニトリル(1.0g、0.003mol)の溶液を、15時間かけて70℃に加熱した。反応混合物を氷水でクエンチした。反応生成物を希NaOHでpH約6〜6.5まで塩基性化した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、吸引乾燥させて、0.300gの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 7.36 (br s, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.98 (m, 5H), 12.70 (br s, 1H); MS (m/z): 333.11 (M+H)+.
4−フルオロ−N’−ヒドロキシベンズイミドアミド
4−クロロ−N’−ヒドロキシベンズイミドアミド
N’−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシベンズイミドアミド
メチル4−(3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メトキシベンゾエート
表題化合物を、tert−ブチル2−((2,6−ジクロロベンゾイル)カルバモイル)−2−(3−メトキシ−4−(メトキシカルボニル)フェニル)ヒドラジンカルボキシレート(1.5g、2.2mmol)、DCM(50mL)およびトリフルオロ酢酸(5.0mL)を用いて、中間体9のステップ2に記載される手順に従って調製して、0.900gの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.78 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 7.62- 7.30 (m, 5H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 12.76 (br s, 1H); MS (m/z): 393.85 (M+H)+.
3−フルオロ−N’−ヒドロキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンズイミドアミド
1,4−ジクロロ−2−エチニルベンゼン
1−クロロ−3−エチニル−2−フルオロベンゼン
2−クロロ−1−エチニル−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン
4−(3−(5−(アミノメチル)−2−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メトキシ−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
THF中の4−(3−(2−クロロ−6−((2,2,2−トリフルオロアセトアミド)メチル)フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メトキシ−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド(0.150g、0.24mmol)の溶液に、KOH水溶液(0.028g、0.48mmol)を加えた。混合物を室温で3〜4時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、DCM中で抽出した。有機層を乾燥および濃縮して、0.080gの表題生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.92-3.96 (m, 5H), 7.43- 7.61 (m, 5H), 7.70- 7.85 (m, 3H), 7.97 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 10.35 (m, 1H).
メチル4−(3−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メトキシベンゾエート
表題化合物を、tert−ブチル2−((2−クロロ−6−メチルベンゾイル)カルバモイル)−2−(3−メトキシ−4−(メトキシカルボニル)フェニル)ヒドラジンカルボキシレート(2.0g)、TFA(5mL)およびDCM(30mL)を用いて、中間体9のステップ2に記載される手順に従って調製して、0.700gの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 2.31 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 12.54 (s, 1H); MS (m/z): 373.95 (M+H)+.
3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロアニリン
メタノール(20mL)中の2−(ジフルオロメチル)−1−フルオロ−4−ベンゼン(1.2g、6.2mmol)の溶液に、鉄粉(4.8g、24.8mmol)を加え、次に濃塩酸(5mL)を滴加した。反応生成物を室温で1〜2時間撹拌した。反応生成物を氷水でクエンチし、NaHCO3で塩基性化し、DCMで抽出した。有機層を乾燥および濃縮して、0.800gの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 5.25 (s, 2H), 6.66-6.73 (m, 2H), 6.86- 7.04 (m, 2H).
3−(ジフルオロメチル)アニリン
表題化合物を、1−(ジフルオロメチル)−3−ベンゼン(1.0g、5.0mmol)、鉄粉(3.0g、15.0mmol)、濃塩酸(5mL)およびメタノール(20mL)を用いて、中間体28のステップ2に記載される手順に従って調製して、0.700gの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 5.36 (br s, 2H), 6.62- 6.82 (m, 4H), 7.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H); MS (m/z): 144.05 (M+H)+.
メチル4−(3−(2−クロロ−5−(シクロプロパンカルボキサミドメチル)フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メトキシベンゾエート
THF(20mL)中のメチル4−(3−(5−(アミノメチル)−2−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メトキシベンゾエートハイドロクロライド(0.500g、1.29mmol)の溶液に、DIPEA(2mL)およびシクロプロピルカルボニルクロライド(0.201g、1.9mmol)を窒素雰囲気下で加えた。反応生成物を室温で2〜4時間撹拌した。反応生成物を水でクエンチし、DCMで抽出し、濃縮して、0.400gの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 0.69 (m, 4H), 1.60 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.33 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.41- 7.54 (m, 3H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.71 (m, H); MS (m/z): 456.97 (M+H)+.
N1,4,5−トリメチルベンゼン−1,2−ジアミン
表題化合物を、N1,4,5−トリメチル−2−ニトロアニリン(0.350g、1.9mmol)、メタノール(20mL)、鉄粉(1.75g、9.75mmol)、濃塩酸(5mL)を用いて、中間体28のステップ2に記載される手順に従って調製して、0.120gの所望の生成物を得た。
3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−1−(4−ヨード−3−メトキシフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン
2−クロロ−6−ヨードベンゾイルイソシアネート
表題化合物を、2−クロロ−6−ヨードベンズアミド(1.0g、3.5mmol)、塩化オキサリル(0.538g、4.2mmol)およびEDC(20mL)を用いて、中間体8のステップ2に記載される手順に従って調製して、1.00gの所望の生成物を得た。
4−(3−(2−クロロ−6−ヨードフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メトキシ−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
表題化合物を、メチル4−(3−(2−クロロ−6−ヨードフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メトキシベンゾエート(0.100g、0.206mmol)、3−(トリフルオロメチル)アニリン(0.041g、0.247mmol)、トリメチルアルミニウム(トルエン中2M溶液)(0.5mL)、脱水トルエン(10.0mL)を用いて、中間体26のステップ6に記載される手順に従って調製して、0.075gの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.95 (s, 3H), 7.19- 8.03 (m, 9H), 8.25 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 12.65 (s, 1H); MS (m/z): 614.98 (M+H)+.
4−(3−(5−(アミノメチル)−2−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−N−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−2−メトキシベンズアミド
20%KOH水溶液(10mL)およびNH3水溶液(2mL)中の4−(3−(2−クロロ−5−((2,2,2−トリフルオロアセトアミド)メチル)フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−N−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−2−メトキシベンズアミド(0.070g、0.11mmol)の溶液を、室温で24時間撹拌した。過剰な溶媒を真空下で除去し、濾過して、0.015gの所望の生成物を得た。
N−(3−アミノ−4−クロロベンジル)シクロプロパンカルボキサミド
表題化合物を、N−(4−クロロ−3−ニトロベンジル)シクロプロパンカルボキサミド(0.400g)、メタノール(10mL)、鉄粉(触媒量)および濃塩酸(5mL)を用いて、中間体28のステップ2に記載される手順に従って調製した。反応生成物を2時間還流させた。反応生成物を水でクエンチし、NaHCO3で塩基性化し、DCMで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、0.200gの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 0.65 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 1.57 (m, 1H), 4.11 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.50 (br s, 1H); MS (m/z): 225.07 (M+H)+.
N−(3−(1−(4−アミノ−3−メトキシフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−クロロベンジル)シクロプロパンカルボキサミド
表題化合物を、N−(4−クロロ−3−(1−(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)シクロプロパンカルボキサミド(0.500g、1.12mmol)、鉄粉(触媒量)、メタノール(20mL)、濃塩酸(5.0mL)を用いて、中間体28のステップ2に記載される手順に従って調製して、0.350gの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 0.69 (s, 4H), 1.22 (br s, 2H), 1.60 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.33 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.45- 7.58 (m, 3H), 7.70 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.71 (m, 1H), 12.30 (br s, 1H); MS (m/z): 414.09 (M+H)+.
4−(3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メトキシ−N−(4−(メチルチオ)フェニル)ベンズアミド
4−(3−(5−(アミノメチル)−2−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−N−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)−2−メトキシベンズアミド
20%KOH水溶液(10mL)およびNH3水溶液(2mL)中の4−(3−(2−クロロ−5−((2,2,2−トリフルオロアセトアミド)メチル)フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−N−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)−2−メトキシベンズアミド(0.070g、0.11mmol)の溶液を、室温で24時間撹拌した。過剰な溶媒を真空下で除去し、濾過して、0.015gの所望の生成物を得た。
メチル4−(3−(2−クロロ−5−(N−シクロプロピルスルファモイル)フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メトキシベンゾエート
表題化合物を、tert−ブチル2−((2−クロロ−5−(N−シクロプロピルスルファモイル)ベンゾイル)カルバモイル)−2−(3−メトキシ−4−(メトキシカルボニル)フェニル)ヒドラジンカルボキシレート(0.500g、0.83mmol)、TFA(2mL)およびDCM(10mL)を用いて、中間体9のステップ2に記載される手順に従って調製して、0.100gの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 0.40 (m, 2H), 0.52 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.18 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.93 (s, 2H), 8.18 (s, 2H), 12.8 (br s, 1H); MS (m/z): 478.97 (M+H)+.
メチル4−(3−(2,6−ジクロロフェニル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メトキシベンゾエート
メチル4−(3−(2−クロロ−5−(シクロプロパンカルボキサミドメチル)フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンゾエート
表題化合物を、メチル4−(3−(5−(アミノメチル)−2−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンゾエートハイドロクロライド(0.250g、0.5mmol)、シクロプロパンカルボニルクロライド(0.108g、1.0mmol)、DIPEA(2.0mL)、THF(10mL)を用いて、中間体30のステップ2に記載される手順に従って調製して、0.200gの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.05 (s, 2H), 1.60 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.33 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.41- 7.61 (m, 4H), 8.11-8.17 (m, 3H), 8.69 (m, 1H), 12.65 (br s, 1H); MS (m/z): 427.14 (M+H)+.
4−(3−(2−クロロ−6−ヨードフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メトキシベンズアミド
tert−ブチル2−(2,6−ジクロロフェニル)ヒドラジンカルボキシレート
THF(50mL)中の(2,6−ジクロロフェニル)ヒドラジンハイドロクロライド(15.0g、84.0mmol)の***液に、K2CO3(23.3g、169mmol)水溶液およびTHF中のBOC無水物溶液(20.3g、93.00mmol)を0℃で加えた。反応生成物を室温で12時間撹拌した。反応生成物を水でクエンチし、DCMで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた固体をペンタンで洗浄して、6.5gの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.34 (s, 9H), 6.85 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 9.01 (s, 1H); MS (m/z): 276.88 (M-H)-.
1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−(4−ヨード−3−メトキシフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン
アセトニトリル(20mL)中の3−(4−アミノ−3−メトキシフェニル)−1−(2,6−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン(0.300g、0.85mmol)の溶液に、PTSA(0.488g、2.56mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次にNaNO2(0.118g、1.170mmol)およびKI(0.284g、1.70mmol)の水溶液を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応生成物を濃縮し、水でクエンチした。反応生成物をメタ重亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、0.220gの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.89 (s, 3H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.71- 7.73 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 12.74 (s, 1H); MS (m/z): 461.93 (M)+.
メチル4−(1−(2,6−ジクロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メトキシベンゾエート
表題化合物を、tert−ブチル2−(2,6−ジクロロフェニル)−2−((3−メトキシ−4−(メトキシカルボニル)ベンゾイル)カルバモイル)ヒドラジンカルボキシレート(1.5g、2.9mmol)、DCM(20mL)およびトリフルオロ酢酸(2.0mL)を用いて、中間体9のステップ2に記載される手順に従って調製して、0.600gの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 3.80 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 7.49- 7.71 (m, 3H), 7.74- 7.79 (m, 3H), 12.85 (s, 1H); MS (m/z): 393.95 (M)+.
2−フルオロ−4−ヨードベンゾイルイソシアネート
表題化合物を、2−フルオロ−4−ヨードベンズアミド(0.500g、1.8mmol)、塩化オキサリル(0.285g、2.2mmol)およびEDC(10mL)を用いて、中間体8のステップ2に記載される手順に従って調製して、0.350gの所望の生成物を得た。
N−(4−クロロ−3−(3−(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)シクロプロパンカルボキサミド
DCM(10mL)中のtert−ブチル2−(2−クロロ−5−(シクロプロパンカルボキサミドメチル)フェニル)−2−((2−フルオロ−4−ヨードベンゾイル)カルバモイル)ヒドラジンカルボキシレート(0.200g、0.31mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1.0mL)を加えた。反応生成物を室温で12時間撹拌し、15時間還流させた。反応生成物を室温に冷却し、NaHCO3(pH8)で塩基性化し、DCMで抽出し、濃縮して、0.110gの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6) : δ 0.68 (m, 4H), 1.59 (m, 1H), 4.32 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.51- 7.63 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 8.68 (m, 1H), 12.43 (br s, 1H); MS (m/z): 513.01 (M+H)+.
4−クロロ−1−エチニル−2−フルオロベンゼン
DCM(20mL)中の((4−クロロ−2−フルオロフェニル)エチニル)トリメチルシラン(1.0g、4.42mmol)の溶液に、TBAF(触媒量)を加え、反応混合物を撹拌し室温で1〜2時間した。反応生成物を水でクエンチし、DCMで抽出し、濃縮して、0.900gの粗生成物を得て、それをさらに石油エーテルで溶出させるカラムクロマトグラフィで精製して、0.500gの純粋な生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 4.60 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56- 7.61 (m, 2H).
1−エチニル−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン
エタノール(10mL)中のトリメチル((3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチニル)シラン(0.500g、2.06mmol)の溶液に、炭酸カリウム(0.253g、1.8mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応生成物を水でクエンチし、希塩酸で中和し、ヘキサンで抽出し、濃縮して、0.200gの粗生成物を得て、それをさらに、石油エーテルで溶出させるシリカ(60〜120メッシュ)を用いるカラムクロマトグラフィで精製して、0.500gの純粋な生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 4.41 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.77- 7.81 (m, 3H).
6−クロロ−2−フルオロ−3−(ピバルアミドメチル)ベンゾイルイソシアネート
EDC(10mL)中の6−クロロ−2−フルオロ−3−(ピバルアミドメチル)ベンズアミド(0.300g、1.04mmol)の溶液に、塩化オキサリル(0.11mL、1.25mmol)を加えた。反応生成物を60〜70℃で4〜5時間加熱した。過剰な溶媒を真空下で除去して、1.0gの所望の生成物を得た。
tert−ブチル2−(3,4−ジクロロフェニル)ヒドラジンカルボキシレート
tert−ブチル2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ヒドラジンカルボキシレート
tert−ブチル2−(2,4−ジフルオロフェニル)ヒドラジンカルボキシレート
tert−ブチル2−(4−メトキシフェニル)ヒドラジンカルボキシレート
2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾイルイソシアネート
表題化合物を、2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(0.200g、0.96mmol)、EDC(10mL)および塩化オキサリル(0.1mL、1.15mmol)を用いて、中間体8のステップ2に記載される手順に従って調製して、0.200gの生成物を得た。
tert−ブチル2−(6−クロロ−2−フルオロ−3−(ピバルアミドメチル)フェニル)ヒドラジンカルボキシレート
表題化合物を、N−(4−クロロ−2−フルオロ−3−ヒドラジニルベンジル)ピバルアミド(0.300g、1.09mmol)、BOC無水物(0.360g、1.64mmol)、Na2CO3(0.231g、2.18mmol)、アセトニトリル(10mL)および水(5mL)を用いて、中間体7のステップ3に記載される手順に従って調製して、0.150gの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.11 (s, 9H), 1.37 (s, 9H), 4.20 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 6.64 (m, 1H), 7.06 (br s, 2H), 8.00 (br s, 1H), 8.98 (s, 1H).
4−クロロ−2−フルオロベンゾイルイソシアネート
4−(トリフルオロメチル)ベンゾイルイソシアネート
表題化合物を、4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(0.200g、1.05mmol)、EDC(10mL)および塩化オキサリル(0.15mL、1.58mmol)を用いて、中間体8のステップ2に記載される手順に従って調製して、0.200gの生成物を得た。
tert−ブチル2−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ヒドラジンカルボキシレート
表題化合物を、2−ヒドラジニル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(0.700g、3.95mmol)、BOC無水物(1.3g、5.9mmol)、Na2CO3(0.838g、7.90mmol)、アセトニトリル(15mL)および水(7mL)を用いて、中間体7のステップ3に記載される手順に従って調製して、0.500gの所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 1.40 (s, 9H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.01 (br s, 1H); MS (m/z): 278.00 (M+H+).
tert−ブチル2−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ヒドラジンカルボキシレート
表題化合物を、5−ヒドラジニル−2−(トリフルオロメチル)ピリジン(0.700g、3.95mmol)、BOC無水物(1.3g、5.9mmol)、Na2CO3(0.838g、7.90mmol)、アセトニトリル(15mL)および水(7mL)を用いて、中間体7のステップ3に記載される手順に従って調製して、0.400gの所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 1.31 (s, 9H), 7.10 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.55 (br s, 1H), 9.08 (br s, 1H); MS (m/z): 278.05 (M+H+).
tert−ブチル2−(4−クロロフェニル)ヒドラジンカルボキシレート
3−(5−(アミノメチル)−2−クロロフェニル)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン
THF(5.0mL)中のN−(4−クロロ−3−(5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(0.400g、0.861mmol)の溶液に、KOH水溶液(0.096g、1.72mmol)を加え、反応生成物を室温で3〜4時間撹拌した。反応生成物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮して、0.200gの所望の生成物を得た。
tert−ブチル2−シクロヘキシルヒドラジンカルボキシレート
3−((2,2,2−トリフルオロアセトアミド)メチル)−2,6−ジメチルベンゾイルイソシアネート
表題化合物を、3−((2,2,2−トリフルオロアセトアミド)メチル)−2,6−ジメチルベンズアミド(1.0g、3.6mmol)、塩化オキサリルおよびEDC(10mL)を用いて、中間体8のステップ2に記載される手順に従って調製して、0.900gの所望の生成物を得た。
5−(3−(アミノメチル)−2,6−ジメチルフェニル)−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2H−1,2,4−トリアゾール−3(4H)−オン
4−ヨードベンゾイルイソシアネート
N−(4−クロロ−2−フルオロ−3−(4,5−ジヒドロ−3−(4−ヨードフェニル)−5−オキソ−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)ピバルアミド
5−((2,2,2−トリフルオロアセトアミド)メチル)−2−クロロ−4−フルオロベンゾイルイソシアネート
表題化合物を、5−((2,2,2−トリフルオロアセトアミド)メチル)−2−クロロ−4−フルオロベンズアミド(1.0g、3.6mmol)、塩化オキサリル(1.0mL)およびEDC(10mL)を用いて、中間体8のステップ2に記載される手順に従って調製して、0.750gの所望の生成物を得た。
5−(5−(アミノメチル)−2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2H−1,2,4−トリアゾール−3(4H)−オン
tert−ブチル2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)ヒドラジンカルボキシレート
4,4−ジメチルtert−ブチル2−シクロヘキシルヒドラジンカルボキシレート
5−(5−(アミノメチル)−2−クロロフェニル)−2−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2H−1,2,4−トリアゾール−3(4H)−オン
tert−ブチル2−tert−ブチルヒドラジンカルボキシレート
2−tert−ブチル−5−(5−(アミノメチル)−2−クロロフェニル)−2H−1,2,4−トリアゾール−3(4H)−オン
5−(5−(アミノメチル)−2−クロロフェニル)−2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2H−1,2,4−トリアゾール−3(4H)−オン
5−(5−(アミノメチル)−2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2H−1,2,4−トリアゾール−3(4H)−オン
5−(5−(アミノメチル)−2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)−2H−1,2,4−トリアゾール−3(4H)−オン
表題化合物を、N−(4−クロロ−5−(1−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−フルオロベンジル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(0.160g)、KOH(0.050g)、水(2mL)およびTHF(10.0mL)を用いて、中間体66に記載される手順に従って調製して、0.070gの所望の生成物を得た。
5−(5−(アミノメチル)−2−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2H−1,2,4−トリアゾール−3(4H)−オン
表題化合物を、N−(4−クロロ−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メトキシベンジル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(0.200g)、水(5mL)、KOH(0.200g)およびTHF(10.0mL)を用いて、中間体66に記載される手順に従って調製して、0.150gの所望の生成物を得た。
tert−ブチル2−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ヒドラジンカルボキシレート
表題化合物を、1−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ヒドラジン(1.00g)、BOC無水物(1.5g)、Na2CO3(0.900g、8.5mmol)、アセトニトリル(20mL)および水(10mL)を用いて、中間体7のステップ3に記載される手順に従って調製して、0.600gの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.40 (s, 9H), 6.86-6.94 (m, 2H), 7.26- 7.32 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.95 (s, 1H); MS (m/z): 436.55 (M+H)+.
5−(5−(アミノメチル)−2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2H−1,2,4−トリアゾール−3(4H)−オン
表題化合物を、N−(4−クロロ−3−(1−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(0.400g)、KOH(0.100g)およびTHF(10.0mL)を用いて、中間体66に記載される手順に従って調製して、0.150gの所望の生成物を得た。
5−(5−(アミノメチル)−2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−2H−1,2,4−トリアゾール−3(4H)−オン
表題化合物を、N−(4−クロロ−2−フルオロ−5−(1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(0.500g)、KOH(0.200g)、水(5mL)およびTHF(10.0mL)を用いて、中間体66に記載される手順に従って調製して、0.150gの所望の生成物を得た。
tert−ブチル2−(2,4−ジクロロ−5−{[(2,2−ジメチルプロパノイル)アミノ]メチル}フェニル)ヒドラジンカルボキシレート
表題化合物を、N−(2,4−ジクロロ−5−ヒドラジニルベンジル)−2,2−ジメチルプロパンアミド(1.0g、3.6mmol)、BOC無水物(0.958g、4.39mmol)、Na2CO3(0.776g、7.32mmol)、アセトニトリル(10mL)および水(5mL)を用いて、中間体7のステップ3に記載される手順に従って調製して、0.500gの所望の生成物を得た。
N−(2,4−ジクロロ−5−(4,5−ジヒドロ−3−(4−ヨードフェニル)−5−オキソ−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)ピバルアミド
tert−ブチル2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ヒドラジンカルボキシレート
5−(5−(アミノメチル)−2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2H−1,2,4−トリアゾール−3(4H)−オン
表題化合物を、N−(4−クロロ−5−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−フルオロベンジル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(0.300g)、KOH(0.100g)、水(2ml)およびTHF(10.0mL)を用いて、中間体66に記載される手順に従って調製して、0.100gの所望の生成物を得た。
tert−ブチル2−(3−クロロ−4−メチルフェニル)ヒドラジンカルボキシレート
表題化合物を、1−(3−クロロ−4−メチルフェニル)ヒドラジン(4.5g、0.028mmol)、BOC無水物(6.8g、0.032mmol)、Na2CO3(4.50g、0.041mmol)、アセトニトリル(30mL)および水(5mL)を用いて、中間体7のステップ3に記載される手順に従って調製して、1.300gの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.40 (s, 9H), 2.17 (s, 3H), 6.53 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.08 (d, J = 10.82 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.80 (s, 1H).
5−(5−(アミノメチル)−2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−2H−1,2,4−トリアゾール−3(4H)−オン
表題化合物を、N−(4−クロロ−5−(1−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−フルオロベンジル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(0.300g)、KOH(0.100g)、水(2mL)およびTHF(10.0mL)を用いて、中間体66に記載される手順に従って調製して、0.200gの所望の生成物を得た。
tert−ブチル2−(2−クロロ−4−フルオロ−5−{[(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}フェニル)ヒドラジンカルボキシレート
表題化合物を、N−(4−クロロ−2−フルオロ−5−ヒドラジニルベンジル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(1.00g、3.5mmol)、BOC無水物(1.14g、5.26mmol)、Na2CO3(0.743g、7.01mmol)、アセトニトリル(20mL)および水(10mL)を用いて、中間体7のステップ3に記載される手順に従って調製して、0.600gの所望の生成物を得た。
N−(4−クロロ−2−フルオロ−5−(4,5−ジヒドロ−3−(4−ヨードフェニル)−5−オキソ−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)ピバルアミド
表題化合物を、2−(5−(アミノメチル)−2−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−(4−ヨードフェニル)−2H−1,2,4−トリアゾール−3(4H)−オン(0.400g、0.900mmol)、塩化ピバロイル(0.2mL、1.35mmol)、DIPEA(2mL)、およびTHF(10mL)を用いて、中間体83のステップ2に記載される手順に従って調製して、0.300gの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.10 (s, 9H), 4.30 (d, J = 5.4Hz, 2H), 7.42- 7.44 (m, 1H), 7.62- 7.66 (m, 3H), 7.88- 7.91 (br d, 1H), 8.14 (m, 1H); MS (m/z): 529.42 (M+H)+.
5−(5−(アミノメチル)−2−クロロフェニル)−2−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−2H−1,2,4−トリアゾール−3(4H)−オン
表題化合物を、N−(4−クロロ−3−(1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(0.400g)、KOH(0.400g)、THF(5.0mL)、および水(5mL)を用いて、中間体66に記載される手順に従って調製して、0.350gの所望の生成物を得た。
5−(5−(アミノメチル)−2−クロロフェニル)−2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2H−1,2,4−トリアゾール−3(4H)−オン
表題化合物を、N−(4−クロロ−3−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(0.300g)、KOH(0.300g)、水(5mL)およびTHF(10.0mL)を用いて、中間体66に記載される手順に従って調製して、0.150gの所望の生成物を得た。
5−(5−(アミノメチル)−2−クロロフェニル)−2−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−2H−1,2,4−トリアゾール−3(4H)−オン
表題化合物を、N−(4−クロロ−3−(1−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(0.400g)、KOH(0.400g)、水(5mL)およびTHF(10.0mL)を用いて、中間体66に記載される手順に従って調製して、0.350gの所望の生成物を得た。
tert−ブチル2−(2−クロロ−5−{[(2,2−ジメチルプロパノイル)アミノ]メチル}フェニル)ヒドラジンカルボキシレート
表題化合物を、N−(4−クロロ−3−ヒドラジニルベンジル)−2,2−ジメチルプロパンアミド(1.5g、0.005mmol)、BOC無水物(1.4g、0.006mmol)、Na2CO3(0.922g、0.008mmol)、アセトニトリル(30mL)および水(5mL)を用いて、中間体7のステップ3に記載される手順に従って調製して、1.0gの所望の生成物を得た。
N−(4−クロロ−3−(4,5−ジヒドロ−3−(4−ヨードフェニル)−5−オキソ−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)ピバルアミド
5−(5−(アミノメチル)−2−クロロフェニル)−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2H−1,2,4−トリアゾール−3(4H)−オン
表題化合物を、N−(4−クロロ−3−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(0.400g)、KOH(0.200g)、水(2mL)およびTHF(5.0mL)を用いて、中間体66に記載される手順に従って調製して、0.200gの所望の生成物を得た。
tert−ブチル2−(2−クロロ−5−{[(2−メチルプロパノイル)アミノ]メチル}フェニル)ヒドラジンカルボキシレート
N−(4−クロロ−3−(4,5−ジヒドロ−3−(4−ヨードフェニル)−5−オキソ−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)イソブチルアミド
3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾイルイソシアネート
4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾイルイソシアネート
4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾイルイソシアネート
3−フルオロ−4−ヨードベンゾイルイソシアネート
表題化合物を、3−フルオロ−4−ヨードベンズアミド(2.0g)、塩化オキサリル(0.120mL)およびEDC(25mL)を用いて、中間体8のステップ2に記載される手順に従って調製して、1.0gの所望の生成物を得た。
N−(3−(3−(4−(ブロモメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−4−クロロベンジル)ピバルアミド
表題化合物を、4−(ブロモメチル)ベンゾイルイソシアネート(0.150g)、tert−ブチル2−(2−クロロ−5−{[(2,2−ジメチルプロパノイル)アミノ]メチル}フェニル)ヒドラジンカルボキシレート(中間体94、0.150g)、DCM(20mL)、およびトリフルオロ酢酸(5.0mL)を用いて、実施例83に記載される手順に従って調製して、0.100gの所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 1.12 (s, 9H), 4.28 (br d, 2H), 4.75 (s, 2H), 7.34 (br d, 2H), 7.43 (br s, 1H), 7.60 (br d, 2H), 7.81 (br d, 2H), 8.17 (br s, 1H), 12.57 (s, 1H).
4−(5−イソプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ベンゾイルイソシアネート
表題化合物を、4−(5−イソプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ベンズアミド(0.200g)、塩化オキサリル(0.012mL)およびEDC(15mL)を用いて、中間体8のステップ2に記載される手順に従って調製して、0.150gの所望の生成物を得た。
tert−ブチル2−(4−クロロ−3−メチルフェニル)ヒドラジンカルボキシレート
表題化合物を、1−(4−クロロ−3−メチルフェニル)ヒドラジン(1.22g、0.011mmol)、BOC無水物(2.0g、0.009mmol)、Na2CO3(0.922g、0.008mmol)、アセトニトリル(30mL)および水(5mL)を用いて、中間体7のステップ3に記載される手順に従って調製して、1.0gの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.40 (s, 9H), 2.21 (s, 3H), 6.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.13(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.78 (s, 1H).
5−(5−(アミノメチル)−2−クロロフェニル)−2−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−2H−1,2,4−トリアゾール−3(4H)−オン
20%KOH水溶液(20mL)中のN−(4−クロロ−3−(1−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(0.550g、1.23mmol)の溶液を、室温で2〜3時間撹拌した。過剰な溶媒を真空下で除去し、残留反応生成物を濾過して、0.400gの所望の生成物を得た。MS (m/z): 349.34 (M)+.
N−(4−クロロ−3−(5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチノイルイソシアネート
表題化合物を、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチンアミド(1.0g)、塩化オキサリル(3.2g、25.3mmol)およびDCM(20mL)を用いて、中間体8のステップ2に記載される手順に従って調製して、1.0gの所望の生成物を得た。
N−(4−クロロ−3−(3−(4−ヨードフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
表題化合物を、4−ヨードベンゾイルイソシアネート(中間体67、1.500g)、tert−ブチル2−(2−クロロ−5−((2,2,2−トリフルオロアセトアミド)メチル)フェニル)ヒドラジンカルボキシレート(1.0g)、DCM(20mL)、およびトリフルオロ酢酸(5.0mL)を用いて、実施例83に記載される手順に従って調製して、0.500gの所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 4.44 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.60-7.67 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 10.09 (br s, 1H), 12.63 (s, 1H).
2−(4−ブロモフェニル)−4−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2,5−ジヒドロ−1,2,3,5−チアトリアゾール−1−オキシド
5−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{4−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]フェニル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−(4−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチニル}フェニル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−[2−フルオロ−6−(4−メチルチオフェン−2−イル)フェニル]−2−[4−(4−メチルチオフェン−2−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{4−[(6−フルオロピリジン−3−イル)エチニル]フェニル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{4−[(4−クロロ−2−フルオロフェニル)エチニル]フェニル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−(4−{[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチニル}フェニル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−[3’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−イル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−(4−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}フェニル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{4−[(2,5−ジクロロフェニル)エチニル]フェニル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
1−(4−ブロモフェニル)−3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−N−(3−メトキシプロピル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン
1−(4−((3−クロロ−2−フルオロフェニル)エチニル)フェニル)−3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン
5−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−(4−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]エチニル}フェニル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−{4−[(3−クロロピリジン−4−イル)エチニル]フェニル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−1−(4−((2−モルホリノピリミジン−5−イル)エチニル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン
5−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−(4−{[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル]エチニル}フェニル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
4−[3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−(シクロプロピルメチル)ベンズアミド
4−[3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]ベンズアミド
5−[3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−(シクロプロピルメチル)−2−メトキシベンズアミド
5−[3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−2−メトキシ−N−[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]ベンズアミド
5−[3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−2−メトキシ−N−{1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロピル}ベンズアミド
4−[3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N−{1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロピル}ベンズアミド
5−[3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−2−メトキシ−N−{1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロピル}ベンズアミド
4−(3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−N−(1−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロピル)ベンズアミド
4−[3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−2−メトキシ−N−[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]ベンズアミド
4−(3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メトキシ−N−(1−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロピル)ベンズアミド
4−(3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メトキシ−N−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロピル)ベンズアミド
4−(3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−N−(4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)ベンズアミド
4−(3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−1−(4−(3−(4−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン
4−(3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
4−(3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
4−(3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メトキシベンズアミド
4−(3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
4−(3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−N−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)ベンズアミド
4−(3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メトキシベンズアミド
N−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−4−(3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンズアミド
N−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−4−(3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メトキシベンズアミド
4−(3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−N−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−2−メトキシベンズアミド
3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−1−(4−(3−(4−クロロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−メトキシフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン
3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−1−(4−(3−(3,5−ジメトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−メトキシフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン
4−(3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メトキシ−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
4−(3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メトキシベンズアミド
4−(3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メトキシベンズアミド
4−(3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−N−(6−フルオロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−2−メトキシベンズアミド
N−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−(3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メトキシベンズアミド
3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−1−(4−(3−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−メトキシフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン
4−(3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メトキシ−N−(5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド
1−(4−(3−(4−クロロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−メトキシフェニル)−3−(2,6−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン
3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−(4−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−メトキシフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン
3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−1−(4−(3−(4−クロロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン
4−(3−(2−クロロ−5−(シクロプロパンカルボキサミドメチル)フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メトキシ−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
4−(3−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−N−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−2−メトキシベンズアミド
4−(3−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−N−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)−2−メトキシベンズアミド
3−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−1−(4−(3−(4−クロロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−メトキシフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン
4−(3−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メトキシ−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
N−(4−クロロ−3−(1−(4−(3−(4−クロロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−メトキシフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)シクロプロパンカルボキサミド
3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−1−(3−メトキシ−4−(1,5,6−トリメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン
3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−1−(4−((2,5−ジクロロフェニル)エチニル)−3−メトキシフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン
1−(4−((3−クロロ−2−フルオロフェニル)エチニル)−3−メトキシフェニル)−3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン
1−(4−((2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチニル)−3−メトキシフェニル)−3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン
4−(3−(2−クロロ−6−シアノフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メトキシ−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
4−(3−(2−クロロ−5−(シクロプロパンカルボキサミドメチル)フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−N−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−2−メトキシベンズアミド
N−(2−クロロ−5−(シクロプロパンカルボキサミドメチル)フェニル)−4−(3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メトキシベンズアミド
3−(2,6−ジクロロフェニル)−1−(3−メトキシ−4−(5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン
N−(4−クロロ−3−(1−(4−(シクロプロパンカルボキサミド)−3−メトキシフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)シクロプロパンカルボキサミド
4−(3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メトキシ−N−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ベンズアミド
4−(3−(2−クロロ−5−(シクロプロパンカルボキサミドメチル)フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−N−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)−2−メトキシベンズアミド
4−(3−(2−クロロ−5−(N−シクロプロピルスルファモイル)フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メトキシ−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
4−(3−(2,6−ジクロロフェニル)−4−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メトキシ−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
1−(4−((3−クロロ−2−フルオロフェニル)エチニル)フェニル)−3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−4−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン
4−(3−(2−クロロ−5−(シクロプロパンカルボキサミドメチル)フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
4−(3−(2−クロロ−6−シアノフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メトキシベンズアミド
3−(4−((3−クロロ−2−フルオロフェニル)エチニル)−3−メトキシフェニル)−1−(2,6−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン
3−(4−((2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチニル)−3−メトキシフェニル)−1−(2,6−ジクロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン
4−(1−(2,6−ジクロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メトキシ−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
4−(1−(2,6−ジクロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メトキシベンズアミド
N−(4−クロロ−3−(3−(4−((2,5−ジクロロフェニル)エチニル)−2−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)シクロプロパンカルボキサミド
N−(4−クロロ−3−(3−(4−((4−クロロ−2−フルオロフェニル)エチニル)−2−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)シクロプロパンカルボキサミド
N−(4−クロロ−3−(3−(2−フルオロ−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチニル)フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)シクロプロパンカルボキサミド
N−(4−クロロ−3−(3−(4−((3−クロロ−2−フルオロフェニル)エチニル)−2−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)シクロプロパンカルボキサミド
N−(4−クロロ−3−(3−(4−((2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチニル)−2−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)シクロプロパンカルボキサミド
N−(4−クロロ−3−(1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−フルオロベンジル)ピバルアミド
N−(4−クロロ−2−フルオロ−3−(5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)ピバルアミド
N−(4−クロロ−3−(1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−フルオロベンジル)ピバルアミド
N−(4−クロロ−2−フルオロ−3−(1−(4−メトキシフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)ピバルアミド
N−(4−クロロ−2−フルオロ−3−(3−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)ピバルアミド
N−(4−クロロ−3−(3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−フルオロベンジル)ピバルアミド
N−(4−クロロ−3−(1−(4−シアノフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−フルオロベンジル)ピバルアミド
N−(4−クロロ−3−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−フルオロベンジル)ピバルアミド
N−(4−クロロ−3−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)シクロプロパンカルボキサミド
N−(4−クロロ−3−(3−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)シクロプロパンカルボキサミド
N−(4−クロロ−2−フルオロ−3−(5−オキソ−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)ピバルアミド
N−(4−クロロ−2−フルオロ−3−(5−オキソ−1−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)ピバルアミド
N−(4−クロロ−2−フルオロ−3−(5−オキソ−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)ピバルアミド
4−クロロ−N−シクロプロピル−3−(5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゼンスルホンアミド
4−クロロ−3−(1−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−N−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド
N−(4−クロロ−3−(1−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−フルオロベンジル)ピバルアミド
N−(4−クロロ−3−(5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
N−(4−クロロ−3−(5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)ピバルアミド
(R)−N−(4−クロロ−3−(5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド
N−(4−クロロ−3−(5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)シクロプロパンスルホンアミド
N−(4−クロロ−3−(1−シクロヘキシル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−フルオロベンジル)ピバルアミド
N−(4−クロロ−3−(5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)−2−フルオロベンズアミド
N−(4−クロロ−3−(5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)イソキサゾール−5−カルボキサミド
N−(3−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,4−ジメチルベンジル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
(R)−N−(2,4−ジメチル−3−(5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド
N−(3−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,4−ジメチルベンジル)ピバルアミド
(S)−N−(4−クロロ−3−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)−テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド
N−(4−クロロ−3−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド
N−(4−クロロ−2−フルオロ−3−(4,5−ジヒドロ−3−(4−(3,3−ジメチルブタ−1−イニル)フェニル)−5−オキソ−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)ピバルアミド
N−(4−クロロ−3−(3−(4−(2−シクロプロピルエチニル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−フルオロベンジル)ピバルアミド
N−(4−クロロ−2−フルオロ−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
N−(4−クロロ−2−フルオロ−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)ピバルアミド
N−(4−クロロ−3−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパンアミド
N−(4−クロロ−3−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
N−(4−クロロ−3−(4,5−ジヒドロ−1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
N−(4−クロロ−3−(4,5−ジヒドロ−1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)ピバルアミド
(R)−N−(4−クロロ−2−フルオロ−5−(5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド
N−(3−(1−tert−ブチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−クロロベンジル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
N−(3−(1−tert−ブチル−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−クロロベンジル)ピバルアミド
N−(4−クロロ−3−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)−3−メトキシ−2,2−ジメチルプロパンアミド
N−(4−クロロ−3−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)ピバルアミド
N−(4−クロロ−2−フルオロ−5−(4,5−ジヒドロ−1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
N−(4−クロロ−2−フルオロ−5−(4,5−ジヒドロ−1−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)ピバルアミド
N−(4−クロロ−5−(1−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−フルオロベンジル)ピバルアミド
N−(4−クロロ−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メトキシベンジル)ピバルアミド
N−(4−クロロ−2−フルオロ−5−(1−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)ピバルアミド
N−(4−クロロ−2−フルオロ−5−(1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)ピバルアミド
N−(2,4−ジクロロ−5−(3−(4−(2−シクロプロピルエチニル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)ピバルアミド
N−(4−クロロ−5−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−フルオロベンジル)ピバルアミド
N−(4−クロロ−5−(1−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−フルオロベンジル)−2−フルオロベンズアミド
N−(4−クロロ−2−フルオロ−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)イソブチルアミド
N−(4−クロロ−5−(1−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−フルオロベンジル)−3−フルオロ−2,2−ジメチルプロパンアミド
THF(5.0mL)中のN−(4−クロロ−5−(1−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパンアミド(0.150g、0.330mmol)の溶液に、DAST(0.079g、0.495mmol)を0〜5℃で加え、室温で5〜6時間撹拌した。反応が完了した後、反応生成物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、濃縮し、得られた未精製物を、10.0%MeOH:DCM中の2%アンモニア溶液で溶出させる塩基性アルミナカラムクロマトグラフィで精製して、0.013gの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.13 (s, 6H), 4.32 (m, 3H), 4.46 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.94-7.97 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 12.61 (s, 1H); MS (m/z): 454.25 (M+H)+.
N−(4−クロロ−5−(1−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−フルオロベンジル)ピバルアミド
N−(4−クロロ−5−(3−(4−(2−シクロプロピルエチニル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−フルオロベンジル)ピバルアミド
N−(4−クロロ−2−フルオロ−5−(4,5−ジヒドロ−3−(4−(3,3−ジメチルブタ−1−イニル)フェニル)−5−オキソ−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)ピバルアミド
N−(4−クロロ−3−(1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)ピバルアミド
N−(4−クロロ−3−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)ピバルアミド
N−(4−クロロ−3−(1−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)ピバルアミド
N−(4−クロロ−3−(3−(4−(2−シクロプロピルエチニル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)ピバルアミド
N−(4−クロロ−3−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)ピバルアミド
N−(4−クロロ−3−(4,5−ジヒドロ−3−(4−(3,3−ジメチルブタ−1−イニル)フェニル)−5−オキソ−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)イソブチルアミド
N−(4−クロロ−3−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)イソブチルアミド
N−(4−クロロ−3−(3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)ピバルアミド
N−(4−クロロ−3−(3−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)ピバルアミド
N−(4−クロロ−3−(3−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)ピバルアミド
N−(4−クロロ−3−(3−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)ピバルアミド
N−(4−クロロ−3−(3−(3−フルオロ−4−(3,3−ジメチルブタ−1−イニル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)イソブチルアミド
表題化合物を、N−(4−クロロ−3−(3−(3−フルオロ−4−ヨードフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)イソブチルアミド(0.080g、0.155mmol)、3,3−ジメチルブタ−1−イン(0.019g、0.233mmol)、TBAF(0.121g、0.466mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(0.004g、0.006mmol)およびDMSO(3.0mL)を用いて、実施例111に記載される手順に従って調製して、0.009gの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.02 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.31 (s, 9H), 2.39-2.42 (m, 1H), 4.29 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.57-7.67 (m, 4H), 8.37 (m, 1H), 13.0 (br s, 1H); MS (m/z): 469.31 (M+H)+.
N−(4−クロロ−3−(3−(4−(2−シクロプロピルエチニル)−3−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)イソブチルアミド
N−(4−クロロ−3−(4,5−ジヒドロ−5−オキソ−3−(4−((ピロリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)ピバルアミド
N−(3−(3−(4−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−4−クロロベンジル)ピバルアミド
N−(4−クロロ−3−(4,5−ジヒドロ−3−(4−(5−イソプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−5−オキソ−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)ピバルアミド
N−(4−クロロ−3−(1−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)ピバルアミド
N−((6−シクロプロピル−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)メチル)ピバルアミド
EtOC:HCl(5.0mL)中のtert−ブチル(6−シクロプロピル−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)メチルカルバメート(0.100g)の溶液を、室温で6時間撹拌した。過剰な溶媒を除去し、DCM(5.0mL)、TEA(0.5mL)および塩化ピバロイル(0.045g)を窒素雰囲気下で反応混合物に加えた。反応生成物を室温で4時間撹拌した。過剰な溶媒を真空下で除去し、残渣を水で希釈し、EtOACで抽出し、濃縮して、0.020gの生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 0.98 (m, 4H), 1.12 (s, 9H), 2.73 (m, 1H), 4.27 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.13 (t, 1H), 8.19 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 8.40 (s, 1H), 12.75 (s, 1H); MS (m/z) : 460.30 (M+H)+
N−(4−クロロ−3−(1−(4−(2−シクロプロピルエチニル)−2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)ピバルアミド
表題化合物を、5−(5−(アミノメチル)−2−クロロフェニル)−2−(4−(2−シクロプロピルエチニル)−2−フルオロフェニル)−2H−1,2,4−トリアゾール−3(4H)−オン(0.100g、0.266mmol)、塩化ピバロイル(0.040g、0.319mmol)、THF(10.0mL)およびTEA(2mL)を用いて、実施例108に記載される手順に従って調製して、0.040gの所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 0.78 (m, 2H), 0.919 (m, 2H), 1.11 (br s, 9H), 1.56 (m, 1H), 4.28 (br d, 2H), 7.32-7.41 (m, 3H), 7.56 (br s, 3H), 8.16 (s, 1H), 12.46 (s, 1H); MS (m/z): 467.22 (M+H)+.
N−(4−クロロ−3−(5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)−2−メチルプロパン−2−スルホンアミド
6−(ジフルオロメチル)−5−(5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ニコチノニトリル
N−(4−クロロ−3−(5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)シクロブタンカルボキサミド
N−(4−クロロ−3−(5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)シクロペンタンカルボキサミド
N−((6−(ジフルオロメチル)−5−(5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)メチル)ピバルアミド
表題化合物を、DCM(10mL)中の3−(5−(アミノメチル)−2−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン(0.50g、0.12mmol)、塩化ピバロイル(0.018g、0.14mmol)、TEA(0.038g、0.37mmol)を用いて、実施例108に記載される手順に従って調製して、0.010gの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 1.18 (s, 9H), 4.38 (s, 2H), 7.24-7.63 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.61 (s, 1H); MS (m/z): 470.25 (M+H)+.
N−((6−(ジフルオロメチル)−5−(5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)メチル)イソブチルアミド
N−((6−(ジフルオロメチル)−5−(5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)メチル)プロパン−2−スルホンアミド
N−((6−(ジフルオロメチル)−5−(5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)メチル)シクロブタンカルボキサミド
N−(4−クロロ−3−(3−(4−(シクロプロピルエチニル)フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
N−(4−クロロ−3−(3−(4−(シクロプロピルエチニル)フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパンアミド
表題化合物を、1−(5−(アミノメチル)−2−クロロフェニル)−3−(4−(シクロプロピルエチニル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン(0.080g、0.228mmol)、DMF(5mL)、3−メトキシ−2,2−ジメチルプロパン酸(0.040g、0.342mmol)、BOP(0.151g、0.342mmol)、TEA(2.0mL)を用いて、実施例107に記載される手順に従って調製して、0.010gの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 0.75 (m, 2H), 0.83 (m, 2H), 1.10 (s, 6H), 1.51 (m, 1H), 3.34 (m 2H), 4.31 (br s, 2H), 4.85 (m, 1H), 7.37-7.50 (m, 3H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77-7.83 (m , 3H), 8.11 (br s, 1H), 12.56 (s, 1H); MS (m/z): 465.07 (M+H)+.
3−フルオロ−N−((6−(ジフルオロメチル)−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−2,2−ジメチルプロパンアミド
表題化合物を、N−((6−(ジフルオロメチル)−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパンアミド(0.060g、0.12mmol)、DAST(0.060g、0.37mmol)、DCM(10mL)を用いて、実施例134のステップ2に記載される手順に従って調製して、0.005gの所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 0.80 (br s, 6H), 4.22 (br s, 1H), 4.38-4.42 (m, 3H), 7.41-7.66 (m, 3H), 7.95 (br s, 1H), 8.08-8.11 (m, 2H), 8.61 (s, 1H); MS (m/z): 488.23 (M+H)+.
mPGES−1阻害剤をスクリーニングするためのインビトロプロトコール:
mPGES−1(ミクロソーム性プロスタグランジンEシンターゼ−1)は、エンドペルオキシド基質PGH2(プロスタグランジンH2)を変換して、グルタチオン(GSH)の存在下での異性化によってPGE2(プロスタグランジンE2)を生成するミクロソーム酵素である。mPGES−1阻害剤を、抗PGE2抗体に基づく検出法を用いて、mPGES−1存在下でPGH2からのPGE2の形成を阻害するそれらの能力を評価することにより、スクリーニングした。組換えヒトmPGES−1をCHO細胞内での発現によって自家作製した(Ouellet M et al. (2002), Protein Expression and Purification 26: 489 - 495)。40〜60μg/mLのタンパク質濃度の未精製ミクロソーム画分を用いてアッセイに着手した。試験化合物を100%ジメチルスルホキシド(DMSO)中で調製して、20mMの原液を得て、次にそれを0.1Mリン酸カリウム緩衝液および2mM EDTAを含有するアッセイ緩衝液を用いて希釈した。反応におけるDMSOの最終濃度は0.5%(v/v)であった。ネガティブコントロールは酵素以外の全てのアッセイ試薬からなっていた。ポジティブコントロールは、あらゆる阻害剤の非存在下における酵素反応からなっていた。試験化合物を、2.5mM GSHおよびmPGES−1酵素を含有するアッセイ緩衝液中で10分間インキュベートし、次にPGH2を15μMの濃度で1分間加えた。塩化第一スズ(11mg/ml)を添加して反応を停止させ、HTRFキット(CisBio)によってPGE2レベルを測定した(Masse F et al. (2005), Journal of Biomolecular Screening 10(6) 599 - 605; Goedken RE et al. (2008), Journal of Biomolecular Screening 13 (7): 619 - 625)。
A549細胞株におけるmPGES−1酵素の阻害を、IL−1βによって誘導されるPGE2放出の阻害としてモニターした。A549細胞を、10%FBSおよび1%ペニシリン−ストレプトマイシン溶液を含有するDMEM培地中、37℃、5%CO2において、維持した。細胞を、実験日に約40,000細胞/ウェルが得られるように、アッセイの24時間前に、96ウェルプレート内の、1%ペニシリン−ストレプトマイシンおよび2%FBSを含有するDMEMに播種した。総体積200μLの中でアッセイを行った。試験化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解して2mMの原液を調製し、次に単純DMEMを用いて希釈した。反応におけるDMSOの最終濃度は0.55%(v/v)であった。細胞を試験化合物で30分間処理し、次にIL−1βを10ng/mLの最終濃度で16〜20時間加えた。次に、プレートを4℃、1000rpmで10分間遠心した。上清を集め、96ウェルハーフエリアBlackwell EIA/RIAプレートにCisBio HTRFキットから供給されるPGE2−D2および抗PGE2クリプテート複合体を添加することにより分析した。アッセイプレートを4〜5℃で一晩インキュベートし、その後、Artemis(K−101)(日本)HTRFプレートリーダーで読み出し、PGE2レベルを検量線から推定して算出した。
Claims (25)
- 式(II)の化合物
式中、
X1、X2 、X3およびX4はそれぞれ独立してCHおよびNから選択され;
Lの各箇所は独立して−CH2NHC(O)−および−CH2NHS(O)2−から選択され;
Pの各箇所は独立して−CH2NHC(O)−および−CH2NHS(O)2−から選択され;
Qの各箇所は独立してC1−8アルキル、ハロC1−8アルキル、C1−8アルコキシC1−8アルキル、ヒドロキシC1−8アルキル、カルボキシルC1−8アルキル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、3〜15員ヘテロシクリル、および5〜14員ヘテロアリールから選択され;
Wの各箇所は独立してイソプロピル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、1−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル、1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イルおよびシクロプロピルから選択され;
R1の各箇所は独立してハロゲン、シアノ、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ハロC1−8アルコキシC1−8アルキル、ハロC1−8アルキル、C3−6シクロアルキル、5員ヘテロシクリルC1−8アルキル、5員ヘテロアリール、5員ヘテロアリールC1−8アルキル、および−C≡CRから選択され;
R2の各箇所は独立してハロゲン、シアノ、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ハロC1−8アルキル、C3−6シクロアルキル、5員ヘテロアリール、−C(O)NHR、−NHC(O)R、−S(O)2NHRおよび−C≡CRから選択され;
Rの各箇所は独立してC1−8アルキル、C3−12シクロアルキル、およびC6−14アリールから選択され;
「m」は0以上3以下の範囲の整数であり;
「n」は0以上3以下の範囲の整数であり;
「s」は0以上1以下の範囲の整数であり;
「t」は0以上1以下の範囲の整数であり;
ただし、(i)「s」および「t」は同時に「0」ではなく、(ii)「m」および「n」は同時に「0」ではない、
化合物またはその薬剤的に許容できる塩。 - R1の各箇所が独立してシアノ、Cl、F、CHF2、CF3、OCH3、CH3、(2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル、シクロプロピル、(ピロリジン−1−イル)メチル、5−イソプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル、3,3−ジメチルブタ−1−イニル、2−シクロプロピルエチニル、(2,5−ジクロロフェニル)エチニル、(4−クロロ−2−フルオロフェニル)エチニル、(3−クロロ−2−フルオロフェニル)エチニル、(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチニルまたは(2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチニルであり;「n」が1または2である、請求項1に記載の化合物。
- R2の各箇所が独立してシアノ、Cl、F、CH3、CF3、OCH3、3−(4−クロロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、シクロプロパンカルボキサミド、3,3−ジメチルブタ−1−イニル、2−シクロプロピルエチニル、−CONH−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]、−CONH−[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル]または−CONH−[3−(ジフルオロメチル)フェニル]であり;「m」が1または2である、請求項1または2に記載の化合物。
- Qがイソプロピル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、1−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル、1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル、1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、2−フルオロフェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラン−2−イル、(S)−テトラヒドロフラン−2−イル、(R)−テトラヒドロフラン−2−イル、イソオキサゾリルまたは1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルであり;「s」が1であり;「t」が0である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- 「t」が1であり;「s」が0である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- 式(III)の化合物
式中、
X1、X2およびX3はそれぞれ独立してCHおよびNから選択され;
Pは−CH2NHC(O)−および−CH2NHS(O)2−から選択され;
QはC1−8アルキル、ハロC1−8アルキル、C1−8アルコキシC1−8アルキル、ヒドロキシC1−8アルキル、カルボキシルC1−8アルキル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、3〜15員ヘテロシクリル、および5〜14員ヘテロアリールから選択され;
R1の各箇所は独立してハロゲン、シアノ、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ハロC1−8アルキルおよびC3−6シクロアルキルから選択され;
R2の各箇所は独立してハロゲン、シアノ、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ハロC1−8アルキル、C3−6シクロアルキル、5員ヘテロアリール、−C(O)NHR、−NHC(O)R、−S(O)2NHRおよび−C≡CRから選択され;
Rの各箇所は独立してC1−8アルキル、C3−12シクロアルキル、およびC6−14アリールから選択され;
「m」は0以上3以下の範囲の整数であり;
「n」は0以上3以下の範囲の整数であり;ただし、「m」および「n」は同時に「0」ではない、
化合物またはその薬剤的に許容できる塩。 - X1、X2、およびX3がCHである、請求項6に記載の化合物。
- R1の各箇所が独立してシアノ、Cl、F、CHF2、CF3、OCH3、CH3またはシクロプロピルであり、
R2の各箇所が独立してシアノ、Cl、F、CH3、CF3、またはOCH3であり、
Pが−CH2NHC(O)−であり、
「m」が1または2であり、
「n」が0、1、または2であり、
Qがイソプロピル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、1−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル、1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル、1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、2−フルオロフェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラン−2−イル、(S)−テトラヒドロフラン−2−イル、(R)−テトラヒドロフラン−2−イル、イソオキサゾリルまたは1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルである、
請求項6または7に記載の化合物。 - 以下から選択される化合物およびその薬剤的に許容できる塩:
4−(3−(2−クロロ−5−(シクロプロパンカルボキサミドメチル)フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−メトキシ−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
N−(4−クロロ−3−(1−(4−(3−(4−クロロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−メトキシフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)シクロプロパンカルボキサミド;
4−(3−(2−クロロ−5−(シクロプロパンカルボキサミドメチル)フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−N−(3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル)−2−メトキシベンズアミド;
N−(4−クロロ−3−(1−(4−(シクロプロパンカルボキサミド)−3−メトキシフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)シクロプロパンカルボキサミド;
4−(3−(2−クロロ−5−(シクロプロパンカルボキサミドメチル)フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−N−(3−(ジフルオロメチル)フェニル)−2−メトキシベンズアミド;
4−(3−(2−クロロ−5−(シクロプロパンカルボキサミドメチル)フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
N−(4−クロロ−3−(3−(4−((2,5−ジクロロフェニル)エチニル)−2−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)シクロプロパンカルボキサミド;
N−(4−クロロ−3−(3−(4−((4−クロロ−2−フルオロフェニル)エチニル
)−2−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)シクロプロパンカルボキサミド;
N−(4−クロロ−3−(3−(2−フルオロ−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチニル)フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)シクロプロパンカルボキサミド;
N−(4−クロロ−3−(3−(4−((3−クロロ−2−フルオロフェニル)エチニル)−2−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)シクロプロパンカルボキサミド;
N−(4−クロロ−3−(3−(4−((2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチニル)−2−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)シクロプロパンカルボキサミド;
N−(4−クロロ−3−(1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−フルオロベンジル)ピバルアミド;
N−(4−クロロ−2−フルオロ−3−(5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)ピバルアミド;
N−(4−クロロ−3−(1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−フルオロベンジル)ピバルアミド;
N−(4−クロロ−2−フルオロ−3−(1−(4−メトキシフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)ピバルアミド;
N−(4−クロロ−2−フルオロ−3−(3−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)ピバルアミド;
N−(4−クロロ−3−(3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−フルオロベンジル)ピバルアミド;
N−(4−クロロ−3−(1−(4−シアノフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−フルオロベンジル)ピバルアミド;
N−(4−クロロ−3−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−フルオロベンジル)ピバルアミド;
N−(4−クロロ−3−(3−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)シクロプロパンカルボキサミド;
N−(4−クロロ−3−(3−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)シクロプロパンカルボキサミド;
N−(4−クロロ−2−フルオロ−3−(5−オキソ−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)ピバルアミド;
N−(4−クロロ−2−フルオロ−3−(5−オキソ−1−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)ピバルアミド;
N−(4−クロロ−2−フルオロ−3−(5−オキソ−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)ピバルアミド;
N−(4−クロロ−3−(1−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−フルオロベンジル)ピバルアミド;
N−(4−クロロ−3−(5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド;
N−(4−クロロ−3−(5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)ピバルアミド;
(R)−N−(4−クロロ−3−(5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
N−(4−クロロ−3−(5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)シクロプロパンスルホンアミド;
N−(4−クロロ−3−(5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)−2−フルオロベンズアミド;
N−(4−クロロ−3−(5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)イソキサゾール−5−カルボキサミド;
N−(3−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,4−ジメチルベンジル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド;
(R)−N−(2,4−ジメチル−3−(5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
N−(3−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,4−ジメチルベンジル)ピバルアミド;
(S)−N−(4−クロロ−3−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)−テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
N−(4−クロロ−3−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド;
N−(4−クロロ−2−フルオロ−3−(4,5−ジヒドロ−3−(4−(3,3−ジメチルブタ−1−イニル)フェニル)−5−オキソ−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)ピバルアミド;
N−(4−クロロ−3−(3−(4−(2−シクロプロピルエチニル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−フルオロベンジル)ピバルアミド;
N−(4−クロロ−2−フルオロ−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド;
N−(4−クロロ−2−フルオロ−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)ピバルアミド;
N−(4−クロロ−3−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)−3−ヒド
ロキシ−2,2−ジメチルプロパンアミド;
N−(4−クロロ−3−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド;
(R)−N−(4−クロロ−2−フルオロ−5−(5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド;
N−(4−クロロ−3−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)−3−メトキシ−2,2−ジメチルプロパンアミド;
N−(4−クロロ−3−(1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)ピバルアミド;
N−(4−クロロ−5−(1−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−フルオロベンジル)ピバルアミド;
N−(4−クロロ−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メトキシベンジル)ピバルアミド;
N−(4−クロロ−2−フルオロ−5−(1−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)ピバルアミド;
N−(4−クロロ−2−フルオロ−5−(1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)ピバルアミド;
N−(2,4−ジクロロ−5−(3−(4−(2−シクロプロピルエチニル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)ピバルアミド;
N−(4−クロロ−5−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−フルオロベンジル)ピバルアミド;
N−(4−クロロ−5−(1−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−フルオロベンジル)−2−フルオロベンズアミド;
N−(4−クロロ−2−フルオロ−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)イソブチルアミド;
N−(4−クロロ−5−(1−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−フルオロベンジル)−3−フルオロ−2,2−ジメチルプロパンアミド;
N−(4−クロロ−5−(1−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−フルオロベンジル)ピバルアミド;
N−(4−クロロ−5−(3−(4−(2−シクロプロピルエチニル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−フルオロベンジル)ピバルアミド;
N−(4−クロロ−2−フルオロ−5−(4,5−ジヒドロ−3−(4−(3,3−ジメチルブタ−1−イニル)フェニル)−5−オキソ−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)ピバルアミド;
N−(4−クロロ−3−(1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4
,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)ピバルアミド;
N−(4−クロロ−3−(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)ピバルアミド;
N−(4−クロロ−3−(1−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)ピバルアミド;
N−(4−クロロ−3−(3−(4−(2−シクロプロピルエチニル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)ピバルアミド;
N−(4−クロロ−3−(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)ピバルアミド;
N−(4−クロロ−3−(4,5−ジヒドロ−3−(4−(3,3−ジメチルブタ−1−イニル)フェニル)−5−オキソ−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)イソブチルアミド;
N−(4−クロロ−3−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)イソブチルアミド;
N−(4−クロロ−3−(3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)ピバルアミド;
N−(4−クロロ−3−(3−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)ピバルアミド;
N−(4−クロロ−3−(3−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)ピバルアミド;
N−(4−クロロ−3−(3−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)ピバルアミド;
N−(4−クロロ−3−(3−(3−フルオロ−4−(3,3−ジメチルブタ−1−イニル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)イソブチルアミド;
N−(4−クロロ−3−(3−(4−(2−シクロプロピルエチニル)−3−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)イソブチルアミド;
N−(4−クロロ−3−(4,5−ジヒドロ−5−オキソ−3−(4−((ピロリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)ピバルアミド;
N−(3−(3−(4−((2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−4−クロロベンジル)ピバルアミド;
N−(4−クロロ−3−(4,5−ジヒドロ−3−(4−(5−イソプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−5−オキソ−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)ピバルアミド;
N−(4−クロロ−3−(1−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)ピバルアミド;
N−(4−クロロ−3−(1−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)イソブチルアミド;
N−(4−クロロ−3−(1−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)ピバルアミド;
N−(4−クロロ−3−(1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)ピバルアミド;
N−(4−クロロ−3−(1−(3−(トリフルオロメチル)−4−メチルフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)ピバルアミド;
N−(4−クロロ−3−(1−(4−(トリフルオロメチル)−2−メチルフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)ピバルアミド;
N−(4−クロロ−3−(1−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)ピバルアミド;
N−(4−クロロ−3−(1−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)イソブチルアミド;
N−(4−クロロ−3−{5−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}ベンジル)プロパン−2−スルホンアミド;
N−(4−クロロ−3−(1−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)ピバルアミド;
N−(3−(4,5−ジヒドロ−1−(4−(3,3−ジメチルブタ−1−イニル)フェニル)−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,4−ジメチルベンジル)イソブチルアミド;
N−(3−(1−(4−(2−シクロプロピルエチニル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,4−ジメチルベンジル)ピバルアミド;
N−(4−クロロ−3−(3−(4−(2−シクロプロピルエチニル)−3−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)ピバルアミド;
N−(4−クロロ−3−(1−(4−(2−シクロプロピルエチニル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)ピバルアミド;
N−(4−クロロ−3−(3−(4−(2−シクロプロピルエチニル)−2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)ピバルアミド;
N−(3−(1−(4−(2−シクロプロピルエチニル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,4−ジメチルベンジル)−3−フルオロ−2,2−ジメチルプロパンアミド;
N−(3−(1−(3−フルオロ−4−(3,3−ジメチルブタ−1−イニル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,4−ジメチルベンジル)イソブチルアミド;
N−(4−クロロ−3−(4,5−ジヒドロ−3−(4−((3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)フェニル)−5−オキソ−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)ピバルアミド;
N−(4−クロロ−2−フルオロ−3−(1−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3
−イル)ベンジル)ピバルアミド;
N−(4−クロロ−3−(1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−フルオロベンジル)ピバルアミド;
N−(4−クロロ−3−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)−3−フルオロ−2,2−ジメチルプロパンアミド;
N−((6−シクロプロピル−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)メチル)ピバルアミド;
N−(4−クロロ−3−(1−(4−(2−シクロプロピルエチニル)−2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)ピバルアミド;
N−(4−クロロ−3−(5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)−2−メチルプロパン−2−スルホンアミド;
N−(4−クロロ−3−(5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)シクロブタンカルボキサミド;
N−(4−クロロ−3−(5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)シクロペンタンカルボキサミド;
N−((6−(ジフルオロメチル)−5−(5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)メチル)ピバルアミド;
N−((6−(ジフルオロメチル)−5−(5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)メチル)イソブチルアミド;
N−((6−(ジフルオロメチル)−5−(5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)メチル)プロパン−2−スルホンアミド;
N−((6−(ジフルオロメチル)−5−(5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)メチル)シクロブタンカルボキサミド;
N−(4−クロロ−3−(3−(4−(シクロプロピルエチニル)フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド;
N−(4−クロロ−3−(3−(4−(シクロプロピルエチニル)フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパンアミド;
3−フルオロ−N−((6−(ジフルオロメチル)−5−(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−2,2−ジメチルプロパンアミド。 - 以下から選択される化合物およびその薬剤的に許容できる塩:
3−(5−(アミノメチル)−2−クロロフェニル)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン;
N−(4−クロロ−3−(5−オキソ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンジル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド;
N−(4−クロロ−3−(4,5−ジヒドロ−3−(4−ヨードフェニル)−5−オキソ−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)ピバルアミド。 - 請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物および薬剤的に許容できる賦形剤を含む、医薬組成物。
- 薬剤的に許容できる賦形剤が担体または希釈剤である、請求項14に記載の医薬組成物。
- 有効量の請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物を含む、対象におけるmPGES−1介在性の疾患、障害または症候群を治療するための組成物。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物を含む、炎症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、疼痛、炎症性疼痛、慢性疼痛、急性痛、発熱、片頭痛、頭痛、腰痛、線維筋痛症、筋筋膜障害、ウイルス感染、インフルエンザ、感冒、帯状疱疹、C型肝炎、エイズ、細菌感染症、真菌感染症、月経困難症、熱傷、外科または歯科処置、悪性過剰プロスタグランジンE症候群、古典的バーター症候群、滑膜炎、アテローム性動脈硬化症、痛風、関節炎、変形性関節症、若年性関節炎、関節リウマチ、若年発症型関節リウマチ、リウマチ熱、強直性脊椎炎、ホジキン病、全身性エリテマトーデス、脈管炎、膵炎、腎炎、滑液包炎、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ブドウ膜炎、創傷治癒、皮膚炎、湿疹、乾癬、脳卒中、真性糖尿病、癌、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、鼻炎、潰瘍、軽度〜中程度に活性の潰瘍性大腸炎、家族性大腸腺腫症、冠動脈心疾患、並びにサルコイドーシスからなる群から選択される疾患、障害、症候群または状態を治療するための組成物。
- 疾患、障害、症候群または状態が疼痛である、請求項17に記載の組成物。
- 疾患、障害、症候群または状態が慢性の疼痛、急性の疼痛、関節リウマチ痛または骨関節炎痛である、請求項17に記載の組成物。
- 式(II)の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を調製するための方法であって、
X1、X2、X3およびX4はそれぞれ独立してCHおよびNから選択され;
Lの各箇所は独立して−CH2NHC(O)−および−CH2NHS(O)2−から選択され;
Pの各箇所は独立して−CH2NHC(O)−および−CH2NHS(O)2−から選択され;
Qの各箇所は独立してC1−8アルキル、ハロC1−8アルキル、C1−8アルコキシC1−8アルキル、ヒドロキシC1−8アルキル、カルボキシルC1−8アルキル、C3−12シクロアルキル、C6−14アリール、3〜15員ヘテロシクリル、および5〜14員ヘテロアリールから選択され;
Wの各箇所は独立してイソプロピル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、1−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル、1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イルおよびシクロプロピルから選択され;
R1の各箇所は独立してハロゲン、シアノ、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ハロC1−8アルコキシC1−8アルキル、ハロC1−8アルキル、C3−6シクロアルキル、5員ヘテロシクリルC1−8アルキル、5員ヘテロアリール、5員ヘテロアリールC1−8アルキル、および−C≡CRから選択され;
R2の各箇所は独立してハロゲン、シアノ、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、ハロC1−8アルキル、C3−6シクロアルキル、5員ヘテロアリール、−C(O)NHR、−NHC(O)R、−S(O)2NHRおよび−C≡CRから選択され;
Rの各箇所は独立してC1−8アルキル、C3−12シクロアルキル、およびC6−14アリールから選択され;
PG1はアミン保護基を表し;
「m」は0以上3以下の範囲の整数であり;
「n」は0以上3以下の範囲の整数であり;
「s」は0以上1以下の範囲の整数であり;
「t」は0以上1以下の範囲の整数であり;
ただし、(i)「s」および「t」は同時に「0」ではなく;(ii)「m」および「n」は同時に「0」ではない、
式(II)の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を調製するための方法。 - 式(中間体IIA*)のイソシアン酸塩が対応する酸、アミドまたは酸ハロゲン化物誘導体から得られる、請求項20に記載の方法。
- 式(中間体IIA*)の化合物がDCM、トルエンまたはEDC中で式(中間体IIB*)の化合物と反応させられる、請求項20に記載の方法。
- 中間体IIC*が単離されない、請求項20に記載の方法。
- PG1がtert−ブトキシカルボニルである、請求項20に記載の方法。
- 式(中間体IIC*)の化合物が有機酸を用いて式(II)の化合物に変換される、請求項20に記載の方法。
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