JP5952522B2 - セルロース誘導体微粒子、その分散液、その分散体及び診断薬 - Google Patents
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Description
すなわち、粒径が小さく、水の中でも溶解せず、かつ安定的に分散して存在できるセルロース誘導体微粒子は未だ明らかになっていない。このようなセルロース誘導体微粒子はセルロース微粒子同様に様々な用途への展開が期待される。そのうちの一つの例として診断薬用担体が挙げられる。
(2)前記置換の置換度が2.5以下であることを特徴とする上記(1)に記載のセルロース誘導体微粒子。
(3)前記置換の置換度が1.0以下であることを特徴とする上記(2)に記載のセルロース誘導体微粒子。
(4)前記置換基が、カルボキシル基、アミノ基、4級アンモニウム基、ヒドロキシアルキル基、アルキル基、アセチル基、シアノエチル基、硫酸基、および少なくとも2つ以上の水酸基同士を結合する架橋基のいずれか1種類以上を含んでいることを特徴とする上記(1)〜(3)のいずれかに記載のセルロース誘導体微粒子。
(5)セルロース以外の成分が化学結合または物理吸着を介して担持されていることを特徴とする上記(1)〜(4)のいずれかに記載のセルロース誘導体微粒子。
(6)担持される前記セルロース以外の成分が他の成分と特異的に相互作用する物質を含むことを特徴とする上記(5)に記載のセルロース誘導体微粒子。
(7)担持される前記セルロース以外の成分が生体材料を含むことを特徴とする上記(5)または(6)に記載のセルロース誘導体微粒子。
(8)生体材料が抗原または抗体を含むことを特徴とする上記(7)に記載のセルロース誘導体微粒子。
(9)上記(1)〜(8)のいずれかに記載のセルロース誘導体微粒子を含むことを特徴とする診断薬。
(10)セルロース誘導体微粒子が上記(5)〜(8)のいずれかに記載のセルロース誘導体微粒子であって、担持されるセルロース以外の成分が検査対象物質と特異的に相互作用する物質を含むことを特徴とする上記(9)に記載の診断薬。
(11)セルロース誘導体微粒子のCV値が30%以下であることを特徴とする上記(9)または(10)に記載の診断薬。
(12)診断が免疫血清診断であることを特徴とする上記(9)〜(11)のいずれかに記載の診断薬。
(13)上記(9)〜(12)のいずれかに記載の診断薬と検体とを混合し、検体中の検査対象物質を検出することを特徴とする検体検出方法。
(14)診断薬が上記(10)〜(12)のいずれかに記載の診断薬であり、セルロース誘導体微粒子の凝集度合いから検体中の検査対象物質を検出することを特徴とする上記(13)に記載の検体検出方法。
(15)上記(1)〜(8)のいずれかに記載のセルロース誘導体微粒子が液体に分散していることを特徴とする分散液。
(16)上記(1)〜(8)のいずれかに記載のセルロース誘導体微粒子が固体表面に固定または固体中に分散されていることを特徴とする成型体。
本発明におけるセルロース誘導体微粒子とはセルロース誘導体からなる微粒子であり、その製造方法は特に限定されない。例えば、セルロースを微粒子状に成型した後に誘導体化を行う、予め誘導体化されたセルロース誘導体を微粒子状に成形する、など任意の方法で作製することができる。当然、原料となるセルロースも特に限定されるものではなく、再生セルロース、精製セルロース及び天然セルロース等のセルロースを用いることができる。本発明では、天然セルロースを銅アンモニア溶液に溶解し、凝固液と混合することでミクロ相分離を生起させ、粒子濃厚相を微粒子として取り出す方法によりセルロースを微粒子状に成形し、その後微粒子の誘導体化を行った。
本発明におけるセルロース誘導体の置換度は特に限定されるものではない。しかしながら親水性であるためには置換度が2.5以下であることが好ましい。これ以上置換度が高いと本発明の目的である親水性が達成できなくなる場合がある。また置換度が2.5以下でも置換基の種類によっては水溶性であり、水の中での使用が困難になる場合もある。そのような場合には目的の置換基に加え架橋構造を導入してやる事ができる。これによりセルロースを水に不溶化させることができる。置換基の種類、置換する水酸基の位置などにより親水性の度合いが変化するため、親水性であるための置換度を一概に規定することは難しいが、より好ましくは2.0以下、さらに好ましくは1.5以下、特に好ましくは1.0以下、最も好ましくは0.5以下である。
CV値=(電子顕微鏡画像より求めた体積粒度分布における標準偏差)/(電子顕 微鏡画像より求めた体積平均メジアン径)×100
本発明におけるセルロース誘導体微粒子のCV値は特に規定されるものではない。ただし診断薬として用いる場合は30%以下が好ましい。CV値が30%を超えると、診断薬としての診断の正確性に悪影響が出る。より好ましくは25%以下であり、更に好ましくは20%以下である。一般的にCV値が小さければ診断の正確性は向上するが、CV値が小さくなりすぎると製造の手間やコストが大きくなってしまう。コストと正確性のバランスを考えると1%以上が好ましい。
本発明におけるセルロース誘導体に担持させる生体材料とは生体から得られる様々な材料を指し、その種類は特に限定されない。それらの一例としては、コラーゲン、ゼラチン、フィブロイン、へパリン、ヒアルロン酸、デンプン、キチン、キトサン、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、核酸、炭水化物、脂肪酸、テルペノイド、カロテノイド、テトラピロール、補因子、ステロイド、フラボノイド、アルカノイド、ポリケチド、配糖体、酵素、抗体、抗原、などが挙げられる。それらをセルロース誘導体微粒子に担持させることで、セルロース誘導体微粒子の生体適合性の向上や診断薬としての利用等が可能となる。
本発明における検査対象物質とは、免疫血清検査、血液検査、細胞検査、遺伝子検査、などの検査などにおける測定対象を指しその種類は特に限定されない。例えば、癌マーカー、ホルモン、感染症、自己免疫、血漿蛋白、TDM、凝固・線溶、アミノ酸、ペプチド、蛋白、遺伝子、細胞、などが挙げられる。より具体的には、CEA、AFP、フェリチリン、β2マイクロ、PSA、CA19−9、CA125、BFP、エラスターゼ1、ペプシノーゲン1・2、便潜血、尿中β2マイクロ、PIVKA−2、尿中BTA、インスリン、E3、HCG、HPL、LH、HCV抗原、HBs抗原、HBs抗体、HBc抗体、HBe抗原、HBe抗体、HTLV−1抗体、HIV抗体、トキソプラズマ抗体、梅毒、ASO、A型インフルエンザ抗原、A型インフルエンザ抗体、B型インフルエンザ抗原、B型インフルエンザ抗体、ロタ抗原、アデノウィルス抗原、ロタ・アデノウィルス抗原、A群レンサ球菌、B群レンサ球菌、カンジダ抗原、CD菌、クリプトロッカス抗原、コレラ菌、髄膜炎菌抗原、顆粒菌エラスターゼ、ヘリコバクターピロリ抗体、O157抗体、O157抗原、レプトスピラ抗体、アスペルギルス抗原、MRSA、RF、総IgE、LEテスト、CRP、IgG,A,M、IgD、トランスフェリン、尿中アルブミン、尿中トランスフェリン、ミオグロビン、C3・C4、SAA、LP(a)、α1−AC、α1−M、ハプトグロビン、マイクロトランスフェリン、APRスコア、FDP、Dダイマー、プラスミノーゲン、AT3、α2PI、PIC、PAI−1、プロテインC、凝固第X3因子、IV型コラーゲン、ヒアルロン酸、GHbA1c、各種抗原、各種抗体、各種ウィルス、各種菌、各種アミノ酸、各種ペプチド、各種蛋白質、各種DNA、各種細胞、等が挙げられる。
本発明においてセルロース誘導体微粒子を診断薬として用いると、検査対象物質が存在した場合に生じる変化を検出することで診断を行うことが可能になる。その変化は測定原理に応じて様々なものがあり、濁度、色調、粒径、電位、吸光度、光透過度、他物質との相互作用、など様々な変化を測定に用いる事ができる。またその変化の検出方法もそれぞれに応じたものを選択する事ができ、機器を用いた読み取りや目視判断などが利用できる。本発明では後述するように紫外可視分光光度計を用いて特定波長の吸光度変化を測定した。
本発明におけるセルロース誘導体微粒子は、診断薬のように任意の液体中に分散させて用いることもできる。また、任意の固体中に分散させて用いることや、固体表面に微粒子を固定化させて用いること等も可能である。またセルロース誘導体微粒子を着色することにより、微粒子の視認性を向上させたり、検出感度を向上させたりすることも可能である。
また、例えばその他成分と特異的に相互作用する物質を担持させる例として診断薬について詳細に述べたが、診断薬以外に吸着剤、徐放剤およびカラム担体などにも応用できる。
<高圧ホモジナイザーによる分散処理>
マイクロフルイディックス社製油圧式超高圧ホモジナイザーM−110−E/Hを用いた。その際の処理圧力は50MPaであり、高圧部であるチャンバーを10回通す操作を行った。
必要な倍率に応じて次の2種類の電子顕微鏡を用い、セルロース微粒子の観察を行った。日本電子株式社製透過型電子顕微鏡JEM2000EX(100kVの加速電圧および5万倍または10万倍の倍率で観察)、日本電子株式会社製走査型電子顕微鏡JSM−6380(10kVの加速電圧および2万倍の倍率で観察)を用いた。セルロース誘導体微粒子分散液から粉末状セルロース誘導体微粒子への乾燥は、特に記載のない限り、セルロース誘導体微粒子分散液を液体窒素で急速凍結し減圧させることで凍結減圧乾燥を行った。
上記のようにして得られた画像を、マウンテック社製画像解析式粒度分布測定ソフトウェアMac−View,Ver.3を用いて解析した。その測定個数は正確性を確保するために100個以上とし、一枚の画像に映る粒子が100個に満たない場合は2枚以上の画像を解析した。
上記と同様の方法で粉末状カルボキシル化セルロース微粒子を調整し、日本電子製核磁気共鳴測定装置JNM−ECA400を用いて1H−核磁気共鳴スペクトルを測定した。スペクトルよりセルロース骨格のC1に結合しているプロトンと、カルボキシルメチル基のメチレンプロトンの積分値比を読み取り置換度を算出した。以下の条件にて測定を行った。
測定溶媒:11wt%重苛性ソーダ溶液(重水および重苛性ソーダより調整)
C1プロトン出現位置:4.13ppm
メチレンプロトン出現位置:3.37ppm、3.65ppm
<セルロース微粒子のアミノ化の確認>
従来公知の方法でケルダール法による分析を行い、アミノ化セルロース微粒子中に含まれる窒素量を定量しアミノ化セルロースの分子量から置換度を算出した。ただし架橋構造を含み分子量が定義できないものに関しては置換度の算出が不可能なので行わなかった。
<セルロース微粒子のその他誘導体化の確認>
上記カルボキシル化の確認同様に、それぞれの置換基に応じた出現位置とC1プロトン出現位置の積分値を比較する事で置換度の算出を行った。
<セルロース微粒子の架橋化の確認>
架橋前のセルロース微粒子重量と架橋後のセルロース微粒子重量を測定し、重量の増量値より架橋の置換度の算出を行った。
紫外可視分光光度計(日本分光株式会社製、V−630)を用いて測定を行った。以下の条件にて測定を行った。
検体:3.0μl
希釈液:160μl
診断薬量:40μl
測定波長:600nm
測定ポイント:検体と混合直後と5分後の吸光度変化値を測定
反応温度:37℃
アセトン:和光純薬工業株式会社製、特級
イソプロピルアルコール:キシダ化学株式会社製、特級
ジメチルスルホキシド:和光純薬工業株式会社製、特級
テトラヒドロフラン:和光純薬工業株式会社製、特級
クロロ酢酸ナトリウム:和光純薬工業株式会社製
2−クロロエチルアミン塩酸塩:和光純薬工業株式会社製
エピクロルヒドリン:和光純薬工業株式会社製
2−モルホリノエタンスルホン酸(MES緩衝液用):株式会社同仁化学研究所製
リン酸二ナトリウム12水和物(リン酸緩衝液用):和光純薬工業株式会社製
リン酸二水素カリウム(リン酸緩衝液用):和光純薬工業株式会社製
2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール塩酸塩(Tris緩衝液用):Merck社製
1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC):株式会社同仁化学研究所製
抗CRP抗体:和光純薬工業株式会社製、Anti Human CRP モノクローナル抗体
CRP抗原:和光純薬工業株式会社製、LT・CRP−HSキャリブレーターセットT
(抗原濃度5種類:0.4、1.2、3.5、16.0、35.0mg/dl)
その他実施例中に特に記載のない限り、和光純薬工業株式会社製の試薬を用いた。
従来公知の方法で、セルロース濃度0.37wt%、銅濃度0.13wt%、アンモニア濃度1.00wt%の銅アンモニアセルロース溶液を調製した。さらにテトラヒドロフラン濃度89.0wt%、水濃度11.0wt%の凝固液を調製した。
マグネティックスターラーを用い凝固液5000gをゆっくり攪拌しながら、調製しておいた銅アンモニアセルロース溶液500gを添加した。5秒程度攪拌を継続したのちに10wt%の硫酸1000gを加え中和、再生を行い、セルロース微粒子を含有したスラリー6500gを得た。
得られたスラリーを10000rpmの速度で10分間遠心分離した。沈殿物をデカンテーションにより取り出し、脱イオン水を注入して攪拌し、再び遠心分離した。PHが6.0〜7.0になるまでこの操作を数回繰り返し、その後高圧ホモジナイザーによる分散処理を行い、セルロース微粒子分散液150gを得た。得られたセルロース微粒子の平均粒径を測定した結果、261nmであった。またそのCV値は18%であった。
実施例1で調整した平均粒径261nmのセルロース微粒子分散液を用い、加えるクロロ酢酸ナトリウムの量が140mg(セルロース:クロロ酢酸ナトリウムのモル比が1.0:1.0)であること以外は実施例1と同様の方法でセルロースのカルボキシル化を行った。得られたカルボキシル化セルロース微粒子の平均粒径を測定した結果、263nmだった。またそのCV値は21%であった。置換度は、0.157であった。
実施例1で調整した平均粒径261nmのセルロース微粒子分散液を用い、加えるクロロ酢酸ナトリウムの量が280mg(セルロース:クロロ酢酸ナトリウムのモル比が1.0:2.0)であること以外は実施例1と同様の方法でセルロースのカルボキシル化を行った。得られたカルボキシル化セルロース微粒子の平均粒径を測定した結果、266nmだった。またそのCV値は22%であった。置換度は、0.312であった。
実施例1で調整した平均粒径261nmのセルロース微粒子分散液を用い、加えるクロロ酢酸ナトリウムの量が560mg(セルロース:クロロ酢酸ナトリウムのモル比が1.0:4.0)であること以外は実施例1と同様の方法でセルロースのカルボキシル化を行った。得られたカルボキシル化セルロース微粒子の平均粒径を測定した結果、269nmだった。またそのCV値は22%であった。置換度は、0.486であった。
実施例1で調整した平均粒径261nmのセルロース微粒子分散液を用い、加えるクロロ酢酸ナトリウムの量が700mg(セルロース:クロロ酢酸ナトリウムのモル比が1.0:5.0)であること以外は実施例1と同様の方法でセルロースのカルボキシル化を行った。得られたカルボキシル化セルロース微粒子の平均粒径を測定するために電子顕微鏡画像を撮影したところ、網目状の構造になっていることが確認された。なお置換度は、0.540であった。
セルロース誘導体がカルボキシル化セルロースの場合、置換度が0.54になると水に溶解しやすくなり、粒子形状を保てなかった。
実施例1で調整した平均粒径261nmのセルロース微粒子分散液を用い、加える11%苛性ソーダの量が4.50g(セルロース:苛性ソーダのモル比が1.0:10.0)、クロロ酢酸ナトリウムの量が7.0g(セルロース:クロロ酢酸ナトリウムのモル比が1.0:50.0)であること以外は実施例1と同様の方法でセルロースのカルボキシル化を行った。反応終了後に遠心分離機を用いた水洗を試みたが、生成したカルボキシル化セルロースが反応溶媒である85%イソプロピルアルコール(15%は水)に溶解してしまっており回収する事はできなかった。
銅アンモニアセルロース溶液のアンモニア濃度が6.3wt%、凝固液がイソプロピルアルコールであること以外は実施例1と同様の方法で、平均粒径が9.2nm、CV値が20%のセルロース微粒子を得た。さらに実施例3と同様の方法でセルロースのカルボキシル化を行い、平均粒径が9.8nm、CV値が20%、置換度が0.320のカルボキシル化セルロース微粒子を得た。
銅アンモニアセルロース溶液のアンモニア濃度が8.5%、凝固液がテトラヒドロフラン90.0wt%、水10.0wt%であること以外は実施例1と同様の方法で、平均粒径が521nm、CV値が26%のセルロース微粒子を得た。さらに実施例1と同様の方法でセルロースのカルボキシル化を行い、平均粒径が524nm、CV値が28%、置換度が0.151のカルボキシル化セルロース微粒子を得た。
従来公知の方法でスプレードライ法により平均粒子径5121nm、CV値10%のセルロース微粒子を得た。さらに実施例3と同様の方法でセルロースのカルボキシル化を行い、平均粒径が5020nm、CV値が11%、置換度が0.325のカルボキシル化セルロース微粒子を得た。
実施例1で調整した平均粒径261nmのセルロース微粒子分散液を純水に分散し、水中の粒子濃度が1.0wt%になるように調整し、20g(内、セルロース分は0.2g)のセルロース微粒子分散液を用意した。次いで、実施例1同様に温度を50℃に調整し、攪拌しながら苛性ソーダを加え、水中の苛性ソーダ濃度が9.0wt%になるよう調整し、30分攪拌を継続した。更に2−クロロエチルアミン塩酸塩430mg(セルロース:2−クロロエチルアミン塩酸塩のモル比が1.0:3.0)を加えた。3時間の間、攪拌および還流を継続し、セルロースの1級アミノ化を行った。3時間経過後に、実施例1と同様にして、1級アミノ化セルロース微粒子分散液100gを得た。得られた1級アミノ化セルロース微粒子は平均粒径259nm、CV値19%、置換度0.099であった。
用いる2−クロロエチルアミン塩酸塩の量を1.43g(セルロース:2−クロロエチルアミン塩酸塩のモル比が1.0:10.0)としたこと以外は、実施例7と同様の方法で1級アミノ化セルロース微粒子分散液100gを得た。得られた1級アミノ化セルロース微粒子は平均粒径270nm、CV値18%、置換度0.209であった。
用いる2−クロロエチルアミン塩酸塩の量を7.16g(セルロース:2−クロロエチルアミン塩酸塩のモル比が1.0:30.0)としたこと以外は、実施例7と同様の方法で1級アミノ化セルロース微粒子分散液100gを得た。得られた1級アミノ化セルロース微粒子は平均粒径268nm、CV値21%、置換度0.323であった。
用いる反応剤を2−クロロエチルトリメチルアンモニウムクロリド9.56g(セルロース:2−クロロエチルトリメチルアンモニウムクロリドのモル比が1.0:50.0)としたこと以外は実施例7と同様の方法で4級アミノ化セルロース微粒子を得た。得られた4級アミノ化セルロース微粒子は平均粒径265nm、CV値22%であり、置換度0.178であった。また実施例7〜9と同様に、用いる反応剤の量を変えたところ、用いる反応剤の量に応じて置換度をコントロール可能であることを確認した。
用いる反応剤を2−クロロエタノール4.97g(セルロース:2−クロロエタノールのモル比が1.0:50.0)としたこと以外は実施例7と同様の方法でヒドロキシエチル化セルロース微粒子を得た。得られたヒドロキシエチル化セルロース微粒子は平均粒径263nm、CV値24%であり、置換度0.257であった。なお置換度の算出はNMRにより行った。また実施例7〜9と同様に、用いる反応剤の量を変えたところ、用いる反応剤の量に応じて置換度をコントロール可能であることを確認した。
実施例1で調整した261nmのセルロース微粒子分散液を用い、加える11%苛性ソーダ溶液の量を2.25g(セルロース:苛性ソーダのモル比が1.0:5.0)にしたこと、反応剤としてクロロ酢酸ナトリウムの代わりに沃化メチル17.5g(セルロース:沃化メチルのモル比が1.0:100.0)を用いたこと以外は実施例1と同様の方法でメチル化セルロース微粒子分散液100gを得た。得られたメチル化セルロースは平均粒径264nm、CV値20%、置換度0.972であった。なお置換度の算出はNMRにより行った。また、実施例7〜9と同様に、用いる反応剤の量を変えたところ、用いる反応剤の量に応じて置換度をコントロール可能であることを確認した。
用いる反応剤をブロモエタン6.73g(セルロース:ブロモエタンのモル比が1.0:50.0)としたこと以外は実施例12と同様の方法でエチル化セルロース微粒子分散液を得た。得られたエチル化セルロース微粒子は平均粒径251nm、CV値20%であり、置換度0.745であった。なお置換度の算出はNMRにより行った。また実施例7〜9と同様に、用いる反応剤の量を変えたところ、用いる反応剤の量に応じて置換度をコントロール可能であることを確認した。
実施例7〜13で明らかなように、用いる反応剤を変えることで置換基の種類を変えることが出来た。
実施例1で調整した平均粒径261nmのセルロース微粒子分散液を純水に分散し、水中の粒子濃度が10.0wt%になるように調整し、100gのセルロース微粒子分散液を調整した(セルロース分10g)。分散液をマグネティックスターラーで攪拌させ、80℃の環境下で還流を行いながら、グリオキザール系レジン加工剤「ベッカミンLF-X」(大日本インキ化学工業社製)を50g、塩化マグネシウム系触媒「カタリストM」(大日本インキ化学工業社製)を15g加え、30分攪拌を継続しセルロース微粒子の架橋を行った。得られた架橋セルロース微粒子分散液を実施例1と同様に遠心分離機を用いて、デカンテーション−脱イオン水による希釈を3回繰り返し、架橋セルロース微粒子分散液を得た。セルロースの重量変化より、架橋された置換基の割合を計算した。架橋された水酸基の割合を置換度で表すと0.32であった。得られた架橋セルロース微粒子を比較例2と同様の方法でカルボキシル化を行ったところ、遠心分離機による処理で微粒子の回収ができ、カルボキシル化及び架橋化セルロース誘導体微粒子を得た。得られたカルボキシル化及び架橋化セルロース誘導体微粒子の平均粒径は275nm、CV値は23%であった。また得られたカルボキシル化及び架橋化セルロース誘導体微粒子は11%重苛性ソーダ溶液に溶解させることができなかったため、0.1%苛性ソーダ溶液にて中和滴定を行い、溶液のPHが7.0になった時の0.1%苛性ソーダ溶液の使用量よりカルボキシル化置換度を産出したところ、カルボキシル化置換度は2.13であった。
比較例2と実施例の比較により、カルボキシル化に架橋構造を加えることで高いカルボキシル化置換度を持ちながらも水に不要な微粒子を得る事に成功した。
実施例7と同様に、セルロースの粒子濃度が1.0wt%、苛性ソーダ濃度が9.0wt%になるように調整し、反応剤としてエピクロルヒドリン2.28g(セルロース:エピクロルヒドリンのモル比が1.0:20.0)を加えた。
3時間の間、攪拌および還流を継続し、セルロースの水酸基のエポキシ活性化を行った。3時間経過後、さらに23wt%アンモニア水を9.14g(セルロース:アンモニアのモル比が1.0:100.0)を加えてエポキシ基をアンモニアで開裂させ1級アミノ化と架橋を行った。反応終了後は実施例7と同様にして水洗を行い、アミノ化セルロース微粒子分散液100gを得た。得られたアミノ化セルロース微粒子の平均粒径を測定した結果、270nmだった。またそのCV値は20%であった。さらにケルダール法により、アミノ化セルロース中に含まれる窒素分を定量したところ、1.21%であった。また実施例7〜9と同様に、用いる反応剤の量を変えたところ、用いる反応剤の量に応じて窒素分のコントロールが可能であることを確認した。このようにエピクロルヒドリンを用いることで、架橋とアミノ化を同時に行う事ができることを確認した。
<緩衝液の作製>
以下3種類の緩衝液を作製した。作製方法は従来公知の方法で行い、MESおよびTris緩衝液のPH調整は塩酸と苛性ソーダを用い、リン酸緩衝液はリン酸二ナトリウム12水和物とリン酸二水素カリウムの量を調整しPH調整を行った。また水は全て脱イオン水を用いた。
(1)MES緩衝液:PH=5.0、MES濃度50mM
(2)リン酸緩衝液:PH=7.2、リン酸濃度50mM
(3)Tris緩衝液:PH=8.0、Tris濃度10mM
実施例1で得られたカルボキシル化セルロース微粒子分散液2.5gを15,000rpmの速度で30分間遠心分離を行った。沈殿物をデカンテーションにより取り出し、MES緩衝液を0.5g加えて攪拌し、カルボキシル化セルロース微粒子をMES緩衝液に分散させた。
1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(以下カルボジイミドと言う)をMES緩衝液に溶解させ、カルボジイミド濃度が20wt%となるよう調整し、そのうちの0.5gをカルボキシル化セルロース微粒子分散液に加えた。恒温振盪槽を用い25度の環境下で1時間反応させカルボジイミド活性化セルロース微粒子を調整した。反応終了後に15,000rpmの速度で30分間遠心分離を行った。沈殿物をデカンテーションにより取り出し、リン酸緩衝液を0.67g加えて攪拌し、カルボジイミド活性化セルロース微粒子をリン酸緩衝液に分散させた。
さらに抗CRP抗体水溶液75μlをカルボジイミド活性化セルロース微粒子分散液に加え、恒温振盪槽を用い25℃の環境下で20時間反応させ、抗CRP抗体結合セルロース微粒子を調整した。反応終了後に15,000rpmの速度で30分間遠心分離を行った。沈殿物をデカンテーションにより取り出し、Tris緩衝液を2g加えた。15,000rpmの速度で30分間遠心分離を行い、沈殿物をデカンテーションにより取り出す作業を2回行い、最終的に粒子濃度が0.40wt%になるようTris緩衝液を加えた。得られた分散液を超音波分散機(株式会社エスエムテー社製、UH−50)によって処理し、抗CRP抗体担持セルロース微粒子分散液を調整した。
上記とは別に、抗CRP抗体をリン酸緩衝液に加え数種類の濃度のものを作製し、分光光度計(日本分光社製、V−630)を用いて280nmの固定波長で吸光度を測定し、抗CRP抗体の検量線を作成した。上記抗CRP抗体との反応後にデカンテーションした際の上澄み液を同じく分光光度計で測定し、微粒子に担持されなかった抗CRP抗体量を計量し、そこから逆算して微粒子に担持された抗CRP抗体量を計算すると、粒子1mg当りの抗CRP抗体担持量は180μgであった。
得られた抗CRP抗体担持セルロース微粒子分散液を用いて診断薬としての性能評価を行った。抗原濃度既知の5種類の検体に加え、Tris緩衝液のみと混合した検体(抗原濃度0mg/dlに相当)の合計6種類の検体の測定を行った。その結果を図2に示す。
図2から明らかなように、抗CRP抗体担持セルロース微粒子はCRP抗原の量によって凝集度合いが変化し、診断薬としての利用が可能であった。
抗CRP抗体担持後に微粒子濃度5.0wt%の水分散体とすること以外は実施例16と同様の方法で抗CRP抗体担持セルロース微粒子分散液を調整した。得られた分散液をスライドグラス(松浪硝子工業社製、MASコートスライドグラス)上に滴下し、25℃の環境下で24時間静置乾燥させた。滴下した部分を電子顕微鏡で観察したところ、CRP抗体担持セルロース微粒子が表面に固定されていることが確認できた。
Claims (12)
- セルロースの水酸基の一部が置換基で置換されたセルロース誘導体からなり、該置換基がカルボキシル基およびアミノ基のいずれか1種類以上を有し、該置換基の置換度が0.5以下であり、平均粒径が9〜1000nmであることを特徴とする診断薬用の非水溶性かつ親水性のセルロース誘導体微粒子。
- コラーゲン、ゼラチン、フィブロイン、へパリン、ヒアルロン酸、デンプン、キチン、キトサン、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、核酸、炭水化物、脂肪酸、テルペノイド、カロテノイド、テトラピロール、補因子、ステロイド、フラボノイド、アルカノイド、ポリケチド、配糖体、酵素、抗体および抗原から選ばれたセルロース以外の成分が化学結合または物理吸着を介して担持されていることを特徴とする請求項1に記載のセルロース誘導体微粒子。
- 担持される前記セルロース以外の成分が他の成分と特異的に相互作用する物質を含むことを特徴とする請求項2に記載のセルロース誘導体微粒子。
- 他の成分と特異的に相互作用する前記物質が抗原または抗体を含むことを特徴とする請求項3に記載のセルロース誘導体微粒子。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載のセルロース誘導体微粒子を含むことを特徴とする診断薬。
- セルロース誘導体微粒子が請求項2〜4のいずれか一項に記載のセルロース誘導体微粒子であって、担持されるセルロース以外の成分が検査対象物質と特異的に相互作用する物質を含むことを特徴とする請求項5に記載の診断薬。
- セルロース誘導体微粒子のCV値が30%以下であることを特徴とする請求項5または6に記載の診断薬。
- 診断が免疫血清診断であることを特徴とする請求項5〜7のいずれか一項に記載の診断薬。
- 請求項5〜8のいずれか一項に記載の診断薬と検体とを混合し、検体中の検査対象物質を検出することを特徴とする検体検出方法。
- 診断薬が請求項6〜8のいずれか一項に記載の診断薬であり、セルロース誘導体微粒子の凝集度合いから検体中の検査対象物質を検出することを特徴とする請求項9に記載の検体検出方法。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載のセルロース誘導体微粒子が液体に分散していることを特徴とする分散液。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載のセルロース誘導体微粒子が固体表面に固定または固体中に分散されていることを特徴とする成型体。
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