JP5914641B2 - グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチドのアナログ、医薬組成物及びその使用 - Google Patents
グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチドのアナログ、医薬組成物及びその使用 Download PDFInfo
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Description
本出願は、2011年6月10日に出願された中国出願第201110156296.2号に対する優先権を主張する。
本発明の記載通り、天然のGIPの配列(1−29、SEQ ID NO:1)に基づくGIPアナログが開示された。これらのポリペプチドは、部分的に、顕著なGLP−1受容体活性を示すと同時にGIPR刺激活性を示した。本発明は、前記GIPアナログを糖尿病や肥満などの代謝疾患を治療する薬物に用いられる方法も提供した。
一つの実施形態において、本発明によって提供されるGIPアナログ(1−29、SEQ ID NO:1)は、下記の実施例8に記載される汎用のcAMP誘導試験方法によって測定されると、少なくとも0.01%の天然のGLP−1のGLP−1受容体に対する作動活性(activation activity)、例えば、少なくとも0.1%、0.2%、0.5%、0.8%、1%、3%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%の天然のGLP−1のGLP−1受容体に対する作動活性を有し、及び/または少なくとも0.01%のGIPのGIP受容体に対する作動活性、例えば、少なくとも0.1%、0.2%、0.5%、0.8%、1%、3%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%の天然のGIP(SEQ ID NO:1)のGIP受容体に対する作動活性を有する。
(1)7位のアミノ酸を置換してそのGLP−1受容体とGIP受容体に対する作動活性を誘導する。
(2)13位のアミノ酸を置換してそのGLP−1とGIP受容体の能力を向上させる。
(3)22位のアミノ酸を置換してそのGLP−1とGIP受容体の能力を向上させる。
(1)7位のアミノ酸を置換してそのGLP−1受容体とGIP受容体に対する作動活性を誘導する。
(2)13位のアミノ酸を置換してそのGLP−1受容体及びGIP受容体の能力を向上させる。
(3)C−末端に1〜20個のアミノ酸を延長させる。
Tyr−A2−A3−Gly−Thr−Phe−A7−Ser−Asp−Tyr−Ser−A12−A13−A14−A15−Lys−A17−A18−A19−A20−A21−A22− A23−A24−Trp−Leu−A27−A28−A29−Y 一般式I
A2は、Ala、Gly、サルコシン(Sarcosine)、Aib、d−Ala及びd−Serからなる群から選択され、
A3は、Glu及びGlnからなる群から選択され、
A7は、Thr、Ile及びSerからなる群から選択され、
A12は、Ile、Glu及びAspからなる群から選択され、
A13は、アリール基を有するアミノ酸残基からなる群から選択され、且つ、Tyr、Phe、Phe(4−F)、Phe(4−NO2)、Phe(4−NH2)、Ala、Ala(2−チエニル)、Ala(ベンゾチエニル)、Ala(4−ピリジル)とフェニルグリシン(phenyl glycine)から選択され、
A14は、Metまたは酸化されたMet、Leu、Val、ノルロイシン及びIleからなる群から選択され、
A15は、Glu及びAspからなる群から選択され、
A17は、Ile、Glu及びGlnからなる群から選択され、
A18は、Ala及びHisからなる群から選択され、
A19は、Val、Ala、Leu、Gln、及びIleからなる群から選択され、
A20は、Arg、Lys−Z、Gln、Glu、Asp及びCys−Zからなる群から選択され、
A22は、Phe、Phe(4−F)、Phe(4−Cl)、Tyr、Tyr(4−Me)及びNalからなる群から選択され、
A23は、Ile及びValからなる群から選択され、
A24は、Ala、Asn、Glu、Lys−Z及びCys−Zからなる群から選択され、
A27は、Val、Leu、Ala及びLys−Zからなる群から選択され、
A28は、Lys−Z、Ala、Arg、及びAsnからなる群から選択され、
A29は、Gly、Gln及びArgからなる群から選択され、
Yは、A30、−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−A40、及び欠失からなる群から選択され、
A30とA40は独立して−(Lys)n−Z、−Cys−Z、及び欠失からなる群から選択され、
Zは、−(Glu)m−PEG、−(Glu)m−ビオチン(Biotin)、−(Glu)m−脂肪酸、及び欠失からなる群から選択され、
nは、1〜6から選択された整数であり、
mは、0〜3から選択された整数であり、
ここで、GIPアナログのi位とi+4位のアミノ酸の間に任意的に形成されてもよいラクタム連鎖(lactam linkage)を形成しており、iは12〜24から選択された整数である。
ここで、
A3は、Gluであり、
A13は、アリール基を有するアミノ酸残基からなる群から選択され、且つ、Tyr、Phe、Phe(4−F)、Phe(4−NO2)、Phe(4−NH2)、Ala(2−チエニル)、Ala(ベンゾチエニル)とフェニルグリシンから選択され、
A15は、Gluであり、
A18は、Alaであり、
A19は、Val及びAlaからなる群から選択され、
A20は、Arg、Lys−Z、Glu、Asp及びCys−Zからなる群から選択され、
A22は、Pheであり、
A23は、Ileであり、
A27は、ValとLys−Zからなる群から選択され、
A28は、Lys−ZとAsnからなる群から選択され、また、
A29は、Glyであり、
Zは、−(Glu)m−PEG、−(Glu)m−ビオチン、−(Glu)m−脂肪酸、及び欠失からなる群から選択され、
mは、0〜3から選択された整数である。
Tyr−A2−Glu−Gly−Thr−Phe−A7−Ser−Asp−Tyr−Ser−A12−A13−A14−Glu−Lys−A17−Ala−A19−A20−A21−Phe−Ile−A24−Trp−Leu−A27−A28−Gly−Y
A2は、Ala、Gly、サルコシン、Aib、d−Ala及びd−Serからなる群から選択され、
A7は、Thr、Ile及びSerからなる群から選択され、
A12は、Ile、GluとAspからなる群から選択され、
A13は、アリール基を有するアミノ酸残基からなる群から選択され、且つ、Tyr、Phe、Phe(4−F)、Phe(4−NO2)、Phe−(4−NH2)、Ala(2−チエニル)、Ala(ベンゾチエニル)とフェニルグリシンから選択され、
A14は、Metまたは酸化されたMet、Leu、Val、ノルロイシン、及びIleからなる群から選択され、
A17は、GluとGlnからなる群から選択され、
A19は、Val及びAlaからなる群から選択され、
A21は、Glu及びLeuからなる群から選択され、
A24は、Ala、Asn、Glu、Lys−Z及びCys−Zからなる群から選択され;
A27は、ValとLys−Zからなる群から選択され、
A28は、Lys−ZとAsnからなる群から選択され、
Yは、A30、−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−A40、及び欠失からなる群から選択され、
A30とA40は、独立して、−(Lys)n−Z、Cys−Z、及び欠失からなる群から選択され、
Zは、(Glu)m−PEG、(Glu)m−ビオチン、(Glu)m−脂肪酸、及び欠失からなる群から選択され、
nは、1〜6から選択された整数であり、
mは、0〜3から選択された整数であり、
ここで、GIPアナログのi位とi+4位のアミノ酸の間に任意的に形成されても良いラクタム連鎖を形成しており、iは12〜24から選択された整数である。
Yは、A30や欠失であり、
A30は、−(Lys)n−Z、−Cys−Z及び欠失からなる群から選択され;
Zは、−(Glu)m−PEG、−(Glu)m−ビオチン、−(Glu)m−脂肪酸、及び欠失からなる群から選択され、
nは、1〜6から選択された整数であり、
mは、0〜3から選択された整数である。
Yは、−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−A40であり、
A40は、−(Lys)n−Z、−Cys−Z及び欠失からなる群から選択され、
Zは、−(Glu)m−PEG、−(Glu)m−ビオチン、−(Glu)m−脂肪酸、及び欠失からなる群から選択され、
nは、1〜6から選択された整数であり、
mは、0〜3から選択された整数である。
Zは、(Glu)m−PEG、(Glu)m−ビオチン及び(Glu)m−脂肪酸からなる群から選択され、mは、0〜3から選択された整数である。
いくつかの実施形態において、本発明は、一般式Iに表されるGIPアナログを提供する。ここで、Yは欠失である。
Tyr−A2−Glu−Gly−Thr−Phe−A7−Ser−Asp−Tyr−Ser−A12−A13−A14−Glu−Lys−A17−Ala−A19−A20−A21−Phe−Ile−A24−Trp−Leu−A27−A28−Gly
A2は、Ala、Gly、サルコシン、Aib、d−Ala、及びd−Serからなる群から選択され、
A7は、Thr、Ile、及びSerからなる群から選択され、
A12は、Ile、Glu、及びAspからなる群から選択され、
A13は、アリール基を有するアミノ酸残基からなる群から選択され、且つ、Tyr、Phe、Phe(4−F)、Phe(4−NO2)、Phe−(4−NH2)、Ala(2−チエニル)、Ala(ベンゾチエニル)、及びフェニルグリシンから選択され、
A14は、Metまたは酸化されたMet、Leu、Val、ノルロイシン、及びIleからなる群から選択され、
A17は、Glu及びGlnからなる群から選択され、
A19は、Val及びAlaからなる群から選択され、
A20は、Arg、Lys−Z、Glu、Asp、及びCys−Zからなる群から選択され、
A24は、Ala、Asn、Glu、Lys−Z、及びCys−Zからなる群から選択され、
A27は、Val及びLys−Zからなる群から選択され、
A28は、Lys−Z及びAsnからなる群から選択され、
Zは、(Glu)m−PEG、(Glu)m−ビオチン、及び(Glu)m−脂肪酸からなる群から選択され、
mは、0〜3から選択された整数であり、
ここで、GIPアナログのi位及びi+4位のアミノ酸の間に任意的に形成されても良いラクタム連鎖を形成しており、iは12〜24から選択された整数である。
Tyr−A2−Glu−Gly−Thr−Phe−A7−Ser−Asp−Tyr−Ser−A12−A13−A14−Glu−Lys−A17−Ala−A19−A20−A21−Phe−Ile−A24−Trp−Leu−A27−A28−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser
A2は、Ala、Gly、サルコシン、Aib、d−Ala及びd−Serからなる群から選択され、
A7は、Thr、Ile及びSerからなる群から選択され、
A12は、Ile、Glu及びAspからなる群から選択され、
A13は、アリール基を有するアミノ酸残基からなる群から選択され、且つ、Tyr、Phe、Phe(4−F)、Phe(4−NO2)、Phe−(4−NH2)、Ala(2−チエニル)、Ala(ベンゾチエニル)、及びフェニルグリシンから選択され、
A14は、Metまたは酸化されたMet、Leu、Val、ノルロイシン、及びIleからなる群から選択され、
A17は、Glu及びGlnからなる群から選択され、
A19は、Val及びAlaからなる群から選択され、
A20は、Arg、Lys−Z、Glu、Asp及びCys−Zからなる群から選択され、
A24は、Ala、Asn、Glu、Lys−Z、及びCys−Zからなる群から選択され、
A27は、Val及びLys−Zからなる群から選択され、
A28は、Lys−Z及びAsnからなる群から選択され、
Zは、(Glu)m−PEG、(Glu)m−ビオチン及び(Glu)m−脂肪酸からなる群から選択され、
mは、0〜3から選択された整数であり、
ここで、GIPアナログのi位及びi+4位のアミノ酸の間に任意的に形成されても良いラクタム連鎖を形成しており、iは12〜24から選択される整数である。
A30とA40は、独立して(Lys)nZから選択され、
Zは、−(Glu)m−PEG、−(Glu)m−ビオチン、−(Glu)m−脂肪酸、及び欠失からなる群から選択され、
nは、1〜6から選択された整数であり、
mは、0〜3から選択された整数である。
Zは、−(Glu)m−PEG及び−(Glu)m−脂肪酸からなる群から選択され、
mは、0〜2から選択された整数である。
Zは、−(Glu)m−PEGであり、
mは、0〜2から選択された整数である。
Zは、−(Glu)m−脂肪酸からなる群から選択され、
mは、0〜2から選択された整数である。
例えば、−(Glu)mは、γ−Gluまたはγ−Glu−γ−Gluであることができる。
本発明において、以下の用語は、以下の用語の解釈と一致している。
本発明で使用する用語「類似」または「近接」は、一定の数値または数値範囲より10%大きい又は小さい。但し、何れかの数値または数値範囲がこの広い定義内に定義された範囲だけだと規定したものではない。用語「類似」または「近接」と記載される数値または数値範囲は、一定の絶対値または数値の範囲も含む。
N−末端から順番に位ごとにGLP−1とGIPの配列を比較して、His7/Tyr1以外、一番大きく相違する置換はThr13/Ile7ある。最近の報道によると、何れのペプチドのN−末端部分は、特に、7位(何れのペプチドの一次配列番号)のアミノ酸残基のリガンドの選択は、非常に重要である(Moonら、Molecular Cells、2010、30、149−154)。従って、研究の概況によると、GIP(1−29)の配列に基づき、まずThr7を導入してGLP−1R作動活性を誘導する。そして、続いてTyr13及びGlu15の置換をしてGLP−1の活性を増強させ、Aib2の置換をしてDPP−IV安定性を付与する。
GLP−1配列とexendin−4配列の中間断片及びC−末端に由来する確定的なアミノ酸残基を好ましい骨格(SEQ ID NO:3)に導入させる。また、受容体の識別を考慮して、N−末端領域(1−16位)を高度保存領域とする。設計されたヘテロペプチド(SEQ ID NO:18、19、20及び21)の配列アラインメントは下記の通りである。本発明の説明を便利にするために、GLP−1の下付きのアミノ酸の名称は、加工されたペプチドの一次配列によるものである(つまり、GLP−1[7−36]=GLP−1[1−30])。
インビトロとインビボの活性を高めるように、リラグルタイド構造に啓発され、脂肪酸もアナログ023と抱合される。パルミトイルは28位のLysのε−アミン基と直接結合して、何のスペーサーも添加されていない(SEQ ID NO:31)。しかしながら、脂肪酸が抱合されるアナログ046は、天然のGLP−1と比較するとわずか14.7%のGLP−1R作動活性を示し、天然のGIPと比較するとわずか8.5%のGIPR作動活性を示す。インビトロでの比較的低い活性は、GLP−1RとGIPRが活性化合物序列の28位に脂肪酸を抱合することに耐えられないことを表明する。
天然のGLP−1とGIPの中間領域にα−らせん構造が存在することが既に証明されており、このα−らせん構造は異なる受容体と結合するのを決定する(Parthierら、Proceedings of the National Academy of Sciences、2007年、104、13942−13947、Underwoodら、Journal of Biological Chemistry、2010、285、723−730)。増強されたα−らせん構造の性質は、中性エンドペプチダーゼ(neutral endopeptidase)の安定性を改善させることができ、より良い活性を誘導することができる(Murageら、Journal of Medicinal Chemistry、2010、53、6412−6420)。
研究の過程に、活性化合物(SEQ ID NO:18)の配列に基づき、C−末端の延長によって更なる修飾も行った。30位〜34位に初めに5つの連続したLysを導入してC−末端(SEQ ID NO:45)を延長させた。活性化合物と比較すると、C−末端に正電荷を荷電した別のアミノ酸を増加して、GLP−1RとGIPRでのさらに低い活性を誘導した。即ち、天然のGLP−1に比べてわずか36.8%のGLP−1活性を有し、天然のGIPに比べてわずか8.4%のGIP活性を有する。
一般的には、親水性部分は、活性タンパク質と抱合して、著しく循環速度を増やし、溶解度を高めることができる。ポリエチレングリコール(PEG)は、周知の親水性部分として、医薬品の分野に広く適用される。従って、研究の過程に、PEGを使用してリード化合物、即ち、アナログ051と抱合させる。PEG抱合体を得る基本的な反応は、マレイミド基と遊離チオール(free thiol)との間に行われるマイケル(Michael)付加反応である。マレイミド基により活性化されたPEGを使用してチオールと反応させて下記のようなチオエーテル(thioether)を含有するPEG化されたペプチドを得た。
アナログ051は、C−末端で正電荷を荷電したアミノ酸、例えばLysを利用して、更に延長された。アナログ051の序列に対して、その40位に一つのLys置換だけを導入してアナログ066を得ることができる。C−末端に連続的な6つのLysを導入すると、アナログ071を得ることができる。GLP−1RとGIPRにより誘導されたcAMPによって、アナログ066と071について、インビトロ活性を評価した。しかしながら、リード化合物(アナログ051)と比較すると、C−末端に正電荷を荷電したアミノ酸残基を導入した延長は、より良いインビトロ活性を起こさなかった。アナログ066は、天然のGLP−1と比較すると、単に43.7%のGLP−1活性を有し、天然のGIPと比較すると、わずか50%のGIPの活性を有する。同時に、アナログ071は、天然のGLP−1と比較すると、単に25.1%のGLP−1受容体作動活性を有し、天然のGIPと比較すると、わずか22.1%のGIP受容体作動活性を有する。これは、より長いC末端尾は、インビトロ活性を下げることを表明している。
γ−Gluスペーサーもペプチド鎖と脂肪酸部分の間に挿入される。その方式は、リラグルタイドと類似する。リラグルタイドの形成と同様に、スペーサーのγ−カルボキシルは、まず、40位のLysのε−アミンと結合され、その後、スペーサーのα−アミンは、パルミチン酸によってカルボキシル化される。従って、スペーサーのα−カルボキシル基は、最終的に遊離したものである。スペーサーは、より多くのγ−Gluを導入して更に延長される。下記の図面に示されるように、スペーサであるγ−Gluを含有する脂肪酸を抱合するアナログの序列が詳細に説明された。
インビボの薬物代謝動力学性質を向上させるように、親水性のPEG部分も化合物に連結される。マレイミド基と遊離チオールの間にMichael付加反応を行い、候補化合物とPEG部分を連結させる。候補化合物(アナログ068)の配列を基にして、24位のAlaはCysに置換されて、側鎖が遊離されたチオールを提供する。続いて、アナログ096を得た。マレイミドによって活性化されたPEG試薬(40k型)は、弱塩基性緩衝液でチオールと容易に反応する。上記の序列を詳細に説明するために、Cys24に置換されたアナログがPEGと連結したアナログは、下記の図面に示される。
リラグルタイドを参照化合物として、db/dbマウスによって候補化合物(アナログ068)の抗糖尿病性質について更なる評価した。アナログ068とリラグルタイドの投与方法は、いずれも、皮下注射で、毎日一回投与する。
標準的な固相ペプチド合成方法により、N−末端Fmoc−保護策略を採用して、ペプチドを製造する。標準的なFmocの規定に基づいて手動的にペプチド鎖の組み立て合成を行う。天津南開合成科学技術有限公司から購入したFmoc Rink−Amide樹脂(1%DVB、100〜200メッシュ、置換度0.34−0.44mmol/g)を固相担体として使用する。以下に使用された側鎖が保護されたアミノ酸は、上海吉尓生化有限公司から提供される:Fmoc−Ala−OH、Fmoc−Arg(Pbf)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Asp(OtBu)−OH、Fmoc−Cys(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Glu(OtBu)−OH、Fmoc−Glu(OAll)−OH、Fmoc−Gly−OH、Fmoc−Gly(Allyl)−OH、Fmoc−His(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Leu−OH、Fmoc−Lys(Boc)−OH、Fmoc−Lys(Alloc)−OH、Fmoc−Met−OH、Fmoc−Nle−OH、Fmoc−Phe−OH、Fmoc−Pro−OH、Fmoc−Ser(tBu)−OH、Fmoc−Thr(tBu)−OH、Fmoc−Trp(Boc)−OH、Fmoc−Tyr(tBu)−OH、Boc−Tyr(tBu)−OH、Fmoc−Val−OH、Fmoc−Aib−OH。全ての化学製品(シグマ−オールドリッチ(Sigma−Aldrich)、J&K株式会社(J&K SCIENTIFIC LTD)、上海吉尓生化有限公司を含む異なるベンダーから由来される)は合成級である。
0.05mmolのFmoc Rink−Amide樹脂を10mLの反応容器に入れて、以下の配列に応じて、ジイソプロピルカルボジイミド//ヒドロキシベンゾトリアゾール)(DIC/HOBt、diisopropyl carbodiimide/Hydroxy benzotriazole)をカップリング試薬として、標準的なFmoc−化学固相ペプチド合成の過程を実施する。
Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Ala−Met−Asp−Lys−Ile−His−Gln−Gln−Asp−Phe−Val−Asn−Trp−Leu−Leu−Ala−Gln−Cys
アナログ028、087と096は同じような方法を使用して製造される。
0.05mmolのFmoc Rink−Amide樹脂を10mLの反応容器に入れて、以下の配列に応じて、DIC/HOBtをカップリング試薬として、標準的なFmoc−化学固相ペプチド合成の過程を実施する。
Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Tyr−Met−Glu−Lys−Glu−Ala−Val−Arg−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys(パルミトイル)−Gly
アナログ047は、類似的な方法を使用して製造される。
0.05mmolのFmoc Rink−Amide樹脂を10mLの反応容器に入れて、以下の配列に応じて、DIC/HOBtをカップリング試薬として、標準的なFmoc−化学固相ペプチド合成の過程を実施する。
Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Tyr−Met−Glu−Lys−Glu−Ala−Val−Arg−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys(3−マレイミドプロピオニル)−Gly
アナログ069と079は同じような方法で製造される。
0.05mmolのFmoc Rink−Amide樹脂を10mLの反応容器に入れて、以下の配列に応じて、DIC/HOBtをカップリング試薬として、標準的なFmoc−化学固相ペプチド合成の過程を実施する。
Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Glu−Tyr−Met−Glu−Lys−Glu−Ala−Val−Arg−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly [Glu12 とLys16との間にラクタム連鎖を形成する]
アナログ053−2、081、084及び085は、類似的な方法で製造される。
0.05mmolのFmoc Rink−Amide樹脂を10mLの反応容器に入れて、以下の配列に応じて、DIC/HOBtをカップリング試薬として、標準的なFmoc−化学固相ペプチド合成の過程を実施する。
Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Tyr−Met−Glu−Lys−Glu−Ala−Val−Arg−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Lys(γ−Glu−パルミトイル)
アナログ091、092、093、094及び095は、類似的な方法で製造される。
一般的に、Cys置換基を含むGIPアナログ87をリン酸塩緩衝液(〜10mg/mL)に溶解させ、等当量のマレイミドにより活性化されたメトキシPEG試薬を添加して、室温で攪拌して反応させると同時に分析型HPLCで反応の進展を測定した。10−24h後、反応混合物を酸性化させて製造型逆相カラムに添加して精製し、0.1%TFA/アセトニトリル(acetonitrile)勾配を使用する。適切な部分を混合して、凍結乾燥させて、目的のPEG化ポリペプチドを得る。
アナログ088と089は類似的な方法で製造される。
天然のGIP:Tyr−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Ala−Met−Asp−Lys−Ile−His−Gln−Gln−Asp−Phe−Val−Asn−Trp−Leu−Leu−Ala−Gln(NH2)(SEQ ID NO:1)
アナログ002:Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Ala−Met−Glu−Lys−Ile−His−Gln−Gln−Asp−Phe−Val−Asn−Trp−Leu−Leu−Ala−Gln(NH2)(SEQ ID NO:2)
アナログ003:Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Tyr−Met−Glu−Lys−Ile−His−Gln−Gln−Asp−Phe−Val−Asn−Trp−Leu−Leu−Ala−Gln(NH2)(SEQ ID NO:3)
アナログ004:Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Phe(4−F)−Met(酸化)−Glu−Lys−Ile−His−Gln−Gln−Asp−Phe−Val−Asn−Trp−Leu−Leu−Ala−Gln(NH2)(SEQ ID NO:4)
アナログ005:Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Phe(4−NO2)−Met(酸化)−Glu−Lys−Ile−His−Gln−Gln−Asp−Phe−Val−Asn−Trp−Leu−Leu−Ala−Gln(NH2)(SEQ ID NO:5)
アナログ007:Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Phe−Met(酸化)−Glu−Lys−Ile−His−Gln−Gln−Asp−Phe−Val−Asn−Trp−Leu−Leu−Ala−Gln(NH2)(SEQ ID NO:7)
アナログ008:Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Phe(4−NO2)−Nle−Glu−Lys−Ile−His−Gln−Gln−Asp−Phe−Val−Asn−Trp−Leu−Leu−Ala−Gln(NH2)(SEQ ID NO:8)
アナログ009:Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Phg−Nle−Glu−Lys−Ile−His−Gln−Gln−Asp−Phe−Val−Asn−Trp−Leu−Leu−Ala−Gln(NH2)(SEQ ID NO:9)
アナログ011:Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Phe−Nle−Glu−Lys−Ile−His−Gln−Gln−Asp−Phe−Val−Asn−Trp−Leu−Leu−Ala−Gln(NH2)(SEQ ID NO:11)
アナログ012:Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Tyr−Nle−Glu−Lys−Ile−His−Gln−Gln−Asp−Tyr−Val−Asn−Trp−Leu−Leu−Ala−Gln(NH2)(SEQ ID NO:12)
アナログ015:Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Tyr−Nle−Glu−Lys−Ile−His−Gln−Gln−Asp−Phe(4−F)−Val−Asn−Trp−Leu−Leu−Ala−Gln(NH2)(SEQ ID NO:14)
アナログ016:Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Phe(4−NO2)−Met−Glu−Lys−Ile−His−Gln−Gln−Asp−Phe−Val−Asn−Trp−Leu−Leu−Ala−Gln(NH2)(SEQ ID NO:15)
アナログ020:Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Tyr−Nle−Glu−Lys−Glu−Ala−Gln−Gln−Asp−Phe−Val−Asn−Trp−Leu−Leu−Ala−Gln(NH2)(SEQ ID NO:16)
アナログ023:Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Tyr−Met−Glu−Lys−Glu−Ala−Val−Arg−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly(NH2)(SEQ ID NO:18)
アナログ024:Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Tyr−Met−Glu−Lys−Glu−Ala−Val−Arg−Leu−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Lys−Asn−Gly(NH2)(SEQ ID NO:19)
アナログ026:Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Tyr−Met−Glu−Lys−Gln−Ala−Ala−Lys−Leu−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Lys−Asn−Gly(NH2)(SEQ ID NO:21)
アナログ028:Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Ala−Met−Asp−Lys−Ile−His−Gln−Gln−Asp−Phe−Val−Asn−Trp−Leu−Leu−Ala−Gln−Cys(NH2)(SEQ ID NO:22)
アナログ029:Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Ala−Met−Asp−Lys−Ile−His−Gln−Gln−Asp−Phe−Val−Cys−Trp−Leu−Leu−Ala−Gln(NH2)(SEQ ID NO:23)
アナログ031:Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Tyr−Met−Glu−Lys−Glu−Ala−Ile−Gln−Asp−Phe−Val−Asn−Trp−Leu−Leu−Ala−Gln(NH2)(SEQ ID NO:25)
アナログ032:Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Tyr−Met−Glu−Lys−Glu−Ala−Leu−Gln−Asp−Phe−Val−Asn−Trp−Leu−Leu−Ala−Gln(NH2)(SEQ ID NO:26)
アナログ034:Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Tyr−Met−Glu−Lys−Glu−Ala−Val−Gln−Asp−Phe(4−Cl)−Val−Asn−Trp−Leu−Leu−Ala−Gln(NH2)(SEQ ID NO:27)
アナログ043:Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Pal−Met−Glu−Lys−Ile−His−Gln−Gln−Asp−Phe(4−Cl)−Val−Asn−Trp−Leu−Leu−Ala−Gln(NH2)(SEQ ID NO:29)
アナログ044:Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Tyr−Met−Glu−Lys−Ile−His−Gln−Lys−Asp−Phe(4−Cl)−Val−Asn−Trp−Leu−Leu−Ala−Gln(NH2)(SEQ ID NO:30)
アナログ046:Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Tyr−Met−Glu−Lys−Glu−Ala−Val−Arg−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys(パルミトイル)−Gly(NH2)(SEQ ID NO:31)
アナログ048:Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Tyr−Met−Glu−Lys−Glu−Ala−Val−Arg−Leu−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Lys(パルミトイル)−Asn−Gly(NH2)(SEQ ID NO:33)
アナログ049:Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Tyr−Met−Glu−Lys−Gln−Ala−Ala−Lys−Leu−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Lys(パルミトイル)−Asn−Gly(NH2)(SEQ ID NO:34)
アナログ052−1:Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Glu−Tyr−Met−Glu−Lys−Glu−Ala−Val−Arg−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly(NH2)(SEQ ID NO:36)
アナログ053−1:Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Tyr−Met−Glu−Lys−Glu−Ala−Val−Glu−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly(NH2)(SEQ ID NO:38)
アナログ053−2:Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Tyr−Met−Glu−Lys−Glu−Ala−Val−Glu−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly(NH2)[16と20との間にラクタム連鎖を形成する](SEQ ID NO:39)
アナログ056:Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Tyr−Met−Glu−Lys−Glu−Ala−Ala−Arg−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly(NH2)(SEQ ID NO:41)
アナログ057:Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Tyr−Met−Glu−Lys−Glu−Ala−Val−Lys−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly(NH2)(SEQ ID NO:42)
アナログ059:Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Tyr−Met−Glu−Lys−Glu−Ala−Val−Arg−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly−Arg−Gly(NH2)(SEQ ID NO:44)
アナログ060:Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Tyr−Met−Glu−Lys−Glu−Ala−Val−Arg−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly−Lys−Lys−Lys−Lys−Lys(NH2)(SEQ ID NO:45)
アナログ062:Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Tyr−Met−Glu−Lys−Glu−Ala−Val−Arg−Glu−Phe(4−Cl)−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly(NH2)(SEQ ID NO:46)
アナログ064:Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Pal−Met−Glu−Lys−Glu−Ala−Val−Arg−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly(NH2)(SEQ ID NO:48)
アナログ067:Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Tyr−Met−Glu−Lys−Glu−Ala−Val−Lys(パルミトイル)−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly(NH2)(SEQ ID NO:51)
アナログ068:Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Tyr−Met−Glu−Lys−Glu−Ala−Val−Arg−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Lys(パルミトイル)(NH2)(SEQ ID NO:52)
アナログ071:Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Tyr−Met−Glu−Lys−Glu−Ala−Val−Arg−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Lys−Lys−Lys−Lys−Lys−Lys(NH2)(SEQ ID NO:54)
アナログ074:Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Tyr−Met−Glu−Lys−Glu−Ala−Val−Arg−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Lys(ビオチン)(NH2)(SEQ ID NO:55)
アナログ075:Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Tyr−Met−Glu−Lys−Glu−Ala−Val−Arg−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg(NH2)(SEQ ID NO:56)
アナログ081:Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Glu−Tyr−Met−Glu−Lys−Glu−Ala−Val−Arg−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser(NH2)[12と16との間にラクタム連鎖を形成する](SEQ ID NO:60)
アナログ084:Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Glu−Tyr−Met−Glu−Lys−Glu−Ala−Val−Arg−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly−Lys(パルミトイル)(NH2)[12と16との間にラクタム連鎖を形成する](SEQ ID NO:61)
アナログ087:Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Tyr−Met−Glu−Lys−Glu−Ala−Val−Arg−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Cys(NH2)(SEQ ID NO:63)
アナログ088:Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Tyr−Met−Glu−Lys−Glu−Ala−Val−Arg−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Cys(20kPEG)(NH2)(SEQ ID NO:64)
アナログ090:Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Tyr−Met−Glu−Lys−Glu−Ala−Val−Arg−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Lys(γ−Glu−パルミトイル)(NH2)(SEQ ID NO:66)
アナログ091:Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Tyr−Met−Glu−Lys−Glu−Ala−Val−Arg−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Lys(γ−Glu−γ−Glu−パルミトイル)(NH2)(SEQ ID NO:67)
アナログ093:Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Tyr−Met−Glu−Lys−Glu−Ala−Val−Lys(γ−Glu−γ−Glu−パルミトイル)−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser(NH2)(SEQ ID NO:69)
アナログ094:Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Tyr−Met−Glu−Lys−Glu−Ala−Val−Arg−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys(γ−Glu−パルミトイル)−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser(NH2)(SEQ ID NO:70)
アナログ096:Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Tyr−Met−Glu−Lys−Glu−Ala−Val−Arg−Glu−Phe−Ile−Cys−Trp−Leu−Val−Lys−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Lys(パルミトイル)(NH2)(SEQ ID NO:72)
アナログ098:Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Tyr−Met−Glu−Lys−Glu−Ala−Val−Arg−Glu−Phe−Ile−Cys(40kPEG)−Trp−Leu−Val−Lys−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Lys(パルミトイル)(NH2)(SEQ ID NO:74)
アナログ099:Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Glu−Tyr−Met−Glu−Lys−Glu−Ala−Val−Arg−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Lys(パルミトイル)(NH2)[12と16との間にラクタム連鎖を形成する](SEQ ID NO:75)
アナログ101:Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Tyr−Met−Glu−Lys−Glu−Ala−Val−Lys−Glu−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Val−Lys−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Lys(パルミトイル)(NH2)[20と24との間にラクタム連鎖を形成する](SEQ ID NO:77)
アナログ104:Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Tyr−Nle−Glu−Lys−Glu−Ala−Val−Arg−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Lys(パルミトイル)(NH2)(SEQ ID NO:79)
アナログ105:Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Tyr−Met−Glu−Lys−Glu−Ala−Val−Arg−Glu−Phe−Ile−Cys−Trp−Leu−Val−Lys−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Lys(NH2)(SEQ ID NO:80)
アナログ107:Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Tyr−Met−Glu−Lys−Glu−Ala−Val−Arg−Glu−Phe−Ile−Cys−Trp−Leu−Val−Lys−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser(NH2)(SEQ ID NO:82)
アナログ108:Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Tyr−Met−Glu−Lys−Glu−Ala−Val−Arg−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser(コール酸アシル(cholic acyl))(NH2)(SEQ ID NO:83)
アナログ115:Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Ser−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Tyr−Met−Glu−Lys−Glu−Ala−Val−Arg−Glu−Phe−Ile−Cys−Trp−Leu−Val−Lys−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Lys(パルミトイル)(NH2)(SEQ ID NO:85)
アナログ116:Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Tyr−Met−Glu−Lys−Glu−Ala−Val−Arg−Glu−Phe−Ile−Cys(40kPEG)−Trp−Leu−Val−Lys−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Lys(パルミトイル)(NH2)(SEQ ID NO:86)
アナログ120:Tyr−Aib−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Tyr−Met−Glu−Lys−Glu−Ala−Val−Arg−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Lys(パルミトイル)(NH2)(SEQ ID NO:88)
アナログ122:Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Ser−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Tyr−Met−Glu−Lys−Glu−Ala−Val−Arg−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Cys(NH2)(SEQ ID NO:90)
アナログ123:Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Ile−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Tyr−Met−Glu−Lys−Glu−Ala−Val−Arg−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Cys(40kPEG)(NH2)(SEQ ID NO:91)
アナログ125:Tyr−Aib−Gln−Gly−Thr−Phe−Ser−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Tyr−Met−Glu−Lys−Glu−Ala−Val−Arg−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Cys(NH2)(SEQ ID NO:93)
アナログ126:Tyr−Aib−Gln−Gly−Thr−Phe−Ser−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Tyr−Met−Glu−Lys−Glu−Ala−Val−Arg−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Cys(40kPEG)(NH2)(SEQ ID NO:94)
アナログ128:Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Ser−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Tyr−Met−Glu−Lys−Glu−Ala−Val−Arg−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Cys(パルミトイル)(NH2)(SEQ ID NO:96)
アナログ129:Tyr−Aib−Glu−Gly−Thr−Phe−Ser−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−Tyr−Met−Glu−Lys(ビオチン)−Glu−Ala−Val−Arg−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys(ビオチン)−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−Lys(NH2)(SEQ ID NO:97)
Exentin−4:His−Gly−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Leu−Ser−Lys−Gln−Met−Glu−Glu−Glu−Ala−Val−Arg−Leu−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Lys−Asn−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser(SEQ ID NO:99)
GLP−1:His−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly−Arg(SEQ ID NO:100)
試験のメカニズム
サンプルまたは標準品のcAMPとホースラディッシュペルオキシダーゼ(HRP、horseradish peroxidase)で標識されたcAMP抱合体(conjugate)とは、抗−cAMP抗体の結合サイトを競争する。cAMPが不足しているとき、大部分のHRP−cAMP抱合体は、抗体と結合する。増加したcAMP濃度は競争的に結合された抱合体の量を減少させるので、測定されたHRPの活性を低下させる。
テストキット:Catch PointTM Cyclic−AMP Fluorescent Assay Kit(Molecular Devices、Product#R8088)
細胞株:CHOhGLP−1R及びCHOhGIPR、
増殖培地:α−MEM(Gibco、12561−056)、10%FBS(Gibco、10099)、1mg/mLG418(invitrogen、10031035)及び10nMMTX(Sigma、M4010)を添加する、
細胞接種:CHOhGLPIRまたはCHOhGIPRの細胞:10,000細胞/ウェル/100uLは、37℃の5%CO2で一晩を過ごす。
培地を徐々に吸収し取り除いて、KRBG緩衝液で細胞を洗浄しており、100uL/ウェル。
KRBGを徐々に吸収し取り除いて、ウェルごとに100μLの1.5×刺激緩衝液(0.75mMIBMXを含むKRBG、実験当日に新たに製造される)を添加し、室温でプレートを10分間インキュベーションした後、50μL/ウェルの3×最終濃度のテストサンプル(5000nMから5倍系列に希釈)を含むKRBGを添加し、37℃の5%CO2で30minインキュベーションする。
ウェルごとに50μL溶解液を入れ、続いて、振とう機に入れ、10分振とうさせる。
40μLのサンプルを設置して適当なウェルにおいて分析する。全てのサンプルのcAMP濃度を検出し、キットの説明書に従って操作する。
Ex:490nmとEm:530nmでの蛍光信号を検出する。cMAP標準曲線によってFI信号をcAMP濃度に転換させる。投与量−反応曲線を作成し、Origin8.0を使用してロジスティックフィット(logistic fitting)を行い、EC50値を求める。
動物
オスICRマウス(23−25g)は、北京維通利華実験動物技術有限公司(VRL)から購入した。北京韓美薬品有限公司実験動物の飼育及び使用指南の原則に基づいて動物を飼育した。マウスを12時間ごとの定期的な明暗交替の環境に置かせる。動物は、科澳協力動物食品有限公司から購入した標準飼料で飼育して、自由に水を飲ませた。正式実験前に、マウスをランダムにコントロール群と薬物処理群に分ける。
グルコースは天津福晨化学試剤厂から購入した。血糖測定器(ACCU−CHEK(登録商標)Active)及び血糖測定試験紙はレイシー(Roche)(上海)有限公司から購入した。
マウスが夜を明かして断食(16時間)させた後、血糖値を測定し(−30min)、続いて、サンプルペプチド(最高1000nM)または担体を皮下注射で投与した。投与30分後、0min血糖値を測定した。この後、腹腔内注射方式でグルコース3g/kgを投与した。且つ、グルコース投与後15、30、60及び120分の血糖値を測定した。血糖値測定後、データを収集し分析した。AUC(mmol/L*h)=(BG−30+BG0)×30/2/60+(BG0+BG15)×15/2/60+(BG15+BG30)×15/2/60+(BG30+BG60)×30/2/60+(BG60+BG120)×60/2/60(BG−30、BG0は、それぞれグルコース投与前30分及び0分の場合の血糖値であり、BG15、BG30、BG60とBG120は、グルコース投与後15、30、60及び120分の場合の血糖値である)。
動物
オスBKS.Cg−Dock7m+/+Leprdb/Jマウス(db/db、6−8週齢)は、南京大学模式動物研究所で購入した。北京韓美薬品有限公司実験動物の飼育及び使用指南の原則に基づいて動物を飼育した。マウスを12時間ごとの定期的な明暗交替の環境に置かせて飼育して、且つ、正式実験前、10日間に適応的に飼育した。マウスは、科澳協力動物食品有限公司から購入した標準飼料で飼育して、自由に水を飲ませた。実験前に、マウスをランダムにコントロール群と薬物処理群に分ける。
グルコースは天津福晨化学試剤厂から購入した。優泌林(登録商標)R(Humulin(登録商標)R)は、Lillyから購入した。血糖測定器(ACCU−CHEK(登録商標)Active)及び血糖測定試験紙はレイシー(Roche)(上海)有限公司から購入した。血中コレステロール(Blood cholesterol)、トリグリセリド(Triglyceride)、高密度リポタンパク質コレステロール(HDL−c)及び低密度リポタンパク質コレステロール(LDL−c)測定キットは、北京中生北控生物科技有限会社から購入した。
朝9時30分に、マウス0min血糖値を測定する。続いて、マウスに皮下注射でサンプルペプチド(約1000nM)を投与する。投与後10時間以内、2時間ごとに血糖値を測定する。投与後24時間で、最後の時点の血糖値を測定する。
マウスを実験前12時間絶食させる。投与30分後に0min血糖値を測定する。続いて、マウスに腹腔内注射で1g/kgの投与量のグルコースを投与し、グルコース注射後15、30、60及び120分の血糖値を測定する。
マウスを朝の4時間絶食させた後、0min血糖値を測定する。続いて、動物に皮下注射で優泌林(登録商標)R(Humulin(登録商標)R)0.4U/kgを投与し、注射後15、30、60及び120分の血糖値を測定する。
血中コレステロール、トリグリセライド、高密度リポタンパク質コレステロール(HDL−c)及び低密度リポタンパク質コレステロール(LDL−c)は、測定キットを使用して、明細書の方法によって測定される。
材料
試薬:ビオチン標識キット(Roche Appiled Science、11418165001)、抗GLP−1/GIPモノクローナル抗体(Cowin Biotech、20120129)
溶液調製:
ブロッキング液(Blocking Solution):ブロッキング試薬瓶の中の物質を300mLの蒸留水に溶解させる。この試薬を完全に溶解させる。
PBS溶液:PBS瓶の中の物質を1Lの蒸留水に溶解させる。この試薬を完全に溶解させる。
ビオチン−7−NHS溶液:この溶液は必ず標識する前に新たに調製する。250uL DMSOをビオチン−7−NHSを含有する瓶の中に投与し、溶液を数回振とうする。得られたビオチン−7−NHS溶液の濃度は20mg/mLである。
1mL抗GLP−1/GIP抗体溶液(1mg/mL、PBS製剤)を取り、1.5mLエッペンドルフ(EP、eppendorf)管に入れる。10uLビオチン−7−NHS溶液(20mg/mL)をDMSOで1:10に希釈する。15uLビオチン−7−NHS溶液(2mg/mL)をとり、1mlの抗GLP−1/GIP抗体溶液が入れられたエッペンドルフ管中に入れる。アルミ箔で試験管を包装して陽光を遮断させる。室温状態で、水平方向のマイクロプレートシェーカーで試験管を2時間インキュベーションして、振動速度を500rpm±50rpmに設定する。
抗GLP−1/GIP抗体とビオチン−7−NHSをインキュベーションすると同時に、SephadexG−25カラムを製造する。スタンドにクランプでカラムを固定し、カラムの下に少なくとも100mLのビーカーを置く。カラムのボトムの出口をカットして、カラム最上端のカバーを取り外して、カラム中の物質を流出させる。5mLブロッキング液をカラムに投与して、且つ、ブロッキング液を流出させる。続いて、合計30mL(5mL×6回)のPBS溶液でカラムを洗浄して、且つ、PBS溶液を流出させる。ここで、カラム中の液体が全部流出してしまうことを避けるべきである。Sephadex G−25カラムは、現在使用可能である。
インキュベーションの混合物からビオチンで標識された抗GLP−1/GIP抗体を精製する。下記の通りである。
反応混合物をカラムに投与して、流出させる。
1.5mLPBS溶液をカラムに投与し、流出させる。
更に、3.5mLPBS溶液をカラムに投与し、標識された抗GLP−1/GIP抗体を溶出させる。
最初の10滴の溶液を流出させる。
11−20滴を新たな1.5mLエッペンドルフ管に収集する。この部分は、ビオチンで標識された抗GLP−1/GIP抗体である。
20滴の液体を収集した後、SephadexG−25カラムが放棄されるべきである。
PBS溶液で標識されたタンパク質を5倍に希釈する(例えば、20μLの標識されたタンパク質を80μLのPBS溶液に投与する。正確な体積と分光光度計のキュベット(cuvette)体積とは、正比例である)。280nmの吸光度値を検出する(プラスチック製キュベットを使用してはならない)。分光光度計は、PBS溶液をブランク群にしてキャリブレーションすべきである。
標識された抗GLP−1/GIP抗体濃度(濃度は:O.D.280nm/1.35×5(希釈度)=Xmg/mL)を測定する。1.35は抗GLP−1/GIP抗体の消光係数値である。
材料
試薬:ジゴキシゲニン−3−O−メチルカルボニル−ε−アミンカプロン酸−N−ヒドロキシコハク酸イミドエステル(Digoxigenin−3−O−methylcarbonyl−ε−aminocaproic acid−N−hydroxysuccinimide ester)(Roche Appiled Science、11333054001)、ビオチン標識キット(Roche Appiled Science、11418165001)、抗GLP−1/GIPポリクローナル抗体(Cowin Biotech、20111104)
装置:マイクロプレートシェーカー(Thermo Scientific、4625−1CEQ)、分光光度計(Shimadzu、UV−2450)
溶液調製:
ブロッキング液:ブロッキング試薬瓶の中の物質を300mLの蒸留水に溶解させる。この試薬を完全に溶解させる。
PBS溶液:PBS瓶の中の物質を1Lの蒸留水に溶解させる。この試薬を完全に溶解させる。
ジゴキシン−7−NHS溶液:250uL DMSOにジゴキシゲニン−3−O−メチルカルボニル−ε−アミンカプロン酸−N−ヒドロキシコハク酸イミドエステルを溶解させ、溶液を数回振とうさせる。得られたジゴキシン−NHS溶液の濃度は20mg/mLである。
1mL抗GLP−1/GIP抗体(1mg/mL、PBS製剤)をとり、1.5mLエッペンドルフ管に投与する。11uLジゴキシン−NHS(20mg/mL)をとり、1mLの抗GLP−1/GIP抗体溶液が入れられたエッフェンドルフ管に投与する。アルミ箔で試験管を包装して陽光を遮断させる。室温状態で、水平方向のマイクロプレートシェーカーで試験管を2時間インキュベーションさせ、振動速度は500rpm±50rpmに設定する。
抗GLP−1/GIP抗体とジゴキシン−NHSをインキュベーションすると同時に、SephadexG−25カラムを製造する。スタンドにクランプでカラムを固定し、カラムの下に少なくとも100mLのビーカーを置く。カラムのボトムの出口をカットして、カラム最上端のカバーを取り外して、カラム中の物質を流出させる。5mLブロッキング液をカラムに投与して、且つ、ブロッキング液を流出させる。続いて、合計30mL(5mL×6回)のPBS溶液でカラムを洗浄して、且つ、PBS溶液を流出させる。ここで、カラム中の液体が全部流出してしまうことを避けるべきである。Sephadex G−25カラムは、現在使用可能である。
インキュベーションの混合物からジゴキシンで標識された抗GLP−1/GIP抗体を精製する。下記の通りである。
反応混合物をカラムに投与して、流出させる。
1.5mLPBS溶液をカラムに投与し、流出させる。
更に、3.5mLPBS溶液をカラムに投与し、標識された抗GLP−1/GIP抗体を溶出させる。
最初の10滴の溶液を流出させる。
11−20滴を新たな1.5mLエッペンドルフ管に収集する。この部分は、ジゴキシンで標識された抗GLP−1/GIP抗体である。
20滴の液体を収集した後、SephadexG−25カラムが放棄されるべきである。
PBS溶液で標識されたタンパク質を5倍に希釈する(例えば、20μLの標識されたタンパク質を80μLのPBS溶液に投与する。正確な体積と分光光度計のキュベット(cuvette)体積とは、正比例である)。280nmの吸光度値を検出する(プラスチック製キュベットを使用してはならない)。分光光度計は、PBS溶液をブランク群にしてキャリブレーションすべきである。
標識された抗GLP−1/GIP抗体濃度(濃度は:O.D.280nm/1.35×5(希釈度)=Xmg/mL)を測定する。1.35は抗GLP−1/GIP抗体の消光係数値である。
オスC57BL/6マウス(23−25g)は、北京維通利華実験動物技術有限公司(VRL)から購入した。北京韓美薬品有限公司実験動物の飼育及び使用指南の原則に基づいて動物を飼育した。マウスを12時間の光照/12時間の黒暗が交替する環境に置かせて飼育した。動物は、北京科澳協力飼料有限公司から購入した標準飼料で飼育して、自由に水を飲ませた。これらのマウスに静脈内注射で17nmol/kgの投与量のアナログ089、または、皮下投与で17nmol/kg、50nmol/kg及び150nmol/kgの投与量のアナログ089を投与した。静脈内投与5min、15min、30min、1、3、6、10、24、30、48、72、96、120、168、216、288h後、または皮下投与1、2、4、6、8、10、24、30、48、72、96、120、168、216、288、360h後の時点で、0.3mlの血液サンプルを収集する。眼窩静脈叢から採血の方法によって血液を収集し、EDTAを含有する遠心分離管に投与する。12000rpmで5min遠心分離して血漿を得る。血漿を−20℃で保存して、分析するために使用する。血漿中のGIPアナログの濃度は、サンドイッチ(sandwich)酵素結合免疫吸収分析(ELISA、enzyme linked immuno sorbent assay)の方法により検出された。その検出のステップは下記のとおりである。
ストレプトアビジン(streptavidin)でコーティングされたマイクロプレート(Roche Applied Science、cat#11645692001)を25℃のインキュベーター(incubator)に入れ、4℃から予熱させる。
洗浄緩衝液(300μL/ウェル)でマイクロプレートを5回洗浄する。
ウェルごとにブロッキング緩衝液300μlを入れて、25℃で1hインキュベーションする。
洗浄緩衝液(300μL/ウェル)でマイクロプレートを5回洗浄する。
ウェルごとに標準品と試験サンプル100μLを入れて、25℃で1hインキュベーションする。
ジゴキシン化された抗GLP−1/GIPポリクローナル抗体(0.5μg/mL)を検出緩衝液−2で希釈して、ウェルごとに100μL入れ、25℃で1hインキュベーションする。
洗浄緩衝液(300μL/ウェル)でマイクロプレートを5回洗浄する。
抗DIG−POD(75mU/mL、Roche Applied Science、cat#11633716001)を検出緩衝液−2で希釈して、ウェルごとに100μL入れ、25℃で1hインキュベーションする。
100μLテトラメチルベンジジン(TMB、tetramethyl benzidine)溶液(BD biosciences、cat#555214)を入れ、25℃でマイクロプレートを10min間呈色(colorize)させる。
100μL 1M H2SO4溶液(北京興青紅精細化学品科技有限公司)を入れて呈色を停止させる。15min内に、マイクロプレートリーダー(Micro plate Reader)(BioTek Instruments、ELX−808)で450nmでの光学密度値を測定する。
Claims (33)
- GIPアナログは、GLP−1作動活性及びGIPR刺激活性を有しており、且つ、下記の一般式Iに表されるアミノ酸配列を含み、
Tyr−A2−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Ile−A13−Met−Glu−Lys−A17−A18−A19−A20−A21−A22−A23−A24−Trp−Leu−A27−A28−A29−Y 一般式I
ここで、
A2は、Gly、Aib、及びAlaからなる群から選択され、
A13は、アリール基を有するアミノ酸残基からなる群から選択され、且つ、Tyr、及びPhe(4−NH2)から選択され、
A17は、Glu、及びGlnからなる群から選択され、
A18は、Ala、及びHisからなる群から選択され、
A19は、Val、Ala、Leu、及びIleからなる群から選択され、
A20は、Arg、Lys−Z、Glu、及びAspからなる群から選択され、
A21は、Glu、Asp、及びLeuからなる群から選択され、
A22は、Pheであり、
A23は、Ile、及びValからなる群から選択され、
A24は、Ala、Glu、及びCys−Zからなる群から選択され、
A27は、Val、Leu、及びLys−Zからなる群から選択され、
A28は、Lys−Z、Ala、Arg、及びAsnからなる群から選択され、
A29は、Glyであり、
Yは、A30、−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−A40、及び欠失(absent)からなる群から選択され、
A30とA40は、独立して、−(Lys)n−Z、−Cys−Z、及び欠失からなる群から選択され、
Zは、−(Glu)m−PEG、−(Glu)m−ビオチン、−(Glu)m−脂肪酸、及び欠失からなる群から選択され、
nは、1〜6から選択された整数であり、
mは、0〜3から選択された整数であり、
且つ、GIPアナログのi位及びi+4位のアミノ酸の間に任意的に形成されてもよいラクタム連鎖(lactam linkage)を形成しており、iは12〜24から選択された整数であること、
を特徴とするGIP(1−29、SEQ ID NO:1)に由来するGIPアナログ、またはその薬学的に許容できる塩。 - 一般式Iにおいて、
A13は、アリール基を有するアミノ酸残基からなる群から選択され、且つ、Tyr、及びPhe(4−NH2)から選択され、
A18は、Alaであり、
A19は、Val、及びAlaからなる群から選択され、
A20は、Arg、Lys−Z、Glu、及びAspからなる群から選択され、
A21は、Glu、及びLeuからなる群から選択され、
A22は、Pheであり、
A23は、Ileであり、
A27は、Val、及びLys−Zからなる群から選択され、
A28は、Lys−Z、及びAsnからなる群から選択され、且つ
A29は、Glyであり、
Zは、−(Glu)m−PEG、−(Glu)m−ビオチン、−(Glu)m−脂肪酸、及び欠失からなる群から選択され、
mは、0〜3から選択された整数であること、
を特徴とする請求項1に記載のGIPアナログ。 - 一般式Iにおいて、
Yは、A30や欠失であり、
A30は、−(Lys)n−Z、−Cys−Z、及び欠失からなる群から選択され、
Zは、−(Glu)m−PEG、−(Glu)m−ビオチン、−(Glu)m−脂肪酸、及び欠失からなる群から選択され、
nは、1〜6から選択された整数であり、
mは、0〜3から選択された整数であること、
を特徴とする請求項1〜2のいずれか1項に記載のGIPアナログ。 - 一般式Iにおいて、
Yは、−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−A40であり、
A40は、−(Lys)n−Z、−Cys−Z、及び欠失からなる群から選択され、
Zは、−(Glu)m−PEG、−(Glu)m−ビオチン、−(Glu)m−脂肪酸、及び欠失からなる群から選択され、
nは、1〜6から選択された整数であり、
mは、0〜3から選択された整数であること、
を特徴とする請求項1〜2のいずれか1項に記載のGIPアナログ。 - 一般式Iにおいて、
Yは、欠失であることを特徴とする請求項1〜3のいずれか1項に記載のGIPアナログ。 - 一般式Iにおいて、Yは、−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Serであることを特徴とする請求項1、2、4のいずれか1項に記載のGIPアナログ。
- 一般式Iにおいて、A2は、Aibであることを特徴とする請求項1〜6のいずれか1項に記載のGIPアナログ。
- 一般式Iにおいて、A13は、Tyrであることを特徴とする請求項1〜7のいずれか1項に記載のGIPアナログ。
- 一般式Iにおいて、A17は、Gluであることを特徴とする請求項1〜8のいずれか1項に記載のGIPアナログ。
- 一般式Iにおいて、A19は、Valであることを特徴とする請求項1〜9のいずれか1項に記載のGIPアナログ。
- 一般式Iにおいて、A20は、Argであることを特徴とする請求項1〜10のいずれか1項に記載のGIPアナログ。
- 一般式Iにおいて、
A24は、Cys−Zであり、
Zは、−(Glu)m−PEGであり、
mは、0〜3から選択された整数であること、
を特徴とする請求項1〜11のいずれか1項に記載のGIPアナログ。 - 一般式Iにおいて、
A30とA40は、独立して、−(Lys)n−Zであり、
Zは、−(Glu)m−PEG、−(Glu)m−ビオチン、−(Glu)m−脂肪酸、及び欠失からなる群から選択され、
nは、1〜6から選択された整数であり、
mは、0〜3から選択された整数であること、
を特徴とする請求項1〜12のいずれか1項に記載のGIPアナログ。 - 一般式Iにおいて、
Zは、−(Glu)m−PEG、及び−(Glu)m−脂肪酸からなる群から選択され、
mは、0〜2から選択された整数であること、
を特徴とする請求項1〜13のいずれか1項に記載のGIPアナログ。 - Gluは、γ−Gluであること、
を特徴とする請求項14に記載のGIPアナログ。 - 一般式Iにおいて、
Zは、−(Glu)m−PEGであり、
mは、0〜2から選択された整数であること、
を特徴とする請求項1〜15のいずれか1項に記載のGIPアナログ。 - Gluは、γ−Gluであること、
を特徴とする請求項16に記載のGIPアナログ。 - 一般式Iにおいて、
Zは、−(Glu)m−脂肪酸からなる群から選択され、
mは、0〜2から選択された整数であること、
を特徴とする請求項1〜15のいずれか1項に記載のGIPアナログ。 - Gluは、γ−Gluであること、
を特徴とする請求項18に記載のGIPアナログ。 - 一般式Iにおいて、
GIPアナログのi位及びi+4位のアミノ酸の間にラクタム連鎖を形成しており、iは12、16、及び24から選択された整数であることを特徴とする請求項1〜19のいずれか1項に記載のGIPアナログ。 - 脂肪酸は、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、及びコール酸からなる群から選択されることを特徴とする請求項1〜20のいずれか1項に記載のGIPアナログ。
- PEGの分子量は、5kDa〜40kDaから選択されることを特徴とする請求項1〜21のいずれか1項に記載のGIPアナログ。
- PEGの分子量は、20kDa、30kDaまたは40kDaであること
を特徴とする請求項1〜21のいずれか1項に記載のGIPアナログ。 - GIPアナログまたはその薬学的に許容できる塩に含まれるアミノ酸配列は、SEQ ID NO:65、18−21、31−35、38−47、49−59、62−64、66−74、76−78、及び80−83に表される配列からなる群から選択されることを特徴とする請求項1〜21のいずれか1項に記載のGIPアナログ。
- GIPアナログまたはその薬学的に許容できる塩に含まれるアミノ酸配列は、SEQ ID NO:18、19、20、21、35、45、52、63、65、72、74、及び80に表される配列からなる群から選択されることを特徴とする請求項1〜24のいずれか1項に記載のGIPアナログ。
- GIPアナログまたはその薬学的に許容できる塩に含まれるアミノ酸配列は、SEQ ID NO:52、72、及び74に表される配列からなる群から選択され、且つ、上記の配列は、20位、24位、及び/またはC−末端に連結された少なくとも一つの脂肪酸部分(moiety)を有することを特徴とする請求項1、2、4〜25のいずれか1項に記載のGIPアナログ。
- GIPアナログまたはその薬学的に許容できる塩に含まれるアミノ酸配列は、SEQ ID NO:65、及び74に表される配列からなる群から選択され、且つ、上記の配列は、20位、24位、及び/またはC−末端に連結された少なくとも一つのPEG部分(moiety)を有することを特徴とする請求項1、2、4〜25のいずれか1項に記載のGIPアナログ。
- GIPアナログまたはその薬学的に許容できる塩は、SEQ ID NO:74に表されるアミノ酸配列を含み、且つ、24位に連結されたPEG部分とC−末端に連結された脂肪酸部分とを有することを特徴とする請求項1、2、4〜25のいずれか1項に記載のGIPアナログ。
- 有効量の請求項1〜28のいずれか1項に記載のGIPアナログ、薬学的に許容できる希釈剤、担体または賦形剤、及び任意的に含有されてもよい抗糖尿病剤を含み、前記抗糖尿病剤は、インスリン系(insulins)、ビグアニド系(biguanides)、スルホニル尿素系(sulfonyl urea)、ロシグリタゾン(rosiglitazone)またはピオグリタゾン(pioglitazone)、α−グルコシダーゼ阻害剤(alpha−glucosidase inhibitor)、及びアミノジペプチダーゼIV(aminodipeptidase IV)阻害剤から選択されることを特徴とする医薬組成物。
- 医薬組成物の剤形は、注射剤または凍結乾燥粉末剤であることを特徴とする請求項29に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜28のいずれか1項に記載のGIPアナログまたはその薬学的に許容できる塩、又は、請求項29又は30に記載の医薬組成物の、代謝疾患を治療する医薬を製造するための使用。
- 前記代謝疾患は、糖尿病、肥満症、及び骨粗鬆症からなる群から選択されることを特徴とする請求項31に記載の使用。
- 請求項1〜28のいずれか1項に記載のGIPアナログまたはその薬学的に許容できる塩の、インビボ(in vivo)及び/又はインビトロ(in vitro)に同時にGIP及びGLP−1受容体を活性化させる薬剤を製造するための使用。
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