ES2900744T3 - Compuesto de péptidos - Google Patents

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Taiji Asami
Ayumu Niida
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Abstract

Un péptido seleccionado de entre H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp- Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2 o una sal del mismo, H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu- Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2 o una sal del mismo, H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Gln-Glu-Phe-Val-Lys-Trp- Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2 o una sal del mismo, y H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-αMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Gln-Glu-Phe-Val-Lys-Trp- Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 o una sal del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto de péptidos
[Campo técnico]
La presente invención se refiere a un compuesto peptídico novedoso que tiene una acción activadora sobre los receptores GLP-1 y los receptores GIP, y al uso del compuesto peptídico como medicamento.
Antecedentes de la invención
Tanto el péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) como el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) son péptidos llamados incretinas. Tanto el GLP-1 como el GIP se secretan a partir de células L y células K del intestino delgado, respectivamente.
El GLP-1 actúa a través de los receptores de GLP-1 y se sabe que tiene una acción insulinotrópica dependiente de la glucosa y una acción supresora de la alimentación. Por otro lado, se sabe que el GIP tiene una acción insulinotrópica dependiente de la glucosa a través de los receptores de GIP, aunque su influencia en la alimentación no está clara. Se ha informado que la coadministración de una liraglutida agonista del receptor de GLP-1 y un N-Ac_GIP agonista del receptor de GIP promueve tanto una acción que mejora la tolerancia a la glucosa como una acción que reduce el peso corporal en mayor medida de lo que lo hace la administración de liraglutida sola (Bibliografía externa a la patente 1). Además, se ha informado que un coagonista de receptor de GLP-1/receptor de GIP muestra tanto una acción hipoglucémica como una acción reductora del peso corporal más fuertes que las de un agonista del receptor de GLP-1 solo (Bibliografía de la patente 1).
También se han realizado intentos para buscar péptidos que tengan actividad de un coagonista de un receptor de GLP-1/receptor de GIP o de un triagonista de receptor de glucagón/receptor de GLP-1/receptor de GIP y desarrollar estos péptidos como fármacos antiobesidad o fármacos terapéuticos para la diabetes, en función de la estructura del glucagón natural, el GIP o el GLP-1 (Bibliografía de la patente 1 a 8). Sin embargo, ninguna bibliografía describe el compuesto peptídico de la presente invención.
[Lista de referencias]
[Bibliografía de la patente]
[Bibliografía de la patente 1] WO2010/011439
[Bibliografía de la patente 2] WO2010/148089
[Bibliografía de la patente 3] WO2011/119657
[Bibliografía de la patente 4] WO2012/088379
[Bibliografía de la patente 5] WO2012/167744
[Bibliografía de la patente 6] WO2013/164483
[Bibliografía de la patente 7] WO2013/192129
[Bibliografía de la patente 8] WO2013/192130
[Bibliografía externa de la patente]
[Bibliografía externa de la patente 1] Clinical Science 121, 107-117 (2011)
[Resumen de la invención]
[Problema técnico]
La presente invención tiene como objetivo proporcionar un nuevo compuesto peptídico que tenga una gran actividad coagonista del receptor GLP-1/receptor GIP y que sea útil como agente para la profilaxis o el tratamiento de la obesidad o la diabetes.
[Solución al problema]
Los presentes inventores han realizado estudios intensivos sobre un nuevo compuesto peptídico que tiene una actividad coagonista del receptor GLP-1/receptor GIP superior y que es útil como agente para la profilaxis o el tratamiento de la obesidad o la diabetes, y, en consecuencia, descubrieron que un péptido, como se define en la reivindicación 1, tiene una actividad coagonista del receptor de GLP-1/receptor de GIP superior, que dio como resultado la conclusión de la presente invención.
En consecuencia, la presente invención se refiere a [1] un péptido seleccionado de entre H-Tyr-Aib-Glu-Gly-ThraMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2 o una sal del mismo, H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-aMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2 o una sal del mismo, H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-aMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Gln-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2 o una sal del mismo y H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-aMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Gln-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 o una sal del mismo (en lo sucesivo abreviado, a veces, como compuesto (I)), medicamentos o composiciones que comprenden el compuesto (I), y los usos del compuesto (I), como se define en las reivindicaciones adjuntas.
[Efectos ventajosos de la invención]
El compuesto (I) tiene una actividad coagonista del receptor GLP-1/receptor GIP superior, y muestra efectos de supresión de alimentación y reducción del peso corporal significativas in vivo. Además, el compuesto (I) tiene un riesgo bajo de acción hiperglucémica y también es útil en el tratamiento de la obesidad asociada con la diabetes, debido a su baja actividad agonista del receptor de glucagón. Además, el compuesto (I) es excelente en su solubilidad y también tiene la ventaja de que el compuesto se puede formular fácilmente como un medicamento.
[Descripción detallada de la invención]
El compuesto (I) se puede producir según un procedimiento de síntesis de péptidos conocido per se.
Cuando el compuesto (I) está presente como un isómero configuracional tal como enantiómero, diastereoisómero, etc., o un confórmero, los mismos también están incluidos en el compuesto (I) y cada uno puede aislarse por un medio conocido per se. Además, cuando el compuesto (I) está en forma de racemato, puede separarse en formas S y R mediante una resolución óptica convencional.
Cuando el compuesto (I) incluye estereoisómeros, tanto los isómeros solos como las mezclas de cada isómero también se incluyen en el compuesto (I).
El compuesto (I) se puede modificar químicamente según un procedimiento conocido per se y usando polietilenglicol. Por ejemplo, el compuesto químicamente modificado (I) puede producirse uniendo de manera conjugada polietilenglicol al residuo Cys, residuo Asp, residuo Glu o residuo Lys del compuesto (I).
El compuesto (I) modificado por polietilenglicol (PEG) produce, por ejemplo, los efectos de promover la actividad biológica, prolongar el tiempo de circulación sanguínea, reducir la inmunogenicidad, potenciar la solubilidad y potenciar la resistencia al metabolismo, de un péptido importante en términos terapéuticos y de diagnóstico.
Además, el compuesto (I) puede ser un solvato (por ejemplo, hidrato) o un no solvato (por ejemplo, no hidrato).
El compuesto (I) se puede marcar con un isótopo (por ejemplo, 3H, 14C, 35S, 125I).
Además, el compuesto (I) puede ser una conversión de deuterio, donde 1H se convierte en 2H(D).
El compuesto (I) marcado o sustituido con un isótopo se puede utilizar como, por ejemplo, un trazador (trazador de PET) para su uso en la tomografía por emisión de positrones (PET), y es útil en los campos de diagnóstico médico.
Para los péptidos mencionados en este documento, el extremo izquierdo es el N-terminal (terminal amino) y el extremo derecho es el C-terminal (terminal carboxilo) según el marcado de péptidos convencional. El extremo C-terminal del péptido puede ser cualquiera de una amida (-CONH2), un grupo carboxilo (-COOH), un carboxilato (-COO ' ), una alquilamida (-CONHRa) y un éster (-COORa). En particular, es preferible una amida (-CONH2).
El compuesto (I) puede estar en forma de sal. Los ejemplos de dicha sal incluyen sales metálicas, sales de amonio, sales con bases orgánicas, sales con ácidos inorgánicos, sales con ácidos orgánicos y sales con aminoácidos básicos o ácidos.
Entre las sales antes mencionadas, se prefiere una sal farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, cuando un compuesto tiene un grupo funcional ácido, se prefiere una sal inorgánica como una sal de metal alcalino (por ejemplo, una sal de sodio, una sal de potasio, etc.), una sal de metal alcalinotérreo (por ejemplo, una sal de calcio, una sal de magnesio, una sal de bario, etc.), una sal de amonio, etc., y, cuando un compuesto tiene un grupo funcional básico, se prefiere, por ejemplo, una sal con ácido inorgánico como un ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o una sal con ácido orgánico como ácido acético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metanosulfúrico o ácido p-toluenosulfónico.
El compuesto (I) se puede usar como una forma de profármaco.
Un profármaco significa un compuesto que se convierte en el compuesto (I) con una reacción debido a una enzima, ácido gástrico, etc. en la condición fisiológica en el cuerpo vivo, es decir, un compuesto que se convierte en el compuesto (I) con la oxidación, reducción, hidrólisis, etc., según una enzima; un compuesto que se convierte en el compuesto (I) mediante la hdirólisis debido al ácido gástrico, etc.
El compuesto (I) puede ser un cristal. Los cristales que tienen una forma cristalina singular o una mezcla de formas cristalinas plurales también se incluyen en el compuesto (I). Los cristales se pueden producir mediante la cristalización del compuesto (I) mediante un procedimiento de cristalización conocido per se.
El compuesto (I) y un profármaco del mismo (en lo sucesivo abreviado, a veces, como el compuesto de la presente invención) tienen una acción activadora en los receptores de GLP-1 y los receptores de GIP.
El compuesto de la presente invención tiene una alta acción activadora sobre los receptores de GLP-1 y los receptores de GIP, particularmente, in vivo.
El GLP-1 y el GIP son hormonas intestinales llamadas incretinas y tienen la acción de promover la secreción de insulina del páncreas. Dado que la incretina está estrechamente relacionada con el metabolismo de la glucosa, el compuesto que tiene una acción activadora sobre los receptores de GLP-1 y los receptores de GIP es útil en la profilaxis o el tratamiento de los síntomas asociados con el trastorno del metabolismo de la glucosa, incluida la obesidad.
Por consiguiente, el compuesto de la presente invención tiene una acción supresora de la alimentación y una acción inhibidora del aumento de peso.
Además, el compuesto de la presente invención tiene una solubilidad superior. La solubilidad del compuesto de la presente invención en agua es preferiblemente 1 mg/ml o superior, más preferiblemente 10 mg/ml o más alta.
El compuesto de la presente invención se puede utilizar como activador de un receptor de GLP-1 y un receptor de GIP (coagonista del receptor de GLP-1/receptor de GIP).
En la presente invención, el activador de un receptor GLP-1 y un receptor GIP (coagonista del receptor de GLP-1/receptor de GIP) significa un agente que tiene una acción activadora del receptor de GLP-1 (acción agonista del receptor de GLP-1) y una acción activadora del receptor de GIP (acción agonista del receptor de GIP). Específicamente, el activador de un receptor de GLP-1 y un receptor de GIP (receptor de GLP-1/receptor de GIP) significa un agente donde CE50 contra el receptor de GLP-1 y CE50 contra el receptor de GIP son de 1:20 a 20:1, preferiblemente de 1:5 a 5:1.
El compuesto de la presente invención tiene una baja acción de activación del receptor de glucagón (agonista del receptor de glucagón) y, por lo tanto, se le atribuye una baja acción hiperglucémica. CE50 del compuesto de la presente invención contra el receptor de glucagón es 1/1000 o menor, preferiblemente 1/10000 o inferior, en comparación con el CE50 del compuesto de la presente invención contra el receptor de GLP-1 o el receptor de GIP.
El compuesto de la presente invención es de baja toxicidad (por ejemplo, toxicidad aguda, toxicidad crónica, toxicidad genética, toxicidad reproductiva, toxicidad cardíaca, carcinogenicidad), muestra algunos efectos secundarios y se puede administrar de manera segura a un mamífero (por ejemplo, un humano, un bovino, un caballo, un perro, un gato, un mono, un ratón, una rata) como agente para la profilaxis o el tratamiento de varias enfermedades mencionadas a continuación.
El compuesto de la presente invención puede usarse como un agente para el tratamiento o profilaxis de varias enfermedades, incluida la obesidad, en virtud de la acción activadora mencionada anteriormente sobre los receptores de GLP-1 y los receptores de GIP. El compuesto de la presente invención se puede usar como un agente para la profilaxis o el tratamiento, por ejemplo, de la obesidad sintomática, la obesidad basada en la obesidad simple, un estado de enfermedad o una enfermedad asociada con la obesidad, un trastorno alimentario, la diabetes (por ejemplo, diabetes tipo 1 o tipo 2, la diabetes gestacional, la diabetes por obesidad), la hiperlipidemia (por ejemplo, la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia, la colesterolemia de LDL alto, la colesterolemia de HDL bajo, la hiperlipemia posprandial), la hipertensión, la insuficiencia cardíaca, complicaciones diabéticas (por ejemplo, una neuropatía, una retinopatía, una cardiomiopatía diabética, cataratas, una macroangiopatía, una osteopenia, un coma diabético hiperosmolar, una enfermedad infecciosa (por ejemplo, una infección respiratoria, una infección del tracto urinario, una infección gastrointestinal, una infección del tejido blando dérmico, una infección de una extremidad inferior), una gangrena diabética, una xerostomía, la hipoacusia, un trastorno cerebrovascular, un trastorno de circulación de sangre periférica), un síndrome metabólico (estados de enfermedad que tienen 3 o más seleccionados de entre hipertrigliceridemia (TG), colesterolemia de HDL (HDL-C), hipertensión, obesidad abdominal y la alteración de la tolerancia a la glucosa) o sarcopenia.
Los ejemplos de obesidad sintomática incluyen la obesidad endócrina (por ejemplo, el síndrome de Cushing, el hipotiroidismo, el insulinoma, la diabetes tipo II por obesidad, el pseudohipoparatiroidismo, el hipogonadismo), la obesidad central (por ejemplo, la obesidad hipotalámica, el síndrome del lóbulo frontal, el síndrome de Kleine-Levin), la obesidad hereditaria (por ejemplo, el síndrome de Prader-Willi, el síndrome de Laurence-Moon-Biedl) y la obesidad inducida por fármacos (por ejemplo, la obesidad inducida por esteroides, fenotiacina, insulina, un agente de sulfonilurea (SU) o betabloqueadores).
Los ejemplos del estado de enfermedad o enfermedad asociados con la obesidad incluyen los trastornos de la tolerancia a la glucosa, la diabetes (en particular, la diabetes tipo 2, la diabetes por obesidad), la anormalidad del metabolismo lipídico (sinónimos de la hiperlipidemia antes mencionada), hipertensión, insuficiencia cardíaca, hiperuricemia, gota, hígado graso (incluyendo la esteatohepatitis no alcohólica), la enfermedad cardíaca coronaria (infarto del miocardio, angina de pecho), el infarto cerebral (trombosis cerebral, accidente isquémico cerebral transitorio), una enfermedad ósea/articular (osteoartritis de rodilla, osteoartritis de cadera, espondilitis deformans, lumbalgia), el síndrome de la apnea del sueño/el síndrome de Pickwick, un trastorno menstrual (ciclo menstrual anormal, anormalidad del flujo y el ciclo menstrual, amenorrea, síndrome catamenial anormal) y un síndrome metabólico.
La Sociedad Japonesa de Diabetes informó de nuevos criterios de diagnóstico en 1999 sobre los criterios de diagnóstico de la diabetes.
Según este informe, la diabetes se refiere a un estado que cumple con cualquiera de un nivel de glucosa en sangre en ayunas (concentración de glucosa en el plasma venoso) de 126 mg/dl o más, un valor de 2 horas (concentración de glucosa en el plasma venoso) de 200 mg/dl o más en la prueba de tolerancia a la glucosa oral de 75 g (75 g OGTT), y un nivel de glucosa en sangre casual (concentración de glucosa en el plasma venoso) de 200 mg/dl o más. Además, un estado que no se aplica a la diabetes antes mencionada, y que no es un estado que muestre "un nivel de glucosa en sangre en ayunas (concentración de glucosa en plasma venoso) inferior a 110 mg/dl o un valor de 2 horas (concentración de glucosa en plasma venoso) inferior a 140 mg/dl en la prueba de tolerancia oral a la glucosa de 75 g (75 g OGTT)" (tipo normal) se denomina "tipo límite".
Además, la Asociación Estadounidense de Diabetes (ADA) informó sobre nuevos criterios de diagnóstico en 1997 y la Organización Mundial de la Salud (OMS) en 1998 sobre los criterios de diagnóstico de la diabetes.
Según estos informes, la diabetes mellitus se refiere a un estado que alcanza un nivel de glucosa en sangre en ayunas (concentración de glucosa en plasma venoso) de 126 mg/dl o más y un valor de 2 horas (concentración de glucosa en plasma venoso) de 200 mg/dl o más en la prueba de tolerancia oral a la glucosa de 75 g.
Según los informes mencionados anteriormente, la alteración de la tolerancia a la glucosa se refiere a un estado que cumple con un nivel de glucosa en sangre en ayunas (concentración de glucosa en plasma venoso) inferior a 126 mg/dl y un valor de 2 horas (glucosa concentración en plasma venoso) de 140 mg/dl o más y menos de 200 mg/dl en la prueba de tolerancia oral a la glucosa de 75 g. Según el informe de la ADA, un estado que muestra un nivel de glucosa en sangre en ayunas (concentración de glucosa en plasma venoso) de 110 mg/dl o más y menos de 126 mg/dl se llama AGA (alteración de la glucosa en ayunas). Por otro lado, según el informe de la OMS, se denomina AGA (alteración de la glucosa en ayunas) a un estado de GAA (glicemia alterada en ayunas) que muestra un valor de 2 horas (concentración de glucosa en plasma venoso) inferior a 140 mg/dl en los 75 g de la prueba oral de tolerancia a la glucosa).
El compuesto de la presente invención también se utiliza como un agente para la profilaxis o el tratamiento de la diabetes de tipo límite, la alteración de la tolerancia a la glucosa, la AGA (alteración de la glucosa en ayunas) y la GAA (glicemia alterada en ayunas), determinada según los nuevos diagnósticos de criterio antes mencionados Además, el compuesto de la presente invención puede impedir el progreso del tipo límite, la alteración de la tolerancia a la glucosa, la a Ga (alteración de la glucosa en ayunas) o la GAA (la glucemia alterada en ayunas) a una diabetes mellitus.
El compuesto de la presente invención tiene la acción de inhibir el aumento de peso, y, como tal, se puede usar como un inhibidor del aumento de peso en mamíferos. Un mamífero que se somete a la aplicación del compuesto de la presente invención puede ser un mamífero deseado para evitar el aumento de peso. El mamífero puede ser un mamífero que tenga un riesgo genético de aumento de peso, o puede ser un mamífero afectado por una enfermedad relacionada con el estilo de vida, como diabetes, hipertensión y/o hiperlipidemia. El aumento de peso puede atribuirse a una ingesta excesiva de alimentos o dietas desequilibradas, o puede deberse a un aumento de peso derivado de un fármaco concomitante (por ejemplo, sensibilizadores de insulina que tienen una acción similar a un agonista de PPARy, como troglitazona, rosiglitazona, englitazona, ciglitazona o pioglitazona). De manera alternativa, el aumento de peso puede ser un aumento de peso antes de alcanzar la obesidad, o puede ser un aumento de peso en pacientes con obesidad. Aquí, la obesidad se define como un índice de masa corporal (IMC: peso corporal (kg) [altura (m)]2) de 25 o más (según los criterios de la Sociedad Japonesa para el Estudio de la obesidad) y un IMC de 30 o más (según los criterios de la OMS) para las personas de Occidente.
El compuesto de la presente invención también se puede usar para impedir o suprimir de manera secundaria el progreso de las diversas enfermedades antes mencionadas (por ejemplo, eventos cardiovasculares tales como un infarto de miocardio). Además, el compuesto de la presente invención también es útil como supresor de la alimentación y como inhibidor del aumento de peso. El compuesto de la presente invención también se puede usar en combinación con una terapia dietética (por ejemplo, una terapia dietética para la diabetes) y una terapia de ejercicio.
Un medicamento que contiene el compuesto de la presente invención muestra baja toxicidad y se obtiene usando el compuesto de la presente invención solo o en una mezcla con un vehículo farmacológicamente aceptable según un procedimiento conocido per se (por ejemplo, el procedimiento descrito en la Farmacopea japonesa) que se use generalmente como procedimiento de producción de preparaciones farmacéuticas, y se administre de manera segura oral o parenteralmente (por ejemplo, de manera tópica, rectal o intravenosa) como una preparación farmacéutica, por ejemplo, comprimidos (incluyendo comprimidos recubiertos de azúcar, comprimidos recubiertos con una película, comprimidos sublinguales, comprimidos que se desintegran en la lengua), polvos, gránulos, cápsulas (incluyendo cápsulas blandas, microcápsulas), líquidos, píldoras, jarabes, emulsiones, suspensiones, inyecciones (por ejemplo, inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas, inyecciones intramusculares, inyecciones intraperitoneales, etc.), preparaciones externas (por ejemplo, preparaciones transnasales, preparaciones dérmicas, pomadas), supositorios (por ejemplo, supositorios rectales, supositorios vaginales), pastillas, preparaciones nasales, preparaciones pulmonares (inhalantes) o transfusiones.
Estas preparaciones pueden ser preparaciones de liberación controlada tales como una preparación de liberación rápida o una preparación de liberación sostenida (por ejemplo, una microcápsula de liberación sostenida).
El contenido del compuesto de la presente invención en una preparación farmacéutica es de alrededor de 0,01 a alrededor de 100 % en peso de toda la preparación.
El vehículo farmacéuticamente aceptable mencionado anteriormente puede ejemplificarse mediante varios materiales de vehículo orgánicos o inorgánicos que se usan convencionalmente como materiales de preparación, por ejemplo, excipiente, lubricante, agente aglutinante y desintegrante para preparaciones sólidas; o solvente, agente solubilizante, agente de suspensión, agente isotónico, agente tamponador o agente calmante para preparaciones líquidas. Además, si es necesario, también se pueden utilizar, de manera apropiada, aditivos generales tales como conservantes, antioxidantes, colorantes, agentes endulzantes, adsorbentes o humectantes en una cantidad adecuada.
Durante la producción de un preparado oral, puede aplicarse un recubrimiento, según sea necesario, para enmascarar el sabor, por su propiedad entérica o para su durabilidad.
La dosis del compuesto de la presente invención se determina de manera adecuada según el sujeta al que se administra, el síntoma o el procedimiento de administración. Por ejemplo, cuando el compuesto de la presente invención se administra de manera oral a un paciente con obesidad o diabetes (peso corporal de 60 kg), la dosis diaria del compuesto de la presente invención es de alrededor de 0,1 a 100 mg, preferiblemente de alrededor de 1,0 a 50 mg, y más preferiblemente de alrededor de 1,0 a 20 mg. Cuando el compuesto de la presente invención se administra parenteralmente a un paciente con obesidad o diabetes (peso corporal de 60 kg), la dosis diaria del compuesto de la presente invención es de alrededor de 0,01 a 30 mg, preferiblemente de alrededor de 0,1 a 20 mg, y más preferiblemente de alrededor de 0,5 a 10 mg. Estas cantidades se pueden administrar en aproximadamente 1 a varias porciones al día.
El compuesto de la presente invención se puede administrar, por ejemplo, todos los días (una vez al día, dos veces al día, 3 veces al día, 4 veces al día, 5 veces al día, 6 veces al día), cada 2 días, cada 3 días, cada 4 días, cada 5 días, cada 6 días, cada semana, dos veces por semana, cada dos semanas, cada 3 semanas, cada mes, cada 2 meses, cada 3 meses, cada 4 meses, cada 5 meses o cada 6 meses.
El compuesto de la presente invención puede usarse en combinación con otro fármaco que no influya negativamente en el compuesto de la presente invención, con el propósito de, por ejemplo, promover la acción (tratamiento del efecto para la obesidad o diabetes) del compuesto de la presente invención o reducir la dosis del compuesto de la presente invención.
Los ejemplos de un fármaco que se puede usar en combinación con el compuesto de la presente invención (en lo sucesivo abreviado, a veces, como un fármaco concomitante) incluyen agentes antiobesidad, agentes terapéuticos para la diabetes, agentes terapéuticos para complicaciones diabéticas, agentes terapéuticos para la hiperlipidemia, agentes antihipertensivos, diuréticos, fármacos de quimioterapia, de inmunoterapia, fármacos antiinflamatorios, agentes antitrombóticos, agentes terapéuticos para la osteoporosis, vitaminas, fármacos antidemencia, fármacos para la disfunción eréctil o la incontinencia urinaria, y agentes terapéuticos para la disuria. Los ejemplos específicos del fármaco concomitante incluyen los que se mencionan a continuación.
Los ejemplos del agente antiobesidad incluyen inhibidores de la captación de monoamina (por ejemplo, fentermina, sibutramina, mazindol, fluoxetina, tesofensina), agonistas del receptor 2C de serotonina (por ejemplo, lorcaserina), antagonistas del receptor 6 de serotonina, moduladores del receptor H3 de histamina, moduladores GABA (por ejemplo, topiramato), antagonistas del neuropéptido Y (por ejemplo, velneperit), antagonistas del receptor de cannabinoides (por ejemplo, rimonabant, taranabant), antagonistas de grelina, antagonistas del receptor de grelina, inhibidores de la enzima de la grelinacilación, antagonistas del receptor de opioides (por ejemplo, GSK-1521498), antagonistas del receptor de la orexina, agonistas del receptor de melanocortina 4, inhibidores de 1lp-hidroxiesteroide deshidrogenasa (por ejemplo, AZD-4017), inhibidores de la lipasa pancreática (por ejemplo, orlistat, cetilistat), agonistas de p3 (por ejemplo, N-5984), inhibidores de la diacilglicerol aciltransferasa 1 (DGAT1), inhibidores de la acetilCoA carboxilasa (ACC), inhibidores de la enzima de estearoilo-CoA desaturada, inhibidores de la proteína de transferencia de triglicéridos microsomales (por ejemplo, R-256918), inhibidores cotransportadores de Na-glucosa (por ejemplo, JNJ-28431754), inhibidores de NFK (por ejemplo, HE-3286), agonistas de PpAR (por ejemplo, GFT-505, DRF-11605), inhibidores de la fosfotirosina fosfatasa (por ejemplo, vanadato de sodio, Trodusquemina), agonistas de CPR119 (por ejemplo, PSN-821, MBX-2982, APD597), activadores de la glucoquinasa (por ejemplo, AZD-1656), leptina, derivados de la leptina (por ejemplo, metreleptina), CNTF (factor neurotrófico ciliar), BDNF (factor neutrotrófico derivado), agonistas de la colecistoquinina, preparaciones de amilina (por ejemplo, pramlintida, AC-2307), agonistas del neuropéptido Y (por ejemplo, PYY3-36, derivados de PYY3-36, obineptida, Tm -30339, TM-30335) preparaciones de oxintomodulina: preparaciones de FGF21 (por ejemplo, preparaciones de FGF21 animal extraídas del páncreas de bovinos o cerdos; preparaciones de FGF21 humano sintetizados genéticamente usando Escherichia coli o levadura; fragmentos o derivados de FGF21) y agentes anorexigénicos (por ejemplo, P-57).
Aquí, como el agente terapéutico para la diabetes, pueden mencionarse las preparaciones de insulina (por ejemplo, preparaciones de insulina extraídas del páncreas de bovinos o cerdos; preparaciones de insulina humana sintetizadas genéticamente usando Escherichia coli o levadura; insulina de zinc; insulina de zinc de protamina; un fragmento o derivado de la insulina (por ejemplo, INS-1), preparación de insulina oral), sintetizadores de insulina (por ejemplo, pioglitazona o una sal de la misma (preferiblemente, hidrocloruro), rosiglitazona o una sal de la misma (preferiblemente, maleato), Metaglidasen, AMG-131, Balaglitazona, MBX-2044, Rivoglitazona, Aleglitazar, Chiglitazar, Lobeglitazona, PLX-204, PN-2034, GFT-505, THR-0921, el compuesto descrito en los documentos WO007/013694, WO2007/018314, WO2008/093639 o WO2008/099794), inhibidores de a-glucosidasa (por ejemplo, voglibosa, acarbosa, miglitol, emiglitato), biguanidas (por ejemplo, metformina, buformina o una sal de las mismas (por ejemplo, hidrocloruro, fumarato, succinato)), secretagogos de insulina (por ejemplo, sulfonilurea (por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, gliclopiramida, glimepirida, glipizida, glibuzol), repaglinida, nateglinida, mitiglinida o un hidrato de sal de calcio de las mismas), inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (por ejemplo, Alogliptina o una sal de la misma (preferiblemente, benzoato), Vildagliptina, Sitagliptina, Saxagliptina, BI1356, GRC8200, MP-513, PF-00734200, PHX1149, SK-0403, ALS2-0426, TA-6666, TS-021, KRP-104, Trelagliptina o una sal de la misma (preferiblemente succinato)), agonistas p3 (por ejemplo, N-5984), agonistas GPR40 (por ejemplo, Fasiglifam o un hidrato del mismo, el compuesto descrito en los documentos WO2004/041266, WO2004/106276, WO2005/063729, WO2005/063725, WO2005/087710, WO2005/095338, WO2007/013689 o WO2008/001931), inhibidores de SGLT2 (transportador de sodio-glucosa 2) (por ejemplo, Depagliflozina, AVE2268, TS-033, YM543, TA-7284, Remogliflozina, ASP1941), inhibidores SGLT1, inhibidores de 11p-hidroxiesteroide deshidrogenasa (por ejemplo, BVT-3498, INCB-13739), adiponectina o un agonista de la misma, inhibidores de IKK (por ejemplo, AS-2868), fármacos que mejoran la resistencia, agonistas del receptor de somatostatina, activadores de glucoquinasa (por ejemplo, Piragliatina, AZD1656, AZD6370, TTP-355, el compuesto descrito en los documentos Wo0o6/112549, WO007/028135, WO008/047821, WO008/050821, WO008/136428 o WO008/156757), agonistas de GPR119 (por ejemplo, PSN821, MBX-2982, APD597), FGF21, análogo de FGF e inhibidores de ACC2.
Como agente terapéutico para las complicaciones diabéticas, pueden mencionarse los inhibidores de la aldosa reductasa (por ejemplo, tolrestat, epalrestat, zopolrestat, fidarestat, CT-112, ranirestat (AS-3201), lidorestat), el factor neurotrófico y los agentes en aumento de los mismos (por ejemplo, NGF, NT-3, BDNF, el agente neurotrófico que promueve la producción/secreción que se describe en el documento WO01/14372 (por ejemplo, 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5- [3-(2-metilfenoxi)propil]oxazol), el compuesto descrito en el documento WO2004/039365), los inhibidores de PKC (por ejemplo, mesilato de ruboxistaurina), los inhibidores de AGE (por ejemplo, ALT946, bromuro de N-fenaciltiazolio (ALT766), EXO-226, piridorina, piridoxamina), los agonistas del receptor GABA (por ejemplo, gabapentina, pregabalina), la serotonina y los inhibidores de recaptación de noradrenalina (por ejemplo, duloxetina), los inhibidores de canal de sodio (por ejemplo, lacosamida), los eliminadores de oxígeno activo (por ejemplo, ácido tióctico), los vasodilatadores cerebrales (por ejemplo, tiapurida, mexiletina), los agonistas del receptor de somatostatina (por ejemplo, BIM23190) y los inhibidores de quinasa-1 (ASK-1) reguladora de señal de apoptosis.
Como agente terapéutico para la hiperlipidemia, pueden mencionarse los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, rosuvastatina, pitavastatina o una sal de las mismas (por ejemplo, sal de sodio, sal de calcio)), inhibidores de la escualeno sintasa (por ejemplo, el compuesto descrito en el documento WO97/10224, por ejemplo, N-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxi-2,2-dimetilpropil)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepin-3-il]acetil]piperidina-4-ácido acético), los compuestos de fibrato (por ejemplo, bezafibrato, clofibrato, simfibrato, clinofibrato), resina de intercambio aniónico (por ejemplo, colestiramina), probucol , fármacos de ácido nicotínico (por ejemplo, nicomol, niceritrol, niaspan), icosapentato de etilo, fitosterol (por ejemplo, esterol de soja, gamma oryzanol (Y-oryzanol)), inhibidores de absorción de colesterol (por ejemplo, zechia), inhibidores de CETP (por ejemplo, dalcetrapib, anacetrapib), las preparaciones de ácidos grasos u>-3 (por ejemplo, los ésteres etílicos de ácidos grasos w-390 (ésteres etílicos u>-3-ácidos 90)).
Los ejemplos de agentes antihipertensivos incluyen inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (por ejemplo, captopril, enalapril, delapril, etc.), antagonistas de la angiotensina II (por ejemplo, candesartán cilexetil, candesartán, losartán, losartán potásico, eprosartán, valsartán, telmisartán, irbesartán, tasosartán, olmesartán medoxomil, azilsartán, azilsartán medoxomil), antagonistas del calcio (por ejemplo, manidipina, nifedipina, amlodipina, efonidipina, nicardipina, amlodipina, cilnidipina, etc.), betabloqueadores (por ejemplo, metoprolol, atenolol, propanolol, carvedilol, pindolol, etc.) y clonidina.
Como diurético, por ejemplo, pueden mencionarse los derivados de xantina (por ejemplo, salicilato sódico de teobromina, salicilato cálcico de teobromina, etc.), preparaciones de tiazida (por ejemplo, etiazida, ciclopentiazida, triclorometiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, bencilhidroclorotiazida, penflutiazida, politiazida, meticlotiazida, etc.), preparaciones de antialdosterona (por ejemplo, espironolactona, triamtereno, etc.), inhibidores de la anhidrasa carbónica (por ejemplo, acetazolamida, etc.), agentes de clorobencenosulfonamida (por ejemplo, clortalidona, mefrusida, indapamida, etc.), azosemida, isosorbida, ácido etacrínico, piretanida, bumetanida y furosemida.
Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen agentes alquilantes (por ejemplo, ciclofosfamida, ifosfamida), antimetabolitos (por ejemplo, metotrexato, 5-fluorouracilo), antibióticos anticancerosos (por ejemplo, mitomicina, adriamicina), agentes anticancerígenos derivados de las plantas (por ejemplo, vincristina, vindesina, Taxol), cisplatino, carboplatino y etopósido. Entre otros, se prefiere un furtulón o neofurtulón derivado de 5-fluorouracilo.
Los ejemplos del agente inmunoterapéutico incluyen componentes microbianos o bacterianos (por ejemplo, un derivado del dipéptido muramilo, picibanil), polisacáridos que tienen actividad de inmunomejoradores (por ejemplo, lentinan, sizofiran, Krestina), citoquinas obtenidas mediante procedimientos de ingeniería genética (por ejemplo, interferón, interleuquina (IL)) , factores estimulantes de colonias (por ejemplo, el factor estimulante de colonias de granulocitos, eritropoyetina). Entre otros, son preferibles las interleuquinas tales como IL-1, IL-2, IL-12.
Los ejemplos de fármaco antiinflamatorio incluyen fármacos antiinflamatorios no esteroideos tales como aspirina, acetaminofeno o indometacina.
Como agente antitrombótico, puede mencionarse la heparina (por ejemplo, heparina sódica, heparina cálcica, enoxaparina sódica, dalteparina sódica), warfarina (por ejemplo, warfarina potásica), fármacos antitrombina (por ejemplo, aragatrobán, dabigatrán), inhibidores de Fxa (por ejemplo, rivaroxabán, apixabá, edoxabán, YM150, el compuesto descrito en los documentos WO02/06234, WO2004/048363, WO2005/030740, WO2005/058823 o WO2005/113504), agentes trombolíticos (por ejemplo, uroquinasa, tisoquinasa, alteplasa, nateplasa, monteplasa, pamiteplasa), inhibidores de la agregación plaquetaria (por ejemplo, clorhidrato de ticlopidina, clopidogrel, prasugrel, E5555, SHC530348, cilostazol, icosapentato de etilo, beraprost sódico, clorhidrato de sarpogrelato).
Los ejemplos del agente terapéutico para la osteoporosis incluyen alfacalcidol, calcitriol, calcitonina de salmón, estriol, ipriflavona, pamidronato disódico, hidrato del alendronato sódico, incadronato disódico y risedronato disódico.
Los ejemplos de vitaminas incluyen vitamina B1 y vitamina B12.
Los ejemplos del fármaco antidemencia incluyen tacrina, donepezilo, rivastigmina y galantamina.
Los ejemplos del fármaco para la disfunción eréctil incluyen apomorfina y citrato de sildenafil.
Los ejemplos del fármaco terapéutico para la frecuencia urinaria o la incontinencia urinaria incluyen hidrocloruro de flavoxato, hidrocloruro de oxibutinina e hidrocloruro de propiverina.
Los ejemplos del agente terapéutico para la disuria incluyen los inhibidores de esterasa (por ejemplo, distigmina).
Además, se confirma que un fármaco tiene una acción de mejora de la caquexia en modelos animales o clínicamente, es decir, un inhibidor de la ciclooxigenasa (por ejemplo, indometacina), un derivado de la progesterona (por ejemplo, acetato de megestrol), glucocorticoide (por ejemplo, dexametasona), un fármaco de metoclopramida, un fármaco de tetrahidrocannabinol, un agente para mejorar el metabolismo de las grasas (por ejemplo, ácido eicosapentaenoico), una hormona del crecimiento, IGF-1 o un anticuerpo contra un factor inductor de caquexia TNF-a, LIF, IL-6 u oncostatina M pueden utilizarse también en combinación con el compuesto de la presente invención.
De manera alternativa, un inhibidor de glicación (por ejemplo, ALT-711), un fármaco que promueve la regeneración nerviosa (por ejemplo, Y-128, VX853, prosaptida), un antidepresivo (por ejemplo, desipramina, amitriptilina, imipramina), un fármaco antiepiléptico (por ejemplo, lamotrigina, trileptal, keppra, zonegran, pregabalina, harkoserida, carbamazepina), un fármaco antiarrítmico (por ejemplo, mexiletina), un ligando del receptor de acetilcolina (por ejemplo, ABT-594), un antagonista del receptor de endotelina (por ejemplo, ABT-627), un inhibidor de captación de monoamina (por ejemplo, tramadol), un analgésico narcótico (por ejemplo, morfina), un agonista del receptor GABA (por ejemplo, gabapentina, preparación MR de gabapentina), un agonista del receptor alfa 2 (por ejemplo, clonidina), un analgésico local (por ejemplo, capsaicina), un fármaco contra la ansiedad (por ejemplo, benzotiazepina), un inhibidor de la fosfodiesterasa (por ejemplo, sildenafil), un agonista del receptor de dopamina (por ejemplo, apomorfina), midazolam o ketoconazol pueden utilizarse en combinación con el compuesto de la presente invención.
El tiempo de administración del compuesto de la presente invención y aquel del fármaco concomitante no están limitados, y estos se pueden administrar en simultáneo o de manera escalonada al sujeto que los recibe.
Al combinar el compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante:
(1) la dosis del compuesto de la presente invención o un fármaco concomitante se puede reducir en comparación con la administración única del compuesto de la presente invención o un fármaco concomitante;
(2) el fármaco que se utilizará en combinación con el compuesto de la presente invención puede seleccionarse dependiendo del estado de los pacientes (leve, grave);
(3) el período de tratamiento puede prolongarse a través de la selección de un fármaco concomitante que tenga una acción y un mecanismo diferentes a los del compuesto de la presente invención;
(4) se puede diseñar un efecto terapéutico sostenido a través de la selección de un fármaco concomitante que tenga una acción y un mecanismo diferentes a los del compuesto de la presente invención;
(5) se puede lograr un efecto sinérgico mediante un uso combinado del compuesto de la presente invención y un fármaco concomitante.
[Ejemplos]
Las abreviaturas utilizadas en la presente memoria descriptiva significan lo siguiente (Tabla 1-1 y Tabla 1-2). Se puede omitir un guión en términos tales como a-MePhe y similares, como se describe en esta invención, y, en caso de omisión, también representa el mismo significado.
[Tabla 1-1]
Figure imgf000009_0003
[Tabla 1-2]
a-MePhe
Figure imgf000009_0001
a-metilfenilalanina
Figure imgf000009_0002
La memoria descriptiva, donde las bases, aminoácidos, etc. se denotan por sus códigos, se basa en códigos convencionales según la Comisión de Nomenclatura Bioquímica IUPAC-IUB o en los códigos comunes de la técnica, cuyos ejemplos se muestran a continuación. Para los aminoácidos que pueden tener un isómero óptico, se presenta la forma L, a menos que se indique lo contrario (por ejemplo, "Ala" es la forma L de Ala). Además, "D-" significa una forma D (por ejemplo, "D-Ala" es la forma D de Ala), y "DL-" significa un racemato de una forma D y una forma L (por ejemplo, " DL-Ala "es el racemato DL de Ala).
TFA : : ácido trifluoroacético
Gly o G : : glicina
Ala o A : : alanina
Val o V : : valina
Leu o L : : leucina
Ile o I : : isoleucina
Ser o S : : serina
Thr o T : : treonina
Cys o C : : cisteína
Met o M : : metionina
Glu o E : : ácido glutámico
Asp o D : : ácido aspártico
Lys o K : : lisina
Phe o F : : fenilalanina
Tyr o Y : : tirosina
Trp o W : : triptófano
Pro o P : : prolina
Gln o Q : : glutamina
La presente invención se explica a continuación, en detalle, con referencia a los siguientes ejemplos de referencia, ejemplos y ejemplos de pruebas, que son simples realizaciones y no deben interpretarse como limitantes. Además, la presente invención puede modificarse sin apartarse del alcance de la invención.
El término "temperatura ambiente" en los siguientes ejemplos indica generalmente el intervalo de alrededor de 10 °C a aproximadamente 35 °C. En cuanto al "%", el rendimiento está en mol/mol%, el solvente utilizado para la cromatografía está en % por volumen y otros "%" son el % en peso.
DMF: N,N-dimetilformamida
HOBt: monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol
Ejemplo de referencia 1
Síntesis de resina de amida de Sieber H-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc) (SEQ ID NO: 10)
Se añadió resina de amida de Sieber (0,69 meq/g, 362 mg) a un tubo de reacción, el cual, a continuación, se cargó en un sintetizador de péptidos. Los aminoácidos se condensaron sucesivamente según el protocolo Fmoc/DCC/HOBt. En la etapa final, se eliminó el grupo Fmoc de extremo N-terminal. Una vez terminada la condensación, la resina se lavó con MeOH y se secó bajo presión reducida. Como resultado, se obtuvieron 1025 mg (0,244 meq/g) de la resina peptídica protegida de interés.
Ejemplo de referencia 2
Síntesis de amida de resina de Sieber H- Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-T rp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu) (SEQ ID NO: 11)
Se añadió resina de amida de Sieber (0,69 meq/g, 362 mg) a un tubo de reacción, el cual, a continuación, se cargó en un sintetizador de péptidos. Los aminoácidos se condensaron sucesivamente según el protocolo Fmoc/DCC/HOBt. En la etapa final, se eliminó el grupo Fmoc de extremo N-terminal. Una vez terminada la condensación, la resina se lavó con MeOH y se secó bajo presión reducida. Como resultado, se obtuvieron 1331 mg (0,188 meq/g) de la resina peptídica protegida de interés.
Ejemplo 2
Síntesis de H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-aMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2 (SEQ ID NO: 14)
La resina de amida de Sieber H-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc) (0,244 meq/g, 41,0 mg) preparada en el ejemplo de referencia 1 se pesó en un tubo de reacción y se hinchó con DMF. Después de eliminar el DMF mediante filtración, se añadieron sucesivamente Fmoc-Ala-OH (31,1 mg), 0,5 M Oxymapure en DMF (200 j l) y diisopropilcarbodiimida (15.9 j l) a la resina, y, a continuación, la mezcla se agitó durante 1 hora y media. La reacción se separó por filtración y, a continuación, se lavó la resina con DMF 6 veces. Después de confirmar la negatividad de la prueba de Kaiser, se añadió una solución de DMF de 20 % de piperidina a la mezcla y la misma se agitó durante 1 minuto. La solución se separó por filtración y, a continuación, se le añadió de nuevo una solución en DMF de piperidina al 20 % y la mezcla se agitó durante 20 minutos. La solución se separó por filtración y, a continuación, se lavó la resina con DMF 10 veces. Este ciclo de condensación de aminoácidos de Fmoc-desprotección de Fmoc se repitió pata condensar sucesivamente Gln(Trt), Ala, Gln(Trt), Lys(Boc), Asp(OtBu), Leu, Aib, Ile*, Aib, Tyr(tBu), Asp(OtBu), Ser(tBu), Thr(tBu), aMePhe, Thr(tBu)*, Gly, Glu(OtBu), Aib y Tyr(tBu) (*: reacción durante la noche). La resina se lavó con MeOH y, a continuación, se secó bajo presión reducida para obtener 84,5 mg de resina de amida de Sieber H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-aMePhe-Thr (tBu)-Ser (tBu) -Asp (OtBu) -Tyr (tBu) -Aib-Ile-Aib-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys (Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc).
A 84,5 mg de la resina obtenida se añadió 1 ml de TFA: m-cresol: tioanisol: etaneditiol: H2O: triisopropilsilano (80:5:5:5:2,5:2,5) y la mezcla se agitó durante 1 hora y media. Se añadió dietiléter a la solución de reacción para obtener la precipitación, la cual se lavó mediante tres repeticiones de una operación para eliminar el sobrenadante después de la centrifugación. El residuo se extrajo con 50 % de solución ácida acética acuosa y la resina se eliminó mediante filtración, etapa seguida por una HPLC de preparación con el uso de una columna Diasopak SP-100-5-ODS-P (250 x 20 mm DI) [solución A: 0,1 % de TFA-agua; solución B: 0,1 % de TFA-que contiene acetonitrilo; caudal de 8 ml/min; A/B: 65/35-55/45, elución de gradiente de concentración lineal (60 min)]. Las fracciones que contenían el producto objetivo se recolectaron y se deshidrataron por congelación para obtener 21,5 mg de un polvo blanco.
Espectrometría de masas (M+H)+ 4281,5 (calculado: 4281,2)
Tiempo de elución por HPLC: 7,2 min
condición de elución: columna: Merck Chromolith Performance RP-18e (100 * 4,6 mm DI)
eluyente: con el uso de la solución A: TFA-agua al 0,1 %; solución B: acetonitrilo que contiene TFA al 0,1 %; A/B: 95/5-35/65, elución de gradiente de concentración lineal (10 min)
caudal: 3,0 ml/min
Ejemplo 24
Síntesis de H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-aMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2 (SEQ ID NO: 36)
La resina de amida de Sieber H-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc) (0,244 meq/g, 41,0 mg) preparada en el ejemplo de referencia 1 se pesó en un tubo de reacción y se hinchó con DMF. Después de eliminar el DMF mediante filtración, se añadieron sucesivamente Fmoc-Ala-OH (31,1 mg), 0,5 M Oxymapure en DMF (200 pl) y diisopropilcarbodiimida (15.9 pl) a la resina, y, a continuación, la mezcla se agitó durante 1 hora y media. La reacción se separó por filtración y, a continuación, se lavó la resina con DMF 6 veces. Después de confirmar la negatividad de la prueba de Kaiser, se añadió una solución de DMF de 20 % de piperidina a la mezcla y la misma se agitó durante 1 minuto. La solución se separó por filtración y, a continuación, se le añadió de nuevo una solución en DMF de piperidina al 20 % y la mezcla se agitó durante 20 minutos. La solución se separó por filtración y, a continuación, se lavó la resina con DMF 10 veces. Este ciclo de condensación de aminoácidos de Fmoc-desprotección de Fmoc se repitió pata condensar sucesivamente Gln(Trt), Ala, Gln(Trt), Lys(Boc), Asp(OtBu), Leu, Tyr(tBu), Lys(Boc)*, Aib, Tyr(tBu), Asp(OtBu), Ser(tBu), Thr(tBu), aMePhe, Thr(tBu)*, Gly, Glu(OtBu), Aib y Tyr(tBu) (*: reacción durante la noche). La resina se lavó con MeOH y, a continuación, se secó bajo presión reducida para obtener 66,8 mg de resina de amida de Sieber H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-aMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys(Boc)-Tyr(tBu)-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gin(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc).
A 66,8 mg de la resina obtenida se añadió 1 ml de TFA: m-cresol: tioanisol: etaneditiol: H2O: triisopropilsilano (80:5:5:5:2,5:2,5) y la mezcla se agitó durante 1 hora y media. Se añadió dietiléter a la solución de reacción para obtener el precipitado, el cual se lavó mediante tres repeticiones de una operación para eliminar el sobrenadante después de la centrifugación. El residuo se extrajo con 50 % de solución ácida acética acuosa y la resina se eliminó mediante filtración, etapa seguida por una HPLC de preparación con el uso de una columna Diasopak SP-100-5-ODS-P (250 * 20 mm DI) [solución A: 0,1 % de TFA-agua; solución B: 0,1 % de TFA-que contiene acetonitrilo; caudal de 8 ml/min; A/B: 66/34-56/44, elución de gradiente de concentración lineal (60 min)]. Las fracciones que contenían el producto objetivo se recolectaron y se deshidrataron por congelación para obtener 16,1 mg de un polvo blanco.
Espectrometría de masas (M+H)+ 4374,6 (calculado: 4374,2)
Tiempo de elución por HPLC: 6,9 min
condición de elución:
columna: Merck Chromolith Performance RP-18e (100 * 4,6 mm DI)
eluyente: con el uso de la solución A: TFA-agua al 0,1 %; solución B: acetonitrilo que contiene TFA al 0,1 %; A/B: 95/5-35/65, elución de gradiente de concentración lineal (10 min)
caudal: 3,0 ml/min
Ejemplo 25
Síntesis de H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-aMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Gln-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2 (SEQ ID NO: 37)
La resina de amida de Sieber H-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc) (0,244 meq/g, 41,0 mg) preparada en el ejemplo de referencia 1 se pesó en un tubo de reacción y se hinchó con DMF. Después de eliminar el DMF mediante filtración, se añadieron sucesivamente Fmoc-Gln(Trt)-OH (61,1 mg), 0,5 M Oxymapure en DMF (200 pl) y diisopropilcarbodiimida (15,9 pl) a la resina, y, a continuación, la mezcla se agitó durante 1 hora y media. La reacción se separó por filtración y, a continuación, se lavó la resina con DMF 6 veces. Después de confirmar la negatividad de la prueba de Kaiser, se añadió una solución de DMF de 20 % de piperidina a la mezcla y la misma se agitó durante 1 minuto. La solución se separó por filtración y, a continuación, se le añadió de nuevo una solución en DMF de piperidina al 20 % y la mezcla se agitó durante 20 minutos. La solución se separó por filtración y, a continuación, se lavó la resina con DMF 10 veces. Este ciclo de condensación de aminoácidos de Fmoc-desprotección de Fmoc se repitió pata condensar sucesivamente Gln(Trt), Ala, Gln(Trt), Lys(Boc), Asp(OtBu), Leu, Tyr(tBu), Lys(Boc)*, Aib, Tyr(tBu), Asp(OtBu), Ser(tBu), Thr(tBu), aMePhe, Thr(tBu)*, Gly, Glu(OtBu), Aib y Tyr(tBu) (*: reacción durante la noche). La resina se lavó con MeOH y, a continuación, se secó bajo presión reducida para obtener 55,0 mg de resina de amida de Sieber H-Tyr(tBu)-AibGlu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-aMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys(Boc)-Tyr(tBu)-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Gln(Trt)-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys (Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu)-Lys(Boc).
A 55,0 mg de la resina obtenida se añadió 1 ml de TFA: m-cresol: tioanisol: etaneditiol: H2O: triisopropilsilano (80:5:5:5:2,5:2,5) y la mezcla se agitó durante 1 hora y media. Se añadió dietiléter a la solución de reacción para obtener el precipitado, el cual se lavó mediante tres repeticiones de una operación para eliminar el sobrenadante después de la centrifugación. El residuo se extrajo con 50 % de solución ácida acética acuosa y la resina se eliminó mediante filtración, etapa seguida por una HPLC de preparación con el uso de una columna Diasopak SP-100-5-ODS-P (250 x 20 mm DI) [solución A: 0,1 % de TFA-agua; solución B: 0,1 % de TFA-que contiene acetonitrilo; caudal de 8 ml/min; A/B: 66/34-56/44, elución de gradiente de concentración lineal (60 min)]. Las fracciones que contenían el producto objetivo se recolectaron y se deshidrataron por congelación para obtener 13,7 mg de un polvo blanco.
Espectrometría de masas (M+H)+ 4431,5 (calculado: 4431,3)
Tiempo de elución por HPLC: 6,9 min
condición de elución:
columna: Merck Chromolith Performance RP-18e (100 x 4,6 mm DI)
eluyente: con el uso de la solución A: TFA-agua al 0,1 %; solución B: acetonitrilo que contiene TFA al 0,1 %; A/B: 95/5-35/65, elución de gradiente de concentración lineal (10 min)
caudal: 3,0 ml/min
Ejemplo 26
Síntesis de H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-aMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Gln-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ ID NO: 38)
La resina de amida de Sieber H-Glu(OtBu)-Phe-Val-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu) (0,188 meq/g, 53,2 mg) preparada en el ejemplo de referencia 2 se pesó en un tubo de reacción y se hinchó con DMF. Después de eliminar el DMF mediante filtración, se añadieron sucesivamente Fmoc-Gln(Trt)-oH (61,1 mg), 0,5 M Oxymapure en DMF (200 j l) y diisopropilcarbodiimida (15,9 j l ) a la resina, y, a continuación, la mezcla se agitó durante 1 hora y media. La reacción se separó por filtración y, a continuación, se lavó la resina con DMF 6 veces. Después de confirmar la negatividad de la prueba de Kaiser, se añadió una solución de DMF de 20 % de piperidina a la mezcla y la misma se agitó durante 1 minuto. La solución se separó por filtración y, a continuación, se le añadió de nuevo una solución en DMF de piperidina al 20 % y la mezcla se agitó durante 20 minutos. La solución se separó por filtración y, a continuación, se lavó la resina con DMF 10 veces. Este ciclo de condensación de aminoácidos de Fmoc-desprotección de Fmoc se repitió pata condensar sucesivamente Gln(Trt), Ala, Gln(Trt), Lys(Boc), Asp(OtBu), Leu, Tyr(tBu), Lys(Boc)*, Aib, Tyr(tBu), Asp (OtBu), Ser(tBu), Thr(tBu), aMePhe, Thr(tBu)*, Gly, Glu(OtBu), Aib y Tyr(tBu) (*: reacción durante la noche). La resina se lavó con MeOH y, a continuación, se secó bajo presión reducida para obtener 95,4 mg de resina de amida de Sieber H-Tyr(tBu)-Aib-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-aMePhe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-Aib-Lys(Boc)-Tyr(tBu)-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Ala-Gln(Trt)-Gln(Trt)-Glu(otBu)-Phe-Val-Lys (Boc)-Trp(Boc)-Leu-Leu-Lys(Boc)-Gly-Gly-Pro-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(tBu).
A 95,4 mg de la resina obtenida se añadió 1 ml de TFA: m-cresol: tioanisol: etaneditiol: H2O: triisopropilsilano (80:5:5:5:2,5:2,5) y la mezcla se agitó durante 1 hora y media. Se añadió dietiléter a la solución de reacción para obtener el precipitado, el cual se lavó mediante tres repeticiones de una operación para eliminar el sobrenadante después de la centrifugación. El residuo se extrajo con 50 % de solución ácida acética acuosa y la resina se eliminó mediante filtración, etapa seguida por una HPLC de preparación con el uso de una columna Diasopak SP-100-5-ODS-P (250 x 20 mm DI) [solución A: 0,1 % de TFA-agua; solución B: 0,1 % de TFA-que contiene acetonitrilo; caudal de 8 ml/min; A/B: 61/39-51/49, elución de gradiente de concentración lineal (60 min)]. Las fracciones que contenían el producto objetivo se recolectaron y se deshidrataron por congelación para obtener 20,0 mg de un polvo blanco.
Espectrometría de masas (M+H)+ 4303,0 (calculado: 4303,2)
Tiempo de elución por HPLC: 7,1 min
condición de elución:
columna: Merck Chromolith Performance RP-18e (100 x 4,6 mm DI)
eluyente: con el uso de la solución A: TFA-agua al 0,1 %; solución B: acetonitrilo que contiene TFA al 0,1 %; A/B: 95/5-35/65, elución de gradiente de concentración lineal (10 min)
caudal: 3,0 ml/min
Ejemplo de prueba 1
Evaluación de la actividad agonista contra el GIPR humano, el GLP-1R humano y el glucagón R humano, con el uso del aumento de la concentración de cAMP intracelular como índice
(1) Construcción del plásmido de expresión para el gen del GIPR humano
El gen de GIPR humano, que tiene una secuencia idéntica a la secuencia de GenBank Accession No. U39231 se clonó en el vector pMSRa-neo para preparar hGIPR/pMSRa-neo.
(2) Construcción de la célula que expresa el plásmido informante
El gen indicador de luciferasa que tiene una secuencia de respuesta de cAMP corriente arriba se introdujo en células CHO-K1 para construir células CRE-LUC/CHO-K1.
(3) Construcción del plásmido informador
Se introdujeron cuatro copias de la secuencia de respuesta de cAMP y el gen de resistencia a zeocina en el vector básico pGL3 (R2.2) (Promega) para construir el plásmido informador Cre-luc (Zeo).
(4) Introducción del gen de GIPR humano en la célula CRE-LUC/CHO-K1 y obtención de la célula de expresión El plásmido hGIPR/pMSRa-neo obtenido en (1) se introdujo en las células CRE-LUC/CHO-K1 obtenidas en (2) para obtener transformantes. A continuación, una línea celular inducida para expresar luciferasa, es decir, células hGIPR/CRE-LUC/CHO-K1, se seleccionaron de los transformantes obtenidos mediante la adición de GIP.
(5) Construcción del plásmido de expresión para el gen de GLP-1R humano
El gen de GLP-1R humano, que tiene una secuencia idéntica a la secuencia de GenBank Accession No. NM_002062 se clonó en el vector pIRESneo3 para preparar hGLP-1/pIRESneo3.
(6) Introducción del gen GLP-1R humano y el plásmido informador en la célula CHO-K1 y obtención de la célula de expresión
El Cre-luc(Zeo) obtenido en (3) y el plásmido hGLP-1/pIRESneo3 obtenidos en (5) se introdujeron en células CHO-K1 para obtener transformantes. A continuación, una línea celular inducida para expresar luciferasa, es decir, células hGLP-1R/CRE-luc/CHO-K1, se seleccionaron de entre los transformantes obtenidos mediante la adición de GLP-1.
(7) Construcción del plásmido de expresión para el gen del Glucagón R humano
El gen del glucagón R humano, que tiene una secuencia idéntica a la secuencia de GenBank Accession No. NM_000160 se clonó en el vector pMSRa-neo para preparar hGlucagonR/pMSRa-neo.
(8) Introducción del gen de glucagón R humano en la célula CRE-LUC/CHO-K1 y obtención de la célula de expresión
El plásmido hGlucagonR/pMSRa-neo obtenido en (7) se introdujo en las células CRE-LUC/CHO-K1 obtenidas en (2) para obtener transformantes. A continuación, una línea celular inducida para expresar luciferasa, es decir, células hGlucagonR/CRE-LUC/CHO-K1, se seleccionaron de entre los transformantes obtenidos mediante la adición de glucagón.
(9) Ensayo informador
Las células hGIPR/CRE-LUC/CHO-K1 se inocularon a una densidad celular de 25 pl/pocillo (5 * 104 células/pocillo) en una placa blanca de 384 pocillos (Corning) y se cultivaron durante la noche en un medio Ham F12 que contenía suero bovino fetal al 10 %, 100 U/ml de penicilina y 100 pg/ml de estreptomicina en una incubadora de CO2 de 37 °C. Se añadió un medio que contenía un compuesto de prueba en una concentración de 5 pl/pocillo a las células, y las células resultantes se incubaron durante 4 horas en un incubador de CO2 de 37 °C para obtener la concentración final de 1 pm. A la mezcla, se le añadió PicaGene LT7.5 (Toyo Ink Co., Ltd.), en una concentración de 30 pl/pocillo, y se agitó con luz apantallada. Después de 30 minutos, se midió la actividad luciferasa usando un lector de placas Envision (PerkinElmer). La actividad luciferasa en presencia de GIP 10 nM se definió como 100 %, y la actividad luciferasa de la adición de DMSO en lugar del compuesto de prueba se definió como 0 %. La actividad agonista de GIPR se calculó con un aumento en la concentración de cAMP intracelular como índice. Los resultados se muestran en la Tabla 2. La actividad agonista de GLP-1R se analizó de la misma manera que antes, con el uso de células hGLP-1R/CRE-luc/CHO-K1. La actividad luciferasa en presencia de GLP-1 10 nM se definió como 100 %, y la actividad luciferasa de la adición de DMSO en lugar del compuesto de prueba se definió como 0 %. La actividad agonista de GLP-1R se calculó con un aumento en la concentración de cAMP intracelular como índice.
Los resultados se muestran en la Tabla 2.
La actividad agonista de glucagón R se analizó de la misma manera que antes, con el uso de células hGlucagonR/CRE-LUC/CHO-K1. La actividad luciferasa en presencia de glucagón 10 nM se definió como 100 %, y la actividad luciferasa de la adición de DMSO en lugar del compuesto de prueba se definió como 0 %. La actividad agonista de glucagón se calculó con un aumento en la concentración de cAMP intracelular como índice. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
Como se muestra en la Tabla 2, el compuesto de la presente invención tiene una acción activadora superior sobre los receptores de GLP-1 y GIP. Además, el compuesto de la presente invención tiene una baja acción de activación del receptor de glucagón.
[Tabla 2]
Figure imgf000014_0001
Ejemplo de prueba 2
Prueba de administración subcutánea continua de 2 días
La actividad supresora de la alimentación de un compuesto de prueba se examinó mediante el procedimiento que se describe a continuación.
El compuesto de prueba se disolvió en un solvente (50 % DMSO) para que la liberación sostenida ocurriera a 10 nmol/kg/day y se llenó la bomba Alzet (DURECT Corporation, modelo: 1003D) con la solución. Por consiguiente, la bomba llena con la solución a administrar se sumergió en solución salina fisiológica para el cebado y, a continuación, se usó. La bomba se incrustó mediante el siguiente procedimiento. Cada uno de los ratones macho 57BL/6J de 8 a 9 semanas de edad (20-26 °C, a los que se les permitió ingerir alimentos y agua a voluntad; con un ciclo de 12 horas de luz brillante y 12 horas de oscuridad) se anestesió; se le hizo una incisión en la piel de la parte superior de la espalda y se le incrustó de manera subcutánea la bomba mencionada anteriormente; se suturó la incisión. Después de pesarlos, estos ratones fueron devueltos a la jaula de cría (criados solos) y se les dio alimento previamente pesado; se midió el consumo de alimentos a los 2 días después del inicio de la administración. El consumo de alimentos se calculó restando la cantidad de alimento restante del peso del alimento administrado el día del inicio de la administración. Cuando el consumo de alimentos de un grupo de control que recibió la administración del solvente solo se consideró como una tasa de supresión de 0 %, la actividad supresora de la alimentación de cada compuesto de prueba se evaluó en función del consumo de alimento acumulativo de 2 días después del inicio de la administración. La tasa de supresión de la ingesta de alimentos (%) del compuesto de prueba se definió como (consumo de alimento del grupo de controlconsumo de alimento del grupo al que se administró el compuesto de prueba)/consumo de alimento del grupo control x 100.
Como se muestra en la Tabla 3, el compuesto de la presente invención tiene una acción supresora de la ingesta de alimento superior.
[Tabla 3]
Figure imgf000014_0002
Ejemplo de prueba 3
Estudio de administración subcutánea continua de 2 semanas en ratones DIO
La actividad antiobesidad de un compuesto de prueba se examinó mediante el procedimiento que se describe a continuación.
Se prepararon ratones con obesidad inducida por dieta (DIO) alimentando a ratones machos C57BL/6J con una dieta alta en grasas (D12451: Research Diets, Inc.). El compuesto de prueba se disolvió en un solvente (50 % DMSO) para que la liberación sostenida ocurriera a 1 nmol/kg/day y se llenó la bomba Alzet (DURECT Corporation, modelo: 1002) con la solución. Por consiguiente, la bomba llena con la solución a administrar se sumergió en solución salina fisiológica para el cebado y, a continuación, se usó. La bomba se incrustó mediante el siguiente procedimiento. Cada uno de los ratones macho DIO-C57BL/6J de 35 a 37 semanas de edad (20-26 °C, a los que se les permitió ingerir alimentos y agua a voluntad; con un ciclo de 12 horas de luz brillante y 12 horas de oscuridad) se anestesió; se le hizo una incisión en la piel de la parte superior de la espalda y se le incrustó de manera subcutánea la bomba mencionada anteriormente; se suturó la incisión. Después de pesarlos, estos ratones fueron devueltos a la jaula de cría (criados solos) y se le dio alimento previamente pesado; el peso corporal se midió cada 1 a 3 días después del inicio de la administración. La actividad antiobesidad de cada compuesto de prueba se evaluó en función de la tasa de pérdida de peso 2 semanas después del inicio de la administración, considerándose la tasa de pérdida de peso en un grupo de control que recibió la administración del solvente solo como 0 %.
Como se muestra en la Tabla 4, el compuesto de la presente invención tiene una actividad antiobesidad superior.
[Tabla 4]
Figure imgf000015_0002
Ejemplo de prueba 4
Pruebas de solubilidad
La solubilidad de un compuesto de prueba se examinó mediante el procedimiento que se describe a continuación.
Se midió con precisión el compuesto de prueba de aproximadamente 2 mg. Se añadieron solventes (10 pl, 20 pl o 40 |jl) con diferente pH (tampón Britton-Robinson (pH 3, 5, 7, 9)) a cada compuesto de prueba a 25 °C y se observó visualmente la solubilidad.
Como se muestra en la Tabla 5, todos los compuestos de prueba mostraron una buena solubilidad a cada pH.
[Tabla 5]
Figure imgf000015_0001
[Aplicabilidad industrial]
El compuesto de la presente invención tiene una actividad coagonista de receptores de GLP-1/GIP superior y es útil como fármaco para la profilaxis o el tratamiento de varias enfermedades asociadas con el receptor de GLP-1/receptor de GIP, por ejemplo, la obesidad.
[Texto libre para la lista de secuencias]
SEQ ID NO 10: secuencia artificial (péptido sintético (ejemplo de referencia 1))
SEQ ID NO 11: secuencia artificial (péptido sintético (ejemplo de referencia 2))
SEQ ID NO 14: secuencia artificial (péptido sintético (Ejemplo 2))
SEQ ID NO 36: secuencia artificial (péptido sintético (Ejemplo 24))
SEQ ID NO 37: secuencia artificial (péptido sintético (Ejemplo 25))
SEQ ID NO 38: secuencia artificial (péptido sintético (Ejemplo 26))

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Un péptido seleccionado de entre
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-aMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2 o una sal del mismo,
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-aMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Ne-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2 o una sal del mismo,
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-aMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Gln-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2 o una sal del mismo, y
H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-aMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Gln-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 o una sal del mismo.
2. El péptido o sal de la reivindicación 1, que es H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-aMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2 o una sal del mismo.
3. El péptido o sal de la reivindicación 1, que es H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-aMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Ala-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2 o una sal del mismo.
4. El péptido o sal de la reivindicación 1, que es H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-aMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Gln-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys-NH2 o una sal del mismo.
5. El péptido o sal de la reivindicación 1, que es H-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-aMePhe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Aib-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Gln-Gln-Glu-Phe-Val-Lys-Trp-Leu-Leu-Lys-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 o una sal del mismo.
6. Un medicamento que comprende el péptido de la reivindicación 1 o una sal del mismo.
7. El medicamento según la reivindicación 6, para su uso en la profilaxis o el tratamiento de la obesidad o la diabetes.
8. El péptido de la reivindicación 1 o una sal del mismo, para su uso en la profilaxis o el tratamiento de la obesidad o la diabetes.
9. Una composición que comprende el péptido de la reivindicación 1 o una sal del mismo y un medicamento concomitante.
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