JP5870920B2 - 血液浄化カラム - Google Patents
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Description
本発明は、血液浄化カラムに関する。
急性腎不全の治療に血液透析が行われるようになって以来、血液を体外循環して血液中の不要物や病気の原因物質等を直接取り除いて治療する血液浄化療法に注目が集まるようになった。例えば、敗血症や白血病治療においては、ポリミキシン固定化繊維(特許文献1及び2)を吸着担体として充填した血液浄化カラムを使用して血液を体外循環させ、患者の血液中のエンドトキシンを除去する治療が実用化されている。さらに最近では、白血球、顆粒球、サイトカイン、LDLコレステロール等を血液浄化療法にて除去して、血液疾患、潰瘍性大腸炎、リウマチ疾患、高コレステロール血症等を治療する試みもなされている。
体外循環をさせる血液の量は、血液浄化カラムのサイズ、すなわち血液容量によって調整が可能である。その一方で、患者の安全確保のためには、一度に体外に取り出すことのできる血液の量には限度があることから、血液容量は患者の体重等に応じて適切に選択されなければならない重要なパラメータでもある。このため、例えば、市販のエンドトキシン吸着用カラム(トレミキシン(登録商標);東レ株式会社)では、血液容量が40mL又は135mLといったように異なるカラムサイズの製品がラインアップされており、成人患者においては、体重や病態に応じて血液容量を選択できるようになっている。
カラムの中心部にパイプすなわち血液流動管を有し、血液がカラム内を、カラムの長手方向に対して垂直に流動する血液浄化カラムでは、カラムをダウンサイズして血液容量を低下させるには、血液流動管の径も併せて細くする必要があるとされている。これは、血液容量が低下すれば体外循環する血液の流速も低下するため、血液流動管を細くして血液流動管から流出する血液の線速度を一定範囲に保つ必要があるからである。
カラムの中心部にパイプすなわち血液流動管を有し、血液がカラム内を、カラムの長手方向に対して垂直に流動する血液浄化カラムへの吸着担体の充填方法としては、血液流動管にシート状に成形した適当量の吸着担体を巻き付けてからカラム内に挿入する方法が一般的である。ただし、シート状の吸着担体(例えば、編布等)を血液流動管に巻き付け作業は、湿潤状態にある吸着担体が機械の腐食を促進させることや、医療分野ではクリーンルーム内での機械による作業が敬遠される事情があることから、逐一手作業で行う必要があるとされている。
しかしながら、体内の血液量が200〜800mLにすぎない小児等の治療に好適に用いることのできる、血液容量が10mL以下までダウンサイズされた血液浄化カラムは、これまでに一切の報告がなく、その一方で、小児科の医師らからは小児に使用可能な血液浄化カラムの開発が強く望まれているのが現状であった。
血液容量が10mL以下の血液浄化カラムが開発されてこなかった原因は、血液浄化カラムの血液容量を10mL以下にダウンサイズするには、計算上、血液流動管の径を過度に細くする必要があると考えられ、これによって、血液流動管に血栓等が生じ、血液流動管が詰まるリスクが高まるとともに、吸着担体を血液流動管に巻き付ける作業についても手作業では行えなくなるという問題点があったからである。
そこで本発明は、血液容量を10mL以下までダウンサイズしながらも、血液流動管が詰まるリスクを抑え、手作業による吸着担体の巻き付け作業をも可能にした、血液浄化カラムを提供することを目的とする。
すなわち、本発明は、以下の(1)〜(7)に記載した血液浄化カラムを提供するものである。
(1) 円筒体と、上記円筒体の一端を閉塞し、上記円筒体の内部に連通する第一の血液流路を有する第一のヘッダーと、上記円筒体の他端を閉塞し、上記円筒体の内部に連通する第二の血液流路を有する第二のヘッダーと、上記円筒体の内部に収容された吸着担体と、上記第一のヘッダー側の上記円筒体の端部に設けられた第一の端板と、上記第二のヘッダー側の上記円筒体の端部に設けられた第二の端板と、上記円筒体の中央部において上記第一の端板から上記第二の端板に向かって延び、周面には複数の開口部が設けられている円筒状の血液流動管と、を備え、上記血液流動管の一端は、上記第一の血液流路に連通され、上記血液流動管の他端は、閉塞され、上記第一の端板は、外周面が上記円筒体の内周面に密着するように装着され、上記第二の端板の外周面と、上記円筒体の内周面との間には、間隙が設けられ、前記円筒体の長手方向に対して垂直な断面における内径D2に対する、上記血液流動管の長手方向に対して垂直な断面における外径D1の比が、0.35〜0.50であり、血液容量が6〜10mLである、血液浄化カラム。
(2) 流入する血液の流速が3〜10mL/minの場合における滞留時間が、0.9〜10.0分である、上記(1)に記載の血液浄化カラム。
(3) 上記血液流動管の開口率は、15〜85%である、上記(1)又は(2)に記載の血液浄化カラム。
(4) 上記吸着担体は、編布である、上記(1)〜(3)に記載の血液浄化カラム。
(5) 上記編布は、上記血液流動管に巻き付けられている、上記(4)に記載の血液浄化カラム。
(6) 上記吸着担体は、抗生物質固定化繊維からなる、上記(1)〜(5)のいずれかに記載の血液浄化カラム。
(7) 上記抗生物質は、ポリミキシンである、上記(6)に記載の血液浄化カラム。
(1) 円筒体と、上記円筒体の一端を閉塞し、上記円筒体の内部に連通する第一の血液流路を有する第一のヘッダーと、上記円筒体の他端を閉塞し、上記円筒体の内部に連通する第二の血液流路を有する第二のヘッダーと、上記円筒体の内部に収容された吸着担体と、上記第一のヘッダー側の上記円筒体の端部に設けられた第一の端板と、上記第二のヘッダー側の上記円筒体の端部に設けられた第二の端板と、上記円筒体の中央部において上記第一の端板から上記第二の端板に向かって延び、周面には複数の開口部が設けられている円筒状の血液流動管と、を備え、上記血液流動管の一端は、上記第一の血液流路に連通され、上記血液流動管の他端は、閉塞され、上記第一の端板は、外周面が上記円筒体の内周面に密着するように装着され、上記第二の端板の外周面と、上記円筒体の内周面との間には、間隙が設けられ、前記円筒体の長手方向に対して垂直な断面における内径D2に対する、上記血液流動管の長手方向に対して垂直な断面における外径D1の比が、0.35〜0.50であり、血液容量が6〜10mLである、血液浄化カラム。
(2) 流入する血液の流速が3〜10mL/minの場合における滞留時間が、0.9〜10.0分である、上記(1)に記載の血液浄化カラム。
(3) 上記血液流動管の開口率は、15〜85%である、上記(1)又は(2)に記載の血液浄化カラム。
(4) 上記吸着担体は、編布である、上記(1)〜(3)に記載の血液浄化カラム。
(5) 上記編布は、上記血液流動管に巻き付けられている、上記(4)に記載の血液浄化カラム。
(6) 上記吸着担体は、抗生物質固定化繊維からなる、上記(1)〜(5)のいずれかに記載の血液浄化カラム。
(7) 上記抗生物質は、ポリミキシンである、上記(6)に記載の血液浄化カラム。
上記の血液浄化カラムは、血液容量が10mL以下にダウンサイズされているにもかかわらず、血液流動管に血栓等が生じにくく、吸着担体を血液流動管に巻き付ける作業も容易にできるため、小児用として特に有用性が高いものである。
本発明によれば、血液流動管やその他の部位での詰まりのおそれを大幅に抑制しながら血液容量を10mL以下までダウンサイズして、小児の治療に好適に用いることのできる、安全性の高い血液浄化カラムを提供することができる。さらには、ダウンサイズされた血液浄化カラムの製造工程において、利便性の高い、手作業による吸着担体の巻き付け作業をすることが可能となる。
以下、図面を参照しながら、本発明の好適な実施形態について詳細に説明するが、本発明はこれらの態様に限定されるものではない。また、図面の比率は説明のものとは必ずしも一致しない。
本発明の血液浄化カラムは、円筒体と、上記円筒体の一端を閉塞し、上記円筒体の内部に連通する第一の血液流路を有する第一のヘッダーと、上記円筒体の他端を閉塞し、上記円筒体の内部に連通する第二の血液流路を有する第二のヘッダーと、上記円筒体の内部に収容された吸着担体と、上記第一のヘッダー側の上記円筒体の端部に設けられた第一の端板と、上記第二のヘッダー側の上記円筒体の端部に設けられた第二の端板と、上記円筒体の中央部において上記第一の端板から上記第二の端板に向かって延び、周面には複数の開口部が設けられている円筒状の血液流動管と、を備え、上記血液流動管の一端は、上記第一の血液流路に連通され、上記血液流動管の他端は、閉塞され、上記第一の端板は、外周面が上記円筒体の内周面に密着するように装着され、上記第二の端板の外周面と、上記円筒体の内周面との間には、間隙が設けられ、前記円筒体の長手方向に対して垂直な断面における内径D2に対する、上記血液流動管の長手方向に対して垂直な断面における外径D1の比が、0.35〜0.50であり、血液容量が6〜10mLであることを特徴とする。
本発明の血液浄化カラムは、血液容量が6〜10mLであることから、小児の治療に好適に用いることができる。ここで「小児」とは、体重が3〜10kgの範囲にあり、かつ、体内の血液量が200〜800mLの範囲にある、出生〜6歳程度のヒトをいう。小児には、いわゆる新生児、乳児及び幼児が含まれる。
小児の血管は一般的に細いが、個体間のばらつきも大きく、場合によっては成人に比べて極めて血管が細い小児も、治療対象となり得る。このため、血液浄化カラムを用いた小児の治療においては、小児の身体的負担に十分配慮をして、血液の流速を抑制する必要がある。その一方で、血液の流速を過度に抑制すれば、(i)カラム内で血液が滞留し、さらには抗血液凝固剤の薬効が消失することにより血液が凝固し、血液浄化カラムが詰まる、又は、(ii)施術が長時間に及ぶことによって小児の身体的負担が増大する、等の不具合が生じる。よって、体外に取り出す血液の流速は、カラムを使用する小児の体重1kg当たり1mL/minとすることが好ましい。すなわち、小児の体重が3〜10kgの範囲にある小児から体外に取り出す血液の流速は、3〜10mL/minであることが好ましい。
体外に取り出され、血液浄化カラムに流入した血液は、血液流動管を経由して吸着担体に流入するが、血液の流速が過度に大きければ、(i)カラム内で生じたずり応力で血液が活性化され、吸着担体が詰まる、又は、(ii)血液と吸着担体の接触時間が十分でなく、所期の性能が発揮できない、等の不具合が生じる。
上記のような理由から、血液が吸着担体内を通過するのに要する時間、すなわち滞留時間は、体外に取り出す血液の流速、すなわち血液浄化カラムに流入する血液の流速が3〜10mL/minの場合において、0.9〜10.0分であることが好ましい。
ここで「滞留時間」とは、以下の式1により算出される時間をいう。
滞留時間t = (D2−D1)×AL/(v×100) ・・・式1
AL : 血液流動管の長手方向における、
吸着担体で覆われた部分の長さ(mm)
D1 : 血液流動管の外径(mm)
D2 : 吸着担体の長手方向に対して
垂直な断面における内径(mm)
v : 血液浄化カラムに流入する
血液の流速=10mL/min
ここで「滞留時間」とは、以下の式1により算出される時間をいう。
滞留時間t = (D2−D1)×AL/(v×100) ・・・式1
AL : 血液流動管の長手方向における、
吸着担体で覆われた部分の長さ(mm)
D1 : 血液流動管の外径(mm)
D2 : 吸着担体の長手方向に対して
垂直な断面における内径(mm)
v : 血液浄化カラムに流入する
血液の流速=10mL/min
「吸着担体」としては、繊維の集合体が好ましい。ここで繊維の集合体としては、例えば、編布、織布又は不織布が挙げられるが、手作業による充填が容易であることから、編布が好ましい。
上記の繊維の素材としては、例えば、ポリエチレン若しくはポリプロピレン等のポリオレフィン、ポリエチレンテレフタレート若しくはポリブチレンテレフタレート等のポリエステル、ポリ(p−フェニレンエーテルスルホン)等のポリスルホン系重合体、ポリエーテルイミド、ポリイミド、ポリアミド、ポリエーテル、ポリフェニレンサルファイド、ポリスチレン又はポリアクリロニトリル系ポリマーが挙げられるが、アミドメチル化法等による水不溶性担体の表面の修飾容易性の観点からは、ポリスチレンが好ましい。
上記の繊維の構造としては、例えば、1種類のポリマーからなる単独糸又は芯鞘型、海島型若しくはサイドバイサイド型の複合繊維が挙げられるが、芯がポリプロピレン、鞘がポリスチレン、海がポリエチレンテレフタレートの多芯海島型複合繊維や、島がポリプロピレン、海がポリスチレンの海島型複合繊維が好ましい。また、繊維に強度や耐熱性を付与するために、ホルムアルデヒドやパラホルムアルデヒドにより架橋構造を導入するか、他のポリマーで表面を皮膜することも好ましい。
また、小児のグラム陰性菌感染症等の発症率は成人と同等であり、小児に対する新たな治療方法の提供が求められていることから、上記の繊維は、抗生物質固定化繊維であることが好ましく、上記の抗生物質がポリミキシンである、ポリミキシン固定化繊維であることがより好ましい。
ポリミキシンとしては、例えば、ポリミキシンA、ポリミキシンB(ポリミキシンB1若しくはポリミキシンB2)、ポリミキシンD1又はポリミキシンE1が挙げられるが、ポリミキシンBが好ましい。
ポリミキシンを繊維に固定化する具体的方法としては、例えば、反応性官能基としてクロルアセトアミドメチル基を有するポリスチレンすなわちクロルアセトアミドメチル化ポリスチレンに、ポリミキシンを反応させる方法が挙げられる。
上記の反応性官能基としては、クロルアセトアミドメチル基等のハロアセトアミドメチル基以外にも、例えば、ハロメチル基、ハロアセチル基若しくはハロゲン化アルキル基等の活性ハロゲン基、エポキサイド基、カルボキシル基、イソシアン酸基、チオイソシアン酸基又は酸無水物基が挙げられる。
図1に示される血液浄化カラム1は、円筒体2と、円筒体2の一端を閉塞する第一のヘッダー3と、円筒体2の他端を閉塞する第二のヘッダー4と、円筒体2の内部に収容された吸着担体5と、第一のヘッダー3側の円筒体2の端部に設けられた第一の端板6と、第二のヘッダー4側の円筒体2の端部に設けられた第二の端板7と、第一の端板6から第二の端板7に向かって延びる血液流動管8と、からなる。
第一のヘッダー3及び第二のヘッダー4には、円筒体2の内部に連通する第一の血液流路9及び第二の血液流路10が、それぞれ設けられている。第一の端板6及び第二の端板7は、吸着担体5の長手方向における両端面に位置して設けられている。また、血液流動管8は、円筒体2の中央部に位置して設けられている。
円筒である血液流動管8は、その周面に、血液が流動する複数の開口部11が設けられており、その一端は第一の端板6の外側に開口され、第一の血液流路9に連通している。また、その他端は、閉塞部12により閉塞されている。
第一の端板6は、その外周面が円筒体2の内周面に密着するように装着されている。第一の端板6の外側の面には、フィルタ13が装着されている。第一の血液流路9から円筒体2内に血液が流入した場合には、血液はフィルタ13を通過してから、血液流動管8へ流入することとなる。
第二の端板7は、その外周面と円筒体2の内周面との間に血液が流動する間隙14が形成されるように、円筒体2の内部に装着されている。間隙14は、第二の血液流路10に連通している。第二の端板7の外側の面には、フィルタ15が装着されている。第一の血液流路9から円筒体2内に血液が流入した場合には、血液流動管8へ流入した血液は血液流動管8の複数の開口部11を通過し、吸着担体5の空隙部分に流入して吸着担体5内をその外周方向に向かって流れる。その間に、吸着担体5が有する吸着除去能によって被除去物質が吸着除去されることとなる。吸着担体5内を通過した血液は、吸着担体5の外周面と円筒体2の内周面との間隙を流れ、間隙14から流出してフィルタ15を通過し、第二の血液流路10に至る。
図1に示される血液浄化カラム1は、血液流動管8を有し、血液が円筒体2内を、血液浄化カラム1の長手方向に対して垂直に流動するカラムである。なお、上記のように第一の血液流路9から円筒体2内に血液が流入する場合とは逆に、第二の血液流路10から円筒体2内に血液が流入しても構わない。
血液浄化カラム1を構成する吸着担体5は、図2に示されるように、血液流動管8に巻き付けられた編布である。
吸着担体をその内部に収容する円筒体の内径すなわちD2は、血液容量を適切な範囲に設定するため、15〜25mmであることが好ましく、15〜20mmであることがより好ましい。
血液流動管の外径すなわちD1は、血液容量を適切な範囲に設定しながら、一方で血液流動管の詰まりを抑制するため、6〜10mmであることが好ましく、7〜9mmであることがより好ましい。
上記のような理由から、円筒体の長手方向に対して垂直な断面における内径D2に対する、血液流動管の長手方向に対して垂直な断面における外径D1の比、すなわちD1/D2の値は、0.40〜0.47であることが好ましい。
本発明の血液浄化カラムは、血液流動管の形状が、「円筒状」であることを要件とする。ここで「円筒状」とは、中空の円柱すなわち丸い筒又はそれに近い、長手方向に対して垂直な断面の形状が楕円若しくは多角形であるような筒の形状をいう。血液流動管の長手方向に対して垂直な断面は正円であることが好ましいが、もしこれが楕円又は多角形である場合には、その断面積と等しい面積を有する正円の直径を、上記のD1として考えることができる。なお、血液流動管はその太さが一定である必要はなく、例えば、その両端が中央部に比べて細くなっていたり、又は、中央部が括れていたりしても構わない。
円筒状である血液流動管の厚みは、これが薄いと血液流動管の強度が確保できない一方で、これが過度に厚いと開口部に血液の詰まりが生じやすくなることから、1〜2mmであることが好ましい。すなわち、血液流動管の形状が円筒である場合の内径は、上記のD1から2〜4mmを差し引いた値となることが好ましく、3mmを差し引いた値となることがより好ましい。
血液流動管の周面に複数設けられた開口部の形状は、円形であることが好ましく、その円周部にテーパーが設けられていることがより好ましい。
本発明の血液浄化カラムを構成する「円筒体」とは、中空の円柱をいうが、長手方向に対して垂直な断面における中空部の形状が楕円若しくは多角形であるような筒の形状も、これに含まれる。長手方向に対して垂直な断面における中空部の形状は、正円に近い楕円又は多角形であることが好ましく、正円であることがより好ましい。もしこれが楕円又は多角形である場合には、その断面積と等しい面積を有する正円の直径を、上記のD2として考えることができる。なお、円筒体はその太さが一定である必要はなく、例えば、その両端が中央部に比べて細くなっていたり、又は、中央部が括れていたりしても構わず、あるいは長手方向に対して垂直な断面における中空部の形状が正円に近いものであれば、外側形状が直方体等であっても構わない。
本発明の血液浄化カラムを構成する円筒体、血液流動管及びヘッダー等の素材としては、例えば、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル、ポリアクリロニトリル、ポリエステル、ポリウレタン、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリフッ化ビニリデンが挙げられるが、ポリプロピレンが好ましい。
本発明の血液浄化カラムは、血液容量が6〜10mLであることを要件とする。ここで「血液容量」とは、以下の式2により算出される体積をいう。
血液容量(mL) = (W1−W2)÷a ・・・式2
W1 : 内部に生理食塩水を満たした血液浄化カラムの全体の重量(g)
W2 : 内部の生理食塩水を抜き出した後の血液浄化カラムの全体の重量(g)
a : 用いた生理食塩水の比重(g/mL)
なお、W2としては、ローラーポンプを用いて空気を10mL/minの流速で5分間、血液浄化カラムの内部へ送り込んで生理食塩水を排出し、その後血液浄化カラムを軽く叩いてから、さらに空気を10mL/minの流速で5分間送り込んだ血液浄化カラムの全体の重量を秤量した。
血液容量(mL) = (W1−W2)÷a ・・・式2
W1 : 内部に生理食塩水を満たした血液浄化カラムの全体の重量(g)
W2 : 内部の生理食塩水を抜き出した後の血液浄化カラムの全体の重量(g)
a : 用いた生理食塩水の比重(g/mL)
なお、W2としては、ローラーポンプを用いて空気を10mL/minの流速で5分間、血液浄化カラムの内部へ送り込んで生理食塩水を排出し、その後血液浄化カラムを軽く叩いてから、さらに空気を10mL/minの流速で5分間送り込んだ血液浄化カラムの全体の重量を秤量した。
上記の血液流動管の開口率は、体外循環中の血液の圧力上昇を抑制するため、15〜85%であることが好ましく、35〜65%であることがより好ましい。
「開口率」とは、以下の式3により算出される値をいう。
開口率OR(%) = (TOA/SA)×100 ・・・式3
TOA : 複数の開口部の総開口面積(mm2)
SA : 血液流動管の外表面のうち、
吸着担体で覆われた部分の面積(mm2)
開口率OR(%) = (TOA/SA)×100 ・・・式3
TOA : 複数の開口部の総開口面積(mm2)
SA : 血液流動管の外表面のうち、
吸着担体で覆われた部分の面積(mm2)
ここでSAは、以下の式4により算出される体積をいう。
SA(mm2) = AL×D1×π ・・・式4
AL : 血液流動管の長手方向における、
吸着担体で覆われた部分の長さ(mm)
D1 : 血液流動管の外径(mm)
SA(mm2) = AL×D1×π ・・・式4
AL : 血液流動管の長手方向における、
吸着担体で覆われた部分の長さ(mm)
D1 : 血液流動管の外径(mm)
以下、実施例を挙げて本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
(吸着担体の作製)
不溶性のポリプロピレン(プライムポリプロ(登録商標)J105WT;株式会社プライムポリマー)50重量部を島成分とし、ポリスチレン(PSJ−ポリスチレン679;PSジャパン株式会社)45重量部及びポリプロピレン(プライムポリプロJ105WT;株式会社プライムポリマー)5重量部の混合物を海成分として、多芯海島型複合繊維(島数16、単糸繊度2.6デニール、引っ張り強度2.9g/d、伸度50%、フィラメント数42)を溶融紡糸法で調製し、これを2本合糸して筒編み(以下、ポリプロピレン強化ポリスチレン繊維)を作製した。
不溶性のポリプロピレン(プライムポリプロ(登録商標)J105WT;株式会社プライムポリマー)50重量部を島成分とし、ポリスチレン(PSJ−ポリスチレン679;PSジャパン株式会社)45重量部及びポリプロピレン(プライムポリプロJ105WT;株式会社プライムポリマー)5重量部の混合物を海成分として、多芯海島型複合繊維(島数16、単糸繊度2.6デニール、引っ張り強度2.9g/d、伸度50%、フィラメント数42)を溶融紡糸法で調製し、これを2本合糸して筒編み(以下、ポリプロピレン強化ポリスチレン繊維)を作製した。
120gの濃硫酸及び120gのニトロベンゼンを反応容器に入れて混合し、そこへ0.3gのパラホルムアルデヒドを添加して、室温で溶解した。この混合溶液を氷浴で冷却しながら、18gのN−メチロール−2−クロロアセトアミドを3回に分けて、10分間かけて添加し、さらに室温で45分間撹拌して、ハロアセトアミドメチル化剤を調製した。
10gのポリプロピレン強化ポリスチレン繊維をハロアセトアミドメチル化剤に浸して2時間撹拌し、ハロアセトアミドメチル化繊維を得た。
得られたハロアセトアミドメチル化繊維の全量を、180mLのニトロベンゼンと180mLの蒸留水により洗浄した。洗浄後、10gの6N−水酸化ナトリウム溶液を添加して中和した。その後、ハロアセトアミドメチル化繊維を200mLのメタノールで10回、2000mLの温水で1回、の順でさらに洗浄した。
洗浄後のハロアセトアミドメチル化繊維、200mgのポリミキシンB硫酸塩及び130mLの蒸留水を反応容器に入れて室温で30分間撹拌し、そこへ9gの0.1N−水酸化ナトリウム水溶液を添加してさらに1時間撹拌した。撹拌終了後に、反応容器内の混合溶液を1N−塩酸で中和し、さらに130mLの蒸留水で3回、洗浄をして、ポリミキシンB固定化繊維を得た。
得られたポリミキシンB固定化繊維から、その編布を縦幅が47mmになるように作製した。
外径(D1)8mm、内径5mm、長さ47mmの、ポリプロピレン製の血液流動管8を用意した。血液流動管8の周面には、複数の円形の開口部を、等間隔で設けた。一つ当たりの開口部の面積は23.2mm2であり、これを20個設けたことから、TOAは464mm2となった。
作製した編布を、血液流動管8の外周面に手作業でロール上に巻き付け、吸着担体5を作製した。なお、吸着担体5は、その重量が3gになるように巻き付けをした(以下、吸着担体5−1)。巻き付け後の中空円筒状の吸着担体5−1の外径D3は、15mmであった。
吸着担体5−1とは別に、吸着担体の重量がそれぞれ4g及び5gである、吸着担体5−2及び吸着担体5−3をそれぞれ作製した。なお、吸着担体5−1〜吸着担体5−3はいずれもALを47mmとしたことから、SAは1181mm2となり、結果として開口率ORはいずれの場合も39%となった。
(血液浄化カラム1の作製)
外径25mm、内径(D2)20mm、長さ50mmの、ポリプロピレン製の円筒体2を用意した。作製した吸着担体5−1の両端に予め用意したポリプロピレン製の第一の端板6及び第二の端板7を取り付けてから、これを円筒体2の内部へ挿入して収容し、さらにポリプロピレン製のフィルタ13及びフィルタ15をそれぞれ嵌めた。その後、円筒体2の両端に予め用意したポリプロピレン製のヘッダー3及びヘッダー4をそれぞれ取り付け、液漏れがないことを確認して血液浄化カラム(以下、血液浄化カラム1)を完成した。血液浄化カラム1は計3本作製し、それぞれに血液浄化カラム1−1、1−2、1−3という番号を付与した。
外径25mm、内径(D2)20mm、長さ50mmの、ポリプロピレン製の円筒体2を用意した。作製した吸着担体5−1の両端に予め用意したポリプロピレン製の第一の端板6及び第二の端板7を取り付けてから、これを円筒体2の内部へ挿入して収容し、さらにポリプロピレン製のフィルタ13及びフィルタ15をそれぞれ嵌めた。その後、円筒体2の両端に予め用意したポリプロピレン製のヘッダー3及びヘッダー4をそれぞれ取り付け、液漏れがないことを確認して血液浄化カラム(以下、血液浄化カラム1)を完成した。血液浄化カラム1は計3本作製し、それぞれに血液浄化カラム1−1、1−2、1−3という番号を付与した。
(血液浄化カラム2の作製)
吸着担体5−1を吸着担体5−2に代えた以外は上記と同様の作業を行い、血液浄化カラム(以下、血液浄化カラム2)を完成した。血液浄化カラム2は計3本作製し、それぞれに血液浄化カラム2−1、2−2、2−3という番号を付与した。
吸着担体5−1を吸着担体5−2に代えた以外は上記と同様の作業を行い、血液浄化カラム(以下、血液浄化カラム2)を完成した。血液浄化カラム2は計3本作製し、それぞれに血液浄化カラム2−1、2−2、2−3という番号を付与した。
(血液浄化カラム3の作製)
吸着担体5−1を吸着担体5−3に代えた以外は上記と同様の作業を行い、血液浄化カラム(以下、血液浄化カラム3)を完成した。血液浄化カラム3は計3本作製し、それぞれに血液浄化カラム3−1、3−2、3−3という番号を付与した。
吸着担体5−1を吸着担体5−3に代えた以外は上記と同様の作業を行い、血液浄化カラム(以下、血液浄化カラム3)を完成した。血液浄化カラム3は計3本作製し、それぞれに血液浄化カラム3−1、3−2、3−3という番号を付与した。
なお、血液浄化カラム1〜血液浄化カラム3の作製にはいずれも同一サイズの円筒体2及び血液流動管8を用いた。このため、円筒体の長手方向に対して垂直な断面における内径D2に対する、血液流動管8の長手方向に対して垂直な断面における外径D1の比、すなわちD1/D2の値は、全て0.40となった。
(血液容量の測定)
作製した血液浄化カラム1〜血液浄化カラム3の血液容量を、それぞれ測定した。その結果を、表1に示す。なお、用いた生理食塩水1mL当たりの重量は1.016gであったため、この値をa(g/mL)とした。
作製した血液浄化カラム1〜血液浄化カラム3の血液容量を、それぞれ測定した。その結果を、表1に示す。なお、用いた生理食塩水1mL当たりの重量は1.016gであったため、この値をa(g/mL)とした。
(エンドトキシン吸着性能の評価)
上記と同様の作業により血液浄化カラム2を計3本作製し、それぞれに血液浄化カラム2−4、2−5、2−6という番号を付与した。これら血液浄化カラム2は、それぞれ内部に生理食塩水を満たしてから、117℃、90分という条件で滅菌をした。
上記と同様の作業により血液浄化カラム2を計3本作製し、それぞれに血液浄化カラム2−4、2−5、2−6という番号を付与した。これら血液浄化カラム2は、それぞれ内部に生理食塩水を満たしてから、117℃、90分という条件で滅菌をした。
エンドトキシン濃度が10ng/mLになるように調製した、150mLのエンドトキシン添加血清を用意した。
滅菌後の血液浄化カラム2−4を血液回路に接続し、500mLの生理食塩液100mL/minの流速で血液浄化カラム2−4の内部に送り込んで、血液浄化カラム2−4の内部及び吸着担体5−2を洗浄した。その後、生理食塩液で満たされた血液浄化カラム2−4の内部に上記のエンドトキシン添加血清を60mL送り込み、内部の液体を排出してから、残る90mLのエンドトキシン添加血清を、10mL/minの流速で4時間灌流させた。なお、灌流中のエンドトキシン添加血清の温度は、37℃に保たれるようにした。
灌流後のエンドトキシン添加血清を採取し、注射用蒸留水にて10倍に希釈してから70℃、10分間の条件で加熱処理し、トキシノメーターを用いてゲル化時間を求め、予め作成しておいた検量線に基づいて灌流後のエンドトキシン濃度(ng/mL;以下、検体濃度)を求めた。
求めた検体濃度から、以下の式4によりエンドトキシン除去率を算出した。
{(初期濃度−検体濃度)/初期濃度}×100(%) ・・・・・・式4
なお、初期濃度は上記のように10ng/mLであった。結果を表2に示す。
{(初期濃度−検体濃度)/初期濃度}×100(%) ・・・・・・式4
なお、初期濃度は上記のように10ng/mLであった。結果を表2に示す。
滅菌後の血液浄化カラム2−5及び血液浄化カラム2−6についても、血液浄化カラム2−4と同様の評価を行い、それぞれエンドトキシン除去率を算出した。結果を表2に示す。なお、血液浄化カラム2−4〜血液浄化カラム2−6のいずれについても、4時間の灌流中に詰まりによる圧力上昇は一切生じなかった。
血液浄化療法によるエンドトキシン除去率は、60%以上であることが望ましいとされるところ、血液浄化カラム2−4〜血液浄化カラム2−6はいずれも80%以上という高いエンドトキシン除去率を示した。これらの結果から、血液容量を10mL以下までダウンサイズした本発明の血液浄化カラムが、血液流動管の詰まりのおそれのない、小児の治療に特化した安全性の高い血液浄化カラムであることは明らかである。
本発明は、医療分野における血液浄化カラムとして用いることができる。
1・・・血液浄化カラム、2・・・円筒体、3・・・第一のヘッダー、4・・・第二のヘッダー、5・・・吸着担体、6・・・第一の端板、7・・・第2の端板、8・・・血液流動管、9・・・第一の血液流路、10・・・第二の血液流路、11・・開口部、12・・・閉塞部、13・・・フィルタ、14・・・間隙、15・・・フィルタ
Claims (7)
- 円筒体と、
前記円筒体の一端を閉塞し、前記円筒体の内部に連通する第一の血液流路を有する第一のヘッダーと、
前記円筒体の他端を閉塞し、前記円筒体の内部に連通する第二の血液流路を有する第二のヘッダーと、
前記円筒体の内部に収容された吸着担体と、
前記第一のヘッダー側の前記円筒体の端部に設けられた第一の端板と、
前記第二のヘッダー側の前記円筒体の端部に設けられた第二の端板と、
前記円筒体の中央部において前記第一の端板から前記第二の端板に向かって延び、周面には複数の開口部が設けられている円筒状の血液流動管と、
を備え、
前記血液流動管の一端は、前記第一の血液流路に連通され、
前記血液流動管の他端は、閉塞され、
前記第一の端板は、外周面が前記円筒体の内周面に密着するように装着され、
前記第二の端板の外周面と、前記円筒体の内周面との間には、間隙が設けられ、
前記円筒体の長手方向に対して垂直な断面における内径D2に対する、前記血液流動管の長手方向に対して垂直な断面における外径D1の比が、0.35〜0.50であり、
血液容量が6〜10mLである、
血液浄化カラム。 - 流入する血液の流速が3〜10mL/minの場合における滞留時間が、0.9〜10.0分である、請求項1記載の血液浄化カラム。
- 前記血液流動管の開口率は、15〜85%である、請求項1又は2記載の血液浄化カラム。
- 前記吸着担体は、編布である、請求項1〜3記載の血液浄化カラム。
- 前記編布は、前記血液流動管に巻き付けられている、請求項4記載の血液浄化カラム。
- 前記吸着担体は、抗生物質固定化繊維からなる、請求項1〜5のいずれか一項記載の血液浄化カラム。
- 前記抗生物質は、ポリミキシンである、請求項6記載の血液浄化カラム。
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