TW202131917A - 併用醫藥 - Google Patents

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古垣耕
吉村康史
原田直樹
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Abstract

發現藉由將具有RET激酶阻礙活性之化合物及CDK4/6阻礙劑組合，而對於治療或預防癌有效之醫藥、組合、醫藥組成物、製劑、治療或預防癌之方法或用於抑制腫瘤增殖之方法。

Description

併用醫藥
本發明係有關於對於癌之治療或預防有用之將具有RET激酶阻礙活性之化合物及週期蛋白依賴型激酶(cyclin-dependent kinase)4及/或週期蛋白依賴型激酶6(CDK4/6)阻礙劑組合而構成之醫藥、組合、醫藥組成物或製劑、用於治療或預防癌之方法及製品等。
轉染過程中重排(RET(Rearranged during transfection))為於1985年被鑒定之受體型酪胺酸激酶之原致癌基因(非專利文獻1)。
至今，有RET基因異常(點突變或易位)之結果引起異常激酶之生成，參予癌化之報告(非專利文獻2)。例如有報告於肺癌，RET藉由染色體易位與驅動蛋白超家族蛋白質(kinesin superfamily proteins)KIF5B或包含捲曲螺旋域6(Coiled-coil Domain-Containing 6(CCDC6))結合，生成具有活性型酪胺酸激酶活性之KIF5B-RET或CCDC6-RET，獲得癌化能(非專利文獻3、4)。又，對於甲狀腺癌有報告藉由RET第634號之半胱胺酸等之點突變或H4基因等之易位，生成異常激酶(非專利文獻5、6)。亦有報告具有RET激酶阻礙活性之化合物對於具有此等基因異常之癌為有用(非專利文獻7、8)。
安立適(Alecensa)(一般名：鹽酸阿列替尼(Alectinib HCl))作為ALK阻礙劑己於日本及海外被承認，有報告亦具有RET激酶阻礙活性，於非臨床研究顯示對於CCDC6-RET融合基因陽性之肺癌細胞顯示抗腫瘤效果(非專利文獻9、10)。
週期蛋白依賴型激酶4(Cyclin dependent kinase4)及/或6(CDK4/6)為細胞週期促成因子，參予種種惡性腫瘤之引發(initiation)及進展(progression)。己知CDK4/6阻礙劑抑制調控細胞週期之視網膜母細胞瘤(Retinoblastoma)蛋白質(Rb)磷酸化，誘導G1期停止，抑制癌細胞增殖(非專利文獻11至13)。
作為於日本及海外被承認之CDK4/6阻礙劑可列舉愛乳適(Ibrance)(一般名：帕博西利(Palbociclib))、擊癌利(Kisqali)(一般名：瑞博西利(Ribociclib))、捷癌寧(Verzenio)(一般名：貝瑪西利Abemaciclib)。
帕博西利作為對於荷爾蒙受體陽性、HER2陰性之不能手術或再發乳癌，與內分泌療法劑併用之用法雖己於日本被承認，惟，於現時點，與分子標的藥併用則未被承認。惟，於非臨床研究有一些對於CDK4/6阻礙劑與其他分子標的治療藥併用之效果之報告(專利文獻1)。例如於將HER2陽性乳癌細胞移植之人源化腫瘤異種移殖模型(PDX(Patient-Derived Xenograft)model)，藉由與EGFR家族激酶阻礙劑併用，顯示強力抑制Rb及S6RP，發揮高的抗腫瘤效果(非專利文獻14)。又，有於藉由與ALK阻礙劑併用，強力誘導細胞週期停止或凋亡蛋白酶非依賴性細胞死亡，具有ALK基因異常之神經母細胞瘤細胞移植之SCID小鼠抑制腫瘤增殖之報告(專利文獻2、非專利文獻15)。
惟，對於將CDK4/6阻礙劑與具有RET激酶阻礙活性之化合物併用則未有報告。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]專利5832647
[專利文獻2]專利6479812
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Cell. 1985 Sep；42(2)：581-588
[非專利文獻2]J. Biol Chem. 1997 Apr 4；272(14)：9043-9047
[非專利文獻3]Genome Res. 2012 Mar；22(3)：436-445
[非專利文獻4]Nat. Med. 2012 Feb 12；18(3)：378-381
[非專利文獻5]Crit Rev Clin Lab Sci. 2016 Aug；53(4)：217-227
[非專利文獻6]PLos One. 2016 Nov 1；11(11)：e0165596
[非專利文獻7]Cancer. 2016 Dec 15；122(24)：3856-3864
[非專利文獻8]Lancet Respir Med. 2017 Jan；5(1)：42-50
[非專利文獻9]Mol Cancer Ther. 2014；13：2910-2918
[非專利文獻10]2016 Nov；11(11)：2027-2032
[非專利文獻11]Mol Cancer Ther. 2004 Nov；3(11)：1427-1438
[非專利文獻12]Oncotarget. 2017 Jul 4；8(27)：43678-43691
[非專利文獻13]Clin Cancer Res. 2014 Jul 15；20(14)：3763-3774
[非專利文獻14]Cancer Cell. 2016 March 14；29(3)：255-269
[非專利文獻15]Clin Cancer Res. 2017 Jun 1；23(11)：2856-2868
期望開發於種種癌之預防/治療有用，且具有比以往癌之預防/治療藥更優越藥效之醫藥。
本發明以提供用於各種癌之預防/治療或延長無惡化生存期，將複數醫藥組合而構成之新穎醫藥、組合、醫藥組成物或製劑及使用此等之癌的治療方法或製品等為目的。
本發明人等將具有RET激酶阻礙活性之化合物與CDK4/6阻礙劑組合使用之結果意外發現此等藥劑併用，發揮比單劑投予優越之腫瘤縮小效果，因而完成本發明。
亦即，本發明為關於以下之發明。
<1A>一種用於治療或預防癌之醫藥，為將具有RET激酶阻礙活性之化合物與週期蛋白依賴型激酶4及/或週期蛋白依賴型激酶6(CDK4/6)阻礙劑組合而構成者。
<1B>一種用於治療或預防癌之醫藥，為將具有RET激酶阻礙活性之化合物與週期蛋白依賴型激酶4及/或週期蛋白依賴型激酶6(CDK4/6)阻礙劑各別或一起組合而構成者。
<1C>一種用於治療或預防癌之具有RET激酶阻礙活性之化合物與週期蛋白依賴型激酶4及/或週期蛋白依賴型激酶6(CDK4/6)阻礙劑之組合。
<1D>一種個別或同時投予，用於治療或預防癌之具有RET激酶阻礙活性之化合物與週期蛋白依賴型激酶4及/或週期蛋白依賴型激酶6(CDK4/6)阻礙劑之組合。
<1E>一種用於治療或預防癌之醫藥組成物，為將具有RET激酶阻礙活性之化合物與週期蛋白依賴型激酶4及/或週期蛋白依賴型激酶6(CDK4/6)阻礙劑組合而構成者。
<1F>一種用於治療或預防癌之醫藥製劑，為將具有RET激酶阻礙活性之化合物與週期蛋白依賴型激酶4及/或週期蛋白依賴型激酶6(CDK4/6)阻礙劑組合而構成者。
<1-2>如<1A>至<1E>所述之醫藥、組合、醫藥組成物或製劑，為調配劑之形態。
<1-3>如<1A>至<1-2>所述之醫藥、組合或製劑，其中，前述具有RET激酶阻礙活性之化合物與前述CDK4/6阻礙劑係個別投予。
<1-4>如<1A>至<1-2>所述之醫藥、組合或製劑，其中，前述具有RET激酶阻礙活性之化合物與前述CDK4/6阻礙劑係同時或依序投予。
<2>一種用於治療或預防癌之醫藥或醫藥組成物，係包含具有RET激酶阻礙活性之化合物作為有效成分，且為與CDK4/6阻礙劑併用者。
<2-2>如<2>所述之醫藥或醫藥組成物，其中，前述具有RET激酶阻礙活性之化合物與前述CDK4/6阻礙劑係同時投予。
<2-3>如<2>至<2-2>所述之醫藥或醫藥組成物，其中，前述具有RET激酶阻礙活性之化合物於前述CDK4/6阻礙劑投予前或投予後投予。
<3>一種用於治療或預防癌之醫藥或醫藥組成物，係包含CDK4/6阻礙劑作為有效成分，且為與具有RET激酶阻礙活性之化合物併用者。
<3-2>如<3>所述之醫藥或醫藥組成物，其中，前述CDK4/6阻礙劑與前述具有RET激酶阻礙活性之化合物係同時投予。
<3-3>如<3>至<3-2>所述之醫藥或醫藥組成物，其中，前述CDK4/6阻礙劑於前述具有RET激酶阻礙活性之化合物投予前或投予後投予。
<4>如<1A>至<3-3>中任一項所述之醫藥、組合、醫藥組成物或醫藥製劑，其中，前述具有RET激酶阻礙活性之化合物為選自由阿列替尼(Alectinib)、範得他尼(Vandetanib)、卡博替尼(Cabozantinib)、索拉非尼(Sorafenib)及賽帕替尼(Selpercatinib)構成之群組之化合物、其鹽或其水合物。
<4-2>如<1A>至<3-3>中任一項所述之醫藥、組合、醫藥組成物或醫藥製劑，其中，前述具有RET激酶阻礙活性之化合物為選自由阿列替尼、範得他尼、卡博替尼及賽帕替尼構成之群組之化合物、其鹽或其水合物。
<4-3>如<1A>至<3-3>中任一項所述之醫藥、組合、醫藥組成物或醫藥製劑，其中，前述具有RET激酶阻礙活性之化合物為阿列替尼或賽帕替尼或其鹽。
<4-4>如<1A>至<3-3>中任一項所述之醫藥、組合、醫藥組成物或醫藥製劑，其中，前述具有RET激酶阻礙活性之化合物為阿列替尼或其鹽。
<4-5>如<1A>至<3-3>中任一項所述之醫藥、組合、醫藥組成物或醫藥製劑，其中，前述具有RET激酶阻礙活性之化合物為選自由阿列替尼、普拉替尼(pralsetinib)、範得他尼、卡博替尼、索拉非尼及賽帕替尼構成之群組之化合物、其鹽或其水合物。
<4-6>如<1A>至<3-3>中任一項所述之醫藥、組合、醫藥組成物或醫藥製劑，其中，前述具有RET激酶阻礙活性之化合物為選自由阿列替尼、普拉替尼、範得他尼、卡博替尼及賽帕替尼構成之群組之化合物、其鹽或其水合物。
<4-7>如<1A>至<3-3>中任一項所述之醫藥、組合、醫藥組成物或醫藥製劑，其中，前述具有RET激酶阻礙活性之化合物為阿列替尼、普拉替尼、範得他尼或賽帕替尼或其鹽。
<4-8>如<1A>至<3-3>中任一項所述之醫藥、組合、醫藥組成物或醫藥製劑，其中，前述具有RET激酶阻礙活性之化合物為阿列替尼、普拉替尼或範得他尼或其鹽。
<4-9>如<1A>至<3-3>中任一項所述之醫藥、組合、醫藥組成物或醫藥製劑，其中，前述具有RET激酶阻礙活性之化合物為阿列替尼鹽酸鹽。
又，例如<1A>至<3-n>(n為細分編號之整數)係指包含<1A>至<1F>、<2>、<2-2>至<2-n>、<3>、<3-2>至<3-n>。以下亦相同。
<5>如<1A-E>、<1-2>至<4-9>所述之醫藥、組合、醫藥組成物或醫藥製劑，其中，前述阿列替尼或其鹽以1日2次，每次以游離體換算，投予20mg、40mg、60mg、80mg、120mg、160mg、220mg、240mg、300mg、460mg、600mg、760mg或900mg。
<5-2>如<1A>至<4-9>所述之製劑，前述製劑之每單位劑型將阿列替尼或其鹽換算為游離體，含有20mg、40mg或150mg。
<6>如<1A>至<5-2>中任一項所述之醫藥、組合、醫藥組成物或製劑，其中，前述CDK4/6阻礙劑為選自由帕博西利、貝瑪西利、瑞博西利(Ribociclib)、範得他尼及2-羥基-1-[2-[[9-(4-甲基環己基)吡啶并[4,5]吡咯并[1,2-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-萘啶-6-基]乙烯酮構成之群組。
<6-2>如<1A>至<5-2>中任一項所述之醫藥、組合、醫藥組成物或製劑，其中，前述CDK4/6阻礙劑為帕博西利或貝瑪西利。
<7>如<1A>至<6-2>中任一項所述之醫藥、組合、醫藥組成物或製劑，其中，前述癌為具有RET基因與其他基因之融合基因及/或RET蛋白質與其他蛋白質之融合蛋白質。
<7-2>如<7>所述之醫藥、組合、醫藥組成物或製劑，其中，前述之其他基因及蛋白質為KIF5B、CCDC6、NCOA4或TRIM33。
<7-3>如<7>所述之醫藥、組合、醫藥組成物或製劑，其中，前述RET基因與其他基因之融合基因及RET蛋白質與其他蛋白質之融合蛋白質含有RET基因或蛋白質之酪胺酸激酶域及其他基因或蛋白質之捲曲螺旋域。
<8>如<1A>至<7-3>中任一項所述之醫藥、組合、醫藥組成物或製劑，其中，前述癌為於RET具有突變。
<8-2>如<8>所述之醫藥、組合、醫藥組成物或製劑，其中，前述RET中之突變為引起RET酪胺酸激酶活化之突變。
<9>如<1A>至<8-2>中任一項所述之醫藥、組合、醫藥組成物或製劑，其中，前述癌為選自由急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、何杰金氏淋巴瘤(Hodgkin's disease)、非何杰金氏淋巴瘤、腦腫瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、甲狀腺癌、骨髓化生不良症候群、頭頸部癌、食道癌、胃癌、大腸癌、結腸直腸癌、乳癌、卵巢癌、肺癌、胰臟癌、肝臟癌、膽嚢癌、皮膚癌、惡性黑色素瘤、腎癌、腎盂尿道癌、膀胱癌、子宮癌、睪丸癌、***癌及從該腫瘤轉移之腫瘤構成之群組者。
<9-2>如<1A>至<8-2>中任一項所述之醫藥、組合、醫藥組成物或製劑，其中，前述癌為選自由甲狀腺癌、肺癌、大腸癌、惡性黑色素瘤及慢性骨髓性白血病構成之群組者。
<9-3>如<1A>至<8-2>中任一項所述之醫藥、組合、醫藥組成物或製劑，其中，前述癌為選自由甲狀腺髓質癌、非小細胞肺癌、大腸癌、類史必茲(Spitz)贅生物及慢性骨髓單核細胞性白血病構成之群組者。
<10>如<1A>至<9-3>中任一項所述之醫藥、組合、醫藥組成物或製劑，其中，前述癌為選自由甲狀腺髓質癌、非小細胞肺癌及類史必茲贅生物構成之群組者。
<10-2>如<1A>至<9-3>中任一項所述之醫藥、組合、醫藥組成物或製劑，其中，前述癌為甲狀腺髓質癌或非小細胞肺癌。
<10-3>如<1A>至<9-3>中任一項所述之醫藥、組合、醫藥組成物或製劑，其中，前述癌為非小細胞肺癌。
<11>一種治療或預防癌之方法，為包含將有效量之具有RET激酶阻礙活性之化合物及有效量之CDK4/6阻礙劑予以組合並投予至對象。
<11-2>如<11>所述之方法，其中，前述具有RET激酶阻礙活性之化合物及前述CDK4/6阻礙劑係個別投予。
<11-3>如<11>所述之方法，其中，前述具有RET激酶阻礙活性之化合物及前述CDK4/6阻礙劑係同時或依序投予。
<12>一種使藉由具有RET激酶阻礙活性之化合物所致之癌之治療效果增強之方法，包含對於對象投予有效量之CDK4/6阻礙劑。
<12-2>如<12>所述之方法，其中，前述CDK4/6阻礙劑與前述具有RET激酶阻礙活性之化合物係同時投予。
<12-3>如<12>所述之方法，係於前述具有RET激酶阻礙活性之化合物投予前或投予後投予前述CDK4/6阻礙劑。
<13>一種方法，為包含將有效量之具有RET激酶阻礙活性之化合物及有效量之CDK4/6阻礙劑予以組合並投予至對象，使腫瘤無惡化生存期延長之方法。
<13-2>如<13>所述之方法，其中，前述具有RET激酶阻礙活性之化合物與前述CDK4/6阻礙劑係個別投予。
<13-3>如<13>所述之方法，其中，前述具有RET激酶阻礙活性之化合物與前述CDK4/6阻礙劑係同時或依序投予。
<14>如<12>至<13-3>中任一項所述之方法，其中，前述癌為具有RET基因與其他基因之融合基因及/或RET蛋白質與其他蛋白質之融合蛋白質。
<14-2>如<14>所述之方法，其中，前述其他基因及蛋白質為KIF5B、CCDC6、NCOA4或TRIM33。
<14-3>如<14>所述之方法，其中，前述RET基因與其他基因之融合基因及前述RET蛋白質與其他蛋白質之融合蛋白質為包含RET基因或蛋白質之酪胺酸激酶域及其他基因或蛋白質之捲曲螺旋域。
<15>如<12>至<13-3>中任一項所述之方法，其中，前述癌係於RET具有突變。
<15-2>如<15>所述之方法，其中，前述於RET之突變為引起RET酪胺酸激酶活化之突變。
<16>如<12>至<15-2>中任一項所述之方法，其中，前述癌為選自由急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、腦腫瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、甲狀腺癌、 骨髓化生不良症候群、頭頸部癌、食道癌、胃癌、大腸癌、結腸直腸癌、乳癌、卵巢癌、肺癌、胰臟癌、肝臟癌、膽嚢癌、皮膚癌、惡性黑色素瘤、腎癌、腎盂尿道癌、膀胱癌、子宮癌、睪丸癌、***癌及從該腫瘤轉移之腫瘤構成之群組者。
<16-2>如<12>至<15-2>中任一項所述之方法，其中，前述癌為甲狀腺癌、大腸癌或肺癌。
<16-3>如<12>至<15-2>中任一項所述之方法，其中，前述癌為甲狀腺髓質癌或非小細胞肺癌。
<17>如<12>至<16-3>中任一項所述之方法，其中，前述癌為非小細胞肺癌。
<18>一種用於抑制腫瘤增殖之方法，係包含將有效量之具有RET激酶阻礙活性之化合物及有效量之CDK4/6阻礙劑予以組合並投予至對象。
<18-2>如<18>所述之方法，其中，前述具有RET激酶阻礙活性之化合物及前述CDK4/6阻礙劑係個別投予。
<18-3>如<18>所述之方法，其中，前述具有RET激酶阻礙活性之化合物及前述CDK4/6阻礙劑係同時或依序投予。
<19>如<18>至<18-3>中任一項所述之方法，其中，前述癌為具有RET基因與其他基因之融合基因及/或RET蛋白質與其他蛋白質之融合蛋白質。
<19-1>如<19>所述之方法，其中，前述之其他基因及蛋白質為KIF5B、CCDC6、NCOA4或TRIM33。
<19-2>如<19>所述之方法，其中，前述RET基因與其他基因之融合基因及RET蛋白質與其他蛋白質之融合蛋白質為包含RET基因或蛋白質之酪胺酸激酶域及其他基因或蛋白質之捲曲螺旋域。
<19-3>如<18>至<18-3>中任一項所述之方法，其中，前述癌係於RET具有突變。
<19-4>如<19-3>中任一項所述之方法，其中，前述於RET之突變為引起RET酪胺酸激酶活化之突變。
<19-5>如<18>至<18-3>中任一項所述之方法，其中，前述癌為選自由急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、腦腫瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、甲狀腺癌、骨髓化生不良症候群、頭頸部癌、食道癌、胃癌、大腸癌、結腸直腸癌、乳癌、卵巢癌、肺癌、胰臟癌、肝臟癌、膽嚢癌、皮膚癌、惡性黑色素瘤、腎癌、腎盂尿道癌、膀胱癌、子宮癌、睪丸癌、***癌及從該腫瘤轉移之腫瘤構成之群組者。
<19-6>如<18>至<18-3>中任一項所述之方法，其中，前述癌為甲狀腺癌、大腸癌或肺癌。
<19-7>如<18>至<18-3>中任一項所述之方法，其中，前述癌為甲狀腺髓質癌或非小細胞肺癌。
<19-8>如<18>至<18-3>中任一項所述之方法，其中，前述癌為非小細胞肺癌。
<20>如<18>至<19-8>中任一項所述之方法，其中，前述具有RET激酶阻礙活性之化合物為選自由阿列替尼、範得他尼、卡博替尼、索拉非尼及賽帕替尼構成之群組之化合物、其鹽或其水合物。
<20-2>如<18>至<19-8>中任一項所述之方法，其中，前述具有RET激酶阻礙活性之化合物為選自由阿列替尼、範得他尼、卡博替尼、索拉非尼及賽帕替尼構成之群組之化合物、其鹽或其水合物。
<20-3>如<18>至<19-8>中任一項所述之方法，其中，前述具有RET激酶阻礙活性之化合物為選自由阿列替尼及賽帕替尼構成之群組之化合物或其鹽。
<20-4>如<18>至<19-8>中任一項所述之方法，其中，具有RET激酶阻礙活性之化合物為阿列替尼或其鹽。
<20-5>如<18>至<19-8>中任一項所述之方法，其中，前述具有RET激酶阻礙活性之化合物為選自由阿列替尼、普拉替尼、範得他尼、卡博替尼、索拉非尼及賽帕替尼構成之群組之化合物、其鹽或其水合物。
<20-6>如<18>至<19-8>中任一項所述之方法，其中，前述具有RET激酶阻礙活性之化合物為選自由阿列替尼、普拉替尼、範得他尼、卡博替尼、索拉非尼及賽帕替尼構成之群組之化合物、其鹽或其水合物。
<20-7>如<18>至<19-8>中任一項所述之方法，其中，前述具有RET激酶阻礙活性之化合物為選自由阿列替尼、普拉替尼、範得他尼及賽帕替尼構成之群組之化合物或其鹽。
<20-8>如<18>至<19-8>中任一項所述之方法，其中，具有RET激酶阻礙活性之化合物為選自由阿列替尼、普拉替尼及範得他尼構成之群組之化合物或其鹽。
<20-9>如<18>至<19-8>中任一項所述之方法，其中，具有RET激酶阻礙活性之化合物為阿列替尼鹽酸鹽。
<21>如<18>至<19-8>中任一項所述之方法，其中，前述阿列替尼或其鹽以1日2次，每次以游離體換算，投予20mg、40mg、60mg、80mg、120mg、160mg、220mg、240mg、300mg、460mg、600mg、760mg或900mg投予。
<22>如<18>至<21>中任一項所述之方法，其中，前述CDK4/6阻礙劑為選自由帕博西利、貝瑪西利、瑞博西利及2-羥基-1-[2-[[9-(4-甲基環己基)吡啶并[4,5]吡咯并[1,2-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-萘啶-6-基]乙烯酮構成之群組者。
<22-2>如<18>至<21>中任一項所述之方法，其中，前述CDK4/6阻礙劑為帕博西利或貝瑪西利。
<23>一種製品，係包含(1)含有具有RET激酶阻礙活性之化合物之製劑、(2)容器及(3)表示為了治療癌而將前述具有RET激酶阻礙活性之化合物與至少一種CDK4/6阻礙劑予以組合並投予至對象之指示書或標籤。
<23-2>一種製品，係包含(1)含有CDK4/6阻礙劑、(2)容器及(3)表示為了治療癌而將前述CDK4/6阻礙劑與至少一種具有RET激酶阻礙活性之化合物予以組合並投予至對象之指示書或標籤。
圖1為表示對於人類RET融合基因陽性非小細胞肺癌株LC-2/ad細胞，藉由將阿列替尼、培美曲塞(Pemetrexed)、紫杉醇(Paclitaxel)、卡鉑(Carboplatin)、溫諾平(Vinorelbine)、吉西他濱(Gemcitabine)、愛萊諾迪肯(Irinotecan)、帕博西利、SAHA、BKM120、格達列昔布(Gedatolisib)、依維莫司(Everolimus)或魯蜜尼斯畢(Luminespib)單獨及併用，50%細胞增殖阻礙濃度之圖。
圖2為表示對於將KIF5B-RET融合基因導入於小鼠原B細胞株Ba/F3之Ba/F3-KIF5B-RET細胞，藉由將阿列替尼及帕博西利或貝瑪西利單獨及併用，50%細胞增殖阻礙濃度之圖。
圖3為表示對於移植Ba/F3-KIF5B-RET細胞之BALB/c-nu(祼)小鼠，藉由將阿列替尼(20mg/kg、1日1次，經口投予15日)及帕博西利(75mg/kg、1日1次，經口投予15日)併用投予，各投予群腫瘤體積(平均值+標準偏差)及體重變化率之圖。
圖4為表示對於LC-2/ad細胞及Ba/F3-KIF5B-RET細胞，藉由將阿列替尼及帕博西利單獨及併用，膜聯蛋白V(Annexin V)結合量變化之圖。
圖5為表示對於LC-2/ad細胞及Ba/F3-KIF5B-RET細胞，藉由將阿列替尼及帕博西利單獨及併用，RET、S6、Rb及各個磷酸化蛋白質發現量之圖。使用肌動蛋白(ACTB)作為加載對照(loading control)。
圖6為表示對於LC-2/ad細胞及Ba/F3-KIF5B-RET細胞，藉由將BLU-667或範得他尼及帕博西利單獨及併用，50%細胞增殖阻礙濃度之圖。
本發明係有關於對於癌治療有效之將具有RET激酶阻礙活性之化合物及CDK4/6阻礙劑組合而構成之用於治療或預防癌之醫藥、組合、醫藥組成物、製劑、治療或預防癌之方法或抑制腫瘤增殖之方法。
具有RET激酶阻礙活性之化合物
「具有RET激酶阻礙活性之化合物」亦稱為RET阻礙劑，係指阻礙RET激酶活性之藥劑，較佳為結合於RET激酶，具有阻礙該活性之作用之藥劑。
具體例可列舉選自由
‧阿列替尼(化合物名：9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)-哌啶-1-基]-11-側氧基-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-腈)或其鹽，較佳為阿列替尼鹽酸鹽、
‧範得他尼(化合物名：N(-4-溴-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉-4-胺)或其鹽、
‧BLU-667(普拉替尼；化合物名：順式-N-{(1S)-1-[6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]乙基}-1-甲氧基-4-{4-甲基-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-基}環己烷甲醯胺或其鹽、
‧卡博替尼(化學名：N-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-N’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺)或其鹽，較佳為卡博替尼(2S)-羥基丁二酸鹽、
‧索拉非尼(化合物名：4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基]苯氧基}-N2-甲基吡啶-2-甲醯胺單(4-甲基苯磺酸鹽))或其鹽及
‧賽帕替尼(化合物名：6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜二環(3.1.1)庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并(1,5-a)吡啶-3-腈)或其鹽構成之群組之化合物等。
較佳為阿列替尼鹽酸鹽、普拉替尼、範得他尼、卡博替尼(2S)-羥基丁二酸鹽、索拉非尼或賽帕替尼。
再佳為阿列替尼鹽酸鹽、範得他尼、卡博替尼(2S)-羥基丁二酸鹽、索拉非尼或賽帕替尼。
除了上述化合物之外，由於己知下述之化合物亦具有RET激酶阻礙活性(Oncology Review 2018,Vol1 2：35 2)，可於本專利申請發明使用。
Figure 109140105-A0202-12-0017-1
此等化合物或其鹽可從作為醫藥品製劑製造販賣或作為研究用試藥取得，或藉由公知之方法或常法製造。此等化合物或其鹽亦包含水合物、製藥學容許之各種溶劑合物或結晶多形等。
於本發明使用之具有RET激酶阻礙活性之化合物之投予路徑適合使用經口或非經口之任一種，較佳適合使用經口投予。於經口投予使用之劑型可從例如液劑、散劑、顆粒劑、錠劑、腸溶劑及膠囊劑等任意劑型適宜選擇。具有RET激酶阻礙活性之化合物該業者可以公知之方法製劑化為如此之劑型。例如與製藥學容許之載體或介質，具體而言為滅菌水或生理食鹽水、植物油、乳化劑、懸濁劑、界面活性劑、安定劑、香味劑、賦形劑、媒介物、防腐劑、黏合劑等適當組合，以通常被認可之製藥實施中要求之單位用量形態混合後藉由凍結乾燥、打錠成型等製劑化作業予以製劑化。
具有RET激酶阻礙活性之化合物亦能以其與水或水以外之製藥學容許之液之無菌性溶液或懸濁液劑等注射劑形態，於非經口使用。此等製劑中之有效成分量可適當選擇而於指示範圍之適當用量投予。用於注射之無菌組成物可使用如注射用蒸餾水之載體，依照通常之製劑實施處方獲得。注射用之水溶液可例如適當併用生理食鹽水、葡萄糖或含有其他補助藥之等張液(例如D-山梨糖醇、D-甘露糖、D-甘露醇、氯化鈉)，適當之溶解補助劑(例如醇(具體而言為乙醇)、多元醇(例如丙二醇、聚乙二醇)，非離子性界面活性劑(例如聚山梨糖酸酯80(TM)、HCO-50)。油性液可例示芝麻油、大豆油，並可與作為溶解補助劑之苯甲酸苯甲酯、苯甲醇併用。又，可適當調配緩衝劑(例如磷酸鹽緩衝液、乙酸鈉緩衝液)，無痛化劑(例如鹽酸普魯卡因(procain HCl))，安定劑(例如苯甲醇、苯酚)，抗氧化劑。
本發明相關之具有RET激酶阻礙活性之化合物之投予量可在例如每次投予，體重每1kg從0.0001mg至1000mg之範圍選擇投予量。或例如每病患於0.001mg至100000mg/body之範圍選擇投予量。惟，本發明具有RET激酶阻礙活性之化合物之投予量不限定於此等投予量。
例如前述阿列替尼、其鹽或此等之水合物更具體之投予量可列舉1日2次，每次以游離體換算為20mg、40mg、60mg、80mg、120mg、160mg、220mg、240mg、300mg、460mg、600mg、760mg或900mg。
又，普拉替尼、其鹽或此等之水合物更具體之投予量為1日1次以游離體換算為300mg至800mg，較佳為400mg。範得他尼、其鹽或此等之水合物更具體之投予量為1日1次以游離體換算為100mg至600mg，較佳為300mg。
本發明之具有RET激酶阻礙活性之化合物之投予期間可對應適當症狀或副作用程度決定，可於癌被治療或達到所期望之治療效果為止之期間投予。
CDK4/6阻礙劑
於本發明使用之CDK4/6阻礙劑係指可將週期蛋白依賴型激酶4(CDK4)或週期蛋白依賴型激酶6(CDK6)之活性直接或間接中和、遮斷、阻礙、減低或妨礙之物質。前述物質包含低分子化合物、抗體、反義、轉錄阻礙劑、小分子干擾RNA(siRNA)等。
CDK4及/或CDK6為週期蛋白依賴型激酶(CDK)之家族蛋白質，其係調節哺乳動物細胞週期之開始、進行及結束。其對於增殖為重要者，於乳癌屢次看到此路徑之調節不全。CDK4/6藉由週期蛋白D1及其他D型週期蛋白於細胞週期之早期活化，促進通過G1限制點(R點)之細胞週期之進行。經活化之週期蛋白-CDK複合體將為癌抑制因子之Rb藉由磷酸化不活性化，誘導轉錄活性化因子E2F釋出，呈現細胞增殖異常。
因此，己知CDK4/6阻礙劑於抑制癌細胞增殖中使用，例如於臨床使用帕博西利(化合物名：6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-{[5-(六氫吡
Figure 109140105-A0202-12-0019-11
-1-基)吡啶-2-基]胺基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮)或其鹽、
‧瑞博西利(化合物名：7-環戊基-N,N-二甲基-2-((5-(六氫吡
Figure 109140105-A0202-12-0019-12
-1-基)吡啶-2-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶)或其鹽、
‧貝瑪西利(化合物名：N{-5[-(4-乙基六氫吡
Figure 109140105-A0202-12-0019-13
-1-基)甲基]吡啶-2-基}-5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-胺)或其鹽、範得他尼(化合物名：N-(4-溴-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉-4-胺)或其鹽、
‧索拉非尼甲苯磺酸鹽(4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲基]苯氧基}-N 2-甲基吡啶-2-甲醯胺單(4-甲基苯磺酸酯))或其鹽，較佳為索拉非尼甲苯磺酸鹽鹽酸鹽、
‧AMG-925(化合物名：2-羥基-1-[2-[[9-(4-甲基環己基)吡啶并[4,5]吡咯并[1,2-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-萘啶-6-基]乙烯酮)或其鹽、
‧法卡利新(Fascaplysin)(化合物名：12,13-二氫-13-側氧基-吡啶并[1,2-a：3,4-b’]二吲哚-5-鎓)或其鹽、等化合物。
較佳為帕博西利、貝瑪西利、瑞博西利及AMG-925或其鹽。
此等化合物或其鹽可從作為醫藥品製劑製造販賣或作為研究用試藥取得，或藉由常法製造。此等化合物或其鹽亦包含水合物、製藥學容許之各種溶劑合物或結晶多形等。
CDK4/6阻礙劑可依照常法製劑化(例如Remington's Pharmaceutical Science,latest edition,Mack Publishing Company,Easton,U.S.A)，可同時含有製藥學容許之載體或添加物。可列舉例如界面活性劑、賦形劑、著色料、調味料、保存料、安定劑、緩衝劑、懸濁劑、等張化劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、流動性促進劑、矯味劑等，惟不限定於此等，其他常用之載體可適當使用。具體而言可適當列舉海藻糖、輕質無水矽酸、乳糖、結晶纖維素、甘露醇、澱粉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯縮醛二乙胺基乙酸酯、聚乙烯吡咯啶酮、明膠、中鏈脂肪酸三酸甘油酯、聚氧乙烯氫化萞麻油60、白糖、羧甲基纖維素、玉米澱粉、無機鹽類、聚山梨酯等。
於本發明，CDK4/6阻礙劑之投予方法可藉由經口、非經口投予之任一方法實施。特佳為藉由經口投予之投予方法，相關投予方法具體而言可適當例示藉由液劑、散劑、顆粒劑、錠劑、腸溶劑及膠囊劑等投予等。注射投予之例例如為藉由靜脈內注射、肌肉內注射、腹腔內注射、皮下注射等將本發明之治療用全身或局部投予。又，投予方法可根據病患之年齡、症狀適當選擇。投予量例如為經口劑時，每次投予之投予量可在0.1mg/kg至100mg/kg，較佳為1mg/kg至10mg/kg之範圍選擇。例如每病患之投予量可在50mg至500mg之範圍選擇。惟，本發明中使用之CDK4/6阻礙劑之投予量不限定於此等之投予量。
對應疾病之形態及嚴重度，例如帕博西利之較佳用量雖無限定，為1至5mg/kg之範圍，對應症狀或副作用之程度可階段性減量。投予之頻率通常為將1日投予1次，於規定期間(例如3週)投予作為一循環，設計規定之停藥期間(例如1週)，重複操作該循環。循環次數對應疾病之形態及嚴重度變動。治療為藉由於該領域己知之方法測定，維持至癌被治療或達成所期望之治療效果為止。一例為帕博西利一日一次投予125mg，連續投予3週，於看到副作用等時，一次減量減量為100mg，二次減量減量為75mg投予。惟其他給藥方案亦有用。
CDK4/6阻礙劑可於將上述每3週投予作為1循環，於至癌被治療或達成所期望之治療效果為止之間投予。具體而言可投予1至36循環。
又，例如貝瑪西利一日一次投予150mg，於看到副作用等時一次減量減量為100mg，二次減量減量為50mg投予。
醫藥、組合、醫藥組成物及治療/預防方法
本發明之一態樣為將具有RET激酶阻礙活性之化合物及CDK4/6阻礙劑組合而構成之用於治療或預防癌之醫藥。
於上述態樣，「將具有RET激酶阻礙活性之化合物及CDK4/6阻礙劑組合而構成之用於治療或預防癌之醫藥」係指將具有RET激酶阻礙活性之化合物及CDK4/6阻礙劑於癌之治療或預防，以同時、個別或依序投予組合之醫藥。本發明之醫藥可以同時含有具有RET激酶阻礙活性之化合物及CDK4/6阻礙劑之調配劑形態提供。又，將含有具有RET激酶阻礙活性之化合物之製劑及含有CDK4/6阻礙劑之製劑個別提供，此等製劑可同時或依序使用。
於本發明，同時投予係指將具有RET激酶阻礙活性之化合物與CDK4/6阻礙劑於相同時間點投予使用，可作為調配劑投予，可於投予時作成用時調整之混合物投予，亦可將其他形態之製劑於同時期投予。於同時投予使用時，可從各別路徑投予，亦可從同一路徑投予，投予劑型可相同，亦可不同。
於本發明，將具有RET激酶阻礙活性之化合物及CDK4/6阻礙劑各別投予時，具有RET激酶阻礙活性之化合物及CDK4/6阻礙劑之投予順序可為於CDK4/6阻礙劑投予後投予具有RET激酶阻礙活性之化合物，可為將具有RET激酶阻礙活性之化合物及CDK4/6阻礙劑同時投予，又，可為於具有RET激酶阻礙活性之化合物投予後投予CDK4/6阻礙劑。
本發明相關之具有RET激酶阻礙活性之化合物及CDK4/6阻礙劑依序投予係指於一方之藥劑投予後投予另一方之藥劑，具有RET激酶阻礙活性之化合物與CDK4/6阻礙劑之投予間隔無特別限定，可考慮投予路徑或劑型等要因設定之。例如具有RET激酶阻礙活性之化合物與CDK4/6阻礙劑之投予間隔為0小時至168小時，較佳為0小時至72小時，又，較佳為0至24小時，再佳為0小時至12小時。除了投予路徑或劑型等要因之外，亦可參考於本發明相關之具有RET激酶阻礙活性之化合物及CDK4/6阻礙劑之對象各個之 殘留濃度。亦即，於CDK4/6阻礙劑投予前投予具有RET激酶阻礙活性之化合物時，於檢出對象中具有RET激酶阻礙活性之化合物殘留濃度之時點投予CDK4/6阻礙劑，使獲得藉由CDK4/6阻礙劑所期望的效果。該濃度可以將從對象採取之試料使用各種層析等分離裝置進行分離，以業者公知之分析方法進行分析之結果為基礎決定。
相對的，於具有RET激酶阻礙活性之化合物投予前投予CDK4/6阻礙劑時，於檢出對象中CDK4/6阻礙劑殘留濃度之時點投予具有RET激酶阻礙活性之化合物，使獲得藉由具有RET激酶阻礙活性之化合物所期望的效果。該濃度可以將從對象採取之試料以業者公知之ELISA等免疫測定法進行分析之結果為基礎決定。
於上述之醫藥，具有RET激酶阻礙活性之化合物及CDK4/6阻礙劑以於各別製劑中含有提供時，此等製劑之劑型可為相同之劑型，亦可為不同之劑型。例如雙方可從經口劑、非經口製劑、注射劑、點滴劑、靜脈內點滴劑中選擇互相為不同之劑型，亦可雙方從經口劑、非經口製劑、注射劑、點滴劑、靜脈內點滴劑選擇同種之劑型。較佳雙方之劑型為經口劑。又，於上述之醫藥，亦可再將不同之一種以上之製劑組合。
又，於本發明，醫藥組成物為含有於本發明治療及/或預防中使用之具有RET激酶阻礙活性之化合物及/或CDK4/6阻礙劑，可再含有製藥學容許之載體。
於本發明，「製藥學容許之載體」之用語係指為如於先前例示之一種以上適合性之固體或液體之賦形稀釋劑或膠囊化材料，適合於哺乳類投予者。
於本發明，「組合」係指將具有RET激酶阻礙活性之化合物及CDK4/6阻礙劑之化合物個別於同一對象使用之形態，或是將此等化合物不混合，各個製劑化組合者。
於本發明，將具有RET激酶阻礙活性之化合物及CDK4/6阻礙劑組合而構成之「醫藥製劑」包含將此等活性成分個別製劑化者或包含於同一製劑中之錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、丸劑等固形製劑，水性及非水性之經口用溶液及懸濁液及為了細分為各個之投予量，填充於適合之容器中之非經口用溶液等液劑、可於用時溶解使用之凍結乾燥性劑或是將此等中任一項之劑型組合之製劑。該醫藥製劑為每單位劑型含有阿列替尼或其鹽以游離體換算為150mg至800mg，較佳為150mg至400mg，最佳為150mg至300mg，將阿列替尼或S之鹽各別製劑化者具體而言有150mg膠囊製劑、150mg、300mg、600mg錠劑等。
於其他之觀點，本發明提供包含具有RET激酶阻礙活性之化合物作為有效成分，且為與CDK4/6阻礙劑併用之用於治療或預防癌之醫藥。「包含具有RET激酶阻礙活性之化合物作為有效成分，且為與CDK4/6阻礙劑併用之用於治療或預防癌之醫藥」係指與CDK4/6阻礙劑併用之條件於治療或預防癌使用之包含具有RET激酶阻礙活性之化合物作為有效成分之醫藥。將包含具有RET激酶阻礙活性之化合物作為有效成分之本發明之醫藥於與CDK4/6阻礙劑併用時，可與CDK4/6阻礙劑同時投予，亦可於CDK4/6阻礙劑投予前或投予後投予。於CDK4/6阻礙劑投予前或投予後投予具有RET激酶阻礙活性之化合物時，藉由測定對象中該CDK4/6阻礙劑之殘留濃度可獲得最適合之投予時期。該濃度可以將從對象採取之試料以公知之後述之ELISA等免疫測定法為基礎決定。
於其他之觀點，本發明提供包含CDK4/6阻礙劑作為有效成分，且為與具有RET激酶阻礙活性之化合物併用之用於治療或預防癌之醫藥。於本發明，「包含CDK4/6阻礙劑作為有效成分，且為與具有RET激酶阻礙活性之化合物併用之用於治療或預防癌之醫藥」係指將與具有RET激酶阻礙活性之化合物併用之條件之於治療或預防癌使用之包含CDK4/6阻礙劑作為有效成分之醫藥。包含有將CDK4/6阻礙劑作為有效成分之醫藥與具有RET激酶阻礙活性之化合物併用時，可與具有RET激酶阻礙活性之化合物同時投予，亦可於具有RET激酶阻礙活性之化合物投予前或投予後投予。於具有RET激酶阻礙活性之化合物投予前或投予後投予CDK4/6阻礙劑時，藉由測定對象中該具有RET激酶阻礙活性之化合物之殘留濃度，可獲得最適合之投予時期。該濃度可以將從對象採取之試料使用各種層析等分離裝置進行分離，以業者公知之分析方法為基礎決定。
上述發明係指將具有RET激酶阻礙活性之化合物及CDK4/6阻礙劑同時投予或使用(以下，亦只稱為「投予」)，不是解釋限定投予之順序或投予間隔等。又，本發明亦可作為將具有RET激酶阻礙活性之化合物與CDK4/6阻礙劑組合作為製品使用。再者，依照本發明，具有RET激酶阻礙活性之化合物與CDK4/6阻礙劑併用時，任一方比單獨使用之投予量，根據期望，各個都可以較少的投予量投予。
癌種
本發明之醫藥可用於急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、腦腫瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、甲狀腺癌(例如甲狀腺髓質癌)、骨髓化生不良症候群、 頭頸部癌、食道癌、胃癌、大腸癌、結腸直腸癌、乳癌、卵巢癌、肺癌(例如非小細胞肺癌等)、胰臟癌、肝臟癌、膽嚢癌、皮膚癌(例如類史必茲贅生物等)、惡性黑色素瘤、腎癌、腎盂尿道癌、膀胱癌、子宮癌、睪丸癌、***癌、從該腫瘤轉移之腫瘤等種種癌等疾病之預防或治療。再者，本發明之化合物可用於預防或治療上述癌之浸潤/轉移。
又，本發明之醫藥可用於預防或治療RET基因與其他基因之融合基因及/或RET蛋白質與其他蛋白質之融合蛋白質之癌。「其他之基因」及「其他之蛋白質」可列舉KIF5B、CCDC6、NCOA4、TRIM33、CLIP1及ERC1等。較佳為KIF5B、CCDC6、NCOA4及TRIM33。
於本發明，RET基因或蛋白質之酪胺酸激酶域為擔當將ATP γ位之磷酸基轉移於蛋白質之酪胺酸殘基之反應之觸媒域。
於本發明，「其他基因或蛋白質之捲曲螺旋域」為由FPPFPPP(F：疏水性，P：極性胺基酸殘基)之七肽構成之α螺旋之疏水性部位相互作用之蛋白質間相互作用域。
尤其是，本發明之醫藥可用於預防或治療由於RET具有突變之腫瘤引起之癌及/或RET融合基因陽性之癌。RET融合基因陽性之癌之例可列舉甲狀腺癌、非小細胞肺癌等，惟不限定於此等。
於本發明，於RET具有突變之腫瘤包含於RET基因及/或RET蛋白質引起RET酪胺酸激酶活化之突變及將RET酪胺酸激酶活化，產生誘導癌化(例如甲狀腺癌、肺癌)之突變。RET酪胺酸激酶之活化可藉由將腫瘤組織中之磷酸化RET藉由抗磷酸化RET抗體之免疫染色等檢出確認。
於本發明，RET酪胺酸激酶之活化係指於RET酪胺酸激酶中含有之胺基酸殘基，包含例如酪胺酸殘基被磷酸化，包含被驗者(例如從被驗者採取之試料)之磷酸化RET酪胺酸激酶蛋白質量(例如與健康者比較)增大。再者，包含藉由RET酪胺酸激酶之磷酸化，RET酪胺酸激酶作為標的之蛋白質(以下稱為標的蛋白質)被磷酸化。「RET酪胺酸激酶之活化」除了磷酸化RET酪胺酸激酶蛋白質之外，包含經磷酸化之前述標的蛋白質之量增大。
引起RET酪胺酸激酶活化之突變有(1)於RET之富含半胱胺酸域之突變、(2)於RET之酪胺酸激酶域之突變、(3)形成RET基因與其他基因之融合基因或RET蛋白質與其他蛋白質之融合蛋白質之報告(TRENDS in Genetics,2006年，22卷，p.627-636)。人類之RET基因位於第10號染色體(10q11.2)，由21個外顯子構成。「RET之富含半胱胺酸域」為於RET酪胺酸激酶，半胱胺酸豐富之領域，將該域編碼之多核苷酸位於外顯子10及11。「RET之酪胺酸激酶域」為於RET酪胺酸激酶具有酪胺酸激酶活性之領域，該域編碼之多核苷酸位於外顯子12至18(TRENDS in Genetics,2006年，22卷，p.627-636)。
於本發明，RET融合基因陽性係指RET與其他基因，例如KIF5B、CCDC6、NCOA4、TRIM33、CLIP1及ERC1等之融合基因使用公知之方法，例如將逆轉錄PCR法及桑格定序(Sanger sequencing)法組合之方法或使用原位雜交(in situ hybridization)技術等檢出腫瘤。RET融合基因陽性之癌之具體例可列舉於WO2014/050781中記載者，惟不限定於此等。
於本發明之其他態樣提供藉由使用CDK4/6阻礙劑，於治療由於具有RET激酶阻礙活性之化合物引起之癌病患時增強該具有RET激酶阻礙活性之化合物之治療效果之方法。此處，增強治療效果係指提昇治療之成功率、 減低為了治療投予具有RET激酶阻礙活性之化合物之量、對於更嚴重之症例顯示治療效果、對於前治療無效例或惡化例顯示治療效果、根據癌的消失等，具有RET激酶阻礙活性之化合物之治療期間可以單獨投予預計之治療期間或藉由併用投予，縮短於治療開始前預定之治療期間，或包含藉由抑制病情進行，延長具有RET激酶阻礙活性之化合物及/或其他維持療法之治療期間中之任一項。又，於本發明之其他態樣，提供包含將有效量之具有RET激酶阻礙活性之化合物及有效量之CDK4/6阻礙劑予以組合並投予至對象，使無惡化之生存期間延長之方法。又，於本發明之其他態樣，提供為了製造包含具有RET激酶阻礙活性之化合物及CDK4/6阻礙劑作為有效成分，用於治療或預防癌之醫藥組成物之具有RET激酶阻礙活性之化合物或CDK4/6阻礙劑之使用方法。
於本發明，包含具有RET激酶阻礙活性之化合物及/或CDK4/6阻礙劑作為有效成分係指包含具有RET激酶阻礙活性之化合物及/或CDK4/6阻礙劑作為主要活性成分，未限制具有RET激酶阻礙活性之化合物及/或CDK4/6阻礙劑之含有率。又，「治療」之用語係指本發明相關之醫藥藉由於被投予至對象，使癌細胞死亡或使其細胞數減少、抑制癌細胞增殖、抑制癌細胞轉移、改善因癌引起之種種症狀中之任一項。又，「預防」用語係指防止經減少之癌細胞再度增殖導致其數量增加、防止增殖經抑制之癌細胞再增殖中之任一項。
於本發明，「有效量」係指於將具有RET激酶阻礙活性之化合物及CDK4/6阻礙劑組合投予時對於各個阻礙劑之1日投予量。於本發明之投予量可與各個阻礙劑單獨使用時之投予量相同，亦可為比單獨使用時之投予量更低之投予 量。或本發明之有效量一方為與單獨使用時之投予量相同，另一方為比單獨使用時之投予量更低之投予量。
於本發明，「無惡化生存期(PFS)」係指從治療(或無作為化)至最初之疾病進行或死亡為止之時間。於本發明之一態樣，PFS可藉由固體腫瘤之治療效果判定基準(RECIST)進行評估。於本發明之一態樣，PFS作為進行之決定要因可藉由CA-125水平進行評估。
於本發明，「使無惡化生存期延長」之具體例可列舉將具有RET激酶阻礙活性之化合物與CDK4/6阻礙劑阻礙劑併用與將具有RET激酶阻礙活性之化合物或CDK4/6阻礙劑以與單劑併用時使用之投予量相同之用量投予時之PFS進行比較，PFS延長。
於本發明，「對象」無限定，係指成為本發明醫藥之投予對象或必需投予本發明醫藥之人類或非人類哺乳動物，例如包含牛、馬、狗、山羊或貓之哺乳動物。較佳之對象為人類。對象包含病患(包含人類及非人類哺乳動物)。具體而言，為罹患急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、腦腫瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、甲狀腺癌(例如甲狀腺髓質癌)、骨髓化生不良症候群、頭頸部癌、食道癌、胃癌、大腸癌、結腸直腸癌、乳癌、卵巢癌、肺癌(例如非小細胞肺癌等)、胰臟癌、肝臟癌、膽嚢癌、皮膚癌(例如類史必茲贅生物等)、惡性黑色素瘤、腎癌、腎盂尿道癌、膀胱癌、子宮癌、睪丸癌、***癌、從該腫瘤轉移之腫瘤等種種癌之病患或罹患之可能性高之人類或非人類哺乳動物。
製品
本發明之其他態樣為提供製品。於一實施態樣，製品係包含用於治療或預防對象之癌，提供(a)(1)含有CDK4/6阻礙劑之製劑、(2)容器、(3)指示用於治療對象之癌而將前述CDK4/6阻礙劑與至少一種具有RET激酶阻礙活性之化合物予以組合並投予至對象之指示書或標籤或(b)(1)含有具有RET激酶阻礙活性之化合物之製劑、(2)容器、(3)指示用於治療對象之癌，將具有前述RET激酶阻礙活性之化合物與至少一種CDK4/6阻礙劑予以組合並投予至對象之指示書或標籤。
製品包含含有CDK4/6阻礙劑或具有RET激酶阻礙活性之化合物之製劑之容器。
製品可再包含於容器上或附隨於容器之標籤或指示書。
於本發明，「指示書」係指包含關於製劑使用之適應症、用法、投予量、投予、禁忌症及/或警告之資訊之製劑之商業用包裝中通常含有之文件。「標籤」係指包含表示含有CDK4/6阻礙劑或具有RET激酶阻礙活性之化合物之製劑之製品名、用量、劑型、適應症等片狀物品，直接黏貼於容器上者。
標籤或指示書指示製劑之適應症，亦即於癌等之治療中使用。於一實施態樣，標籤或指示書為指示製劑可用於治療癌。標籤或指示書又可指示製劑可於治療其他障礙中使用。
適當之容器可列舉例如PTP、瓶、小瓶、注射器、泡殼包裝(Blister Packing)等。容器可由玻璃或塑膠等種種材料形成。此等容器更可捆綁於印刷有上述標籤內容等之紙製外箱。
藉由將具有RET激酶阻礙活性之化合物與CDK4/6阻礙劑併用，期待可減低藉由單獨投予之藥劑之副作用。此處，「副作用」係指於接受疾 病治療之病患觀察到及/或測定到之於臨床上、醫學上、物理上、生理學上及/或生化學的影響，不是所意圖之治療結果之一部分之影響。通常，前述影響為對於經治療之病患之健康狀態及/或舒適度、對於經治療之病患之健康的危險性及/或對於經治療之病患之治療容許性降低，導致必需停藥或減量等適當處置，繼續治療有困難。副作用之具體例可列舉骨髓抑制(嗜中性球減少、白血球減少、貧血、血小板減少、發熱性嗜中性球減少、淋巴球減少)、間質性肺炎、肝機能障礙(ALT上昇、AST上昇、Al-P上昇、膽紅素上昇)、消化器症狀(下瀉、噁心、嘔吐、口內炎、解脂酶上昇、食慾不振、澱粉酶上昇、便秘、消化不良、吞嚥障礙、腹痛、消化道穿孔)、皮膚症狀(手足症候群、剝落性皮膚炎、脫毛症、發疹、皮膚落屑、搔癢、皮膚乾燥、潮紅、痤瘡、過敏反應)、呼吸器症狀(咳嗽、呼吸困難、肺炎、肺感染、氣胸)、精神神經系症狀(味覺異常、不動性眩暈)、循環器症狀(高血壓)疲勞、關節痛、肌肉痛、感染症(上呼吸道感染、尿道感染)、臨床檢查值異常(血中肌酸酐增加、低鉀血症)、血栓塞栓症、燥熱、無力症(肌力降低)、流涙增加、頭痛、倦怠感、浮腫、末梢性浮腫、體重減少、發熱、類流感疾病或四肢痛等。於併用時看到的副作用頻率及程度藉由與以單劑投予時之頻率及程度等比較，可確認於併用時之副作用是否降低。
[實施例]
於本說明書，明確指示引用之所有專利及參考文獻內容全都作為參照，編入本說明書中。
以下，將本發明藉由實施例之記載作具體之說明，惟本發明不限定於該記載解釋。
實施例1
將人類RET融合基因陽性非小細胞肺癌株LC-2/ad細胞(RIKEN、J Thorac Oncol.2012 Dec,7(12),1872-6)以各1×104細胞播種於96孔盤，將阿列替尼(於公司內合成)與選自於治療非小細胞肺癌使用或進行臨床開發之藥劑中之下述12化合物之抗癌劑併用。化合物為葉酸代謝拮抗藥培美曲塞(富士film和光純藥公司製造)、微小管阻礙劑紫杉醇(富士film和光純藥公司製造)、烷基化劑卡鉑(富士film和光純藥公司製造)、微小管阻礙劑溫諾平(富士film和光純藥公司製造)、代謝拮抗藥吉西他濱(富士film和光純藥公司製造)、拓撲異構酶(topoisomerases)I阻礙劑愛萊諾迪肯(Irinotecan)(富士film和光純藥公司製造)、CDK4/6阻礙劑帕博西利(西格瑪奧瑞奇(Sigma-Aldrich)公司製造)、HDAC阻礙劑SAHA(東京化成工業公司製造)、PI3K阻礙劑BKM120(AdooQ BioScience公司製造)、PI3K及mTOR阻礙劑格達列昔布(Selleck Chemicals LLC公司製造)、mTOR阻礙劑依維莫司(AdooQ BioScience公司製造)、HSP90阻礙劑魯蜜尼斯畢(Luminespib)(Akt Pharm,Inc.公司製造)。以各單劑及併用處理4日，實施細胞增殖試驗。表1表示藥劑處理濃度。圖1表示藉由IC50等效線圖解法(isobologram)(Pharmacol Res Perspect.2015 Jun；3(3)：e00149)分析併用效果之結果。又，於圖1，橫軸/緃軸各個表示阿列替尼/併用對手化合物之濃度。此處，各軸上之點表示各藥劑單劑之50%細胞增殖阻礙濃度，將軸上二點連結之點線表示加成效果。框內之點於點線之內側/線上/點線外側時，係指兩藥劑各個相乘/相加/拮抗效果。
其結果，阿列替尼與培美曲塞、紫杉醇、卡鉑、溫諾平、愛萊諾迪肯或魯蜜尼斯畢之併用顯示拮抗效果。與吉西他濱、SAHA、格達列昔布或依維莫司等併用顯示相加程度之效果。與BKM120併用，於一部分濃度顯示相乘效果。與帕博西利併用，框內所有之點於點線之內側，顯示相乘效果。
實施例2
將於小鼠原B細胞株Ba/F3導入KIF5B-RET融合基因之Ba/F3-KIF5B-RET細胞(Mol Cancer Ther.2014；13：2910-2918)以各5×103細胞播種於96孔盤，將阿列替尼及CDK4/6阻礙劑帕博西利或CDK4/6阻礙劑貝瑪西利(Selleck Chemicals LLC)以併用及單劑處理4日，實施細胞增殖試驗。表1表示藥劑處理濃度。圖2表示藉由等效線圖解法分析併用效果之結果。
又，於圖2，橫軸/緃軸各個表示阿列替尼/帕博西利或貝瑪西利之濃度。
其結果，於Ba/F3-KIF5B-RET細胞，阿列替尼及帕博西利亦顯示相乘效果。又，於與為其他CDK4/6阻礙劑之貝瑪西利併用，亦顯示相乘效果。從此等結果認為阿列替尼與CDK4/6阻礙劑併用，不依賴CDK4/6阻礙劑之種類，都具有相乘效果。
Figure 109140105-A0202-12-0034-2
Figure 109140105-A0202-12-0035-3
實施例3
對於將Ba/F3-KIF5B-RET細胞以每隻5×106細胞移植之BALB/c-nu(祼)小鼠(日本查爾斯河實驗室(Charles River Laboratories Japan)製造)，於細胞移植後第11日將阿列替尼(20mg/kg、1日1次15日，經口投予)及帕博西利(75mg/kg、1日1次15日，經口投予)併用。圖3表示各投予群腫瘤體積(平均值+標準偏差)及體重之變化率(平均值+標準偏差)。
又，於圖3，橫軸表示將藥劑投予初日作為1時之經過日數，緃軸表示腫瘤體積(Tumor volume)及體重之變化率(Relative body weight)，Vehicle表示溶劑投予對照群，ALC表示阿列替尼單劑投予群，PD表示帕博西利單劑投予群，ALC+PD表示阿列替尼及帕博西利併用投予群。
其結果，併用投予群與阿列替尼單劑投予群及帕博西利單劑投予群比較，顯示高抗腫瘤效果。於藥劑投予後第11日，併用投予群與各單劑投予群及溶劑投 予對照群比較，顯示統計學上顯著之高抗腫瘤效果。於任一群，與溶劑投予群比較，未看到體重減少。
實施例4
將LC-2/ad細胞及Ba/F3-KIF5B-RET細胞各個以2×104細胞或1×104細胞播種於96孔盤，添加阿列替尼(100nM)及帕博西利(100nM)。3日後使用RealTime Glo Annexin V細胞淍亡及壞死分析(Apoptosis and Necrosis Assay)(Promega公司製造)套組之內Annexin V檢出用試藥觀察Annexin V之結合。圖4表示對於對照組(Control)各藥劑處理群之螢光強度比。
又，於圖4，Control表示溶劑對照群，ALC表示阿列替尼單劑處理群，PD表示帕博西利單劑處理群，ALC+PD表示阿列替尼及帕博西利併用處理群。
其結果，併用處理群與各單劑群及溶劑對照群比較，顯示顯著之高Annexin V結合。從此結果啟示藉由兩併用，增強細胞淍亡。
實施例5
將LC-2/ad細胞及Ba/F3-KIF5B-RET細胞以阿列替尼(100nM)及帕博西利(100nM)處理，24小時後從各細胞將蛋白質精製。圖5表示使用毛細管電泳蛋白質分析系統Sally Sue(ProteinSimple)觀察各蛋白質之表現量。
又，於圖5，ALC表示阿列替尼，PD表示帕博西利，-及+表示各個藥劑非處理、處理。
其結果，藉由兩藥劑併用，與單劑比較，確認抑制為促進將參予細胞週期進展之蛋白質編碼之基因轉錄之蛋白質之S6磷酸化。又，藉由兩藥劑併用，與單劑比較，確認抑制參予細胞週期進展之Rb之磷酸化。
實施例6
將LC-2/ad細胞以1×104細胞、Ba/F3-KIF5B-RET細胞以5×103細胞各個播種於96孔盤，將具有RET激酶阻礙活性之化合物之BLU-667(普拉替尼；Sellck Chemicals LLC)或範得他尼(Cellagen Technology)與帕博西利以併用及單劑處理4日，實施細胞增殖試驗。表2表示藥劑處理濃度。圖6表示藉由等效線圖解法分析併用效果之結果。
Figure 109140105-A0202-12-0037-4
於圖6，橫軸/緃軸各個表示BLU-667或範得他尼/帕博西利之濃度。
其結果，於兩細胞，任一種具有RET激酶阻礙活性之化合物與帕博西利併用，都顯示相乘效果。從此等結果認為具有RET激酶阻礙活性之化合物與CDK4 /6阻礙劑併用，不論具有RET激酶阻礙活性之化合物之種類，都具有相乘效果。
[產業上之利用可能性]
本專利發明之併用醫藥由於對於RET融合基因陽性之各種腫瘤細胞及將該細胞移植之小鼠，於細胞增殖抑制或腫瘤體積減少都具有相乘效果，可用於預防或治療於RET突變之各種癌。

Claims (20)

  1. 一種用於治療或預防癌之醫藥，為將具有RET激酶阻礙活性之化合物與週期蛋白依賴型激酶4及/或週期蛋白依賴型激酶6(CDK4/6)阻礙劑各別或一起組合而構成者。
  2. 一種用於治療或預防癌之醫藥，係包含具有RET激酶阻礙活性之化合物作為有效成分，且為與CDK4/6阻礙劑併用者。
  3. 一種用於治療或預防癌之醫藥，係包含CDK4/6阻礙劑作為有效成分，且為與具有RET激酶阻礙活性之化合物併用者。
  4. 如請求項1至3中任一項所述之醫藥，其中，前述具有RET激酶阻礙活性之化合物為選自由阿列替尼(Alectinib)、普拉替尼(Pralsetinib)、範得他尼(Vandetanib)、卡博替尼(Cabozantinib)、索拉非尼(Sorafenib)及賽帕替尼(Selpercatinib)構成之群組之化合物、其鹽或其水合物者。
  5. 如請求項1至4中任一項所述之醫藥，其中，前述CDK4/6阻礙劑為選自由帕博西利、貝瑪西利、瑞博西利及2-羥基-1-[2-[[9-(4-甲基環己基)吡啶并[4,5]吡咯并[1,2-d]嘧啶-2-基]胺基]-7,8-二氫-5H-1,6-萘啶-6-基]乙烯酮構成之群組者。
  6. 如請求項1至5中任一項所述之醫藥，其中，前述癌為具有RET基因與其他基因之融合基因及/或RET蛋白質與其他蛋白質之融合蛋白質者。
  7. 如請求項1至6中任一項所述之醫藥，其中，前述癌為於RET具有突變者。
  8. 如請求項1至7中任一項所述之醫藥，其中，前述癌為選自由急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、 何杰金氏淋巴瘤(Hodgkin's disease)、非何杰金氏淋巴瘤、腦腫瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、甲狀腺癌、骨髓化生不良症候群、頭頸部癌、食道癌、胃癌、大腸癌、結腸直腸癌、乳癌、卵巢癌、肺癌、胰臟癌、肝臟癌、膽嚢癌、皮膚癌、惡性黑色素瘤、腎癌、腎盂尿道癌、膀胱癌、子宮癌、睪丸癌、***癌及從該癌轉移之癌構成之群組者。
  9. 一種治療或預防癌之方法，包含將有效量之具有RET激酶阻礙活性之化合物及有效量之CDK4/6阻礙劑予以組合並投予至對象。
  10. 一種使藉由具有RET激酶阻礙活性之化合物所致之癌之治療效果增強之方法，包含對於對象投予有效量之CDK4/6阻礙劑。
  11. 一種使藉由CDK4/6阻礙劑所致之癌之治療效果增強之方法，包含對於對象投予有效量之具有RET激酶阻礙活性之化合物。
  12. 如請求項9至11中任一項所述之方法，其中，前述癌為具有RET基因與其他基因之融合基因及/或RET蛋白質與其他蛋白質之融合蛋白質者。
  13. 如請求項9至12中任一項所述之方法，其中，前述癌為於RET具有突變者。
  14. 如請求項9至13中任一項所述之方法，其中，前述癌為選自由急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、腦腫瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、甲狀腺癌、骨髓化生不良症候群、頭頸部癌、食道癌、胃癌、大腸癌、結腸直腸癌、乳癌、卵巢癌、肺癌、胰臟癌、肝臟癌、膽嚢癌、皮膚癌、惡性黑色素瘤、 腎癌、腎盂尿道癌、膀胱癌、子宮癌、睪丸癌、***癌及從該腫瘤轉移之腫瘤構成之群組者。
  15. 如請求項9至14中任一項所述之方法，其中，前述癌為甲狀腺髓質癌、大腸癌或非小細胞肺癌。
  16. 如請求項9至15中任一項所述之方法，其中，前述癌為非小細胞肺癌。
  17. 如請求項9至16中任一項所述之方法，其中，前述具有RET激酶阻礙活性之化合物為選自由阿列替尼、普拉替尼及範得他尼構成群組之化合物或其鹽。
  18. 如請求項9至17中任一項所述之方法，其中，前述具有RET激酶阻礙活性之化合物為阿列替尼鹽酸鹽。
  19. 如請求項9至18中任一項所述之方法，其中，前述CDK4/6阻礙劑為帕博西利或貝瑪西利。
  20. 一種製品，係包含(1)含有具有RET激酶阻礙活性之化合物之製劑、(2)容器及(3)表示為了治療癌而將前述具有RET激酶阻礙活性之化合物與至少一種CDK4/6阻礙劑予以組合並投予至對象之指示書或標籤。
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