CN103635189A - 用于治疗癌症的含有cdk4/6抑制剂和pi3k抑制剂的联合治疗 - Google Patents

用于治疗癌症的含有cdk4/6抑制剂和pi3k抑制剂的联合治疗 Download PDF

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Abstract

用于治疗癌症的CDK4/6抑制剂和P3激酶抑制剂组合。

Description

用于治疗癌症的含有CDK4/6抑制剂和PI3K抑制剂的联合治疗
技术领域
细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3激酶）抑制剂的组合，其用于治疗实体瘤和恶性血液病。本发明还涉及所述组合在管理过度增殖疾病如癌症中的用途。
发明背景
细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂描述于，例如WO2007/140222和WO2010/020675，其全文引入本文作为参考。
磷脂酰肌醇3-激酶（PI3激酶）抑制剂描述于，例如WO2004/048365、WO2007/084786、WO2004/096797、WO2010/029082、WO2006/122806，其全文引入本文作为参考。
发明内容
本发明提供包含抑制CDK4/6通路的第一药剂和抑制PI3激酶的第二药剂的组合。另一方面，本发明提供包括药物组合物在内的组合，其包含治疗有效量的抑制CDK4/6的第一药剂和抑制PI3激酶的第二药剂以及药学上可接受载体。
此外，本发明提供治疗有效量的组合在生产治疗癌症的药物中的用途，所述组合包括抑制CDK4/6通路的第一药剂和抑制PI3激酶的第二药剂、或其药学上可接受盐或药物组合物。
本发明包括在治疗多种增生性疾病中的治疗性应用。
上述组合和组合物可施用于含细胞或组织的***以及人患者或/和动物对象。
在一种实施方式中，抑制CDK4/6通路的第一药剂是化合物A，即7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲胺或其一种或多种药学上可接受盐。化合物A由式A描述：
Figure BDA0000449649270000021
或其一种或多种药学上可接受盐。
在另一种实施方式中，抑制PI3激酶的第二药剂是化合物B1，化合物B1由式B1描述：
Figure BDA0000449649270000022
或其一种或多种药学上可接受盐。
化合物B1已用数种名称描述，如4-(三氟甲基)-5-(2,6-二吗啉代嘧啶-4-基)吡啶-2-胺、5-(2,6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶2-基胺、5-(2,6-二-4-吗啉基-4-嘧啶)-4-三氟甲基吡啶-2-胺、或CAS名称5-(2,6-二-4-吗啉基-4-嘧啶)–4-(三氟甲基)-2-嘧啶胺。
在另一种实施方式中，抑制PI3激酶的第二药剂是化合物B2，化合物B2由式B2描述：
或其一种或多种药学上可接受盐。
化合物B2已知为(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)。
附图简述
附图1描述化合物A和化合物B1或化合物B2的组合用于治疗MDA-MB-453细胞时的结果。用CHALICE软件处理所得抑制值生成抑制和ADD过量抑制矩阵以及等效应图。
附图2描述化合物A和化合物B1或化合物B2的组合用于治疗HCT-116细胞时的结果。用CHALICE软件处理所得抑制值生成抑制和ADD过量抑制矩阵以及等效应图。
附图3描述化合物A和化合物B1或化合物B2的组合用于治疗MCF-7细胞时的结果。用CHALICE软件处理所得抑制值生成抑制和ADD过量抑制矩阵以及等效应图。
附图4描述化合物A和化合物B2的组合用于治疗T47-D细胞时的结果。用CHALICE软件处理所得抑制值生成抑制和ADD过量抑制矩阵以及等效应图。
发明详述
本发明提供包含抑制CDK4/6通路的第一药剂和抑制PI3激酶的第二药剂的组合。另一方面，本发明提供包括药物组合物在内的组合，其包含治疗有效量的抑制CDK4/6的第一药剂和抑制PI3激酶的第二药剂以及药学上可接受载体。
此外，本发明提供治疗有效量的组合在生产治疗癌症的药物中的用途，所述组合包括抑制CDK4/6通路的第一药剂和抑制PI3激酶的第二药剂、或其药学上可接受盐或药物组合物。
本发明包括在治疗多种增生性疾病中的治疗性应用。
上述组合和组合物可施用于含细胞或组织的***以及人患者或/和动物对象。
在一种实施方式中，抑制CDK4/6通路的第一药剂是化合物A，即7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲胺或其一种或多种药学上可接受盐。化合物A由式A描述：
或其一种或多种药学上可接受盐。
在另一种实施方式中，抑制PI3激酶的第二药剂是化合物B1，化合物B1由式B1描述：
或其一种或多种药学上可接受盐。
化合物B1已用数种名称描述，如4-(三氟甲基)-5-(2,6-二吗啉代嘧啶-4-基)吡啶-2-胺、5-(2,6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶2-基胺、5-(2,6-二-4-吗啉基-4-嘧啶)-4-三氟甲基吡啶-2-胺、或CAS名称5-(2,6-二-4-吗啉基-4-嘧啶)–4-(三氟甲基)-2-嘧啶胺。
在另一种实施方式中，抑制PI3激酶的第二药剂是化合物B2，化合物B2由式B2描述：
Figure BDA0000449649270000043
或其一种或多种药学上可接受盐。
化合物B2已知为(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)。
在另一种实施方式中，本发明包括治疗过度增殖疾病，优选癌症，的方法。本发明的化合物包括CDK4/6和PI3的抑制剂并因此可治疗潜在病理（至少部分）为由活化的CDK4/6和/或PI3通路介导的疾病。这类疾病包括癌症和其他有细胞增殖、调亡或分化紊乱的疾病。
因此，本发明的组合可用于治疗RB+ve（成视网膜细胞瘤蛋白阳性）肿瘤，包括在Ras、Raf、生长因子受体、PI3中有活化突变、或过度表达生长因子受体、或p16失活的肿瘤。本发明的化合物还可用于治疗CDK4和CDK6基因扩增的肿瘤、以及细胞周期蛋白依赖性激酶的细胞周期蛋白伴侣过表达的肿瘤。本发明的化合物还可用于治疗RB-ve肿瘤。
本发明的组合还可用于治疗带有激活CDK4/6激酶活性的遗传异常的肿瘤。这些肿瘤包括但不限于：细胞周期蛋白D易位的癌症，例如套细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤，细胞周期蛋白D扩增的癌症，例如乳腺癌和食管鳞状细胞癌，CDK4扩增的癌症如脂肪肉瘤，CDK6扩增或过表达的癌症如T细胞淋巴瘤，以及p16失活的癌症例如黑素瘤、非小细胞肺癌和胰腺癌。
本发明的组合可用于治疗细胞周期蛋白D上游调节子有遗传异常的癌症，其中所述缺陷引起细胞周期蛋白D丰度增加，也可以考虑进行治疗。这些癌症包括但不限于：FLT3活化的急性髓性白血病，有Her2/neu过表达、ER依赖性或三联负表型的乳腺癌，带有MAPK、PI3K或WNT通路活化突变的结肠癌，带有MAPK通路活化突变的黑素瘤，带有EGFR通路活化异常的非小细胞肺癌，以及带有MAPK通路活化异常（包括K-ras突变）的胰腺癌。
本发明的组合可用于治疗具有PI3K活化突变的癌症。这些癌症包括但不限于：乳腺癌、子宫内膜癌、尿道癌、黑素瘤、结肠癌、胃癌、***、***癌和卵巢癌。
可用本发明化合物治疗的癌症示例包括但不限于：癌，例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌（例如结直肠癌，如结肠腺癌和结肠腺瘤）、肾癌、表皮癌、肝癌、肺癌（例如腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌）、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌（例如外分泌胰腺癌）、胃癌、***、甲状腺癌、鼻癌、头颈癌、***癌、和皮肤癌（例如鳞状细胞癌）。可用本发明化合物治疗的其他癌症示例包括：淋巴系造血肿瘤（例如白血病、急性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤（如弥漫性大B细胞淋巴瘤））、T细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞白血病和伯克特淋巴瘤；髓系造血肿瘤，例如急性和慢性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合征、和早幼粒细胞白血病。其他癌症包括甲状腺滤泡癌；间充质起源的肿瘤，例如纤维肉瘤或横纹肌肉瘤（habdomyosarcoma）；中枢或外周神经***肿瘤，例如星形细胞瘤、成神经细胞瘤、胶质瘤或神经鞘瘤；神经内分泌肿瘤；黑素瘤；***癌；卵巢癌；横纹样瘤（rhabdoid cancer）；***瘤；畸胎癌；骨肉瘤；着色性干皮病；成视网膜细胞瘤；角化棘皮瘤（keratoctanthoma）；甲状腺滤泡癌；和卡波西肉瘤。
一个癌症组包括人乳腺癌（如ER阳性乳腺癌、Her2阳性乳腺癌、PI3K突变乳腺癌、原发性乳腺癌、***阴性乳腺癌、乳腺浸润性导管癌、非子宫内膜样乳腺癌）；和子宫内膜癌。另一癌症亚组（其中具有CDK4/6和/或PI3K抑制活性的化合物对其可具有特定治疗益处）包括多形性胶质母细胞瘤、T细胞ALL、肉瘤、家族性黑素瘤和黑素瘤。
本发明的组合还可用于治疗病毒性感染，例如疱疹病毒、痘病毒、Epstein-Barr病毒、辛德毕斯病毒、腺病毒、HIV、HPV、HCV和HCMV；预防HIV感染个体中的AIDS发展；慢性炎性疾病，例如全身性红斑狼疮、自体免疫介导的血管球性肾炎、风湿性关节炎、牛皮癣、炎症性肠病、和自身免疫性糖尿病；心血管疾病，例如心脏肥厚、再狭窄、动脉粥样硬化；神经退行性疾病，例如阿尔茨海默病、AIDS相关性痴呆、帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、色素性视网膜炎、脊髓性肌萎缩和小脑退化症；血管球性肾炎；骨髓增生异常综合征；缺血性损伤相关性心肌梗死、中风和再灌注损伤、心律不齐、动脉粥样硬化、毒素诱发性或酒精相关性肝病、血液病，例如慢性贫血和再生障碍性贫血；肌肉骨骼***退行性疾病，例如骨质疏松症和关节炎、阿司匹林敏感性鼻窦炎、囊胞性纤维症、多发性硬化、肾病、眼病（包括年龄相关性黄斑变性、葡萄膜炎）和癌痛。
短语“药学上可接受”指施用于人时生理上可耐受且通常不产生过敏或类似不良反应的分子实体和组合物，所述不良反应如胃不适、头晕等。优选地，本文所用的术语“药学上可接受”指经联邦或州政府管理机构批准的或者列于美国药典或其他公认药典中用于动物且更特定是人的。
术语“载体”指与化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载剂。所述药物载体可以是无菌液体，如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，例如花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。水或水溶液、盐水溶液和水性右旋糖及甘油溶液优选用作载体，特别是用于注射溶液。E.W.Martin的“Remington’s Pharmaceutical Sciences（《雷明顿药物科学》）”描述了合适的药物载体。
本文使用短语“治疗有效量”来指这样的量，该量足以减少至少约15%，优选至少50%，更优选至少90%，及最优选防止，宿主在活性、功能和响应上的临床显著缺损。或者，治疗有效量足以引起宿主中临床显著病症/症状的改善。
“药剂”指可用于制备药物和诊断组合物的所有材料，或可以是化合物、核酸、多肽、片段、同种型、变体的所有材料，或者可独立用于所述目的的其他材料，这些都依照本发明内容。
本发明包括药学上可接受的经同位素标记的本发明化合物，即式(I)的化合物，其中一个或多个原子由原子序数相同、但原子质量或质量数不同于天然常见原子质量或质量数的原子取代。
适于掺入本发明化合物的同位素示例包括氢同位素如2H和3H，碳同位素如11C、13C和14C，氯同位素如36Cl，氟同位素如18F，碘同位素如123I和125I，氮同位素如13N和15N，氧同位素如15O、17O和18O，磷同位素如32P，和硫同位素如35S。
某些同位素标记的式(I)化合物，例如掺入了放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。考虑到易掺入性和便捷检测方式，放射性同位素氚（即3H）和碳-14（即14C）尤其可用于此目的。
用较重同位素如氘（即2H）取代可提供由更高代谢稳定性带来的某些治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求减少，因此可在一些情况下优选。
用正电子发射同位素如11C、18F、15O和13N取代可用于正电子发射断层显像（PET）研究以检测底物受体占用。
同位素标记的式(I)化合物一般可通过本领域技术人员已知的常规技术或与所附实施例和制备方法中所述类似的工艺，使用适当的同位素标记试剂来取代先前采用的未标记试剂，来制备。
例如，化合物A可如WO2010/020675或PCT/US2011/032062所述合成。
例如，化合物B1可如WO2007/084786所述合成。
例如，化合物B2可如WO2010/029082所述合成。
实施例
实施例1
使用CHALICE软件，通过根据响应矩阵中观察值与Loewe模型值之间的差异来计算得到的协同评分，评价了相对于Loewe相加模型，化合物A和化合物B1或B2组合之间的潜在协同相互作用。简言之，使用了9个滴定浓度，范围就化合物A而言从20μM连续稀释3倍和就化合物B1或B2而言从10μM连续稀释3倍，包括0μM。在96孔板中，将各药剂的9个浓度点以矩阵模式混合，产生81种组合。此平板用于处理MDA-MB-453细胞，所得抑制值用CHALICE软件处理生成抑制和ADD过量抑制矩阵以及等效应图。所述技术和计算的更详细解释可参见Lehar等“Synergistic drugcombinations improve therapeutic selectivity”（协同药物组合改善治疗选择性），Nat.Biotechnol.，2009年7月，27（7），659-666，其全文引入本文作为参考。
如附图1所示，抑制矩阵显示通过CTG试验在各化合物浓度观察到的实际抑制。ADD过量抑制显示，所观察到的超出由Loewe相加模型所预测抑制的过量抑制。除了所述矩阵，还可使用等效应图观察协同性。手动选择各等效应图的抑制水平以观察最佳协同效应。生成了等效应图，化合物A浓度示于x轴，以及化合物B1或B2浓度示于y轴。连接化合物A和化合物B1或B2浓度的直线表示就所述组合而言严格相加的生长抑制，所述浓度为产生所选定抑制水平的浓度。低于相加线的区域（更大生长抑制）表示协同生长抑制，而高于相加线的附图（更少生长抑制）表示拮抗生长抑制。
在MDA-MB-453细胞中观察到了化合物A和化合物B1或B2组合的协同相互作用。
实施例2
使用CHALICE软件，通过根据响应矩阵中观察值与Loewe模型值之间的差异来计算得到的协同评分，评价了相对于Loewe相加模型，化合物A和化合物B1或B2组合之间的潜在协同相互作用。简言之，使用了9个滴定浓度，范围就化合物A而言从20μM连续稀释3倍和就化合物B1或B2而言从10μM连续稀释3倍，包括0μM。在96孔板中，将各药剂的9个浓度点以矩阵模式混合，产生81种组合。此平板用于处理HCT-116细胞，所得抑制值用CHALICE软件处理生成抑制和ADD过量抑制矩阵以及等效应图。所述技术和计算的更详细解释可参见Lehar等“Synergistic drugcombinations improve therapeutic selectivity”（协同药物组合改善治疗选择性），Nat.Biotechnol.，2009年7月，27（7），659-666，其全文引入本文作为参考。
如附图2所示，抑制矩阵显示通过CTG试验在各化合物浓度观察到的实际抑制。ADD过量抑制显示，所观察到的超出由Loewe相加模型所预测抑制的过量抑制。除了所述矩阵，还可使用等效应图观察协同性。手动选择各等效应图的抑制水平以观察最佳协同效应。生成了等效应图，化合物A浓度示于x轴，以及化合物B1或B2浓度示于y轴。连接化合物A和化合物B1或B2浓度的直线表示就所述组合而言严格相加的生长抑制，所述浓度为产生所选定抑制水平的浓度。低于相加线的区域（更大生长抑制）表示协同生长抑制，而高于相加线的附图（更少生长抑制）表示拮抗生长抑制。
在HCT-116细胞中观察到了化合物A和化合物B1或B2组合的协同相互作用。
实施例3
使用CHALICE软件，通过根据响应矩阵中观察值与Loewe模型值之间的差异来计算得到的协同评分，评价了相对于Loewe相加模型，化合物A和化合物B1或B2组合之间的潜在协同相互作用。简言之，使用了9个滴定浓度，范围就化合物A而言从20μM连续稀释3倍和就化合物B1或B2而言从10μM连续稀释3倍，包括0μM。在96孔板中，将各药剂的9个浓度点以矩阵模式混合，产生81种组合。此平板用于处理乳腺癌MCF-7细胞，所得抑制值用CHALICE软件处理生成抑制和ADD过量抑制矩阵以及等效应图。所述技术和计算的更详细解释可参见Lehar等“Synergistic drugcombinations improve therapeutic selectivity”（协同药物组合改善治疗选择性），Nat.Biotechnol.，2009年7月，27（7），659-666，其全文引入本文作为参考。
如附图3所示，抑制矩阵显示通过CTG试验在各化合物浓度观察到的实际抑制。ADD过量抑制显示，所观察到的超出由Loewe相加模型所预测抑制的过量抑制。除了所述矩阵，还可使用等效应图观察协同性。手动选择各等效应图的抑制水平以观察最佳协同效应。生成了等效应图，化合物A浓度示于x轴，以及化合物B1或B2浓度示于y轴。连接化合物A和化合物B1或B2浓度的直线表示就所述组合而言严格相加的生长抑制，所述浓度为产生所选定抑制水平的浓度。低于相加线的区域（更大生长抑制）表示协同生长抑制，而高于相加线的附图（更少生长抑制）表示拮抗生长抑制。
在MCF-7细胞中观察到了化合物A和化合物B1或B2组合的协同相互作用。
实施例4
使用CHALICE软件，通过根据响应矩阵中观察值与Loewe模型值之间的差异来计算得到的协同评分，评价了相对于Loewe相加模型，化合物A和化合物B2组合之间的潜在协同相互作用。简言之，使用了9个滴定浓度，范围就化合物A而言从20μM连续稀释3倍和就化合物B2而言从10μM连续稀释3倍，包括0μM。在96孔板中，将各药剂的9个浓度点以矩阵模式混合，产生81种组合。此平板用于处理T47-D细胞，所得抑制值用CHALICE软件处理生成抑制和ADD过量抑制矩阵以及等效应图。所述技术和计算的更详细解释可参见Lehar等“Synergistic drug combinationsimprove therapeutic selectivity”（协同药物组合改善治疗选择性），Nat.Biotechnol.，2009年7月，27（7），659-666，其全文引入本文作为参考。
如附图4所示，抑制矩阵显示通过CTG试验在各化合物浓度观察到的实际抑制。ADD过量抑制显示，所观察到的超出由Loewe相加模型所预测抑制的过量抑制。除了所述矩阵，还可使用等效应图观察协同性。手动选择各等效应图的抑制水平以观察最佳协同效应。生成了等效应图，化合物A浓度示于x轴，以及化合物B2浓度示于y轴。连接化合物A和化合物B2浓度的直线表示就所述组合而言严格相加的生长抑制，所述浓度为产生所选定抑制水平的浓度。低于相加线的区域（更大生长抑制）表示协同生长抑制，而高于相加线的附图（更少生长抑制）表示拮抗生长抑制。
在T47-D细胞中观察到了化合物A和化合物B2组合的协同相互作用。

Claims (13)

1.一种含第一药剂和第二药剂的组合，所述第一药剂是细胞周期蛋白依赖性激酶4或细胞周期蛋白依赖性激酶6（CDK4/6）且所述第二药剂是PI3激酶抑制剂。
2.如权利要求1所述的组合，其中所述第一药剂是式A所述的化合物A：
Figure FDA0000449649260000011
或其药学上可接受盐。
3.如权利要求1所述的组合，其中所述第二药剂是式B1所述的化合物B1：
Figure FDA0000449649260000012
或其药学上可接受盐。
4.如权利要求1所述的组合，其中所述第二药剂是式B2所述的化合物B2：
或其药学上可接受盐。
5.如权利要求1-4中任一项所述组合在生产药物中的用途，其中所述药物用于治疗癌症。
6.如权利要求5所述的用途，其中所述癌症是实体瘤癌症。
7.如权利要求6所述的用途，其中所述癌症是胰腺癌、乳腺癌、套细胞淋巴瘤、肺癌、黑素瘤、结肠癌、食管癌、子宫内膜癌、头颈癌、肉瘤、多发性骨髓瘤、白血病、尿道癌、肾细胞癌、胃癌、成胶质细胞瘤、肝细胞癌、胃癌、***、成神经细胞瘤、神经内分泌瘤、横纹样瘤、***癌或卵巢癌。
8.如权利要求7所述的用途，其中所述癌症是胰腺癌、乳腺癌、或套细胞淋巴瘤。
9.如权利要求7所述的用途，其中所述癌症是淋巴瘤。
10.如权利要求8所述的用途，其中所述癌症是乳腺癌。
11.如权利要求10所述的用途，其中所述乳腺癌是ER阳性乳腺癌。
12.如权利要求10所述的用途，其中所述乳腺癌是Her2阳性乳腺癌。
13.如权利要求10所述的用途，其中所述乳腺癌是PI3K突变乳腺癌。
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