JP2006056830A - 2−アリールアミノベンゾオキサゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 下記の一般式(I)
【化1】
(式中、Waは置換基を有してもよいアリール基または置換基を有してもよいヘテロアリール基を示し;Wbは置換基を有してもよい1,3−ベンゾオキサゾール環または置換基を有してもよい1,3−ベンゾチアゾール環からなる2価の基を示し;R1は水素原子または低級アルキル基を示し;R2は下記式(II)
【化2】
の基を示し;Yは−(CH2)n−O−の基を示し、nは1または2の整数を示し;Zはシクロヘキサン環を示す。)で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
【選択図】 なし
Description
アリールアミノベンゾオキサゾール部分構造を持つVLA-4阻害化合物として特許文献1〜6などが知られている。これら先行技術では、高いin vitroのVLA-4阻害活性を示す化合物も報告されているが、低経口吸収性、低血中滞留性などの問題点を有している。また、特許文献7の代表化合物は水溶性が低いなどの物性面での問題点を有している。
Springer, T., Ann. Rev. Physiol., 57: 827 (1995) Carlos and Harlan, Blood, 82: 2068 (1994) Heynes, R., Cell, 69: 11 (1992) Helmer, M. Ann. Rev. Immunol., 8: 365 (1990) Elices, et al., Cell, 60: 577 (1990) Lobb et al., J. Clin., Invest., 94: 1722-28 (1994) Pretolani, et al., J. Exp. Med., 180: 795 (1994) Nakajima et al., J. Exp. Med., 179: 1145 (1994) Isobe et al., J. Immunol., 153: 5810 (1994) Yang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90; 10494 (1993) Yednock, et al., Nature., 356: 63 (1992) Jakubowski et al., J. Immunol., 155: 938 (1995) Wang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92; 5714 (1995) E. A. Wayner, J. Cell. Biol., 116; 489 (1992) Molossi et al., J. Clin. Invest., 95; 2601 (1995) Jefferson W.Tilley and Achyutharao Sidduri, Drugs of the Future ,26(1),985-998,(2001)
(式中、Waは置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示し;
Wbは置換基を有していてもよい1,3−ベンゾオキサゾール環または置換基を有していてもよい1,3−ベンゾチアゾール環からなる2価の基を示し;
R1は水素原子または低級アルキル基を示し;
R2は下記式(II)
(式中、R3およびR4はそれぞれ独立して水素原子、水酸基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基または置換基を有していてもよいシクロアルキルオキシ基を示すか、R3、R4および窒素原子が一緒になって4から7員環のヘテロ環を形成していてもよく、形成する環上に、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、アルキレン基、環状アミノ基から選ばれる1から3個の置換基を有していてもよいことを示す。)
の基を示し;
Yは−(CH2)n−O−の基を示し、nは1または2の整数を示し;
Zはシクロヘキサン環を示す。)で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を提供するものである。
また本発明は、医薬を製造するための上記一般式(I)で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の使用を提供するものである。
さらに本発明は、上記一般式(I)で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする細胞培養に起因する疾患の防止方法および/または治療方法を提供するものである。
さらに本発明者は後記スキーム4B及びスキーム4Cに記載の製法によれば、本発明化合物(I)の製造に有用な中間体が効率良く得られることも見出した。
アルキル基とは、炭素数1から12の直鎖状若しくは分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、好ましくは炭素数1から8の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基である。その具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、第三ブチル基、ペンチル基、ヘプチル基およびオクチル基などが挙げられる。
環状アミノ基とは環を構成する原子数が3から10であり、好ましくは原子数が4から7の環状のアミノ基である。具体的には、例えば1−アゼチジニル基、1−ピロリジニル基、1−ピペリジニル基、4−モルフォリニル基、1−ピペラジニル基、4−チアモルフォリニル基、2−イソオキサゾリジニル基、[1,2]オキサジナン−2−イル基、[1,2]オキサゼパン−2−イル基、1−ホモピペリジニル基および1−ホモピペラジニル基等が挙げられる。
[7−フルオロ−2−(2−メチルフェニルアミノ)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[7−フルオロ−2−(5−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[7−フルオロ−2−(5−フルオロ−2−メトキシフェニルアミノ)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[7−フルオロ−2−(2−メトキシフェニルアミノ)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[2−(5−クロロ−2−ピリジニルアミノ)−7−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[7−フルオロ−2−(2−フルオロフェニルアミノ)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニルアミノ)−7−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[2−(5−クロロ−2−メトキシフェニルアミノ)−7−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[7−フルオロ−2−(2,5−ジメチルフェニルアミノ)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[2−(5−クロロ−2−メチル)−7−フルオロフェニルアミノ]−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[7−フルオロ−2−(2,5−ジフルオロフェニルアミノ)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[2−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−7−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[2−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[2−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−4,7−ジフルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[2−(4−クロロフェニルアミノ)−4,7−ジフルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[2−(4−クロロフェニルアミノ)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[4,7−ジフルオロ−2−(2−メチルフェニルアミノ)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、(2−フェニルアミノ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)アセチル基、[2−(4−フルオロフェニルアミノ)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、(7−フルオロ−2−フェニルアミノ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)アセチル基、[2−(4−フルオロフェニルアミノ)−7−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[2−(4−フルオロフェニルアミノ)−4−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[2−(2−メチルフェニルアミノ)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[2−(2−メトキシフェニルアミノ)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[4−フルオロ−2−(2−メトキシフェニルアミノ)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[4−クロロ−2−(5−フルオロ−2−メトキシフェニルアミノ)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[2−(5−クロロ−2−メトキシフェニルアミノ)−4−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[4−フルオロ−2−(5−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[2−(4−クロロ−2−メトキシフェニルアミノ)−7−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[2−(5−フルオロ−2−メトキシフェニルアミノ)−4−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[2−(5−クロロ−2−メトキシフェニルアミノ)−4−メトキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[7−クロロ−2−(5−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[7−クロロ−2−(2−メトキシフェニルアミノ)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[2−(5−クロロ−2−メチルフェニルアミノ)−4−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[2−(4−クロロフェニルアミノ)−7−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[2−(3,4−ジフルオロフェニルアミノ)−4,7−ジフルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[2−(2,4,5−トリフルオロフェニルアミノ)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[2−(2,3,4−トリフルオロフェニルアミノ)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基。
反応温度は−78℃〜溶媒の沸点の範囲でよいが、0℃〜室温の範囲で実施するのが好ましい。
反応時間は、5分〜24時間の間でよいが、通常は30分〜6時間程度で完結する。
反応温度は、−78℃〜溶媒の沸点の範囲、好ましくは−20℃〜室温の範囲である。
反応時間は、30分〜72時間の間でよいが、通常は10時間〜48時間程度で完結する。
本発明の医薬は、経口投与を始めとして種々の方法によって投与することができる。
また、注射剤とする場合には静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射等の何れの方法によっても投与することができる。
斯かる製剤の調製方法については、投与法に応じ適当な製剤を選択し、通常用いられている各種製剤の調整法にて調製できる。
経口製剤としては、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤や、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性ないし水性の懸濁液等を例示できる。注射剤としては製剤中に安定剤、防腐剤、溶解補助剤を使用することもあり、これらの補助剤等を含むこともある溶液を容器に収納後、所望によって凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としてもよい。また、液体製剤としては溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げることができるが、これらの製剤を調製する際、添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を使用することもできる。
本発明化合物を含有する医薬は、化合物として成人1人1日当り一回投与し、適当な間隔で繰り返すのが望ましい。投与量は0.01mg〜2000mgの範囲、好ましくは0.1mg〜1000mgの範囲である。
さらに、本発明の医薬には、本発明の効果を損なわない範囲において、必要に応じ、抗炎症剤、抗関節炎薬、副腎皮質ステロイド(コルチコステロイド)、免疫抑制薬、抗乾癬薬、気管支拡張薬、抗気管支喘息薬又は抗糖尿病薬を併用して用いることができる。
融点はYanagimoto micro融点測定器を用い、値は全て未補正である。赤外スペクトル (IR) は、Hitachi 270-30 spectrometer または Horiba FT-720 (S. T. Japan Durascope (Diamond / KRS-5 ) を用い、KBr打錠法あるいはATR法で測定した。元素分析はPerkin-Elmer CHNS/O 2400IIにて測定を行った。質量分析器はJEOL JMS-AX505W (EI, CI) 、JEOL JMS-HX110 (FD, FAB) spectrometer 、Thermoquest Finning AQA (ESI) あるいは Agilent Thechnologies Agilent1100 series LC/MSDを用いた。核磁気共鳴スペクトル(NMR)はJEOL JNM-EX400を用いて測定し、特に表示のない場合はプロトン1H- NMRを意味し、内部標準としてテトラメチルシランを使用した。また、NMRにおける多重度は、 s=singlet、d=doublet、t=triplet、q=quintet、およびm=multipletを意味する。カラムクロマトグラフィーに用いたシリカゲルは、E-Merck社のKiesel-gel 60 (particle size 0.060-0.200mmまたは0.040-0.063mm)を用いた。また、薄層クロマトグラフィー(TLC)のプレートはE-Merck社製Kieselgel 60 F254を使用した。HPLCは島津LC-6AD,10Avpを使用し、以下の条件で測定した。
Mobile phase :10mM-KH2PO4 Buffer (pH=2.5) : MeCN = 1:1
Flow rate :1.0 mL/min (1.5mL/min )
Column temp. :room temperature
Detection :UV 254nm and radioactivity (flow cell)
Run length :40min
Boc: tert-ブトキシカルボニル
Boc2O: ジ-tert-ブチル ジカルボネイト
BOM: ベンジルオキシメチル
Bn: ベンジル
Cbz: ベンジルオキシカルボニル
CDCl3: 重クロロホルム
DIAD: ジイソプロピル アゾジカルボキシレイト
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO: ジメチルスルフォキシド
EDC: 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
HOBt: 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ms: メタンスルフォニル
TBDMS: tert-ブチルジメチルシリル
TBDMS-Cl: tert-ブチルジメチルシリルクロライド
TEMPO: 2,2,6,6−テトラメチル-1-ピペリジニルオキシ,フリー ラジカル
THF: テトラヒドロフラン
TLC : 薄層クロマトグラフィー
トランス-4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-7-フルオロ -6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-ジメチルアミノメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
4-[(5S)-ヒドロキシメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチルエステル 塩酸塩の合成
4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-ヒドロキシメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチルエステル (7.21 g, 19.7 mmol) をジオキサン (50 ml) に溶解し、4 N HCl/ジオキサン溶液 (200 ml)を加えた。反応液を9時間攪拌後、減圧下に濃縮した。 残渣をTHF/エーテルから再結晶して標題物 (5.31 g, 89%) を無色固体として得た。
1H NMR (DMSO) δ : 1.69-1.85 (2H, m), 2.02-2.21 (2H, m), 3.55 (1H, m), 3.67 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.81 (3H, s), 3.96 (1H, br), 4.23 (1H, dd, J = 10.5, 2.2 Hz), 4.30 (1H, dd, J = 7.3, 2.7 Hz), 5.38 (1H, br), 7.08 (2H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.93 (2H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 9.18 (1H, br), 9.34 (br, 1H); δ
MS (LC-ESI) m/z : 266 (M++1).
4-[(5S)-ヒドロキシメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル 塩酸塩の合成
4-[(5S)-ヒドロキシメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 メチルエステル 塩酸塩 (2.04 g, 6.76 mmol) および5%-ロジウム/アルミナ(2.04 g) をメタノール (60 ml) に懸濁し、室温で20 kg/cm2 の水素下に20時間攪拌した。反応液の触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮して標題物を淡褐色油状物として得た。本化合物はこれ以上の精製を行わず次の反応に用いた。
4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-ヒドロキシメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルの合成
4-[(5S)-ヒドロキシメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル 塩酸塩 (6.76 mmol) および飽和重曹水 (100 ml) をジオキサン(100 ml) 中、室温攪拌下に(Boc)2O (1.40 g, 6.42 mmol) を加えた。反応液を3日間攪拌後、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を1 N HCl、次いで飽和重曹水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮して標題物を無色油状物として得た。本化合物はこれ以上の精製を行わず次の反応に用いた。
トランス-4-[(5S)-ベンジルオキシメチルオキシメチル-1-tert-ブトキシカルボニル- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルの合成
4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-ヒドロキシメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル (6.76 mmol) およびジイソプロピルエチルアミン (3.53 ml, 20.3 mmol) を塩化メチレン (100 ml) 中、室温で攪拌下にベンジルオキシメチル クロリド (BOM-Cl)(1.41 ml, 10.2 mmol) を加えた。反応液を室温で20分攪拌後、ジイソプロピルエチルアミン (3.53 ml, 20.3 mmol) および BOM-Cl (1.41 ml, 10.2 mmol) をさらに加え、室温で22時間攪拌した。反応液に氷水(100 ml)を加え、塩化メチレンにて抽出した。抽出液を 1 N HCl、飽和重曹水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル=200 g, ヘキサン/酢酸エチル (1/2, v/v)] 流分からシス及びトランス異性体の混合物の4−[(5S)−ベンジルオキシメチルオキシメチル−1−tert−ブトキシカルボニル−(2S)−ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル [2.32 g, 70% (3 工程通算収率)] を無色油状物として得た。本化合物はこれ以上の精製を行わず次の異性化反応に用いた。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.15-1.29 (2H, m), 1.37-1.68 (11H, m, including 1.44 and 1.45 total 9H, each s, amide isomers), 1.82-2.12 (8H, m), 2.20-2.31 (1H, m), 3.15-3.61 (4H, m), 3.65 and 3.66 (total 3H, each s, amide isomers), 3.67-3.99 (3H, m),
4.58 (2H, s), 4.71 (1H, dd, J = 6.4, 2.7 Hz), 4.75 (1H, dd, J = 6.9, 3.4 Hz), 7.26-7.34 (5H, m);
MS (ESI) m/z : 492 (M++1).
トランス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル- (5S)-ヒドロキシメチル- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルの合成
トランス-4-[(5S)-ベンジルオキシメチルオキシメチル-1-tert-ブトキシカルボニル- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル (738 mg, 1.50 mmol) および 10% 水酸化パラジウム/炭素 (740 mg)をメタノール (40 ml) に懸濁し、室温攪拌下に、1気圧の水素下に10時間接触還元を行った。反応混合液の触媒をろ別後、ろ液を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し シリカゲル=[50 g, クロロホルム/アセトン(20/1, v/v)] 、標題物(550 mg, 99%) を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.19-1.33 (3H, m), 1.48 (9H, s), 1.56-1.66 (1H, m), 1.81-2.33 (7H, m), 3.20 (1H, m), 3.32 (1H, t, J = 8.8 Hz), 3.41-3.53 (1H, m), 3.58 (2H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 3.66 (3H, s), 367-3.72 (1H, m), 3.80-4.05 (2H, m), 4.29 (1H, br). (CH0718).
トランス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル- (5S)-ホルミル- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルの合成
塩化オキザリル (0.26 ml, 2.96 mmo) の塩化メチレン (10 ml) 溶液に、窒素気流下、-78℃にて攪拌下にDMSO (0.32 ml, 4.44 mmol) の塩化メチレン(1 ml) 溶液を滴下した。反応液を同温度で20分攪拌後、同温度でトランス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル- (5S)-ヒドロキシメチル- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル (550 mg, 1.48 mmol) の塩化メチレン (5 ml) 溶液を加え、さらにトリエチルアミン(1.44 ml, 10.4 mmol) を加えた後、反応混合液をさらに-78℃で40分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(20 ml)を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮乾固して標題物を飴状物として得た。本化合物はこれ以上の精製を行わず次の反応に用いた。
トランス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル- (5S)-ジメチルアミノメチル- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルの合成
上記に得られたトランス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル- (5S)-ホルミル- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル (1.48 mmol) およびジメチルアミン(0.74 ml, 1.48 mmol) をテトラヒドロフラン(THF)(30 ml) 中、室温攪拌下に、ナトリウム トリアセトキシボロヒドリド(1.5 mmol)を加えた。反応液を室温で2.5時間攪拌後、反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し [シリカゲル=50 g、クロロホルム/メタノール (20/1, v/v)] 流分より標題物[470 mg, 80% (2 工程)] を無色油状物として得た。本化合物はこれ以上の精製を行わず次の反応に用いた。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.18-1.32 (3H, m), 1.39-1.42 (1H, m), 1.46 and 1.47 (total 9H, each s, amide isomers), 1.58 (1H, m), 1.83-2.19 (10H, m), 2.25 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.17-3.24 (1H, m), 3.32 and 3.36 (total 1H, each t, each J = 8.8 Hz, amide isomers)., 3.58 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 3.65 and 3.66 (total 3H, each s, amide isomers), 3.71-3.91 (2H, m);
MS (ESI) m/z : 399 (M++1).
トランス-4-[(5S)-ジメチルアミノメチル- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル 2塩酸塩の合成
トランス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル- (5S)-ジメチルアミノメチル- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル (470 mg, 1.18 mmol) に 4
N HCl/ジオキサン溶液(20 ml) を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を濃縮乾固し、残渣にエーテルを加えて析出固形物を集め、乾燥して標題物(373 mg, 85%) を無色固形物として得た。
1H NMR (DMSO) δ: 1.14-1.29 (2H, m), 1.31-1.43 (2H, m), 1.52-1.73 (3H, m), 1.89-2.09 (4H, m), 2.16-2.32 (1H, m), 2.43 (1H, m), 2.50 (3H, s), 2.51 (2H, d, J =
1.7 Hz), 2.84 (3H, br, 3.27-3.42 (2H, m), 3.51-3.69 (5H, m, including 3.59 3H, s), 3.80 and 4.03 (total 1H, each m, amide isomers), 8.85 and 9.14 (total 1H, amide isomers), 9.74 and 10.77 (total 1H, each m, amide isomers);
MS (ESI) m/z : 299 (M++1).
トランス-4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-7-フルオロ -6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)- ジメチルアミノメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルの合成
トランス-4-[(5S)-ジメチルアミノメチル- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル 2塩酸塩
[2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-7-フルオロ -6-ベンゾオキサゾリル]酢酸(159 mg, 0.50 mmol)、トランス-4-[(5S)-ジメチルアミノメチル- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル 2塩酸塩 (186 mg, 0.50 mmol)、EDC・HCl (144 mg, 0.75 mmol)、HOBT (101 mg, 0.75 mmol) およびトリエチルアミン (1.40
ml, 10.0 mmol) を DMF (5 ml) 中、室温で16時間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を氷水、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルを用いる薄層カラムクロマトグラフィーにて精製し [クロロホルム/メタノール (10/1, v/v)にて展開]、標題物 (219 mg, 73%) を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.13-1.55 (5H, m), 1.91-2.96 (18H, m, including 2.28, 3H, s, and 2.31, 6H, s), 3.14 and 3.24 (total 1H, each m, amide isomers), 3.37-3.93 (6H, m, including, 3.62 and 3.67, total 3H, each s, amide isomers), 4.07 and 4.13 (total 1H, m and q, J = 5.6 Hz, amid isomers), 4.20 (1H, br), 6.74 (1H, dt, J = 5.9 Hz), 7.09-7.32 (4H, m), 8.05-8.12 (1H, m);
MS (ESI) m/z : 599 (M++1).
トランス-4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-7-フルオロ -6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)- ジメチルアミノメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
トランス-4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-7-フルオロ -6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)- ジメチルアミノメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル (219 mg, 0.366 mmol) をテトラヒドロフラン/メタノール (2:1、v/v、12 ml) に溶解し、1 N NaOH (4 ml)を加え、室温で14時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残渣に1 N HCl を加えて酸性にし、クロロホルム/メタノール(10/1, v/v)にて抽出した。抽出液を氷水、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮乾固した。得られた残渣にエーテル/ヘキサン混液を加えて固化させ、標題物 (132 mg, 62%) を淡黄色アモルファスとして得た。
IR (ATR)ν: 2937, 2864, 1712, 1637, 1577, 1452 cm-1;
1H NMR (DMSO) δ :1.12-1.47 (6H, m), 1.83-2.27 (7H, m), 2.30 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.76 (5H, m), 2.91-3.68 (6H, m), 3.90-4.07 (1H, m), 6.91 (1H, t, J = 8.3,
2.2 Hz), 7.11 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.27 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.90 and 7.93 (total 1H, each s, amide isomers), 9.60 (1H, m), 10.05 (1H, s);
MS (ESI) m/z : 585 (M++1).
トランス-4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-7-フルオロ -6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)- ジメチルアミノメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
トランス-4-[(5S)-ジメチルアミノメチル- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルの合成
トランス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル- (5S)-ジメチルアミノメチル- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル(522 mg, 1.31 mmol) を塩化メチレン(5 ml) に溶解し、トリフルオロ酢酸(5 ml) を加え、室温で2.5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えてアルカリ性にした後、クロロホルムにて抽出した。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮乾固して標題物(347 mg,89%) を淡黄色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.20-1.30 (2 H, m), 1.40-1.60 (4 H, m), 1.91-2.30 (total 14H, series of m, including 6 H, s, at δ 2.27), 2.37-2.43 (1 H, m), 3.22-3.29 (1H, m), 3.41-3.52 (4 H, m), 3.66 (3 H, s), 3.95 (1 H, broad s).
MS (LC-MS) m/z :299.6 (M++1).
トランス-4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-7-フルオロ -6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)- ジメチルアミノメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルの合成
[7-フルオロ -2-(5-フルオロ -2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸(199 mg, 0.60 mmol)、トランス-4-[(5S)-ジメチルアミノメチル- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル (178 mg, 0.60 mmol)、EDC・HCl (172mg, 0.90 mmol)、HOBt (120 mg, 0.89 mmol) およびトリエチルアミン (125 μl, 0.90 mmol) を DMF (7 ml) 中、室温で15時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム/メタノール (30:1 to 10:1, v/v) 流分より標題物 (237 mg, 65%) を無色泡状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.11-1.53 (4 H, m), 1.93-2.61 (total 17 H, series of m, including total 6 H, each s, at δ2.27 and 2.30), 3.12-3.27 (1 H, m), 3.36-3.90 (total 7 H, series of m, including total 3 H, each s, at δ3.63 and 3.67), 3.92 (3 H, s), 4.01-4.14 (1 H, m), 4.19 (1 H, m), 6.69-6.74 (1 H, m), 6.81-6.84 (1 H, m), 7.12-7.19 (1 H, m), 7.26-7.28 (1 H, m), 7.76 (1 H, broad s), 8.27-8.31 (1 H, m).
MS (LC-MS) m/z :615.6 (M++1).
トランス-4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-7-フルオロ -6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)- ジメチルアミノメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
トランス-4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-7-フルオロ -6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)- ジメチルアミノメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル (237 mg, 0.39 mmol) をTHF (3 ml) に溶解し、0.5 N NaOH (2.30 ml, 1.15 mmol) を加え、室温で15時間攪拌した。反応液に1 N HCl (1.15 ml, 1.15 mmol) を加えて酸性にした後、クロロホルム/メタノール(9:1, v/v)にて抽出した。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム/メタノール (10:1, v/v) 〜クロロホルム/メタノール/H2O (7:3:1, v/v) 流分より標題物 (187 mg, 81%) を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ :1.11-1.40 (4 H, m), 1.77-2.36 (total 17 H, series of m, including 6 H, s at δ 2.23), 3.09-3.41 (2 H, m), 3.50-3.57 (1 H, m), 3.76-3.98 (total 6 H, series of m, including 3 H, s, at δ 3.85), 4.11-4.15 (1 H, m), 6.86-6.91 (1 H, m), 7.06-7.15 (2 H, m), 7.25-7.27 (1 H, m), 8.17-8.20 (1 H, m), 10.15 (1 H, broad s), 12.03 (1 H, broad s).
MS (LC-MS) m/z :601.8 (M++1).
Anal. Calcd. for C31H38F2N4O6: C, 61.99; H, 6.38; N, 9.33; F, 6.33.
Found: C, 62.40; H, 7.64; N, 7.72; F, 6.07.
トランス-4-[1-[[7-フルオロ -2-(2-メトキシフェニルアミノ)- 6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)- ジメチルアミノメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
トランス-4-[1-[[7-フルオロ -2-(2-メトキシフェニルアミノ)- 6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)- ジメチルアミノメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルの合成
実施例 2の(工程 2)と類似の方法で、[7-フルオロ -2-(2-メトキシフェニルアミノ)- 6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物 (318 mg, 99%) を淡黄色油状物として製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ :1.11-1.52 (4 H, m), 1.92-2.61 (total 17 H, series of m, including 6 H, s, at δ 2.30), 3.12-3.26 (1 H, m), 3.35-3.89 (total 7 H, series of
m, including total 3 H, each s, at δ 3.62 and 3.66), 3.94 (3 H, s), 4.01-4.04 and 4.08-4.13 (total 1 H, each m), 4.19 (1 H, broad s), 6.91-6.93 (1 H, m), 7.02-7.17 (3 H, m), 7.24-7.26 (1 H, m), 7.72 (1 H, broad s), 8.37-8.40 (1 H, m).
MS (LC) m/z :597.8 (M++1).
トランス-4-[1-[[7-フルオロ -2-(2-メトキシフェニルアミノ)- 6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)- ジメチルアミノメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例 2の(工程 3)と類似の方法で、トランス-4-[1-[[7-フルオロ -2-(2-メトキシフェニルアミノ)- 6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)- ジメチルアミノメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルを用いて行うことにより標題物 (223 mg, 72%) を無色アモルファスとして製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ :1.10-1.40 (4 H, m), 1.77-2.39 (total 17 H, series of m, including 6 H, s, at δ 2.22), 3.09-3.41 (2 H, m), 3.50-3.57 (1 H, m), 3.74-3.89
(total 5 H, m, including 3 H, s, at δ 3.85), 3.96-3.98 (1 H, m), 4.10-4.15 (1 H, m), 6.99-7.13 (4 H, m), 7.17 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 8.13 (1 H, d, J = 7.8 Hz),
9.84 (1 H, broad s), 12.02 (1 H, broad s).
MS (LC-MS) m/z :583.6 (M++1).
Anal. Calcd. for C31H39FN4O6: C, 63.90; H, 6.75; N, 9.62; F, 3.26.
Found: C, 62.60; H, 7.66; N, 7.76; F, 2.56.
トランス-4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-7-フルオロ -6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)- ジエチルアミノメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
トランス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル- (5S)-ジエチルアミノメチル- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルの合成
実施例 1の(工程 7)と類似の方法で、ジエチルアミンを用いて実施することにより、標題物 (446 mg, 72%) を無色油状物として製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ :0.98-1.07 (6 H, m), 1.19-1.30 (2 H, m), 1.46-1.47 (total 13 H, m, including 9 H, s, at δ 1.47), 1.86-2.30 (total 9 H, series of m), 2.38-2.51 (2 H, m), 2.60-2.68 (2 H, m), 3.16-3.25 and 3.33-3.37 (total 2 H, each m), 3.57-3.92 (total 6 H, series of m, including 3 H, s, at δ 3.66).
MS (LC-MS) m/z :427.8 (M++1).
トランス-4-[ (5S)-ジエチルアミノメチル- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルの合成
実施例 2の(工程 1)と類似の方法で、トランス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-ジエチルアミノメチル- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルを用いて行うことにより標題物 (340 mg, 100%) を白色固形物として製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ :1.04 (6 H, t, J = 7.1 Hz), 1.20-1.31 (2 H, m), 1.41-1.52 (3 H, m), 1.58-1.67 (1 H, m), 1.93-2.11 (6 H, m), 2.23-2.30 (1 H, m), 2.44-2.46 (2 H, m), 2.54-2.72 (4 H, m), 3.24-3.31 (1 H, m), 3.41-3.59 (4 H, m), 3.66 (3 H, s), 4.97 (1 H, broad s.)
MS (LC-MS) m/z :327.4 (M++1).
トランス-4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-7-フルオロ -6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)- ジエチルアミノメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルの合成
実施例 2の(工程 2)と類似の方法で、トランス-4-[ (5S)-ジエチルアミノメチル- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルを用いて行うことにより標題物 (243 mg, 75%) を淡黄色油状物として製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ :1.01-1.14 (6 H, m), 1.17-1.53 (4 H, m), 1.93-2.41 (total 11 H, series of m), 2.46-2.66 (4 H, m), 3.13-3.24 (1 H, m), 3.36-4.19 (total 12 H, series of m, including total 3 H, each s, at δ 3.63 and 3.67, and including 3
H, s, at δ 3.92), 6.69-6.74 (1 H, m), 6.81-6.84 (1 H, m), 7.12-7.18 (1 H, m), 7.26-7.28 (1 H, m), 7.75 (1 H, broad s), 8.27-8.31 (1 H, m).
MS (LC-MS) m/z :643.6 (M++1).
トランス-4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-7-フルオロ -6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)- ジエチルアミノメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例 2の(工程3)と類似の方法で、トランス-4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-7-フルオロ -6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)- ジエチルアミノメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルを用いて行うことにより標題物 (159 mg, 67%) を白色アモルファスとして製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ :0.98-1.40 (total 10 H, series of m), 1.78-2.65 (total 15
H, series of m), 3.07-4.26 (total 10 H, series of m, including 3 H, s at δ 3.86), 6.87-6.91 (1 H, m), 7.06-7.14 (2 H, m), 7.26-7.28 (1 H, m), 8.17-8.20 (1 H, m), 10.16 (1 H, broad s), 12.04 (1 H, broad s).
MS (LC-MS) m/z :629.6 (M++1).
Anal. Calcd. for C33H42F2N4O6: C, 60.03; H, 6.95; N, 8.49; F, 5.75.
Found: C, 59.93; H, 6.76; N, 8.26; F, 5.52.
トランス-4-[1-[[7-フルオロ -2-(2-メトキシフェニルアミノ)- 6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)- ジエチルアミノメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
トランス-4-[1-[[7-フルオロ -2-(2-メトキシフェニルアミノ)- 6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)- ジエチルアミノメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルの合成
実施例 4の(工程 1)と類似の方法で、[7-フルオロ -2-(2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物 (270 mg, 75%) を無色アモルファスとして製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ :1.03 (6 H, t, J = 7.1 Hz), 1.12-1.53 (4 H, m), 1.93-2.67 (total 15 H, series of m), 3.13-3.27 (1 H, m), 3.36-4.19 (total 12 H, series of m, including total 3 H, each s, at δ 3.63 and 3.67, and including 3 H, s, at δ 3.94), 6.91-6.94 (1 H, m), 7.02-7.17 (3 H, m), 7.24 and 7.25 (total 1 H, each s), 7.72 (1 H, broad s), 8.38-8.41 (1 H, m).
MS (LC-MS) m/z :625.4 (M++1).
トランス-4-[1-[[7-フルオロ -2-(2-メトキシフェニルアミノ)- 6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)- ジエチルアミノメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例 4の(工程 4)と類似の方法で、トランス-4-[1-[[7-フルオロ -2-(2-メトキシフェニルアミノ)- 6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)- ジエチルアミノメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルを用いて行うことにより標題物 (171 mg, 65%) を白色アモルファスとして製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ :0.97-1.40 (total 10 H, series of m), 1.75-2.64 (total 15
H, series of m), 3.07-4.23 (total 10 H, series of m, including 3 H, s at δ 3.85), 6.99-7.19 (5 H, m), 8.12-8.13 (1 H, m), 9.85 (1 H, broad s), 12.06 (1 H, broad s).
MS (LC-MS) m/z :611.6 (M++1).
Anal. Calcd. for C33H43FN4O6・3/2H2O: C, 62.15; H, 7.27; N, 8.79; F, 2.98.
Found: C, 62.37; H, 7.24; N, 8.36; F, 2.85.
トランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
トランス-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-(5S)-シクロプロピルアミノメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルの合成
実施例 1の(工程 7)と類似の方法で、シクロプロピルアミンを用いて行うことにより標題物 (1.19 g, 88%)を淡黄色油状物として得た。
MS (LC-ESI) m/z: 411 (M++1).
トランス-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-(5S)-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルの合成
トランス4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-(5S)-シクロプロピルアミノメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル (1.19 g, 2.90 mmol)とホルマリン (1.18 g, 14.50 mmol)をテトラヒドロフラン (15 ml)に溶解し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム (1.23 g, 5.80 mmol)を加え室温にて6時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、標題物 (1.05 g, 85%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.24-0.30 (1H, m), 0.38-0.49 (3H, m), 1.17-1.32 (2H, m), 1.40-1.48 (total 12H, m, including 9H, s, at δ 1.48), 1.64-2.05 (8H, m), 2.21-2.41 (5H, m), 2.54-2.57 and 2.73-2.76 (total 1H, each m), 3.17-3.24 and 3.33-3.40 (total 2H, each m), 3.57-3.94 (6H, m).
MS (LC-ESI) m/z: 425 (M++1).
トランス-4-[(5S)-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルの合成
トランス4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-(5S)-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル (1.05 g, 2.47 mmol)をジクロロメタン (5 ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸 (5 ml)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて弱塩基性にし、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して標記化合物 (0.79 g, 98%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.35-0.53 (4H, m), 1.20-1.30 (2H, m), 1.42-1.60 (3H, m), 1.69-1.81 (2H, m), 1.98-2.40 (total 10H, series of m, including 3H, s, at δ 2.36), 2.53 (1H, dd, J = 12.7, 5.4 Hz), 2.72 (1H, dd, J = 12.7, 10.0 Hz), 3.27-3.34 (1H, m), 3.48-3.76 (total 8H, m, including 3H, s, at δ 3.66).
MS (LC-ESI) m/z: 325 (M++1).
トランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルの合成
トランス-4-[(5S)-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルを実施例 2の(工程 2)と類似の方法で[7-フルオロ -2-(5-フルオロ -2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物(84%)を
淡黄色油状物として製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.24-0.54 (4H, m), 1.11-1.53 (4H, m), 1.69-1.72 (1H, m), 1.88-2.40 (total 12H, series of m), 2.60-2.62 (1H, m), 3.12-3.27 (1H, m), 3.35-3.96 (total 11H, series of m, including 3H, s, at δ 3.92), 4.08-4.27 (2H, m), 6.69-6.74 (1H, m), 6.81-6.84 (1H, m), 7.13-7.20 (1H, m), 7.23-7.28 (1H, m), 7.76 (1H, broad s), 8.27-8.31 (1H, m).
MS (LC-ESI) m/z: 641 (M++1).
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例2の(工程 3)と類似の方法で、トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルを用いて行うことにより標題物(収率=85%)を無色アモルファス状物として製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.20-0.49 (4H, m), 1.09-1.40 (4H, m), 1.62-2.35 (total 13H,series of m), 2.56-2.67 (1H, m), 3.08-3.40 (2H, m), 3.50-3.56 (1H, m), 3.76-4.04 (total 7H, m, including 3H, s, at δ 3.85), 4.14-4.16 (1H, m), 6.86-6.91 (1H, m), 7.06-7.15 (2H, m), 7.26 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.17-8.21 (1H, m), 10.17 (1H, broad s), 12.07 (1H, broad s).
IR (ATR) cm-1: 1639, 1577, 1448, 1217, 1068.
MS (LC-ESI) m/z: 627 (M++1).
Anal. Calcd for C33H40F2N4O6・1/2H2O: C, 62.35; H, 6.50; N, 8.81; F, 5.98. Found: C, 62.02; H, 6.20; N, 8.79; F, 5.85.
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチル エステルの合成
実施例 6の(工程 3)と類似の方法で、[7-フルオロ -2-(2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物(収率 96%)を淡黄色アモルファス状物として製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.24-0.54 (4H, m), 1.09-1.53 (4H, m), 1.68-1.75 (1H, m), 1.87-2.40 (total 12H, series of m), 2.60-2.62 (1H, m), 3.12-3.27 (1H, m), 3.34-3.98 (total 11H, series of m, including 3H, s, at δ 3.94), 4.08-4.25 (2H, m), 6.91-6.94 (1H, m), 7.02-7.18 (3H, m), 7.23-7.24 (1H, m), 7.72 (1H, s), 8.37-8.41 (1H, m).
MS (LC-ESI) m/z: 623 (M++1).
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例 6の(工程 4)と類似の方法で、トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルを用いて行うことにより標題物(収率 73%)を無色アモルファス状物として製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.20-0.45 (4H, m), 1.11-1.39 (4H, m), 1.62-2.35 (total 13H,
series of m), 2.55-2.67 (1H, m), 3.08-3.40 (2H, m), 3.49-3.55 (1H, m), 3.74-4.02 (total 7H, m, including 3H, s, at δ 3.85), 4.13-4.16 (1H, m), 6.99-7.19 (5H, m), 8.13 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.86 (1H, broad s), 12.13 (1H, broad s).
IR (ATR) cm-1: 1637, 1579, 1452, 1252, 1068, 746.
MS (LC-ESI) m/z: 609 (M++1).
Anal. Calcd for C33H41FN4O6・1/2H2O: C, 64.17; H, 6.85; N, 9.07; F, 3.08. Found:
C, 63.91; H, 6.54; N, 9.04; F, 3.01.
トランス-4-[1-[[2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
トランス-4-[1-[[2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル
実施例 6の(工程 3)と類似の方法で、[2-(2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物(収率 100%)を淡黄色油状物として製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.25-0.52 (4H, m), 1.07-1.51 (4H, m), 1.70-1.73 (1H, m), 1.85-2.39 (total 12H, series of m), 2.57-2.58 (1H, m), 3.12-3.22 (1H, m), 3.28-3.95 (total 11H, series of m, including 3H, s, at δ 3.94), 4.04-4.25 (2H, m), 6.90-6.93 (1H, m), 7.00-7.12 (3H, m), 7.35-7.36 (1H, m), 7.42-7.44 (1H, m), 7.62 (1H, s), 8.39-8.41 (1H, m).
MS (LC-ESI) m/z: 605 (M++1).
トランス4-[1-[[2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
実施例 6の(工程 4)と類似の方法で、トランス-4-[1-[[2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルを用いて行うことにより標題物(収率 73%)を無色アモルファス状物として製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.21-0.48 (4H, m), 1.07-1.38 (4H, m), 1.63-2.34 (total 13H,
series of m), 2.52-2.65 (1H, m), 3.07-3.55 (4H, m), 3.63-3.68 (1H, m), 3.80-3.85 (total 4H, m, including 3H, s, at δ 3.85), 3.98-4.12 (2H, m), 6.98-7.08 (4H, m), 7.32-7.33 (2H, m), 8.15-8.18 (1H, m), 9.53-9.55 (1H, m), 12.05 (1H, broad s).
IR (ATR) cm-1: 1637, 1574, 1250, 1113, 744.
MS (LC-ESI) m/z: 591 (M++1).
Anal. Calcd for C33H42N4O6・1/4H2O: C, 66.59; H, 7.20; N, 9.41. Found: C, 66.39;H, 7.29; N, 9.38.
トランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルの合成
実施例 6の(工程 3)と類似の方法で、[7-フルオロ -2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物(収率 100%)を淡黄色油状物として製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.24-0.54 (4H, m), 1.11-1.52 (4H, m), 1.68-1.75 (1H, m), 1.87-2.40 (total 15H, series of m), 2.60-2.62 (1H, m), 3.08-3.26 (1H, m), 3.34-3.92 (8H, m), 4.08-4.25 (2H, m), 7.01-7.35 (6H, m), 8.07-8.10 (1H, m).
MS (LC-ESI) m/z: 607 (M++1).
トランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例 6の(工程 4)と類似の方法で、トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルを用いて縮合反応を行うことにより標題物(収率 78%)を無色アモルファス状物として製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.21-0.49 (4H, m), 1.06-1.40 (4H, m), 1.60-2.35 (16H, m), 2.55-2.67 (1H, m), 3.06-3.55 (4H, m), 3.73-4.16 (4H, m), 7.04-7.13 (3H, m), 7.24-7.27 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.89 (1H, broad s), 12.10 (1H, broad s).IR (ATR) cm-1: 1637, 1577, 1452, 1068, 748.
MS (LC-ESI) m/z: 593 (M++1).
Anal. Calcd for C33H41FN4O5・3/4H2O: C, 65.38; H, 7.07; N, 9.24; F, 3.13. Found:
C, 65.35; H, 6.72; N, 9.22; F, 3.08.
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(1-ピペリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
トランス-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-(5S)- (1-ピペリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルの合成
トランス-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-(5S)-ホルミル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル (623 mg, 1.69 mmol)とピペリジン (334μl, 3.37 mmol)をテトラヒドロフラン (10 ml)に溶解し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム (536 mg, 2.53 mmol)を加え室温にて3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒 クロロホルム:メタノール=30:1〜15:1)で精製し、標記化合物 (628 mg, 85%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14-1.28 (2H, m), 1.39-1.57 (total 17H, series of m, including 9H, s, at δ 1.47), 1.87-2.11 (9H, m), 2.22-2.52 (6H, m), 3.18-3.37 (2H, m), 3.57-3.87 (total 6H, m, including 3H, s, at δ 3.67).
MS (LC-ESI) m/z: 438 (M+).
トランス-4-[(5S)- (1-ピペリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルの合成
トランス-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-(5S)- (1-ピペリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル (628 mg, 1.43 mmol)をジクロロメタン (5 ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸 (5 ml)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて弱塩基性にし、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して標記化合物 (467 mg, 96%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21-1.31 (2H, m), 1.42-1.80 (8H, m), 1.99-2.30 (9H, m), 2.48-2.68 (6H, m), 3.30-3.35 (1H, m), 3.57-3.69 (total 6H, m, including 3H, s, at δ 3.66), 3.79-3.85 (1H, m), 6.39 (1H, broad s).
MS (LC-ESI) m/z: 339 (M++1).
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)- (1-ピペリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルの合成
[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸 (139 mg, 0.42 mmol)、トランス-4-[(5S)- (1-ピペリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル (141 mg, 0.42 mmol)、EDC・HCl (120 mg, 0.63 mmol)、HOBt (84 mg, 0.62 mmol)、およびトリエチルアミン (87 μl, 0.62
mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (5 ml)に溶解し、室温にて15時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒 クロロホルム:メタノール=30:1〜15:1)で精製し、標記化合物 (181 mg, 66%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13-2.49 (total 24H, series of m), 3.12-3.26 (1H, m), 3.37-3.93 (total 11H, series of m, including 3H, s, at δ 3.92), 4.08-4.19 (2H, m), 6.69-6.74 (1H, m), 6.81-6.84 (1H, m), 7.12-7.28 (2H, m), 7.74-7.77 (1H, m), 8.27-8.31 (1H, m).
MS (LC-ESI) m/z: 655 (M++1).
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)- (1-ピペリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)- (1-ピペリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル (181 mg, 0.28 mmol)をテトラヒドロフラン (2 ml)に溶解し、0.5 N 水酸化ナトリウム水溶液 (1.70 ml, 0.85 mmol)を加え、室温にて7時間攪拌した。反応液に1 N 塩酸を加えて弱酸性とし、10%メタノール―クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒 クロロホルム:メタノール=10:1〜クロロホルム:メタノール:水=7:3:1の下層)で精製し標記化合物 (138 mg, 78%)を無色アモルファス状固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.07-2.35 (total 24H, series of m), 3.09-3.57 (5H, m), 3.83-4.16 (6H, m), 6.87-6.91 (1H, m), 7.07-7.13 (2H, m), 7.26 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 10.8, 2.9 Hz), 10.15 (1H, broad s), 12.04 (1H, broad s).
IR (ATR) cm-1: 1639, 1577, 1448, 1404, 1068.
MS (LC-ESI) m/z: 641 (M++1).
Anal. Calcd for C34H42F2N4O6・7/4H2O: C, 60.75; H, 6.82; N, 8.33; F, 5.65. Found: C, 60.99; H, 6.63; N, 7.95; F, 5.50.
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)- (1-ピペリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(1-ピペリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルの合成
実施例 10の(工程 3)と類似の方法で、[7-フルオロ -2-(2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物(収率 86%)黄色油状物として製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11-2.81 (total 24H, series of m), 3.13-3.24 (1H, m), 3.36-3.55 (1H, m), 3.59-3.98 (total 10H, series of m, including 3H, s, at δ 3.94), 4.05-4.30 (2H, m), 6.91-6.94 (1H, m), 7.00-7.17 (3H, m), 7.20-7.24 (1H, m), 7.72 (1H, broad s), 8.37-8.41 (1H, m).
MS (LC-ESI) m/z: 637 (M++1).
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(1-ピペリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例 10の(工程 4)と類似の方法で、トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(1-ピペリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルを用いて行うことにより標題物(収率 72%)淡黄色アモルファス状物として製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.07-2.13 (total 24H, series of m), 3.11-4.18 (total 11H, series of m, including 3H, s, at δ 3.85), 6.99-7.19 (5H, m), 8.11-8.13 (1H, m), 9.84 (1H, broad s), 12.04 (1H, broad s).
IR (ATR) cm-1: 1635, 1577, 1450, 1402, 1252, 1068.
MS (LC-ESI) m/z: 622 (M+).
Anal. Calcd for C34H43FN4O6・2H2O: C, 61.99; H, 7.19; N, 8.50; F, 2.88. Found: C, 62.07; H, 7.00; N, 8.31; F, 2.78.
トランス-4-[1-[[2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(1-ピペリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
トランス-4-[1-[[2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(1-ピペリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルの合成
実施例 10の(工程 3)と類似の方法で、[2-(2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物(収率 86%)黄色油状物として製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08-1.60 (total 9H, series of m), 1.91-2.66 (total 15H, series of m), 3.12-3.22 (1H, m), 3.45-3.49 (1H, m), 3.65-4.05 (total 11H, series of m, including 3H, s, at δ 3.94), 4.18-4.20 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.00-7.13 (3H, m), 7.35 (1H, s), 7.41-7.43 (1H, m), 7.62 (1H, broad s), 8.40 (1H, d, J = 7.6 Hz).
MS (LC-ESI) m/z: 619 (M+).
トランス-4-[1-[[2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(1-ピペリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例 10の(工程 4)と類似の方法で、トランス-4-[1-[[2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(1-ピペリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルを用いて行うことにより標題物(収率 64%)淡黄色アモルファス状物として製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11-2.30 (total 24H, series of m), 3.10-3.54 (5H, m), 3.66-4.18 (6H, m, including 3H, s, at δ 3.85), 6.98-7.08 (4H, m), 7.31-7.34 (2H, m), 8.16 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.53-9.55 (1H, m), 12.05 (1H, broad s).
IR (ATR) cm-1: 1637, 1574, 1244, 746.
MS (LC-ESI) m/z: 605 (M+).
Anal. Calcd for C34H44N4O6・3.25H2O: C, 61.57; H, 7.67; N, 8.45. Found: C, 61.36; H, 6.76; N, 8.32.
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)- (1-ピロリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
トランス-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-(5S)- (1-ピロリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルの合成
実施例 10の(工程 1)と類似の方法で、ピロリジンを用いて行うことにより標題物(収率96%)を淡黄色油状物として製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19-1.28 (2H, m), 1.38-1.49 (total 13H, m), 1.75-2.05 (10H, m), 2.22-2.27 (1H, m), 2.43-2.60 (6H, m), 3.19-3.38 (2H, m), 3.58-3.69 (5H, m), 3.79-3.89 (1H, m).
MS (LC-ESI) m/z: 425 (M++1).
トランス-4-[(5S)- (1-ピロリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルの合成
実施例 10の(工程 2)と類似の方法で、トランス-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-(5S)- (1-ピロリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルを用いて行うことにより標題物(収率85%)を淡黄色油状物として製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21-1.30 (2H, m), 1.40-1.57 (4H, m), 1.80-2.11 (10H, m), 2.25-2.30 (1H, m), 2.39-2.43 (1H, m), 2.59-2.74 (5H, m), 3.21-3.53 (6H, m), 3.66 (3H, s).
MS (LC-ESI) m/z: 325 (M++1).
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)- (1-ピロリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルの合成
トランス-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-(5S)-(1-ピロリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルを実施例10の(工程 3)と類似の方法で、[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物(収率98%)を淡黄色油状物として製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11-1.53 (4H, m), 1.78-2.32 (total 14H, series of m), 2.47-2.68 (5H, m), 3.12-3.27 (1H, m), 3.37-3.69 (5H, m), 3.77-3.88 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.05-4.26 (2H, m), 6.69-6.74 (1H, m), 6.81-6.84 (1H, m), 7.12-7.19 (1H, m), 7.26-7.28 (1H, m), 7.76 (1H, broad s), 8.27-8.31 (1H, m).
MS (LC-ESI) m/z: 641 (M++1).
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(1-ピロリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例10の(工程 4)と類似の方法で、トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(1-ピロリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルを用いて行うことにより標題物(収率67%)を淡黄色アモルファス状物として製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.15-1.40 (4H, m), 1.84-2.21 (total 14H, series of m), 3.12-3.56 (9H, m), 3.85-3.92 (5H, m), 4.15-4.23 (1H, m), 6.87-6.92 (1H, m), 7.06-7.14 (2H, m), 7.26 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 10.9, 3.1 Hz), 10.15 (1H,
broad s), 12.05 (1H, broad s).
IR (ATR) cm-1: 1639, 1577, 1448, 1402, 1068.
MS (LC-ESI) m/z: 627 (M++1).
Anal. Calcd for C33H40F2N4O6・3H2O: C, 58.22; H, 6.81; N, 8.23; F, 5.58. Found: C, 58.08; H, 6.67; N, 8.08; F, 5.39.
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(1-ピロリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(1-ピロリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルの合成
実施例13の(工程 3)と類似の方法で、[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物(収率83%)を淡黄色油状物として製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14-1.53 (4H, m), 1.76-1.80 (5H, m), 1.93-2.31 (9H, m), 2.48-2.68 (5H, m), 3.14-3.24 (1H, m), 3.36-3.69 (5H, m), 3.76-3.92 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.06-4.24 (2H, m), 6.91-6.94 (1H, m), 7.02-7.17 (3H, m), 7.24-7.26 (1H, m), 7.71-7.73 (1H, m), 8.38-8.41 (1H, m).
MS (LC-ESI) m/z: 623 (M++1).
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(1-ピロリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例13の(工程 4)と類似の方法で、トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(1-ピロリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルを用いて行うことにより標題物(収率64%)を無色アモルファス状物として製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.15-1.40 (4H, m), 1.84-2.21 (total 14H, series of m), 3.09-3.14 (1H, m), 3.24-3.56 (8H, m), 3.77-3.96 (5H, m), 4.15-4.22 (1H, m), 6.99-7.03 (1H, m), 7.06-7.13 (3H, m), 7.17-7.19 (1H, m), 8.11-8.13 (1H, m), 9.85 (1H, broad s), 12.06 (1H, broad s).
IR (ATR) cm-1: 1635, 1577, 1450, 1402, 1252, 1068.
MS (LC-ESI) m/z: 609 (M++1).
Anal. Calcd for C33H41FN4O6・3H2O: C, 59.81; H, 7.15; N, 8.45; F, 2.87. Found: C, 59.96; H, 6.74; N, 8.38; F, 2.77.
トランス-4-[1-[[2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(1-ピロリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
トランス-4-[1-[[2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(1-ピロリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルの合成
実施例 13の(工程 3)と類似の方法で、[2-(2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物(収率87%)を無色アモルファス状物として製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11-1.48 (4H, m), 1.75-1.80 (5H, m), 1.90-2.28 (9H, m), 2.43-2.66 (5H, m), 3.12-3.22 (1H, m), 3.30-3.88 (7H, m), 3.94 (3H, s), 4.00-4.06 (1H, m), 4.20-4.24 (1H, m), 6.91-6.93 (1H, m), 7.01-7.12 (3H, m), 7.35 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.62 (1H, s), 8.40 (1H, dd, J = 7.7, 1.8 Hz).
MS (LC-ESI) m/z: 605 (M++1).
トランス-4-[1-[[2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(1-ピロリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例 13の(工程 4)と類似の方法で、トランス-4-[1-[[2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(1-ピロリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルを用いて行うことにより標題物(収率76%)を無色アモルファス状物として製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.15-1.38 (4H, m), 1.86-2.19 (total 14H, series of m), 3.10-3.54 (9H, m), 3.66-3.98 (5H, m), 4.17-4.20 (1H, m), 6.98-7.03 (1H, m), 7.07-7.08 (3H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.54 (1H, broad s), 12.05 (1H, broad s).
IR (ATR) cm-1: 1635, 1577, 1450, 1402, 1252, 1068.
MS (LC-ESI) m/z: 591 (M++1).
Anal. Calcd for C33H42N4O6・3H2O: C, 61.47; H, 7.50; N, 8.69. Found: C, 61.69; H, 7.23; N, 8.60.
トランス-4-[1-[[2-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(1-ピロリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
トランス-4-[1-[[2-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(1-ピロリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルの合成
実施例 13の(工程 3)と類似の方法で、[2-(4-クロロ-2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物(収率52%)を淡黄色油状物として製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08-1.48 (4H, m), 1.78-2.31 (total 14H, series of m), 2.43-2.65 (5H, m), 3.14-3.20 (1H, m), 3.33-3.68 (5H, m), 3.73-3.88 (2H, m), 3.94 (3H, s), 3.97-4.04 (1H, m), 4.18-4.20 (1H, m), 6.90 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.10-7.13 (1H, m), 7.34-7.36 (1H, m), 7.42 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.52 (1H, s), 8.37 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz).
MS (LC-ESI) m/z: 639 (M++1).
トランス-4-[1-[[2-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(1-ピロリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例 13の(工程 4)と類似の方法で、トランス-4-[1-[[2-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(1-ピロリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルを用いて行うことにより標題物(収率72%)を無色アモルファス状物として製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.09-1.38 (4H, m), 1.70-2.19 (total 14H, series of m), 2.56-2.66 (5H, m), 3.09-3.54 (4H, m), 3.66-4.17 (6H, m), 7.06-7.09 (2H, m), 7.14-7.15 (1H, m), 7.33-7.35 (2H, m), 8.23 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.72 (1H, broad s), 12.05 (1H, broad s).
IR (ATR) cm-1: 1635, 1574, 1406, 1250, 1095.
MS (LC-ESI) m/z: 625 (M++1).
Anal. Calcd for C33H41ClN4O6・2H2O: C, 59.95; H, 6.86; N, 8.47. Found: C, 59.93;
H, 6.79; N, 8.38.
トランス-4-[1-[[2-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)アミノ-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(1-ピロリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
トランス-4-[1-[[2-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)アミノ-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(1-ピロリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルの合成
実施例 13の(工程 3)と類似の方法で、[2-(4-クロロ-2-メトキシフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物(収率81%)を褐色油状物として製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14-1.52 (4H, m), 1.76-2.31 (14H, m), 2.48-2.68 (5H, m), 3.13-3.24 (1H, m), 3.37-3.69 (5H, m), 3.76-3.94 (total 5H, m, including 3H, s, at δ 3.94), 4.07-4.24 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.12-7.16 (1H, m), 7.24-7.25 (1H, m), 7.62-7.63 (1H, m), 8.36 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz).
MS (LC-ESI) m/z: 657 (M++1).
トランス-4-[1-[[2-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)アミノ-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(1-ピロリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例 13の(工程 4)と類似の方法で、トランス-4-[1-[[2-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)アミノ-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(1-ピロリジニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステルを用いて行うことにより標題物(収率82%)を無色アモルファス状物として製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.07-1.40 (4H, m), 1.77-2.20 (total 14H, series of m), 3.09-3.55 (9H, m), 3.80-4.21 (total 6H, series of m, including 3H, s, at δ 3.88), 7.07-7.12 (2H, m), 7.17-7.21 (2H, m), 8.17-8.20 (1H, m), 10.01 (1H, broad s), 12.05 (1H, broad s).
IR (ATR) cm-1: 1637, 1577, 1406, 1068.
MS (LC-ESI) m/z: 643 (M++1).
Anal. Calcd for C33H40ClFN4O6・5/2H2O: C, 57.59; H, 6.59; N, 8.14.
Found: C, 57.75; H, 6.45; N, 7.95.
トランス4-[1-[[(7-フルオロ-2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(CN,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
tert-ブチル (2S,5S)-2-({[トランス-4-(エトキシカルボニル)シクロヘキシル]オキシ}メチル)-5-ホルミル-1-ピロリジンカルボキシレートの合成
塩化オキサリル(3.74 ml, 42.9 mmol) をジクロロメタン(90 ml) に溶解し、窒素ガス雰囲気下にDMSO (6.09 ml, 85.8 mmol) とジクロロメタン(10 ml) の混合溶液を-78℃にて滴下した。30分間攪拌した後に、ジクロロメタン(40 ml) に溶解したトランス4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-ホルミル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル (8.27 g, 21.5 mmol) を-78℃にて加え、60分間同温にて攪拌し、トリエチルアミン (17.9 ml, 128 mmol) を加えて30分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて室温に昇温し、ジクロロメタンと分液して得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄して無水硫酸ナトリウムにて乾燥し濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 40 M+, ヘキサン/酢酸エチル、3:1から1:3)にて精製し、無色油状の標記化合物 (7.55 g, 92%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17-1.33 (6H, m), 1.42 (9H, s), 1.81-2.33 (10H, m), 3.16-3.65 (3H, m), 3.98-4.29 (4H, m), 9.55 (1H, dd, J = 27.0, 2.0 Hz).
トランス4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
トランス4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-ホルミル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル (660 mg, 1.72 mmol) およびN,O-ジメチルアミン塩酸塩 (503 mg, 5.16 mmol) のテトラヒドロフラン溶液 (20 ml) に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (2.18 g, 10.3 mmol) を加え14時間攪拌した。 反応液に飽和重曹水を加えしばらく攪拌した後に、酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し(SiO250 g, 酢酸エチル:n-ヘキサン=4:1v/v)、標記化合物 (490 mg, 67%) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16-1.32 (5H, m), 1.39-1.52 (12H, m), 1.89-2.51 (9H, m), 2.57 and 2.59 (total 3H, each s, amide isomers), 2.81-3.41 (3H, m), 3.46 and 3.47(total 3H,each m, amide isomers), 4.11 (2H, q, J = 7.1 Hz).
MS (ESI) m/z : 429 (M++1).
トランス4-[(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
トランス4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル (490 mg, 1.14 mmol) のジクロロメタン溶液 (20 ml) に、室温にてTFA (2 ml) を加え15時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、1 N 水酸化ナトリウム水溶液にてpHを10に調整し、ジクロロメタンにて抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し標記化合物 (370 mg, 99%) を褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.31 (5H, m), 1.37-1.52 (3H, m), 1.54-2.34 (9H, m), 2.52-2.56 (2H, m), 2.56 (3H, s), 3.18-3.48 (5H, m), 3.52 (3H, s), 4.11 (2H, q, J = 7.1 Hz).
MS (ESI) m/z : 329 (M++1).
トランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]- (5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
[7-フルオロ-2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸 (169 mg, 0.563 mmol), トランス4-[(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル (185 mg, 0.563 mmol), EDC・HCl(154 mg, 0.804 mmol) およびHOBt (109 mg, 0.804 mmol) のジクロロメタン溶液 (6 ml) に、室温にてトリエチルアミン (0.39 ml, 2.82 mmol)を加え、14時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣薄層クロマトグラフィーにて精製し(酢酸エチル:n-ヘキサン= 4:1 v/v)、標記化合物 (274 mg, 80%) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11-1.69 (8H, m), 1.89-2.33 (7H, m), 2.43-2.67 (3H, m), 2.70
(4H, s), 2.80 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.04-4.26 (13H, m), 7.00-7.36 (6H, m), 8.05-8.12 (1H, m).
MS (ESI) m/z : 611 (M++1).
トランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]- (5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
トランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]- (5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル (274 mg, 0.449 mmol) のテトラヒドロフラン/メタノール混合溶液 (4 ml/2 ml)に、室温にて1 N 水酸化ナトリウム水溶液 (4 ml, 4 mmol) を加え、15時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣を1 N 塩酸にてpHを4に調製し、クロロホルム./メタノール混合溶液 [10/1 (v/v)] にて抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、薄層クロマトグラフィーにて精製し (クロロホルム/メタノール = 20/1 v/v)、標記化合物 (181 mg) を無色ガラス状固体として得、ジオキサンより凍結乾燥し178 mg(68%)を無色ガラス状固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13-1.52 (4H, m), 1.83-2.27 (4H, m), 2.31 (3H, s), 2.53-2.61 (1H, m), 2.62 (3H, s), 2.75-2.84 (1H, m), 3.06-3.31 (1H, m), 3.34-3.51 (3H, m), 3.52 (3H, s), 3.64-4.00 (2H, m), 4.03-4.32 (3H, m), 4.04-4.04 (4H, m), 6.74 (1H, td, J = 8.2, 2.5 Hz), 7.11-7.25 (5H, m), 8.04-8.13 (1H, m).
MS (ESI) m/z : 583 (M++1).
IR (ATR) cm-1 : 2935, 2860, 1724, 1697, 1637, 1577, 1500.
Anal. Calcd for C31H39FN4O6・0.5H2O: C, 62.93; H, 6.81; F, 3.21; N, 9.47.
Found: C, 62.86; H, 6.80; F, 3.11; N, 9.05.
トランス4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]- (5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
トランス4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]- (5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
実施例 18の(工程 4)と類似の方法で、[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物(収率 81%)を黄色油状物として製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13-1.52 (7H, m), 1.83-2.27 (5H, m), 2.31 (3H, s), 2.53-2.61(1H, m), 2.62 (3H, s), 2.75-2.84 (1H, m), 3.06-3.31 (1H, m), 3.34-3.51 (3H, m),3.52 (3H, s), 3.64-4.00 (2H, m), 4.03-4.32 (3H, m), 4.04-4.04 (4H, m), 6.74 (1H, td, J = 8.2, 2.5 Hz), 7.11-7.25 (4H, m), 8.04-8.13 (1H, m).
MS (ESI) m/z : 629 (M++1).
トランス4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]- (5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例 18の(工程 5)と類似の方法で、トランス4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]- (5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルを用いて行うことにより標題物(収率 66%)を無色ガラス状固体として製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07-1.54 (4H, m), 1.87-2.47 (12H, m), 2.52-2.68 (4H, m), 2.76 and 2.79 (total 1H, each d, J = 12.7 and 13.1 Hz respectively, amide isomers),
3.02-3.30 (1H, m), 3.33-4.05 (7H, m), 4.10-4.29 (2H, m), 6.75 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.09-7.24 (4H, m), 7.78 and 7.87 (total 1H, dd and d, J = 10.5, 2.4 and 11.0Hz respectively, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 601 (M++1).
IR (ATR) cm-1 : 2937, 2862, 1701, 1639, 1610, 1577, 1550.
Anal. Calcd for C31H38F2N4O6・0.5H2O: C, 61.07; H, 6.46; F, 6.23; N, 8.99.
Found: C, 61.15; H, 6.46; F, 6.23; N, 8.99.
トランス4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]- (5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
トランス4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]- (5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
実施例 18の(工程 4)と類似の方法で、[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物(収率 81%)を黄色油状物として製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00-1.57 (7H, m), 1.84-2.34 (9H, m), 2.53-2.64 (4H, m), 2.81(1H, d, J = 12.7 Hz), 3.02-3.31 (2H, m), 3.35-3.58 (4H, m), 3.62-3.98 (5H, m), 4.02-4.29 (4H, m), 6.70 (1H, td, J = 8.3, 2.9 Hz), 6.80 and 6.83(total 1H, each d, J = 10.0 and 4.6 Hz respectively, amide isomers), 7.16 (1H, dd, J = 14.7, 6.4
Hz), 7.28-7.24 (1H, m), 7.79 (1H, s), 8.28 (1H, dt, J = 10.3, 2.5Hz).
MS (ESI) m/z : 645 (M++1).
トランス4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]- (5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例 18の(工程 5)と類似の方法で、トランス4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]- (5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル用いて行うことにより標題物(収率 90%)を無色ガラス状固体として製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07-1.57 (4H, m), 1.88-2.46 (9H, m), 2.52-2.67 (4H, m), 2.81(1H, d, J = 12.7 Hz), 3.03-3.57 (6H, m), 3.61-4.00 (6H, m), 4.06-4.30 (2H, m), 6.67-6.74 (1H, m), 6.78-6.85 (1H, m), 7.14 and 7.16 (total 1H, each t, each J = 6.4 Hz, amide isomers), 7.23 (1H, s), 7.25 and 7.27 (total 1H, each s, amide isomers), 8.20 (1H, dt, J = 10.1, 2.6 Hz).
MS (ESI) m/z : 617 (M++1).
IR (ATR) cm-1 : 2934, 2860, 1724, 1641, 1577, 1533.
トランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]- (5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
トランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]- (5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
実施例 18の(工程 4)と類似の方法で、[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物(収率 64%)を黄色油状物として製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08-1.56 (7H, m), 1.82-2.29 (8H, m), 2.51-2.65 (4H, m), 2.80(1H, d, J = 12.7 Hz), 3.04-3.30 (1H, m), 3.36-3.58 (4H, m), 3.65-3.87 (2H, m), 3.90-3.98 (4H, m), 4.04-4.32 (5H, m), 6.89-6.97 (1H, m), 7.01-7.10 (2H, m), 7.11-7.18 (1H, m), 7.24 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.73 (1H, s), 8.35-8.42 (1H, m).
MS (ESI) m/z : 627 (M++1).
トランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]- (5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例 18の(工程 5)と類似の方法で、トランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]- (5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルを用いて行うことにより標題物(収率 99%)を無色ガラス状固体として製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07-1.56 (4H, m), 1.84-2.45 (9H, m), 2.50-2.65 (4H, m), 2.80(1H, d, J = 12.7 Hz), 3.03-3.58 (6H, m), 3.65-4.00 (6H, m), 4.06-4.30 (2H, m), 6.88-6.95 (1H, m), 7.00-7.08 (2H, m), 7.11-7.18 (1H, m), 7.21 and 7.23 (total 1H, each s, amide isomers), 8.35-8.27 (1H, m).
MS (ESI) m/z : 599 (M++1).
IR (ATR) cm-1 : 2937, 2860, 1724, 1637, 1604, 1577, 1529.
Anal. Calcd for C31H39FN4O7・0.5H2O: C, 61.27; H, 6.63; F, 3.13; N, 9.22.
Found: C, 60.99; H, 6.64; F, 3.20; N, 8.82.
トランス4-[1-[[2-(5-クロロ-2-ピリジニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
トランス4-[1-[[2-(5-クロロ-2-ピリジニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
実施例 18の(工程 4)と類似の方法で、[2-(5-クロロピリジルアミノ)- 7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物(収率 59%)を黄色ガラス状固体として製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15-1.51 (7H, m), 1.92-2.27 (8H, m), 2.55-2.63(4H, m), 2.82 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.16 (1H, td, J = 9.8, 4.9 Hz), 3.40-3.59 (4H, m), 3.69-4.23 (7H, m), 7.16-7.21 (1H, m), 7.26 (2H, dd, J = 9.3, 7.4 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 8.39 (1H, q, J = 4.6 Hz), 8.53 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.62 (1H, s).
MS (ESI) m/z : 632 (M++1).
トランス4-[1-[[2-(5-クロロ-2-ピリジニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例 18の(工程 5)と類似の方法で、トランス4-[1-[[2-(5-クロロ-2-ピリジニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルを用いて行うことにより標題物(収率 82%)を黄色ガラス状固体として製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.82-1.17 (4H, m), 1.41-2.19 (8H, m), 2.34-2.49 (1H, m), 2.53-2.67 (4H, m), 2.76-2.90 (2H, m), 3.07-3.67 (6H, m), 3.74-3.97 (1H, m), 4.07-4.17 (1H, m), 4.26 (1H, d, J = 14.2 Hz), 4.44 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.28 and 7.30 (total 1H, each s, amide isomers), 7.35 and 7.37 (total 1H, each d, each J = 6.4 Hz, amide isomers), 7.77 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 8.50-8.34 (2H, m).
MS (ESI) m/z : 604 (M++1).
IR (ATR) cm-1 : 2939, 2862, 1726, 1637, 1610, 1579, 1547.
Anal. Calcd for C29H35ClFN5O6・0.5H2O: C, 56.81; H, 5.92; Cl, 5.78; F, 3.10; N, 11.42. Found: C, 56.51; H, 5.96; Cl, 5.71; F, 3.11; N, 11.12.
トランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-フルオロフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
トランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-フルオロフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]- (5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
実施例 18の(工程 4)の類似の方法で、[7-フルオロ-2-(2-フルオロフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物(収率 61%)を無色ガラス状固体として製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10-1.55 (7H, m), 1.87-2.33 (8H, m), 2.50-2.66 (4H, m), 2.81(1H, d, J = 13.2 Hz), 3.08-3.31 (1H, m), 3.34-3.60 (4H, m), 3.70 and 3.72 (total 1H, each d, J = 2.9 and 3.4 Hz respectively, amide isomers), 3.75 (1H, d, J = 6.9 Hz), 3.90 and 3.96 (total 1H, each d, J = 16.2 and 15.7 Hz respectively, amide isomers), 4.03-4.32 (4H, m), 7.00-7.25 (5H, m), 7.80 (1H, s), 8.36-8.43 (1H, m).
MS (ESI) m/z : 615 (M++1).
トランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-フルオロフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]- (5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例 18の(工程 5)と類似の方法で、トランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-フルオロフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルを用いて行うことにより標題物(収率 89%)を無色ガラス状固体として製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.05-1.56 (4H, m), 1.85-2.48 (9H, m), 2.51-2.67 (4H, m), 2.80(1H, d, J = 12.7 Hz), 3.04-3.31 (1H, m), 3.43-3.58 (4H, m), 3.61-4.03 (3H, m), 4.09-4.34 (2H, m), 7.00-7.23 (5H, m), 8.26-8.17 (1H, m), 8.98 (1H, s).
MS (ESI) m/z : 587 (M++1).
IR (ATR) cm-1 : 2937, 2860, 1724, 1637, 1576, 1495.
Anal. Calcd for C30H36F2N4O6・0.75H2O: C, 60.04; H, 6.30; F, 6.33; N, 9.34.
Found: C, 60.29; H, 6.28; F, 6.12; N, 8.92.
トランス4-[1-[[2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]- (5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
トランス4-[1-[[2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]- (5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
実施例 18の(工程 4)と類似の方法で、[7-フルオロ-2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物(収率 52%)を無色油状物として製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12-1.57 (7H, m), 1.76-2.37 (9H, m), 2.47-2.69 (4H, m), 2.86 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.14-3.35 (1H, m), 3.42-3.63 (5H, m), 3.67-3.90 (4H, m),
3.93-4.18 (3H, m), 4.22-4.43 (2H, m), 6.77-7.01 (3H, m), 7.30-7.45 (2H, m), 9.00 and 9.12 (total 1H, each s, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 645 (M++1).
トランス4-[1-[[2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]- (5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例 18の(工程 5)と類似の方法で、トランス4-[1-[[2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]- (5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルを用いて行うことにより標題物(収率 75%)を無色ガラス状固体として製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08-1.56 (4H, m), 1.84-2.35 (9H, m), 2.45-2.66 (4H, m), 2.82(1H, d, J = 12.7 Hz), 3.14-3.14 (1H, m), 3.37-3.60 (5H, m), 3.66-3.77 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.90-4.05 (1H, m), 4.17-4.41 (3H, m), 6.87-6.95 (1H, m), 6.97-7.07
(1H, m), 7.20-7.25 (1H, m), 7.32-7.45 (1H, m).
MS (ESI) m/z : 617 (M++1).
IR (ATR) cm-1 : 2934, 2860, 1724, 1641, 1577, 1533.
Anal. Calcd for C31H38F2N4O7・H2O: C, 58.67; H, 6.35; F, 5.99; N, 8.83.
Found: C, 58.94; H, 6.24; F, 5.87; N, 8.53.
トランス4-[1-[[2-(5-クロロ-2-メトキシフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
トランス4-[1-[[2-(5-クロロ-2-メトキシフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
実施例 18の(工程 4)と類似の方法で、[2-(5-クロロ-2-メトキシフェニルアミノ)- 7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物(収率 58%)を黄色油状物として製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08-1.56 (7H, m), 1.82-2.45 (7H, m), 2.47-2.70 (4H, m), 2.81(1H, d, J = 12.7 Hz), 3.12-3.30 (1H, m), 3.33-3.59 (4H, m), 3.63-3.87 (2H, m), 3.90-3.98 (4H, m), 4.03-4.31 (5H, m), 6.82 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 7.12-7.21 (1H, m), 7.25-7.30 (1H, m), 7.71 (1H, s), 8.50 and 8.52 (total 1H, each d, J = 2.0 and 2.5 Hz respectively, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 661 (M++1), 663 (M++1).
トランス4-[1-[[2-(5-クロロ-2-メトキシフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例 18の(工程 5)と類似の方法で、トランス4-[1-[[2-(5-クロロ-2-メトキシフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルを用いて行うことにより標題物(収率 80%)を無色ガラス状固体として製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07-1.58 (4H, m), 1.81-2.48 (9H, m), 2.49-2.88 (5H, m), 3.01-3.30 (1H, m), 3.34-3.60 (5H, m), 3.61-4.03 (6H, m), 4.08-4.33 (2H, m), 6.81 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.12-7.20 (1H, m), 7.25 and7.27 (total 1H, each s, amide isomers), 8.42 and 8.43 (total 1H, each d, J = 2.4 and 2.7 Hz respectively, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 633 (M++1), 635 (M++3).
IR (ATR) cm-1 : 3406, 2939, 2858, 1724, 1637, 1601, 1574.
トランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(2,5-ジメチルフェニルアミノ)- 6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]- (5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
トランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(2,5-ジメチルフェニルアミノ)- 6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]- (5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
実施例 18の(工程 4)と類似の方法で、[7-フルオロ-2-(2,5-ジメチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物(収率 36%)を無色油状物として製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07-1.56 (7H, m), 1.74-2.48 (7H, m), 2.29 (3H, s), 2.38 (3H,s), 2.48-2.87 (5H, m), 3.06-3.29 (1H, m), 3.32-3.60 (5H, m), 3.63-4.01 (2H, m),4.04-4.32 (5H, m), 6.89 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.06-7.26 (4H, m), 7.82 and 7.84 (total 1H, each s, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 625 (M++1).
トランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(2,5-ジメチルフェニルアミノ)- 6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]- (5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例 18の(工程 5)と類似の方法で、トランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(2,5-ジメチルフェニルアミノ)- 6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]- (5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)- (2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルを用いて行うことにより標題物(収率 68%)を無色ガラス状固体として製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99-1.58 (4H, m), 1.85-2.26 (7H, m), 2.29 and 2.30 (total 3H, each s, amide isomers), 2.37 and 2.38 (total 3H, each s, amide isomers), 2.51-2.82 (6H, m), 3.00-3.30 (2H, m), 3.41-3.61 (6H, m), 3.64-3.89 (2H, m), 4.07-4.31(2H, m), 6.91 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.04-7.23 (3H, m), 7.67 and 7.76 (total 1H, each s, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 597 (M++1).
IR (ATR) cm-1 : 2935, 2860, 1724, 1697, 1639, 1616, 1579.
Anal. Calcd for C32H41FN4O6・0.5H2O: C, 63.46; H, 6.91; F, 3.14; N, 9.25.
Found: C, 63.39.15; H, 7.01; F, 3.11; N, 8.96.
トランス4-[1-[[2-(5-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
トランス4-[1-[[2-(5-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
実施例 18の(工程 4)と類似の方法で、[2-(5-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)- 7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物(収率97%)を無色油状物として製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08-1.56 (7H, m), 1.86-2.28 (7H, m), 2.30 (3H, s), 2.52-2.85(5H, m), 3.07-3.31 (1H, m), 3.35-3.61 (5H, m), 3.64-4.00 (3H, m), 4.03-4.31 (5H, m), 7.02 (1H, dd, J = 8.3, 2.5 Hz), 7.06-7.17 (2H, m), 7.18 and 7.20 (total 1H, each d, J = 8.8 and 7.8 Hz respectively, amide isomers), 7.38 (1H, s), 8.19 and 8.21 (total 1H, each d, each J = 2.0 Hz, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 645 (M++1), 647 (M++3).
トランス4-[1-[[2-(5-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例 18の(工程 5)と類似の方法で、トランス4-[1-[[2-(5-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルを用いて行うことにより標題物(収率 83%)を無色ガラス状固体として製造した。1H-NMR (CDCl3) δ: 1.04-1.57 (4H, m), 1.87-2.34 (10H, m), 2.52-2.83 (5H, m), 3.01-3.31 (2H, m), 3.33-3.65 (6H, m), 3.68-4.04 (2H, m), 4.06-4.32 (3H, m), 7.01-7.06 (1H, m), 7.07-7.22 (3H, m), 7.92 and 7.97 (total 1H, each d, each J = 2.0 Hz,
amide isomers).
MS (ESI) m/z : 617 (M++1), 619 (M++3).
IR (ATR) cm-1 : 2937, 2860, 1724, 1701, 1637, 1576, 1541.
トランス4-[1-[[2-(2,5-ジフルオロフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
トランス4-[1-[[2-(2,5-ジフルオロフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
実施例 18の(工程 4)と類似の方法で、[2-(2,5-ジフルオロフェニルアミノ)- 7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物(収率 93%)を無色油状物として製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09-1.57 (7H, m), 1.84-2.35 (9H, m), 2.42-2.66 (4H, m), 2.83(1H, d, J = 12.7 Hz), 3.11-3.32 (1H, m), 3.36-3.63 (4H, m), 3.68-4.01 (2H, m), 4.03-4.38 (5H, m), 6.65-6.73 (1H, m), 7.00-7.10 (2H, m), 7.12 and 7.14 (total 1H, each s, amide isomers), 8.22-8.30 (1H, m), 8.44 (1H, br s).
MS (ESI) m/z : 633 (M++1).
トランス4-[1-[[2-(2,5-ジフルオロフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例 18の(工程 5)と類似の方法で、トランス4-[1-[[2-(2,5-ジフルオロフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルを用いて行うことにより標題物(収率 定量的.)を無色ガラス状固体として製造した。1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08-1.58 (4H, m), 1.86-2.46 (9H, m), 2.53-2.64 (4H, m), 2.81(1H, d, J = 13.2 Hz), 3.06-3.32 (1H, m), 3.36-3.59 (5H, m), 3.60-4.03 (3H, m), 4.07-4.32 (2H, m), 6.68-6.76 (1H, m), 7.03-7.24 (3H, m), 8.14-8.24 (1H, m).
MS (ESI) m/z : 605 (M++1).
IR (ATR) cm-1 : 2939, 2860, 1724, 1701, 1633, 1576, 1495.
トランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(3-メトキシ-3-メチル-1-アゼチジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
トランス4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(3-メトキシ-3-メチル-1-アゼチジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル の合成
実施例 18の(工程 2)と類似の方法で、3-メトキシ-3-メチルアゼチジンを用いて行うことにより標題物(収率 61%)を無色油状物として製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13-1.33 (5H, m), 1.41-1.50 (12H, m), 1.60 (3H, s), 1.80-2.09 (7H, m), 2.16-2.29 (1H, m), 2.38-2.73 (1H, m), 2.99-3.43 (8H, m), 3.53-3.80 (2H, m), 3.84 (1H, dd, J = 8.7, 1.1 Hz), 3.96 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.04-4.16 (3H, m).
MS (ESI) m/z : 469 (M++1).
トランス4-[(5S)-(3-メトキシ-3-メチル-1-アゼチジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 2塩酸塩の合成
トランス4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(3-メトキシ-3-メチル-1-アゼチジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル (1.40g, 2.99 mmol)を4 N 塩酸/ジオキサン (30 ml) に溶解し、室温で3日間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた淡褐色固体を次の反応に供した。
トランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(3-メトキシ-3-メチル-1-アゼチジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸 (159mg, 0.50 mmol), トランス4-[(5S)-(3-メトキシ-3-メチル-1-アゼチジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 2塩酸塩 (221 mg, 0.50 mmol), EDC・HCl (144 mg, 0.75 mmol) およびHOBt (101 mg, 0.75 mmol) のジクロロメタン溶液 (10 ml) に、室温にてトリエチルアミン (349 μl, 2.50 mmol)を加え19時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し (Biotage 25S, メタノール:酢酸エチル= 0-30%)、標記化合物 (138 mg, 41%) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.05-1.54 (10H, m), 1.71-2.35 (10H, m), 2.40-2.79 (2H, m), 3.04-3.57 (10H, m), 3.59-4.35 (8H, m), 6.75 (1H, td, J = 8.2, 2.6 Hz), 7.03-7.39 (4H, m), 8.03-8.14 (1H, m).
MS (ESI) m/z : 669 (M++1).
トランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(3-メトキシ-3-メチル-1-アゼチジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
トランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(3-メトキシ-3-メチル-1-アゼチジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル (138 mg, 0.21 mmol) のテトラヒドロフラン/メタノール混合溶液 (4 ml/2 ml)に、室温にて1 N 水酸化ナトリウム水溶液 (2 ml, 2 mmol) を加え、17時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣を1 N 塩酸にてpHを7に調製し、クロロホルム./メタノール混合溶液 [10/1 (v/v)] にて抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製し (クロロホルム:エタノール= 10/1 v/v)、低極性画分として80 mgおよび高極性画分として19 mgをそれぞれ無色ガラス状固体として得、それぞれをジオキサンより凍結乾燥して、それぞれ74 mg (60%) および20 mg (14%) を無色ガラス状固体として得た。
低極性画分 (74 mg, 60 %):
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10-1.55 (7H, m), 1.82-2.15 (7H, m), 2.16-2.34 (5H, m), 2.58-2.81 (1H, m), 3.67-3.68 (16H, m), 6.74 (1H, ddd, J = 15.5, 8.0, 2.6 Hz), 7.05-7.22 (3H, m), 7.85 and 7.98 (total 1H, each dd, J = 10.8, 2.7 and 10.8, 2.5 Hz respectively, amide isomer).
MS (ESI) m/z : 641 (M++1).
IR (ATR) cm-1 : 2933, 2858, 1712, 1637, 1610, 1577, 1552.
Anal. Calcd for C34H42F2N4O6・H2O: C, 61.99; H, 6.73; F, 5.77; N, 8.51.
Found: C, 62.17; H, 6.57; F, 5.73; N, 8.22. (CH836801)
高極性画分 (20 mg, 14 %):
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16-1.35 (2H, m), 1.38-1.56 (5H, m), 1.76-2.15 (7H, m), 2.15-2.34 (4H, m), 2.71-4.31 (19H, m), 6.70-6.79 (1H, m), 7.04-7.16 (1H, m), 7.18-7.25 (1H, m), 7.90 and 8.01 (total 1H, each dd, J = 10.5, 2.5 and 10.8, 2.7 Hz respectively, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 641 (M++1).
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(2-イソキサゾリジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
イソキサゾリジン-2-カルボン酸 エチルエステルの合成
ウレタン(東京化成) (5.0g, 47.6 mmol) のエタノール溶液 (21 ml) に、室温にて水酸化カリウム (2.67 g, 47.6 mmol) および1,3-ジブロモプロパン (2.33 ml, 23.0 mmol) を加え90 ℃に加温し6時間攪拌した。反応液を室温に戻し、水酸化カリウム (1/34 g, 24.0 mmol) および1,3-ジブロモプロパン (1.21 ml, 12.0 mmol) を加え再び90 ℃にて15時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、エーテルを加え超音波洗浄した。析出した不溶物を濾去し、母液を濃縮し得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し (Biotage 40S, 酢酸エチル:n-ヘキサン= 10-100%)、標記化合物 (860 mg, 14%) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17-1.35 (3H, m), 2.22-2.31 (2H, m), 3.63-3.71 (2H, m), 3.94(2H, td, J = 7.1, 2.9 Hz), 4.23 (2H, dq, J = 14.2, 3.5 Hz).
イソキサゾリジン 塩酸塩の合成
イソキサゾリジン-2-カルボン酸 エチルエステル (370 mg, 2.55 mmol) と濃塩酸 (1 ml) を100 ℃に加温し1時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、エーテルを加え、有機層を分離した。得られた水層を減圧下にて濃縮し、標記化合物を一部油状物を含む固体を得、引き続き次の反応に供した。
トランス4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(2-イソキサゾリジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
実施例 18の(工程 2)と類似の方法で、イソキサゾリジン 塩酸塩を用いて行うことにより標題物(収率 39% (2 工程))を無色油状物として製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15-1.32 (6H, m), 1.34-1.57 (11H, m), 1.75-2.42 (14H, m), 2.83-3.13 (1H, m), 3.13-3.27 (1H, m), 3.30-3.41 (1H, m), 3.54-3.72 (1H, m), 3.71-4.02 (3H, m), 4.21-4.02 (2H, m).
MS (ESI) m/z : 441 (M++1).
トランス4-[(5S)-( 2-イソキサゾリジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル 塩酸塩の合成
トランス4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(2-イソキサゾリジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル (110 mg, 0.25 mmol)を4 N 塩酸/ジオキサン (10 ml) に溶解し、室温で24時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた褐色油状物を次の反応に供した。
MS (ESI) m/z : 341 (M++1).
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(2-イソキサゾリジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸 (80 mg, 0.25 mmol)、トランス4-[(5S)-(1-イソキサゾリジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル 塩酸塩 (94 mg, 0.25 mmol), EDC・HCl (72 mg, 0.38 mmol) およびHOBt (51 mg, 0.38 mmol) のDMF溶液 (10 ml) に、室温にてトリエチルアミン(174 μl, 1.25 mmol)を加え、22時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を、氷水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し (Biotage 25S, 酢酸エチル:n-ヘキサン= 50-100%)、標記化合物 (101 mg, 63%) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.06-1.56 (8H, m), 1.85-2.37 (14H, m), 2.88 and 2.96 (total 3H, each s, amide isomers), 3.09-3.60 (2H, m), 3.66-4.02 (4H, m), 4.04-4.40 (4H, m), 6.74 (1H, td, J = 8.1, 2.5 Hz), 6.98-7.24 (3H, m), 7.40 (1H, s), 8.00-8.09 (2H, m).
MS (ESI) m/z : 641 (M++1).
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(2-イソキサゾリジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(2-イソキサゾリジニルメチル)(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル (101 mg, 0.16 mmol) のテトラヒドロフラン/メタノール混合溶液 (2 ml/1 ml)に、室温にて1 N 水酸化ナトリウム水溶液 (1 ml, 1 mmol) を加え、3日間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣を1 N 塩酸にてpHを7に調整し、クロロホルム./メタノール混合溶液 [10/1 (v/v)] にて抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製し (酢酸エチル:酢酸= 100/1 v/v)、標記化合物 (77 mg) を無色油状物として得、ジオキサンより凍結乾燥して66 mg (67%)を無色ガラス状固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03-1.60 (4H, m), 1.87-2.36 (17H, m), 2.89 and 2.96 (total 3H, each s, amide isomers), 3.33-3.71 (2H, m), 3.74-4.02 (4H, m), 4.08-4.39 (2H, m), 6.76 (1H, tt, J = 8.1, 2.3 Hz), 7.18-7.08 (3H, m), 7.84-7.74 (1H, m).
MS (ESI) m/z : 613 (M++1).
トランス- 4-[1-[[7-フルオロ-2-[[5-フルオロ-2-メチルフェニル]アミノ]-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(4-モルフォリニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
トランス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(4-モルフォリニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
トランス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-ヒドロキシメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル (1.54 g, 4.0 mmol)を塩化メチレン(20 ml)に溶解し、0℃でイソシアヌル酸 (1.02 g, 4.4 mmol)、およびTEMPO (62.5 mg, 0.4 mmol)を加えた。室温で30分攪拌後、不溶物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮後、酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロエタン(20 ml)に溶解し、モルフォリン(0.7 ml, 8.0 mmol)、酢酸(0.48 ml, 8.0 mmol)、およびトリアセトキシボロハイドライド (1.7 g, 8.0 mmol)を加えた。窒素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応液に重曹水を加え、塩化メチレンで2回抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、塩化メチレン:メタノール(95:5)溶出部分より標記化合物(1.4 g, 77%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22-1.26 (5H, m), 1.40-1.46 (11H, m), 1.85-2.62 (13H, m), 3.20-3.90 (11H, m), 4.10-4.13 (2H, m).
トランス-4-[(5S)-(4-モルフォリニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル塩酸塩の合成
トランス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(4-モルフォリニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル (1.4 g, 3.1 mmol)を4N塩酸ジオキサン溶液(20 ml)に溶解し、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮後、残渣を精製することなく次の反応に用いた。
トランス- 4-[1-[[7-フルオロ-2-[[5-フルオロ-2-メチルフェニル]アミノ]-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(4-モルフォリニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
トランス-4-[(5S)-(4-モルフォリニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル塩酸塩 (0.5 mmol)、[7-フルオロ-2-[[5-フルオロ-2-メチルフェニル]アミノ]-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸 (159 mg, 0.5 mmol)、EDC (144 mg, 0.75 mmol)、HOBt (68 mg, 0.5 mmol)、およびトリエチルアミン(0.42 ml, 3.0 mmol)を塩化メチレン(20 ml)に溶解し、室温下一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を分取TLC (Merck, Silica gel 60, F254, 2 mm; メタノール:塩化メチレン=6:94にて展開し、メタノール:塩化メチレン=3:7にて溶出)で精製し、標記化合物(260 mg, 80%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12-1.55 (7H, m), 1.90-2.75 (16H, m), 3.15-4.22 (15H, m), 6.72-6.77 (1H, m), 7.13-7.27 (3H, m), 8.09-8.12 (1H, m).
トランス- 4-[1-[[7-フルオロ-2-[[5-フルオロ-2-メチルフェニル]アミノ]-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(4-モルフォリニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
トランス- 4-[1-[[7-フルオロ-2-[[5-フルオロ-2-メチルフェニル]アミノ]-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(4-モルフォリニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル (260 mg, 0.40 mmol)をTHF (10 ml)に溶解し、1N
水酸化ナトリウム水溶液(1.5 ml, 1.5 mmol)とメタノール(5 ml)を加え、室温下一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、少量の水を加え、1N 塩酸で中性とした後、メタノールで共沸させながら水を減圧下留去した。得られた残渣を分取TLC (Merck, Silica gel 60, F254, 2 mm; メタノール:塩化メチレン=9:91にて展開し、クロロホルム:メタノール:水=7:3:1下層にて溶出)で精製した後、少量の塩化メチレンに溶解し、酢酸エチルとn-ヘキサンを加えてソニケーションすることで固体化させ、標記化合物(170 mg, 69%)を白色個体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10-1.40 (4H, m), 1.75-2.28 (9H, m), 2.30 (3H, s), 2.35-2.60 (4H, m), 3.10-4.20 (13H, m), 6.87-6.90 (1H, m), 7.09-7.28 (3H, m), 7.29 (1H, dd, J = 2.7, 11.3 Hz).
IR (ATR) cm-1 : 3224, 1716, 1637, 1610, 1577, 1452.
MS (LC-ESI) m/z : 627 (M++1).
Anal. Calcd for C33H40F2N4O6・0.7H2O: C, 62.00; H, 6.53; N, 8.76.
Found: C, 61.79; H, 6.25; N, 8.72.
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(4-モルフォリニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(4-モルフォリニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
実施例 31の(工程 3)と類似の方法で、[7-フルオロ-2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物をアモルファスとして製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13-1.56 (7H, m), 1.88-2.68 (16H, m), 3.12-4.21 (15H, m), 6.80-7.35 (5H, m), 8.11 (1H, d, J = 8.1 Hz).
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(4-モルフォリニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例 18の(工程 4)と類似の方法で、トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(4-モルフォリニル)メチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルを用いて行うことにより標題物をアモルファスとして製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10-1.40 (4H, m), 1.72-2.26 (9H, m), 2.31 (3H, s), 2.35-2.60 (4H, m), 3.10-4.20 (13H, m), 7.05-7.12 (3H, m), 7.23-7.26 (2H, m), 7.79-7.81 (1H, m).
IR (ATR) cm-1 : 2935, 1720, 1635, 1577, 1452.
MS (LC-ESI) m/z : 609 (M++1).
Anal. Calcd for C33H41FN4O6・0.6H2O: C, 63.79; H, 6.88; N, 9.02.
Found: C, 63.55; H, 6.58; N, 8.95.
トランス-4-[((2S,5S)-1-{[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(4-モルフォリニル)メチルピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
トランス-4-[((2S,5S)-1-{[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(4-モルフォリニル)メチルピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
実施例18の(工程 3)と類似の方法で、[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物をアモルファスとして製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12-1.53 (7H, m), 1.88-2.70 (13H, m), 3.10-4.21 (18H, m), 6.90-7.28 (4H, m), 7.70-7.75 (1H, m), 8.38-8.39 (1H, m).
トランス-4-[((2S,5S)-1-{[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(4-モルフォリニル)メチルピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例 18の(工程 4)と類似の方法で、トランス-4-[((2S,5S)-1-{[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(4-モルフォリニル)メチルピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルを用いて行うことにより標題物をアモルファスとして製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10-1.39 (4H, m), 1.78-2.28 (9H, m), 2.35-2.60 (4H, m), 3.10-4.20 (16H, m), 7.00-7.11 (4H, m), 7.17 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.1 Hz). IR (ATR) cm-1 : 2937, 1720, 1637, 1604.
MS (LC-ESI) m/z : 625 (M++1).
Anal. Calcd for C33H41FN4O7・0.5H2O: C, 62.55; H, 6.68; N, 8.84.
Found: C, 62.28; H, 6.48; N, 8.66.
トランス-4-[((2S,5S)-1-{[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(4-モルフォリニル)メチルピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
トランス-4-[((2S,5S)-1-{[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(4-モルフォリニル)メチルピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
実施例 18の(工程 3)と類似の方法で、[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物をアモルファスとして製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10-1.55 (3H, m), 1.89-2.72 (13H, m), 3.12-4.21 (18H, m), 6.71-6.83 (2H, m), 7.10-7.21 (1H, m), 7.75 (1H, br s), 8.28-8.30 (1H, m).
トランス-4-[((2S,5S)-1-{[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(4-モルフォリニル)メチルピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例18の(工程 4)と類似の方法で、トランス-4-[((2S,5S)-1-{[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(4-モルフォリニル)メチルピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルを用いて行うことにより標題物をアモルファスとして製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10-1.40 (4H, m), 1.80-2.28 (9H, m), 2.31-2.60 (4H, m), 3.10-4.20 (16H, m), 6.86-6.91 (1H, m), 7.06-7.13 (2H, m), 7.26 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 3.2, 11.0 Hz).
IR (ATR) cm-1 : 2937, 2859, 1720, 1641, 1577, 1448.
MS (LC-ESI) m/z : 643 (M++1).
Anal. Calcd for C33H40F2N4O7・0.5H2O: C, 60.82; H, 6.34; N, 8.60.
Found: C, 60.53; H, 6.12; N, 8.51.
トランス-4-{[(2S,5S)-1-{[7-クロロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(4-モルフォリニル)メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
トランス-4-{[(2S,5S)-1-{[7-クロロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(4-モルフォリニル)メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
実施例 18の(工程 3)と類似の方法で、[7-クロロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物をアモルファスとして製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10-1.54 (7H, m), 1.88-2.74 (16H, m), 3.13-4.24 (15H, m), 6.73-6.79 (1H, m), 6.96-7.40 (3H, m), 8.08-8.16 (1H, m).
トランス-4-{[(2S,5S)-1-{[7-クロロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(4-モルフォリニル)メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例 18の(工程 4)と類似の方法で、トランス-4-{[(2S,5S)-1-{2-[7-クロロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(4-モルフォリニル)メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルを用いて行うことにより標題物をアモルファスとして製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10-1.40 (4H, m), 1.78-2.30 (12H, m), 2.32-2.60 (4H, m), 3.10-4.20 (13H, m), 6.87-6.91 (1H, m), 7.15-7.19 (1H, m), 7.24-7.28 (1H, m), 7.33(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.85-7.95 (1H, m).
IR (ATR) cm-1 : 2933, 1720, 1639, 1608, 1569, 1434.
MS (LC-ESI) m/z : 643 (M++1).
Anal. Calcd for C33H40F2N4O7・0.5H2O: C, 60.82; H, 6.34; N, 8.60.
Found: C, 60.53; H, 6.12; N, 8.51.
トランス-4-{[(2S,5S)-1-{[2-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(4-モルフォリニル)メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
トランス-4-{[(2S,5S)-1-{[2-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(4-モルフォリニル)メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
実施例 18の(工程 3)と類似の方法で、[2-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)- 7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物をアモルファスとして製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11-1.56 (7H, m), 1.86-2.84 (13H, m), 3.17-4.35 (15H, m), 6.79-6.98 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.54-7.56 (1H, m), 7.73-7.74 (1H, m).
トランス-4-{[(2S,5S)-1-{[2-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(4-モルフォリニル)メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例 18の(工程 4)と類似の方法で、トランス-4-{[(2S,5S)-1-{[2-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(4-モルフォリニル)メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルを用いて行うことにより標題物をアモルファスとして製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10-1.39 (4H, m), 1.75-2.28 (9H, m), 2.30-2.60 (4H, m), 3.10-4.22 (13H, m), 7.10-7.16 (1H, m), 7.28 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.63-7.64 (1H, m), 8.10 (1H, s).
IR (ATR) cm-1 : 2937, 1724, 1639, 1573, 1475.
MS (LC-ESI) m/z : 663 (M++1).
Anal. Calcd for C32H37Cl2FN4O6・0.7H2O: C, 56.84; H, 5.72; N, 8.29.
Found: C, 56.60; H, 5.45; N, 8.37.
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(3-メトキシ-1-アゼチジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル
(工程 1)
トランス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(3-メトキシ-1-アゼチジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
実施例 18の(工程 2)の類似の方法で、3-メトキシアゼチジンを用いて行うことにより標題物(収率 85%)を黄色油状物として製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09-1.31 (6H, m), 1.42-1.51 (11H, m), 1.74-2.30 (9H, m), 2.35-2.78 (1H, m), 2.88-3.27 (5H, m), 3.28-3.93 (7H, m), 3.97-4.06 (1H, m), 4.06-4.16 (2H, m).
MS (ESI) m/z : 455 (M++1).
トランス-4-[(5S)-(3-メトキシ-1-アゼチジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル 塩酸塩の合成
トランス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(3-メトキシ-1-アゼチジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル (1.01 g, 2.22 mmol)を4 N 塩酸/ジオキサン (100 ml) に溶解し、室温で17時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた淡褐色固体を次の反応に供した。
MS (ESI) m/z : 355 (M++1).
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(3-メトキシ-1-アゼチジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸 (159 mg, 0.50 mmol), トランス-4-[(5S)-(3-メトキシ-1-アゼチジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル 塩酸塩 (214 mg, 0.50 mmol), EDC・HCl (144 mg, 0.75 mmol) およびHOBt (101 mg, 0.75 mmol) のジクロロメタン溶液 (10 ml) に、室温にてトリエチルアミン (349 μl, 2.50 mmol)を加え19時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー (Biotage 25S, メタノール:酢酸エチル= 5%)、続いて薄層クロマトグラフィー (クロロホルム:メタノール = 10/1 v/v) にて精製し、標記化合物 (182 mg, 56%) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08-1.55 (8H, m), 1.83-2.67 (10H, m), 2.77-4.40 (20H, m), 6.74 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.06-7.16 (2H, m), 7.20 and 7.21 (total 1H, each t, each J = 2.2 Hz, amide isomers), 7.41 (1H, s), 8.00-8.07 (1H, m).
MS (ESI) m/z : 656 (M++1).
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(3-メトキシ-1-アゼチジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(3-メトキシ-1-アゼチジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル (182 mg, 0.278 mmol) のテトラヒドロフラン/メタノール混合溶液 (4 ml/2 ml)に、室温にて1 N 水酸化ナトリウム水溶液 (2 ml, 2 mmol) を加え、15時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣を1 N 塩酸にてpHを7に調製し、クロロホルム./メタノール混合溶液 [10/1 (v/v)] にて抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーにて精製し (クロロホルム:エタノール= 5/1 v/v)、標記化合物 (130 mg) を無色ガラス状固体として得、ジオキサンより凍結乾燥し129 mg (74%) を無色ガラス状固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10-1.54 (4H, m), 1.81-2.13 (7H, m), 2.13-2.39 (5H, m), 2.54-2.74 (2H, m), 2.92-3.29 (7H, m), 3.34-4.23 (10H, m), 6.70-6.78 (1H, m), 7.04-7.23 (3H, m), 7.85 and 7.95 (total 1H, each dd, each J = 10.8, 2.5 Hz, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 627 (M++1).
IR (ATR) cm-1 : 2933, 2858, 1712, 1637, 1610, 1576, 1552.
Anal. Calcd for C33H40F2N4O6・H2O: C, 61.48; H, 6.57; F, 5.89; N, 8.69.
Found: C, 61.44; H, 6.53; F, 5.65; N, 8.30.
トランス-4-[1-[[2-(2,5-ジフルオロフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(3-メトキシ-1-アゼチジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
トランス-4-[1-[[2-(2,5-ジフルオロフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(3-メトキシ-1-アゼチジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
実施例 37の(工程 3)と類似の方法で、[7-フルオロ-2-(2,5-ジフルオロフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物(収率 37%)を黄色油状物として製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08-1.54 (7H, m), 1.84-2.49 (10H, m), 2.55-2.68 (1H, m), 2.79-3.05 (2H, m), 3.08-3.32 (5H, m), 3.35-3.84 (5H, m), 3.84-4.30 (6H, m), 6.67-6.74 (1H, m), 7.03-7.15 (2H, m), 7.18 (1H, dd, J = 8.1, 2.5 Hz), 8.33-8.25 (1H, m).
MS (ESI) m/z : 659 (M++1).
トランス-4-[1-[[2-(2,5-ジフルオロフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(3-メトキシ-1-アゼチジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例 37の(工程 4)と類似の方法で、トランス-4-[1-[[2-(2,5-ジフルオロフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(3-メトキシ-1-アゼチジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルを用いて行うことにより標題物(収率 定量的)を無色ガラス状固体として製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09-1.56 (4H, m), 1.78-2.38 (8H, m), 2.60-2.88 (1H, m), 3.03-3.30 (5H, m), 3.33-3.57 (6H, m), 3.60-3.91 (3H, m), 3.92-4.32 (5H, m), 6.63-6.75 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.12-6.98 (2H, m), 8.28-8.16 (1H, m).
MS (ESI) m/z : 631 (M++1).
IR (ATR) cm-1 : 2935, 2858, 1712, 1633, 1577, 1495, 1444.
(CH8325)
トランス-4-({(2S,5S)-1-{[2-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-[(ジメチルアミノ)メチル]ピロリジン-2-イル}メトキシ)シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
トランス-[1-( tert-ブトキシカルボニル)- (5S)-(ジメチルアミノメチル) - (2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
実施例 18の(工程 2)と類似の方法で、ジメチルアミンを用いて行うことにより標題物(0.81 g, 75%)を無色油状物として製造した。
MS (ESI) m/z: 413 (M++1).
トランス-4-({(2S,5S)-1-{[2-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-[(ジメチルアミノ)メチル]ピロリジン-2-イル}メトキシ)シクロヘキサンカルボン酸の合成
トランス-[1-( tert-ブトキシカルボニル)- (5S)-(ジメチルアミノメチル) - (2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル (270 mg, 0.654 mmol) をジクロロメタン(10 ml) に溶解し、室温にてTFA(5 ml) を加えて3時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、トルエンにて3回共沸した。得られた残渣を DMF(4 ml) に溶解し、[2-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸 (232 mg, 0.650 mmol)、EDC (0.135 mL, 0.980 mmol)、TEA (0.274 mmol, 1.96 mmol) およびHOBt (17.7 mg, 0.130 mmol)を加えて室温で24時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタン(20 ml) と飽和食塩水(20 ml) の混合溶液に注ぎ、分液した。この操作を2回さらに繰り返した。全ての有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下に濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー(山善社製のHigh Flash L: 直径26ミリ、全長100ミリ、クロロホルム/メタノール、99:1 から 9:1) にて精製し、エステル体を得た。得られたエステル体をテトラヒドロフランとメタノールの混合溶媒(30 ml、2 : 1) に溶解して1規定水酸化ナトリウム水溶液(10 mL) を加えて室温で24時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタン(20 ml) で希釈し、1規定塩酸水溶液(10 ml) を加えて攪拌後に分液した。水層をクロロホルム/メタノール(9:1)の混合溶媒で2回抽出し、全ての有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下に濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー(山善社製のHigh Flash L: 直径26ミリ、全長100ミリ、クロロホルム/メタノール/水、99 : 0.9:0.1から 90 : 9 : 1、流速20 ml/min) にて精製し、得られた標題化合物の分画を濃縮した。得られた油状の標題化合物をクロロホルム/ヘキサン/ジエチルエーテルより析出させ、無色非晶質固体の標題化合物 (306 mg, 75%) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06-1.40 (4H, m), 1.74-2.43 (15H, m), 3.04-3.59 (7H, m), 3.73-4.21 (3H, m), 7.14 (1H, dd, J = 14.8, 8.0 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 8.13 (1H, t, J = 2.5 Hz),11.33 (1H, s).
IR (ATR) cm-1: 2935, 2859, 1637, 1571, 1475.
MS (ESI) m/z: 621 (M++1).
MS (FAB) m/z: 621 (M++1).
MS (FAB) m/z: 621.2091 (Calcd. for C30H36Cl2FN4O5: 621.2047).
Anal. Calcd for C30H35Cl2FN4O5・0.75HCl・H2O: C, 54.03; H, 5.71; Cl, 14.62; F, 2.85; N, 8.40.
Found: C, 53.89; H, 5.39; Cl, 14.51; F, 3.03; N, 8.14.
トランス-4-({(2S,5S)-1-{[2-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-[(ジメチルアミノ)メチル]ピロリジン-2-イル}メトキシ)シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
トランス-4-({(2S,5S)-1-{[2-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-[(ジメチルアミノ)メチル]ピロリジン-2-イル}メトキシ)シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例 39の(工程 2)と類似の方法で、[2-(3,4-ジクロロフェニルアミノ) -1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸を用いて行うことにより標題物(282 mg, 71%)を無色非晶質固体として製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06-1.40 (4H, m), 1.74-2.43 (15H, m), 3.04-3.59 (6H, m), 3.73-4.21 (4H, m), 7.14 (1H, dd, J = 14.8, 8.0 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 8.13 (1H, t, J = 2.5 Hz),
11.33 (1H, s).
IR (ATR) cm-1: 2933, 2859, 1635, 1567, 1475.
MS (ESI) m/z: 603 (M++1).
MS (FAB) m/z: 603 (M++1).
MS (FAB) m/z: 603.2154 (Calcd. for C30H37Cl2N4O5: 603.2141).
Anal. Calcd for C30H36Cl2N4O5・0.45HCl・1.75H2O: C, 55.31; H, 6.18; Cl, 13.33; N, 8.60.
Found: C, 54.99; H, 5.70; Cl, 12.92; N, 8.35.
トランス-4-({(2S,5S)-1-{[2-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)-4,7-ジフルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-[(ジメチルアミノ)メチル]ピロリジン-2-イル}メトキシ)シクロヘキサンカルボン酸
実施例 39の(工程 2)と類似の方法で、[2-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)-4,7-ジフルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸を用いて行うことにより標題物(145 mg, 35%)を無色非晶質固体として製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06-1.40 (4H, m), 1.77-2.46 (16H, m), 3.11-4.18 (8H, m), 7.07-7.13 (1H, m), 7.66-7.67 (2H, m), 8.05-8.07 (1H, m), 11.44 (1H, br s).
IR (ATR) cm-1: 2937, 2859, 1639, 1577, 1128.
MS (ESI) m/z: 639 (M++1).
MS (FAB) m/z: 639 (M++1).
MS (FAB) m/z: 639.1953 (Calcd. for C30H35Cl2F2N4O5). Found: 639.1946.
Anal. Calcd for C30H34Cl2F2N4O5・0.5HCl・2.0H2O: C, 51.94; H, 5.59; Cl, 12.78; F, 5.48; N, 8.08.
Found: C, 51.51; H, 5.15; Cl, 13.09; F, 5.10; N, 7.76.
トランス-4-({(2S,5S)-1-{[2-(4-クロロフェニルアミノ)-4,7-ジフルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-[(ジメチルアミノ)メチル]ピロリジン-2-イル}メトキシ)シクロヘキサンカルボン酸
実施例 39の(工程 2)と類似の方法で、[2-(4-クロロフェニルアミノ)-4,7-ジフルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸を用いて行うことにより標題物(174 mg, 42%)を無色非晶質固体として製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.07-1.40 (4H, m), 1.77-2.39 (16H, m), 3.09-4.19 (8H, m), 7.05-7.11 (1H, m), 7.47 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.76 (2H, d, J = 9.1 Hz), 11.21 (1H,br s).
IR (ATR) cm-1: 2935, 2859, 1639, 1581, 1492.
MS (ESI) m/z: 605 (M++1).
MS (FAB) m/z: 605 (M++1).
MS (FAB) m/z: 605.2342 (Calcd. for C30H36ClF2N4O5). Found: 605.2359.
Anal. Calcd for C30H35ClF2N4O5・0.5HCl・1.75H2O: C, 55.03; H, 6.00; Cl, 8.12; F,
5.80; N, 8.56.
Found: C, 55.38; H, 5.53; Cl, 7.87; F, 5.91; N, 8.37.
トランス-4-[((2S,5S)-1-{[2-(4-クロロフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}ピロリジン-2-イル)メトキシ]-5-(1-ジメチルアミノメチル)-シクロヘキサンカルボン酸
実施例 39の(工程 2)と類似の方法で、[2-(4-クロロフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物(207 mg, 76%)を無色アモルファスとして製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.02-1.38 (6H, m), 1.75-2.36 (10H, m), 3.07-4.11 (12H, m), 7.07-7.12 (1H, m), 7.38 (2H, dd, J = 4.4, 3.2 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.8 Hz), 10.77 (1H, br s).
IR (ATR) cm-1: 2933, 2857, 1637, 1569, 1490.
MS (ESI) m/z: 569 (M++1).
Anal. Calcd for. C30H37ClN4O5・H2O・0. 5Et2O: C, 61.58; H, 7.11; Cl, 5.68; N, 8.98.
Found: C, 61.51; H, 6.87; Cl, 5.54; N, 8.79.
トランス-4-[((2S,5S)-1-{2-[7-フルオロ-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-5-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}ピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
実施例 39の(工程 2)と類似の方法で、[7-フルオロ-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物(154 mg, 68%)を無色アモルファスとして製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06-1.42 (4H, m), 1.77-2.22 (9H, m), 2.42-3.14 (7H, m), 3.43-4.23 (8H, m), 7.07-7.14 (1H, m), 7.20-7.27 (4H, m), 7.73-7.78 (2H, m), 10.90 (1H, s).
IR (ATR) cm-1: 2937, 2861, 1639, 1579, 1508.
MS (ESI) m/z: 571 (M++1).
Anal. Calcd for. C30H36F2N4O5・1.4HCOOH・0.1TFA: C, 58.71; H, 6.07; F, 6.76; N, 8.67.Found: C, 58.47; H, 6.28; F, 6.60; N, 8.95.
トランス-4-[((2S,5S)-1-{2-[4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-5-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}ピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
実施例 39の(工程 2)と類似の方法で、[4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物(162 mg, 71%)を無色アモルファスとして製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05-1.38 (4H, m), 1.77-2.20 (9H, m), 2.38-4.22 (15H, m), 7.02 (1H, dd, J = 11.2, 4.3 Hz), 7.21-7.28 (4H, m), 7.76 (2H, dd, J = 8.8, 4.9 Hz), 10.82-10.84 (1H, m).
IR (ATR) cm-1: 2935, 2859, 1714, 1643, 1587, 1508.
MS (ESI) m/z: 571 (M++1).
Anal. Calcd for. C30H36F2N4O5・1.3HCOOH・0.1TFA: C, 58.94; H, 6.08, F, 6.81; N, 8.73. Found: C, 58.64; H, 6.26; F, 6.51; N, 8.98.
トランス 4-[((2S,5S)-1-{2-[4-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-5-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}ピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
実施例 39の(工程 2)と類似の方法で、[4-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物(171 mg,41%)を無色アモルファスとして製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.08-1.38 (4H, m), 1.76-2.44 (11H, m), 2.54-4.25 (16H, m), 6.90 (1H, dt, J = 3.2, 8.1 Hz), 7.00-7.10 (2H, m), 7.27 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.15 (1H, dt, J = 10.7, 2.6 Hz), 10.09 (1H, s).
IR (ATR) cm-1: 3407, 2938, 2861, 1643, 1583.
MS (ESI) m/z: 601 (M++1).
Anal. Calcd for. C31H38F2N4O6・0.35HCOOH・0.65TFA: C, 56.76; H, 5.74; F, 10.86; N, 8.11. Found: C, 56.84; H, 5.65; F, 10.65; N, 7.97.
トランス-4-[((2S,5S)-5-(1- アゼチジニルメチル)-1-{2-[2-(4-クロロフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}ピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
トランス-[1-((5S)-( 1-アゼチジニルメチル) - tert-ブトキシカルボニル)- (2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
トランス-[1-( tert-ブトキシカルボニル)- (5S)-(1-アゼチジニルメチル) - (2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル(1.00 g, 2.61 mmol) とアゼチジン塩酸塩 (1.22 g, 13.1 mmol)をトルエンに懸濁し、3回共沸した。残渣をTHF(20 ml)に懸濁し、NaBH(OAc)3(1.66 g, 7.83 mmol) を室温にて加えて24時間攪拌した。飽和重曹水と酢酸エチルを加えて分液して得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage 40S+、流速30ml/min、ジクロロメタン/酢酸エチル、10:0から0:10、ジクロロメタン/メタノール、9:1から1:1)にて精製して無色油状の標題化合物 (0.62 g, 56%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16-1.28 (4H, m), 1.47 (9H, s), 1.49-1.51 (1H, m), 1.85-1.87
(24H, m), 4.08-4.15 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 425 (M++1).
トランス-4-[((2S,5S)-5-(1- アゼチジニルメチル)-1-{[2-(4-クロロフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}ピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
トランス-[1-( tert-ブトキシカルボニル)- (5S)-( 1-アゼチジニルメチル) - (2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルを実施例 39の(工程 2)と類似の方法で、[2-(4-クロロフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物(160 mg, 59%)を無色アモルファスとして製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.86 (1H, t, J = 6.6 Hz), 1.00-1.38 (6H, m), 1.68-2.53 (14H, m), 3.01-4.13 (7H, m), 7.10 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.36-7.44 (4H, m), 7.79 (2H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz).
IR (ATR) cm-1: 2931, 2857, 1637, 1569, 1490.
MS (ESI) m/z: 581 (M++1).
Anal. Calcd for. C31H37ClN4O5・H2O・0.25Et2O: C, 62.23; H, 6.77; Cl, 5.74; N, 9.07.
Found: C, 62.29; H, 6.69; Cl, 6.14; N, 8.86.
トランス-4-[((2S,5S)-1-{2-[4,7-ジフルオロ-2-(2-メチルフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)ピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
実施例 18の(工程 2)で製造したトランス4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルを、実施例 39の(工程 2)と類似の方法で、[4,7-ジフルオロ-2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物(197 mg, 82%)を無色アモルファスとして製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05-1.39 (5H, m), 1.79-2.19 (9H, m), 2.30 (3H, s), 2.46-2.89 (7H, m), 3.08-4.15 (10H, m), 7.02 (1H, dt, J = 5.4, 10.8 Hz), 7.13 (1H, dt, J= 1.0, 7.8 Hz), 7.25-7.30 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 8.3 Hz), 10.11 (1H, br s), 12.06 (1H, br s).
IR (ATR) cm-1: 2937, 2859, 1637, 1587, 1432.
MS (ESI) m/z: 601 (M++1).
Anal. Calcd for. C31H38F2N4O6・0.5H2O・0.25Et2O: C, 61.18; H, 6.66; F, 6.05; N, 8.92.
Found: C, 61.07; H, 6.51; F, 5.82; N, 8.71.
トランス-4-[((2S,5S)-1-[(2-フェニルアミノ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)アセチル]-5-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)ピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
実施例 18の(工程 2)で製造したトランス4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルを、実施例 39の(工程 2)と類似の方法で、[2-(フェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物(134 mg, 61%)を無色アモルファスとして製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04-1.38 (4H, m), 1.73-2.34 (9H, m), 2.43-3.13 (7H, m), 3.21-3.45 (3H, m), 3.51-4.13 (5H, m), 7.03 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.06-7.10 (1H, m),7.34-7.39 (5H, m), 7.75 (2H, d, J = 8.1 Hz), 10.58 (1H, s).
IR (ATR) cm-1: 2935, 2859, 1641, 1602, 1571.
MS (ESI) m/z: 551 (M++1).
Anal. Calcd for. C30H38N4O6・0.25HCOOH: C, 64.63; H, 6.90; N, 9.97.
Found: C, 64.41; H, 6.98; N, 9.83.
トランス-4-[((2S,5S)-1-{[2-(4-フルオロフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)ピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
[2-(4-フルオロフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸の合成
(4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル)-酢酸 メチルエステル (3.00 g, 16.6 mmol) と 4-フルオロフェニルイソチオシアネート (2.79 g, 18.2 mmol) をTHF(50 ml) に溶解し、室温で24時間攪拌した。酸化第二水銀 (4.66 g, 21.5 mmol) を加えて70℃で30分間攪拌し、室温に放冷し濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Φ50×150 mm, ヘキサン/酢酸エチル、4:1, 流速40ml/min)にて精製して得られたエステル体をTHF/MeOH/1M-NaOH (14/7/7 ml)の混合溶媒に溶解して室温で2時間攪拌して濃縮した。得られた残渣に1規定塩酸水溶液を加えて溶液を酸性にして得られた析出物をろ取し、無色固体の標記化合物 (3.53 g, 74%) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.64 (2H, s), 7.11 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.20-7.24 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.40 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.75-7.79 (2H, m), 10.63 (1H, s), 12.30 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 287 (M++1).
トランス-4-[((2S,5S)-1-{[2-(4-フルオロフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)ピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例 18の(工程 2)で製造したトランス4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルを、実施例 39の(工程 2)と類似の方法で、[2-(4-フルオロフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸を用いて行うことにより標題物( 134 mg, 59% )を無色アモルファスとして製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.02-1.38 (4H, m), 1.75-2.33 (9H, m), 2.46 (1H, s), 2.54-3.12 (5H, m), 3.20-4.16 (9H, m), 7.08 (1H, ddd, J = 8.3, 3.2, 1.0 Hz), 7.19-7.24 (2H, m), 7.34-7.37 (3H, m), 7.73-7.79 (2H, m), 10.63 (1H, s)
IR (ATR) cm-1: 2937, 2859, 1639, 1577, 1508.
MS (ESI) m/z: 551 (M++1).
Anal. Calcd for. C30H37FN4O6・0.25HCOOH: C, 62.23; H, 6.52; F, 3.27; N, 9.66.
Found: C, 62.47; H, 6.60; F, 3.23; N, 9.51.
トランス-4-[((2S,5S)-1-[(7-フルオロ-2-フェニルアミノ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)アセチル]-5-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)ピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
実施例 18の(工程 2)で製造したトランス4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルを、実施例 39の(工程 2)と類似の方法で、[7-フルオロ-2-(フェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物( 134 mg, 59% )を無色アモルファスとして製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03-1.40 (4H, m), 1.79-2.35 (9H, m), 2.46 (1H, s), 2.54-3.14 (5H, m), 3.21-4.14 (9H, m), 7.05 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.09-7.14 (1H, m), 7.22(1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 7.36-7.41 (3H, m), 7.74 (2H, d, J = 7.6 Hz), 10.82 (1H, s).
IR (ATR) cm-1: 2938, 2859, 1641, 1577 1450.
MS (ESI) m/z: 569 (M++1).
Anal. Calcd for. C30H37FN4O6・0.25HCOOH: C, 62.63; H, 6.52; F, 3.27; N, 9.66.
Found: C, 62.51; H, 6.60; F, 3.23; N, 9.53.
トランス-4-[((2S,5S)-1-{[7-フルオロ-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)ピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
実施例 18の(工程 2)で製造したトランス4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルを、実施例 39の(工程 2)と類似の方法で、[7-フルオロ-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物(121 mg, 51%)を無色アモルファスとして製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03-1.40 (4H, m), 1.79-2.35 (9H, m), 2.46 (1H, s), 2.61-3.14 (5H, m), 3.21-4.14 (9H, m), 7.06-7.27 (4H, m), 7.73-7.77 (3H, m), 10.87 (1H, s).
IR (ATR) cm-1: 2937, 2859, 1643, 1581, 1508.
MS (ESI) m/z: 587 (M++1).
Anal. Calcd for. C30H36F2N4O6・0.25HCOOH: C, 60.74; H, 6.15; F, 6.35; N, 9.37. Found: C, 60.62; H, 6.24; F, 6.23; N, 9.17.
トランス-4-[((2S,5S)-1-{[4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)ピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
実施例 18の(工程 2)で製造したトランス4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルを、実施例 39の(工程 2)と類似の方法で、[4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物(63 mg, 27%)を無色アモルファスとして製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04-1.38 (4H, m), 1.76-2.34 (9H, m), 2.46 (1H, s), 2.54-3.19 (5H, m), 3.50-4.18 (9H, m), 6.99 (1H, dd, J = 11.2, 7.0 Hz), 7.26 (4H, dt, J = 16.4, 9.6 Hz), 7.74-7.77 (2H, m), 10.82 (1H, s).
IR (ATR) cm-1: 2935, 1643, 1587, 1508, 1209.
MS (ESI) m/z: 587 (M++1).
Anal. Calcd for. C30H36F2N4O6・0.40HCOOH: C, 60.35; H, 6.13; F, 6.28; N, 9.26. Found: C, 60.48; H, 6.16; F, 6.34; N, 9.31.
トランス 4-[((2S,5S)-1-{[2-(2-メチルフェニルアミノ)-5-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}ピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
実施例 18の(工程 2)で製造したトランス4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルを、実施例 39の(工程 2)と類似の方法で、[2-(2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物(69 mg, 31%)を無色アモルファスとして製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.01-1.37 (5H, m), 1.76-2.20 (9H, m), 2.29 (3H, s), 2.46-4.07 (14H, m), 6.99-7.10 (2H, m), 7.22-7.31 (3H, m), 7.44 (2H, q, J = 3.0 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 7.8, 3.2 Hz), 9.61 (1H, br s).
IR (ATR) cm-1: 2937, 2859, 1637, 1573, 1438.
MS (ESI) m/z: 565 (M++1).
Anal. Calcd for. C31H40N4O6・0.2HCOOH: C, 65.30; H, 7.10; N, 9.76.
Found: C, 65.31; H, 6.91; N, 9.73.
トランス 4-[((2S,5S)-1-{[2-(2-メトキシフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)ピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
実施例 18の(工程 2)で製造したトランス4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルを、実施例 39の(工程 2)と類似の方法で、[2-(2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物(134 mg, 58%)を無色アモルファスとして製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03-1.38 (4H, m), 1.75-2.33 (10H, m), 2.46-4.09 (17H, m), 6.98-7.03 (1H, m), 7.04-7.10 (3H, m), 7.27-7.34 (2H, m), 8.16 (1H, q, J = 4.0 Hz), 9.54 (1H, br s).
IR (ATR) cm-1: 3417, 2937, 2859, 1724, 1602, 1573.
MS (ESI) m/z: 581 (M++1).
Anal. Calcd for. C31H40N4O7・0.2HCOOH: C, 63.53; H, 6.90; N, 9.50.
Found: C, 63.56; H, 6.96; N, 9.45.
トランス 4-[((2S,5S)-1-{[4-フルオロ-2-(2-メトキシフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)ピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
実施例 18の(工程 2)で製造したトランス4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルを、実施例 39の(工程 2)と類似の方法で、[4-フルオロ-2-(2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物(118 mg, 50%)を無色アモルファスとして製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.02-1.39 (4H, m), 1.76-2.32 (9H, m), 2.46-4.14 (18H, m), 6.92-7.21 (5H, m), 8.06-8.11 (1H, m).
IR (ATR) cm-1: 3415, 2937, 2859, 1704, 1644, 1583.
MS (ESI) m/z: 599 (M++1).
Anal. Calcd for. C31H39FN4O7・0.2HCOOH: C, 61.65; H, 6.53; F, 3.13; N, 9.22.
Found: C, 61.67; H, 6.53; F, 3.15; N, 9.22.
トランス 4-[((2S,5S)-1-{[4-クロロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)ピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
実施例 18の(工程 2)で製造したトランス4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルを、実施例 39の(工程 2)と類似の方法で、[4-クロロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物(44 mg, 17%)を無色アモルファスとして製造した。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.02-1.50 (4H, m), 1.82-2.46 (9H, m), 2.65-4.22 (18H, m), 6.76 (1H, dt, J = 3.2, 8.1 Hz), 6.98 (1H, q, J = 4.7 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 13.5, 1.2 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 10.4, 1.3 Hz), 8.24 (1H, ddd, J = 10.7, 5.0, 3.1 Hz).
IR (ATR) cm-1: 3407, 2937, 2859, 1704, 1641, 1573.
MS (ESI) m/z: 633 (M++1).
Anal. Calcd for. C31H38ClFN4O7・0.5H2O: C, 57.99; H, 6.12; Cl, 5.52; F, 2.96; N,8.73.
Found: C, 57.98; H, 6.01; Cl, 5.44; F, 2.96; N, 8.54.
トランス 4-[((2S,5S)-1-{[2-(5-クロロ-2-メトキシフェニルアミノ)-4-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)ピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
実施例 18の(工程 2)で製造したトランス4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルを、実施例 39の(工程 2)と類似の方法で、[4-フルオロ-2-(5-クロロ-2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物(93 mg, 37%)を無色アモルファスとして製造した。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.05-1.50 (4H, m), 1.86-2.45 (9H, m), 2.53-4.24 (18H, m), 6.94-7.01 (2H, m), 7.03 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 12.0, 1.2 Hz),8.37 (1H, dd, J = 4.9, 2.5 Hz).
IR (ATR) cm-1: 3407, 2937, 2861, 1704, 1643, 1598, 1577.
MS (ESI) m/z: 633 (M++1).
Anal. Calcd for. C31H38ClFN4O7・0.5H2O: C, 57.99; H, 6.12; Cl, 5.52; F, 3.06; N,8.60. Found: C, 58.15; H, 6.02; Cl, 5.37; F, 3.06; N, 8.60.
トランス 4-[((2S,5S)-1-{[4-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)ピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
実施例 18の(工程 2)で製造したトランス4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルを、実施例 39の(工程 2)と類似の方法で、[4-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物(77 mg, 32%)を無色アモルファスとして製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.06-1.46 (4H, m), 1.81-2.24 (10H, m), 2.31 (3H, s), 2.54-4.19 (14H, m), 6.83 (1H, dt, J = 2.5, 8.1 Hz), 6.96 (1H, t, J = 10.8 Hz), 7.20 (1H,d, J = 11.0 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.74 (1H, dt, J = 10.9, 3.6 Hz).
IR (ATR) cm-1: 2937, 2861, 1698, 1644, 1606, 1583.
MS (ESI) m/z: 601 (M++1).
Anal. Calcd for. C31H38F2N4O6・0.5H2O: C, 61.07, H, 6.45; F, 6.23; N, 9.19.
Found: C, 61.29; H, 6.36; F, 6.48; N, 9.00.
トランス 4-[((2S,5S)-1-{[2-(4-クロロ-2-メトキシフェニルアミノ)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)ピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
実施例 18の(工程 2)で製造したトランス4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルを、実施例 39の(工程 2)と類似の方法で、[2-(4-クロロ-2-メトキシフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物(74 mg, 29%)を無色アモルファスとして製造した。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.11-1.49 (4H, m), 1.91-2.28 (10H, m), 2.52-4.30 (17H, m), 7.00 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.05 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.07-7.19 (2H, m), 8.17 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz).
IR (ATR) cm-1: 3409, 2937, 2861, 1724, 1700, 1637, 1577.
MS (ESI) m/z: 633 (M++1).
Anal. Calcd for. C31H38ClFN4O7・0.5H2O: C, 57.99; H, 6.12; Cl, 5.52; F, 2.96; N,8.73.
Found: C, 58.12; H, 6.01; Cl, 5.30; F, 3.26; N, 8.57.
トランス 4-[((2S,5S)-1-{[4-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)ピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
実施例 18の(工程 2)で製造したトランス4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルを、実施例 39の(工程 2)と類似の方法で、[4-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物(97 mg, 39%)を無色アモルファスとして製造した。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.04-1.50 (4H, m), 1.85-2.45 (10H, m), 2.53-4.23 (17H, m), 6.76 (1H, dt, J = 3.2, 8.1 Hz), 6.98 (2H, dd, J = 9.4, 5.3 Hz), 7.21 (1H, d, J = 11.8 Hz), 8.19 (1H, ddd, J = 10.7, 4.4, 3.1 Hz).
IR (ATR) cm-1: 3409, 2937, 2861, 1704, 1644, 1585.
MS (ESI) m/z: 617 (M++1).
Anal. Calcd for. C31H38F2N4O7・0.5H2O: C, 59.51; H, 6.28; F, 6.07; N, 8.95.
Found: C, 59.69; H, 6.17; F, 6.38; N, 8.72.
トランス 4-[((2S,5S)-1-{[2-(5-クロロ-2-メトキシフェニルアミノ)-4-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)ピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
実施例 18の(工程 2)で製造したトランス4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルを、実施例 39の(工程 2)と類似の方法で、[2-(5-クロロ-2-メトキシフェニルアミノ)-4-メトキシ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物(65 mg, 25%)を無色アモルファスとして製造した。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.02-1.49 (4H, m), 1.83-2.43 (9H, m), 2.53-4.36 (21H, m), 6.79 (1H, dd, J = 14.0, 1.0 Hz), 6.95-7.03 (3H, m), 8.37 (1H, t, J = 2.7 Hz).
IR (ATR) cm-1: 3415, 2935, 2859, 1722, 1704, 1637, 1598, 1577.
MS (ESI) m/z: 645 (M++1).
Anal. Calcd for. C32H41ClN4O8・0.5H2O: C, 58.76; H, 6.47; Cl, 5.42; N, 8.56.
Found: C, 58.47; H, 6.24; Cl, 5.74; N, 8.33.
トランス 4-[((2S,5S)-1-{[7-クロロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)ピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
実施例 18の(工程 2)で製造したトランス4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルを、実施例 39の(工程 2)と類似の方法で、[7-クロロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物(87 mg, 35%)を無色アモルファスとして製造した。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.13-1.52 (4H, m), 1.94-2.28 (9H, m), 2.31 (3H, s), 2.35-4.31(15H, m), 6.82 (1H, dt, J = 2.7, 8.1 Hz), 7.14-7.28 (3H, m), 7.75 (1H, dd, J = 10.8, 2.5 Hz).
IR (ATR) cm-1: 2935, 2859, 1639, 1608, 1569.
MS (ESI) m/z: 617 (M++1).
Anal. Calcd for. C31H38ClFN4O6・0.5H2O: C, 59.47; H, 6.28; Cl, 5.66; F, 3.03; N,8.95.
Found: C, 59.69; H, 6.14; Cl, 5.56; F, 3.14; N, 8.86.
トランス 4-[((2S,5S)-1-{[7-クロロ-2-(2-メトキシフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)ピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
実施例 18の(工程 2)で製造したトランス4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルを、実施例 39の(工程 2)と類似の方法で、[7-クロロ-2-(2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物(70 mg, 28%)を無色アモルファスとして製造した。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.13-1.52 (4H, m), 1.94-2.46 (9H, m), 2.53-4.30 (18H, m), 7.00 (1H, dt, J = 1.7, 7.1 Hz), 7.02-7.05 (1H, m), 7.07-7.11 (1H, m), 7.17 (1H, dd,
J = 10.8, 8.1 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 8.1, 1.2 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz).
IR (ATR) cm-1: 3416, 2935, 2861, 1724, 1639, 1571.
MS (ESI) m/z: 615 (M++1).
Anal. Calcd for. C31H39ClN4O7・0.5H2O: C, 59.66; H, 6.46; Cl, 5.68; N, 8.98.
Found: C, 59.79, H, 6.37; Cl, 5.47; N, 8.89.
トランス 4-[((2S,5S)-1-{[2-(5-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-4-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)ピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
実施例 18の(工程 2)で製造したトランス4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルを、実施例 39の(工程 2)と類似の方法で、[2-(5-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-4-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物(69 mg, 28% )を無色アモルファスとして製造した。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.03-1.49 (4H, m), 1.82-2.28 (9H, m), 2.31 (3H, s), 2.40-4.25(15H, m), 6.96 (1H, t, J = 10.7 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 7.18-7.24 (2H, m), 7.92 (1H, dd, J = 4.4, 2.2 Hz).
IR (ATR) cm-1: 2937, 2859, 1700, 1635, 1581.
MS (ESI) m/z: 617 (M++1).
Anal. Calcd for. C31H38ClFN4O6・0.5H2O: C, 59.47; H, 6.28; Cl, 5.66; F, 3.03; N,8.95.
Found: C, 59.63; H, 6.20; Cl, 5.44; F, 3.12; N, 8.80.
トランス 4-[((2S,5S)-1-{[2-(4-クロロフェニルアミノ)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)ピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
実施例 18の(工程 2)で製造したトランス4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルを、実施例 39の(工程 2)と類似の方法で、[7-フルオロ-2-(4-クロロフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物(71 mg, 29%)を無色アモルファスとして製造した。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.08-1.52 (4H, m), 1.88-2.47 (9H, m), 2.53-4.29 (15H, m), 7.06-7.18 (2H, m), 7.32-7.38 (2H, m), 7.65-7.70 (2H, m).
IR (ATR) cm-1: 2937, 2861, 1700, 1639, 1575, 1492.
MS (ESI) m/z: 603 (M++1).
Anal. Calcd for. C30H36ClFN4O6・0.5H2O: C, 58.87; H, 6.09; Cl, 5.79; F, 3.10; N,9.15.
Found: C, 58.88; H, 5.87; Cl, 6.06; F, 3.31; N, 9.21.
トランス 4-[((2S,5S)-1-{[2-(3,4-ジフルオロフェニルアミノ)-4,7-ジフルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)ピロリジン-2-イル)メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
実施例 18の(工程 2)で製造したトランス4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルを、実施例 39の(工程 2)と類似の方法で、[4,7-ジフルオロ-2-(3,4-ジフルオロフェニルアミノ)ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物(74 mg, 30%)を無色アモルファスとして製造した。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.09-1.53 (4H, m), 1.93-2.28 (9H, m), 2.42-4.27 (15H, m), 6.95 (1H, dq, J = 20.7, 5.0 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 19.1, 9.1 Hz), 7.35-7.42 (1H, m), 7.78-7.88 (1H, m).
IR (ATR) cm-1: 3060, 2938, 2863, 1594, 1513.
MS (ESI) m/z: 623 (M++1).
Anal. Calcd for. C30H34F4N4O6・0.35H2O: C, 57.29; H, 5.56; F, 12.08; N, 8.91.
Found: C, 56.95; H, 5.43; F, 12.45; N, 8.87.
トランス-4-[1-[[2-(2,3,4-トリフルオロフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
[2-(2,4,5-トリフルオロフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸 メチルエステルの合成
2,4,5-トリフルオロアニリン (2.00 g, 13.6 mmol)とチオカルボニルジイミダゾール (2.83 g, 14.3 mmol)をテトラヒドロフラン (50 ml)に溶解し、室温にて17時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をエタノール (50 ml)に溶解し、4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル酢酸 メチルエステル (2.34 g, 12.9 mmol)を加え、室温にて24時間攪拌した。その反応液に酸化水銀(II) (3.53 g, 16.3 mmol)を加え、3時間加熱還流した。室温まで放冷後、セライト濾過して濾液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (バイオタージ 40M、溶出溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=4:1~1:1)で精製し、標記化合物 (1.23 g, 27%)を橙赤色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.71 (5H, s), 7.00-7.09 (2H, m), 7.18 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.33-7.34 (1H, m), 7.47 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.49-8.56 (1H, m).
MS (LC-ESI) m/z: 337 (M++1).
[2-(2,4,5-トリフルオロフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸の合成
[2-(2,4,5-トリフルオロフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸 メチルエステル(1.23 g, 3.66 mmol)をテトラヒドロフラン (15 ml)に溶解し、0.5 N 水酸化ナトリウム水溶液 (14.6 ml, 7.30 mmol)を加え、室温にて15時間攪拌した。反応液を氷―1 N 塩酸に注ぎ、析出した固体を吸引濾過で濾取し、減圧下で乾燥して標記化合物 (1.17 g, 99%)を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.65 (2H, s), 7.14 (1H, dd, J = 8.1, 1.2 Hz), 7.39-7.43 (2H, m), 7.64-7.71 (1H, m), 8.38-8.45 (1H, m).
MS (LC-ESI) m/z: 323 (M++1).
トランス-4-[1-[[2-(2,4,5-トリフルオロフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
実施例 18の(工程 4)と類似の方法で、[2-(2,4,5-トリフルオロフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物(収率 89%)を淡黄色油状物、として製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07-1.51 (7H, m), 1.88-2.26 (9H, m), 2.48-2.61 (total 4H, m,inclulding 3H, s, at δ 2.61), 2.70-2.78 (1H, m), 3.10-3.17 (1H, m), 3.31-3.67 (total 5H, m, including 3H, s, at δ 3.54), 3.74-3.93 (2H, m), 4.06-4.17 (4H, m), 7.00-7.06 (1H, m), 7.13-7.21 (1H, m), 7.41-7.46 (2H, m), 8.50-8.57 (1H, m).
MS (LC-ESI) m/z: 633 (M++1).
トランス-4-[1-[[2-(2,4,5-トリフルオロフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例 18の(工程 5)と類似の方法で、トランス-4-[1-[[2-(2,4,5-トリフルオロフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルを用いて行うことにより標題物(収率 52%)を無色アモルファスとして製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03-1.33 (4H, m), 1.74-2.08 (9H, m), 2.29-3.83 (total 13H,series of m, including 3H, s, at δ 2.55 and including 3H, s, at δ 3.44), 3.96-4.06 (2H, m), 7.06-7.08 (1H, m), 7.29-7.36 (2H, m), 7.56-7.64 (1H, m), 8.36-8.43 (1H, m).
IR (ATR) cm-1: 1637, 1577, 1435, 1248, 1200, 872.
MS (LC-ESI) m/z: 605 (M++1).
Anal. Calcd for C30H35F3N4O6・1/2H2O: C, 58.72; H, 5.91; N, 9.13; F, 9.29.
Found: C, 58.88; H, 5.82; N, 9.07; F, 9.27.
トランス-4-[1-[[2-(2,3,4-トリフルオロフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
2,3,4-トリフルオロアニリンの合成
2,3,4-トリフルオロニトロベンゼン (5.00 g, 28.2 mmol)をメタノール (50 ml)に溶解し、10% Pd(OH)2/C (1.00 g)を加え、室温にて16時間水素添加した。吸引濾過で触媒を濾去した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (バイオタージ 40M、溶出溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=7:1~3:1)で精製し、標記化合物
(2.70 g, 65%)を淡褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.66 (2H, broad s), 6.41-6.47 (1H, m), 6.69-6.80 (1H, m).
[2-(2,3,4-トリフルオロフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸 メチルエステルの合成
2,3,4-トリフルオロアニリン (2.10 g, 14.3 mmol)とチオカルボニルジイミダゾール (2.97 g, 15.0 mmol)をテトラヒドロフラン (50 ml)に溶解し、室温にて18時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をエタノール (50 ml)に溶解し、4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル酢酸 メチル エステル (2.46 g, 13.6 mmol)を加え、室温にて3時間攪拌した。その反応液に酸化水銀(II) (3.71 g, 17.1 mmol)を加え、3時間加熱還流した。室温まで放冷後、セライト濾過して濾液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (バイオタージ 40M、溶出溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=4:1〜1:1)で精製後、再結晶 (酢酸エチル-アセトン-n-ヘキサン系)して標記化合物 (1.24 g, 26%)を淡黄色針状結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.71 (5H, s), 7.02-7.18 (3H, m), 7.33-7.34 (1H, m), 7.45 (1H,d, J = 8.1 Hz), 8.18-8.24 (1H, m).
MS (LC-ESI) m/z: 337 (M++1).
[2-(2,3,4,-トリフルオロフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸の合成
[2-(2,3,4-トリフルオロフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸 メチルエステル (1.24 g, 3.69 mmol)をテトラヒドロフラン (13 ml)に溶解し、1 N 水酸化ナトリウム水溶液 (7.40 ml, 7.40 mmol)を加え、室温にて3時間攪拌した。反応液を氷―1 N 塩酸に注ぎ、析出した固体を吸引濾過で濾取し、減圧下で乾燥して標記化合物 (1.15 g, 97%)を無色粉末状固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.63 (2H, s), 7.11 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.34-7.41 (3H, m), 8.02 (1H, broad s), 10.84 (1H, broad s).
MS (LC-ESI) m/z: 323 (M++1).
トランス-4-[1-[[2-(2,3,4-トリフルオロフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
実施例 18の(工程 4)と類似の方法で、[2-(2,3,4,-トリフルオロフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物(収率 75%)を無色アモルファスとして製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14-1.44 (total 7H, series of m), 1.88-2.21 (total 9H, series of m), 2.48-2.78 (total 5H, m, including 3H, s, at δ 2.61), 3.11-3.67 (total 6H, m, including 3H, s, at δ 3.53), 3.74-3.94 (2H, m), 4.06-4.17 (4H, m), 7.01-7.19 (2H, m), 7.39-7.55 (3H, m), 8.17-8.22 (1H, m).
MS (LC-ESI) m/z: 633 (M++1).
トランス-4-[1-[[2-(2,3,4-トリフルオロフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例 18の(工程 5)と類似の方法で、トランス-4-[1-[[2-(2,3,4-トリフルオロフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルを用いて行うことにより標題物(収率 64%)を無色アモルファスとして製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.02-1.33 (4H, m), 1.74-2.08 (total 9H, series of m), 2.45-2.85 (total 5H, series of m), 3.06-3.83 (total 8H, series of m), 3.96-4.06 (2H, m), 7.06-7.08 (1H, m), 7.31-7.33 (3H, m), 8.02 (1H, broad s).
IR (ATR) cm-1: 1637, 1581, 1512, 1439, 1248, 953.
MS (LC-ESI) m/z: 605 (M++1).
Anal. Calcd for C30H35F3N4O6・1/2H2O: C, 58.72; H, 5.91; N, 9.13; F, 9.29.
Found: C, 58.95; H, 5.93; N, 8.77; F, 8.90.
トランス-4-{[(2S,5S)-1-{[2-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(1-ピペリジニルメチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
トランス-[1-( tert-ブトキシカルボニル)- (5S)-(1-ピペリジニルメチル) - (2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
トランス-[1-( tert-ブトキシカルボニル)- (5S)-ホルミル - (2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル(383 mg, 0.803 mmol) をエタノール(10 mL)に溶解し、ピペリジン (0.177 ml, 2.41 mmol) を加えて攪拌し、トルエンで共沸した。残渣をエタノール(10 mL)に溶解し、トリアセトキシボロヒドリド(511 mg, 0.511 mmol)を加えて室温で24時間攪拌した。反応溶液に飽和食塩水と酢酸エチルを加えて分液し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage社製 25M+:クロロホルム/メタノール、99 : 1 から 9 : 1、10 ml/min) にて精製し、無色油状の標題化合物 (335 mg, 92%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19-1.62 (20H, m), 1.88-2.54 (17H, m), 3.16-3.38 (2H, m), 3.63 (1H, ddd, J = 32.4, 9.3, 3.1 Hz), 3.72-3.81 (1H, m), 3.84-3.93 (1H, m), 4.07-4.14 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 453 (M++1).
トランス-4-{[(2S,5S)-1-{[2-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(1-ピペリジニルメチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸の合成
トランス-[1-( tert-ブトキシカルボニル)- (5S)-(1-ピペリジニルメチル) - (2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル (335 mg, 0.74 mmol) をジクロロメタン(10 ml) に溶解し、室温にてTFA(5 ml) を加えて3時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、トルエンにて3回共沸した。得られた残渣を DMF(4 ml) に溶解し、[2-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸 (263 mg, 0.740 mmol)、EDC (0.195 mL, 1.11 mmol)、TEA (0.309 mmol, 3.22 mmol) およびHOBt (20.0 mg, 0.150 mmol)を加えて室温で24時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタン(20 ml) と飽和食塩水(20 ml) の混合溶液に注ぎ、分液した。この操作を2回さらに繰り返した。全ての有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下に濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー(山善社製のHigh Flash L: 直径26ミリ、全長100ミリ、クロロホルム/メタノール、99:1 から 9:1) にて精製し、エステル体を得た。得られたエステル体をテトラヒドロフランとメタノールの混合溶媒(30 ml、2:1) に溶解して1規定水酸化ナトリウム水溶液(10 mL) を加えて室温で24時間攪拌した。反応溶液をクロロホルム(20 ml)で希釈し、1規定塩酸水溶液(10 ml) を加えて攪拌後に分液した。水層をクロロホルム/メタノール(9:1)の混合溶媒で2回抽出し、全ての有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下に濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー(山善株式会社製のHigh Flash L: 直径26ミリ、全長100ミリ、クロロホルム/メタノール/水、99 : 0.9: 0.1から 90 : 9 : 1、流速20 ml/min) にて精製し、得られた標題化合物の分画を濃縮した。得られた油状の標題化合物をクロロホルム/ヘキサン/ジエチルエーテルより析出させ、無色非晶質固体の標題化合物 (380 mg, 78%) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.84-2.33 (21H, m), 2.69-3.17 (2H, m), 3.23-3.59 (7H, m), 3.81-4.34 (2H, m), 7.14 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.64-7.66 (2H, m), 8.11-8.14 (1H, m), 9.45-9.72 (1H, m), 11.25-11.32 (1H, m).
IR (ATR) cm-1: 2935, 2859, 1635, 1571, 1450.
MS (ESI) m/z: 661 (M++1).
MS (FAB) m/z: 661 (M++1).
MS (FAB) m/z: 661.2383 (Calcd. for C33H40Cl2FN4O5: 661.2360).
Anal. Calcd for C33H39Cl2FN4O5・HCl・1.5H2O: C, 54.66; H, 5.98; Cl, 14.67; F, 2.62; N, 7.73.
Found: C, 54.50; H, 5.70; Cl, 14.33; F, 2.68; N, 7.62.
トランス-4-{[(2S,5S)-1-{[2-(4-クロロフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(1-ピペリジニルメチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸
実施例 70の(工程 2)と類似の方法で、[2-(4-クロロフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物(205 mg, 72%)を無色アモルファスとして製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03-1.61 (7H, m), 1.72-2.42 (16H, m), 3.03-3.05 (5H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 3.84 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.94-4.17 (2H, m), 7.09 (1H, d, J =8.3 Hz), 7.35-7.49 (5H, m), 7.78 (2H, d, J = 8.8 Hz), 10.76 (1H, s).
IR (ATR) cm-1: 2933, 2857, 1712, 1637, 1569.
MS (ESI) m/z: 609 (M++1).
MS (FAB) m/z: 609.2823 (calcd. for C33H42ClN4O5: 609.2844).
Anal. Calcd for. C33H41ClN4O5・0.9H2O・0.1hexane・0.1HCl: C, 63.31; H, 6.97; Cl,
6.12; N, 8.99. Found: C, 63.42; H, 7.01; Cl, 6.12; N, 8.46.
トランス-4-{[(2S,5S)-1-{[7-フルオロ-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(1-ピペリジニルメチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸
実施例 70の(工程 2)と類似の方法で、[7-フルオロ-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物(164 mg, 67%)を無色アモルファスとして製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11-2.22 (15H, m), 2.77-4.24 (17H, m), 7.10 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.20-7.26 (3H, m), 7.74-7.77 (2H, m), 8.14 (1H, s), 10.90 (1H, s).
IR (ATR) cm-1: 2938, 1716, 1637, 1579, 1508.
MS (ESI) m/z: 611 (M++1).
Anal. Calcd for. C33H40F2N4O5・1.6HCOOH・0.1TFA: C, 60.06; H, 6.27; F, 6.28; N, 8.05.Found: C, 59.80; H, 6.42; F, 6.25; N, 8.30.
トランス-4-{[(2S,5S)-1-{[4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(1-ピペリジニルメチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸
実施例 70の(工程 2)と類似の方法で、[4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物(119 mg, 49%)を無色アモルファスとして製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.07-2.20 (20H, m), 2.75-4.23 (12H, m), 7.02 (1H, dd, J = 11.0, 6.1 Hz), 7.22-7.28 (3H, m), 7.75-7.78 (2H, m), 10.81-10.83 (1H, m).
IR (ATR) cm-1: 2937, 2861, 1712, 1641, 1587, 1508.
MS (ESI) m/z: 611 (M++1).
Anal. Calcd for. C33H40F2N4O5・HCOOH・H2O: C, 60.52; H, 6.57; F, 5.63; N, 8.30.
Found: C, 60.30; H, 6.49; F, 5.92; N, 8.42.
トランス 4-{[(2S,5S)-1-{[4-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(1-ピペリジニルメチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸
実施例 70の(工程 2)と類似の方法で、[4-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物(144 mg, 47%)を無色アモルファスとして製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.07-2.19 (15H, m), 2.55-4.27 (20H, m), 6.90 (1H, dt, J = 3.2, 8.6 Hz), 7.00-7.10 (2H, m), 7.27 (1H, d, J = 10.8 Hz), 8.13-8.17 (1H, m), 10.09 (1H, s).
IR (ATR) cm-1: 3411, 2940, 2859, 1644, 1585.
MS (ESI) m/z: 641 (M++1).
Anal. Calcd for. C34H42F2N4O6・0.35HCOOH・0.65TFA: C, 58.58; H, 5.98; F, 10.27; N, 7.66. Found: C, 58.59; H, 5.72; F, 10.06; N, 7.57.
トランス-4-{[(2S,5S)-1-{[2-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(1-ピロリジニルメチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
トランス-[1-( tert-ブトキシカルボニル)- (5S)-(1-ピロリジニルメチル) - (2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
実施例 18の(工程 2)と類似の方法で、ピロリジンを用いて行うことにより標題物(294 mg, 84%)を無色油状物として製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17-1.31 (6H, m), 1.42-1.48 (9H, m), 1.60 (4H, br s), 1.75 (4H, br s), 1.87-2.08 (6H, m), 2.17-2.27 (1H, m), 2.41-2.66 (6H, m), 3.15-3.38 (2H, m), 3.63 (1H, ddd, J = 33.5, 9.1, 2.9 Hz), 3.75-3.83 (1H, m), 3.85-3.95 (1H, m), 4.11 (2H, ddd, J = 14.2, 7.1, 2.6 Hz).
MS (ESI) m/z: 439 (M++1).
トランス-4-{[(2S,5S)-1-{[2-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(1-ピロリジニルメチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸の合成
トランス-[1-( tert-ブトキシカルボニル)- (5S)-(1-ピロリジニルメチル) - (2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル (294 mg, 0.670 mmol) をジクロロメタン(10 ml) に溶解し、室温にてTFA(5 ml) を加えて3時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、トルエンにて3回共沸した。得られた残渣を DMF(4 ml) に溶解し、[2-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸(238 mg, 0.670 mmol)、EDC (0.176 mL, 1.01 mmol)、TEA (0.280 mmol, 2.01 mmol)およびHOBt (18.1 mg, 0.130 mmol)を加えて室温で24時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタン(20 ml)と飽和食塩水(20 ml) の混合溶液に注ぎ、分液した。この操作を2回さらに繰り返した。全ての有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下に濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー(山善社製のHigh Flash L: 直径26ミリ、全長100ミリ、クロロホルム/メタノール、99:1 から 9:1) にて精製し、エステル体を得た。得られたエステル体をテトラヒドロフランとメタノールの混合溶媒(30 ml、2 : 1) に溶解して1規定水酸化ナトリウム水溶液(10mL) を加えて室温で24時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタン(20 ml) で希釈し、1規定塩酸水溶液(10 ml) を加えて攪拌後に分液した。水層をクロロホルム/メタノール(9:1)の混合溶媒で2回抽出し、全ての有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下に濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー(山善社製のHighFlash L: 直径26ミリ、全長100ミリ、クロロホルム/メタノール/水、99 : 0.9:0.1から 90:9:1、流速20 ml/min) にて精製し、得られた標題化合物の分画を濃縮した。得られた油状の標題化合物をクロロホルム/ヘキサン/ジエチルエーテルより析出させ、無色非晶質固体の標題化合物 (335 mg, 77%) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06-1.40 (4H, m), 1.88-2.21 (12H, m), 3.08-4.24 (15H, m), 7.11-7.17 (1H, m), 7.30 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.65 (2H, s), 8.11-8.13 (1H, m), 11.27 (1H, br s).
IR (ATR) cm-1: 2937, 2861, 1637, 1571, 1450.
MS (ESI) m/z: 647 (M++1).
MS (FAB) m/z: 647 (M++1).
MS (FAB) m/z: 647.2236 (Calcd. for C32H38Cl2FN4O5: 647.2203).
Anal. Calcd for C32H37Cl2FN4O5・HCl・1.5H2O: C, 54.05; H, 5.81; Cl, 14.96; F, 2.67; N, 7.88.
Found: C, 53.68; H, 5.42; Cl, 15.20; F, 3.43; N, 7.62.
トランス-4-{[(2S,5S)-1-{[2-(4-クロロフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(1-ピロリジニルメチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸
実施例 75の(工程2)と類似の方法で、[2-(4-クロロフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物(217 mg, 76%)を無色アモルファスとして製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.00-1.41 (4H, m), 1.59-2.20 (8H, m), 2.34-2.64 (5H, m), 3.16-3.48 (9H, m), 3.68 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.83 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.94-4.18
(2H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.35-7.39 (2H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.8 Hz),
7.78 (2H, d, J = 8.8 Hz), 10.75 (1H, br s).
IR (ATR) cm-1: 2933, 2857, 1637, 1569, 1236.
MS (ESI) m/z: 595 (M++1).
Anal. Calcd for. C32H39ClN4O5・2.0H2O・0.1hexane・0.2Et2O: C, 61.30; H, 7.12; Cl, 5.42; N, 8.56.
Found: C, 61.51; H, 6.75; Cl, 5.31; N, 8.16.
トランス-4-{[(2S,5S)-1-{[7-フルオロ-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(1-ピロリジニルメチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸
実施例 75の(工程 2)と類似の方法で、[7-フルオロ-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸を用いて行うことにより標題物(154 mg, 68%)を無色アモルファスとして製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.08-1.41 (4H, m), 1.74-2.22 (13H, m), 2.66-4.27 (13H, m), 7.08-7.13 (1H, m), 7.21-7.26 (3H, m), 7.73-7.79 (2H, m), 10.91 (1H, s).
IR (ATR) cm-1: 2935, 2859, 1639, 1579, 1508.
MS (ESI) m/z: 597 (M++1).
Anal. Calcd for. C32H38F2N4O5・1.6HCOOH・0.1TFA: C, 59.55; H, 6.11; F, 6.41; N, 8.22. Found: C, 59.71; H, 6.31; F, 6.21; N, 8.51.
トランス-4-{[(2S,5S)-1-{[4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(1-ピロリジニルメチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸
実施例 75の(工程2)と類似の方法で、[4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸を用いて行うことにより標題物(127 mg, 53%)を無色アモルファスとして製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.07-1.38 (4H, m), 1.76-2.20 (16H, m), 2.80-4.21 (10H, m), 7.02 (1H, dd, J = 11.3, 3.7 Hz), 7.22-7.28 (4H, m), 7.74-7.80 (2H, m), 10.80-10.84 (1H, m).
IR (ATR) cm-1: 2935, 2859, 1716, 1641, 1587, 1508.
MS (ESI) m/z: 597 (M++1).
Anal. Calcd for. C32H38F2N4O5・1.5HCOOH・0.1TFA: C, 59.78; H, 6.12; F, 6.45; N, 8.27. Found: C, 59.60; H, 6.28; F, 6.49; N, 8.54.
トランス 4-{[(2S,5S)-1-{[4,7-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(1-ピロリジニルメチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸
実施例 75の(工程2)と類似の方法で、[4,7-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸を用いて行うことにより標題物(116 mg, 47%)を無色アモルファスとして製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.08-1.41 (3H, m), 1.61-2.24 (16H, m), 2.50-4.19 (11H, m), 7.03-7.10 (1H, m), 7.26 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.72-7.77 (2H, m), 8.14 (1H, s), 11.05 (1H, s).
IR (ATR) cm-1: 2937, 2859, 1643, 1592, 1508.
MS (ESI) m/z: 615 (M++1).
Anal. Calcd for. C32H37F3N4O5・0.75HCOOH・0.2TFA: C, 59.25; H, 5.80; F, 10.18; N, 8.34. Found: C, 59.26; H, 5.99; F, 10.03; N, 8.24.
トランス 4-{[(2S,5S)-1-{[2-(3,4-ジフルオロフェニルアミノ)-4,7-ジフルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(1-ピロリジニルメチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸
実施例 75の(工程2)と類似の方法で、[4,7-ジフルオロ-2-(3,4-ジフルオロフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸を用いて行うことにより標題物(129 mg, 51% )を無色アモルファスとして製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.07-1.41 (4H, m), 1.68-2.21 (13H, m), 2.49-4.21 (13H, m), 7.09 (1H, dq, J = 10.4, 2.5 Hz), 7.43-7.53 (2H, m), 7.82-7.89 (1H, m), 8.14 (1H,s), 11.29 (1H, s).
IR (ATR) cm-1: 2938, 2861, 1644, 1594, 1513.
MS (ESI) m/z: 633 (M++1).
Anal. Calcd for. C32H36F4N4O5・0.5HCOOH・0.4TFA: C, 57.03; H, 5.38; F, 14.09; N,7.99.
Found: C, 57.09; H, 5.41; F, 13.82; N, 7.93.
トランス 4-{[(2S,5S)-1-{[4-フルオロ-2-(2-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(1-ピロリジニルメチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸
実施例 75の(工程2)と類似の方法で、[4-フルオロ-2-(5-メチル-2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物(120 mg, 48%)を無色アモルファスとして製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.07-1.38 (4H, m), 1.71-2.20 (13H, m), 2.30 (3H, s), 2.49-4.19 (16H, m), 6.92 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.95-7.01 (2H, m), 7.21 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.87 (1H, s), 8.14 (1H, s), 9.67-9.71 (1H, m).
IR (ATR) cm-1: 3407, 2938, 2861, 1643, 1587.
MS (ESI) m/z: 623 (M++1).
Anal. Calcd for. C34H43F1N4O6・0.5HCOOH・0.4TFA: C, 61.33; H, 6.47; F, 6.05; N, 8.10. Found: C, 61.38; H, 6.48; F, 5.88; N, 8.05.
トランス 4-{[(2S,5S)-1-{2-[2-(4-クロロフェニルアミノ)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(4-チオモルホリニルメチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
トランス-[1-( tert-ブトキシカルボニル)- (5S)-(4-チオモルフォリニルメチル) - (2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
実施例18の(工程 2)の類似の方法で、チアモルフォリンを用いて行うことにより標題物(80%)を無色油状物として製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17-1.29 (5H, m), 1.40-1.50 (11H, m), 1.60 (2H, s), 1.82-2.27 (10H, m), 2.50-2.91 (8H, m), 3.16-3.39 (2H, m), 3.62 (1H, ddd, J = 29.4, 9.6, 3.7 Hz), 3.69-3.90 (1H, m), 4.08-4.15 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 471 (M++1).
トランス 4-{[(2S,5S)-1-{[2-(4-クロロフェニルアミノ)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(4-チオモルホリニルメチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸の合成
トランス-[1-( tert-ブトキシカルボニル)- (5S)-(4-チオモルフォリニルメチル) - (2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルを実施例75の(工程 2)と類似の方法で、[7-フルオロ2-(4-クロロフェニルアミノ)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸を用いて行うことにより標題物(65 mg, 25%)を無色アモルファスとして製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06-1.41 (5H, m), 1.76-2.36 (11H, m), 2.54-4.16 (14H, m), 7.08-7.14 (1H, m), 7.24 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.76 (2H,d, J = 9.1 Hz), 10.99 (1H, s).
IR (ATR) cm-1: 2935, 2859, 1637, 1575, 1492.
MS (ESI) m/z: 645 (M++1).
Anal. Calcd for. C32H38ClFN4O5S・0.25HCOOH・0.15TFA: C, 58.02; H, 5.78; Cl, 5.26; F, 4.09; N, 8.32; S, 4.76.
Found: C, 57.75; H, 5.54; Cl, 5.53; F, 3.96; N, 8.28; S, 4.83.
トランス 4-{[(2S,5S)-1-{[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(4-チオモルホリニルメチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸
トランス-[1-( tert-ブトキシカルボニル)- (5S)-(4-チオモルフォリニルメチル) - (2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルを実施例75の(工程 2)と類似の方法で、[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物(134 mg, 53%)を無色アモルファスとして製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.09-1.39 (5H, m), 1.76-2.20 (11H, m), 2.30 (3H, s), 2.54-4.16 (14H, m), 6.90 (1H, dt, J = 2.2, 8.6 Hz), 7.10 (1H, q, J = 6.8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.26 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.92 (1H, d, J = 10.8 Hz), 10.03 (1H, s).
IR (ATR) cm-1: 2935, 2861, 1718, 1637, 1610, 1577.
MS (ESI) m/z: 643 (M++1).
Anal. Calcd for. C33H40F2N4O5S・0.25HCOOH・0.15TFA: C, 60.02; H, 6.10; F, 6.93; N, 8.35; S, 4.78.
Found: C, 59.88; H, 5.89; F, 6.77; N, 8.43; S, 4.77.
トランス 4-{[(2S,5S)-1-{[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(4-チオモルホリニルメチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸
トランス-[1-( tert-ブトキシカルボニル)- (5S)-(4-チオモルフォリニルメチル) - (2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルを実施例75の(工程 2)と類似の方法で、[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物(112 mg, 42%)を無色アモルファスとして製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06-1.41 (4H, m), 1.74-2.38 (13H, m), 3.22-3.54 (16H, m), 6.89 (1H, dt, J = 3.4, 8.3 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 5.1, 9.1 Hz), 7.13 (1H, t, J =
6.1 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 10.8, 2.9 Hz), 10.15 (1H, s).
IR (ATR) cm-1: 3403, 2935, 2859, 1641, 1579.
MS (ESI) m/z: 659 (M++1).
Anal. Calcd for. C33H40F2N4O6S・0.75HCOOH: C, 58.47; H, 6.03; F, 5.48; N, 8.08; S, 4.63. Found: C, 58.59; H, 5.78; F, 5.62; N, 8.18; S, 4.73.
トランス 4-{[(2S,5S)-1-{[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(4-チオモルホリニルメチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸
トランス-[1-( tert-ブトキシカルボニル)- (5S)-(4-チオモルフォリニルメチル) - (2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルを実施例75の(工程 2)と類似の方法で、[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物(93 mg, 36%)を無色アモルファスとして製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06-1.41 (4H, m), 1.76-2.46 (10H, m), 2.56-4.20 (19H, m), 6.99-7.14 (4H, m), 7.18 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.12 (1H, d, J = 7.8 Hz), 9.84 (1H,
s).
IR (ATR) cm-1: 3413, 2935, 2859, 1720, 1637, 1577.
MS (ESI) m/z: 641 (M++1).
Anal. Calcd for. C33H41FN4O6S・0.5HCOOH・0.5TFA: C, 59.95; H, 6.28; F, 3.66; N, 8.30; S, 4.75.
Found: C, 60.13; H, 6.07; F, 3.84; N, 8.41; S, 4.82.
トランス 4-{[(2S,5S)-1-{[4,7-ジフルオロ-2-(2-メチルフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(4-チオモルホリニルメチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸
トランス-[1-( tert-ブトキシカルボニル)- (5S)-(4-チオモルフォリニルメチル) - (2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルを実施例75の(工程 2)と類似の方法で、[4,7-ジフルオロ-2-(2-メチルフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸を用いて行うことにより標題物(110 mg, 43%)を無色アモルファスとして製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.07-1.39 (4H, m), 1.76-2.20 (9H, m), 2.30 (3H, s), 2.54-4.15 (17H, m), 6.99-7.05 (1H, m), 7.14 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.27 (2H, t, J = 6.7 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.3 Hz), 10.09 (1H, s).
IR (ATR) cm-1: 2935, 2859, 1637, 1589.
MS (ESI) m/z: 643 (M++1).
Anal. Calcd for. C33H40F2N4O5S・0.75HCOOH: C, 59.85; H, 6.18; F, 5.61; N, 8.27; S, 4.73. Found: C, 60.04; H, 5.93; F, 5.60; N, 8.47; S, 4.82.
トランス 4-{[(2S,5S)-1-{[2-(4-クロロ-2-メトキシフェニルアミノ)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(4-チオモルホリニルメチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸
トランス-[1-( tert-ブトキシカルボニル)- (5S)-(4-チオモルフォリニルメチル) - (2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル実施例75の(工程 2)と類似の方法で、[2-(4-クロロ-2-メトキシフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物(107 mg, 40% )を無色アモルファスとして製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11-1.39 (5H, m), 1.78-2.33 (10H, m), 2.54-4.17 (18H, m), 7.07-7.12 (2H, m), 7.16 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.19 (1H,d, J = 8.6 Hz), 10.01 (1H, s).
IR (ATR) cm-1: 3415, 2938, 2859, 1637, 1577.
MS (ESI) m/z: 675 (M++1).
Anal. Calcd for. C33H40ClFN4O6S・0.4HCOOH・0.2TFA: C, 56.67; H, 5.61; Cl, 4.93; F, 4.20; N, 7.82; S, 4.48.
Found: C, 56.88; H, 5.61; Cl, 4.93; F, 4.20; N, 7.90; S, 4.54.
トランス 4-{[(2S,5S)-1-{[4-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(4-チオモルホリニルメチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸
トランス-[1-( tert-ブトキシカルボニル)- (5S)-(4-チオモルフォリニルメチル) - (2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルを実施例75の(工程 2)と類似の方法で、[4-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物(102 mg, 40% )を無色アモルファスとして製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.07-1.37 (4H, m), 1.75-2.18 (10H, m), 2.29 (3H, s), 2.44-4.14 (16H, m), 6.91 (1H, dt, J = 2.7, 8.3 Hz), 7.01 (1H, d, J = 11.5 Hz), 7.21-7.30 (2H, m), 7.85 (1H, dd, J = 11.3, 2.7 Hz), 9.98 (1H, s).
IR (ATR) cm-1: 2937, 2861, 1714, 1643, 1583.
MS (ESI) m/z: 643 (M++1).
Anal. Calcd for. C33H40F2N4O5S・0.5HCOOH・0.1TFA: C, 59.77; H, 6.12; F, 6.45; N,8.27; S, 4.74.
Found: C, 59.86; H, 5.91; F, 6.42; N, 8.45; S, 4.82.
トランス 4-{[(2S,5S)-1-{[4-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル}-5-(4-チオモルホリニルメチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}シクロヘキサンカルボン酸
トランス-[1-( tert-ブトキシカルボニル)- (5S)-(4-チオモルフォリニルメチル) - (2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルを実施例75の(工程 2)と類似の方法で、[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物(132 mg, 50%)を無色アモルファスとして製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03-1.39 (4H, m), 1.75-2.38 (11H, m), 2.54-4.14 (18H, m), 6.90 (1H, dt, J = 3.2, 8.6 Hz), 7.03 (1H, d, J = 11.3 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 9.1, 5.1 Hz), 7.27 (1H, s), 8.15 (1H, dq, J = 10.9, 1.6 Hz), 10.08 (1H, d, J = 6.1 Hz).
IR (ATR) cm-1: 3413, 2937, 2861, 1718, 1644, 1585.
MS (ESI) m/z: 659 (M++1).
Anal. Calcd for. C33H40F2N4O6S・0.5HCOOH: C, 59.02; H, 6.00; F, 5.57; N, 8.22; S, 4.70. Found: C, 58.72; H, 5.81; F, 5.86; N, 8.20; S, 4.81.
トランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(3R)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
1-(tert-ブトキシカルボニル)-(3R)-フルオロピロリジンの合成
窒素気流下、200 mlのナス型フラスコに1-(tert-ブトキシカルボニル)-(3S)-ピロリジノール (市販:ランカスター社など) (4.31 g, 23.0 mmol) を入れ、ジクロロメタン (40ml) を加えて溶解後、ドライアイス-アセトン冷攪拌下にて [ビス(2-メチルトキシエチル)アミノ]サルファ− トリフルオライド (DAST)(市販、アルドリッチ) (5.0 ml, 27.1 mmol) を滴下した。反応混合液はさらに同温度で冷攪拌下で3 時間攪拌した。反応混合液をゆっくりと室温まで昇温させ、室温でされに15時間攪拌した後、反応液に氷水を加えてジクロロメタンにて抽出した。抽出液を水洗した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン-酢酸エチル (5:1, v/v) 溶出部より得た分画を減圧濃縮・乾燥して標記化合物 (2.87 g, 15.2 mmol, 66%) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.85-2.08 (1H, m), 2.16-2.27 (1H, m), 3.76-3.39 (total 4H, series of m), 5.13-5.28 (1H, m).
(3R)-フルオロピロリジン 塩酸塩の合成
100 mlのナス型フラスコに1-(tert-ブトキシカルボニル)-(3R)-フルオロピロリジン (2.87 g, 15.2 mmol) を入れ、4 N 塩酸 / 1, 4-ジオキサン (16.0 ml, 64.0 mmol) を加えて室温で 5 時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、減圧乾燥して標記化合物 (1.95 g,quant) を褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.98-2.27 (total 2H, m), 3.20 (1H, td, J = 11.2, 7.2 Hz), 3.27-3.47 (total 3H, series of m), 5.36 and 5.50 (total 1H, each t, each J = 3.8 Hz), 9.78 (2H, s).
トランス4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-(5S)-[(3S)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
200 mlのナス型フラスコにトランス4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-(5S)-ホルミル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル (実施例 18の工程 1で製造した化合物) (1.00 g, 2.61 mmol) および (3R)-フルオロピロリジン 塩酸塩 (1.27 g, 10.18 mmol) を入れ、トルエン (50 ml×3) を加えて共沸した。放冷後、残渣にテトラヒドロフラン (32 ml) を加えて溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (1.66 g, 7.82 mmol) を加え、メタノール (1 ml) を加えて室温で2時間攪拌した。反応液を約半量まで減圧濃縮し、飽和重曹水 (70 ml) を加えて酢酸エチル (100 ml×3) にて抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム-酢酸エチル (5:1, v/v) で流した後、クロロホルム-メタノール (10:1, v/v) 溶出部より得た分画を減圧下に濃縮・乾燥して標記化合物 (1.10 g, 2.40 mmol, 93%) を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.17-1.29 (total 5H, series of m), 1.41-1.55 (total 11H, series of m), 1.55-2.27 (total 12H, series of m), 2.41-3.07 (total 5H, series of m), 3.15-4.05 (total 5H, series of m), 4.08-4.15 (2H, m), 5.04-5.24 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 457 (M++1).
トランス4-[(5S)-[(3R)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル 二塩酸塩の合成
トランス4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-(5S)-[(3S)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル (1.10 g, 2.40 mmol) に 4規定塩酸 / 1,4-ジオキサン溶液 (4.0 ml, 16.0 mmol) を加えて室温で 14.5 時間攪拌した。反応液を減圧濃縮・乾燥して標記化合物 (1.02 g, 2.37 mmol, 99%) を暗褐色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.22-1.52 (total 7H, series of m, including 3H, t, J= 7.1 Hz, δ 1.24), 1.79-2.86 (total 12H, series of m), 3.33-4.60 (total 13H, series of m, including 2H, q, J = 7.1 Hz, δ 4.11), 5.37-5.69 (1H, m), 8.96-9.58 (1H, m), 9.82-10.75 (1H, m), 11.23-12.00 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 357 (M+-2HCl).
トランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(3R)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
100 mlのナス型フラスコに[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸 (161 mg, 0.51 mmol) とトランス4-[(5S)-[(3R)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル・2塩酸塩 (218 mg, 0.51 mmol)を入れ、N,N-ジメチルホルムアミド (3 ml) を加えて溶解後、EDC・HCl (145 mg, 0.76 mmol), HOBt・H2O (116 mg, 0.76 mmol), および トリエチルアミン (247 μl, 1.77 mmol) を加えて室温で 19 時間攪拌した。反応液に氷水 (70 ml) を加えて酢酸エチル (100ml×2) にて抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水 (100 ml×2) にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣を最少量のジクロロメタンに溶解して薄層クロマトグラフィー (Merck silica gel 60 F254, 2 mm) に付した。これをクロロホルム-酢酸エチル (5:1, v/v) で展開した後、クロロホルム-メタノール (30:1, v/v) にて展開し、目的スポット部分を掻き取りクロロホルム-メタノール (5:1, v/v) で抽出した。抽出液を減圧下に濃縮・乾燥して標記化合物 (150 mg, 0.23 mmol, 45%) を淡褐色固体として得た。
IR (ATR) ν: 2939, 1726, 1637, 1610, 1576 cm-1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.10-1.54 (total 7H, series of m), 1.89-2.32 (total 13H, series of m, including total 3H, each s, δ 2.29 and 2.30), 2.42-3.07 (total 6H, series of m), 3.09-3.31 (1H, m), 3.38-3.94 (total 5H, series of m), 4.05-4.26 (total 4H, series of m), 5.00-5.27 (1H, m), 6.74 (1H, td, J = 8.2, 2.7 Hz), 7.05-7.24 (total 3H, series of m), 7.49 (1H, br s), 7.99-8.05 (1H, m).
Anal. Calcd for C35H43F3N4O5・0.75 H2O: C, 62.72; H, 6.69; N, 8.36. Found: C, 62.77; H, 6.51; N, 8.45.
MS (LC-MS) m/z: 657 (M++1).
トランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(3R)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸の合成
100 mlのナス型フラスコにトランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(3R)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル (121 mg, 0.18 mmol) を入れ、テトラヒドロフラン(2.5 ml) を加えて溶解後、 0.25 N水酸化ナトリウム水溶液 (2.5 ml, 0.62 mmol) を加え,室温にて14時間攪拌した。反応液を減圧濃縮したのち1 N 塩酸水溶液で中和し、水を加えてクロロホルム-メタノール (5:1, v/v) にて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた濃縮残渣を最少量のクロロホルムに溶解して薄層クロマトグラフィー (Merck silica gel 60 F254, 2 mm) に付した。これをクロロホルム-メタノール (10:1, v/v) にて展開し、目的スポット部分を掻き取りクロロホルム-メタノール-水 (7:3:1, v/v,下層) で抽出した。抽出液を減圧下に濃縮・乾燥した後、クロロホルム1 mlに溶解し、酢酸エチル2 mlを加えて希釈した後n-ヘキサン50 mlを加えて白色沈殿を析出させた。沈殿をろ過乾燥して標記化合物 (78 mg, 0.12 mmol, 69%) を白色結晶性粉末として得た。
IR (ATR) ν: 2935, 1639, 1610, 1577 cm-1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.10-1.53 (total 5H, series of m), 1.91-2.31 (total 14H, series of m, including 3H, s, δ 2.27), 2.55-3.98 (total 10H, series of m),
4.08-4.30 (2H, m), 5.02-5.26 (1H, m), 6.74 (1H, td, J = 8.2, 2.5 Hz), 7.01-7.16(total 3H, series of m), 7.76-7.82 (1H, m), 8.28 (2H, br s).
Anal. Calcd for C33H39F3N4O5・0.5 H2O: C, 62.16; H, 6.32; N, 8.79. Found: C, 62.08; H, 6.25; N, 8.61.
MS (LC-MS) m/z: 629 (M++1).
トランス4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5 S) - [(3R)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
トランス4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5 S) - [(3R)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
実施例 90の(工程 5)と類似の方法で、 [2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸 を用いて行うことにより標題物 (267 mg, 0.42 mmol, 93%) を淡褐色固体として得た。
IR (ATR) ν: 2939, 1726, 1637, 1608, 1572 cm-1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.98-1.43 (total 7H, series of m), 1.62-4.32 (total 29H, series of m), 4.89-5.16 (1H, m), 6.63 (1H, td, J = 8.1, 2.7 Hz), 6.96-7.31 (total 4H, series of m), 7.46-7.66 (1H, m), 7.85-7.92 (1H, m).
Anal. Calcd for C35H44F2N4O5・0.5 H2O: C, 64.90; H, 7.00; N, 8.65.
Found: C, 64.73; H, 6.76; N, 8.42.
MS (LC-MS) m/z: 639 (M++1).
トランス4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5 S) - [(3R)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例 90の(工程 6)と類似の方法で、トランス4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5 S) - [(3R)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルを用いて行うことにより標題物 (130 mg, 0.21 mmol, 53%) を白色結晶性粉末として得た。
IR (ATR) ν: 2935, 1637, 1608, 1572 cm-1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.05-1.52 (total 5H, series of m), 1.71-2.31 (total 14H, series of m), 2.48-3.95 (total 10H, series of m), 4.00-4.26 (total 2H, series of m), 5.02-5.27 (1H, m), 6.70-6.77 (1H, m), 7.06-7.15 (2H, m), 7.27-7.37 (total 3H, series of m), 7.64-7.74 (1H, m), 9.49 (1H, br s).
Anal. Calcd for C33H39F3N4O5・0.5 H2O: C, 62.16; H, 6.32; N, 8.79. Found: C, 62.08; H, 6.25; N, 8.61.
MS (LC-MS) m/z: 611 (M++1). (CH851401)
トランス4-[1-[[2-(4-フルオロフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(3R)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
トランス4-[1-[[2-(4-フルオロフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(3R)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
実施例 90の(工程 5)と類似の方法で、 [2-(4-フルオロフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて行うことにより標題物 (225 g, 0.36 mmol, 76%) を淡褐色固体として得た。
IR (ATR) ν: 2937, 1728, 1639, 1608, 1575 cm-1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:
0.86-1.52 (total 7H, series of m), 1.72-3.25 (total 17H, series of m), 3.32-4.30(total 9H, series of m), 4.96-5.26 (1H, m), 6.98-7.06 (total 3H, series of m), 7.29-7.43 (2H, m), 7.61-7.67 (2H, m), 9.36 (1H, br s).
Anal. Calcd for C34H42F2N4O6・ 0.5 H2O: C, 64.44; H, 6.84; N, 8.84. Found: C, 64.79; H, 6.64; N, 8.46.
MS (LC-MS) m/z: 625 (M++1).
トランス4-[1-[[2-(4-フルオロフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(3R)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例 90の(工程 6)と類似の方法で、トランス4-[1-[[2-(4-フルオロフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(3R)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルを用いて行うことにより標題物 (120 mg, 0.20 mmol, 57%) を白色結晶性粉末として得た。
IR (ATR) ν: 2937,1639,1575, 1508 cm-1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.95-1.49 (total 5H, series of m), 1.75-2.27 (total 11H, series of m), 2.47-3.95 (total 10H, series of m), 4.02-4.27 (2H, m), 5.01-5.26 (1H, m), 6.97-7.10 (total 4H, series of m), 7.22-7.41 (2H, m), 7.45-7.51 (2H, m).
Anal. Calcd for C32H38F2N4O5・ H2O: C, 62.53; H, 6.56; N, 9.11.
Found: C, 62.78; H, 6.36; N, 8.91.
MS (LC-MS) m/z: 597 (M++1).
トランス4-[1-[[2-(4-クロロフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(3R)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
トランス4-[1-[[2-(4-クロロフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(3R)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
実施例 90の(工程 5)と類似の方法で、 [2-(4-クロロフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物 (138 mg, 0.22 mmol, 42%)を淡褐色固体として得た。
IR (ATR) ν: 2939, 1726, 1637, 1601, 1572 cm-1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.04-1.53 (total 7H, series of m), 1.74-3.68 (total 20H, series of m), 3.72-3.95 (2H, m), 4.02-4.27 (total 4H, series of m), 4.95-5.26 (1H, m), 7.01 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.25-7.34 (3H, series of m), 7.42 (1H, s),
7.61 (2H, dd, J = 8.3, 7.1 Hz), 9.25 (1H, br s).
Anal. Calcd for C34H42ClFN4O5・ 0.75 H2O: C, 62.38; H, 6.70; N, 8.56.
Found: C, 62.30; H, 6.56; N, 8.27.
MS (LC-MS) m/z: 641 [(M++1), 35Cl], 642 (M++2).
トランス4-[1-[[2-(4-クロロフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(3R)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例 90の(工程 6)と類似の方法で、トランス4-[1-[[2-(4-クロロフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(3R)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルを用いて行うことにより標題物 (86 mg, 014 mmol, 74%) を白色粉末として得た。
IR (ATR) ν: 2939,1637,1601, 1571 cm-1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.00-1.50 (total 4H, series of m), 1.78-2.32 (total 10H, series of m), 2.52-4.30 (total 12H, series of m), 5.01-5.27 (1H, m), 7.02-7.10 (1H, m), 7.24-7.32 (total 5H, series of m), 7.35-7.42 (1H, m), 7.46-7.53 (2H, m), 8.50 (1H, s).
Anal. Calcd for C32H38ClFN4O5・ 0.75 H2O: C, 61.34; H, 6.35; N, 8.94.
Found: C, 61.34; H, 6.35; N, 8.94.
MS (LC-MS) m/z: 613 [(M++1), 35Cl], 614 (M++2).
トランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(3R)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
トランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(3R)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
実施例 90の(工程 5)と類似の方法で、 [7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物 (190 mg, 0.29 mmol, 66%) を白色固体として得た。
IR (ATR) ν: 2939, 1726, 1635, 1577 cm-1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.10-1.54 (total 7H, series of m), 1.70-3.07 (total 16H, series of m), 3.09-3.29 (1H, m), 3.35-3.97 (total 8H, series of m), 4.00-4.23 (total 4H, series of m), 5.01-5.25 (1H, m), 6.88-6.93 (1H, m), 7.00-7.19 (total 3H, series of m), 7.21-7.26 (1H, m), 7.77 (1H, br s), 8.41-8.36 (1H, m).
Anal. Calcd for C35H44F2N4O6・ H2O: C, 62.49; H, 6.89; N, 8.33.
Found: C, 62.33; H, 6.59; N, 8.02.
MS (LC-MS) m/z: 655 (M++1).
トランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(3R)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例 90の(工程 6)と類似の方法で、トランス4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(3R)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルを用いて行うことにより標題物 (98 mg, 0.15 mmol, 56%) を白色粉末として得た。
IR (ATR) ν: 2939, 1714, 1637, 1577 cm-1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.11-1.54 (total 5H, series of m), 1.90-2.32 (total 11H, series of m), 2.46-3.28 (total 6H, series of m), 3.36-3.51 (1H, m), 3.52-4.25 (total 8H, series of m, including 3H, s, δ 3.93), 5.03-5.26 (1H, m), 6.90-6.94 (1H, m), 7.01-7.18 (total 3H, series of m), 7.22-7.27 (2H, m), 8.37-8.32 (1H,m).
Anal. Calcd for C33H40F2N4O6・0.25 H2O: C, 62.79; H, 6.47; N, 8.88.
Found: C, 62.64; H, 6.47; N, 8.63.
MS (LC-MS) m/z: 627 (M++1).
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(4S)-フルオロ-(2S)-メトキシメチル-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
1-(tert-ブトキシカルボニル)-(4S)-フルオロ-(2S)-メトキシメチルピロリジンの合成
100 mlのナス型フラスコに1-(tert-ブトキシカルボニル)-(4S)-フルオロ-(2S)-ヒドロキシメチルピロリジン (中山ら、WO 2001-000206およびWO 2002-053534に記載) (2.01 g,9.18 mmol) を入れ、N,N-ジメチルホルムアミド (10 ml) を加えて溶解後、ヨウ化メチル (市販) (857 μl, 13.8 mmol) を加え、氷冷攪拌下にて水素化ナトリウム (市販、55%) (801 mg, 18.3 mmol) を加え、室温で1.5 時間攪拌した。反応液に水(80 ml) を加えてトルエン (80 ml×2) にて抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水 (60 ml) で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン-酢酸エチル (4:1, v/v) 溶出部より得た分画を減圧濃縮・乾燥して標記化合物 (2.00 g, 8.59 mmol, 94%) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.98-2.17 (1H, m), 2.39 (1H, dd, J = 20.3, 15.0 Hz), 3.31 (1H, ddd, J = 9.8, 8.6, 1.5 Hz), 3.37 (3H, s), 3.53-3.73 (total 3H, series of m), 4.02-4.15 (1H, m), 5.13-5.29 (1H, m).
(4S)-フルオロ-(2S)-メトキシメチルピロリジン 塩酸塩の合成
100 mlのナス型フラスコに1-(tert-ブトキシカルボニル)-(4S)-フルオロ-(2S)-メトキシメチルピロリジン (2.00 g, 8.59 mmol)を入れ、4 N 塩酸 / 1, 4-ジオキサン (10.0 ml, 40.0 mmol) を加えて室温で 3.5 時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、減圧乾燥して標記化合物 (1.46 g, quant) を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.20 (1H, dd, J = 21.7, 15.4 Hz), 2.57-2.40 (1H, m), 3.45 (3H, s), 3.54-3.90 (total 4H, series of m), 4.07-4.16 (1H, m), 5.30-5.47(1H, m), 9.51 (1H, br s), 10.51 (1H, br s).
トランス-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-(5S)-[(4S)-フルオロ-(2S)-メトキシメチル-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
200 mlのナス型フラスコにトランス-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-(5S)-ホルミル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル (1.00 g, 2.61 mmol)および(4S)-フルオロ-(2S)-メトキシメチルピロリジン塩酸塩 (2.21 g, 13.05 mmol) を入れ、トルエン(50 ml×3)を加えて共沸した。放冷後、残渣にテトラヒドロフラン (20 ml) を加えて溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (1.66 g, 7.82 mmol) を加え、メタノール (1 ml) を加えて室温で15時間攪拌した。反応液を約半量まで減圧濃縮し、水 (70ml) を加えて酢酸エチル (100ml×2) にて抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン:酢酸エチル (2:1, v/v) 溶出部より得た分画を減圧濃縮・乾燥して標記化合物 (1.13 g, 2.25 mmol, 86%) を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.03-1.31 (total 6H, series of m, including 3H, td, J = 7.1, 2.0 Hz, δ 1.24), 1.39-1.53 (total 11H, series of m), 1.74-2.09 (total 8H, series of m), 2.19-2.71 (total 6H, series of m), 3.16-3.50 (total 9H, series
of m), 3.64 (1H, ddd, J = 34.2, 9.0, 3.4 Hz), 3.70-3.91 (2H, m), 4.11 (2H, ddd,J = 14.2, 7.1, 2.9 Hz), 5.01-5.20 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 501 (M++1).
トランス-4-[(5S)-[(4S)-フルオロ-(2S)-メトキシメチル-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル 2塩酸塩の合成
トランス-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-(5S)-[(4S)-フルオロ-(2S)-メトキシメチル-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル (1.13 g, 2.25 mmol) に 4規定塩酸 / 1,4-ジオキサン溶液 (6.0 ml, 24.0 mmol) を加えて室温で 1.5 時間攪拌した。反応液を減圧濃縮・乾燥して標記化合物 (1.08 g, quant) を暗褐色油状物として得た。本化合物はこれ以上の精製を行わず次の反応に用いた。
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(4S)-フルオロ-(2S)-メトキシメチル-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
100 mlのナス型フラスコに[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸 (135 mg, 0.43 mmol) とトランス-4-[(5S)-[(4S)-フルオロ-(2S)-メトキシメチル-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル 2塩酸塩 (202 mg, 0.43 mmol)を入れ、N,N-ジメチルホルムアミド (4 ml)を加えて溶解後、EDC・HCl (122 mg, 0.64 mmol), HOBt・H2O (98 mg, 0.64 mmol), および トリエチルアミン (208 μl, 1.49 mmol) を加えて室温で 15 時間攪拌した。反応液に水 (70 ml) を加えて酢酸エチル (100 ml×2) にて抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水 (100ml×2) にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、トルエンを加えて共沸し、得られた濃縮残渣を最少量のジクロロメタンに溶解して薄層クロマトグラフィー (Merck silica gel 60 F254, 2 mm) に付した。これをクロロホルム-酢酸エチル(5:1, v/v)で展開した後、クロロホルム-メタノール(50:1, v/v) にて展開し、目的スポット部分を掻き取りクロロホルム-メタノール(5:1, v/v)で抽出した。抽出液を減圧下に濃縮・乾燥して標記化合物 (217 g, 0.31 mmol, 73%) を淡褐色固体として得た。
IR (ATR) ν: 2937, 1726, 1637, 1610, 1575 cm-1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.11-1.54 (total 7H, series of m), 1.71-1.89 (1H, m), 1.91-2.82 (total 14H, series of m), 2.97-3.06 (1H, m), 3.12-3.28 (1H, m), 3.31-3.92 (total 10H, series of m), 4.00-4.22 (total 4H, series of m), 4.98-5.23 (1H, m), 6.75 (1H, td, J = 8.2, 2.6 Hz), 6.95-7.07 (1H, m), 7.09-7.22 (2H, m), 7.27-7.23 (2H, m), 8.02 (1H, s), 8.11 (1H, dt, J = 10.9, 2.7 Hz).
Anal. Calcd for C37H47F3N4O5・0.75 H2O: C, 62.21; H, 6.84; N, 7.84.
Found: C, 62.28; H, 6.64; N, 7.93.
MS (LC-MS) m/z: 701 (M++1).
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(4S)-フルオロ-(2S)-メトキシメチル-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸の合成
100 mlのナス型フラスコにトランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(4S)-フルオロ-(2S)-メトキシ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル (167 mg, 0.24 mmol) を入れ、テトラヒドロフラン(2.5 ml) を加えて溶解後、
0.25N水酸化ナトリウム水溶液 (2.5 ml, 0.62 mmol) を加え,室温にて18時間攪拌した。反応液を減圧濃縮したのち1N 塩酸水溶液で中和し、水を加えてクロロホルム-メタノール (5:1, v/v) にて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた濃縮残渣を最少量のクロロホルムに溶解して薄層クロマトグラフィー (Merck silica gel 60 F254, 2 mm) に付した。これをクロロホルム-酢酸エチル (5:1, v/v) で展開した後、クロロホルム-メタノール (50:1, v/v) にて展開し、目的スポット部分を掻き取りクロロホルム-メタノール (5:1, v/v) で抽出した。抽出液を減圧下に濃縮・乾燥した。これをクロロホルム1mlに溶解し、酢酸エチル3mlを加えて希釈した後n-ヘキサン100 mlを加えて白色沈殿を析出させた。沈殿をろ過乾燥して標記化合物 (104 mg, 0.15 mmol, 64%) を白色結晶性粉末として得た。
IR (ATR) ν: 2937, 1701, 1639, 1610, 1577 cm-1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.10-1.57 (total 5H, series of m), 1.70-1.87 (1H, m), 1.89-2.40 (total 14H, series of m), 2.41-2.83 (total 3H, series of m), 2.88-3.59 (total 9H, series of m), 3.63-4.24 (total 4H, m), 4.95-5.25 (1H, m), 6.76 (1H, td, J = 8.2, 2.4 Hz), 7.06-7.20 (total 3H, series of m), 7.71-7.80 (1H, m), 8.54 (1H, br s).
Anal. Calcd for C35H43F3N4O5・0.25 H2O: C, 62.07; H, 6.47; N, 8.27. Found: C, 61.96; H, 6.59; N, 8.10.
MS (LC-MS) m/z: 673 (M++1).
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(4S)-フルオロ-(2S)-メトキシメチル-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(4S)-フルオロ-(2S)-メトキシメチル-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
実施例 95の(工程 5)と類似の方法で、 [7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物 (219 mg, 0.31 mmol, 75%) を白色固体として得た。
IR (ATR) ν: 2937, 1728, 1635, 1577 cm-1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.10-1.54 (total 7H, series of m), 1.71-1.89 (total 2H, series of m), 1.90-2.81 (total 14H, series of m), 2.95-3.59 (total 10H, series of m), 3.66-3.90 (total 3H, series of m), 3.94 (3H, s), 3.97-4.22 (total 3H, series of m), 4.98-5.23 (1H, m), 6.90-6.95 (1H, m), 7.02-7.19 (total 3H, series of m), 7.23 and 7.25 (total 1H, each d, each J = 2.9 Hz), 7.69-7.75 (1H, m), 8.37-8.42 (1H, m).
Anal. Calcd for C37H48F2N4O7・ H2O: C, 62.21; H, 6.84; N, 7.84.
Found: C, 61.86; H, 6.76; N, 7.87.
MS (LC-MS) m/z: 699 (M++1).
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(4S)-フルオロ-(2S)-メトキシメチル-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例 95の(工程 6)と類似の方法で、トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(4S)-フルオロ-(2S)-メトキシメチル-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルを用いて行うことにより標題物 (147 mg, 0.22 mmol, 73%) を白色結晶性粉末として得た。
IR (ATR) ν: 2935, 1724, 1701, 1637, 1577 cm-1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.08-1.55 (total 4H, series of m), 2.80-1.72 (total 15H, series of m), 2.95-3.58 (total 9H, series of m), 3.66-4.05 (total 6H, series of m), 4.08-4.23 (2H, m), 4.98-5.22 (1H, m), 6.89-6.94 (1H, m), 7.02-7.24 (total 4H, series of m), 7.98 (1H, br s), 8.29-8.33 (1H, m).
Anal. Calcd for C35H43F3N4O5・0.25 H2O: C, 62.26; H, 6.64; N, 8.30.
Found: C, 62.23; H, 6.77; N, 8.11.
MS (LC-MS) m/z: 671 (M++1).
トランス-4-[1-[[2-(4-フルオロフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(4S)-フルオロ-(2S)-メトキシメチル-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
トランス-4-[1-[[2-(4-フルオロフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(4S)-フルオロ-(2S)-メトキシメチル-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
実施例 95の(工程 5)と類似の方法で、 [2-(4-フルオロフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物 (193 g, 0.29 mmol, 66%) を淡褐色固体として得た。
IR (ATR) ν: 2937, 1728, 1641, 1608, 1508 cm-1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.06-1.54 (total 7H, series of m), 1.67-2.82 (total 14H, series of m), 2.98-3.91 (total 12H, series of m), 3.98-4.26 (total 3H, series of m), 4.91-5.24 (1H, m), 6.99-7.07 (tota 3H, series of m), 7.32 (1H, dd, J =
8.0, 4.8 Hz), 7.41-7.43 (1H, m), 7.58-7.65 (2H, m), 8.92 (1H, br s).
Anal. Calcd for C36H46F2N4O6・ 0.5 H2O: C, 63.80; H, 6.99; N, 8.27.
Found: C, 63.52; H, 6.88; N, 7.99.
MS (LC-MS) m/z: 669 (M++1).
トランス-4-[1-[[2-(4-フルオロフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(4S)-フルオロ-(2S)-メトキシメチル-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例 95の(工程 6)と類似の方法で、トランス-4-[1-[[2-(4-フルオロフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(4S)-フルオロ-(2S)-メトキシメチル-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルを用いて行うことにより標題物 (126 mg, 0.20 mmol, 73%) を白色結晶性粉末として得た。
IR (ATR) ν: 2937, 1639, 1577 cm-1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.94-1.54 (total 4H, series of m), 1.70-2.81 (total 14H, series of m), 2.95-3.88 (total 12H, series of m), 4.00-4.23 (2H, m), 4.97-5.24 (1H, m), 6.98-7.10 (total 3H, series of m), 7.26-7.31 (2H, m), 7.41-7.50 (total 3H, m).
Anal. Calcd for C35H43F3N4O5・0.25 H2O: C, 63.29; H, 6.64; N, 8.68.
Found: C, 63.11; H, 6.67; N, 8.55.
MS (LC-MS) m/z: 641 (M++1).
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(3, 3-ジフルオロ-1-ピロリジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ピロリジノールの合成
200 mlのナス型フラスコに1-ベンジル-3-ピロリジノール (市販、東京化成) (9.06 g, 51.1 mmol) を入れ、エタノール (50 ml) を加えて溶解後、10%水酸化パラジウム (2.00g)を加えて一気圧の水素ガスを導入しながら16 時間攪拌した。触媒をセライト濾過して除き、反応溶液を減圧濃縮・乾燥して得られた残渣をジクロロメタン (50 ml) に溶解し、氷冷攪拌下にてジ-tert-ブチルジカルボナート (市販, 国産化学) (11.1 g, 51.1 mmol) を加え、反応溶液を室温で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、飽和食塩水-酢酸エチル系で分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた濃縮残渣をBiotage社製フラッシュカラムクロマトグラフィー(75s) に付し、n-ヘキサン-酢酸エチル (2:1, v/v) 溶出部より得た分画を減圧濃縮して標記化合物 (8.56 g, 45.7 mmol, 89%) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 1.87-2.05 (total 2H, m), 2.42-2.56 (1H, m), 3.29-3.52 (total 4H, series of m), 4.41-4.46 (1H, m).
1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ピロリドンの合成
窒素気流下-78℃のドライアイス-アセトン浴中で200 mlの三口フラスコにジクロロメタン(40 ml) を入れ、塩化オキサリル (6.99 ml, 80.1 mmol) を加え、ジクロロメタン (5 ml) に溶解したジメチルスルホキシド (11.4 ml, 160 mmol)を10分間かけて滴下した。20分攪拌した後、ジクロロメタン (5 ml) に溶解した1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ピロリジノール (5.00 g, 26.7 mmol)を10分間かけて滴下し一時間攪拌した。トリエチルアミン (33.5 ml, 240 mmol) を滴下し、反応系を室温まで徐々に昇温した。反応溶液を氷水にあけ、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた濃縮残渣をジクロロメタンに溶解しをシリカゲル(20 g)を加えて濃縮・乾燥させた。これをプレカラムに充填してBiotage社製フラッシュカラムクロマトグラフィー(40M) に接続し、n-ヘキサン-酢酸エチル (9:1, v/v)で流した後、n-ヘキサン-酢酸エチル (7:3, v/v) 溶出部より得た分画を減圧下に濃縮・乾燥して標記化合物 (4.00 g, 21.6 mmol, 81%) を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 2.59 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.73-3.80 (total 4H, series of m).
1-(tert-ブトキシカルボニル)-3, 3-ジフルオロピロリジンの合成
窒素気流下、200 mlのナス型フラスコに1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ピロリドン (2.98 g, 16.1 mmol) を入れ、ジクロロメタン (50 ml) を加えて溶解後、ドライアイス-アセトン冷攪拌下にて[ビス(2-メトキシメチル)アミノ]サルファ− トリフルオライド (市販、アルドリッチ) (6.52 ml, 35.4 mmol) をゆっくりと加え、冷攪拌下で2 時間攪拌した。ゆっくりと室温まで昇温しながらさらに14時間攪拌し、反応液に氷水 (100 ml) を加えてジクロロメタン (100 ml×2) にて抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水 (200 ml)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン-酢酸エチル (2:1, v/v) 溶出部より得た分画を減圧濃縮・乾燥して標記化合物 (2.48 g, 12.0 mmol, 74%) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 2.26-2.37 (2H, m), 3.52-3.73 (4H, m).).
MS (LC-MS); m/z: 208(M+H).
3, 3-ジフルオロピロリジン トリフルオロ酢酸塩の合成
200 mlのナス型フラスコに1-(tert-ブトキシカルボニル)-3, 3-ジフルオロピロリジン(2.48 g, 12.0 mmol) を入れ、ジクロロメタン (30.0 ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸 (5.0 ml) を加えて室温で 15 時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、減圧乾燥して標記化合物 (4.05 g, quant) を暗褐色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.46-2.59 (2H, m), 3.54 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.66 (2H, t, J = 12.2 Hz), 7.34 (1H, br s), 10.55 (1H, br s).
トランス-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-(5S)-[3, 3-ジフルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
200 mlのナス型フラスコにトランス-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-(5S)-ホルミル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル (3.20 g, 8.34 mmol) および 3,3-ジフルオロピロリジン トリフルオロ酢酸塩 (1.27 g, 18.6 mmol相当) を入れ、トルエン (100 ml×3) を加えて共沸した。放冷後、残渣にテトラヒドロフラン (50 ml) を加えて溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (5.30 g, 25.0 mmol) を加え、室温で14.5時間攪拌した。反応液を約半量まで減圧濃縮し、飽和食塩水を加えて酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水洗浄後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン-酢酸エチル (2:1, v/v)で流した後、n-ヘキサン-酢酸エチル (1:1, v/v) 溶出部より得た分画を減圧下に濃縮・乾燥して標記化合物 (3.32 g, 6.99 mmol, 84%) を褐色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.19-1.30 (total 5H, series of m), 1.35-1.56 (total 11H, series of m), 1.86-2.08 (total 8H, series of m), 2.16-2.29 (total 3H, series of m), 2.37-3.94 (total 10H, series of m), 4.07-4.15 (total 2H, m)..
MS (ESI) m/z: 475 (M++1).
トランス-4-[(5S)-(3, 3-ジフルオロ-1-ピロリジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル 2×トリフルオロ酢酸塩の合成
トランス-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-(5S)-[3, 3-ジフルオロ-1-ピロリジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル (3.32 g, 6.99 mmol) をジクロロメタン(20 ml) に溶解し、トリフルオロ酢酸 (5.0 ml) を加えて室温で 1.5 時間攪拌した。反応液を減圧濃縮・乾燥して標記化合物 (5.35 g, quant) を暗褐色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.16-1.29 (total 5H, series of m,including 1.25, 3H,t, J = 7.2 Hz), 1.39-1.52 (2H, m), 1.89-2.08 (total 6H, series of m), 2.13-2.70(total 6H, series of m), 3.21-3.45 (2H, m), 3.49-3.91 (8H, series of m), 3.96-4.16 (total 3H, series of m, including 4.12, 2H, q, J = 7.2 Hz), 9.81 (2H, br s).
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(3, 3-ジフルオロ-1-ピロリジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
100 mlのナス型フラスコに [7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸 (207 mg, 0.65 mmol) とトランス-4-[(5S)-(3, 3-ジフルオロ-1-ピロリジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル 2トリフルオロ酢酸塩 (500 mg, 0.65 mmol 相当)を入れ、N,N-ジメチルホルムアミド (6.0 ml)を加えて溶解後、EDC・HCl (280 mg, 1.46 mmol), HOBt・H2O (221 mg, 1.46 mmol), および トリエチルアミン (477 μl, 3.42 mmol)を加えて室温で 42 時間攪拌した。反応液に氷水 (40 ml) を加えて酢酸エチル (50 ml×2) にて抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水 (50 ml×2) にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣を最少量のジクロロメタンに溶解して薄層クロマトグラフィー (Watman) に付した。これをクロロホルム-酢酸エチル (4:1, v/v) で展開し、目的スポット部分を掻き取りクロロホルム-メタノール (5:1, v/v) で抽出した。抽出液を減圧下に濃縮・乾燥して標記化合物 (336 mg, 0.50 mmol, 77%) を白色固体として得た。
IR (ATR) ν: 2939, 1724, 1637, 1610, 1577 cm-1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.12-1.53 (total 7H, series of m), 1.79-3.28 (total 21H, series of m), 3.34-3.98 (total 4H, series of m), 4.00-4.24 (total 4H, series of m), 6.72 (1H, td, J = 8.2, 2.6 Hz), 7.02-7.23 (total 4H, series of m), 8.02-8.05 (1H, m).
Anal. Calcd for C35H42F4N4O5・ H2O: C, 60.68; H, 6.40; N, 8.09.
Found: C, 60.67; H, 6.03; N, 8.21.
MS (LC-MS) m/z: 675 (M++1).
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(3, 3-ジフルオロ-1-ピロリジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸の合成
100 mlのナス型フラスコにトランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(3, 3-ジフルオロ-1-ピロリジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル (336mg, 0.50 mmol) を入れ、テトラヒドロフラン(4.0 ml) を加えて溶解後、 0.25 N水酸化ナトリウム水溶液 (4.0 ml, 1.0 mmol) を加え,室温にて21時間攪拌した。反応液を減圧濃縮したのち水を加え、ジエチルエーテルにて洗浄し、水層を1 N 塩酸水溶液で中和し、クロロホルム-メタノール (5:1, v/v) にて抽出した。抽出された有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた濃縮残渣を最少量のクロロホルムに溶解して薄層クロマトグラフィー (Watman社) に付した。これをクロロホルム-メタノール (15:1, v/v) にて展開し、目的スポット部分を掻き取りクロロホルム-メタノール (5:1, v/v) で抽出した。抽出液を減圧下に濃縮・乾燥した後、クロロホルム1 mlに溶解し、酢酸エチル3 mlを加えて希釈した後n-ヘキサン100 mlを加えて白色沈殿を析出させた。沈殿をろ過乾燥して標記化合物 (202 mg, 0.31 mmol, 62%) を白色結晶性粉末として得た。
IR (ATR) ν: 2939, 1639, 1610, 1577 cm-1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.84-1.55 (total 5H, series of m), 1.67-2.47 (total 14H, series of m, including 3H, s, δ 2.26), 2.53-3.04 (total 6H, series of m), 3.16-3.30 (1H, m), 3.35-4.25 (total 6H, series of m), 6.74 (1H, t, J = 6.7 Hz), 7.00-7.17 (total 3H, series of m), 7.69-7.76 (1H, m), 9.28 (1H, br s).
Anal. Calcd for C33H38F4N4O5・0.75 H2O: C, 60.04; H, 6.03; N, 8.49.
Found: C, 60.05; H, 5.88; N, 8.44.
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(3, 3-ジフルオロ-1-ピロリジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(3, 3-ジフルオロ-1-ピロリジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
実施例 98の(工程 7)と類似の方法で、 [7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物 (281 mg, 0.42 mmol,85%) を白色固体として得た。
IR (ATR) ν: 2939, 1726, 1635, 1604, 1577 cm-1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.11-1.53 (total 7H, series of m), 1.70-2.40 (total 11H, series of m), 2.52-3.30 (total 6H, series of m), 3.35-4.21 (total 11H, series of m), 6.91-6.95 (1H, m), 7.02-7.19 (total 3H, series of m), 7.23-7.27 (2H, m), 7.73 (1H, s), 8.37-8.41 (1H, m).
Anal. Calcd for C35H43F3N4O6・1.25 H2O: C, 60.46; H, 6.60; N, 8.06.
Found: C, 60.27; H, 6.26; N, 7.98.
MS (LC-MS) m/z: 673 (M++1).
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(3, 3-ジフルオロ-1-ピロリジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例 98の(工程 8)と類似の方法で、トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(3, 3-ジフルオロ-1-ピロリジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルを用いて行うことにより標題物 (78 mg, 0.12 mmol, 40%)を白色結晶性粉末として得た。
IR (ATR) ν: 2940, 2860, 1637, 1604, 1577 cm-1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.11-1.57 (total 4H, series of m), 1.92-2.41 (total 11H, series of m), 2.69-3.10 (total 6H, series of m), 3.12-3.29 (1H, m), 3.36-3.66 (2H, m), 3.71-3.89 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.00-4.21 (2H, m), 6.91-6.94 (1H, m), 7.02-7.19 (total 3H, series of m), 7.23-7.26 (2H,
m), 7.80 (1H, br s), 8.34-8.38 (1H, m).
Anal. Calcd for C35H39F3N4O6・0.5 H2O: C, 60.63; H, 6.17; N, 8.57.
Found: C, 60.64; H, 6.11; N, 8.47.
MS (LC-MS) m/z: 645 (M++1).
(工程 1)
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(3, 3-ジフルオロ-1-ピロリジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
実施例 98の(工程 7)と類似の方法で、 [7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸 を用いて縮合反応を行うことにより標題物(300 mg, 0.43 mmol, 67%) を白色固体として得た。
IR (ATR) ν: 2939, 1726, 1639, 1577 cm-1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.09-1.53 (total 7H, series of m), 1.81-2.41 (total 11H, series of m), 2.52-3.30 (total 6H, series of m), 3.37-4.21 (total 12H, series of m, including δ 3.90, 3H, s), 6.69 (1H, td, J = 8.4, 2.9 Hz), 6.80 and 6.82 (total 1H, each d, J = 4.6 Hz, amide isomers), 7.05-7.19 (1H, m), 7.23-7.27 (1H, m), 7.85 (1H, s), 8.27 (1H, dd, J = 10.3, 2.9 Hz).
Anal. Calcd for C35H42F4N4O6・ 1,25 H2O: C, 58.94; H, 6.29; N, 7.86.
Found: C, 58.90; H, 5.95; N, 7.79.
MS (LC-MS) m/z: 691 (M++1).
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(3, 3-ジフルオロ-1-ピロリジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例 98の(工程 8)と類似の方法で、トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(3, 3-ジフルオロ-1-ピロリジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルを用いて行うことにより標題物 (191 mg, 029 mmol, 68%) を白色結晶性粉末として得た。
IR (ATR) ν: 2939, 1709, 1641, 1579 cm-1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.03-1.50 (total 5H, series of m), 1.78-2.40 (total 11H, series of m), 2.51-3.27 (total 6H, series of m), 3.34-3.93 (total 7H, series of m, including 3H, s, δ 3.88), 3.98-4.19 (2H, m), 6.68 (1H, td, J = 8.3, 2.6
Hz), 6.78 and 6.80 (total 1H, each d, each J = 4.9 Hz, amide isomers), 7.02-7.18 (1H, m), 7.20-7.25 (1H, m), 7.90 (2H, br s), 8.16-8.24 (1H, m).
Anal. Calcd for C33H38F4N4O6・ H2O: C, 58.23; H, 5.92; N, 8.23.
Found: C, 58.05; H, 5.67; N, 8.16.
MS (LC-MS) m/z: 663 (M++1).
(工程 1)
トランス-4-[1-[[7-クロロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(3, 3-ジフルオロ-1-ピロリジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
実施例 98の(工程 7)と類似の方法で、 [7-クロロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物 (258 mg, 0.37 mmol, 57%) を淡褐色固体として得た。
IR (ATR) ν: 2939, 1726, 1637, 1570 cm-1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.05-1.56 (total 7H, series of m), 1.64-2.49 (total 14H, series of m), 2.53-3.09 (total 6H, series of m), 3.14-3.33 (1H, m), 4.27-3.37 (total 8H, series of m, including δ 4.12, 2H, q, J = 7.2 Hz), 6.74-6.68 (1H,
m), 7.05-7.13 (total 2H, m), 7.23-7.31 (1H, m), 7.71-8.07 (total 2H, m).
Anal. Calcd for C35H42ClF3N4O5・0.75 H2O: C, 59.65; H, 6.22; N, 7.95.
Found: C, 59.61; H, 6.12; N, 8.01.
MS (LC-MS) m/z: 691 [(M++1), 35Cl], 693 [(M++3), 37Cl].
トランス-4-[1-[[7-クロロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(3, 3-ジフルオロ-1-ピロリジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例 98の(工程 8)と類似の方法で、トランス-4-[1-[[7-クロロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(3, 3-ジフルオロ-1-ピロリジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルを用いて行うことにより標題物 (180 mg, 0.27 mmol, 75%) を白色結晶性粉末として得た。
IR (ATR) ν: 2935, 1641, 1608, 1570 cm-1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:
1.12-1.51 (total 4H, series of m), 1.83-2.46 (total 15H, series of m, including 3H, s, δ 2.30), 2.55-3.06 (6H, series of m), 3.15-3.30 (1H, m), 3.36-4.25 (total 6H, series of m), 6.75 (1H, td, J = 8.2, 2.5 Hz), 7.11-7.16 (total 2H, m), 7.27-7.30 (1H, m), 7.82-7.87 (1H, m), 8.62 (1H, br s).
Anal. Calcd for C33H38ClF3N4O5・0.5 H2O: C, 58.97; H, 5.85; N, 8.34.
Found: C, 58.79; H, 5.74; N, 8.29.
MS (LC-MS) m/z: 663 [(M++1), 35Cl], 665 [(M++3), 37Cl].
トランス-4-[1-[[7-クロロ-2-(2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(3, 3-ジフルオロ-1-ピロリジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
トランス-4-[1-[[7-クロロ-2-(2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(3, 3-ジフルオロ-1-ピロリジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
実施例 98の(工程 7)と類似の方法で、 [7-クロロ-2-(2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸 を用いて縮合反応を行うことにより標題物 (188 mg, 0.28 mmol, 43%) を淡褐色固体として得た。
IR (ATR) ν: 2935, 1728, 1637, 1610, 1570 cm-1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.17-1.55 (total 7H, series of m), 1.79-2.49 (total 13H, series of m), 2.54-3.07 (total 6H, series of m), 3.15-3.30 (1H, m), 3.33-4.26 (total 9H, series of m, including δ 4.12, 2H, q, J = 7.2 Hz), 7.03-7.30 (total 5H, series of m), 7.59-7.79 (1H, m), 7.93-8.04 (1H, m).
Anal. Calcd for C35H43ClF2N4O5・0.5 H2O: C, 61.62; H, 6.50; N, 8.21.
Found: C, 61.80; H, 6.65; N, 7.86.
MS (LC-MS) m/z: 673 [(M++1), 35Cl], 675 [(M++3), 37Cl].
トランス-4-[1-[[7-クロロ-2-(2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(3, 3-ジフルオロ-1-ピロリジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例 98の(工程 8)と類似の方法で、トランス-4-[1-[[7-クロロ-2-(2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-(3, 3-ジフルオロ-1-ピロリジニルメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルを用いて行うことにより標題物 (127 mg, 0.20 mmol,73%) を白色結晶性粉末として得た。
IR (ATR) ν: 2935, 1637, 1601, 1570 cm-1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.17-1.54 (total 5H, series of m), 1.78-2.37 (total 14H, series of m), 2.53-3.05 (total 5H, series of m), 3.18-3.27 (1H, m), 3.34-4.23 (total 6H, series of m), 7.06-7.14 (total 2H, m), 7.22 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.26-7.31 (total 3H, series of m), 7.92 (1H, t, J = 7.1 Hz).
Anal. Calcd for C33H39ClF2N4O5・0.75 H2O: C, 60.18; H, 6.20; N, 8.51.
Found: C, 59.98; H, 6.06; N, 8.43.
MS (LC-MS) m/z: 645 [(M++1), 35Cl], 646 (M++2).
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(3S)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
1-(tert-ブトキシカルボニル)-(3R)-ヒドロキシピロリジンの合成
100 mlのナス型フラスコに(3R)-ヒドロキシピロリジン (市販、アルドリッチ) (476 mg, 5.46 mmol) を入れ、ジクロロメタン (20 ml) に溶解し、氷冷攪拌下にてジ-tert-ブチルジカルボナート (市販, 国産化学) (1.19 g, 5.46 mmol) を加えた。これを室温で3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン-酢酸エチル (1:1, v/v) 溶出部より得た分画を減圧濃縮して標記化合物 (815 mg, 4.35 mmol, 80%) を白色油状物として得た。
MS (LC-MS) m/z: 188 (M++1).
1-(tert-ブトキシカルボニル)-(3S)-フルオロピロリジンの合成
窒素気流下、100 mlのナス型フラスコに1-(tert-ブトキシカルボニル)-(3R)-ピロリジノール (811 mg, 4.33 mmol) を入れ、ジクロロメタン (10 ml) を加えて溶解後、ドライアイス-アセトン冷攪拌下にて (ジエチルアミノ)サルファ− トリフルオライド (市販、アルドリッチ) (687 μl, 5.20 mmol) をゆっくりと加え、冷攪拌下で2.5 時間攪拌した。ゆっくりと室温まで昇温しながらさらに16時間攪拌し、反応液に氷水 (50 ml) を加えてジクロロメタン (50 ml×2) にて抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水 (50 ml) で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン-酢酸エチル (4:1, v/v) 溶出部より得た分画を減圧濃縮・乾燥して標記化合物 (490 mg, 2.59 mmol, 60%) を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.85-2.27 (2H, m), 3.39-3.76 (total 4H, series of m), 5.13-5.29 (1H, m).
MS (LC-MS) m/z: 190 (M++1).
(3S)-フルオロピロリジン 塩酸塩の合成
100 mlのナス型フラスコに1-(tert-ブトキシカルボニル)-(3S)-フルオロ-ピロリジン (490 mg, 2.59 mmol) を入れ、4 N 塩酸 / 1, 4-ジオキサン (4.0 ml, 16.0 mmol) を加えて室温で 3 時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、減圧乾燥して標記化合物 (6) (328mg, quant) を褐色固体として得た。本化合物はこれ以上の精製を行わず次の反応に用いた。
トランス-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-(5S)-[(3S)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
200 mlのナス型フラスコにトランス-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-(5S)-ホルミル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル (1.24 g, 3.23 mmol) および (3S)-フルオロピロリジン塩酸塩 (1.21 g, 9.62 mmol) を入れ、トルエン (30 ml×3) を加えて共沸した。放冷後、残渣にテトラヒドロフラン (30 ml) を加えて溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (2.05 g, 9.69 mmol) を加えて室温で11.5時間攪拌した。反応に飽和食塩水を加えて酢酸エチル (100 ml×2) にて抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた濃縮残渣をBiotage社製フラッシュカラムクロマトグラフィー(カラムサイズ40s)に付し、n-ヘキサン-酢酸エチル (3:2, v/v) 溶出部より得た分画を減圧下に濃縮・乾燥して標記化合物 (701 mg, 1.53 mmol, 47%) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.15-1.29 (total 5H, series of m), 1.39-1.49 (total 11H, series of m), 1.88-2.29 (total 12H, series of m), 2.43-3.04 (total 5H, series of m), 3.16-3.40 (total 2H, m), 3.63 (1H, ddd, J = 31.3, 9.1, 3.0 Hz), 3.75-3.81 (1H, m), 3.85-3.92 (1H, m), 4.08-4.15 (2H, m), 5.05-5.23 (1H, m).
MS (LC-MS) m/z: 457 (M++1).
トランス-4-[(5S)-[(3S)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
トランス-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-(5S)-[(3S)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル (701 mg, 1.53 mmol) に 4規定塩酸 / 1,4-ジオキサン溶液 (3.0 ml, 12.0 mmol) を加えて室温で 2 時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水を加えて塩基性とし、クロロホルム-メタノール (5:1, v/v) にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮・乾燥して標記化合物 (590 mg, quant) を暗褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.20-1.30 (total 5H, series of m), 1.39-1.61 (total 4H, series of m), 1.90-2.28 (total 9H, series of m), 2.33-2.55 (2H, m), 2.63 and 2.66 (total 1H, each d, each J = 8.6 Hz), 2.95-2.74 (total 3H, series of m), 3.25 (1H, tt, J = 10.5, 4.1 Hz), 3.39-3.51 (total 4H, series of m), 4.11 (2H, td, J = 7.6, 6.1 Hz), 4.37 (1H, br s), 5.24-5.06 (1H, m).
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(3S)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
100 mlのナス型フラスコに[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸 (188 mg, 0.59 mmol) とトランス-4-[(5S)-[(3S)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル (210 mg, 0.59 mmol)を入れ、N,N-ジメチルホルムアミド (4.0 ml) を加えて溶解後、EDC・HCl (169 mg, 0.88 mmol), HOBt (135 mg, 0.88 mmol), および トリエチルアミン (123 μl, 0.88 mmol) を加えて室温で 13.5 時間攪拌した。反応液に氷水 (40 ml) を加えて酢酸エチル (50 ml×2) にて抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水 (50 ml×2) にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣を最少量のジクロロメタンに溶解して薄層クロマトグラフィー (Merck silicagel 60 F254, 2 mm) に付した。これをクロロホルム-メタノール (30:1, v/v) にて3回展開し、目的スポット部分を掻き取りクロロホルム-メタノール (5:1, v/v) で抽出した。抽出液を減圧下に濃縮・乾燥して標記化合物 (308 mg, 0.47 mmol, 80%) を黄色固体として得た。
IR (ATR) ν: 2939, 1726, 1637, 1610, 1575 cm-1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.10-1.55 (total 7H, series of m), 1.88-2.32 (total 14H, series of m), 2.38-2.50 (1H, m), 2.54-2.91 (total 4H, series of m), 2.93-3.05 (1H, m), 3.11-3.29 (1H, m), 3.41 and 3.47 (total 1H, each dd, each J = 9.3, 7.3 Hz), 3.54-3.95 (total 3H, series of m), 4.05-4.26 (total 4H, series of m), 4.98-5.26 (1H, m), 6.72 (1H, td, J = 8.2, 2.5 Hz), 7.18-7.00 (total 3H, series of m), 8.04-7.77 (2H, m).
Anal. Calcd for C35H43F3N4O5・1.25 H2O: C, 61.89; H, 6.75; N, 8.25.
Found C,61.95: H,6.59; N,8.13.
MS (LC-MS) m/z: 657 (M++1).
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(3S)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸の合成
100 mlのナス型フラスコにトランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(3S)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル (301 mg, 0.46 mmol) を入れ、テトラヒドロフラン(4.0 ml) を加えて溶解後、0.25 N水酸化ナトリウム水溶液 (4.0 ml, 1.0 mmol) を加え,室温にて14時間攪拌した。反応液を減圧濃縮したのちジエチルエーテエル洗浄し、水層を1 N 塩酸水溶液で中和し、水を加えてクロロホルム-メタノール (5:1, v/v) にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた濃縮残渣を最少量のクロロホルムに溶解して薄層クロマトグラフィー (Merck silica gel 60 F254, 2 mm) に付した。これをクロロホルム-メタノール (10:1, v/v) にて展開した後、クロロホルム-メタノール (5:1, v/v) にて展開し、目的スポット部分を掻き取りクロロホルム-メタノール (5:1, v/v) で抽出した。抽出液を減圧下に濃縮・乾燥した後、クロロホルム-酢酸エチルに溶解し、n-ヘキサンを加えて沈殿を析出させた。沈殿をろ過乾燥して標記化合物 (213 mg, 0.34 mmol, 74%) を淡黄色粉末として得た。
IR (ATR) ν: 2937, 1639, 1610, 1577 cm-1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:
1.08-1.61 (total 5H, series of m), 1.84-2.33 (total 13H, series of m), 2.53-3.96(total 11H, series of m), 4.07-4.26 (2H, m), 5.00-5.26 (1H, m), 6.71-6.77 (1H, m), 7.02-7.15 (total 3H, series of m), 7.75-7.83 (1H, m), 8.54 (2H, br s).
Anal. Calcd for C33H39F3N4O5・0.25 H2O: C, 62.60; H, 6.29; N, 8.78.
Found C,62.44: H,6.09; N,8.78.
MS (LC-MS) m/z: 629 (M++1).
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(3S)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(3S)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
実施例 103の(工程 6)と類似の方法で、 [7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸を用いて縮合反応を行うことにより標題物 (331 mg, 0.51 mmol, 82%) を黄色固体として得た。
IR (ATR) ν: 2939, 1726, 1635, 1577 cm-1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.10-1.53 (total 7H, series of m), 1.89-2.30 (total 11H, series of m), 2.38-3.06 (total 6H, series of m), 3.12-3.28 (1H, m), 3.35-3.95 (total 7H, series of m, including 3H, s, δ 3.91), 4.23-4.02 (total 4H, series of m), 5.00-5.25 (1H, m), 6.88-6.92 (1H, m), 7.00-7.08 (total 2H, m), 7.09-7.18 (1H, m), 7.21-7.26 (1H, m), 7.77 (1H, br s), .36-8.40 (1H, m).
Anal. Calcd for C35H44F2N4O6・1.5 H2O: C, 61.66; H, 6.95; N, 8.22.
Found: C, 61.40; H, 6.67; N, 8.02.
MS (LC-MS) m/z: 655 (M++1).
トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(3S)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸の合成
実施例 103の(工程 7)と類似の方法で、トランス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5S)-[(3S)-フルオロ-1-ピロリジニルメチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸を用いて行うことにより標題物 (278 mg, 0.44 mmol, 91%) を淡黄色結晶性粉末として得た。
IR (ATR) ν: 2937, 1716, 1637, 1577 cm-1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.13-1.63 (total 4H, series of m), 1.91-2.27 (total 11H, series of m), 2.54-3.28 (total 7H, series of m), 3.33-3.56 (2H, m), 3.62-3.97 (total 5H, series of m), 3.99-4.28 (2H, m), 5.04-5.26 (1H, m), 7.48-6.86 (total 7H, series of m), 8.28-8.32 (1H, m).
Anal. Calcd for C33H40F2N4O6・0.5 H2O: C, 62.35; H, 6.50; N, 8.81.
Found C, 62.74: H, 6.48; N, 8.44.
MS (LC-MS) m/z: 627 (M++1).
シス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-ヒドロキシメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステルの合成
4-[3-オキソ-(8S)-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]オキサゾリル-(5S)-メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル (7.12 g, 22.87 mmol)をエタノール (100 ml)に溶解し、3規定水酸化ナトリウム水溶液 (38 ml, 114 mmol)を加え、21時間加熱還流した。室温まで放冷後、4規定塩酸―ジオキサン溶液を加えて中性にし、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトルエンで2度共沸して白色固体を得た。この白色固体をエタノール (100ml)に溶解し、濃硫酸 (1.5 ml)を加え、16時間加熱還流した。室温まで放冷後、溶媒を減圧留去し、残渣をトルエン共沸して淡黄色油状物を得た。この淡黄色油状物をテトラヒドロフラン (100 ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (100 ml)の混合溶液に溶解し、ジ-tert-ブチルジカーボネート (7.49 g, 34.30 mmol)を加えて室温にて18時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (バイオタージ 40 M, n-ヘキサン:酢酸エチル=4:1〜1:1, v/v)で精製し、標記化合物 (8.64 g, 98%, シス:トランス=7:3)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23-1.34 (4H, m), 1.42-1.67 (total 13H, series of m, including 9H, s, at δ 1.47), 1.78-2.35 (8H, m), 3.19-3.72 (5H, m), 3.90-4.17 (4H, m), 4.23-4.31 (1H, m).
MS (LC-ESI) m/z: 286 (M++1-Boc).
シス-4-[(5S)-ベンジルオキシメチルオキシ-1-tert-ブトキシカルボニル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステルの合成
4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-ヒドロキシメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル (8.64 g, 22.4 mmol, シス:トランス=7:3)をジクロロメタン (80 ml)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン (5.80 ml, 33.30 mmol)およびベンジルクロロメチルエーテル (4.61 ml, 33.30 mmol)を加え、室温にて16時間攪拌した。反応液の濃縮し、1規定塩酸で弱酸性にした後に酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (バイオタージ 40M, n-ヘキサン:酢酸エチル=9:1〜3:1, v/v)で精製し、ジアステレオマー混合物 (11.0 g)を無色油状物として得た。このジアステレオマー混合物を再びフラッシュカラムクロマトグラフィー (バイオタージ75M, n-ヘキサン:酢酸エチル=7:1, v/v)で精製し、標記化合物 (4.80 g, 44%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22-1.66 (total 16H, m, including 9H, each s, at δ 1.44 and 1.45), 1.79-2.15 (8H, m), 2.30-2.31 (1 H, m), 3.23-3.59 (4H, m), 3.70-3.99 (3H,m), 4.09-4.15 (2H, m), 4.59 (2H, s), 4.71-4.77 (2H, m), 7.29-7.35 (5H, m).
MS (LC-ESI) m/z: 406 (M++1-Boc), 528 (M++23).
シス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)ヒドロキシメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステルの合成
シス-4-[(5S)-ベンジルオキシメチルオキシ-1-tert-ブトキシカルボニル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル (4.80 g, 9.49 mmol)をメタノール (50 ml)に溶解し、10%水酸化パラジウム/炭素触媒 (1 g)を加え、室温にて18時間水素添加を行った。触媒を濾別した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン:酢酸エチル=4:1〜1:1, v/v)で精製し、標記化合物 (3.55 g, 97%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23-1.66 (total 15H, m, including 3H, t, J = 7.1 Hz, at δ 1.25 and including 9H, s, at δ 1.47), 1.78-2.33 (9H, m), 3.30-3.72 (6H, m), 3.90-4.30 (5H, m, including 2H, q, J = 7.1 Hz, at δ 4.12).
MS (LC-ESI) m/z: 286 (M++1-Boc), 408 (M++23).
シス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-ホルミル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステルの合成
窒素雰囲気下、-78oCにて、塩化オキザリル (0.62 ml, 7.06 mmol)のジクロロメタン溶液 (30 ml)にジメチルスルホキシド (0.75 ml, 10.58 mmol)を滴下した。この反応液に、シス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-ヒドロキシメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル (1.36 g, 3.53 mmol)のジクロロメタン溶液 (10 ml)を滴下し、-78oCに保ちつつ2時間攪拌した。この反応液にトリエチルアミン (2.46 ml, 17.64 mmol)を滴下し、徐々に室温まで昇温しつつ2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン:酢酸エチル=9:1〜3:1, v/v)で精製し、標記化合物 (1.14 g, 84%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.41-1.67 (total 13H, m, including 9H, each s, at δ 1.42 and 1.48), 1.74-2.05 (7H, m), 2.24-2.37 (2H, m), 3.37-3.67 (3H, m), 4.02-4.31 (4H, m, including 2H, q, J = 7.1 Hz, at δ 4.12), 9.52-9.60(1H, m).
MS (LC-ESI) m/z: 284 (M++1-Boc), 406 (M++23).
シス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステルの合成
シス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-ホルミル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル (1.14 g, 2.97 mmol)とN,O-ジメチルヒドロキシルアミン 塩酸塩 (0.72 g, 7.43 mmol)を1,2-ジクロロエタン (20 ml)に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (3.15 g, 14.86 mmol)を加え、室温にて18時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン:酢酸エチル=4:1, v/v)で精製し、標記化合物 (1.01 g, 79%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46-1.66 (total 13H, m, including 9H, s, at δ 1.46), 1.80-2.09 (7H, m), 2.31-2.45 (2H, m), 2.57 and 2.59 (total 3H, each s), 2.81-3.56 (total 8H, series of m, including 3H, s, at δ 3.47), 3.82-3.90 (2H, m), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz).
MS (LC-ESI) m/z: 429 (M++1).
シス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステルの合成
シス-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル (1.01 g, 2.36mmol)を4規定塩酸―ジオキサン (15 ml)に溶解し、室温にて5時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をトルエンで2回共沸してシス-[(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル 塩酸塩を白色固体として得た。この白色固体 (2.36 mmol)、[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸 (0.75 g, 2.36 mmol)、EDC・HCl (0.68 g,3.54 mmol)、HOBt (0.32 g, 2.36 mmol)およびトリエチルアミン (1.64 ml, 11.80 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (20 ml)に溶解し、室温にて3日間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (バイオタージ 40 M, n-ヘキサン:酢酸エチル=2:1〜1:1, v/v)で精製し、標記化合物 (1.31 g, 88%)を淡黄色アモルファス状固体として得た。
[α]20 D= -56.5 (c 1, THF)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.37-2.44 (total 16H, series of m, including 3H, s, at δ 2.30), 2.56-2.62 (4H, m), 2.79-2.83 and 3.09-3.11 (total 1H, each m), 3.33-3.56 (6H, m), 3.75-3.96 (2H, m), 4.07-4.26 (4H, m, including 2H, q, J = 7.1 Hz, at δ 4.13), 6.74 (1H, td, J = 8.2, 2.6 Hz), 7.10-7.15 (3H, m), 7.21-7.23 (1H, m), 8.06-8.11 (1H, m).
IR (ATR) cm-1: 1726, 1637, 1610, 1576, 1450, 1421, 1068, 1041.
MS (FAB) m/z: 629 (M++1).
MS (LC-ESI) m/z: 629 (M++1).
Anal. Calcd for C33H42F2N4O6: C, 63.04; H, 6.73; N, 8.91; F, 6.04. Found: C, 62.84; H, 6.78; N, 8.79; F, 6.16.
シス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
シス-4-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-(5S)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチル エステル (1.31 g, 2.08 mmol)をテトラヒドロフラン (4 ml)とメタノール (1 ml)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液 (4 ml, 4.00 mmol)を加え、室温にて20時間攪拌した。反応液に1規定塩酸 (4 ml)を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン:酢酸エチル:酢酸=50:150:1, v/v)で精製し、無色油状物を得た。トルエンで2度共沸した後、再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム:メタノール=60:1〜30:1, v/v)で精製し、標記化合物 (1.02 g, 82%)を無色アモルファス状固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.38-2.35 (total 16H, series of m, including 3H, s, at δ 2.30), 2.47-2.91 (total 5H, m, including 3H, each s, at δ 2.47 and 2.57), 3.32-3.48 (6H, m), 3.75-4.19 (4H, m), 6.89 (1H, td, J = 8.3, 2.7 Hz), 7.07-7.13 (1H, m), 7.20-7.28 (2H, m), 7.91-7.94 (1H, m), 10.05 (1H, broad s), 12.02 (1H, broad s).
IR (ATR) cm-1: 1639, 1610, 1577, 1450, 1423, 1281, 1201, 1068.
MS (LC-ESI) m/z: 601 (M++1).
MS (FAB) m/z: 601 (M++1).
MS (FAB) m/z: 601.2845 (Calcd for C31H39N4F2O6: 601.2838).
シス-4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5R)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
1-ベンジルオキシ-(2S)-ヒドロキシ-5-ヘキセンの合成
(S)-ベンジルグリシジルエーテル (ダイソー, SBG01927) (16.42 g, 100 mmol) のテトラヒドロフラン溶液 (500 ml) に、窒素雰囲気下、0 ℃にて2 M アリルマグネシウムクロリド-テトラヒドロフラン溶液 (55 ml, 110 mmol) を20分間かけて滴下し、同温にて1.5時間攪拌した。同温にて、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、しばらく静置した。有機層を分離後、水で洗浄した。洗浄した水溶液を上記の不溶性沈殿物に加え溶解させ、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、標記化合物 (21.5 g, over yield) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50-1.63 (2H, m), 2.07-2.32 (2H, m), 3.34 (1H, dd, J = 9.4, 7.7 Hz), 3.51 (1H, dd, J = 9.4, 3.1 Hz), 3.63 (1H, dq, J = 20.4, 4.6 Hz), 3.80-3.88 (1H, m), 4.56 (2H, s), 4.94-4.99 (1H, m), 5.03 (1H, dq, J = 17.2, 1.5 Hz), 5.77-5.88 (1H, m), 7.27-7.39 (5H, m).
MS (ESI) m/z : 207 (M++1).
1-ベンジルオキシ-(2R)-フタルイミジル-5-ヘキセンの合成
1-ベンジルオキシ-(2S)-ヒドロキシ-5-ヘキセン (20.6 g, 100 mmol) のテトラヒドロフラン溶液 (400 ml) に、室温にてフタルイミド (16.2 g, 110 mmol) およびトリフェニルホスフィン (31.5 g, 120 mmol) を加えしばらく攪拌した。この反応液を0 ℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート (24.9 ml, 120 mmol) を10分間かけて滴下し、徐々に室温に戻しながら15時間攪拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチル/n-ヘキサン = 1/2 (v/v)混合溶液を加え、析出した不溶物を濾去し、得られた母液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し(SiO2500 g, 酢酸エチル:n-ヘキサン=1:5 v/v)、標記化合物 [31.0 g, 92 %(2 steps)] を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.75-1.85 (1H, m), 2.02-2.10 (2H, m), 2.12-2.23 (1H, m), 3.69(1H, dd, J = 9.8, 5.1 Hz), 4.00 (1H, t, J = 9.6 Hz), 4.45 (1H, d, J = 12.0 Hz),4.49-4.60 (2H, m), 4.89-5.00 (2H, m), 5.70-5.81 (1H, m), 7.20-7.35 (5H, m), 7.68-7.75 (2H, m), 7.78-7.87 (2H, m).
MS (ESI) m/z : 336 (M++1).
(2R)-アミノ-1-ベンジルオキシ-5-ヘキセンの合成
1-ベンジルオキシ-(2R)-フタルイミジル-5-ヘキセン (31.0 g, 92.3 mmol) のエタノール溶液 (200 ml) に、室温にてヒドラジン1水和物 (13.7 ml, 276.8 mmol) を加え80 ℃に加温し1.5時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、析出した固体を濾去した。得られた母液を水で希釈し、クロロホルム/メタノール [= 10/1(v/v)] 混合溶液にて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、標記化合物 (14.6 g, 78%) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26-1.42 (1H, m), 1.26 (1H, s), 2.00-2.24 (2H, m), 2.97-3.05(1H, m), 3.25 (1H, dd, J = 9.1, 7.6 Hz), 3.46 (1H, dd, J = 9.1, 4.2 Hz), 4.53 (2H, s), 4.94-4.98 (1H, m), 5.03 (1H, ddd, J = 17.2, 3.4, 1.7 Hz), 5.75-5.87 (1H,m), 7.38-7.26 (5H, m).
MS (ESI) m/z : 206 (M++1).
(2R)-N-ベンゾイルアミノ-1-ベンジルオキシ-5-ヘキセンの合成
(2R)-アミノ-1-ベンジルオキシ-5-ヘキセン (14.6 g, 71.3 mmol) のジクロロメタン溶液 (500 ml) に、0 ℃にてトリエチルアミン (14.9 mml, 107.0 mmol) およびベンゾイルクロリド (9.93ml, 85.6 mmol) を加え21時間攪拌した。反応液に1 N 水酸化ナトリウム水溶液を加えしばらく攪拌し、クロロホルムにて抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、標記化合物 (22.3 g, over yield) を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.79 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.10-2.18 (2H, m), 3.57-3.64 (2H, m), 4.25-4.38 (1H, m), 4.52 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.57 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.94-5.07 (2H, m), 5.78-5.90 (1H, m), 6.37 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.26-7.55 (8H, m), 7.72-7.77 (2H, m).
MS (ESI) m/z : 310 (M++1).
1-tert-ブトキシカルボニル-(2R)-ベンゾイルオキシメチル-(5R)-ベンジルオキシメチルピロリジンの合成
(2R)-N-ベンゾイルアミノ-1-ベンジルオキシ-5-ヘキセン (22.6 g, 71.3 mmol) のアセトニトリル/水 (300 ml/300 ml) 混合溶液に、室温にてヨウ素 (54 g, 213.9 mmol) を加え2.5時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えしばらく攪拌しさらに飽和重曹水を加え攪拌した。クロロホルム/メタノール [= 10/1(v/v)] 混合溶液にて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、(2R)-ベンゾイルオキシメチル-(5R)-ベンジルオキシメチルピロリジンの粗生物を得た。
(2R)-ベンゾイルオキシメチル-(5R)-ベンジルオキシメチルピロリジンの粗生成物のジクロロメタン溶液 (500 ml) にBoc2O (23.4 g, 107 mml)、トリエチルアミン (12.9 ml, 92.7 mmol) およびDMAP (4.36 g, 35.7 mmol) を加え15時間攪拌した。反応液に1 N 塩酸を加えた後、ジクロロメタンにて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し(SiO2500 g, 酢酸エチル:n-ヘキサン=1:5 v/v)、標記化合物 [8.8 g, 29 %(2 steps)] を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39-1.61 (9H, m), 1.80-2.35 (3H, m), 3.32-3.39 (1H, m), 3.51-3.75 (2H, m), 3.88-4.34 (2H, m), 4.35-4.67 (4H, m), 7.22-7.57 (8H, m), 7.99-8.05 (2H, m).
MS (ESI) m/z : 426 (M++1).
1-tert-ブトキシカルボニル-(2R)-ベンジルオキシメチル-(5R)-ヒドロキシメチルピロリジンの合成
1-tert-ブトキシカルボニル-(2R)-ベンゾイルオキシメチル-(5R)-ベンジルオキシメチルピロリジン (8.80 g, 20.68 mmol) のテトラヒドロフラン/メタノール(60 ml/60 ml) 混合溶液に、室温にて1 N 水酸化ナトリウム水溶液 (60 ml) を加え18時間攪拌した。反応液を濃縮し、エーテルにて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し(Biotage 40M, 酢酸エチル/n-ヘキサン=30%〜80%)、標記化合物 (6.24 g, 94%) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 and 1.44 (total 9H, each s, amide isomers), 1.79-2.01 (2H, m), 2.07-2.15 (1H, m), 3.36 (1H, t, J = 8.5 Hz), 3.48-3.76 (3H, m), 3.90-4.08(2H, m), 4.23 (1H, dd, J = 7.6, 2.9 Hz), 4.47-4.56 (3H, m), 7.27-7.39 (5H, m).
MS (ESI) m/z : 322 (M++1).
4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5R)-ベンジルオキシメチル-(2R)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 エチルエステルの合成
1-tert-ブトキシカルボニル-(2R)-ベンジルオキシメチル-(5R)-ヒドロキシメチルピロリジン (6.24 g, 19.41 mmol)、p-ヒドロキシ安息香酸 エチルエステル (4.84 g, 29.1 mmol) およびトリフェニルホスフィン (7.64 g, 29.1 mmol) のテトラヒドロフラン (200 ml)溶液に、0 ℃にてジイソプロピルアゾジカルボキシレート (6.04 ml, 29.1 mmol) を5分間かけて滴下し、70 ℃にて1.5時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー (SiO2200 g, 酢酸エチル:n-ヘキサン=1:3 v/v) に引き続き、フラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し(Biotage 40M, 酢酸エチル/n-ヘキサン=8%〜60%)、標記化合物 (7.69 g, 85%) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.54 (9H, s), 1.90-2.20 (4H, m), 3.35 (1H, t, J = 8.1 Hz), 3.53-3.62 (1H, m), 3.81-4.22 (3H, m), 4.22-4.41 (3H, m),4.44-4.60 (2H, m), 6.89-6.98 (2H, m), 7.27-7.34 (5H, m), 7.94-8.01 (2H, m).
MS (ESI) m/z : 470 (M++1).
4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5R)-ヒドロキシメチル-(2R)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 エチルエステルの合成
4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5R)-ベンジルオキシメチル-(2R)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 エチルエステル (7.69 g, 16.4 mmol) および10% 水酸化パラジウム炭素 (3.5 g) のエタノール懸濁液 (100 ml)を、1気圧の水素雰囲気下、室温にて3日間攪拌した。脱気後、触媒を濾去し、反応液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し(Biotage 40M, 酢酸エチル/n-ヘキサン=30%〜60%)、標記化合物 (5.10 g, 82%) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.48 (9H, s), 1.97-2.26 (4H, m), 3.54-3.80 (2H, m), 3.93 (1H, t, J = 9.8 Hz), 4.00-4.29 (5H, m), 6.91 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.8 Hz).
MS (ESI) m/z : 380 (M++1).
4-[(5R)-ヒドロキシメチル-(2R)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 エチルエステル トリフルオロ酢酸塩の合成
4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5R)-ヒドロキシメチル-(2R)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 エチルエステル (5.10 g, 13.4 mmol) のジクロロメタン溶液 (50 ml) に、室温にてトリフルオロ酢酸 (10 ml) を加え15時間攪拌した。反応液を濃縮し、標記化合物を褐色油状物として得た。本化合物はこれ以上の精製を行わず次の反応に用いた。
4-[(5R)-ヒドロキシメチル-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル トリフルオロ酢酸塩の合成
4-[(5R)-ヒドロキシメチル-(2R)-ピロリジニルメトキシ]安息香酸 エチルエステル トリフルオロ酢酸塩 (13.4 mmol)、5% ロジウムアルミナ (1.0 g) および酢酸 (10 ml) のエタノール懸濁溶液 (50 ml) に、10気圧の水素雰囲気下、室温にて1日間攪拌した。脱気後、触媒を濾去し、反応液を濃縮し、標記化合物を褐色油状物として得た。本化合物はこれ以上の精製を行わず次の反応に用いた。
4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5R)-ヒドロキシメチル-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
4-[(5R)-ヒドロキシメチル-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル トリフルオロ酢酸塩 (13.4 mmol) のジオキサン溶液 (200 ml) に、飽和重曹水 (100 ml) を加え23時間攪拌した。不溶物を濾別後、酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し(Biotage 40M, 酢酸エチル/n-ヘキサン=30%〜100%)、標記化合物 [4.15 g, 80%(3teps)] を無色油状物として得た。本化合物はこれ以上の精製を行わず次の反応に用いた。
MS (ESI) m/z : 386 (M++1).
シス-4-[(5R)-ベンジルオキシメトキシメチル-1-tert-ブトキシカルボニル-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5R)-ヒドロキシメチル-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル (CH926201) (4.15 g, 10.77 mmol) のジクロロメタン溶液 (100 ml) に、窒素雰囲気下、室温にてジイソプロピルエチルアミン (5.63ml, 32.3mmol) およびベンジルオキシメチルクロリド (2.24 ml, 16.15 mmol) を加え3日間攪拌した。反応液を水に注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し(Biotage 40M, 酢酸エチル/n-ヘキサン=20%)、標記化合物 (1.76 g, 32%) を無色油状物として得た。また、さらなる流分よりトランス-異性体を多く含む異性体混合画分として2.75 gを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.44 and 1.45 (total 9H, each s, amide isomers), 1.45-1.54 (2H, m), 1.58-1.70 (2H, m), 1.72-1.96 (4H, m), 1.96-2.23
(2H, m), 2.26-2.38 (2H, m), 3.16-3.61 (4H, m), 3.63-4.05 (4H, m), 4.08-4.17 (2H, m), 4.54-4.64 (2H, m), 4.69-4.78 (2H, m), 7.18-7.38 (5H, m).
MS (ESI) m/z : 505 (M++1).
シス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5R)-ヒドロキシメチル-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
シス-4-[(5R)-ベンジルオキシメトキシメチル-1-tert-ブトキシカルボニル-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル (1.76 g, 3.48 mmol) および10% 水酸化パラジウム炭素 (1.0 g) のエタノール懸濁溶液 (100 ml) に、水素雰囲気下、室温にて18時間攪拌した。脱気後、触媒を濾去し、反応液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し(Biotage 40M, 酢酸エチル/n-ヘキサン=50%)、標記化合物 (1.51 g, 100%) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21-1.28 (4H, m), 1.45-1.49 (11H, m), 1.60-1.71 (2H, m), 1.73-2.02 (5H, m), 2.09-2.45 (2H, m), 3.22-3.77 (5H, m), 3.80-4.07 (2H, m), s4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.31 (1H, dd, J = 7.5, 3.1 Hz).
MS (ESI) m/z : 386 (M++1).
シス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5R)-ホルミル-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
オキザリルクロリド(1.03 ml, 11.75 mmol) のジクロロメタン溶液 (20 ml) に、窒素雰囲気下、-78 ℃にてジメチルスルホキシド (1.67 ml, 23.5 mol) のジクロロメタン溶液 (5 ml) を5分間かけて滴下し同温にて35分間攪拌した。この反応液にシス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5R)-ヒドロキシメチル-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル (1.51 g, 3.92 mmol) のジクロロメタン溶液 (15 ml) を10分間かけて滴下し、-40 ℃まで徐々に昇温しながら1時間攪拌した。-40 ℃にてトリエチルアミン (4.91 ml, 35.25 mmol) を滴下し-10 ℃まで昇温しながら1時間攪拌した。この反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えしばらく攪拌した後、クロロホルムにて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し(Biotage 40M, 酢酸エチル/n-ヘキサン=20%-40%)、標記化合物 (0.96 g, 64%) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21-1.30 (4H, m), 1.41 and 1.48 (total 9H, each s, amide isomers), 1.59-2.05 (8H, m), 2.13-2.41 (1H, m), 3.31-3.53 (3H, m), 3.62 (1H, dd, J = 9.4, 5.8 Hz), 3.98-4.22 (4H, m), 4.29 (1H, d, J = 9.3 Hz), 4.70 (1H, d, J = 6.9 Hz), 9.53 and 9.59 (total 1H, d, J = 2.5 and 1.7 Hz respectively, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 406 (M++Na).
シス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5R)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
シス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5R)-ホルミル-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル (960 mg, 2.50 mmol) およびN,O-ジメチルアミン塩酸塩 (611 mg, 6.26 mmol) のジクロロエタン溶液 (50 ml) に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (2.65 g, 12.5 mmol) を加え17時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えしばらく攪拌した後に、ジクロロメタンにて抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し(Biotage 40M, 酢酸エチル/n-ヘキサン=30%-60%)、標記化合物 (0.74 g, 69%) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15-1.32 (5H, m), 1.46 and 1.46 (total 9H, each s, amide isomers), 1.49-1.69 (4H, m), 1.69-2.15 (7H, m), 2.22-2.50 (2H, m), 2.57 and 2.59 (total 3H, each s, amide isomers), 2.71-3.03 (1H, m), 3.14-3.57 (5H, m), 3.71-4.00
(2H, m), 4.12 (2H, q, J = 7.2 Hz).
MS (ESI) m/z : 429 (M++1).
シス-4-[(5R)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル 塩酸塩の合成
シス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5R)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル (740 mg, 1.73mmol) を4 N 塩酸ジオキサン溶液 (20 ml) に溶解させ、室温にて15時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、標記化合物を黄色油状物として得た。本化合物はこれ以上の精製を行わず次の反応に用いた。
MS (ESI) m/z : 329 (M++1).
シス-4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5R)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸 (550mg, 1.73 mmol), シス-4-[(5R)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル 塩酸塩 (690 mg, 1.73 mmol), EDC・HCl (500 mg, 2.60 mmol) およびHOBt (350 mg, 2.60 mmol) のDMF溶液 (20 ml) に、室温にてトリエチルアミン (1.21 ml, 8.65 mmol)を加え、3日間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を氷水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し(Biotage 40M, 酢酸エチル/n-ヘキサン=50%、に続きBiotage 40M, 酢酸エチル/n-ヘキサン=40%-70%)、標記化合物 (810 mg, 75%) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12-1.33 (5H, m), 1.32-1.92 (6H, m), 1.92-2.18 (3H, m), 2.20-2.46 (4H, m), 2.50-2.69 (4H, m), 2.81 and 3.10 (total 1H, d and dd, J = 13.0 and 12.0, 1.7 Hz respectively, amide isomers), 3.31-3.60 (6H, m), 3.70-4.00 (2H, m), 4.05-4.32 (5H, m), 6.74 (1H, td, J = 8.2, 2.6 Hz), 7.09-7.25 (4H, m), 8.02-8.11 (1H, m).
MS (FAB) m/z : 629 (M++1).
HR-MS (FAB). Calcd for C33H43F-2N4O6: 629.3151. Found: 629.3127.
シス-4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5R)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
シス-4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5R)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル (810 mg, 1.29 mmol) のテトラヒドロフラン/メタノール混合溶液 (4 ml/2 ml)に、室温にて1 N 水酸化ナトリウム水溶液 (2 ml)を加え、2日間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣を1 N 塩酸にてpHを4に調製し、クロロホルム./メタノール混合溶液 [10/1 (v/v)] にて抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、薄層クロマトグラフィーにて精製し (酢酸エチル/n-ヘキサン/酢酸= 150/50/1 v/v)、標記化合物 (730 mg) を無色油状物として得、ジオキサンから凍結乾燥することにより標記化合物 (547 mg, 71%)を無色ガラス状固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34-2.18 (12H, m), 2.18-2.64 (9H, m), 2.80 (1H, d, J = 12.7 Hz), 3.31-3.55 (5H, m), 3.60 (1H, dd, J = 9.3, 5.9 Hz), 3.75-3.99 (2H, m), 4.10-4.31 (2H, m), 6.75 (1H, td, J = 8.2, 2.6 Hz), 7.10-7.19 (3H, m), 7.87-7.81 (1H, m).
MS (FAB) m/z : 601 (M++1)
IR (ATR) cm-1 : 2939, 2862, 1701, 1639, 1610, 1576, 1550.
Anal. Calcd for C31H38F2N4O6・0.75H2O: C, 60.62; H, 6.48; F, 6.19; N, 9.12.
Found: C, 60.79; H, 6.49; F, 5.95; N, 8.70.
トランス-4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5R)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸
(工程 1)
トランス-4-[(5R)-ベンジルオキシメトキシメチル-1-tert-ブトキシカルボニル-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
実施例 106aの(工程 12)で得られた、4-[(5R)-ベンジルオキシメトキシメチル-1-tert-ブトキシカルボニル-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル (シス/トランス混合画分) (2.75 g, 5.44 mmol) のDMF溶液 (30 ml) に、窒素雰囲気下、0 ℃にて60% 水素化ナトリウム (566 mg, 14.1 mmol) およびエタノール (0.76 ml, 13.1 mmol) を加え徐々に室温に戻しながら1.5時間攪拌した。この反応液に水 (0.137 ml, 7.62 mmol) を加え19時間攪拌した。さらに、この反応液に炭酸カリウム (3.76 g, 27.2 mmol) およびヨウ化エチル (2.18 ml, 27.2 mmol) を加え20時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。合わせた反応液を氷水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣を得、目的物を含む別途合成品 (CH926703) とともに、フラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し(Biotage 40M, 酢酸エチル/n-ヘキサン=20%-30%)、標記化合物 (1.69 g)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17-1.31 (5H, m), 1.44 and 1.46 (total 9H, each s, amide isomers), 1.47-1.60 (4H, m), 1.81-2.11 (6H, m), 2.14-2.29 (1H, m), 3.00-4.05 (7H, m), 4.07-4.15 (2H, m), 4.55-4.63 (2H, m), 4.68-4.78 (2H, m), 7.23-7.40 (5H, m).
MS (ESI) m/z : 528 (M++1).
トランス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5R)-ヒドロキシメチル-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
トランス-4-[(5R)-ベンジルオキシメトキシメチル-1-tert-ブトキシカルボニル-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル (1.69 g, 3.34 mmol)および10% 水酸化パラジウム炭素 (800 mg) のエタノール懸濁溶液 (50 ml) に、水素雰囲気下、室温にて20時間攪拌した。脱気後、触媒を濾去し、反応液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し(Biotage 40M, 酢酸エチル/n-ヘキサン=40%)、標記化合物 (1.38 g, 100%) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16-1.33 (5H, m), 1.38-1.54 (11H, m), 1.72-2.32 (7H, m), 3.12-3.38 (2H, m), 3.37-3.76 (3H, m), 3.76-4.06 (3H, m), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.27 (1H, dd, J = 7.4, 2.5 Hz).
MS (ESI) m/z : 386 (M++1).
トランス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5R)-ホルミル-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
オキザリルクロリド(0.92 ml, 10.74 mmol) のジクロロメタン溶液 (30 ml) に、窒素雰囲気下、-78 ℃にてジメチルスルホキシド (1.52 ml, 21.48 mol) のジクロロメタン溶液 (10 ml) を5分間かけて滴下し同温にて35分間攪拌した。この反応液にトランス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5R)-ヒドロキシメチル-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル (1.38 g, 3.58 mmol) のジクロロメタン溶液 (15 ml)を10分間かけて滴下し、-40 ℃まで徐々に昇温しながら30分間攪拌した。-20 ℃にてトリエチルアミン (4.49 ml, 32.22 mmol) を滴下し-5 ℃まで昇温しながら40分間攪拌した。この反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えしばらく攪拌した後、クロロホルムにて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し(Biotage 40M, 酢酸エチル/n-ヘキサン=20%-50%)、標記化合物 (0.53 g, 39%) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18-1.31 (5H, m), 1.37-1.69 (11H, m), 1.76-2.09 (7H, m), 2.12-2.35 (2H, m), 3.16-3.27 (1H, m), 3.36-3.44 (1H, m), 3.44-3.68 (2H, m), 4.08-4.16 (3H, m), 9.52 and 9.59 (total 1H, each d, J = 2.5 and 1.7 Hz respectively, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 384 (M++1).
トランス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5R)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
トランス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5R)-ホルミル-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル (530 mg, 1.38 mmol) およびN,O-ジメチルアミン塩酸塩 (337 mg, 3.46 mmol) のジクロロエタン溶液 (30 ml) に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (1.46 g, 6.90 mmol) を加え2日間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えしばらく攪拌した後に、ジクロロメタンにて抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し(Biotage 40S, 酢酸エチル/n-ヘキサン=20%-60%)、標記化合物 (0.40 g, 68%) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14-1.33 (5H, m), 1.39-1.54 (11H, m), 1.88-2.51 (9H, m), 2.57 and 2.59 (total 3H, each s, amide isomers), 2.82 (1H, d, J = 11.8 Hz), 3.15-3.30 (2H, m), 3.33-3.53 (4H, m), 3.60 and 3.68 (total 1H, each dd, J = 9.3, 2.7 and 9.1, 2.9 Hz respectively, amide isomers), 3.95-4.02 (2H, m), 4.07-4.16 (2H, m).
MS (ESI) m/z : 429 (M++1).
トランス-4-[(5R)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル 塩酸塩の合成
トランス-4-[1-tert-ブトキシカルボニル-(5R)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル (400 mg, 0.933 mmol) を4 N 塩酸ジオキサン溶液 (20 ml) に溶解させ、室温にて4日間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、標記化合物を含む混合物を得、(一部加水分解されたため) 別途エタノール (50 ml)および塩化チオニル (5 ml)より調製した反応液に加え7時間攪拌した。反応液を濃縮し、標記化合物を無色固体として得、引き続き次の反応に供した。
MS (ESI) m/z : 329 (M++1).
トランス-4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5R)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリル]酢酸 (300mg, 0.93 mmol), トランス-4-[(5R)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル 塩酸塩 (370 mg, 0.93mmol), EDC・HCl (270 mg, 1.40 mmol) およびHOBt (190 mg, 1.40 mmol) のDMF溶液 (10 ml) に、室温にてトリエチルアミン (0.65 ml, 4.67 mmol) を加え、22時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ酢酸エチルにて抽出した。合わせた抽出液を氷水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し(Biotage 40M, 酢酸エチル/n-ヘキサン=30%-70%)、標記化合物 (600 mg, over yield) を無色ガラス状固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07-1.58 (7H, m), 1.87-2.47 (12H, m), 2.50-2.64 (4H, m), 2.81 (1H, d, J = 12.7 Hz), 3.04-3.31 (1H, m), 3.33-3.59 (5H, m), 3.65-3.99 (2H, m),4.03-4.31 (4H, m), 6.74 (1H, td, J = 8.2, 2.5 Hz), 7.06-7.38 (4H, m), 8.01-8.12(1H, m).
IR (ATR) cm-1 : 2937, 2862, 1726, 1637, 1610, 1576, 1550.
Anal. Calcd for C33H42F2N4O6・0.25H2O: C, 62.59; H, 6.77; F, 6.00; N, 8.85.
Found: C, 62.61; H, 6.86; F, 6.01; N, 8.87.
MS (FAB) m/z : 629 (M++1).
HR-MS (FAB). Calcd for C33H43F-2N4O6: 629.3151.
Found: 629.3177.
トランス-4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5R)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸の合成
トランス-4-[1-[[2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-7-フルオロ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(5R)-(N,O-ジメチルヒドロキシルアミノメチル)-(2R)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル (600 mg, 0.95 mmol) のテトラヒドロフラン/メタノール混合溶液 (4 ml/2 ml)に、室温にて1 N 水酸化ナトリウム水溶液 (2ml) を加え、2日間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣を1 N 塩酸にてpHを4に調製し、クロロホルム./メタノール混合溶液 [10/1 (v/v)] にて抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、薄層クロマトグラフィーにて精製し (酢酸エチル/n-ヘキサン/酢酸= 150/50/1v/v)、標記化合物 (432 mg) を無色油状物として得、ジオキサンから凍結乾燥することにより標記化合物 (425 mg, 75%)を無色ガラス状固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00-1.58 (4H, m), 1.89-2.27 (10H, m), 2.29 and 3.32 (total 3H, each s, amide isomers), 2.52-2.65 (4H, m), 2.79 (1H, d, J = 13.0 Hz), 3.01-3.30 (1H, m), 3.34-4.04 (8H, m), 4.09-4.30 (2H, m), 6.73-6.81 (1H, m), 7.10-7.23 (3H, m), 7.76-7.90 (1H, m).
MS (FAB) m/z : 601 (M++1)
IR (ATR) cm-1 : 2935, 2861, 1724, 1701, 1639, 1610, 1577, 1550.
Anal. Calcd for C31H38F2N4O6・H2O: C, 60.18; H, 6.52; F, 6.14; N, 9.06.
Found: C, 60.17; H, 6.37; F, 5.83; N, 8.85.
2−(5−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−7−フルオロ−6−ベンゾオキサゾリル]酢酸
(工程 1)
7−フルオロ−2−メルカプト−6−ベンゾオキサゾール酢酸 メチルエステルの合成
[A法:ジチオ炭酸O-エチルカリウムを用いる合成法]
4−アミノ−2−フルオロ−3−ヒドロキシフェニル酢酸 メチルエステル(13.2g,66.2mmol)のピリジン(130ml)溶液に、ジチオ炭酸O-エチルカリウム(11.7g,73.2mmol)を加え、2時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、氷冷下10%塩酸水溶液に注ぎ(約pH=2.0付近)、反応混合物を0.5時間攪拌後、析出結晶をろ取、水洗した後、乾燥して標題物(15.8g,99%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.62 (3 H, s), 3.82 (2 H, s), 703 (1 H, d, J = 7.2 Hz), 7.25 (1 H, t, J = 7.2 Hz).
MS (LC-ESI) m/z : 242 (M+H) +.
[B法:二硫化炭素を用いる合成法]
スクリュー管(ガラス製チューブおよびプラスチック製キャップ;20ml)にメタノール(5ml)およびナトリウムメトキシド(814 mg,15.1mmol)を加え、二硫化炭素 (1) (453μl,7.53 mmol)を0℃で加えて5分間撹拌した。4−アミノ−2−フルオロ−3−ヒドロキシフェニル酢酸 メチルエステル(1g,5.02mmol)を粉のまま加えた。反応液を室温で10分間攪拌後、封管して95℃で30分間加熱撹拌した。反応液を室温に戻し、メタノールを5ml加え、氷冷攪拌下に濃硫酸 (1.5ml)を徐々に加え、酸性にしてから再度封管で5分間、95℃で加熱撹拌した。反応液を放冷後、氷冷攪拌下に、氷(20ml)および1規定塩酸水溶液 (20ml)に注ぎ、析出結晶をろ取、乾燥して目的物を1.0g(83%)を白色結晶性粉末として得た。ここで得られた化合物のTLCでの挙動、および各種機器スペクトルデータは上記[A法]で得られた標品と完全に一致した。
2−クロロ−7−フルオロ−6−ベンゾオキサゾール酢酸 メチルエステルの合成
[C法:塩化チオニルを溶媒に用いる合成法 ]
7−フルオロ−2−メルカプト−6−ベンゾオキサゾール酢酸 メチルエステル(15g,62.2mmol)に塩化チオニル(100ml)を加えて溶解後、触媒量のN,N−ジメチルフォルムアミド(数滴)を添加して内温70〜73℃で4時間撹拌した。冷却後、反応液を減圧下に乾固した。残渣にトルエン(100ml×3回)を加え、再濃縮乾固して残渣(23.4g)を得た。この残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、n−ヘキサン:酢酸エチル(4:1,v/v)溶出部より得られる主流出分画を減圧濃縮後、減圧乾燥して標題物(8.4g,55.7%)を淡黄色結晶性固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.63 (3 H, s), 3.91 (2 H, d, J = 1.4 Hz), 7.40 (1 H, dd, J = 6.6 and 8.3 Hz), 7.55 (1 H, d, J = 8.3 Hz).
MS (LC-ESI) m/z: 244 [ (M+H)+, 35Cl], 246 [ (M+H) +, 37Cl].
7−フルオロ−2−メルカプト−6−ベンゾオキサゾール酢酸 メチルエステル(46.7g,193.6mmol)およびトルエン(2l)中、室温攪拌下に塩化チオニル(42ml,580.8mmol)を約5分間かけて滴下した。滴下終了後、反応液に触媒量のN,N−ジメチルフォルムアミド(数滴)を添加し、内温55〜75℃で3時間撹拌した。冷却後、反応液を減圧下に乾固した。残渣にトルエン(500ml×2回)を加え、再濃縮乾固して残渣(54g)を得た。この残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、n−ヘキサン:酢酸エチル(4:1,v/v)溶出部より得られる主流出分画を減圧濃縮後、減圧乾燥して標題物(31.4g,66.5%)を淡黄色結晶性固体として得た。ここで得られた化合物のTLCでの挙動、および各種機器スペクトルデータは上記[C法]で得られた標品と完全に一致した。
[2−(5−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−7−フルオロ−6−ベンゾオキサゾリル]酢酸 メチルエステルの合成
2−クロロ−7−フルオロ−6−ベンゾオキサゾール酢酸 メチルエステル(9.90g,40.6mmol)および5−フルオロ−2−メチルアニリン(15.3g,122 mmol)にTHF(100ml)を加えた混合液を攪拌下に20時間加熱還流する。反応液を室温に冷却後、1NHClを加えて弱酸性にした後、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残渣にn−ヘキサン/酢酸エチルを加えて固化させ、結晶性粉末を減圧ろ取、乾燥して標題物(11.58 g, 86 %)を白色結晶性粉末として得た。さらに、上記の結晶ろ取後のろ液を減圧下に乾固する。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しn−ヘキサン:酢酸エチル(5:1〜1:1,v/v)流分を減圧濃縮し、残渣にn−ヘキサン/酢酸エチルを加えて固化させ、結晶性粉末を減圧ろ取、乾燥して標題物(1.06 g)を得、先の結晶性粉末と合わせて標題物(12.64g,94 %)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ : 2.32 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 3.76 (s, 2 H), 6.75 (dt, J = 8.1, 2.7 Hz, 1 H), 6.87 (br, 1 H), 7.11 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.15 (t, J = 6.9 Hz, 1 H), 8.11 (dd, J = 11.0, 6.7 Hz, 1 H).
MS (ESI) m/z : 333 (M+H) +.
2−(5−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−7−フルオロ−6−ベンゾオキサゾリル]酢酸の合成
[2−(5−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−7−フルオロ−6−ベンゾオキサゾリル]酢酸 メチルエステル(12.64g,38mmol)に、THF(80ml)および1N−NaOH(76ml,76mmol)を加え、室温で2時間撹拌する。反応液を氷冷攪拌下に1N−HCl(85ml,85mmol)に注ぐ。析出結晶を減圧下にろ取後、粗結晶を酢酸エチル(300ml)に溶解し、これを飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をメタノール/クロロホルム/エーテル/n−ヘキサンを加えて固化させ、乾燥後、標題物(11.5g,95%)を淡紫色結晶性粉末として得た。
1H NMR (DMSO) δ : 2.29 (s, 3 H), 3.68 (s, 2 H), 6.89 (dt, J = 7.0, 1.7 Hz, 1 H), 7.14 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.20 and 7.22 (each s, total 1 H, amide isomers), 7.25 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 10.06 (br, 1H).
MS (ESI) m/z : 319 (M+H) +.
Anal. Calcd for C16H12F2N2O3: C, 60.38; H, 3.80; N, 8.80.
Found: C, 60.23; H, 3.78; N, 8.59.
[2−(5−フルオロ−2−メトキシフェニルアミノ)−7−フルオロ−6−ベンゾオキサゾリル]酢酸
(工程 1)
[2−(5−フルオロ−2−メトキシフェニルアミノ)−7−フルオロ−6−ベンゾオキサゾリル]酢酸 メチルエステルの合成
実施例107の(工程 3)と類似の方法で、2−クロロ−7−フルオロ−6−ベンゾオキサゾール酢酸 メチルエステルおよび 5−フルオロ−2−メトキシアニリンを用いて行うことにより、標題物( 2.55 g, 89%)を白色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 3.63 (3 H, s), 3.82 (2 H, s), 3.84 (3 H, s), 6.88 (1 H, dt, J = 8.6, 3.0 Hz), 7.06 (1 H, dd, J = 8.6, 5.0 Hz), 7.17 (1 H, t, J = 8.0 Hz), 7.27 (1 H, d, J = 8. 0 Hz), 8.15 (1 H, dd, J = 10.0, 3.0 Hz), 10.18 (1 H, s).
MS (ESI) m/z: 349 (M + H)+.
[2−(5−フルオロ−2−メトキシフェニルアミノ)−7−フルオロ−6−ベンゾオキサゾリル]酢酸の合成
実施例107の(工程 3)と類似の方法で、[2−(5−フルオロ−2−メトキシフェニルアミノ)−7−フルオロ−6−ベンゾオキサゾリル]酢酸 メチルエステルを用いて行うことにより、標題物 ( 1.13 g, 98%) を白色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 3.70 (2 H, s), 3.84 (3 H, s), 6.88 (1 H, dt, J = 8.6, 3.0 Hz), 7.06 (1 H, dd, J = 8.6, 5.0 Hz), 7.15 (1 H, t, J = 8.0 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.16 (1 H, dd, J = 10.0, 3.0 Hz), 10.17 (1 H, s), 12.47 (1 H, br s).
IR (ATR) cm-1: 3326, 1704, 1646, 1587, 1511.
MS (FAB) m/z: 335 (M + H)+.
[2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニルアミノ)−7−フルオロ−6−ベンゾオキサゾリル]酢酸
(工程 1)
[2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニルアミノ)−7−フルオロ−6−ベンゾオキサゾリル]酢酸 メチルエステルの合成
実施例107の(工程 3)と類似の方法で、2−クロロ−7−フルオロ−6−ベンゾオキサゾール酢酸 メチルエステルおよび3−フルオロ−4−メトキシアニリンを用いて行うことにより、標題物 (730 mg, 2.10 mmol, 85%) を無色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 349 (M + H)+.
[2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニルアミノ)−7−フルオロ−6−ベンゾオキサゾリル]酢酸の合成
実施例107の(工程 4)と類似の方法で、[2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニルアミノ)−7−フルオロ−6−ベンゾオキサゾリル]酢酸 メチルエステルを用いて行い、反応混合液を乾固して[2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニルアミノ)−7−フルオロ−6−ベンゾオキサゾリル]酢酸のナトリウム塩を無色固体として得た。本化合物はこれ以上の精製を行わず次の反応に用いた。
[7−フルオロ−2−(2,5−ジメチルフェニルアミノ)−6−ベンゾオキサゾリル]酢酸
(工程 1)
[7−フルオロ−2−(2,5−ジメチルフェニルアミノ)−6−ベンゾオキサゾリル]酢酸 メチルエステルの合成
実施例107の(工程 3)と類似の方法で、2−クロロ−7−フルオロ−6−ベンゾオキサゾール酢酸 メチルエステルおよび2,5−ジメチルアニリンを用いて行うことにより標題物 ( 870 mg, 2.65 mmol, 81%) を無色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 329 (M + H)+.
[7−フルオロ−2−(2,5−ジメチルフェニルアミノ)−6−ベンゾオキサゾリル]酢酸
実施例107の(工程 4)と類似の方法で、[7−フルオロ−2−(2,5−ジメチルフェニルアミノ)−6−ベンゾオキサゾリル]酢酸 メチルエステルを用いて行い、反応混合液を乾固して標題物のナトリウム塩を無色固体として得た。本化合物はこれ以上の精製を行わず次の反応に用いた。
[7−フルオロ−2−(2,5−ジフルオロフェニルアミノ)−6−ベンゾオキサゾリル]酢酸
(工程 1)
[7−フルオロ−2−(2,5−ジフルオロフェニルアミノ)−6−ベンゾオキサゾリル]酢酸 メチルエステルの合成
実施例107の(工程 3)と類似の方法で、2−クロロ−7−フルオロ−6−ベンゾオキサゾール酢酸 メチルエステルおよび2,5−ジメチルアニリンを用いて行うことにより、標題物 ( 1.21 g, 3.60 mmol, 73%) を無色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 337 (M + H)+.
[7−フルオロ−2−(2,5−ジフルオロフェニルアミノ)−6−ベンゾオキサゾリル]酢酸の合成
実施例107の(工程 4)と類似の方法で、[7−フルオロ−2−(2,5−ジフルオロフェニルアミノ)−6−ベンゾオキサゾリル]酢酸 メチルエステルを用いて行い、反応混合液を乾固して標題物のナトリウム塩を無色固体として得た。本化合物はこれ以上の精製を行わず次の反応に用いた。
[2−(4−クロロフェニルアミノ)−6−ベンゾオキサゾリル]酢酸 メチルエステル
実施例107の(工程 2)と類似の方法で合成した、2−クロロ−6−ベンゾオキサゾール酢酸 メチルエステルを、(実施例107)の[工程 3]と類似の方法で4−クロロアニリンを用いて行うことにより、標題物 (500 mg, 1.58 mmol, 74%) を無色アモルファスパウダーとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.70 (2 H, s), 3.71 (3 H, s), 7.10-7.20 (1 H, m), 7.25-7.45 (5 H, m), 7.50-7.60 (2 H, m).
IR (ATR) cm-1: 2921, 2852, 1731, 1671, 1573, 1486, 1434, 1240, 1139, 1093, 1010,975, 821, 802.
MS (FAB) m/z: 317 [(M + H)+, Cl35], 319 [(M + H)+, Cl37].
HRMS (FAB) Calcd for C16H14ClN2O3: 317.0693. Found: 317.0679.
[2−(4−クロロフェニルアミノ)−6−ベンゾオキサゾリル]酢酸の合成
実施例107の(工程 4)と類似の方法で、[2−(4−クロロフェニルアミノ)−6−ベンゾオキサゾリル]酢酸 メチルエステルを用いて行うことにより、標題物 ( 476 mg, 1.57 mmol, 99%) を淡黄色アモルファスパウダーとして得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.64 (2 H, s), 7.12 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.30-7.45 (4 H, m), 7.78 (2H, d, J = 8.8 Hz), 10.76 (1 H, s), 12.31 (1 H, s).
IR (ATR) cm-1: 3073, 1681, 1575, 1492, 1265, 1243, 1091, 985, 819, 804.
MS (FAB) m/z: 303 [(M + H)+, Cl35], 305 [(M + H)+, Cl37].
HRMS (FAB) Calcd for C15H12ClN2O3: 303.0536. Found: 303.0541.
[7−フルオロ−2−(4−フルオロフェニルアミノ)−6−ベンゾオキサゾリル]酢酸
(工程 1)
[7−フルオロ−2−(4−フルオロフェニルアミノ)−6−ベンゾオキサゾリル]酢酸 メチルエステルの合成
実施例107の(工程 3)と類似の方法で、2−クロロ−7−フルオロ−6−ベンゾオキサゾール酢酸 メチルエステルおよび4−フルオロアニリンを用いて行うことにより、標題物 ( 0.370 g, 95%) を白色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 3.63 (3 H, s), 3.81 (2 H, s), 7.15 (1 H, t, J = 8.0 Hz), 7.20-7.25 (3 H, m), 7.73 (2 H, dd, J = 9.2, 4.9 Hz), 10.90 (1 H, br s).
MS (ESI) m/z: 319 (M + H)+.
[7−フルオロ−2−(4−フルオロフェニルアミノ)−6−ベンゾオキサゾリル]酢酸の合成
実施例107の(工程 4)と類似の方法で、 [7−フルオロ−2−(4−フルオロフェニルアミノ)−6−ベンゾオキサゾリル]酢酸 メチルエステルを用いて行うことにより、標題物 ( 0.332 g, 94%) を白色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 3.69 (2 H, s), 7.14 (1 H, t, J = 8.0 Hz), 7.20-7.25 (3 H, m), 7.73 (2 H, dd, J = 9.2, 4.9 Hz), 10.88 (1 H, br s), 12.50 (1 H, br s).
IR (ATR) cm-1: 3072, 1685, 1654, 1592, 1508.
MS (FAB) m/z: 305 (M + H)+.
[2−(4−クロロ−2−メトキシフェニルアミノ)−7−フルオロ−6−ベンゾオキサゾリル]酢酸
(工程 1)
[2−(4−クロロ−2−メトキシフェニルアミノ)−7−フルオロ−6−ベンゾオキサゾリル]酢酸 メチルエステルの合成
実施例107の(工程 3)と類似の方法で、2−クロロ−7−フルオロ−6−ベンゾオキサゾール酢酸 メチルエステルおよび4−クロロ−2−メトキシアニリンを用いて行うことにより、標題物 ( 0.367 g, 82%) を紫色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 3.72 (3 H, s), 3.75 (1 H, s), 3.76 (1 H, s), 3.94 (3H, s), 6.91 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.04 (1 H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.09 (1 H, t, J = 8.0 Hz), 7.24 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.63 (1 H, br s), 8.35 (1 H, d, J = 8.8 Hz).
MS (ESI) m/z: 365 [(M + H)+, 35Cl], 367 [(M + H)+, 37Cl].
[2−(4−クロロ−2−メトキシフェニルアミノ)−7−フルオロ−6−ベンゾオキサゾリル]酢酸の合成
実施例107の(工程 4)と類似の方法で、[2−(4−クロロ−2−メトキシフェニルアミノ)−7−フルオロ−6−ベンゾオキサゾリル]酢酸 メチルエステルを用いて行うことにより、標題物 ( 0.340 g, 96%) を淡紫色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 3.69 (2 H, s), 3.87 (3 H, s), 7.07 (1 H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.11-7.15 (2 H, m), 7.19 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 8.17 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 10.02 (1 H, br s).
IR (ATR) cm-1: 3382, 1720, 1646, 1583, 1521.
MS (FAB) m/z: 351 [(M + H)+, 35Cl], 353 [(M + H)+, 37Cl].
[2−(4−クロロフェニルアミノ)−7−フルオロ−6−ベンゾオキサゾリル]酢酸
(工程 1)
[2−(4−クロロフェニルアミノ)−7−フルオロ−6−ベンゾオキサゾリル]酢酸 メチルエステルの合成
実施例107の(工程 3)と類似の方法で、2−クロロ−7−フルオロ−6−ベンゾオキサゾール酢酸 メチルエステルおよび4−クロロアニリンを用いて行うことにより、標題物 (0.422 g, quantitative yield) を白色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 3.62 (3 H, s), 3.81 (2 H, s), 7.16 (1 H, t, J = 8.0 Hz), 7.24 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.43 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.74 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 11.03 (1 H, br s).
MS (ESI) m/z: 335 [(M + H)+, 35Cl], 337 [(M + H)+, 37Cl].
[2−(4−クロロフェニルアミノ)−7−フルオロ−6−ベンゾオキサゾリル]酢酸の合成
実施例107の(工程 4)と類似の方法で、[2−(4−クロロフェニルアミノ)−7−フルオロ−6−ベンゾオキサゾリル]酢酸 メチルエステルを用いて行うことにより、標題物 (0.381 g, 94%) を白色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 3.70 (2 H, s), 7.15 (1 H, t, J = 8.0 Hz), 7.23 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.43 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.75 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 11.02 (1 H, br s), 12.52 (1 H, br s).
IR (ATR) cm-1: 3316, 1683, 1654, 1600, 1575.
MS (FAB) m/z: 321 [(M + H)+, 35Cl], 323 [(M + H)+, 37Cl].
[2-(3,4-ジクロロアニリノ)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸
実施例107と類似の方法で、標題物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.71 (2H, s), 7.17 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.63 (2H, s), 8.09 (1H, s), 11.24 (1H, s), 12.48 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 355 (M++1).
[2-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸
実施例107と類似の方法で、標題物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.64 (2H, s), 7.13 (1H, dd, J = 8.1, 1.2 Hz), 7.42 (1H, s),
7.43 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 8.13 (1H, d, J = 2.5 Hz), 11.02 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 338 (M++1).
[2-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)-4,7-ジフルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸
実施例107と類似の方法で、標題物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.73 (2H, s), 7.17 (1H, q, J = 5.1 Hz), 7.66 (2H, s), 8.04 (1H, s), 11.39 (1H, s). MS (ESI) m/z: 373 (M++1).
[2-(4-クロロフェニルアミノ)-4,7-ジフルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸
実施例107と類似の方法で、標題物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.72 (2H, s), 7.15 (1H, q, J = 5.1 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.8 Hz), 11.19 (2H, s).MS (ESI) m/z: 338 (M++1).
[4,7-ジフルオロ-2-(2-メチルフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸
実施例107と類似の方法で、標題物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.30 (3H, s), 3.70 (2H, s), 7.08-7.16 (3H, m), 7.25-7.30 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 7.8 Hz), 10.12 (1H, s), 12.56 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 319 (M++1).
(2-フェニルアミノ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)酢酸
実施例107と類似の方法で、標題物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.64 (2H, s), 7.03 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.37 (4H, tt, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.75 (2H, dd, J = 8.8, 1.0 Hz), 10.60 (1H, s), 12.33 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 269 (M++1).
[2-(4-フルオロフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸
実施例107と類似の方法で、標題物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.64 (2H, s), 7.11 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.20-7.24 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.40 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.75-7.79 (2H, m), 10.63 (1H, s), 12.30 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 287 (M++1).
[4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニルアミノ)ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸
実施例107と類似の方法で、標題物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.67 (2H, s), 7.04 (1H, d, J = 11.0 Hz), 7.24 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.30 (1H, s), 7.74-7.78 (2H, m), 10.82 (1H, s), 12.42 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 305 (M++1).
[4-フルオロ-2-(2-メトキシフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸
実施例107と類似の方法で、標題物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.66 (2H, s), 3.85 (3H, s), 7.00-7.04 (2H, m), 7.07-7.14 (2H, m), 7.26 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.81 (1H, s), 12.41 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 317 (M++1).
[4-クロロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸
実施例107と類似の方法で、標題物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.68 (2H, s), 3.86 (3H, s), 6.91 (1H, dt, J = 2.9, 8.3 Hz),7.09 (1H, dd, J = 8.8, 5.1 Hz), 7.23 (1H, s), 7.41 (1H, s), 8.17 (1H, dd, J = 10.9, 3.1 Hz), 10.17 (1H, s).
ESI-MS m/z: 351 (M++1).
[2-(5-クロロ-2-メトキシフェニルアミノ)-4-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸
実施例107と類似の方法で、標題物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.70 (2H, d, J = 14.7 Hz), 3.87 (3H, s), 7.06 (1H, d, J = 11.3 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.12-7.15 (1H, m), 7.30 (1H, s), 8.32 (1H, d,
J = 2.2 Hz), 10.09 (1H, s). ESI-MS m/z: 351 (M++1).
[2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-4-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸
実施例107と類似の方法で、標題物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.29 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 6.91 (dt, 1H, J = 3.2, 8.6 Hz),7.04 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 7.26 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.30 (s, 1H), 7.86 (dd, 1H, J = 11.3, 2.7 Hz), 9.99 (s, 1H).ESI-MS m/z: 319 (M++1).
[4-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸
実施例107と類似の方法で、標題物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.67 (2H, s), 3.85 (3H, s), 6.87-6.92 (1H, m), 7.03-7.10 (2H, m), 7.30 (1H, s), 8.16 (1H, dd, J = 11.0, 2.9 Hz), 10.11 (1H, s).
ESI-MS m/z: 335 (M++1)
[2-(5-クロロ-2-メトキシフェニルアミノ)-4-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸
実施例107と類似の方法で、標題物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.64 (2H, s), 3.86 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.78 (1H, s), 7.03 (1H, s), 7.08 (2H, s), 7.09-7.11 (1H, m), 8.41 (1H, s).
ESI-MS m/z: 363 (M++1)
[7-クロロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸
実施例107と類似の方法で、標題物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.28 (3H, s), 3.78 (3H, s), 6.90 (1H, td, J = 8.4, 2.8 Hz),7.24 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.26 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 10.7, 2.2 Hz), 10.11 (1H, br s).
ESI-MS m/z: 335 (M++1)
[7-クロロ-2-(2-メトキシフェニルアミノ)ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸
実施例107と類似の方法で、標題物を得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.53 (3H, s), 3.77 (2H, s), 7.11 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.22 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.26-7.32 (1H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.96 (1H, s), 12.44 (1H,br s).
MS (ESI) m/z: 333 (M++1).
[2-(5-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-4-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸
実施例107と類似の方法で、標題物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.29 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 7.04 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 7.14(dd, 1H, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.30 (s, 1H), 8.03 (d, 1H,J = 2.2 Hz), 11(s, 1H), 12.38 (br s, 1H).
ESI-MS m/z: 335 (M++1).
[2-(3,4-ジフルオロフェニルアミノ)-4,7-ジフルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]酢酸
実施例107と類似の方法で、標題物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.72 (2H, s), 7.16 (1H, q, J = 5.1 Hz), 7.42-7.52 (2H, m), 7.85 (1H, ddd, J = 13.0, 7.1, 2.5 Hz), 11.29 (1H, s), 12.58 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 340 (M++1).
(2S,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−2,5−ビス(ヒドロキシメチル)ピロリジン
(工程 1)
ジメチル−2,5−ジブロモアジペートの合成
アジポイド クロリド(4.2L,28.4mol)を10Lのコルベンに入れ、内温が80℃以上になるまで加熱した。昇温後、無水臭素(100kg,2.2当量)を反応容器内に10時間をかけて滴下した。滴下終了後、反応混合液を2時間加熱還流した。反応終了を確認した後、反応混合液を室温まで放冷し、攪拌下にメタノール(5.8L)中に滴下した。滴下終了後、反応混合液を室温で終夜攪拌した。酢酸エチル(5.2L,10倍v/W)、飽和Na2SO3水溶液(26.9L,5倍v/W)を連続的に入れて攪拌し、分液操作を行い有機層を集めた。集めた有機層をさらに飽和Na2CO3水溶液(26.9L,5倍v/W)で洗浄した。洗浄した有機層の溶媒を留去し、上記化合物を濃縮残渣として7.98Kg(含量考慮収率91%)を得た。
(2S,5S)−1‐[(R)−1−フェニルエチル]]−2,5−ビス(メトキシカルボニル)ピロリジンの合成
反応容器1のジメチルアセトアミド(105L)中に、(R)―フェニルエチルアミン(17.5L)、テトラブチルアンモニウムブロミド(2.9kg、10mol%)と炭酸ナトリウム(19.1kg)を連続的に入れ、40℃で攪拌した。反応容器2でジメチルアセトアミド(45L)にジメチル−2,5−ジブロモアジペート(30kg)を溶解させ、反応容器1に7時間かけて滴下した。滴下終了後40℃で12時間攪拌を行った。反応終了後、酢酸エチル(90L)を入れ、ろ取し、不要な無機塩をろ去した。酢酸エチル(120L)を追加し、有機層を水(150L)で2回洗浄し、溶媒を留去した。溶媒留去後、1N−塩酸(150L)と酢酸エチル(60L)を入れ、分液操作を行なった。有機層を1N−HCl(60L)で洗浄し、塩酸層を合わせた。合わせた塩酸層にIPE(150L)を入れ、炭酸ナトリウムで水槽のpHが7.0〜8.0になるように中和した。中和後、分液操作により有機層を分離し、溶媒を留去した。以上の操作を連続3バッチ行った。3バッチ分の溶媒留去残渣をあわせ、メタノール(56.5L)、を入れ、10℃以下まで冷却した。そこに4N−LiOH(17.7L)を2時間かけて滴下した。滴下終了後4時間攪拌をした。反応終了後1N塩酸でpHが8〜10になるまで中和をした。中和後、メタノールを留去し、IPE(75L)、水(56L)を添加し、分液操作を行った。分液操作後の有機層を活性炭(2.1kg)で処理をし、活性炭をろ去した後、有機層の溶媒を留去した。濃縮残渣にIPE(5.5L)、ヘプタン(55L)を入れ、徐々に冷却した。‐10℃まで冷却をした後、1時間攪拌をして、結晶をろ取し、表記化合物(12.0kg、18%)を無色結晶として得た。得られた結晶の光学純度はHPLC分析より99%deであった。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.36(d,J=6.6Hz、3H),1.77−1.85(m,2H),2.33−2.38(m,2H),3.45(s,6H),3.91−4.01(m,3H),7.18―7.33(m,5H)
(2S,5S)-1-[(R)−1−フェニルエチル]]−2、5−ビス(ヒドロキシメチル)ピロリジンの合成
(2S,5S)−1‐[(R)−1−フェニルエチル]]−2,5−ビス(メトキシカルボニル)ピロリジン(100g、343mmol)をジメトキシエタン(1L)に溶解させ、10℃以下に冷却した。Red−Alの65%トルエン溶液(245g、789mmol)をゆっくりと滴下した。滴下終了後、室温まで昇温させ、2時間攪拌した。攪拌終了後、10N−NaOH(300ml)を滴下し、反応を停止させた。飽和食塩水100mlを加え分液操作を行った。有機層を再び昭和食塩水300mlで洗浄後、有機層の溶媒を留去した。溶媒留去後、トルエン1L、ヘプタン500mlを入れ、10℃以下に冷却して晶析を行った。決勝をろ取した後、表題化合物(68.7g、85%)を白色結晶として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.53(d,J=6.3Hz、3H),1.74−1.79(m,2H),1.93−2.04(m,2H),3.02(dd,J=10.4、5.4Hz,2H),3.23−3.28(m,2H),3.43(d,J=10.4Hz,2H)、3.98(q、J=6.5Hz、1H)7.24−7.36(m,5H)
(2S,5S)−2、5−ビス(ヒドロキシメチル)ピロリジンの合成
(2S,5S)-1-[(R)−1−フェニルエチル]−2,5−ビス(ヒドロキシメチル)ピロリジン(1.72Kg)をエタノール(8.6L)に溶解した。この溶液に7.5%Pd/C(344g)を入れ,水素圧20kg/cm2で15時間攪拌した。反応終了後、セライトろ過により触媒をろ去し、有機層を濃縮乾固し、表題化合物を油状物質として911g(収率95%)で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.38−1.45(m,2H),1.82−1.88(m,2H),3.28−3.30(m,2H),3.37−3.41(m,2H),3.58(dd,J=11.1,3.6Hz,2H)
(2S,5S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−2、5−ビス(ヒドロキシメチル)ピロリジンの合成
DOH(911g)を含有した95%エタノール溶液(7.7L, 8.5v/w)にBoc2Oのエタノール溶液(1.98kgを800mlのエタノールに溶解させて調整)を滴下した。滴下終了後、室温で2時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチル(17.8L)と10%−KHCO3水溶液(7.12L)、飽和食塩水(3.56L)を入れ30分攪拌した後に、分液操作を行なった。水層を酢酸エチル(5.34L)で再抽出を行い、有機層をあわせ、飽和食塩水(5.34L)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム(3.56kg)で乾燥した後、溶媒留去を行なった。酢酸エチル(5.34L)での共沸操作を2回行い、減圧乾燥後、表題化合物を白色結晶として763gを得た。ここで得られた化合物のスペクトルデータは文献の報告値〔N. A.Sasaki,I.Sagnard,Tetrahedron, 50(24), 7093−7108(1994).および S.Takano,M.Moriya,Y.Iwabuchi,K.Ogasawara,Tetrahedron Letters, 30〔29〕, 3805−3806(1989).〕と一致した。
トランス-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-(5S)-ヒドロキシメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル
(工程 1)
1-(tert-ブトキシカルボニル)-(2S,5S)-ビス(メタンスルホニルオキシメチル)ピロリジンの合成
1-(tert-ブトキシカルボニル)-(2S,5S)-ビス(ヒドロキシメチル)ピロリジン(2.32 g, 10.0 mmol)を塩化メチレン(50 ml)に溶解し、攪拌下、0℃にてトリエチルアミン (4.2 ml, 30.0 mmol)、次いで塩化メタンスルホニル (1.8 ml, 24.0 mmol) を加えた。30分間、同温度にて攪拌を続けた後、1規定の塩酸水溶液 (50 ml) に注いで、反応を終了させた。次いで、混合液をクロロホルムで抽出し (2 × 100 ml)、抽出液をNa2SO4乾燥後、エバポレーターで溶媒を留去した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン-酢酸エチル=4:1) にて精製し、目的とする標題化合物 (3.11 g, 80%) を無色結晶性固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 1.91-2.02 (2H, m), 2.09-2.30 (2H, m), 3.00 and 3.02 (total 6H, s, each, due to double bond character of the C(O)-N bond in amide), 4.02-4.14 (2H, m), 4.16-4.23 (1H, m), 4.24-4.32 (2H, m), 4.47 (1H, dd, J = 10.0, 5.6 Hz).
MS (ESI) m/z, 288 (M+-99).
4-[[(5S,7aS)-3-オキソ-1H,3H-テトラヒドロピロロ[1,2-c]オキサゾール-5-イル]メトキシ]安息香酸 エチルエステル
1-(tert-ブトキシカルボニル)-(2S,5S)-ビス(メタンスルホニルオキシメチル)ピロリジン (500 mg, 1.39 mmol), 4-ヒドロキシ安息香酸 エチルエステル (257 mg, 1.55 mmol), 炭酸カリウム (428 mg, 3.10 mmol), 及びN,N-ジメチルホルムアミド (15 ml) を混合し、90 ℃にて5時間攪拌した。反応混合物を放冷後、水 (100 ml)とEtOAc (300 ml) を加えて溶解させ、有機層を分取した。有機層はを飽和食塩水 (100 ml) で洗浄後、Na2SO4乾燥し、エバポレーターで溶媒を留去した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン-酢酸エチル=1:1) にて精製し、目的とする標題化合物 (327 mg, 82%) を無色結晶性固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.97-2.09 (2H, m), 2.13-2.22 (1H, m), 2.27-2.38 (1H, m), 3.97-4.57 (8H, m), 6.95-6.89 (2H, m), 8.02-7.96 (2H, m).
シス and トランス-4-[[(5S,7aS)-3-オキソ-1H,3H-テトラヒドロピロロ[1,2-c]オキサゾール-5-イル]メトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
4-[[(5S,7aS)-3-オキソ-1H,3H-テトラヒドロピロロ[1,2-c]オキサゾール-5-イル]メトキシ]安息香酸 エチルエステル (1.59 g, 5.21 mmol) をEtOH-酢酸 (10:1, 44 ml) に溶解し、10% Rh/Al2O3(1.6 g) 共存下、オートクレーブ中で攪拌しながら4時間接触水素化 (15 atm) を行った。反応容器を窒素置換後、触媒をろ別し、ろ液を濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン-酢酸エチル=1:1) にて精製し、標題化合物のシス-トランス異性体の 混合物 (1.01 g, 62%) を無色油状物質として得た。
次いで、本化合物 (1.01 g, 3.24 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (10 ml) に溶解し、攪拌下、0 ℃にて水素化ナトリウム (259 mg, 6.49 mmol) を加え、次いで、EtOH (457μl, 8.10 mmol) を加えた。1時間攪拌後、1 規定塩酸水溶液 (100 ml) 注ぎ、酢酸エチル (200 ml) で抽出した。抽出液は飽和食塩水 (100 ml) で洗浄後、Na2SO4乾燥し、溶媒留去した。得られた残渣をN,N-ジメチルホルムアミド (7 ml) に溶解し、炭酸カリウム (448 mg, 3.24 mmol)とヨードエタン (777 μl, 9.72 mmol) を加え、2 時間70 ℃で攪拌した。反応液を放冷後、EtOAc (200 ml) 希釈し、飽和食塩水 (100 ml) 洗浄、Na2SO4乾燥、エバポレータで溶媒留去した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン-酢酸エチル=1:1) にて精製し、標題化合物のシス-トランス異性体約1:1混合物 (1.01 g, 62%) を無色油状物質として得た。
シス-トランス1:1混合物:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.32 (10H, m), 1.40-1.55 (4H, m), 1.62-1.71 (1H, m), 1.75-2.39 (17H, m), 3.22-3.32 (1H, m), 3.47-3.55 (4H, m), 3.89-4.19 (11H, m), 4.53-4.45 (2H, m).
MS (ESI) m/z, 312 (M++1).
トランス-4-[[(5S,7aS)-3-オキソ-1H,3H-テトラヒドロピロロ[1,2-c]オキサゾール-5-イル]メトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
4-[[(5S,7aS)-3-オキソ-1H,3H-テトラヒドロピロロ[1,2-c]オキサゾール-5-イル]メトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルのシス-トランス1:1混合物(3.30 g)をBiotage社カラムシステム (75M, ヘキサン-酢酸エチル=1:1) にて異性体の分離を行い、トランス体 (1.47 g)とシス体 (1.80 g) を得た。
トランス体:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.34 (5H, m), 1.40-1.57 (3H, m), 1.78-2.32 (8H, m), 3.21-3.34 (1H, m), 3.51-3.57 (2H, m), 3.89-4.20 (5H, m), 4.54-4.45 (1H, m).
トランス-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-(5S)-ヒドロキシメチル-(2S)-ピロリジニルメトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
トランス-4-[[(5S,7aS)-3-オキソ-1H,3H-テトラヒドロピロロ[1,2-c]オキサゾール-5-イル]メトキシ]-1-シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル (1.47 g, 4.72 mmol) をEtOH (20 ml) に溶解し、攪拌下に4規定の水酸化ナトリウム水溶液 (9.4 ml, 37.6 mmol)を加え、19時間加熱還流した。放冷後、4規定の塩酸/ジオキサン溶液で中和し、エバポレーターで濃縮して、白色粉末を得た。次いで、EtOH (100 ml) で希釈し、濃硫酸 (0.5 ml) を加え、攪拌下に26時間加熱還流した。放冷後、エバポレーターで濃縮し、飽和重曹水でアルカリ性とした。次いで、THF (100 ml)、Boc2O (2.06 g, 9.44 mmol) を加え、12時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル (300 ml) で希釈し、飽和食塩水 (100 ml) で洗浄、Na2SO4乾燥、エバポレーターで溶媒留去した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン-酢酸エチル=4:1 to 1:1) にて精製し、目的とする標題化合物
(1.80 g, 99%) を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18-1.30 (5H, m), 1.39-1.66 (11H, m), 1.86-2.17 (8H, m), 2.19-2.30 (1H, m), 3.15-3.25 (1H, m), 3.32 (1H, t, J = 8.7 Hz), 3.56-3.63 (1H, m), 3.66-3.73 (1H, m), 3.85-3.97 (1H, m), 4.06-3.98 (1H, m), 4.12 (2H, ddd, J = 14.3, 7.1, 2.3 Hz), 4.25 (1H, dd, J = 7.4, 3.1 Hz).
MS (ESI) m/z, 386 (M++1).
トランス 4-[3-オキソ-(8S)-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]オキサゾリル-(5S)-メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル
(工程 1)
(5S)-トリエチルシリルオキシメチル-(8S)-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]オキサゾール-3-オンの合成
(5S)-ヒドロキシメチル-(8S)-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]オキサゾール-3-オン (10.6g, 67.4 mmol)とイミダゾール (11.5 g, 168.6 mmol)をDMF (120 ml)に溶解し、クロロトリエチルシラン (17.0 ml, 101.2 mmol)を滴下した。反応混合物を室温で16時間攪拌した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:n-ヘキサン:酢酸エチル=9:1〜6:1)にて精製し、標記化合物 (16.2 g, 89%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.61 (6H, q, J = 7.8 Hz), 0.96 (9H, t, J = 7.8 Hz), 1.43-1.53
(1H, m), 1.91-2.17 (3H, m), 3.64-3.74 (2H, m), 3.89-3.98 (2H, m), 4.13-4.15 (1H, m), 4.45-4.50 (1H, m).
MS (LC-ESI) m/z: 272 (M++1).
トランス 4-[3-オキソ-(8S)-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]オキサゾリル-(5S)-メトキシ]シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルの合成
(5S)-トリエチルシリルオキシメチル-(8S)-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]オキサゾール-3-オン (16.2 g, 59.8 mmol)をアセトニトリル (100 ml)に溶解し、0℃でトリエチルシラン (14.3 ml, 89.7 mmol)を滴下し、続いて臭化ビスマス (III) (2.68 g, 5.98 mmol)を加え、3分間攪拌した。その懸濁液に4-シクロヘキサノンカルボン酸 エチルエステル (11.2 g, 65.8 mmol)のアセトニトリル溶液 (10 ml)を滴下し、0℃で1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および酢酸エチルを加え、析出した不溶物を濾別した後、濾液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム水溶液で乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (バイオタージ40M、溶出溶媒:n-ヘキサン:酢酸エチル=4:1〜1:1)にて精製し、ジアステレオマー混合物 (17.4 g, 93%, cis:trans = 3:5)を得た。得られたジアステレオマー混合物を再びフラッシュカラムクロマトグラフィー (バイオタージ75L、溶出溶媒:n-ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、標記化合物 (9.05 g, 49%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21-1.31 (5H, m), 1.42-1.56 (3H, m), 1.82-1.89 (1H, m), 1.98-2.28 (7H, m), 3.23-3.30 (1H, m), 3.53 (2H, d, J = 4.7 Hz), 3.89-4.03 (2H, m), 4.09-4.16 (3H, m), 4.48 (1H, dd, J = 8.9, 7.7 Hz).
MS (LC-ESI) m/z: 312 (M++1).
被験物質のin vitro評価:
4B4細胞(CHO K1細胞にVLA-4分子(α鎖、β鎖)を発現するように遺伝子導入した細胞)をCostar 3599プレートに播種 (3×104細胞/100 μl/well)し、2日間培養した。培地を buffer A*で2回洗浄後、assay buffer**で2 nMに希釈した Eu3+-D1D7-IgG を50 μl/well加えた。 2% DMSO - assay buffer ( 6% のヒト血清アルブミンの共存、あるいは非共存)に希釈した被験物質を50 μl/well加え(Scatchard analysisを実施するwellは別途希釈した溶液を添加した。)、プレートミキサーで5分間攪拌後、さらに室温で1時間静置した。その後、buffer Aで4回洗浄し、増強試薬(DELFIA)を100 μl/well添加し、プレートミキサーを用いて5分間振とうした後、時間分解型蛍光強度計(DELFIA Wallac)で蛍光強度を測定した。結合の強さを示すKd値およびBmax(最大結合量)は、Scachard analysis法に従い、0.06〜20nMの範囲で求めた。結果を表1〜表6に示す。
Ki値は、次式に従い計算した。
被験物質のin vivo評価
アスカリス (ブタ回虫抗原)能動感作惹起のマウス好酸球浸潤試験:
アスカリス能動感作惹起により好酸球性の細胞浸潤が誘導されることが報告されている
{Int. Arch. Immunol., 108, 11−18,(1995)}。本評価法で被験化合物の評価を実施した。被験物質は、2回/1日の経口投与を行い、惹起48時間後のBALF中の総細胞数、好酸球数を算出し、被験物質非投与群とで効果を判定した。
体内動態および経口吸収性試験:
被験物質をイヌに0.5 mg/kgカセット経口投与したときの薬物動態パラメータは次の通りであった。結果を表13に示す。
溶解性およびCaco−2膜透過性試験
被験物質の日局第1液(JP1, pH 1.2)および日局第2液(JP2, pH6.8)での溶解性を評価した。また、Caco−2膜を用いた透過性評価(pH=7.4)を実施し、数値はAtenololTMとの相対透過比で示す。結果を表14に示す。
-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニルメトキシ]シクロヘキサンカルボン酸を大きく上回る水溶性を示す結果であった。また、Caco−2膜透過性も良好であった。
Claims (25)
- 下記の一般式(I)
(式中、Waは置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示し;
Wbは置換基を有していてもよい1,3−ベンゾオキサゾール環または置換基を有していてもよい1,3−ベンゾチアゾール環からなる2価の基を示し;
R1は水素原子または低級アルキル基を示し;
R2は下記式(II)
(式中、R3およびR4はそれぞれ独立して水素原子、水酸基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基または置換基を有してもよいシクロアルキルオキシ基を示すか、R3、R4および窒素原子が一緒になって4から7員環のヘテロ環を形成していてもよく、形成する環上に、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、アルキレン基、環状アミノ基から選ばれる1から3個の置換基を有していてもよいことを示す。)
の基を示し;
Yは−(CH2)n−O−の基を示し、nは1または2の整数を示し;
Zはシクロヘキサン環を示す。)で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。 - 式(I)におけるWaが置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよいピリジル基である請求項1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
- 式(I)におけるWaが置換基を有していてもよいフェニル基である請求項1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
- 式(I)におけるWbが置換基を有していてもよい1,3−ベンゾオキサゾール環である請求項1から3のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
- 式(I)におけるnが1である請求項1から6のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
- 請求項1に記載の式(I)で表される化合物であって、(Wa−NH−Wb−CH2−C(O)−の基が次の、
[7−フルオロ−2−(2−メチルフェニルアミノ)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[7−フルオロ−2−(5−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[7−フルオロ−2−(5−フルオロ−2−メトキシフェニルアミノ)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[7−フルオロ−2−(2−メトキシフェニルアミノ)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[2−(5−クロロ−2−ピリジニルアミノ)−7−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[7−フルオロ−2−(2−フルオロフェニルアミノ)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニルアミノ)−7−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[2−(5−クロロ−2−メトキシフェニルアミノ)−7−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[7−フルオロ−2−(2,5−ジメチルフェニルアミノ)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[2−(5−クロロ−2−メチル)−7−フルオロフェニルアミノ]−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[7−フルオロ−2−(2,5−ジフルオロフェニルアミノ)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[2−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−7−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[2−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[2−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)−4,7−ジフルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[2−(4−クロロフェニルアミノ)−4,7−ジフルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[2−(4−クロロフェニルアミノ)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[4,7−ジフルオロ−2−(2−メチルフェニルアミノ)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、(2−フェニルアミノ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)アセチル基、[2−(4−フルオロフェニルアミノ)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、(7−フルオロ−2−フェニルアミノ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)アセチル基、[2−(4−フルオロフェニルアミノ)−7−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[2−(4−フルオロフェニルアミノ)−4−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[2−(2−メチルフェニルアミノ)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[2−(2−メトキシフェニルアミノ)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[4−フルオロ−2−(2−メトキシフェニルアミノ)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[4−クロロ−2−(5−フルオロ−2−メトキシフェニルアミノ)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[2−(5−クロロ−2−メトキシフェニルアミノ)−4−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[4−フルオロ−2−(5−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[2−(4−クロロ−2−メトキシフェニルアミノ)−7−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[2−(5−フルオロ−2−メトキシフェニルアミノ)−4−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[2−(5−クロロ−2−メトキシフェニルアミノ)−4−メトキシ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[7−クロロ−2−(5−フルオロ−2−メチルフェニルアミノ)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[7−クロロ−2−(2−メトキシフェニルアミノ)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[2−(5−クロロ−2−メチルフェニルアミノ)−4−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[2−(4−クロロフェニルアミノ)−7−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[2−(3,4−ジフルオロフェニルアミノ)−4,7−ジフルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[2−(2,4,5−トリフルオロフェニルアミノ)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、[2−(2,3,4−トリフルオロフェニルアミノ)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]アセチル基、のいずれかである請求項1から9に記載の化合物、その塩またはその溶媒和物。 - 請求項1から10のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬。
- 請求項1から10のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を含有する細胞接着に起因する疾患の防止剤および/または治療剤。
- 細胞接着に起因する疾患が、炎症反応、自己免疫疾患、癌転移、気管支喘息、鼻閉、糖尿病、関節炎、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患および移植時拒絶反応から選ばれる少なくとも一つである、請求項12に記載の防止剤および/または治療剤。
- 医薬を製造するための請求項1から10のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の使用。
- 請求項1から10のいずれかに記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする細胞接着に起因する疾患の防止方法および/または治療方法。
- 細胞接着に起因する疾患が、炎症反応、自己免疫疾患、癌転移、気管支喘息、鼻閉、糖尿病、関節炎、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患および移植時拒絶反応から選ばれる少なくとも一つである、請求項15に記載の防止方法および/または治療方法。
- 式(4B−2)
(式中、R8は置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいベンジル基を示し、R9は置換基を有していてもよい低級アルキルスルフォニル基または置換基を有していてもよいベンゼンスルフォニル基を示す。)
で表される化合物に、式(4C−1)
(式中、R11は置換基を有していてもよいフェニル基または低級アルキル基を示し、Mはアルカリ金属原子またはアルカリ土類金属原子を示し、nは1または2の整数を示す。)
で表される化合物を反応させて式(4C−2)
(式中、R11は前記と同義である。)
で表される化合物を得、これを加水分解することを特徴とする式(4C−3)
で表される化合物の製造法。
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