UA112873C2 - Похідна піролідин-3-ілоцтової кислоти - Google Patents
Похідна піролідин-3-ілоцтової кислоти Download PDFInfo
- Publication number
- UA112873C2 UA112873C2 UAA201401661A UAA201401661A UA112873C2 UA 112873 C2 UA112873 C2 UA 112873C2 UA A201401661 A UAA201401661 A UA A201401661A UA A201401661 A UAA201401661 A UA A201401661A UA 112873 C2 UA112873 C2 UA 112873C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- methyl
- group
- compound
- mmol
- piperidin
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 305
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 63
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 43
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims abstract description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 201
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 67
- -1 difluorocyclohexyl group Chemical group 0.000 claims description 57
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 53
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 51
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 38
- 108010078239 Chemokine CX3CL1 Proteins 0.000 claims description 17
- 102000013818 Fractalkine Human genes 0.000 claims description 17
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 claims description 4
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000005817 fluorobutyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 2
- 241000255930 Chironomidae Species 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 218
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 216
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 153
- 230000008569 process Effects 0.000 description 120
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 78
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 67
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 61
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 58
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 43
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 42
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 37
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 33
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 33
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 32
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 32
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 30
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 29
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 28
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 27
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 21
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 19
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 18
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 15
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 14
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 14
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 14
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 12
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 9
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 9
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 9
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 9
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 7
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 6
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 5
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- DMIYKWPEFRFTPY-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C=O DMIYKWPEFRFTPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CFRGBWQMQNMJFD-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1-chloro-3-(difluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)C1=CC=CC(Cl)=C1CBr CFRGBWQMQNMJFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FSQANOAIVKWIEU-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(Cl)=C1CBr FSQANOAIVKWIEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- OANSOJSBHVENEI-UHFFFAOYSA-N cyclohexene-1-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CCCCC1 OANSOJSBHVENEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LTDOZLFWOIARHS-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclohexen-1-ylmethyl)piperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1CC1=CCCCC1 LTDOZLFWOIARHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LQIIEHBULBHJKX-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropylalumane Chemical compound CC(C)C[AlH2] LQIIEHBULBHJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OUENRUZPZZFMCA-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ium-3-ylacetate Chemical class OC(=O)CC1CCNC1 OUENRUZPZZFMCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- RALDHUZFXJKFQB-UHFFFAOYSA-N cyclopentene-1-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CCCC1 RALDHUZFXJKFQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 3
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LZRDHSFPLUWYAX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(N)CC1 LZRDHSFPLUWYAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical group N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- LAQIXNDRSOLATB-ONEGZZNKSA-N (4-methoxyphenyl)methyl (e)-but-2-enoate Chemical compound COC1=CC=C(COC(=O)\C=C\C)C=C1 LAQIXNDRSOLATB-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- PHLPLMANEZXGPM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluoropentyl)piperidin-4-amine Chemical compound CCCC(F)CN1CCC(N)CC1 PHLPLMANEZXGPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCBPUBMEXHAGAD-UHFFFAOYSA-N 1-[(4,4-difluorocyclohexyl)methyl]piperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1CC1CCC(F)(F)CC1 ZCBPUBMEXHAGAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRKJGYYOBCLVPV-UHFFFAOYSA-N 1-hexylpiperidin-4-amine Chemical compound CCCCCCN1CCC(N)CC1 ZRKJGYYOBCLVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGOCMMXIQFKYMR-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-3-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1CBr NGOCMMXIQFKYMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNSDOTKSZMHDOR-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluorocyclohexane-1-carbaldehyde Chemical compound FC1(F)CCC(C=O)CC1 DNSDOTKSZMHDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 2
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 2
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- 102000003800 Selectins Human genes 0.000 description 2
- 108090000184 Selectins Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCPTYZLUYHXITE-QHHAFSJGSA-N benzyl (e)-but-2-enoate Chemical compound C\C=C\C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NCPTYZLUYHXITE-QHHAFSJGSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 2
- PFURGBBHAOXLIO-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diol Chemical compound OC1CCCCC1O PFURGBBHAOXLIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dodecahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910001867 inorganic solvent Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 description 2
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 2
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- BZXFVKQUKUJTIM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(bromomethyl)-3-chlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1CBr BZXFVKQUKUJTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCWKTHHPYGUFHR-UHFFFAOYSA-N methyl 3-chloro-2-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1C LCWKTHHPYGUFHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 2
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N pentanal Chemical compound CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-amine Chemical compound NC1CCNCC1 BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- AAEVYOVXGOFMJO-UHFFFAOYSA-N prometryn Chemical compound CSC1=NC(NC(C)C)=NC(NC(C)C)=N1 AAEVYOVXGOFMJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- NGXSWUFDCSEIOO-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-amine Chemical compound NC1CCNC1 NGXSWUFDCSEIOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical class O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYDUUQNGNSXLRC-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclohexylmethyl)piperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1CC1CCCCC1 WYDUUQNGNSXLRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXGHMCLCSPQMOR-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1C(O)=O HXGHMCLCSPQMOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorobenzyl)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC1CCNCC1 JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQNQKLBWDARKDG-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-piperidinecarboxylic acid Chemical compound NC1CCN(C(O)=O)CC1 NQNQKLBWDARKDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLYSYPZJEXSTBV-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound CC1CNCC1C(O)=O FLYSYPZJEXSTBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxycoumarin Chemical group O1C(=O)C=CC2=CC(O)=CC=C21 CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005894 Albizia lebbeck Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001327708 Coriaria sarmentosa Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical group OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical class NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N N-[3-(1,1-difluoroethyl)phenyl]-1-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazole-4-carboxamide Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=C(C)C(C(=O)Nc2cccc(c2)C(C)(F)F)C1=O FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Chemical group 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCAZWUJBLXKBAY-ULZPOIKGSA-N Tutin Chemical compound C([C@]12[C@@H]3O[C@@H]3[C@@]3(O)[C@H]4C(=O)O[C@@H]([C@H]([C@]32C)O)[C@H]4C(=C)C)O1 CCAZWUJBLXKBAY-ULZPOIKGSA-N 0.000 description 1
- 241000256856 Vespidae Species 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical class N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical class N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001295 dansyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(N(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])=C2C([H])=C([H])C([H])=C(C2=C1[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- DIXBSCZRIZDQGC-UHFFFAOYSA-N diaziridine Chemical group C1NN1 DIXBSCZRIZDQGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 1
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005332 diethylamines Chemical class 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010696 ester oil Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZZDWLBBNSDYQM-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,4-difluorocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCC(F)(F)CC1 HZZDWLBBNSDYQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical group O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052730 francium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Chemical group 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- NRUBUZBAZRTHHX-UHFFFAOYSA-N lithium;propan-2-ylazanide Chemical compound [Li+].CC(C)[NH-] NRUBUZBAZRTHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical group O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- UGVPKMAWLOMPRS-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC[CH2-] UGVPKMAWLOMPRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- VVWWZOKQKXPVIV-UHFFFAOYSA-N methyl pyrrolidine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCNC1 VVWWZOKQKXPVIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001483 mobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229940037525 nasal preparations Drugs 0.000 description 1
- 230000013152 negative regulation of cell migration Effects 0.000 description 1
- 238000002610 neuroimaging Methods 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 238000005222 photoaffinity labeling Methods 0.000 description 1
- KBOGICFUPOMDKS-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1CCNCC1 KBOGICFUPOMDKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZOPRCCTKLAGPN-ZFJVMAEJSA-L potassium;sodium;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O VZOPRCCTKLAGPN-ZFJVMAEJSA-L 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 229910001426 radium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical group [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000026676 system process Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- DQQJBEAXSOOCPG-ZETCQYMHSA-N tert-butyl n-[(3s)-pyrrolidin-3-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]1CCNC1 DQQJBEAXSOOCPG-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- DFOZCLRRMOORDZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-(cyclohexen-1-ylmethyl)piperidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1CC(NC(=O)OC(C)(C)C)CCN1CC1=CCCCC1 DFOZCLRRMOORDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003354 tissue distribution assay Methods 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Chemical group C1=CC(=O)OC2=CC(O)=CC=C21 ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Сполука, представлена формулою (1), або її фармацевтично прийнятна сіль виявляє інгібуючий ефект на шлях фракталкін-CX3CR1,, (1)де R являє собою Салкільну групу, незаміщену або таку, що містить 1-3 замісники, вибрані із групи замісників А, Сциклоалкільну групу, незаміщену або таку, що містить 1-3 замісники, вибрані із групи замісників А, або Сциклоалкенільну групу, незаміщену або таку, що містить 1-3 замісники, вибрані із групи замісників А, X являє собою Салкільну групу, Y та Z є однаковими або відмінними один від одного і кожний із них являє собою атом галогену або Салкільну групу, незаміщену або таку, що містить 1-3 замісники, вибрані із групи замісників В, n дорівнює 0 або 1, при цьому група замісників А складається із атомів галогену, та група замісників В складається із атомів галогену.
Description
но (в) х Її
НМ М---
У М що е
Со 7 ; 0) де В являє собою С.-валкільну групу, незаміщену або таку, що містить 1-3 замісники, вибрані із групи замісників А, Сз--циклоалкільну групу, незаміщену або таку, що містить 1-3 замісники, вибрані із групи замісників А, або Сз-ациклоалкенільну групу, незаміщену або таку, що містить 1-
З замісники, вибрані із групи замісників А, Х являє собою Сі-валкільну групу, М та 7 є однаковими або відмінними один від одного і кожний із них являє собою атом галогену або С-- валкільну групу, незаміщену або таку, що містить 1-3 замісники, вибрані із групи замісників В, п дорівнює 0 або 1, при цьому група замісників А складається із атомів галогену, та група замісників В складається із атомів галогену.
Галузь техніки 0001) Даний винахід відноситься до похідної піролідин-З-ілоцтової кислоти. Конкретніше, даний винахід відноситься до похідної піролідин-З-ілоцтової кислоти, яка є придатною у якості терапевтичного засобу від запального захворювання кишечника.
Попередній рівень техніки 0002) Хемокіни є головними факторами міграції клітин і регулюють інфільтрацію лімфоцитів у тканини за допомогою посилення пересування клітин та активації молекул адгезії. Хемокіни класифікують на чотири підродини СС, СХС, С та СХЗС виходячи з їхніх послідовностей із першими двома залишками цистеїну.
ІЇО00О3| Фракталкін є єдиним представником сімейства хемокінів СХЗС і має відмінні особливості в структурі та функціях, які не виявлені в інших хемокінів. Фракталкін зв'язується з рецептором, СХЗСКІ, який може опосередковувати сильну адгезію без участі в цьому опосередкуванні селектину або інтегрину навіть у присутності фізіологічного кровотоку. Це означає, що система фракталкін-«СХЗСК1 забезпечує опосередкування багатоступінчастого механізму інфільтрації, а за участю селектину або інтегрину тільки одноступінчасту реакцію. (0004) Експресію фракталкіну на ендотеліальних клітинах судин індукують запальні цитокіни
ТМЕ та 1ІС-1. У той же час СХЗСКІ1 експресується на моноцитах, практично всіх МК-клітинах та деяких Т-клітинах, але не експресується на нейтрофілах. Таким чином, уважається, що система фракталкін-«СХЗСТК1 є досить ефективним механізмом мобілізації імунних клітин поблизу від ендотеліальних клітин ушкоджених тканин або в тканинах. 0005) Беручи до уваги взаємозв'язок між системою фракталкін-СХЗСКІ1 і патологічними процесами, припустили, що система фракталкін-«СХЗСКІ1 залучена до розвитку та патологічних процесів аутоїмунних захворювань, таких як ревматоїдний артрит, запальне захворювання кишечника, вовчаковий нефрит та розсіяний склероз (непатентне літературне джерело 1).
Зокрема, що стосується запального захворювання кишечника, повідомляється, що експресія фракталкіну підвищується у запалених ділянках тканин товстої кишки пацієнтів, і що СХЗСК1 відіграє важливу роль в інфільтрації імунних клітин у тканину товстої кишки (непатентне літературне джерело 2). 0006) Антитіла, описані в патентному літературному джерелі 1, та низькомолекулярні
Зо сполуки, описані в патентних літературних джерелах 2-6, раніше були відомі як інгібітори фракталкіну.
І0007| Крім того, описано, що сполуки, описані в патентному літературному джерелі 7, є придатними в якості антагоністів хемокінового рецептора ССК2, але відрізняються від подібних інгібіторів із сімейства речовин, що діють на хемокіни.
Список згаданих документів
Патентне літературне джерело
ІО0О8)І
Патентне літературне джерело 1: викладена публікація заявки на патент Японії Мо 2002- 345454
Патентне літературне джерело 2: УМО 2006/107257
Патентне літературне джерело 3: УМО 2006/107258
Патентне літературне джерело 4: УМО 2008/039138
Патентне літературне джерело 5: УМО 2008/039139
Патентне літературне джерело 6: УМО 2009/120140
Патентне літературне джерело 7: викладена публікація заявки на патент США Мо 2010/0210633
Непатентне літературне джерело
ІО0О9
Непатентне літературне джерело 1: Отепага еї аї., "РгасіаКіпе іп Мазсшіаг Віоіоду",
Апетгіозсіег. Тиготр. Мавзс. Віо!., Мої. 24, рр. 34-40, 2004
Непатентне літературне джерело 2: Корауабхпі еї аїІ,, "ЕхсІизіме Іпсгеабхе ої
СхЗзовВІ 0028 004 ТТ Сеїв іп Іпйаттайюгу Вомє!ї Оізєазе апа ТНеєїї Весгийтепі ав
Іпігаеріпеїа! Г утрпосуїез ", Іпїатт. Вомеї. Оів., Мої. 13, рр. 837-846, 2007
Короткий опис винаходу
Технічна задача
Ї0010| Метою даного винаходу є забезпечення сполуки із інгібуючим ефектом на шлях фракталкін-СХЗСА1.
Вирішення задачі
ІЇО0О11| У результаті інтенсивних досліджень автори даного винаходу здійснили даний 60 винахід. Конкретно, даний винахід відноситься до
ПІ сполуки, представленої формулою (1), або її фармацевтично прийнятної солі,
ЇХімічна формула 11) но 6)
Х, -ф ме нн, ос 7 (0) де К являє собою Сі-валкільну групу, незаміщену або таку, що містить 1-3 замісники, вибрані із групи замісників А, Сз--циклоалкільну групу, незаміщену або таку, що містить 1-3 замісники, вибрані із групи замісників А, або Сз-ациклоалкенільну групу, незаміщену або таку, що містить 1-
З замісники, вибрані із групи замісників А,
Х являє собою Сі-валкільну групу,
У і 7 є однаковими або відмінними один від одного, і кожний із них являє собою атом галогену або С:-валкільну групу, незаміщену або таку, що містить 1-3 замісники, вибрані із групи замісників В, п дорівнює 0 або 1, група замісників А складається із атомів галогену, і група замісників В складається із атомів галогену;
І) сполуки або її фармацевтично прийнятної солі згідно (1), де Е є фторбутильною групою, пентильною групою, циклогексильною групою, дифторциклогексильною групою, циклопентенільною групою або циклогексенільною групою;
ЇЗЇ сполуки або її фармацевтично прийнятної солі згідно (1| або (2), де Х є метильною групою; 4) сполуки або її фармацевтично прийнятної солі згідно із будь-яким із ГП 1-І3), де М є атомом хпору;
ІБЇ сполуки або її фармацевтично прийнятної солі згідно із будь-яким із |11-(4), де 7 є атомом хлору, метильною групою, дифторметильною групою або трифторметильною групою;
І6Ї сполуки або її фармацевтично прийнятної солі згідно із будь-яким із |11-(51, де п дорівнює 1;
ЇГ/Ї сполуки, вибраної із групи, що складається із 2-І((35,48)-1-Ц2-хлор-6-(трифторметил)феніл| метил)-3-Ц1-(2-фторпентил)піперидин-4-іл карбамоїл)-4-метилпіролідин-3-іл| оцтової кислоти, 2-І((35,48)-1-(2,6-дихлорфеніл)метил|-3-(11-(4,4-дифторциклогексил)метилі піперидин-4-
Зо ілукарбамоїл)-4-метилпіролідин-3-іл| оцтової кислоти, 2-І((35,48)-1-Ц2-хлор-6-(трифторметил)феніл| метил)-3-(1-(циклогекс-1-ен-1- ілметил)піперидин-4-іл| карбамоїл)-4-метилпіролідин-3-іл| оцтової кислоти, 2-І((35,48)-1-(2-хлор-6-метилфеніл)метил|-3-(11-(циклогекс-1-ен-1-ілметил)піперидин-4-іл) карбамоїл)-4-метилпіролідин-3-іл| оцтової кислоти, 2-І((35,48)-1-Ц2-хлор-6-(трифторметил)феніл| метил)-3-111-(циклопент-1-ен-1- ілметил)піперидин-4-іл| карбамоїл)-4-метилпіролідин-3-іл| оцтової кислоти, 2-(35,48)-1-(2-хлор-6-метилфеніл)метил|-3-((1-циклопент-1-ен-1-ілметил)піперидин-4-ілі карбамоїл)-4-метилпіролідин-3-іл| оцтової кислоти, 2-(35,48)-(3-1(35)-1-(циклогекс-1-ен-1-ілметил)піролідин-3-іл| карбамоїл)-1-К2,6- дихлорфеніл)метил|-4-метилпіролідин-3-іл| оцтової кислоти, 2-((35,48)-1-Ц2-хлор-6-(дифторметил)феніл| метил)-3-(1-гексилпіперидин-4-ілукарбамоїл|-4- метилпіролідин-3-ілі| оцтової кислоти, 2-(35,48)-3-1(1-циклогекс-1-ен-1-ілметил)піперидин-4-ілі| карбамоїл)-1-(2,6- дихлорфеніл)метил|-4-метилпіролідин-3-іл| оцтової кислоти, 2-І((35,48)-1-Ц2-хлор-6-(дифторметил)феніл| метил)-3-111-(циклогекс-1-ен-1- ілметил)піперидин-4-іл| карбамоїл)-4-метилпіролідин-3-іл| оцтової кислоти, 2-І((35,48)-1-Ц2-хлор-6-(дифторметил)феніл| метил)-3-11-(циклопент-1-ен-1- ілметил)піперидин-4-іл| карбамоїл)-4-метилпіролідин-3-ілі| оцтової кислоти та 2-І((35,48)-1-Ц2-хлор-6-(дифторметил)феніл| метил)-3-(11-(циклогексилметил)піперидин-4-іл карбамоїл)-4-метилпіролідин-3-іл| оцтової кислоти, або її фармацевтично прийнятної солі;
ІВІ лікарського засобу, що містить сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль згідно із будь-яким із (11-Г7| у якості активного інгредієнта;
ІЗЇ терапевтичного засобу від запального захворювання кишечника, що містить сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль згідно із будь-яким із |11-Г7| у якості активного інгредієнта; 191 терапевтичного засобу згідно |(9|, де запальне захворювання кишечника є виразковим колітом або хворобою Крона;
М1Ї) інгібітору шляху фракталкін-«СХЗСКІ, що містить сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль згідно із будь-яким із |11-Г7| у якості активного інгредієнта; 121 інгібітору фракталкіну, що містить сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль згідно із будь-яким із (11-Г7| у якості активного інгредієнта; 131 інгібітору СХЗСКІ1, що містить сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль згідно із будь-яким із (11-Г7| у якості активного інгредієнта;
Ї14| способу лікування запального захворювання кишечника, що включає введення пацієнтові сполуки або її фармацевтично прийнятної солі згідно із будь-яким із (11-Г71; 151 способу згідно (14), де запальне захворювання кишечника є виразковим колітом або хворобою Крона;
І16Ї способу інгібування шляху фракталкін-«СХЗСКІ, що включає введення пацієнтові сполуки або її фармацевтично прийнятної солі згідно із будь-яким із (11-Г7;
І17| способу інгібування фракталкіну, що включає введення пацієнтові сполуки або її фармацевтично прийнятної солі згідно із будь-яким із (П11-(71; 18| способу інгібування СХЗСМК1!, що включає введення пацієнтові сполуки або її фармацевтично прийнятної солі згідно із будь-яким із (П11-(71; 19| сполуки або її фармацевтично прийнятної солі згідно із будь-яким із І11-Г7Ї, яку застосовують для лікування запального захворювання кишечника;
І20| сполуки або її фармацевтично прийнятної солі згідно (19), де запальне захворювання кишечника є виразковим колітом або хворобою Крона;
ІЇ21| сполуки або її фармацевтично прийнятної солі згідно із будь-яким із |(11-Г/Ї, яку застосовують для інгібування шляху фракталкін-СХЗСВІ1; (22| сполуки або її фармацевтично прийнятної солі згідно із будь-яким із І11-Г7Ї, яку застосовують для інгібування фракталкіну;
І23| сполуки або її фармацевтично прийнятної солі згідно із будь-яким із І11-Г7Ї, яку застосовують для інгібування СХЗСК1; (24) застосування сполуки або її фармацевтично прийнятної солі згідно із будь-яким із (11-Г71 при одержанні терапевтичного засобу від запального захворювання кишечника; (25) застосування згідно (24), де запальне захворювання кишечника є виразковим колітом або хворобою Крона; (26) застосування сполуки або її фармацевтично прийнятної солі згідно із будь-яким із (11-Г71 при одержанні інгібітору шляху фракталкін-СХЗСВІ1; (27| застосування сполуки або її фармацевтично прийнятної солі згідно із будь-яким із (11-Г71 при одержанні інгібітору фракталкіну та (28) застосування сполуки або її фармацевтично прийнятної солі згідно із будь-яким із (11-Г71 при одержанні інгібітору СХЗСКІ1.
Корисні ефекти винаходу
І0012| Згідно із результатами описаних нижче тестів сполуки згідно із даним винаходом виявляють інгібуючий ефект на шлях фракталкін-СХЗСКІ1. Таким чином, сполуки згідно із даним винаходом є придатними в якості терапевтичних засобів від запального захворювання кишечника.
Короткий опис графічних матеріалів
І0013) На Фіг. 1 показаний графік, що демонструє результати тестового прикладу 2 для сполук із прикладів 3, 6 та 11; на Фіг. 2 показаний графік, що демонструє результати тестового прикладу 2 для сполук із прикладів 2, 7 та 8; на Фіг. З показаний графік, що демонструє результати тестового прикладу 2 для сполук із прикладів 1, 9 та 10; і на Фіг. 4 показаний графік, що демонструє результати тестового прикладу 2 для сполук із прикладів 12, 13 та 14.
Опис варіантів здійснення 0014) Даний винахід буде докладно описаний нижче. 0015) У даному описі даний винахід не обмежений конкретною кристалічною формою, а може передбачати будь-яку із кристалічних форм або їх сумішей, хоча можуть існувати кристалічні поліморфи. Даний винахід також передбачає аморфні форми, і при цьому сполуки 60 згідно із даним винаходом передбачають ангідриди, гідрати та сольвати.
0016) Далі в даному документі будуть описані значення виразів, символів і т.п., описаних у даному описі, і даний винахід буде докладно описаний. 00171 Вираз "С.-валкільна група" у даному описі означає лінійну або розгалужену алкільну групу, що містить 1-6 атомів вуглецю, та приклади включають метильну групу, етильну групу, 1- пропільну групу, 2-пропільну групу, 2-метил-1-пропільну групу, 2-метил-2-пропільну групу, 1- бутильну групу, 2-бутильну групу, 1-пентильну групу, 2-пентильну групу, З-пентильну групу, 1- гексильну групу, 2-гексильну групу та 3-гексильну групу.
І0018| Вираз "Сз-зциклоалкільна група" у даному описі означає моноциклічну насичену аліфатичну вуглеводневу групу, що містить 3-8 атомів вуглецю, та приклади включають циклопропільну групу, циклобутильну групу, циклопентильну групу, циклогексильну групу, циклогептильну групу та циклооктильну групу. 0019) Вираз "Сз-ациклоалкенільна група" у даному описі означає моноциклічну аліфатичну вуглеводневу групу, що містить 3-8 атомів вуглецю та містить 1-4 подвійні зв'язки в кільці, та приклади включають циклопропенільну групу, циклобутенільну групу, циклопентенільну групу, циклогексенільну групу, циклогептенільну групу та циклооктенільну групу. 00201) Вираз "атом галогену" у даному описі означає атом фтору, атом хлору, атом брому або атом йоду.
І0021| К у сполуці, представленій формулою (1), являє собою С/:- валкільну групу, незаміщену або таку, що містить 1-3 замісники, вибрані із групи замісників А, Сз--циклоалкільну групу, незаміщену або таку, що містить 1-3 замісники, вибрані із групи замісників А, або Сз. вциклоалкенільну групу, незаміщену або таку, що містить 1-3 замісники, вибрані із групи замісників А. Переважно К являє собою фторбутильну групу, пентильну групу, циклогексильну групу, дифторциклогексильну групу, циклопентенільну групу або циклогексенільну групу. 0022) Х у сполуці, представленій формулою (1), являє собою С.-валкільну групу. Переважно
Х являє собою метильну групу. 0023) м їі 7 у сполуці, представленій формулою (1), є однаковими або відмінними один від одного, і кожний із них являє собою атом галогену або С.-валкільну групу, незаміщену або таку, що містить 1-3 замісники, вибрані із групи замісників В. Переважно У являє собою атом хлору.
Переважно 7 являє собою атом хлору, метильну групу, дифторметильну групу або
Зо трифторметильну групу. (0024) У сполуці, представленій формулою (1), п дорівнює 0 або 1 та переважно дорівнює 1.
І0025) Група замісників А складається із атомів галогену та переважно є атомом фтору.
І0026)| Група замісників В складається із атомів галогену та переважно є атомом фтору, атомом хлору або атомом брому, більш переважно атомом фтору.
І0027| Вираз "фармацевтично прийнятна сіль" у даному описі не обмежений особливим чином, оскільки утворюється сіль зі сполукою, представленою формулою (1), і вона є фармацевтично прийнятною, і приклади включають неорганічні кислі солі, органічні кислі солі, неорганічні основні солі, органічні основні солі та кислотні або основні солі амінокислот.
І0028| Переважні приклади неорганічних кислих солей включають гідрохлориди, гідроброміди, сульфати, нітрати та фосфати, і переважні приклади органічних кислих солей включають ацетати, сукцинати, фумарати, малеати, тартрати, цитрати, лактати, стеарати, бензоати, солі мигдальної кислоти, метансульфонати, етансульфонати, р-толуолсульфонати та бензолсульфонати.
І0029| Переважні приклади неорганічних основних солей включають солі лужних металів, такі як солі натрію та солі калію, солі лужноземельних металів, такі як солі кальцію та солі магнію, солі алюмінію та солі амонію, і переважні приклади органічних основних солей включають солі диетиламіну, солі діетаноламіну, солі меглуміну та солі М,М'- дибензилетилендіаміну.
І0О30| Переважні приклади кислотних солей амінокислот включають аспартати та глутамати, та переважні приклади основних солей амінокислот включають солі аргініну, солі лізину та солі орнітину.
І0031| Сполуку, представлену формулою (1), можна одержувати описаним нижче способом і також можна одержувати за допомогою вдосконалення способу, описаного нижче, фахівцями в даній галузі техніки виходячи із базових знань. Однак, спосіб одержання сполуки, представленої формулою (1), не обмежений цими способами.
І0032| Сполуку, представлену формулою (1) (що далі в даному документі також називається сполукою (1)), можна одержувати за допомогою процесу А, процесу В і процесу С, докладно описаних нижче, із використанням проміжного продукту, представленого формулою (2), у якості вихідного матеріалу. бо ЇХімічна формула 21 на м ск с. а г хх ри х « о Процес А Процес В Пронес С І, я ит ул нні пн пен З оре. й У т НМ А я ОН ще хоп х й (2 М шт 7 із з
ІНа схемі К, Х, У, 7 та п є такими, як визначено вище.
І0033| При необхідності послідовність відповідних процесів можна змінити виходячи із базових знань фахівців у даній галузі техніки. За кожним процесом можуть іти способи очищення, відомі фахівцеві в даній галузі техніки, або можна перейти до здійснення наступного процесу без виділення та очищення. (0034) (Процес А) Амідування
ЇХімічна формула З)
Процес А р- 8 --о -о Наж-00М- й ео божу - в хо 4 я з. ой - їй
ТК Соня ит М - в
М ЕМ. тв
Н
(2 5) Й де Х, К та п є такими, як визначено вище.
І0035| Даний процес є процесом одержання сполуки (4) шляхом піддання карбоксильної групи сполуки (2) та аміногрупи сполуки (3) дегідратаційній конденсації в інертному розчиннику в присутності конденсуючого засобу і основи із утворенням амідного зв'язку.
Ї00З36| Застосовуваний розчинник не обмежений особливим чином у тій мірі, у якій він до певної міри розчиняє вихідний матеріал та не інгібує реакцію, і приклади включають аміди, такі як М,.М-диметилформамід, М,М-диметилацетамід та 1-метилпіролідинон, ефіри, такі як тетрагідрофуран, і сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид, при цьому М,М-диметилформамід є переважним.
ІЇ0037| Приклади застосовуваних конденсуючих засобів включають гексафторфосфат бензотриазол-1-ілокситрис(піролідино)фосфонію (що далі в даному документі називається
РУВОР), біс(2-оксо-3-оксазолідиніл)уфосфіновий хлорид (що далі в даному документі називається ВОР-СІ), гексафторфосфат бензотриазол-1-ілокситрис(ідиметиламіно)фосфонію, гексафторфосфат 2-(бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію та діетилціанофосфат, при цьому РУВОР або ВОР-СІ є переважними та РУВОР є найбільш переважним. 0038) Приклади застосовуваної основи включають триєтиламін та діїзопропілетиламін, при цьому триетиламін є переважним.
ІЇ0039| Температура реакції варіює залежно від вихідного матеріалу, розчинника, конденсуючого засобу та основи, але зазвичай складає від -207С до 100"С, переважно від ОС до 60".
Зо І0040| Час реакції варіює залежно від вихідного матеріалу, розчинника, конденсуючого засобу та основи, але зазвичай складає від 30 хвилин до п'яти днів, переважно від однієї години до трьох днів. 0041) (Процес В) Арилметилювання
ЇХімічна формула 41
Процес В
Ух
Уж тата х А 4 і рн о --о Ге Аг й Ж- - ра то ПИ ж У: х ( о Ши ч я НУ ; до й - - шк; :
М - Кк ї зі (61
Н ов тя Що ші:
Їде Б, Х, М, 7 та п є такими, як визначено вище, і М/ являє собою атом галогену, алкілсульфонілоксі групу або арилсульфонілоксі групу.
І0042| Даний процес є процесом одержання сполуки (б) шляхом реакції сполуки (4) зі сполукою (5) в інертному розчиннику в присутності основи. 0043) Застосовуваний розчинник не обмежений особливим чином у тій мірі, у якій він до певної міри розчиняє вихідний матеріал та не інгібує реакцію, і приклади включають аміди, такі як М,М-диметилформамід, М,М-диметилацетамід та 1-метилпіролідинон, та сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид, при цьому М,М-диметилформамід є переважним.
І0044| Приклади застосовуваної основи включають неорганічні основи, такі як карбонат натрію та карбонат калію, при цьому карбонат калію є переважним. (0045) Температура реакції варіює залежно від вихідного матеріалу, розчинника та основи, але зазвичай складає від -207С до 100"С, переважно від 0"С до 60"7С.
І0046| Час реакції варіює залежно від вихідного матеріалу, розчинника та основи, але зазвичай складає від 30 хвилин до п'яти днів, переважно від 1 до 24 годин. 00471) (Процес С) Видалення трет-бутильної групи
ЇХімічна формула 5)
Процес С х на тито, -о -О й бр о в Й, Й Н ій ! шк | ТУ
К А Не Ще ї Ж НА ; - і Е м ЩІ,
І ех 7 (5) ад 7 ту
Іде К, Х, У, 4 та п є такими, як визначено вище.
І0048| Даний процес є процесом одержання сполуки (1) шляхом реакції сполуки (6) з кислотою у відсутності розчинника або в інертному розчиннику.
І0049| Застосовуваний розчинник не обмежений особливим чином у тій мірі, у якій він до певної міри розчиняє вихідний матеріал та не інгібує реакцію, і приклади включають галогензаміщені вуглеводні, такі як дихлорметан та хлороформ, толуол, діоксан, воду та змішаний розчинник із діоксану та води, при цьому дихлорметан є переважним.
ЇОО50| Приклади застосовуваної кислоти включають карбонові кислоти, такі як трифтороцтова кислота, та неорганічні кислоти, такі як соляна кислота, при цьому трифтороцтова кислота є переважною.
І0051) Температура реакції варіює залежно від вихідного матеріалу, розчинника та кислоти, але зазвичай складає від -207С до 100"С, переважно від 0"С до 40760. (0052) Час реакції варіює залежно від вихідного матеріалу, розчинника та кислоти, але зазвичай складає від 30 хвилин до одного дня, переважно від 1 до 12 годин. 0053) Спосіб одержання за допомогою процесу О та процесу Е також можна застосовувати в якості іншого способу одержання сполуки (1). (0054) (Процес 2) Відновне амінування
ЇХімічна формула 6)
Процес ) ч о х ) І хо І --о п а ль й ж-о / Й й й- о й вер З: х Я о
В і Й пееогесеетосееетосетоетосесоетсесоссоссосссссріь і А че У м он
М ОР, ї я щи (8) (2) ща я де Х, У та 2 є такими, як визначено вище.
Ї0055| Даний процес є процесом одержання сполуки (8) шляхом реакції сполуки (2) зі сполукою (7) і відновником в інертному розчиннику в присутності або відсутності кислоти. 0056) Застосовуваний розчинник не обмежений особливим чином у тій мірі, у якій він до певної міри розчиняє вихідний матеріал та не інгібує реакцію, і приклади включають ефіри, такі як тетрагідрофуран, та спирти, такі як метанол та етанол, при цьому тетрагідрофуран або метанол є переважними.
ІЇ0057| Приклади застосовуваного відновника включають боргідридні сполуки, такі як триацетоксиборогідрид натрію, ціаноборогідрид натрію та борогідрид натрію, при цьому триацетоксиборогідрид натрію є переважним.
Ї0058| У даному процесі можна застосовувати або не застосовувати кислоту, і якщо застосовують, то застосовувана кислота не обмежена особливим чином у тій мірі, у якій вона не інгібує реакцію, і переважно є оцтовою кислотою.
І0059| Температура реакції варіює залежно від вихідного матеріалу, розчинника, відновника та кислоти, але зазвичай складає від -207С до 100"С, переважно від 0"С до 60"С.
І0О60| Час реакції варіює залежно від вихідного матеріалу, розчинника, відновника та кислоти, але зазвичай складає від 30 хвилин до п'яти днів, переважно від 1 до 48 годин. 0061) Навіть якщо сполука (2), будучи вихідним матеріалом, утворює сіль, подальше протікання реакції можна забезпечити шляхом додавання органічного аміну, такого як триетиламін, у кількості одного або декількох еквівалентів щодо кількості карбонової кислоти, що утворює сіль. (0062) (Процес Е) Гідрування
Сполуку (4), у якій арилметильна група видалена, можна одержувати шляхом піддання сполуки (6), одержаної при вищеописаному процесі В, реакції гідрування. Сполука (4) далі може бути перетворена за допомогою процесу В у сполуку (6), до якої додана арилметильна група, що містить різні замісники.
ЇХімічна формула 7 р ми р -О А но до з і ач то л що х А 5 я- Процес Е х х Е Пропес В х, А. й -
Дн м Ше тА М Я: за НЕ ж ОО ши НВ ШО нн СВТ не В ня Щ що й Кв х ря й й
С А і що 4 (й Я. 8) ви Ко що й .
Зо Їде К, 7 та п є такими, як визначено вище, У та У мають таке ж значення, як і вищевказаний У, і 7, і 77 мають таке ж значення, як і вищевказаний 7.
І0063| Даний процес є процесом одержання сполуки (4) шляхом реакції сполуки (6) із воднем в інертному розчиннику в присутності відновного каталізатора із видаленням арилметильної групи.
І0064| Застосовуваний розчинник не обмежений особливим чином у тій мірі, у якій він до певної міри розчиняє вихідний матеріал та не інгібує реакцію, і приклади включають спирти, такі як метанол та етанол, ефіри, такі як тетрагідрофуран, діоксан та диметилоксіетан, і складні ефіри органічних кислот, такі як етилацетат, при цьому ефіри, спирти, складні ефіри органічних кислот або змішані розчинники із них є переважними, та метанол або етанол є найбільш переважними.
ІЇ0065| Приклади застосовуваних відновних каталізаторів включають Ра/С, гідроксид паладію, нікель Ренея, оксид платини та платинову чернь, при цьому Ра/С або гідроксид паладію є переважним.
І0066| Температура реакції варіює залежно від вихідного матеріалу та розчинника, але зазвичай складає від 0"С до 70"С, переважно від 107С до 5070.
І0067| Час реакції варіює залежно від вихідного матеріалу, розчинника та температури реакції, але зазвичай складає від 30 хвилин до п'яти днів, переважно від одного до трьох днів. 0068) У випадку застосування відновного каталізатора тиск водню в ході реакції зазвичай складає від 0,5 до 10 атмосфер, переважно від 1 до 5 атмосфер.
І0069| Як правило, сполуку, одержану в даному процесі, можна використовувати в наступному процесі тільки після відфільтровування каталізатора.
І0070| (Процес Б)
Сполуку (1) також можна одержувати за допомогою процесу РЕ.
ЇХімічна формула 8)
Процес РЕ хх я х ре и на - ре (В У о хо НОМ ше М хи с,
Ти ше ет х Ки з п НИ
Зв ОД; я Ми
І ета Ж мив с ВІ ше у ах щи ст во й чи Зх но но Н р рев Оз / че р п Х, чи
Ш--- АЙ йЯ-- ств Н хз и К (2-2) С оунк-о мн - ус ит
Ї У ос А (Е-3) КО) ши: що Сів пи шетеу , де ЕК, Х, У, 24 та п є такими, як визначено вище. 0071) (Процес Е-1) Амідування
Даний процес є процесом одержання сполуки (11) шляхом піддання карбоксильної групи сполуки (8) та аміногрупи сполуки (10) дегідратаційній конденсації, та його можна здійснювати за допомогою способу, подібного до такого процесу А. 00721 (Процес Е-2) Видалення трет-бутильної групи та трет-бутилоксикарбонільної групи
Даний процес є процесом одержання сполуки (12) шляхом реакції сполуки (11) з кислотою, та його можна здійснювати за допомогою способу, подібного до такого процесу С. 0073) (Процес Е-3) Відновне амінування
Даний процес є процесом одержання сполуки (1) шляхом реакції сполуки (12) з альдегідною
Зо сполукою (13) у присутності відновника, та його можна здійснювати за допомогою способу, подібного до такого процесу 0. 0074) Сполуки (10) та (13) можуть бути доступні в якості комерційно доступних сполук, або їх можна легко одержати із комерційно доступних сполук за допомогою способів, зазвичай здійснюваних фахівцями в даній галузі техніки. 0075) (Процес С)
Сполуку (2) також можна одержувати за допомогою нижчеописаного процесу 0.
ЇХімічна формула 9)
Процес
Іде ші 5
КЕ Шон о о х7 дм он я Хх ши у т Ще і нини щі - . А -? х й й сс ж о реч Ж т М /й що хх р в дня 7, я з х, йо р хо ння нин мо маш й нн нн і ух й М-Б- с
Ки о-з А о сю
Її: З х ра рай Кок вх й у
Й (17) ши Хі - ! ! й па) ь в чи м
Ку КІ я-о у /й х й о що ко Й у т
Хо м й Х, х ри
Ах 5-6 тА і 5 он п зва К. Ка ОН
М пр
Н М рацемічна-і 21 (2 де Х є таким, як визначено вище, М являє собою атом водню або метоксигрупу, та МУ? являє собою атом галогену. 0076) (Процес 0-1) Етерифікація
Даний процес є процесом одержання сполуки (16) шляхом реакції сполуки (14) зі сполукою (15) в інертному розчиннику в присутності основи. Даний процес можна здійснювати згідно із процесом В.
І0077| (Процес 0-2) Циклоприєднання
Даний процес є процесом одержання сполуки (17) шляхом реакції сполуки (16) з М- (метоксиметил)-М-(триметилсилілметил/бензиламіном в інертному розчиннику в присутності кислоти. 0078) Застосовуваний розчинник не обмежений особливим чином у тій мірі, у якій він до певної міри розчиняє вихідний матеріал та не інгібує реакцію, і приклади включають ефіри, такі як тетрагідрофуран, галогензаміщені вуглеводні, такі як дихлорметан та хлороформ, та ароматичні вуглеводні, такі як бензол та толуол, при цьому дихлорметан, та толуол, та змішаний розчинник із них є переважними.
І0079| Застосовувана кислота може бути будь-якою кислотою, зазвичай використовуваною фахівцями в даній галузі техніки, і переважно є трифтороцтовою кислотою.
І0080)| Температура реакції варіює залежно від вихідного матеріалу, розчинника, відновника та кислоти, але зазвичай складає від -20"7С до 60"С, переважно від 10"С до 40"С.
І0081| Час реакції варіює залежно від вихідного матеріалу, розчинника, відновника та кислоти, але зазвичай складає від 30 хвилин до п'яти днів, переважно від 1 до 24 годин. 00821 Реакція може бути екзотермічною, переважно додавати по краплях М-(метоксиметил)-
М-(триметилсилілметил)бензиламін після змішування сполуки (16), розчинника та кислоти, у той же час слід виявляти обережність щодо виділення тепла. (0083) (Процес 0-3) Алкілування
Даний процес є процесом одержання сполуки (18) шляхом впливу основою на сполуку (17) в інертному розчиннику та потім реакції із трет-бутилбромацетатом.
І0084| Застосовуваний розчинник не обмежений особливим чином у тій мірі, у якій він до певної міри розчиняє вихідний матеріал та не інгібує реакцію, і приклади включають ефіри, такі як тетрагідрофуран та діетиловий ефір, аліфатичні вуглеводні, такі як гексан, ароматичні вуглеводні, такі як толуол, та змішані розчинники із них, при цьому тетрагідрофуран і змішаний розчинник із тетрагідрофурану та гексану є переважними.
І0085) Переважні приклади застосовуваної основи включають літієві солі органічних амінів, такі як дізопропіламід літію та біс(триметилсиліл)амід літію, при цьому діїзопропіламід літію та біс(триметилсиліл)амід літію є більш переважними. 0086) Температура реакції варіює залежно від вихідного матеріалу, розчинника та основи, але зазвичай складає від -1007С до 50"С, переважно від -807С до -40"С, найбільш переважно від -80"7С до -707С.
І0087| Час реакції варіює залежно від вихідного матеріалу, розчинника та основи, але зазвичай складає від 30 хвилин до п'яти днів, переважно від 1 до 24 годин, найбільш переважно від 2 до 5 годин. (0088) (Процес 0-4) Реакція гідрування
Даний процес є процесом, у якому здійснюють реакцію сполуки (18) із воднем в інертному розчиннику в присутності відновного каталізатора із видаленням бензильної групи.
І0089)| Даний процес можна здійснювати згідно із вищеописаним процесом Е. 0090) (Процес 0-5) Хіральне розділення
Даний процес є процесом одержання сполуки (2) шляхом піддання рацемату сполуки (2) хіральному розділенню.
Ї0091| Застосовуваний розчинник для рухливої фази або завантаження зразка при розділенні не обмежений особливим чином у тій мірі, у якій він до певної міри розчиняє вихідний матеріал та не виявляє несприятливих ефектів на колонки або зразки, і приклади включають воду, водні сольові розчини, спирти, такі як метанол, етанол та 2-пропанол, гексан, ацетонітрил, тетрагідрофуран, трифтороцтову кислоту, діетиламін або змішані розчинники із них, при цьому ацетонітрил, етанол або змішаний розчинник із етанолу та гексану є переважними.
І0092| Приклади застосовуваної колонки для розділення включають різні комерційно доступні колонки для оптичного розділення, при цьому СНІКАСРАК АБ-Н, СНІКАГРАК А та
СНІВАЇ СЕЇ. 02-Н, виготовлені ВОаїсе! Спетісаї Іпаивіге5, Ца., є переважними. (0093) Температура колонки в ході розділення переважно складає від 10"7С до 4576. (0094) (Процес Н)
Сполуку (3), застосовувану в процесі А або подібному, також можна одержувати за допомогою нижчеописаного процесу Н.
ЇХімічна формула 10)
Процес Н нН о- - о й -- Я
З 115) 6-4 Нам іч в. Мно 575 Ин щі у н-1 І е Н-2 п п (3) (18) (201 де К та п є такими, як визначено вище. (0095) (Процес Н-1) Відновне амінування
Даний процес є процесом одержання сполуки (20) шляхом реакції сполуки (19) зі сполукою (13) у присутності відновника в інертному розчиннику в присутності або відсутності кислоти, та його можна здійснювати згідно із процесом 0. (0096) (Процес Н-2) Видалення трет-бутилоксикарбонільної групи
Даний процес є процесом одержання сполуки (3) шляхом реакції сполуки (20) з кислотою у відсутності розчинника або в інертному розчиннику із видаленням трет-бутилоксикарбонільної групи, та його можна здійснювати згідно із процесом С. (0097) (Процес І)
Сполуку (2) також можна одержувати за допомогою нижчеописаного процесу | з використанням рацемату сполуки (2) у якості вихідного матеріалу.
ЇХімічна формула 111
Поронгс 1 й мо ж-о й У сно Й деко
Коко хо ХА хом -- й дич
Я - СА вно ан
Кон м п ях
Н ит туту ї т шт ЗУ й! Уощі ранехична-і г) -х 2 от хи -а х
Я ес -т-ито,
ХК р із ГувА м ла тт М рн пнях А ОН
Коитото й Н г КІ х геух чо кіральна-і22) У ін І де Х та М є такими, як визначено вище. (0098) (Процес 1-1) Введення бензилоксикарбонільної групи
Даний процес є процесом, у якому здійснюють реакцію рацемату сполуки (2) з бензилхлорформіатом в інертному розчиннику в присутності основи із уведенням бензилоксикарбонільної групи.
І0099| Застосовуваний розчинник не обмежений особливим чином у тій мірі, у якій він до певної міри розчиняє вихідний матеріал та не інгібує реакцію, і приклади включають ефіри, такі як тетрагідрофуран та 1,4-діоксан, воду, М,М-диметилформамід, дихлорметан, ацетон та змішані розчинники із них, при цьому змішаний розчинник із води та ацетону є переважним.
ІО100| Приклади застосовуваної основи включають неорганічні основи, такі як гідроксид натрію, гідроксид калію, бікарбонат натрію, карбонат натрію та карбонат калію, та органічні аміни, такі як триетиламін та діїізопропілетиламін, при цьому гідроксид натрію є переважним. 0101) Температура реакції варіює залежно від вихідного матеріалу, розчинника та основи, але зазвичай складає від -307С до 20"С, переважно від -107С до 1576.
І0102| Час реакції варіює залежно від вихідного матеріалу, розчинника та основи, але зазвичай складає від 30 хвилин до п'яти днів, переважно від 1 до 24 годин.
І0103) (Процес 1-2) Реакція етерифікації
Даний процес є процесом одержання сполуки (22) шляхом реакції сполуки (21) з галоїдним бензилом в інертному розчиннику в присутності основи. Даний процес можна здійснювати згідно із процесом В. 0104) (Процес 1-3) Хіральне розділення
Даний процес є процесом одержання хіральної форми сполуки (22) шляхом піддання сполуки (22) хіральному розділенню. Даний процес можна здійснювати згідно із процесом о-5. 0105) (Процес 1-4) Реакція гідрування
Даний процес є процесом одержання сполуки (2) шляхом реакції хіральної форми сполуки
Зо (22) із воднем в інертному розчиннику в присутності відновного каталізатора. Даний процес можна здійснювати згідно із процесом Е. 0106) (Процес .))
Сполуку (2) також можна одержувати за допомогою нижчеописаного процесу .)/ із використанням сполуки (18) у якості вихідного матеріалу.
ЇХімічна формула 121
Процес х я х у Й Кч Я нку /-о -0 й речо ц о 7 ри ї К Ге 7
КччКЯ п ше й а АЙ ас ні іч у; сни ру я х Я з тру х 7
Шо У й У Я хіральна-422) У 148) Се х нен ше
Х 4 о - ш хе ть «АХ ай ; У х 4-3 й А Он
М
Н
(2
Їде Х та М мають таке ж значення, як зазначено вище. 0107) (Процес 9-1) Введення бензилоксикарбонільної групи
Даний процес є процесом одержання сполуки (22) шляхом реакції сполуки (18) із бензилхлорформіатом в інертному розчиннику із заміщенням бензильної групи бензилоксикарбонільною групою. 0108) Застосовуваний розчинник не обмежений особливим чином у тій мірі, у якій він до певної міри розчиняє вихідний матеріал та не інгібує реакцію, і приклади включають тетрагідрофуран, толуол, дихлорметан, хлороформ та змішані розчинники із них, при цьому дихлорметан є переважним.
І0109| Температура реакції варіює залежно від вихідного матеріалу та розчинника, але зазвичай складає від -207С до 60"С, переважно від 0"С до 40760. 0110) Час реакції варіює залежно від вихідного матеріалу та розчинника, але зазвичай складає від 30 хвилин до п'яти днів, переважно від 1 до 24 годин. 0111) (Процес 9-2) Хіральне розділення
Даний процес є процесом одержання хіральної форми сполуки (22) шляхом піддання сполуки (22) хіральному розділенню. Даний процес можна здійснювати згідно із процесом о-5. 0112) (Процес 9-3) Реакція гідрування
Даний процес є процесом одержання сполуки (2) шляхом реакції хіральної форми сполуки (22) із воднем в інертному розчиннику в присутності відновного каталізатора. Даний процес можна здійснювати згідно із процесом Е.
ІО113| Після завершення реакції в кожному процесі кожного способу, описаного вище, цільову сполуку в кожному процесі можна зібрати із реакційної суміші згідно зі звичайним способом.
ІЇ0114| Наприклад, якщо вся реакційна суміш являє собою рідину, реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури або, при необхідності, охолоджують льодом та нейтралізують, у відповідних випадках, кислотою, лугом, окисником або відновником, додають органічний розчинник, що не змішується із водою та не реагує із цільовою сполукою, такий як етилацетат, та відокремлюють шар, що містить цільову сполуку. Далі додають розчинник, що не
Зо змішується із одержаним у результаті шаром та не реагує із цільовою сполукою, промивають шар, що містить цільову сполуку, та відокремлюють шар. Більш того, якщо шар є органічним шаром, цільову сполуку можна зібрати шляхом висушування за допомогою осушника, такого як безводний сульфат магнію або безводний сульфат натрію, та відгону розчинника. Якщо шар є водним шаром, цільову сполуку можна зібрати шляхом електричного знесолення та потім ліофілізації шару.
ІО115) До того ж, якщо вся реакційна суміш являє собою рідину та, якщо можливо, цільову сполуку можна зібрати тільки шляхом відгону речовин, відмінних від цільової сполуки (таких як розчинник або реагент), при нормальному тиску або зниженому тиску.
ІО116) Далі, якщо тільки цільову сполуку осаджують у вигляді твердої речовини, або якщо вся реакційна суміш, описана вище, являє собою рідину та у ході збору осаджують тільки цільову сполуку, цільову сполуку далі можна зібрати шляхом збору цільової сполуки за допомогою спочатку фільтрації, промивання цільової сполуки, зібраної за допомогою фільтрації, відповідним органічним або неорганічним розчинником та висушування, так що маточний розчин обробляють способом, подібним до такого у випадку, коли уся реакційна суміш, описана вище, являє собою рідину.
ІО117| Більше того, якщо тільки реагент або каталізатор присутні у вигляді твердої речовини, або вся реакційна суміш, описана вище, являє собою рідину, та в ході збору тільки реагент або каталізатор осаджують у вигляді твердої речовини, і цільова сполука розчинена в розчині, цільову сполуку можна зібрати за допомогою спочатку відфільтровування реагенту або каталізатора, промивання відфільтрованого реагенту або каталізатора відповідним органічним або неорганічним розчинником, об'єднання одержаних у результаті промивних вод із маточним розчином і обробки одержаної в результаті суміші способом, подібним до такого у випадку, коли вся реакційна суміш, описана вище, являє собою рідину.
ІО118| Зокрема, якщо речовини, відмінні від цільової сполуки, які містяться в реакційній суміші, не інгібують реакцію на наступному етапі, реакційну суміш також можна використовувати на наступному етапі як є, без виділення цільової сполуки яким-небудь особливим чином. 0119) При необхідності рекристалізацію, різні хроматографічні способи та перегонку можна здійснювати для того, щоб підвищити ступінь чистоти цільової сполуки, зібраної вищеописаним способом. (0120) Як правило, якщо зібрана цільова сполука є твердою речовиною, ступінь чистоти цільової сполуки можна підвищити шляхом рекристалізації. При рекристалізації можна застосовувати один розчинник або суміш декількох розчинників, що не реагують із цільовою сполукою. Зокрема, цільову сполуку спочатку розчиняють в одному або декількох розчинниках, що не реагують із цільовою сполукою при кімнатній температурі або при нагріванні. Одержану в результаті суміш охолоджують крижаною водою або подібним чином, або перемішують, або витримують при кімнатній температурі, так що цільова сполука може кристалізуватися із суміші.
ІО121| Ступінь чистоти зібраної цільової сполуки можна підвищити шляхом різних хроматографічних способів. Загалом, можливо застосовувати слабкі кислотні силікагелі, такі як силікагель 60, виготовлений МегкК Коса (70-230 меш або 340-400 меш), і ВУУ-300, виготовлений Еціії Зйузіа Спетіса! (4. (300 меш). У тих випадках, якщо цільова сполука є основною та адсорбується на вищеописаних силікагелях занадто сильно, також можливо використовувати МН-силікагелі, такі як силікагель, покритий пропіламіном, виготовлений Еції
Зіузіа СПпетіса! 4. (200-350 меш), і одноразову попередньо заповнену колонку для препаративної хроматографії при середньому тиску, виготовлену УХатаеп Согрогайоп (Ні-Ріавни
Атіпо). У тих випадках, якщо цільова сполука є біполярною або повинна бути елюйована за допомогою більш полярного розчинника, такого як метанол, наприклад, також можливо використовувати МАМ-20О0Н або МАМ-ЗООН, виготовлений МАМ І арогайгу, або УМО СЕ 005-
А, виготовлений ММС Со. ЦЯ. Також можливо використовувати одноразові попередньо заповнені колонки для препаративної хроматографії при середньому тиску, як описано вище, які попередньо заповнені наповнювачами та виготовлені Матаеп Согрогайноп, М/ако Риге Спетісаї
Іпдивігієх, Ц., Віоїаде АВ або УУ. К. Сгасе 8. Со. (Ні-Ріа5єп Атіпо). Цільову сполуку, ступінь чистоти якої підвищують, можна одержувати шляхом елюювання цільової сполуки одним або декількома розчинниками, що не реагують із цільовою сполукою, із використанням цих силікагелів та відгону розчинника(розчинників). 0122) У тих випадках, якщо зібрана цільова сполука являє собою рідину, ступінь чистоти цільової сполуки також можна підвищити шляхом перегонки. При перегонці цільову сполуку можна відігнати шляхом піддання цільової сполуки зниженому тиску при кімнатній температурі або при нагріванні. 0123) Типові приклади способу одержання сполуки (1) були описані вище. При одержанні сполуки (1) сировинні сполуки та різні реагенти можуть утворювати солі або сольвати, такі як гідрати, причому усі з них варіюють залежно від вихідного матеріалу, застосовуваного розчинника або подібного та не обмежені особливим чином у тій мірі, у якій вони не інгібують реакцію. Крім того, застосовуваний розчинник варіює залежно від вихідного матеріалу, реагенту або подібного та, зрозуміло, не обмежений особливим чином у тій мірі, у якій він не інгібує реакцію та розчиняє вихідний матеріал до певної міри. Якщо сполуки (1) одержують у вигляді вільних форм, вони можуть бути перетворені в солі, які можуть бути утворені сполуками (1), або сольватами сполук, або солями, за допомогою звичайних способів.
І0124| Якщо сполуки (1) одержують у вигляді солей або сольватів, вони можуть бути бо перетворені у вільні форми сполук (1) за допомогою звичайних способів.
0125) Різні ізомери, одержані для сполук (1) (такі як геометричні ізомери, оптичні ізомери, ротамери, стереоїзомери та таутомери), можна очистити та виділити з використанням загальних способів розділення, наприклад, рекристалізації, утворення діастереомерної солі, ферментативного розділення та різних хроматографічних способів (таких як тонкошарова хроматографія, колонкова хроматографія та газова хроматографія).
ІО126| Сполуки (1) або їх фармацевтично прийнятні солі можна скласти за допомогою звичайних способів, і приклади лікарських форм включають пероральні склади (такі як таблетки, гранули, порошки, капсули та сиропи), склади для ін'єкцій (для внутрішньовенного введення, внутрішньом'язового введення, підшкірного введення та інтраперитонеального введення) і склади для зовнішнього застосування (такі як сполуки для усмоктування через шкіру (такі як мазі та пластирі), офтальмологічні препарати, назальні препарати та супозиторії). 0127) Ці тверді склади, такі як таблетки, капсули, гранули та порошки можуть містити, як правило, від 0,001 до 99,5 ваг. 95, переважно від 0,01 до 90 ваг. 9о або т.п. сполук (1) або їх фармацевтично прийнятних солей. 0128) При виробництві пероральних твердих складів таблетки, гранули, порошки та капсули можна одержувати шляхом додавання, при необхідності, розріджувачів, зв'язуючих речовин, розпушувачів, змащувальних речовин, барвників або т.п. до сполук (1) або їх фармацевтично прийнятних солей та обробки за допомогою звичайних способів. При необхідності таблетки, гранули, порошки, капсули та т.п. також можна покрити оболонкою.
ІЇО129| Приклади розріджувачів включають лактозу, кукурудзяний крохмаль та мікрокристалічну целюлозу, приклади зв'язуючих речовин включають гідроксипропілделюлозу та сгідроксипропілметилцелюлозу, і приклади розпушувачів включають кальцій- карбоксиметилцелюлозу та кроскармелозу натрію.
І0130| Приклади змащувальних речовин включають стеарат магнію та стеарат кальцію, і приклади барвників включають оксид титану.
ІЇО131| Приклади речовин, що входять до складу плівкової оболонки, включають гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу та метилцелюлозу.
ІО132| Зрозуміло, що будь-які допоміжні речовини, описані вище, не обмежені цими прикладами.
Зо ЇО133| При одержанні сполук для ін'єкцій (для внутрішньовенного введення, внутрішньом'язового введення, підшкірного введення та інтраперитонеального введення), їх можна одержати шляхом додавання, при необхідності, регуляторів рН, буферів, суспендуючих засобів, солюбілізуючих компонентів, антиоксидантів, консервантів (антисептиків), речовин, що регулюють тонічність, або т.п. до сполук (1) або їх фармацевтично прийнятних солей та обробки за допомогою звичайних способів. Ліофілізовані сполуки, які необхідно розчинити перед застосуванням, також можна одержати шляхом ліофілізації. Ці сполуки для ін'єкцій можна вводити внутрішньовенно, підшкірно та внутрішньом'язово, наприклад.
І0134| Приклади регуляторів рН та буферів включають органічні кислоти або неорганічні кислоти та/або їх солі, приклади суспендуючих засобів включають метилцелюлозу, полісорбат 80 та натрій-карбоксиметилцелюлозу, приклади солюбілізуючих компонентів включають полісорбат 80 та поліоксіетиленсорбітанмонолаурат, приклади антиоксидантів включають с- токоферол, приклади консервантів включають метилпарагідроксибензоат та етилпарагідроксибензоат, і приклади речовин, що регулюють тонічність, включають глюкозу, хлорид натрію та маніт; проте, зрозуміло, що допоміжні речовини не обмежені цими прикладами. 0135) Ці сполуки для ін'єкцій можуть містити, як правило, від 0,000001 до 99,5 ваг. 95, переважно від 0,00001 до 90 ваг. 95 або т.п. сполук (1) або їх фармацевтично прийнятних солей.
І0О136) При одержанні складів для зовнішнього застосування склади для усмоктування через шкіру (такі як мазі та пластирі), очні краплі, краплі для носа, супозиторії та т.п. можна одержати шляхом додавання основних речовин та, при необхідності, емульгаторів, консервантів, регуляторів рН, барвників і т.п., описаних вище, до сполук (1) або їх фармацевтично прийнятних солей та обробки за допомогою звичайних способів.
І0137| Різні сировинні матеріали, традиційно застосовувані для фармацевтичних препаратів, препаратів загального впливу, косметичних засобів і т.п. можна використовувати в якості основних речовин, і приклади включають сировинні матеріали, такі як тваринні та рослинні масла, мінеральні масла, складноефірні синтетичні масла, воски, вищі спирти та очищену воду. 0138) Ці склади для зовнішнього застосування можуть містити, як правило, від 0,000001 до 99,5 ваг. 965, переважно від 0,00001 до 90 ваг. 95 або т.п. сполук (1) або їх фармацевтично прийнятних солей. бо І0139| Доза лікарського засобу згідно із даним винаходом зазвичай варіює залежно від симптому, віку, статі, ваги або т.п., але є припустимою, якщо вона є дозою, достатньою для одержання необхідного ефекту. Наприклад, для дорослої людини дозу від приблизно 0,1 до 5000 мг (переважно 0,5-1000 мг, білош переважно 1-600 мг) у день уводять за допомогою одного введення протягом одного або декількох днів або вводять дозу, розділену на 2-6 введень, протягом одного дня. 0140) Даний винахід також передбачає ізотопно-мічені сполуки (1), і такі сполуки є такими ж, як ї сполуки (1), за винятком того, що один або декілька атомів заміщені атомом(атомами) з атомною масою або масовим числом, відмінним від атомної маси або масового числа, що зазвичай виявляється в природі. Ізотопи, які можуть бути включені в сполуки (1), є ізотопами водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору, йоду та хлору, наприклад, та включають 2Н, ЗН, 110, 140, 13М, 150, 18, зр, 355, 123) та 125|,
ІЇО141| Сполуки (1), що містять вищеописані ізотопи та/або інші ізотопи, або їх фармацевтично прийнятні похідні (такі як солі), перебувають у межах формули винаходу даного опису. Ізотопно-мічені сполуки за даним винаходом, наприклад, сполуки, у які включені радіоактивні ізотопи, такі як УН та/або ""С, є придатними для аналізів розподілення в тканинах відносно лікарських засобів та/або субстратів. Вважається, що ЗН та "С є придатними через легкість їх одержання та виявлення. Вважається, що ізотопи "С та "ЗЕ є придатними для РЕТ (позитронно-емісійної томографії), вважається, що ізотоп /29І є придатним для 5РЕСТ (однофотонної емісійної комп'ютерної томографії), та всі ці ізотопи є придатними для томографії головного мозку. Заміщення більш важкими ізотопами, такими як -Н, дає певні терапевтичні переваги, такі як збільшення періоду напіввиведення іп мімо завдяки більш високій метаболічній стабільності або зниження необхідної дози, і, таким чином, за певних умов його вважають придатним. Ізотопно-мічені сполуки (1) можна постійно одержувати шляхом здійснення методик, розкритих у наступних схемах та/або прикладах, із використанням легко доступних ізотопно- мічених реагентів замість реагентів, що не є ізотопно-міченими. 01421) Сполуки (1) можна застосовувати в якості хімічних зондів, для того щоб уловлювати цільові білки серед біологічно активних низькомолекулярних сполук. Зокрема, сполуку (1) можна перетворити на зонд для афінної хроматографії, фотоафінний зонд або т.п. шляхом уведення групи-мітки, лінкеру або т.п. у фрагмент, що відрізняється від структурного фрагмента, необхідного для виявлення активності сполуки, за допомогою методики, описаної в У. Ма55
Зресіпшт. ос. Урп., МоЇ. 51, Мо. 5, 2003, рр. 492-498, або патентному документі
МО 2007/139149, або т.п.
ІО143| Приклади груп-міток, лінкерів або т.п., використовуваних для хімічних зондів, включають групи, показані в групі, що складається з (1) - (5) нижче: (1) групи для мічення білків, такі як групи для фотоафінного мічення (такі як бензоїльна група, бензофенонова група, азидогрупа, карбонілазидогрупа, діазиридинова група, група енону, діазогрупа та нітрогрупа) та групи, що мають хімічну спорідненість (такі як кетонова група, у якій о-вуглецевий атом заміщений атомом галогену, карбамоїльна група, складноефірна група, алкілтіогрупа, акцептори Міхаєля, такі як о,р-ненасичені кетони та складні ефіри, та епоксидна група), (2) розщеплювані лінкери, такі як -5-5-, -0-5і-0-, моносахариди (такі як група глюкози та група галактози) або дисахариди (такі як лактоза) та олігопептидні лінкери, які розщеплюються шляхом ферментативної реакції, (3) маркерні групи для фішингу, такі як біотин та 3-(4,4-дифтор-5,7-диметил-4Н-За 4а-діаза- 4-бора-5-індацен-З3-іл)пропіонільна група, (4) маркери, що виявляються, такі як мічені радіоактивним ізотопом групи, такі як 1251, 32р, ЗН та 17С; флуоресцентні групи-мітки, такі як флуоресцеїн, родамін, дансил, умбеліферон, 7- нітрофуразанільна та 3-(4,4-дифтор-5,7-диметил-4Н-За,4а-діаза-4-бора-5-індацен-3- іл)упропіонільна група; хемілюмінесцентні групи, такі як люциферин та люмінол; та іони важких металів, такі як іони металів-лантаноїдів та іони радію; або (5) групи, зв'язані із твердофазними носіями, такими як скляні кульки, скляні пластини, титраційні мікропланшети, агарозні гранули, агарозні шари, полістирольні гранули, полістирольні шари, поліамідні гранули та поліамідні шари.
Зонди, одержані шляхом уведення груп-міток або т.п., вибраних із групи, що складається з (1) - (5) вище, у сполуки (1) згідно зі способом, описаним у вищезгаданих документах, або т.п., можна застосовувати в якості хімічних зондів для визначення мічених білків, які Є застосовними, наприклад, для пошуку нових мішеней для лікарської речовини.
Приклади (0144) Сполуки (1) можна одержувати за допомогою способів, описаних у прикладах нижче, бо наприклад, та ефекти сполук (1) можна підтверджувати за допомогою способів, описаних нижче в тестових прикладах. Однак, ці способи є ілюстративними, і даний винахід так або інакше не обмежений наступними конкретними прикладами.
ЇО145| У тих випадках, коли оксид дейтерію застосовували в якості розчинника, використовуваного для вимірювання в "Н-ЯМР для підтвердження структур сполук, хімічний зсув спектра кожної сполуки показаний у вигляді значення, скоректованого стосовно хімічного зсуву залишкового піка розчинника в оксиді дейтерію як 4,79. 0146) (Приклад 1) Хіральна форма 2-(35,48)-1-Ц2-хлор-6-(трифторметил)фенілі| метил)-3- (1-(2-фторпентил)піперидин-4-іл| карбамоїл)-4-метилпіролідин-З-іл| оцтової кислоти
І0147| (Приклад та) Трет-бутил-4-(бензилокси)карбонілі| аміно)піперидин-1-карбоксилат
Трет-бутил-4-амінопіперидин-1-карбоксилат (10 г, 49,9 ммоль), М,М-діїзопропілетиламін (26 мл, 149 ммоль), бензилхлорформіат (8,5 мл, 59,5 ммоль) та дихлорметан (дегідратований) (300 мл) змішували при охолодженні льодом. Одержану в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом однієї години. Водний насичений розчин бікарбонату натрію додавали до реакційної суміші, яку три рази екстрагували дихлорметаном. Органічний шар промивали сольовим розчином, та висушували над безводним сульфатом натрію, та відганяли розчинник. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (силікагель, розчинник для елюювання: етилацетат/гептан) із одержанням титульної сполуки (13,1 г, вихід 78,595). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 ррт; 1,24-1,38 (2Н, т), 1,45 (9Н, 5), 1,88-2,00 (2Н, Бі), 2,80-2,94 (2Н, Бі), 3,60-3,72 (1Н, Бі), 3,92-4,10 (2Н, рі), 4,63-4,75 (1Н, т), 5,09 (2Н, 5), 7,26-7,40 (5Н, т). (0148) (Приклад 16) Бензил-М-(піперидин-4-ілукарбамат
Суміш трет-бутил-4--(бензилокси)карбоніл| аміно)піперидин-1-карбоксилату, одержаного в прикладі Та (13,1 г, 39,2 ммоль), 5 М водного розчину соляної кислоти (40 мл, 200 ммоль) та метанолу (40 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 23 годин. 5 М водний розчин гідроксиду натрію (40 мл) додавали до реакційної суміші при охолодженні льодом. Воду та розчинник відганяли із реакційної суміші, у той час як суміш азеотропно переганяли із етанолом. Етанол додавали до залишку, нерозчинну речовину видаляли за допомогою фільтрації та фільтрат концентрували із одержанням титульної сполуки (9,10 г, вихід 99,1965). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІв) 6 ррт; 1,31-1,42 (2Н, т), 1,92-2,04 (2Н, Ьг), 2,70 (2Н, а, 9-12 Гу),
Зо 3,10 (2Н, а, 9-12 Гц), 3,56-3,68 (1Н, ри), 4,72-4,81 (1Н, Би), 5,09 (2Н, 5), 7,26-7,40 (5Н, т). 01491) (Приклад 1с) Хіральна форма бензил-М-(1-(2-фторпентил)піперидин-4-іл| карбамату (55)-(-)-2,2,3- Триметил-5-бензил-4-імідазолідинондихлороцтову кислоту (90 мг, 0,259 ммоль), М-фторбензолсульфонімід (484 мг, 1,53 ммоль), 2-пропанол (0,4 мл) та тетрагідрофуран (дегідратований) (3,6 мл) змішували при кімнатній температурі. Реакційну суміш охолоджували до -10"7С та потім додавали пентаналь (0,175 мл, 1,67 ммоль) із наступним перемішуванням протягом трьох годин та 20 хвилин, у той же час вона природним чином нагрівалася від -107С до кімнатної температури. Бензил-М-(піперидин-4-ілукарбамат, одержаний у прикладі 16 (304 мг, 1,3 ммоль), та триацетоксиборогідрид натрію (600 мг, 2,83 ммоль) додавали до реакційної суміші, яку перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин та 40 хвилин. Воду та водний розчин бікарбонату натрію додавали до реакційної суміші, нерозчинну речовину видаляли за допомогою фільтрації та одержаний у результаті фільтрат двічі екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, та висушували над безводним сульфатом натрію, та відганяли розчинник. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (силікагель, розчинник для елюювання: етилацетат/гептан) із одержанням суміші хіральних форм титульної сполуки (44 мг, вихід 10,59). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІв) 5 ррт; 0,94 (ЗН, ї, 9-7 Гц), 1,38-1,70 (6Н, т), 1,85-2,00 (2Н, бі), 2,14-2,24 (2Н, т), 2,35-2,48 (1Н, т), 2,55-2,64 (1Н, т), 2,80-3,00 (2Н, т), 3,48-3,60 (1Н, т), 4,59- 4,72 (2Н, т), 5,09 (2Н, 5), 7,26-7,37 (5Н, т).
Розділення оптичних ізомерів за допомогою НРІ С (Умови аналізу) Колонка: СНІКАГРАК АЮО-Н (виготовлена Оаїсе! Спетісаї! Іпаивігіе5, а.) (0,46 см у діаметрі х 15 см), елюент: гексан/етанол - 9/1 (об./06.), швидкість потоку: 1 мл/хв., виявлення: ОМ (210 нм). (Результат аналізу) Одержану в результаті суміш хіральних форм аналізували при вищевказаних умовах аналізу та спостерігали пік при часі втримання, що складає 7,30 хвилини (енантіомерний надлишок: 8095 ее), та пік при часі втримання, що складає 8,28 хвилини.
Далі одержували дві партії суміші хіральних форм за допомогою способу, подібного до вищеописаного способу. Загалом три партії суміші хіральних форм (451 мг, 1,4 ммоль) розчиняли в етанолі (18 мл), та декілька разів розділяли на оптичні ізомери при наступних бо умовах фракціонування, та пік з більш коротким часом утримання розділяли на фракції із одержанням титульної сполуки (318 мгГг). (Умови фракціонування) Колонка: СНІКАГ РАК АО-Н (виготовлена Оаїсе! Спетісаї! Іпдивінієв, ца.) (2 см у діаметрі х 25 см), елюент: гексан/етанол - 9/1 (0б./06.), швидкість потоку: 10 мл/хв., виявлення: ОМ (220 нм). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 ррт; 0,94 (ЗН, ї, 9-7 Гц), 1,38-1,70 (6Н, т), 1,85-2,00 (2Н, би, 2,14-2,24 (2Н, т), 2,35-2,48 (1Н, т), 2,55-2,64 (1Н, т), 2,80-3,00 (2Н, т), 3,48-3,60 (1Н, т), 4,59- 4,72 (2Н, т), 5,09 (2Н, 5), 7,26-7,37 (5Н, т).
Одержану в результаті титульну сполуку аналізували при вищевказаних умовах аналізу із виявленням того, що час утримання складав 7,41 хвилини, та енантіомерний надлишок складав 29995 ев. 0150) (Приклад 14) Хіральна форма 1-(2-фторпентил)піперидин-4-аміну
Суміш хіральної форми (з більш коротким часом утримання) бензил-М-(1-(2- фторпентил)піперидин-4-іл| карбамату, одержаної в прикладі 1с (318 мг, 0,986 ммоль), 1095
Ра/с (100 мг) та метанолу (7 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом двох годин в атмосфері водню. Атмосферу в реакційній посудині заміняли азотом, відфільтровували 1090
Ра/С та розчинник відганяли із одержанням титульної сполуки (249 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 ррт; 0,95 (ЗН, ї, 9-7 Гц), 1,35-1,70 (4Н, т), 1,92-210 (2Н, би, 2,20-2,32 (2Н, рі), 2,48-2,62 (2Н, Бі), 2,65-2,91 (2Н, т), 3,18-3,30 (2Н, Бі), 3,31-3,42 (1Н, Бі), 4,72- 4,93 (1Н, т). 0151) (Приклад 1є) Бензил-(2Е)-бут-2-еноат
Кротонову кислоту (70 г, 812 ммоль) розчиняли в М,М-диметилформаміді (467 мл), який охолоджували на льодяній бані в атмосфері азоту, та додавали карбонат калію (61,6 г, 447 ммоль). Бромистий бензил (91,7 мл, 772 ммоль) додавали по краплях до реакційної суміші протягом 20 хвилин. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. ЄЕтилацетат додавали до реакційної суміші, яку фільтрували через целіт.
Профільтрований розчин етилацетату промивали водою, насиченим водним розчином бікарбонату натрію та насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску із одержанням титульної сполуки (142 г, вихід: 99,490).
Коо) "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 ррт; 1,87-1,90 (ЗН, т), 5,17 (2Н, 5), 5,87-5,92 (1Н, т), 6,98-7,07 (ІН, т), 7,26-7,39 (5Н, т). 01521 (Приклад 17) Бензил-(385,45Н)-1-бензил-4-метилпіролідин-3-карбоксилат
Бензил-(2Е)-бут-2-еноат, одержаний у прикладі Те (20,5 г, 116 ммоль), розчиняли в дихлорметані (5 мл), і суміш охолоджували на льодяній бані із перемішуванням. Додавали трифтороцтову кислоту (257 мкл, 3,47 ммоль) та М-(метоксиметил)-М- (триметилсилілметил)бензиламін (33,1 г, 139 ммоль) додавали по краплях до реакційної рідини протягом 15 хвилин, так що внутрішня температура не перевищувала 62"С, у той же час здійснювали промивання дихлорметаном (25 мл). Реакційну рідину витримували, поки вона не досягала кімнатної температури, і перемішували протягом 15 годин. Реакційну рідину концентрували та очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (розчинник для елюювання: етилацетат/гептан) із одержанням титульної сполуки (38 г). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 рріт; 1,14 (ЗН, а, 9-6 Гу), 2,18-2,22 (1Н, т), 2,48-2,65 (2Н, т), 2,715-2,85 (2Н, т), 2,90-2,94 (1Н, т), 3,54-3,66 (2Н, т), 5,13 (2Н, 5), 7,20-7,40 (ТОН, т).
ІО153І (Приклад 19) Бензил-(3А5,45Н)-1-бензил-3-(2-(трет-бутоксі)-2-оксоетил|-4- метилпіролідин-З-карбоксилат
Бензил-(З3А5,45Н)-1-бензил-4-метилпіролідин-3-карбоксилат, одержаний у прикладі 1 (30 г, 97,4 ммоль), розчиняли в тетрагідрофурані (300 мл), який охолоджували до -70"С із перемішуванням в атмосфері азоту. 1,11 М розчин діїзопропіламіду літію/н-гексан- тетрагідрофурану (105 мл, 116 ммоль) додавали по краплях протягом 20 хвилин, так що внутрішня температура не перевищувала -64,3"С. Суміш перемішували при -70"С протягом 1 години та потім по краплях додавали тетрагідрофуран (30 мл) та трет-бутил-бромацетат (26,6 г, 136 ммоль) протягом 10 хвилин, так що внутрішня температура не перевищувала -60"7С.
Реакційну суміш перемішували при -70"С протягом додаткової однієї години та потім до реакційної суміші додавали насичений водний розчин хлориду амонію. Відразу після цього реакційну суміш розводили водою та додавали етилацетат. Органічний шар промивали сольовим розчином та 5 М водним розчином соляної кислоти та потім висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (розчинник для елюювання: етилацетат/гептан).
Залишок додатково очищували за допомогою колонкової хроматографії на МН-силікагелі бо (розчинник для елюювання: гептан/етилацетат - 98/2) із одержанням титульної сполуки (6 г,
вихід: 14,5965). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 рріт; 0,86 (ЗН, а, 9-6 Гц), 1,34 (ОН, 5), 2,05-2,15 (2Н, т), 2,53 (ІН, а, 9-17 Гу), 2,91-3,00 (ЗН, т), 3,28 (1Н, а, 9-10 Гу), 3,59-3,72 (2Н, т), 5,08-5,16 (2Н, т), 7,19-7,39 (ТОН, т).
За допомогою подібного способу одержували 18,1 г титульної сполуки. 0154 (Приклад 1п) 1,3-Дибензил-(3А5,45Н)-3-(2-(трет-бутоксі)-2-оксоетилі/|-4- метилпіролідин-1,3-дикарбоксилат
Бензил-(З3А5,45Н)-бензил-3-(2-(трет-бутоксі)-2-оксоетил|-4-метилпіролідин-3-карбоксилат, одержаний способом, подібним до такого у прикладі 19 (11,7 г, 27,6 ммоль), розчиняли в дихлорметані (117 мл) та бензилхлорформіат (23,7 мл, 166 ммоль) додавали по краплях до реакційної рідини протягом 20 хвилин, так що внутрішня температура не перевищувала 2276.
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин та потім відганяли розчинник.
Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на МН-силікагелі (розчинник для елюювання: етилацетат/гептан) із одержанням титульної сполуки (9,1 г, вихід: 70,5965). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз») 5 ррт; 0,84-0,90 (ЗН, т), 1,32-1,46 (9Н, т), 2,09-2,16 (1Н, т), 2,21- 2,27 (1Н, т), 3,04-3,14 (2Н, т), 3,33-3,38 (1Н, т), 3,60-3,68 (1Н, т), 4,32 (ІН, ї, 9-12 Гу), 5,07- 5,20 (АН, т), 7,26-7,36 (ТОН, т).
Аналіз за допомогою НРІ С (Умови аналізу 1) Колонка: СНІКАСГРАК АО-Н (виготовлена Оаїсе! Спетісаї Іпаивігіе5, а.) (0,46 см у діаметрі 15 см), елюент: гексан/«етанол - 95/5 (об./06.), швидкість потоку: 1 мл/хв., виявлення: ОМ (210 нм). (Результат аналізу) Одержану в результаті титульну сполуку аналізували при вищевказаних умовах аналізу 1 та спостерігали пік при часі втримання, що складав 8,56 хвилини, та пік при часі втримання, що складав 10,85 хвилини.
Титульну сполуку, одержану окремо, аналізували на хіральній колонці, відмінній від вищеописаної колонки. (Умови аналізу 2) Колонка: СНІКАГ РАК ІА (виготовлена ВОаїсе! Спетісаї Іпаивігев, а.) (0,46 см у діаметрі 15 см), елюент: гексан/етанол - 95/5 (06./06.), швидкість потоку: 1 мл/хв., виявлення: ОМ (210 нм)
Зо (Результат аналізу) Одержану в результаті титульну сполуку аналізували при вищеописаних умовах аналізу 2 та спостерігали пік при часі втримання, що складав 6,78 хвилини, та пік при часі втримання, що складав 8,20 хвилини.
ІО155| (Приклад 1ї) (35,4К)-3-(2-(Трет-бутоксі)-2-оксоетил|-4-метилпіролідин-3-карбонова кислота 1,3-Дибензил-(385,45Н8)-3-(2-(трет-бутоксі)-2-оксоетил|-4-метилпіролідин-1,3-дикарбоксилат, одержаний у прикладі 1П (9,1 г), декілька разів розділяли на оптичні ізомери при наступних двох типах умов А або В.
Розділення оптичних ізомерів за допомогою НРІ С (Умови фракціонування А) Колонка: СНІКАГРАК АО-Н (виготовлена ОаїсеІ! Спетісаї!
Іпаивігієв5, а.) (2 см у діаметрі х 25 см), елюент: гексан/«етанол - 85/15 (об./06.), швидкість потоку: 8-10 мл/хв. (Умови фракціонування В) Колонка: СНІКАГ РАК ІА (виготовлена Оаїсе! Спетісаї Іпдизвігієв, ца.) (З см у діаметрі х 25 см), елюент: гексан/етанол - 95/5 (об./06.), швидкість потоку: 22 мл/хв.
Пік з більш коротким часом утримання розділяли на фракції та одержані в результаті три партії потім аналізували при наступних умовах аналізу.
Аналіз за допомогою НРІ С (Умови аналізу) Колонка: СНІКАГРАК АЮ0-Н (виготовлена Оаїсе! Спетісаї! Іпаивігіе5, а.) (0,46 см у діаметрі х 15 см), елюент: гексан/етанол - 95/5 (об./06.), швидкість потоку: 1 мл/хв., виявлення: ОМ (210 нм). (Результат аналізу) Час утримання складав від 9,0 хвилини до 9,3 хвилини, та енантіомерний надлишок складав 29995 еє для всіх партій.
Об'єднували три партії, одержану в результаті хіральну форму (4,04 г) розчиняли в метанолі (121 мл), додавали 1095 Ра/С (0,77 г) та атмосферу заміняли газоподібним воднем. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 13 годин, та потім перемішували із додаванням теплої води (від 30 до 40"С, 122 мл), та розчиняли осаджену тверду речовину.
Після того, як відфільтровували Ра/С, розчинник концентрували та висушували із одержанням титульної сполуки (2,1 г). "Н-ЯМР (400 МГц, 020) 5 ррт; 0,97 (ЗН, 4, 9-7 Гц), 1,42 (9Н, 5), 2,15-2,22 (1Н, т), 2,30 (ІН, й, 9-17 Гу), 2,93 (1Н, а, 9-17 Гу), 3,04 (1Н, ї, 9-12 Гу), 3,18 (ІН, а, 9-12 Гу), 3,49 (1Н, аа, 9-8, 12 60 Гу), 4,03 (1Н, а, 9-12 Гу).
ІО156| (Приклад 11) (35,4К)-1-бензил-3-(2-(трет-бутоксі)-2-оксоетил|-4-метилпіролідин-3- карбонова кислота
Суміш (35,4К)-3-(2-(трет-бутоксі)-2-оксоетил|-4-метилпіролідин-З-карбонової кислоти, одержаної в прикладі 11 (1,8 г, 7,4 ммоль), бензальдегіду (1,51 мл, 14,8 ммоль), оцтової кислоти (0,635 мл, 11,1 ммоль), триацетоксиборогідриду натрію (3,14 г, 14,8 ммоль) та метанолу (35 мл) нагрівали при 40"С протягом 38 годин та 30 хвилин. Реакційну суміш концентрували та одержаний у результаті залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (005-силікагель, розчинник для елюювання: вода/метанол) із одержанням титульної сполуки у вигляді партії А (584 мг) та партії В (708 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») для партії А 5 рріт; 1,02 (ЗН, 4, 9-7 Гц), 1,38 (9Н, 5), 2,14 (ІН, а, 9д17 Гу, 2,15-2,28 (1Н, брг), 2,97 (ІН, а, 9У-17 Гц), 3,10-3,42 (ЗН, т), 4,00-4,10 (1Н, т), 4,30-4,40 (ІН, Бг), 4,46 (1Н, а, 9-12 Гу), 7,45-7,53 (5Н, т).
І"Н-ЯМР для партії В: такий же, як ЯМР для партії А.
ІО1571 (Приклад 1Кк) Хіральна форма трет-бутил-2-((35,48)-1-бензил-3-11-(2- фторпентил)піперидин-4-іл| карбамоїл)-4-метилпіролідин-3-іл| ацетату
Суміш (35,4К)-1-бензил-3-(2-(трет-бутоксі)-2-оксоетил|-4-метилпіролідин-3-карбонової кислоти, одержаної в прикладі 1)Ї (300 мг, 0,9 ммоль), хіральної форми 1-(2- фторпентил)піперидин-4-аміну, одержаної в прикладі 14 (182 мг, 0,967 ммоль), триетиламіну (0,376 мл, 2,7 ммоль), РУВОР (656 мг, 1,26 ммоль) і М,М-диметилформаміду (4,5 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 61 години та 30 хвилин. Триетиламін (0,207 мл, 1,9 ммоль) та РУВОР (360 мг, 0,69 ммоль) потім додавали із наступним перемішуванням протягом чотирьох годин та 30 хвилин. Воду додавали до реакційної суміші, яку двічі екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду амонію, та висушували над безводним сульфатом магнію, та відганяли розчинник.
Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН-силікагель, розчинник для елюювання: етилацетат/гептан) із одержанням титульної сполуки (161 мг, вихід 35,59). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 ррт; 0,92 (ЗН, а, 9У-7 Гц), 0,96 (ЗН, ї, 9-7 Гц), 1,40 (9Н, 5), 1,40- 1,60 (6Н, т), 1,82-2,09 (4Н, т), 2,16-2,28 (2Н, т), 2,36 (1Н, а, 9-10 Гу), 2,35-2,50 (1Н, т), 2,56-
Зо 2,67 (ЗН, т), 2,80-2,90 (2Н, рі), 3,09 (ІН, а, 9-16 Гу), 3,58-3,79 (4Н, т), 4,59-4,80 (1Н, т), 7,25- 7,40 (5Н, т), 8,58 (1Н, а, 9-8 Гу). (01581 (Приклад 1) Хіральна форма трет-бутил-2-(35,48)-1-Ц2-хлор-6- (трифторметил)фенілі| метил)-3-11-(2-фторпентил)піперидин-4-іл| карбамоїл)-4-метилпіролідин-
З-іл| ацетату
Суміш хіральної форми трет-бутил-2-(35,48)-1-бензил-3-Ц1-(2-фторпентил)піперидин-4-іл карбамоїл)-4-метилпіролідин-3-іл| ацетату, одержаної в прикладі 1К (161 мг, 0,32 ммоль), 20965 гідроксиду паладію (135 мг) та метанолу (5 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин в атмосфері водню. Атмосферу в реакційній посудині заміняли азотом, відфільтровували 2095 гідроксид паладію та відганяли розчинник. 2-(Бромметил)-1-хлор-3- (трифторметил)бензол (159 мг, 0,581 ммоль), карбонат калію (97 мг, 0,702 ммоль) та М,М- диметилформамід (2 мл) додавали до одержаного в результаті залишку, який нагрівали при 45"С протягом трьох годин та 15 хвилин. Воду додавали до реакційної суміші, яку двічі екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду амонію, та висушували над безводним сульфатом магнію, та відганяли розчинник. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН-силікагель, розчинник для елюювання: етилацетат/гептан) із одержанням титульної сполуки (153 мг, вихід 78,9905). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 ррт; 0,91 (ЗН, а, 9-7 Гц), 0,95 (ЗН, ї, 9-7 Гц), 1,38-1,70 (7Н, т), 1,39 (9Н, 5), 1,82-1,90 (1Н, би), 1,97 (1Н, а, 9-16 Гу), 2,00-2,20 (ЗН, т), 2,31-2,45 (1Н, т), 2,50- 2,68 (ЗН, т), 2,80-2,92 (ЗН, т), 3,12 (1Н, а, 9У-16 Гц), 3,57 (1Н, а, У-10 Гу), 3,60-3,72 (1Н, т), 3,92 (ІН, а, 9-13 Гу), 3,98 (1Н, а, 9-13 Гу), 4,56-4,74 (ІН, т), 7,37 (1Н, її, 9-8 Гі), 7,61-7,68 (2Н, т), 7,85 (ІН, а, 9-8 Гц). 0159) (Приклад 1т) Хіральна форма 2-(35,48)-1-Ц2-хлор-6-(трифторметил)феніл| метил)- 3-111-(2-фторпентил)піперидин-4-іл| карбамоїл)-4-метилпіролідин-3-іл| оцтової кислоти
Суміш хіральної форми трет-бутил-2-(35,48)-1-Ц2-хлор-6-(трифторметил)фенілі| метил)-3-
Ф(1-(2-фторпентил)піперидин-4-іл| карбамоїл)-4-метилпіролідин-З-іл| ацетату, одержаної в прикладі 11 (153 мг, 0,252 ммоль), трифтороцтової кислоти (2 мл, 26,9 ммоль) та дихлорметану (дегідратованого) (2 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом двох годин та 35 хвилин. Реакційну суміш концентрували та одержаний у результаті залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (005-силікагель, розчинник для елюювання: бо вода/метанол) із одержанням титульної сполуки (122 мг, вихід 88905).
"Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 ррт; 0,94-1,02 (6Н, т), 1,32-1,70 (БН, т), 1,82-1,90 (1Н, Бі), 2,07- 2,20 (ЗН, т), 2,35-2,75 (ВН, т), 2,81-3,05 (ЗН, т), 3,19 (1Н, а, 9-10 Гу), 3,63-3,75 (1Н, т), 3,89 (ІН, а, 9-13 Гу), 4,00 (1Н, а, 9-13 Гу), 4,56-4,76 (ІН, т), 7,40 (1Н, її, 9-8 Гі), 7,62-7,70 (2Н, т), 8,52 (1Н, й, 9-7 Гу).
ІО160)| (Приклад 2) 2-(35,48)-1-(2,6-дихлорфеніл)метил|-3-(11-(4,4- дифторциклогексил)метилі піперидин-4-ілукарбамоїл)-4-метилпіролідин-З3-іл| оцтова кислота 0161) (Приклад 2а) 4,4-Дифтор-М-метоксі-М-метилциклогексан-1-карбоксамід
Суміш етил-4,4-дифторциклогексан-1-карбоксилату (1,9 г, 9,88 ммоль) та тетрагідрофурану (60 мл) охолоджували до -707С і додавали гідрохлорид М,О-диметилгідроксіаміну (1,44 г, 14,8 ммоль). Далі 1,05 М н-пропілмагнію броміду (24,2 мл, 25,2 ммоль) додавали по краплях до реакційної суміші при -557"С протягом п'яти хвилин, так що внутрішня температура не перевищувала -35"С, і реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 30 хвилин. Насичений водний розчин хлориду амонію додавали до реакційної суміші, яку екстрагували етилацетатом.
Органічний шар висушували над сульфатом магнію та відганяли розчинник. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (розчинник для елюювання: етилацетат/гептан) із одержанням титульної сполуки (1,7 г, вихід 83905). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 ррт; 1,65-1,95 (6Н, г), 2,13-2,30 (2Н, Ьпг), 2,70-2,82 (1Н, Бі), 3,20 (ЗН, 5), 3,70 (ЗН, 5). 0162) (Приклад 25) 4,4-Дифторциклогексан-1-карбальдегід
Суміш 4,4-дифтор-М-метоксі-М-метилциклогексан-1-карбоксаміду, одержаного в прикладі 2а (1,7 г, 8,21 ммоль), та тетрагідрофурану (60 мл) охолоджували до -70"С, додавали 1,0 М розчин гідриду діїіззобутилалюміню/гтолуолу (9,85 мл, 9,85 ммоль) та реакційну суміш перемішували при -607С протягом 35 хвилин. Далі додавали 1,0 М розчин гідриду дізобутилалюмінію/толуолу (5 мл, 5 ммоль) при -65"С та реакційну суміш перемішували при -707С протягом двох годин. 2 М водний розчин соляної кислоти додавали до реакційної суміші, яку екстрагували етилацетатом.
Органічний шар висушували над сульфатом магнію та відганяли розчинник із одержанням неочищеного продукту на основі титульної сполуки (1,4 г). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 ррт; 1,72-1,92 (АН, БІ, 1,95-2,18 (4Н, Бі), 2,30-2,40 (1Н, Бі), 9,68 (ІН, 5).
Зо ІЇО163| (Приклад 2с) Трет-бутил-М-11-(4,4-дифторциклогексил)метил| піперидин-4- іл)укарбамат
Суміш неочищеного продукту на основі 4,4-дифторциклогексан-1-карбальдегіду, одержаного в прикладі 265 (1,4 г), та тетрагідрофурану (100 мл) охолоджували до 0"С, до неї додавали трет- бутил-М-(піперидин-4-іл)карбамат (2,27 г, 11,3 ммоль) із наступним перемішуванням протягом 20 хвилин. Триацетоксиборогідрид натрію (2,2 г, 10,4 ммоль) потім додавали до реакційної суміші, яку перемішували при кімнатній температурі протягом восьми годин. Сольовий розчин додавали до реакційної суміші, яку екстрагували етилацетатом. Органічний шар висушували над сульфатом магнію та відганяли розчинник. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (розчинник для елюювання: етилацетат/гептан). Одержаний у результаті залишок розчиняли в етилацетаті та промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію, і потім відганяли розчинник із одержанням титульної сполуки (650 мг, вихід 20,7905). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 ррт; 1,15-2,20 (17Н, т), 1,44 (ОН, 5), 2,70-2,85 (2Н, Бі), 3,38-3,53 (ІН, Біг), 4,37-4,50 (1Н, рі). (0164) (Приклад 24) 1-(4,4-Дифторциклогексил)метилі піперидин-4-амін 4 М розчин хлороводню/1,4-діоксану (11 мл, 43 ммоль) додавали до суміші трет-бутил-М-11-
К4,4-дифторциклогексил)метил| піперидин-4-ілукарбамату, одержаного в прикладі 2с (650 мг, 1,96 ммоль), та метанолу (11 мл) із наступним перемішуванням при кімнатній температурі протягом трьох годин. Після концентрування реакційної рідини залишок розчиняли в етилацетаті, додавали 1 М водний розчин гідроксиду натрію та відокремлювали органічний шар.
Далі водний шар двічі екстрагували етилацетатом, органічні шари висушували над сульфатом натрію та потім відганяли розчинник із одержанням титульної сполуки (419 мг, вихід 92905). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 ррт; 1,16-1,42 (7Н, т), 1,59-2,16 (12Н, т), 2,58-2,68 (1Н, т), 2,74- 2,82 (2Н, т). 0165) (Приклад 2е) (4-Метоксифеніл)метил-(2Е)-бут-2-еноат
Кротонову кислоту (17,2 г, 200 ммоль) розчиняли в М,М-диметилформаміді (100 мл) із охолодженням на льодяній бані в атмосфері азоту та додавали порошкоподібний карбонат калію (15,2 г, 110 ммоль). Суміш перемішували протягом 30 хвилин і потім додавали по краплях 4-метоксибензилхлорид (29,8 г, 190 ммоль) протягом 15 хвилин. Реакційну суміш перемішували бо при кімнатній температурі протягом чотирьох годин та при 45"С протягом 14 годин. До реакційної рідини додавали етилацетат (500 мл) та воду (200 мл). Відокремлений органічний шар промивали водою (100 мл х 2) і сольовим розчином (100 мл). Водний шар екстрагували етилацетатом (100 мл). Органічні шари об'єднували, висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску із одержанням неочищеного продукту на основі титульної сполуки (40,51 г, вихід: 98,290). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 рріт; 1,87 (ЗН, аа, 9-2, 7 Гу), 3,81 (ЗН, 5), 5,10 (2Н, 5), 5,87 (1Н, ад, У-2, 16 Гц), 6,86-6,92 (2Н, т), 7,00 (1Н, ад, 9У-7, 16 Гц), 7,28-7,34 (2Н, т).
ІЇО166| (Приклад 23) (4-Метоксифеніл)метил-(3А5,45Н8)-1-бензил-4-метилпіролідин-3- карбоксилат
Титульну сполуку (57,86 г, вихід: 86,595) одержували із (4-метоксифеніл)метил-(2Е)-бут-2- еноату, одержаного в прикладі 2е (40,6 г, 197 ммоль), за допомогою способу, подібного до способу, описаного в прикладі 17. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз») 5 ррт; 1,12 (ЗН, й, 9-7 Гу), 2,17-2,24 (1Н, т), 2,46-2,62 (2Н, т), 2,73-2,86 (2Н, т), 2,87-2,93 (ІН, т), 3,55 (1Н, а, 9-13 Гу), 3,63 (1Н, а, 9-13 Гц), 3,81 (ЗН, 5), 5,03- 5,10 (2Н, т), 6,86-6,92 (2Н, т), 7,21-7,35 (7Н, т).
ІО167| (Приклад 29) (4-Метоксифеніл)метил-(3А5,45Н)-1-бензил-3-(2-(трет-бутоксі)-2- оксоетил|-4-метилпіролідин-3З-карбоксилат
Титульну сполуку (60,3 г, вихід: 80,195) одержували із (4-метоксифеніл)метил-(385,45Н)-1- бензил-4-метилпіролідин-3-карбоксилату, одержаного в прикладі 21 (56,7 г, 166 ммоль), за допомогою способу, подібного до способу, описаного в прикладі 19. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 рріт; 0,83 (ЗН, а, 9-7 Гц), 1,35 (9Н, 5), 2,05-2,14 (2Н, т), 2,51 (1Н, а, 9-17 Гц), 2,90-2,98 (2Н, т), 3,60 (1Н, а, 9-13 Гу), 3,70 (ІН, а, 9-13 Гц), 3,81 (ЗН, 5), 5,04 (ІН, а, 3-12 Гу), 5,07 (1Н, й, 9-12 Гц), 6,85-6,91 (2Н, т), 7,19-7,34 (7Н, т).
ІО168| (Приклад 2п) 1-Бензил-3-(4-метоксифеніл)метил-(385,45Н)-3-(2-(трет-бутоксі)-2- оксоетил|-4-метилпіролідин-1,3-дикарбоксилат
Титульну сполуку (15 г, вихід: 65,195) одержували із (4-метоксифеніл)метил-(385,45Н)-1- бензил-3-(2-(трет-бутоксі)-2-оксоетил|-4-метипіролидин-3-карбоксилату, одержаного в прикладі 29 (21 г, 46,3 ммоль), за допомогою способу, подібного до способу, описаного в прикладі 10. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»з) 6 рріт; 0,80-0,88 (ЗН, т), 1,38 (9Н, 4, 9-5 Гц), 2,04-2,15 (1Н, т), 2,22
Зо (ІН, аа, 0-3, 7 Гц), 3,00-3,12 (2Н, т), 3,30-3,36 (1Н, т), 3,57-3,67 (1Н, т), 3,79 (ЗН, а, 9-4 Гу), 4,30 (1Н, її, 9У-12 ГП), 5,00-5,16 (4Н, т), 6,82-6,86 (2Н, т), 7,23-7,39 (7Н, т).
Аналіз за допомогою НРІ С (Умови аналізу) Колонка: СНІКАГ РАК АБ-Н (виготовлена Оаїсє! Спетіса! Іпаивійев, Ца.) (0,46 см у діаметрі х 15 см), 40"С, елюент: гексан/етанол - 9/1 (об./06.), швидкість потоку: 1 мл/хв., виявлення: ОМ (210 нм). (Результат аналізу) Одержану в результаті титульну сполуку аналізували при вищеописаних умовах аналізу та спостерігали пік при часі втримання, що складав 7,14 хвилини, і пік при часі втримання, що складав 9,06 хвилини.
ІО169)| (Приклад (21) 1-Бензил-3-(4-метоксифеніл)метил-(35,4Н8)-3-(2-(трет-бутоксі)-2- оксоетил|-4-метилпіролідин-1,3-дикарбоксилат 1-Бензил-3-(4-метоксифеніл)метил-(3А5,45Н)-3-(2-(трет-бутоксі)-2-оксоетил|-4- метилпіролідин-1,3-дикарбоксилат, одержаний у прикладі 2 (7,2 г, 14,5 ммоль), декілька разів розділяли на оптичні ізомери за допомогою НРІ С (СНІКАГ РАК АЮ-Н (2 см у діаметрі х 25 см), причому розчинник для елюювання: гексан/«етанол - 85/15, швидкість потоку: 8-10 мл/хв.), із одержанням хіральної форми, що відповідає піку з більш коротким часом утримання (2,92 г, вихід: 40,5965).
Аналіз за допомогою НРІ С (Умови аналізу) Колонка: СНІКАГРАК АЮО-Н (виготовлена Оаїсе! Спетісаї! Іпаивігіе5, а.) (0,46 см у діаметрі х 15 см), 40"С, елюент: гексан/етанол - 9/1 (об./06.), швидкість потоку: 1 мл/хв., виявлення: ОМ (210 нм). (Результат аналізу) Одержану в результаті хіральну форму аналізували при вищеописаних умовах аналізу із виявленням того, що час утримання складав 7,18 хвилини та енантіомерний надлишок складав »9995 ев.
ІО170| (Приклад 21) (35,4К)-3-(2-(Трет-бутоксі)-2-оксоетил|-4-метилпіролідин-3-карбонова кислота
Етанол (50 мл) та 1095 Ра/С (500 мг) додавали до 1-бензил-3-(4-метоксифеніл)метил- (35,48)-3-(2-(трет-бутоксі)-2-оксоетил|-4-метилпіролідин-1, З-дикарбоксилату, одержаного в прикладі 2і (2,92 г, 5,87 ммоль), із наступним перемішуванням при кімнатній температурі протягом 38 годин та п'яти хвилин в атмосфері водню. Воду (100 мл) додавали до реакційної бо рідини, яку перемішували та фільтрували. Фільтрат концентрували із одержанням титульної сполуки (1,37 г, вихід: 95,9905). "Н-ЯМР (400 МГц, 020) 5 ррт; 1,00 (ЗН, 4, 9-7 Гу), 1,45 (9Н, 5), 2,16-2,37 (1Н, т), 2,33 (ІН, а, 917 Гу), 2,96 (1Н, а, 9-17 Гу), 3,05-3,11 (1Н, т), 3,22 (1Н, а, 9-12 Гц), 3,50-3,56 (1Н, т), 4,07 (ІН, а, 9-12 Гу).
ІО171| (Приклад 2К) (35,4К)-3-(2-(Трет-бутоксі)-2-оксоетилІ|-1-(2,6-дихлорфеніл)метил|-4- метилпіролідин-3-карбонова кислота 2,6-Дихлорбензальдегід (646 мг, 3,7 ммоль) та триацетоксиборогідрид натрію (782 мг, 3,7 ммоль) додавали до суміші (35,4К)-3-(2-(трет-бутоксі)-2-оксоетил|-4-метилпіролідин-3- карбонової кислоти, одержаної за допомогою способу із прикладу 2) (600 мг, 2,47 ммоль), оцтової кислоти (0,14 мл, 2,47 ммоль) і метанолу (10 мл), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом двох годин. Потім додавали 2,6-дихлорбензальдегід (430 мг, 2,5 ммоль) та триацетоксиборогідрид натрію (522 мг, 2,5 ммоль) із наступним перемішуванням при температурі навколишнього середовища 40"С протягом 10,5 години. Воду додавали до реакційної суміші, яку п'ять раз екстрагували дихлорметаном, і концентрували органічний шар.
Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (розчинник для елюювання: етилацетат/метанол) із одержанням партії А (32 мг) і партії В (551 мг) титульної сполуки.
Хімічний зсув для партії А показаний нижче. Партія В є об'єднанням трьох фракцій, одержаних при очищенні на колонці, та їх об'єднували після підтвердження, що хімічний зсув для кожної фракції є подібним до хімічного зсуву для партії А. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 рріт; 1,01 (ЗН, а, 9-7 Гц), 1,42 (9Н, 5), 2,05-2,11 (1Н, т), 2,16-2,22 (ІН, т), 2,65-2,69 (2Н, т), 2,97-3,04 (2Н, т), 3,70 (1Н, а, 9-10 Гу), 4,07-4,15 (2Н, т), 7,22 (1Н, аа, у-8, 9 Гц), 7,35 (2Н, й, 9-8 Гц). (01721 (Приклад 21) Трет-бутил-2-((35,48)-1-(2,6-дихлорфеніл)метил|-3-(11-(4,4- дифторциклогексил)метилі піперидин-4-ілукарбамоїл)-4-метилпіролідин-3-іл| ацетат
Титульну сполуку (409 мг, вихід: 9295) одержували із 1-(4,4-дифторциклогексил)метил піперидин-4-аміну, одержаного в прикладі 24 (201 мг, 0,87 ммоль), та (35,4К)-3-(2-(трет-бутоксі)- 2-оксоетиліІ-1-(2,6-дихлорфеніл)метил|-4-метилпіролідин-З-карбонової кислоти, одержаної в прикладі 2К (290 мг, 0,72 ммоль), за допомогою способу, подібного до способу, описаного в прикладі 1К. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») 5 ррт; 0,85-0,93 (ЗН, т), 1,15-2,14 (19Н, т), 1,41 (ОН, 5), 2,57-2,71 (АН, т), 2,92 (1Н, ї, 9-10 Гц), 3,12 (ІН, а, 9-16 Гц), 3,59-3,72 (2Н, т), 3,96 (2Н, 5), 7,18 (1Н, 1, 9-8
Гц), 7,33 (2Н, а, У-8 Гц), 8,11 (1Н, а, 9-8 Гу). 0173 (Приклад 2т) 2-І((35,48)-1-(2,6-Дихлорфеніл)метил|-3-(11-(4,4- дифторциклогексил)метилі піперидин-4-ілукарбамоїл)-4-метилпіролідин-З3-іл| оцтова кислота
Титульну сполуку (242 мг, вихід: 6бОб) одержували із трет-бутил-2-((35,48)-1-К(2,6- дихлорфеніл)метил|-3-(11-(4,4-дифторциклогексил)метилі| піперидин-4-іл/укарбамоїл)-4- метилпіролідин-3-іл| ацетату, одержаного в прикладі 2! (409 мг, 0,66 ммоль), за допомогою способу, подібного до способу, описаного в прикладі 1 тп. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0) 5 ррт; 0,87-0,93 (ЗН, т), 1,20-2,38 (19Н, т), 2,62-2,71 (2Н, т), 2,86-3,12 (4Н, т), 3,61-3,73 (2Н, т), 4,01-4,09 (2Н, т), 7,29 (1Н, аа, У-8,9 Гу), 7,43 (2Н, а, 9У-8 Гц).
І0174| (Приклад 3) 2-((35,48)-1-Ц2-Хлор-6-«(трифторметил)фенілі| метил)-3-(11-(циклогекс-1- ен-1-ілметил)піперидин-4-іл| карбамоїл)-4-метилпіролідин-3-іл| оцтова кислота
ІЇО175| (Приклад За) Трет-бутил-4-((35,48)-1-бензил-3-(2-(трет-бутоксі)-2-оксоетил|-4- метилпіролідин-3-амідо| піперидин-1-карбоксилат
Трет-бутил-4-амінопіперидин-1-карбоксилат (849 мг, 4,24 ммоль), триетиламін (1,18 мл, 8,48 ммоль) та РУВОР (2,21 г, 4,24 ммоль) додавали до розчину (35,4К)-1-бензил-3-(2-(трет-бутоксі)- 2-оксоетил|-4-метилпіролідин-3-карбонової кислоти, одержаної за допомогою способу, подібного до такого із прикладу 1) (942 мг, 2,83 ммоль), в М,М-диметилформаміді (20 мл) із наступним перемішуванням при кімнатній температурі протягом ночі. Етилацетат додавали до реакційної рідини, яку промивали 1 М водним розчином гідроксиду натрію та сольовим розчином. Це висушували над безводним сульфатом магнію та концентрували. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (розчинник для елюювання: гептан/етилацетат) із одержанням титульної сполуки (1,33 г, вихід: 91,1905). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 рріт; 0,92 (ЗН, а, 9-7 Гц), 1,20-1,40 (2Н, т), 1,40 (9Н, 5), 1,48 (9Н, 5), 1,78-1,88 (1Н, т), 1,92-1,98 (1Н, бБг), 1,96 (1Н, а, 9-16 Гу), 2,03-2,09 (1Н, т), 2,36 (1Н, а, У-10
Гу), 2,58-2,68 (2Н, т), 2,89-2,95 (2Н, т), 3,10 (1Н, а, 9У-16 Гу), 3,59 (1Н, а, У-10 Гу), 3,66 (2Н, 5), 3,83-4,00 (ЗН, т), 7,23-7,35 (5Н, т), 8,65 (1Н, а, 9-7 Гу).
М5 (ЕБІ) т/2: 538,2 (М--Ма)". 60 І0176| (Приклад ЗБ) Трет-бутил-4-((35,48)-3-(2-(трет-бутоксі)-2-оксоетил|-4-метилпіролідин-
З-амідо| піперидин-1-карбоксилат 2095 гідроксид паладію (724 мг) додавали до розчину трет-бутил-4-((35,48)-1-бензил-3-(2- (трет-бутоксі)-2-оксоетил|-4-метилпіролідин-3-амідо| піперидин-1-карбоксилату, одержаного в прикладі За (1,33 г, 2,58 ммоль), у метанолі (30 мл), який перемішували в атмосфері водню протягом ночі. Реакційну рідину фільтрували та концентрували при зниженому тиску із одержанням титульної сполуки (1,04 г, вихід: 94,790). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 ррт; 0,92 (ЗН, а, 9-7 Гц), 1,20-1,52 (2Н, т), 1,41 (9Н, 5), 1,43 (9Н, 5), 1,80-2,10 (5Н, т), 2,00 (1Н, а, 9-16 Гц), 2,55-2,61 (1Н, т), 2,80-3,06 (2Н, т), 2,92 (1Н, а, 9-10
Гу, 3,12 (1Н, а, 9-16 Гі), 3,35 (1Н, а, 9-9 Гц), 3,70 (1Н, а, 9-10 Гц), 3,80-4,00 (ЗН, т), 8,30 (ІН, а,
У 7 Гу).
М5 (ЕБІ) т/2: 426,1 (МАН)».
ІО177| (Приклад Зс) Трет-бутил-4-(35,48)-3-(2-(трет-бутоксі)-2-оксоетил|-1-Ц2-хлор-6- (трифторметил)феніл| метил)-4-метилпіролідин-3-амідо| піперидин-1-карбоксилат 2-(Бромметил)-1-хлор-3-(трифторметил)бензол (443 мг, 1,62 ммоль) і карбонат калію (244 мг) додавали до розчину трет-бутил-4-((35,4Н8)-3-(2-(трет-бутоксі)-2-оксоетил|-4-метилпіролідин-
З-амідо| піперидин-1-карбоксилату, одержаного в прикладі 30 (345 мг, 0,811 ммоль), в М,М- диметилформаміді (дегідратованому) (10 мл), який перемішували при 457С протягом шести годин і при 40"С протягом двох днів. Етилацетат додавали до реакційної рідини, яку промивали 1 М водним розчином гідроксиду натрію та сольовим розчином. Це висушували над безводним сульфатом магнію та концентрували. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (розчинник для елюювання: гептан/етилацетат) із одержанням титульної сполуки (320 мг, вихід: 63,890). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 рріт; 0,92 (ЗН, й, 9-7 Гц), 1,13-1,18 (2Н, т), 1,39 (ОН, 5), 1,49 (9Н, 5), 1,53-1,65 (1Н, т), 1,76-1,86 (1Н, т), 1,98 (1Н, а, 9-16 Гу), 2,02-2,10 (1Н, т), 2,51 (1Н, а, У-10
Гу), 2,60-2,80 (ЗН, т), 2,88 (ІН, 1, 9-10 Гу), 3,12 (1Н, а, 9-16 Гц), 3,53 (1Н, а, 9-10 Гу), 4,09-4,25 (5Н, т), 7,38 (1Н, ї, 9-8 Гу), 7,63 (2Н, а, 9-8 Гц), 7,96 (1Н, а, 9-8 Гц).
М5 (ЕБІ) т/2: 640,2 (М--Ма)».
ІО178| (Приклад за) 2-(35,48)-1-Ц2-хлор-6-(трифторметил)феніл| метил)-4-метил-3-
Кпіперидин-4-іл)карбамоїлі піролідин-З3-іл| оцтова кислота
Зо Трифтороцтову кислоту (8 мл) додавали до розчину трет-бутил-4-((35,48)-3-(2-(трет- бутоксі)-2-оксоетилі|-1-Т2-хлор-6-«(трифторметил)феніл)| метил)-4-метилпіролідин-3-амідо піперидин-1-карбоксилату, одержаного в прикладі Зс (320 мг, 0,518 ммоль), у дихлорметані (дегідратованому) (8 мл) при охолодженні льодом із наступним перемішуванням при кімнатній температурі протягом 2,5 години. Реакційну рідину концентрували при зниженому тиску та залишок очищували за допомогою 005 колонкової хроматографії (розчинник для елюювання: вода/метанол) із одержанням суміші, що містить титульну сполуку (344 мг). "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОБ) 5 рріт; 0,83 (ЗН, а, 9-5 Гу), 1,43-1,63 (2Н, т), 1,76-1,89 (1Н, т), 1,92-2,00 (1Н, т), 2,03-2,19 (2Н, т), 2,55-2,68 (2Н, т), 2,91-3,10 (4Н, т), 3,25-3,36 (2Н, т), 3,45- 3,59 (1Н, т), 3,75-4,18 (ЗН, т), 7,41-7,76 (ЗН, т).
М5 (ЕБІ) т/2: 462,3 (МАН):
І0179| (Приклад Зе) 2-(35,48)-1-Це-хлор-6-(трифторметил)фенілі| метил)-3-(11-(циклогекс-1- ен-1-ілметил)піперидин-4-іл| карбамоїл)-4-метилпіролідин-3-іл| оцтова кислота
Циклогекс-1-ен-1-карбальдегід (423 мкл, 3,73 ммоль), оцтову кислоту (300 мкл) та триацетоксиборогідрид натрію (789 мг, 3,73 ммоль) додавали до розчину суміші 2-((35,48)-1-Щ2- хлор-6-«трифторметил)феніл) метил)-4-метил-3-(піперидин-4-ілукарбамоїл| піролідин-З-іл оцтової кислоти, одержаної за допомогою способу із прикладу За (344 мг, 0,745 ммоль), у тетрагідрофурані (дегідратованому) (10 мл) із наступним перемішуванням протягом ночі. Воду та метанол додавали до реакційної рідини, яку концентрували при зниженому тиску, і залишок очищували за допомогою 005 колонкової хроматографії (розчинник для елюювання: вода/метанол). Очищений продукт розчиняли в дихлорметані, суспендували шляхом додавання гексану та концентрували із одержанням титульної сполуки (180 мг, вихід: 43,490). "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОБ) 5 рріт; 0,89 (ЗН, а, 9-7 Гу), 1,23-1,38 (2Н, т), 1,44-1,82 (6Н, т), 1,682-1,96 (1Н, т), 1,96-2,25 (5Н, т), 2,30-2,45 (2Н, т), 2,55-2,68 (2Н, т), 2,92-3,20 (БН, т), 3,54 (ІН, а, 9У-10 Гу), 3,64-3,78 (1Н, т), 3,95 (1Н, а, 9-10 Гу), 4,05 (1Н, а, 9-10 Гу), 5,76 (1Н, 5), 7,47- 71,52 (ІН, т), 7,72 (На, 0-7 Гу), 7,77 ИН, а, уЧ-в Гу).
М5 (ЕБІ) т/2: 578,3 (М-Ма)"
ІО180| (Приклад 4. Інший спосіб для сполуки із прикладу 3) 2-(35,48)-1-Ц2-хлор-6- (трифторметил)феніл| метил)-3-111-(циклогекс-1-ен-1-ілметил) піперидин-4-іл| карбамоїл)-4- метилпіролидин-з3-іл| оцтова кислота бо 0181) (Приклад 4а) Трет-бутил-М-(/1-(циклогек-1-ен-1-ілметил)піперидин-4-іл| карбамат
Суміш трет-бутил-М-(піперидин-4-іл)укарбамату (5,3 г, 26,5 ммоль), 1-циклогексен-1- карбоксальдегіду (3,5 г, 31,8 ммоль), триацетоксиборогідриду натрію (7,29 г, 34,4 ммоль), оцтової кислоти (0,5 мл) та тетрагідрофурану (дегідратованого) (80 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 85 годин та 30 хвилин. Воду та бікарбонат натрію додавали до реакційної суміші, яку перемішували та потім двічі екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, та висушували над безводним сульфатом натрію, та відганяли розчинник. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (МН- силікагель, розчинник для елюювання: етилацетат/гептан) із одержанням титульної сполуки (7,47 г, вихід: 95,790). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 ррт; 1,35-1,50 (2Н, т), 1,44 (ОН, 5), 1,51-1,65 (АН, т), 1,84-2,03 (8Н, т), 2,68-2,80 (4Н, т), 3,39-3,50 (1Н, т), 4,38-4,48 (1Н, т), 5,54 (1Н, 5). 0182) (Приклад 45) 1-(Циклогекс-1-ен-1-ілметил)піперидин-4-амін
Суміш трет-бутил-М-(1-(циклогекс-1-ен-1-ілметил)піперидин-4-іл| карбамату, одержаного в прикладі 4а (7,47 г, 25,4 ммоль), 5 М водного розчину соляної кислоти (25 мл, 125 ммоль) і метанолу (100 мл) перемішували при 70"С протягом 1,5 години. Реакційну суміш охолоджували льодом, додавали 5 М водний розчин гідроксиду натрію (25 мл, 125 ммоль) та відганяли розчинник. Воду додавали до залишку, який двічі екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, та висушували над безводним сульфатом натрію, та відганяли розчинник із одержанням титульної сполуки (4,73 г, вихід: 95,8905). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 ррт; 1,30-1,50 (4Н, т), 1,51-1,70 (4Н, т), 1,75-2,08 (8Н, т), 2,59- 2,68 (1Н, т), 2,72-2,88 (4Н, т), 5,55 (1Н, 5).
ІЇО183| (Приклад 4с) 1-Бензил-3-(4-метоксифеніл)метил-(385,45Н)-3-(2-(трет-бутоксі)-2- оксоетил|-4-метилпіролідин-1,3-дикарбоксилат
Розчин (4-метоксифеніл)метил-(3А5,45Н)-1-бензил-3-(2-(трет-бутоксі)-2-оксоетил|-4- метилпіролідин-З-карбоксилату, одержаного в прикладі 29 (18 г, 39,7 ммоль), у дихлорметані (85,7 мл) доводили до внутрішньої температури 10-207"Сб та до нього додавали бензилхлорформіат (11,9 мл, 79,4 ммоль). Після повернення до кімнатної температури та перемішування протягом 0,5 години реакційну суміш негайно концентрували. Одержаний у результаті неочищений продукт очищували за допомогою колонкової хроматографії (силікагель,
Зо розчинник для елюювання: етилацетат/гептан) із одержанням титульної сполуки (12,89 г, вихід: 65,39). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 ррт; 0,80-0,88 (ЗН, т), 1,38 (9Н, й, 9-5 Гц), 2,04-2,15 (1Н, т), 2,22 (ІН, аа, 9-3, 17 Гц), 3,00-3,12 (2Н, т), 3,62 (ІН, т), 3,79 (ЗН, а, 9-4 Гц), 4,30 (1Н, 1, 9-12 Гу), 5,00-5,16 (АН, т), 6,82-6,86 (2Н, т), 7,23-7,39 (8Н, т).
ІЇО184| (Приклад 44) /1-Бензил-3-(4-метоксифеніл)метил-(35,4Н8)-3-(2-(трет-бутоксі)-2- оксоетил|-4-метилпіролідин-1,3-дикарбоксилат 1-Бензил-3-(4-метоксифеніл)метил-(3А5,45Н)-3-(2-(трет-бутоксі)-2-оксоетил|-4- метилпіролідин-1,3-дикарбоксилат, одержаний у прикладі 4с (12,7 г, 26 ммоль), декілька разів розділяли на оптичні ізомери за допомогою НРІ С (СНІКАГ РАК АО-Н (2 см у діаметрі х 25 см), розчинник для елюювання: гексан/етанол - 85/15, швидкість потоку: 8-10 мл/хв.) із одержанням хіральної форми, що відповідає піку з більш коротким часом утримання (5,7 г, вихід: 44,9965).
Потім дві порції одержаної в результаті хіральної форми (5,3 г) очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (розчинник для елюювання; гептан/етилацетат) із одержанням 5,2 г титульної сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) 5 рріт; 0,81-0,88 (ЗН, т), 3,37-3,38 (9Н, т), 2,04-2,16 (1Н, т), 2,19- 2,25 (1Н, т), 3,00-3,12 (2Н, т), 3,30-3,36 (1Н, т), 3,56-3,67 (1Н, т), 3,75-3,79 (ЗН, т), 4,26-4,33 (ІН, т), 5,00-5,16 (4Н, т), 6,82-6,86 (2Н, т), 7,27-7,37 (7Н, т).
Аналіз за допомогою НРІ С (Умови аналізу) Колонка: СНІКАГРАК АЮО-Н (виготовлена Оаїсе! Спетісаї! Іпаивігіе5, а.) (0,46 см у діаметрі х 15 см), 40"С, елюент: гексан/етанол - 9/1 (об./06.), швидкість потоку: 1 мл/хв., виявлення: ОМ (210 нм). (Результат аналізу) Очищену хіральну форму аналізували при вищеописаних умовах аналізу із виявленням, що час утримання складав 7,15 хвилини та енантіомерний надлишок складав 29995 ев.
ІО185| (Приклад 4е) /1-Бензил-3-(4-метоксифеніл)метил-(35,4Н8)-3-(2-(трет-бутоксі)-2- оксоетил|-4-метилпіролідин-1,3-дикарбоксилат 1-Бензил-3-(4-метоксифеніл)метил-(3А5,45Н)-3-(2-(трет-бутоксі)-2-оксоетил|-4- метилпіролідин-1,3-дикарбоксилат, одержаний за допомогою способу, подібного до такого із прикладу 4с (7,8 г, 16,5 ммоль), декілька разів розділяли на оптичні ізомери за допомогою НРІ С бо (СНІВАГ РАК АБ-Н, розчинник для елюювання: гексан/етанол - 85/15) із одержанням хіральної форми із більш коротким часом утримання (3,3 г, вихід: 42,390).
І0186| (Приклад 45 (35,4К)-3-(2-(Трет-бутоксі)-2-оксоетил|-4-метилпіролідин-3-карбонова кислота
Метанол (70 мл) та 1095 Ра/С (600 мг) додавали до 1-бензил-3-(4-метоксифеніл)метил- (35,48)-3-(2-(трет-бутоксі)-2-оксоетил|-4-метилпіролідин-1,З-дикарбоксилату, одержаного за допомогою способу із прикладу 4е (3,3 г, 6,63 ммоль), із наступним перемішуванням при кімнатній температурі протягом трьох днів в атмосфері водню. Воду (70 мл) додавали до реакційної рідини, яку перемішували та фільтрували. Фільтрат концентрували із одержанням титульної сполуки (1,15 г, вихід: 71,390). "Н-ЯМР (400 МГц, 020) був таким же, що і ЯМР для сполуки, одержаної в прикладі 2).
І0187| (Приклад 49) (35,4К)-3-(2-(Трет-бутоксі)-2-оксоетил|-4-метилпіролідин-3-карбонова кислота
Метанол (З мл) та 1095 Ра/сС (30 мг) додавали до 1-бензил-3-(4-метоксифеніл)метил-(35,4Н8)- 3-(2-(трет-бутоксі)-2-оксоетил|-4-метилпіролідин-1,3-дикарбоксилату, який одержували в прикладі 44 та який використовували без очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (104 мг, 0,21 ммоль), із наступним перемішуванням при кімнатній температурі протягом ночі в атмосфері водню. Воду додавали до реакційної рідини, яку перемішували та фільтрували. Фільтрат концентрували із одержанням титульної сполуки (48,7 мг, вихід: 95,3905). "Н-ЯМР (400 МГц, 02О) був таким же, що і ЯМР для сполуки, одержаної в прикладі 2).
І0188|) (Приклад 4п) (35,4К)-3-(2-(Трет-бутоксі)-2-оксоетил|-4-метилпіролідин-3-карбонова кислота
Метанол (100 мл) та 1095 Ра/С (559 мг) додавали до 1-бензил-3-(4-метоксифеніл)метил- (35,48)-3-(2-(трет-бутоксі)-2-оксоетил|-4-метилпіролідин-1, З-дикарбоксилату, одержаного в прикладі 44 (5,2 г, 10,5 ммоль), із наступним перемішуванням при кімнатній температурі протягом восьми годин та 15 хвилин в атмосфері водню. Воду (100 мл) додавали до реакційної рідини, яку перемішували протягом однієї години та фільтрували. Фільтрат концентрували.
Комбінацію (3,2 г, 13,2 ммоль) залишку та (35,4К)-3-(2-(трет-бутоксі)-2-оксоетил|)-4- метилпіролідин-З-карбонової кислоти, одержаної в прикладах 2), 4ї та 49, суспендували шляхом додавання метанолу (25 мл) та перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, та
Зо при цьому збирання за допомогою фільтрації дало 3,02 г титульної сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, 020) 5 рріт; 0,98 (ЗН, а, 9-7 Гц), 1,43 (9Н, 5), 2,14-2,24 (1Н, т), 2,91 (ІН, а, 9-17 Гу), 2,94 (1Н, а, 9-17 Гу), 3,06 (1Н, ї, 9-11 Гу), 3,20 (ІН, а, 9-12 Гу), 3,51 (1Н, аа, 9-8, 12
Гц), 4,05 (ІН, а, 9-12 Гу).
І0189| (Приклад 4ї) Трет-бутил-2-((35,48)-1-Ч2-хлор-6-(трифторметил)феніл| метил)-3-(1- (циклогекс-1-ен-1-ілметил)піперидин-4-іл| карбамоїл)-4-метилпіролідин-3-іл| ацетат 1-"Циклогекс-1-ен-1-ілметил)піперидин-4-амін, одержаний у прикладі 46 (240 мг, 1,24 ммоль), М,М-диметилформамід (З мл), триетиламін (344 мкл, 2,47 ммоль) і РУВОР (856 мг, 1,64 ммоль) додавали до (35,4К)-3-(2-(трет-бутоксі)-2-оксоетил|-4-метилпіролідин-3-карбонової кислоти, одержаної в прикладі 4п (200 мг, 0,822 ммоль), із наступним перемішуванням із нагріванням на масляній бані при 457С протягом 1,5 години. Воду додавали до реакційної суміші, яку екстрагували етилацетатом. Органічний шар висушували над сульфатом магнію та концентрували. До нього додавали 2-(бромметил)-1-хлор-3-(трифторметил)бензол (247 мг, 0,903 ммоль), карбонат калію (170 мг, 1,23 ммоль) та М,М-диметилформамід (1 мл) із наступним нагріванням із перемішуванням на масляній бані при 457С протягом трьох годин. Воду додавали до реакційної суміші, яку екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою та сольовим розчином та потім висушували над сульфатом магнію. Одержаний у результаті неочищений продукт двічі очищували за допомогою колонкової хроматографії (МН-силікагель, розчинник для елюювання: етилацетат/гептан та силікагель, розчинник для елюювання: етилацетат/гептан) із одержанням титульної сполуки (353 мг, вихід 70,19). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 рріт; 0,91 (ЗН, 4, 9-7 Гу), 1,31-1,42 (2Н, т), 1,39 (ОН, 5), 1,54-1,66 (БН, т), 1,81-2,09 (9Н, т), 2,53 (1Н, а, 9-10 Гу), 2,63-2,77 (5Н, т), 2,88 (1Н, ї, 9-10 Гу), 3,11 (ІН, а, 9-16 Гу), 3,56 (1Н, а, 9У-10 Гц), 3,61-3,72 (ІН, т), 3,92 (ІН, 4, 9-13 Гу), 3,98 (1Н, а, 9-13 Гу), 5,54 (1Н, 5), 7,36 (ІН, 1, 9-8 Гу), 7,62 (ІН, а, 9-4 Гц), 7,64 (1Н, а, 9-4 Гу), 7,83 (1Н, а, 9У-8 Гц). 01901 (Приклад 4ї) 2-(35,48)-1-Ц2-Хлор-6-(трифторметил)фенілі| метил)-3-(11-(циклогекс-1- ен-1-ілметил)піперидин-4-іл| карбамоїл)-4-метилпіролідин-3-іл| оцтова кислота
Трифтороцтову кислоту (1,5 мл, 20,3 ммоль) додавали до розчину трет-бутил-2-((35,48)-1-
Це-хлор-6-«трифторметил)феніл| метил)-3-(11-(циклогекс-1-ен-1-ілметил)піперидин-4-іл) карбамоїл)-3-іл| ацетату, одержаного в прикладі 4їі (353 мг, 0,577 ммоль), у дихлорметані (400 мкл), який перемішували при кімнатній температурі протягом двох годин. Реакційну суміш бо концентрували при зниженому тиску та очищували за допомогою 005 колонкової хроматографії
(розчинник для елюювання: метанол/вода) із одержанням титульної сполуки (215 мг, вихід 67). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз») 6 ррт; 1,01 (ЗН, а, 9-7 Гу), 1,22-1,34 (2Н, т), 1,42-1,68 (7Н, т), 1,79-2,07 (6Н, т), 2,38-2,46 (1Н, т), 2,49 (ІН, а, У-10 Гу), 2,56 (1Н, а, 9У-14 Гу), 2,67-2,82 (6Н, т), 3,00 (1Н, ї, 9У-10 Гу), 3,16 (1Н, а, У-10 Гу), 3,63-3,76 (1Н, т), 3,88 (1Н, а, 9-14 Гу), 4,01 (ІН, а, 9-14 Гу), 5,55 (1Н, 5), 7,40 (1Н, 1, 9-8 Гу), 7,64 (1Н, а, 9-4 Гц), 7,66 (1Н, а, 9У-4 Гу), 8,56 (ІН, а, 3-8 Гу).
Питоме обертання: сі ве? - 37,1 (с 0,11, меОнН).
ІО191| (Приклад 5. Інший спосіб для сполуки із прикладу 3.) 2-((35,48)-1-Ц2-Хлор-6- (трифторметил)феніл| /метил)-3-111-(циклогекс-1-ен-1-ілметил)піперидин-4-іл| карбамоїл)-4- метилпіролідин-3-іл| оцтова кислота (0192 (Приклад Ба) Трет-бутил-4-((385,45Н8)-3-(2-(трет-бутоксі)-2-оксоетилі|-1-(2,6- дихлорфеніл)метил|-4-метилпіролідин-3-амідо| піперидин-1-карбоксилат 2095 гідроксид паладію (300 мг) додавали до розчину бензил-(3А5,45Н)-1-бензил-3-(2-(трет- бутоксі)-2-оксоетил|-4-метилпіролідин-3-карбоксилату, одержаного за допомогою способу, подібного до такого із прикладу 19 (3 г, 7,08 ммоль), у метанолі (200 мл) із наступним перемішуванням при кімнатній температурі протягом ночі в атмосфері водню. Реакційну рідину фільтрували та промивали метанолом. Теплу воду при приблизно 40"С додавали до продукту, зібраного за допомогою фільтрації, для розчинення твердої речовини з наступною фільтрацією.
Фільтрат концентрували разом із першим фільтратом з одержанням незахищеної форми (1,7 г).
Метанол (44 мл), 2,6-дихлорбензальдегід (4,83 г, 27,6 ммоль) та оцтову кислоту (1,1 мл, 18,4 ммоль) додавали до незахищеної форми, одержаної за допомогою способу, подібного до вищеописаного способу (4,47 г, 18,4 ммоль), із наступним перемішуванням при кімнатній температурі протягом 15 хвилин та додавали триацетоксиборогідрид натрію (6,16 г, 27,6 ммоль) із наступним нагріванням із перемішуванням при 40"С протягом ночі. До реакційної рідини додавали нейтральний буфер приготований із дигідрогенфосфату калію (13,65 г), додекагідрату гідрогенфосфату динатрію (71,6 г) та води (1,5 л)), додавали етилацетат та гептан і суміш фільтрували. Фільтрат екстрагували етилацетатом, органічний шар висушували над сульфатом натрію та концентрували, та одержаний у результаті неочищений продукт потім
Зо очищували за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, розчинник для елюювання: метанол/етилацетат), та об'єднували із продуктом, зібраним за допомогою фільтрації, із одержанням (385,45Н)-3-(2-(трет-бутоксі)-2-оксоетилІ-1-(2,6-дихлорфеніл)метилі|-4- метилпіролідин-З-карбонової кислоти (3,9 г). Трет-бутил-4-амінопіперидин-1-карбоксилат (974 мг, 4,89 ммоль), М,М-диметилформамід (10 мл), триетиламін (1,14 мл, 8,13 ммоль) та РУВОР (2,54 г, 4,89 ммоль) додавали до цієї сполуки (1,64 г, 4,07 ммоль) із наступним перемішуванням при кімнатній температурі протягом ночі. Воду додавали до реакційної рідини, яку екстрагували етилацетатом, та органічний шар потім промивали водою та сольовим розчином, та висушували над сульфатом магнію. Неочищений продукт, одержаний шляхом концентрування, очищували за допомогою колонкової хроматографії (МН-силікагель, розчинник для елюювання: етилацетат/гептан) із одержанням титульної сполуки (2,10 г, вихід: 88,1905). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 рріт; 0,91 (ЗН, а, 9-7 Гц), 1,15-1,34 (2Н, т), 1,40 (9Н, 5), 1,49 (9Н, 5), 1,58-1,70 (2Н, т), 1,76-1,84 (1Н, Бг), 1,98 (1Н, а, 9-16 Гц), 2,03-2,13 (1Н, т), 2,54-2,65 (2Н, т), 2,66-2,88 (2Н, брг), 2,92 (ІН, ї, 9-10 Гц), 3,11 (1Н, а, 9-16 Гу), 3,59 (1Н, а, 9-10 Гу), 3,81-3,90 (1Н, т), 3,95 (2Н, 5), 3,90-4,07 (2Н, Бг), 7,18 (1Н, аа, 9-7, 8 Гі), 7,33 (1Н, а, 9-8 Гу), 8,23 (1Н, а, 9-8
Гц).
Аналіз за допомогою НРІ С (Умови аналізу) Колонка: СНІКАГ РАК ІА (виготовлена Оаїсе! Спетісаї! Іпаивігієв, Та.) (0,46 см у діаметрі х 15 см), 40"С, елюент: гексан/етанол - 95/5 (об./06.), швидкість потоку: 1 мл/хв., виявлення: ОМ (210 нм). (Результат аналізу) Одержану в результаті титульну сполуку аналізували при вищеописаних умовах аналізу та спостерігали пік при часі втримання, що складав 3,46 хвилини, та пік при часі втримання, що складав 6,04 хвилини.
ІО193І (Приклад 56) Трет-бутил-4-((35,48)-3-(2-(трет-бутоксі)-2-оксоетилі|-1-(2,6- дихлорфеніл)метил|-4-метилпіролідин-3-амідо| піперидин-1-карбоксилат
Трет-бутил-4-((3А85,45Н8)-3-(2-(трет-бутоксі)-2-оксоетиліІ-1-(2,6-дихлорфеніл)метилі|-4- метилпіролідин-3-амідо| піперидин-1-карбоксилат, одержаний у прикладі 5а (2,04 г, 3,49 ммоль), декілька разів розділяли на оптичні ізомери за допомогою НРІ С (СНІКАГ РАК А (З см у діаметрі х 25 см), розчинник для елюювання: гексан/етанол - 94/6, швидкість потоку: 22 мл/хв.) із одержанням титульної сполуки (хіральної форми, що відповідає піку з більш коротким часом бо утримання) (859 мг, 42,195) і оптичного ізомеру (хіральної форми, що відповідає піку з більш тривалим часом утримання) (817 мг, 4095), відповідно.
Хіральна форма, що відповідає піку з більш коротким часом утримання; "Н-ЯМР (400 МГц,
СОсІ») 5 рріт; 0,91 (ЗН, а, 9-7 Гу), 1,15-1,33 (2Н, т), 1,40 (ОН, 5), 1,49 (ОН, 5), 1,76-1,84 (1Н, т), 1,98 (ІН, а, 9-16 Гу), 2,01-2,11 (1Н, т), 2,57 (1Н, а, 9-10 Гу), 2,57-2,64 (1Н, т), 2,69-2,82 (2Н, т), 2,92 (1Н, її, 9-10 Гу), 3,11 (1Н, а, 9-16 Гу), 3,59 (1Н, а, 9-10 Гц), 3,80-4,09 (2Н, т), 3,95 (2Н, 5), 7,18 (ІН, 9-8 Гу), 7,33 (2Н, а, 9-8 Гу), 8,23 (ІН, а, 9-8 Гц).
Аналіз за допомогою НРІ С (Умови аналізу) Колонка: СНІКАСРАК ІА (виготовлена Оаїсе! Спетісаї Іпаивігієб5, а.) (0,46 см у діаметрі х 15 см), 40"С, елюент: гексан/етанол - 95/5 (об./06.), швидкість потоку: 1 мл/хв., виявлення: ОМ (210 нм). (Результат аналізу) Одержану в результаті хіральну форму, що відповідає піку з більш коротким часом утримання, аналізували при вищеописаних умовах аналізу із виявленням того, що час утримання складав 3,44 хвилини, та енантіомерний надлишок складав 29995 ее.
ІЇ0194| (Приклад 5с) Трет-бутил-4-(35,48)-3-(2-(трет-бутоксі)-2-оксоетил|-1-Ц2-хлор-6- (трифторметил)феніл| метил)-4-метилпіролідин-3-амідо| піперидин-1-карбоксилат 2095 гідроксид паладію (75,8 мг) додавали до розчину трет-бутил-4-((35,48)-3-(2-(трет- бутоксі)-2-оксоетиліІ-1-(2,6-дихлорфеніл)метил|-4-метилпіролідин-3-амідо| піперидин-1- карбоксилату, одержаного в прикладі 56 (758 мг, 1,29 ммоль), у метанолі (20 мл) із наступним перемішуванням при 40"С протягом трьох годин в атмосфері водню. Реакційну рідину фільтрували та фільтрат концентрували із одержанням неочищеного продукту (501 мг). 2- (Бромметил)-1-хлор-3-(трифторметил)бензол (145 мг, 0,532 ммоль) та карбонат калію (53,2 мг) додавали до розчину цього неочищеного продукту (174 мг) в М,М-диметилформаміді (дегідратованому) (б мл) із наступним перемішуванням протягом ночі. Потім додавали 2- (бромметил)-1-хлор-3-(трифторметил)бензол (145 мг, 0,532 ммоль) та карбонат калію (106 му") із наступним перемішуванням протягом чотирьох годин. Етилацетат додавали до реакційної рідини, яку промивали 1 М водним розчином гідроксиду натрію та сольовим розчином. Це висушували над безводним сульфатом магнію та концентрували. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (розчинник для елюювання: гептан/етилацетат) із одержанням титульної сполуки (82 мг, вихід: 32,4965).
Коо) "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 рріт; 0,92 (ЗН, а, 9-7 Гц), 1,12-1,18 (2Н, т), 1,39 (9Н, 5), 1,49 (9Н, 5), 1,53-1,65 (1Н, т), 1,76-1,86 (1Н, т), 1,98 (1Н, а, 9-16 Гу), 2,02-2,10 (1Н, т), 2,51 (1Н, а, 9-10
Гц), 2,61-2,81 (ЗН, т), 2,89 (ІН, ї, 9У-10 Гу), 3,12 (1Н, а, 9-16 Гу), 3,53 (1Н, а, У-10 Гу), 3,80-4,10 (5Н, т), 7,38 (1Н, ї, 9-8 Гу), 7,63 (2Н, а, 9-8 Гц), 7,96 (1Н, а, 9-8 Гц).
М5 (ЕБІ) т/2: 618,1 (М.ААН)».
ІО195| (Приклад 54) 2-(35,48)-1-Ц2-хлор-6-(трифторметил)феніл| метил)-4-метил-3-
Кпіперидин-4-іл)карбамоїлі піролідин-З3-іл| оцтова кислота
Трифтороцтову кислоту (3 мл) додавали до розчину трет-бутил-4-((35,48)-3-(2-(трет- бутоксі)-2-оксоетилі|-1-Т2-хлор-6-«(трифторметил)феніл)| метил)-4-метилпіролідин-3-амідо піперидин-1-карбоксилату, одержаного в прикладі 5с (82 мг, 0,133 ммоль), у дихлорметані (дегідратованому) (З мл) при охолодженні льодом із наступним перемішуванням при кімнатній температурі протягом 2,5 години. Реакційну рідину концентрували при зниженому тиску та залишок очищували за допомогою 005 колонкової хроматографії (розчинник для елюювання: вода/метанол) із одержанням титульної сполуки (72 мг, вихід: кількісн.). "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0) 6 рріт; 0,90 (ЗН, а, 9-5 Гц), 1,51-1,70 (2Н, т), 1,82-1,91 (1Н, т), 1,99-2,08 (1Н, т), 2,12-2,23 (2Н, т), 2,61 (1Н, а, 9-9 ГП), 2,60-2,70 (2Н, т), 2,95-3,12 (4Н, т), 3,25-3,36 (2Н, т), 3,53 (1Н, а, 9-9 Гц), 3,83-3,92 (1Н, т), 3,97 (1Н, а, 9У-13 Гц), 4,07 (1Н, а, 9У-13
Гц), 7,51 (ІН, ї, 9-8 Гу), 7,73 (1Н, а, 9-8 Гу), 7,78 (ІН, а, 9-8 Гц).
М5 (ЕБІ) т/2: 462,2 (МАН). 0196) (Приклад 5є) 2-((35,48)-1-Ц2-Хлор-6-«(трифторметил)феніл| метил)-3-(11-(циклогекс-1- ен-1-ілметил)піперидин-4-іл| карбамоїл)-4-метилпіролідин-3-іл| оцтова кислота
Циклогекс-1-ен-1-карбальдегід (25,9 мкл, 0,227 ммоль), оцтову кислоту (30 мкл) та триацетоксиборогідрид натрію (68,8 мг, 0,325 ммоль) додавали до розчину 2-|((35,48)-1-Ц2-хлор- б-(трифторметил)феніл| метил)-4-метил-3-((піперидин-4-іл)укарбамоїл| піролідин-З-іл| оцтової кислоти, одержаної за допомогою способу із прикладу 5а (15 мг, 0,0325 ммоль), у тетрагідрофурані (дегідратованому) (2 мл) із наступним перемішуванням протягом ночі. Воду та метанол додавали до реакційної рідини, яку концентрували при зниженому тиску, та залишок очищували за допомогою 005 колонкової хроматографії (розчинник для елюювання: вода/метанол) із одержанням титульної сполуки (12,8 мг, вихід: 70,890). "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0) 6 рріт; 0,89 (ЗН, а, 9-7 Гц), 1,50-1,90 (2Н, т), 1,83-1,95 (1Н, т), 60 2,00-2,22 (5Н, т), 2,30-2,45 (2Н, т), 2,57-2,68 (2Н, т), 2,92-3,14 (5Н, т), 3,54 (1Н, а, 9-10 Гу),
3,64-3,78 (1Н, т), 3,95 (1Н, 4, 9-13 Гу), 4,05 (1Н, а, 9-13 Гу), 5,76 (1ТН, 5), 7,49 (ІН, ї, 9-8 Гу), 7,12 (1Н, а, 0-8 Гуд), 7,77 Н, а, 9-8 Гу).
М5 (ЕБІ) т/2: 556,3 (МАН).
ЇО197| (Приклад 6) 2-(355,48)-1-(2-Хлор-6-метилфеніл)метил|-3-11-(циклогекс-1-ен-1- ілметил)піперидин-4-іл| карбамоїл)-4-метилпіролідин-3-іл| оцтова кислота 0198) (Приклад ба) (35,4К)-3-(2-«Трет-бутоксі)-2-оксоетилІ|-1-(2-хлор-6-метилфеніл)метилі|- 4-метилпіролідин-3-карбонова кислота
Титульну сполуку (154 мг, вихід 27,2965) одержували із (35,4К)-3-(2-(трет-бутоксі)-2-оксоетил|- 4-метилпіролідин-З-карбонової кислоти, одержаної за допомогою способу, подібного до такого із прикладу Ті (360 мг, 1,48 ммоль), та 2-хлор-б6-метилбензальдегіду (416 мг, 2,69 ммоль), одержаного за допомогою способу, подібного до способу, описаного в прикладі 11. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 рріт; 1,01 (ЗН, 4, 9-7 Гц), 1,41 (9Н, 5), 2,10 (1Н, а, 9-17 Гц), 2,15- 2,23 (1Н, т), 2,42 (ЗН, 5), 2,63-2,69 (2Н, т), 2,97 (1Н, 1, 9-10 Гц), 3,01 (1Н, а, 9-17 Гу), 3,68 (ІН, а, 3-9 Гу), 4,00 (2Н, 5), 7,09-7,26 (ЗН, т).
І0199| (Приклад 65) Трет-бутил-2-(35,48)-1-(2-хлор-6-метилфеніл)метил|-3-711-(циклогекс- 1-ен-1-ілметил)піперидин-4-іл| карбамоїл)-4-метилпіролідин-3-іл| ацетат
Титульну сполуку (212 мг, вихід 94,295) одержували із (35,4К)-3-(2-(трет-бутоксі)-2-оксоетил|- 1-(2-хлор-6-метилфеніл)метил|-4-метилпіролідин-З-карбонової кислоти, одержаної в прикладі ба (154 мг, 0,403 ммоль), та 1-(циклогекс-1-ен-1-ілметил)піперидин-4-аміну, одержаного в прикладі 456 (110 мг, 0,564 ммоль), за допомогою способу, подібного до способу, описаного в прикладі 1К. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 рріт; 0,92 (ЗН, 4, 9-7 Гу), 1,21-1,39 (ЗН, т), 1,40 (ОН, 5), 1,52-1,69 (БН, т), 1,81-2,12 (8Н, т), 1,99 (1ТН, а, 9-16 Гу), 2,44 (ЗН, 5), 2,52 (1Н, а, 9У-10 Гу), 2,61 (1Н, аа,
У-6, 9 Гц), 2,68 (2Н, Ьга, 9-9 Гу), 2,75 (2Н, 5), 2,86 (1Н, 1, 9У-10 Гц), 3,10 (1Н, а, 9-16 Гу), 3,58 (ІН, а, 9-10 Гу), 3,60-3,70 (1Н, т), 3,79 (1Н, а, 9-13 Гу), 3,84 (ІН, а, 9-13 Гц), 5,54 (1Н, 5), 7,08-7,14 (2Н, т), 7,23-7,26 (1Н, т), 8,00 (1Н, а, 9-8 Гц).
ІО20О0| (Приклад бс) 2-(35,48)-1-(2-Хлор-6-метилфеніл)метил|-3-11-(циклогекс-1-ен-1- ілметил)піперидин-4-іл| карбамоїл)-4-метилпіролідин-3-іл| оцтова кислота
Титульну сполуку (140 мг, вихід 73,495) одержували із трет-бутил-2-((35,48)-1-(2-хлор-6-
Зо метилфеніл)метил|-3-(11-(циклогекс-1-ен-1-ілметил) піперидин-4-ілі карбамоїл)-4- метилпіролідин-3-іл| ацетату, одержаного в прикладі 60 (212 мг, 0,38 ммоль), за допомогою способу, подібного до способу, описаного в прикладі 1 т. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0) 6 рріт; 0,93 (ЗН, а, 9-7 Гц), 1,57-1,80 (6Н, т), 1,90-2,39 (8Н, т), 2,49 (ЗН, 5), 2,61-3,38 (8Н, т), 3,59-4,20 (4Н, т), 5,95 (1Н, 5), 7,18-7,39 (ЗН, т). 02011 (Приклад 7) 2-(35,48)-1-Ч2-Хлор-6-(трифторметил)фенілі| метил)-3-11-(циклопент-1- ен-1-ілметил)піперидин-4-іл| карбамоїл)-4-метилпіролідин-3-іл| оцтова кислота (0202) (Приклад 7а) Циклопент-1-ен-1-карбальдегід
Суміш перйодату натрію (28,6 г, 134 ммоль) та води (250 мл) додавали до суміші 1,2- циклогександіолу (12 г, 103 ммоль) та діетилового ефіру (150 мл), яку перемішували при кімнатній температурі протягом 35 хвилин. 20906 водний розчин гідроксиду калію (40 мл, 206 ммоль) додавали до реакційної суміші, яку перемішували при кімнатній температурі протягом двох годин. Реакційну суміш двічі екстрагували діетиловим ефіром. Органічний шар висушували над безводним сульфатом магнію та відганяли розчинник із одержанням титульної сполуки (6,1 г, вихід 61,6905). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 ррт; 1,96-2,04 (2Н, т), 2,50-2,57 (2Н, т), 2,58-2,66 (2Н, т), 6,87- 6,90 (1Н, т), 9,80 (1Н, 5). 02031 (Приклад 76Б) 2-(35,48)-1-Ч2-Хлор-6-(трифторметил)феніл| метил)-3-11-(циклопент-1- ен-1-ілметил)піперидин-4-іл| карбамоїл)-4-метилпіролідин-3-іл| оцтова кислота
Титульну сполуку (288 мг, вихід: 73,595) одержували із 2-(35,48)-1-Ц2-хлор-6- (трифторметил)феніл| метил)-4-метил-3-(піперидин-4-ілукарбамоїл| піролідин-З-іл| оцтової кислоти, одержаної в прикладі За (334 мг, 0,723 ммоль), циклопент-1-ен-1-карбальдегіду, одержаного в прикладі 7а (209 мг, 2,17 ммоль), оцтової кислоти (300 мкл) та триацетоксиборогідриду натрію (460 мг, 2,17 ммоль) за допомогою способу, подібного до способу, описаного в прикладі Зе. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0) 6 рріт; 0,89 (ЗН, а, 9-7 Гц), 1,24-1,35 (2Н, т), 1,50-1,66 (2Н, т), 1,70-1,78 (1Н, т), 1,85-1,99 (ЗН, т), 2,11-2,22 (2Н, т), 2,29-2,42 (АН, т), 2,61 (1Н, а, 9-10 Гу), 2,60-2,68 (1Н, т), 2,91-3,02 (2Н, т), 3,07 (1Н, а, 9-16 Гц), 3,54 (1Н, а, У-10 Гу), 3,64-3,78 (1Н, т), 3,95 (1Н, 4, 9-14 Гу), 4,05 (1Н, а, 9У-14 Гу), 5,74 (1Н, 5), 7,50 (1Н, 1, 9-8 Гу), 7,71 (1Н, а, 9У-8 Гу), 7,18 (ІН, а, 2-8 Гц). бо М5 (ЕБІ) т/2: 564,3 (М-е-Ма)".
І0204| (Приклад 8) 2-(35,48)-1-(2-Хлор-6-метилфеніл)метил|-3-4(1-циклопент-1-ен-1- ілметил)піперидин-4-іл| карбамоїл)-4-метилпіролідин-3-іл| оцтова кислота
ІО2О5| (Приклад 8а) Трет-бутил-4-(35,48)-3-(2-трет-бутоксі)-2-оксоетил|-1-(2-хлор-6- метилфеніл)метил|-4-метилпіролідин-3-амідо)піперидин-1-карбоксилат
Титульну сполуку (237 мг, вихід 91,795) одержували із (35,4К)-3-(2-трет-бутоксі)-2-оксоетилі|- 1-(2-хлор-6-метилфеніл)метил|-4-метилпіролідин-З-карбонової кислоти, одержаної за допомогою способу, подібного до способу, описаного в прикладі ба (175 мг, 0,458 ммоль), та 4- амінопіперидин-1-карбоксилату (137 мг, 0,684 ммоль) за допомогою способу, подібного до способу, описаного в прикладі 1К. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 рріт; 0,92 (ЗН, а, 9-8 Гц), 1,15-1,30 (2Н, т), 1,40 (ОН, 5), 1,49 (9Н, 5), 1,58-1,68 (2Н, т), 1,78-1,88 (1Н, Бг), 1,99 (1Н, а, У-8 Гу), 2,05-2,11 (1Н, т), 2,42 (ЗН, 5), 2,50 (ІН, а, 9У-10 Гу), 2,60-2,66 (1Н, т), 2,70-2,81 (2Н, г), 2,85 (ІН, ї, 9-10 Гу), 3,10 «1Н, а, 9У-16 Гу), 3,55 (ІН, а, 9-10 Гу), 3,74-4,10 (4Н, т), 7,07-7,15 (2Н, т), 7,22-7,27 (1Н, т), 8,14 (1Н, а, 9-8 Гц).
І020О6| (Приклад 85) 2-(35,48)-1-(2-Хлор-6-метилфеніл)метил|-3-4(1-циклопент-1-ен-1- ілметил)піперидин-4-іл| карбамоїл)-4-метилпіролідин-3-іл| оцтова кислота
Суміш трет-бутил-4-((35,48)-3-(2-трет-бутоксі)-2-оксоетилІ-1-(2-хлор-6-метилфеніл)метилі- 4-метилпіролідин-3-амідо)піперидин-1-карбоксилату, одержаного в прикладі ва (237 мг, 0,42 ммоль), трифтороцтової кислоти (2,3 мл, 31 ммоль) та дихлорметану (дегідратованого) (2,3 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом трьох годин та 30 хвилин. Реакційну суміш концентрували та циклопент-1-ен-1-карбальдегід, одержаний у прикладі 7а (121 мг, 1,26 ммоль), триетиламін (0,176 мл, 1,26 ммоль) та тетрагідрофуран (5 мл) додавали до одержаного в результаті залишку з наступним перемішуванням протягом 35 хвилин.
Триацетоксиборогідрид натрію (267 мг, 1,26 ммоль) додавали до реакційної суміші, яку перемішували при кімнатній температурі протягом 13 годин. Реакційну суміш концентрували та одержаний у результаті залишок двічі очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (005 силікагель, розчинник для елюювання: вода/метанол) із одержанням титульної сполуки (88 мг, вихід 42,990). "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОБ) 5 ррт; 0,92 (ЗН, а, 9-7 Гц), 1,50-1,68 (2Н, Б), 1,74-1,83 (1Н, БІ, 1,88-2,00 (ЗН, т), 2,19-2,30 (2Н, т), 2,31-2,43 (6Н, т), 2,48 (ЗН, 5), 2,62-2,72 (2Н, т), 2,90-3,09
Зо (4Н, т), 3,25-3,40 (2Н, т), 3,61 (1Н, а, 9-10 Гу), 3,66-3,78 (1Н, т), 3,89-4,06 (2Н, т), 5,73 (1Н, 5), 7,14-7,20 (2Н, т), 7,25-7,30 (1Н, т). 0207) (Приклад 9) 2-((35,48)-3-1(35)-1-(Циклогекс-1-ен-1-ілметил)піролідин-3-іл| карбамоїл)- 1-(2,6-дихлорфеніл)метил|-4-метилпіролідин-3-іл| оцтова кислота (0208) (Приклад да) Трет-бутил-М-((35)-1-(циклогекс-1-ен-1-ілметил)піролідин-3-іл| карбамат 1-Циклогексен-1-карбоксальдегід (1,48 мл, 13 ммоль) додавали до суміші (35)-(-)-3-(трет- бутоксикарбоніламіно)піролідину (2,0 г, 10,8 ммоль), оцтової кислоти (1,24 мл, 21,6 ммоль) та тетрагідрофурану (дегідратованого) (27 мл) із наступним перемішуванням при кімнатній температурі протягом 15 хвилин, та потім додавали триацетоксиборогідрид натрію (4,58 г, 21,6 ммоль), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 17 годин та хвилин. Насичений водний розчин бікарбонату натрію додавали до реакційної суміші, яку екстрагували етилацетатом. Органічний шар висушували над сульфатом натрію та відганяли розчинник. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на МН-силікагелі (розчинник для елюювання: етилацетат/гептан) із одержанням титульної сполуки (1,3 г, вихід: 42,99). 45 "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 ррт; 1,44 (ОН, 5), 1,50-1,65 (5Н, т), 1,95-2,03 (4Н, Бі), 2,17-2,29 (2Н, т), 2,40-2,55 (2Н, т), 2,65-2,74 (1Н, т), 2,84-2,94 (2Н, т), 4,10-4,19 (1Н, бі), 4,77-4,87 (1Н,
Би), 5,56 (1Н, Бі 5). (0209) (Приклад 96Б) (35)-1-(Циклогекс-1-ен-1-ілметил)піролідин-3-амін
Суміш трет-бутил-М-((35)-1-(циклогекс-1-ен-1-ілметил)піролідин-3-іл| карбамату, одержаного в прикладі За (1,3 г, 4,64 ммоль), та етанолу (9,2 мл) перемішували при охолодженні льодом, додавали 5 М водний розчин соляної кислоти (9,28 мл, 46,4 ммоль) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 14 годин та 30 хвилин. Реакційну суміш перемішували при охолодженні льодом, додавали 5 М водний розчин гідроксиду натрію (9,28 мл, 46,4 ммоль) та відганяли розчинник. Етанол додавали до залишку, осаджену тверду речовину відфільтровували та розчинник відганяли з фільтрату. Етанол далі додавали до залишку, осаджену тверду речовину відфільтровували та розчинник відганяли з фільтрату з одержанням титульної сполуки (0,8 г, вихід 95,690). "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб) 6 ррт; 1,50-1,68 (6Н, т), 1,90-2,05 (ЗН, т), 2,14-2,23 (1Н, т), 2,28- 2,32 (1Н, т), 2,43-2,49 (1Н, т), 2,63-2,73 (2Н, т), 2,91-2,98 (2Н, т), 3,44-3,50 (1Н, т), 5,62 (1Н, Ббг 60 5).
І0219| (Приклад 9с) Трет-бутил-2-((35,48)-3-1(35)-1-(циклогекс-1-ен-1-ілметил)піролідин-3- іл| карбамоїл)-1-(2,6-дихлорфеніл)метил|-4-метилпіролідин-3-іл| ацетат
Титульну сполуку (236 мг, вихід 5895) одержували із (35)-1-(циклогекс-1-ен-1- ілметил)піролідин-3-аміну, одержаного в прикладі 956 (169 мг, 0,94 ммоль), та (35,4К)-3-(2-(трет- бутоксі)-2-оксоетилІ-1-(2,6-дихлорфеніл)метил|-4-метилпіролідин-З-карбонової кислоти, одержаної в прикладі 2К (290 мг, 0,72 ммоль), за допомогою способу, подібного до способу, описаного в прикладі 1К. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 рріт; 0,91 (ЗН, а, 9-7 Гц), 1,41 (9Н, 5), 1,50-1,63 (6Н, т), 1,87-2,14 (6Н, т), 2,20-2,25 (1Н, т), 2,33-2,40 (1Н, т), 2,51-2,67 (4Н, т), 2,79-2,94 (ЗН, т), 3,11 (1Н, а, 9-16
Гу), 3,62 (1Н, а, У-10 Гц), 3,92-4,02 (2Н, т), 4,28-4,38 (1Н, т), 5,74 (ІН, Бі 5), 7,17 (1Н, аа, 9-7, 8
Гц), 7,32 (2Н, а, У-8 Гу), 8,30 (ІН, а, 9-7 Гц).
ІО211| (Приклад 94) 2-(35,48)-3-1(35)-1-("Циклогексо-1-ен-1-ілметил) піролідин-З-іл карбамоїл)-1-(2,6-дихлорфеніл)метил|-4-метилпіролідин-3-іл| оцтова кислота
Титульну сполуку (173 мг, вихід 8195) одержували із трет-бутил-2-((35,48)-3-1(35)-1- (циклогекс-1-ен-1-ілметил)піролідин-3-іл| карбамоїл)-1-(2,6-дихлорфеніл)метилі|-4- метилпіролідин-3-іл| ацетату, одержаного в прикладі 9с (236 мг, 0,42 ммоль), за допомогою способу, подібного до способу, описаного в прикладі 1 тп. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0) 6 рріт; 0,89 (ЗН, а, 9-7 Гц), 1,55-1,67 (4Н, т), 1,73-1,84 (1Н, т), 1,92-2,32 (7Н, т), 2,58-2,68 (2Н, т), 2,74-2,85 (2Н, т), 2,96-3,15 (4Н, т), 3,20-3,34 (2Н, т), 3,61 (ІН, а, уЧ-10 Гу), 4,00-4,08 (2Н, т), 4,18-4,27 (1Н, т), 5,74 (1Н, Біг 5), 7,29 (1Н, аа, ю-7, 9 Гц), 7,40- 7.44 (2Н, т). (02121 (Приклад 10) 2-(35,48)-1-Ч2-Хлор-6-(дифторметил)феніл)| метил)-3-(1- гексилпіперидин-4-іл)карбамоїл|-4-метилпіролідин-3-іл| оцтова кислота 0213) (Приклад 10а) 1-Гексилпіперидин-4-амін
Титульну сполуку одержували за допомогою способу, подібного до способу, описаного в патентному документі 052005/0222175 А1 та прикладах 4а та 46. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 ррт: 0,80 (ЗН, ї, 9-7 Гц), 1,05-1,45 (12Н, т), 1,73 (2Н, а, 9-6 Гу), 1,88 (2Н, 1, 9-6 Гу), 2,21 (2Н, да, 9-6, 8 Гу), 2,52-2,62 (1Н, т), 2,79 (2Н, а, 9-12 Гу) (0214) (Приклад 105) Метил-З-хлор-2-метилбензоат
Йодметан (1,96 мл, 31,5 ммоль) додавали до суміші З-хлор-2-метилбензойної кислоти (3,58
Г, 21 ммоль), карбонату калію (5,8 г, 42 ммоль) та М,М-диметилформаміду (35,9 мл) із наступним перемішуванням при кімнатній температурі протягом 18 годин та 30 хвилин. Воду та етилацетат додавали до реакційної рідини та екстрагували органічний шар. Органічний шар послідовно промивали насиченим водним розчином хлориду амонію та сольовим розчином та потім висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (розчинник для елюювання: гептан/етилацетат) із одержанням титульної сполуки (3,67 г, вихід: 9795). "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») 5 ррт; 2,60 (ЗН, 5), 3,91 (ЗН, 5), 7,13-7,21 (1Н, т), 7,50 (1Н, аа, 9-1, 8 Гщ), 7,70 (1Н, да, 9-1, 8 Гу). 02151) (Приклад 10с) Метил-2-(бромметил)-3-хлорбензоат
Суспензію метил-З-хлор-2-метилбензоату, одержаного в прикладі 1056 (1 г, 5,42 ммоль), тетрахлориду вуглецю (13,3 мл), М-бромсукциніміду (1,06 г, 5,96 ммоль) та пероксиду бензоїлу (3,5 мг, 0,0108 ммоль) нагрівали на масляній бані при 907С в умовах потоку азоту. Через три години та 45 хвилин завершували нагрівання та суміш розводили водою, етилацетатом та насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Органічний шар промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію, висушували над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували із одержанням титульної сполуки (1,43 г, вихід: 10090). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 рріт; 4,00 (ЗН, 5), 5,12 (2Н, 5), 7,32 (ІН, ї, 9-8 Гу), 7,58 (1Н, аа, 3-2, 8 Гц), 7,86 (ІН, да, 9-2, 8 Гу). (0216) (Приклад 104) (2-«Бромметил)-3-хлорфеніл| метанол
Дихлорметан (10 мл) додавали до метил-2-(бромметил)-3-хлорбензоату, одержаного в прикладі 10с (500 мг, 1,9 ммоль), 1,04 М розчин гідриду діїізобутилалюмінію/н-гексану (4,57 мл, 4,75 ммоль) додавали при -78"С із наступним перемішуванням протягом однієї години в атмосфері азоту. Додавали насичений водний розчин солі Рошеля та трет-бутилметиловий ефір із наступною екстракцією трет-бутилметиловим ефіром. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію та потім забезпечували проходження через силікагелеву подушку. Елюат концентрували із одержанням титульної сполуки (440 мг, вихід 98,3905). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 рріт; 1,82 (1Н, ї, 9-6 Гу), 4,78 (2Н, 5), 4,85 (2Н, а, 9-5 Гу), 7,25- (510) 7,28 (1Н, т), 7,31-7,40 (2Н, т).
Зо
І0217| (Приклад 10е) 2-(Бромметил)-3-хлорбензальдегід
Дихлорметан (15 мл) та діоксид марганцю (1,69 г, 19,4 ммоль) додавали до (2-(бромметил)-
З-хлорфеніл| метанолу, одержаного в прикладі 104 (440 мг, 1,87 ммоль), із наступним перемішуванням при кімнатній температурі протягом ночі. Далі додавали діоксид марганцю (1,2 г, 13,8 ммоль) із наступним нагріванням із перемішуванням при 40"С протягом 2,5 години.
Реакційну суміш фільтрували через целіт та промивали етилацетатом. Фільтрат концентрували при зниженому тиску та одержаний у результаті неочищений продукт очищували за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, розчинник для елюювання: гептан/етилацетат - 99/11 -» 90/10) із одержанням титульної сполуки (289 мг, вихід 66,2965). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 рріт; 5,13 (2Н, 5), 7,48 (1Н, 1, 9-8 Гц), 7,66 (1Н, аа, 9-1, 8 Гц), 7,77 (1Н, аа, 9-1, 8 Гу), 10,23 (1Н, 5). (0218) (Приклад 105) 2-(Бромметил)-1-хлор-3-(дифторметил)бензол
Дихлорметан (10 мл) додавали до 2-(бромметил)-З-хлорбензальдегіду, одержаного в прикладі 10е (289 мг, 1,24 ммоль), трифторид |біс(2-метоксиетил)аміно!| сірки (457 мкл, 2,48 ммоль) додавали при 0"С із наступним перемішуванням при кімнатній температурі протягом 1,5 години в атмосфері азоту. Насичений водний розчин бікарбонату натрію додавали при 0"С до реакційної суміші, яку екстрагували діетиловим ефіром. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію та потім концентрували. Одержаний у результаті неочищений продукт очищували за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, розчинник для елюювання: гептан/(етилацетат - 99/1 -» 95/5) із одержанням титульної сполуки (238,3 мг, вихід 75,2965). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 ррт; 4,74 (2Н, 5), 6,93 (ІН, ї, 9-55 Гц), 7,37 (ІН, ї, 9-8 Гц), 7,53 (2Н, 9-8 Гу).
І0219| (Приклад 109) (3К5,45К)-3-(2-(Трет-бутоксі)-2-оксоетилІ|-1-(2,6-дихлорфеніл)метилі|- 4-метилпіролідин-3-карбонова кислота 2095 гідроксид паладію (500 мг) додавали до розчину бензил-(3А5,45Н)-1-бензил-3-(2-(трет- бутоксі)-2-оксоетил|-4-метилпіролідин-3-карбоксилату, одержаного за допомогою способу, подібного до способу із прикладу 19 (8,35 г, 19,7 ммоль), у метанолі (200 мл) із наступним перемішуванням при кімнатній температурі протягом ночі в атмосфері водню. Реакційну суміш
Зо фільтрували та паладій на фільтрувальному папері ретельно промивали гарячою водою при 50"С. Фільтрат концентрували та ретельно азеотропно переганяли з метанолом та толуолом із одержанням білої твердої речовини (3,92 г). До нього додавали метанол (20 мл), 2,6- дихлорбензальдегід (5,54 г, 32,2 ммоль), оцтову кислоту (966 мкл, 16,1 ммоль) та триацетоксиборогідрид натрію (6,82 г,32,2 ммоль) із наступним перемішуванням при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш далі нагрівали з перемішуванням на гарячій водяній бані при 50"С протягом трьох годин. Нейтральний буфер |приготований із дигідрогенфосфату калію (13,65 г), додекагідрату гідрогенфосфату динатрію (71,6 г) та води (1,5 л)| та етилацетат додавали до реакційної суміші та відфільтровували тверду речовину. Тверду речовину на фільтрувальному папері промивали етилацетатом із одержанням титульної сполуки у вигляді білої твердої речовини. Фільтрат екстрагували етилацетатом та органічний шар потім висушували над сульфатом натрію, концентрували, очищували за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, розчинник для елюювання: метанол/етилацетат) та об'єднували із твердою речовиною на фільтрувальному папері з одержанням титульної сполуки (3,77 г, вихід 58295). "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») 5 рріт; 1,01 (ЗН, а, 9-7 Гу), 1,42 (9Н, 5), 2,09 (1Н, а, 9-16 Гу), 2,14- 2,24 (1Н, т), 2,62-2,69 (2Н, т), 2,99 (1Н, ї, 9-10 Гу), 3,02 (1Н, а, 9-10 Гу), 3,71 1Н, а, У-10 Гу), 4,08 (1Н, а, 9-12 Гу, 4,12 1Н, а, 9У-12 Гц), 7,21 (ІН, а, 9-8 Гу), 7,23 (1Н, а, 9-8 Гу), 7,37 (ІН, а, 3-8 Гу). (0220 (Приклад 10п) Трет-бутил-2-((35,48)-1-(2,6-дихлорфеніл)метилі|-3-(1- гексилпіперидин-4-іл)карбамоїл|-3-іл| ацетат 1-Гексилпіперидин-4-амін, одержаний у прикладі 10а (894 мг, 4,85 ммоль), триетиламін (1,04 мл, 7,46 ммоль), М,М-диметилформамід (10 мл) і РУВОР (2,52 г, 4,85 ммоль) додавали до (3А85,458)-3-(2-(трет-бутоксі)-2-оксоетилІ-1-(2,6-дихлорфеніл)метил)|-4-метилпіролідин-3- карбонової кислоти, одержаної в прикладі 1049 (1,5 г, 3,73 ммоль), із наступним перемішуванням при кімнатній температурі протягом ночі. Воду додавали до реакційної суміші, яку екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою та сольовим розчином і висушували над сульфатом натрію. Це концентрували та неочищений продукт очищували за допомогою колонкової хроматографії (МН-силікагель, розчинник для елюювання: етилацетат/гептан) із одержанням білої твердої речовини (1,85 г). Це розділяли на оптичні ізомери за допомогою бо НРГІ С (СНІКАГ РАК ДА (З см у діаметрі х 25 см), розчинник для елюювання: етанол/гексан - 6/94,
швидкість потоку: 20 мл/хв.) із одержанням хіральної форми, що відповідає піку з більш коротким часом утримання (875 мг).
Аналіз за допомогою НРІ С (Умови аналізу) Колонка: СНІКАСРАК ІА (виготовлена Оаїсе! Спетісаї Іпаивігієб5, а.) (0,46 см у діаметрі х 15 см), 40"С, елюент: гексан/етанол - 9/1 (об./06.), швидкість потоку: 1 мл/хв., виявлення: ОМ (210 нм). (Результат аналізу) Одержану в результаті хіральну форму аналізували при вищеописаних умовах аналізу із виявленням того, що час утримання складав 4,85 хвилини та енантіомерний надлишок складав »9995 ев. (022111 (Приклад 101) Трет-бутил-2-((35,48)-3-((1-гексилпіперидин-4-іл)укарбамоїл|-4- метилпіролідин-3-іл| ацетат
Метанол (10 мл) та 2095 гідроксид паладію (50 мг) додавали до 250 мг трет-бутил-2-((35,48)- 1-(2,6-дихлорфеніл)метил|-3-(1-гексилпіперидин-4-ілукарбамоїл|-4-метилпіролідин-З-ілі ацетату, одержаного в прикладі 100П, із наступним перемішуванням при кімнатній температурі протягом двох годин в атмосфері водню. Реакційну суміш фільтрували та фільтрат концентрували із одержанням титульної сполуки (180 мгГг). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 рріт; 0,85-0,90 (ЗН, т), 1,04 (ЗН, й, 9-6 Гц), 1,25-1,35 (5Н, т), 1,42 (9Н, 5), 1,78-2,10 (6Н, т), 2,26-2,50 (4Н, т), 2,88-3,05 (ЗН, т), 3,23 (1Н, а, 9-13 Гу), 3,29-3,54 (ВН, т), 3,55-3,67 (1Н, т), 4,17 (1Н, а, 9-13 Гц), 4,27-4,40 (1Н, Бі), 7,82-7,92 (1Н, Бі). (0222) (Приклад 101) Трет-бутил-2-(35,48)-1-Ц2-хлор-6-(дифторметил)феніл| метил)-3-((1- гексилпіперидин-4-іл)укарбамоїл|-4-метилпіролідин-3-іл| ацетат
М.,М-Диметилформамід (400 мкл), 2-(бромметил)-1-хлор-3-(дифторметил)бензол, одержаний у прикладі 101 (24,9 мг, 0,0976 ммоль), та карбонат калію (20,2 мг, 0,146 ммоль) додавали до трет-бутил-2-((35,48)-3-(1-гексилпіперидин-4-іл)укарбамоїл|-4-метилпіролідин-З-іл| ацетату, одержаного в прикладі 10ї (20 мг, 0,0488 ммоль), із наступним перемішуванням при кімнатній температурі протягом ночі. Етилацетат та воду додавали до реакційної суміші, яку екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином і висушували над сульфатом магнію. Це концентрували та одержаний у результаті неочищений продукт очищували за допомогою колонкової хроматографії (МН-силікагель, розчинник для елюювання:
Зо гептан/етилацетат - 98/2 -- 80/20) із одержанням титульної сполуки (14,4 мг, вихід 50,29605). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 ррт; 0,87-0,94 (6Н, т), 1,22-1,35 (6Н, т), 1,40 (ОН, 5), 1,40-1,49 (2Н, т), 1,68-1,76 (1Н, т), 1,77-2,12 (7/Н, т), 2,24-2,28 (2Н, т), 2,54 (1Н, а, 9-10 Гу), 2,59-2,63 (ІН, т), 2,74-2,88 (ЗН, т), 3,13 (1Н, а, 9У-16 Гц), 3,61 (1Н, а, У-10 Гц), 3,61-3,72 (1Н, т), 3,91 (1Н, а, 9-13 Гу), 3,95 (1Н, а, 9-13 Гу), 6,96 (1Н, її, 9-55 Гу), 7,35 (1Н, ї, 9-8 Гу), 7,54 (2Н, а, 9-8 Гу), 7,65 (1Н, а, 9-8 Гу). (0223 (Приклад 10кК) 2-І(35,48)-1-Ч2-хлор-6-(дифторметил)феніл) метил)-3-((1- гексилпіперидин-4-іл)карбамоїл|-4-метилпіролідин-3-іл| оцтова кислота
Титульну сполуку (13,9 мг, вихід 61,595) одержували із трет-бутил-2-(35,48)-1-Ц2-хлор-6- (дифторметил)феніл| метил)-3-(1-гексилпіперидин-4-ілукарбамоїл|-4-метилпіролідин-З-іл ацетату, одержаного за допомогою способу, подібного до такого із прикладу 10) (25 мг, 0,0428 ммоль), за допомогою способу, подібного до способу, описаного в прикладі 1п. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 ррт; 0,82-0,90 (ЗН, т), 0,93 (ЗН, а, 9-7 Гу), 1,23-1,34 (6Н, т), 1,52-1,64 (2Н, т), 1,76-1,98 (4Н, т), 2,22-2,44 (АН, т), 2,50-2,78 (5Н, т), 2,91 (1Н, 1, 9-8 Гу), 3,22- 3,35 (1Н, Біг), 3,36-3,43 (1Н, т), 3,70-3,82 (1Н, т), 3,92 (1Н, й, 9-14 Гу), 3,96 (1Н, а, 9-14 Гу), 7,21 (ІН, 9У-55 Гц), 7,30 (1Н, 1, 9-8 Гу), 7,48 (1Н, а, 9-8 Гу), 7,55 (1Н, а, 9У-8 Гц), 8,92-9,08 (1Н, бі). (0224) (Приклад 11) 2-(35,48)-3-4(1-Циклогекс-1-ен-1-ілметил)піперидин-4-іл| карбамоїл)-1- (2,6-дихлорфеніл)метил)|-4-метилпіролідин-3-іл| оцтова кислота
І0225| (Приклад 1Та) (35,4К)-3-(2-(Трет-бутоксі)-2-оксоетилІ|-1-(2,6-дихлорфеніл)метил|-4- метилпіролідин-3-карбонова кислота
Метанол (З мл), 2,6-дихлорбензальдегід (431 мг, 2,46 ммоль), оцтову кислоту (73,8 мкл, 1,23 ммоль) та триацетоксиборогідрид натрію (521 мг, 2,46 ммоль) додавали до (35,4ЕК)-3-(2-(трет- бутоксі)-2-оксоетил|-4-метилпіролідин-3-карбонової кислоти, одержаної за допомогою способу, подібного до такого із прикладу 1і (300 мг, 1,23 ммоль), із наступним перемішуванням при кімнатній температурі протягом двох днів. Воду додавали до системи, яку екстрагували етилацетатом, та органічний шар висушували над сульфатом натрію, та концентрували.
Одержаний у результаті неочищений продукт очищували за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, розчинник для елюювання: метанол/етилацетат) із одержанням титульної сполуки (180 мг). У той же час, після розділення водний шар концентрували та очищували за допомогою 005 колонкової хроматографії (розчинник для елюювання, бо метанол/вода) із одержанням /(35,4К)-3-(2-(трет-бутоксі)-2-оксоетил|-4-метилпіролідин-3-
карбонової кислоти (120 мг). Титульну сполуку (42,7 мг) одержували шляхом здійснення подібної реакції причому знову із використанням одержаного сировинного матеріалу, і об'єднували із першою титульною сполукою (180 мг).
Підтверджували, що "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) був таким же, що і ЯМР для сполуки, одержаної в прикладі 109. (0226| (Приклад 115) Трет-бутил-2-((35,48)-13-(1-циклогекс-1-ен-1-ілметил)піперидин-4-іл карбамоїл)-1-(2,6-дихлорфеніл)метил|-4-метилпіролідин-3-іл| ацетат
Титульну сполуку (274 мг, вихід 85,895) одержували із (35,4К)-3-(2-(трет-бутоксі)-2-оксоетил|- 1-(2,6-дихлорфеніл)метил|-4-метилпіролідин-3-карбонової кислоти, одержаної в прикладі 11а (222 мг, 0,55 ммоль), та 1-(циклогекс-1-ен-1-ілметил)піперидин-4-аміну, одержаного в прикладі 4р (150 мг, 0,772 ммоль), за допомогою способу, подібного до способу, описаного в прикладі 1К. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 рріт; 0,91 (ЗН, 4, 9-8 Гу), 1,31-1,50 (2Н, т), 1,42 (9Н, 5), 1,52-1,72 (БН, т), 1,81-2,12 (9Н, т), 2,55-2,70 (4Н, т), 2,75 (2Н, 5), 2,92 (1Н, ї, 9-10 Гц), 3,12 (1Н, а, 9У-16
Гц), 3,60-3,72 (2Н, т), 3,96 (2Н, 5), 5,54 (1Н, 5), 7,18 (ІН, 1, 9-8 Гц), 7,33 (2Н, а, 9-8 Гу), 8,09 (ІН, а,у-в Гц). (0227) (Приклад 11с) 2-((35,48)-3-1(1-Циклогекс-1-ен-1-ілметил)піперидин-4-іл| карбамоїл)-1- (2,6-дихлорфеніл)метил)|-4-метилпіролідин-3-іл| оцтова кислота
Титульну сполуку (169 мг, вихід 68,295) одержували із трет-бутил-2-(35,48)-13-(1-циклогекс- 1-ен-1-ілметил)піперидин-4-іл| карбамоїл)-1-(2,6-дихлорфеніл)метил|-4-метилпіролідин-З-іл ацетату, одержаного в прикладі 116 (274 мг, 0,474 ммоль), за допомогою способу, подібного до способу, описаного в прикладі 1 т. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 ррт; 0,89 (ЗН, й, 9-7 Гц), 1,56-1,75 (6Н, т), 1,78-1,94 (2Н, т), 2,00-2,26 (6Н, т), 2,36-2,48 (2Н, т), 2,60-2,64 (1Н, т), 2,68 (1Н, а, 9-10 Гу), 2,95-3,19 (6Н, т), 3,62 (1Н, а, 9-10 Гу), 3,68-3,80 (1Н, Бі), 3,99-4,07 (2Н, т), 5,76 (ІН, 5), 7,29 (ІН, ї, 9-8 Гц), 7,43 (2Н, а, 9-8 Гу). (0228) (Приклад 12) 2-((35,48)-1-Ц2-хлор-6-(дифторметил)феніл| метил)-3-(11-(циклогекс-1- ен-1-ілметил)піперидин-4-іл| карбамоїл)-4-метилпіролідин-3-іл| оцтова кислота
І0229| (Приклад 12а) Трет-бутил-4-(35,48)-3-(2-(трет-бутоксі)-2-оксоетил/|-1-Ц2-хлор-6- (дифторметил)феніл| метил)-4-метилпіролідин-3-амідо| піперидин-1-карбоксилат
Зо Трет-бутил-4-((35,48)-3-(2-(трет-бутоксі)-2-оксоетил|-4-метилпіролідин-3-амідо| піперидин-1- карбоксилат, одержаний у прикладі ЗБ (375 мг, 0,881 ммоль), розчиняли в М,М- диметилформаміді (7 мл). До нього додавали карбонат калію (304 мг, 2,2 ммоль) та 2- (бромметил)-1-хлор-3-(дифторметил)бензол, одержаний за допомогою способу, подібного до такого із прикладу 107 (450 мг, 1,76 ммоль), та суміш нагрівали на масляній бані при 457С протягом двох годин. Реакційну суміш розділяли між етилацетатом та насиченим водним розчином хлориду амонію. Відокремлений органічний шар промивали три рази насиченим водним розчином хлориду амонію, висушували над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (силікагель, розчинник для елюювання: гептан/етилацетат) із одержанням титульної сполуки (332 мг, вихід: 62,890). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 рріт; 0,92 (ЗН, а, 9-7 Гц), 1,13-1,74 (ЗН, т), 1,39 (9Н, 5), 1,49 (9Н, 5), 1,75-1,87 (ІН, т), 2,00 (1Н, а, 9-16 Гц), 2,04-2,15 (1Н, т), 2,52 (1Н, а, 9-10 Гу), 2,56-2,83 (ЗН, т), 2,86 (ІН, ї, 9-10 Гу), 3,12 (1Н, а, 9-10 Гу), 3,57 (1Н, а, 9У-10 Гц), 3,80-4,16 (ЗН, т), 3,90 (1Н, а, 9-13 Гц), 3,96 (1Н, а, 9-13 Гц), 6,93 (1Н, 1, 9-55 Гц), 7,37 (1Н, 1, 9-8 Гц), 7,55 (2Н, а, У-8 Гц), 7,77 (ІН, а, 9-8 Гу). 02301 (Приклад 125) 2-(35,48)-1-Ч2-Хлор-6-(дифторметил)фенілі| метил)-3-(11-(циклогекс-1- ен-1-ілметил)піперидин-4-іл| карбамоїл)-4-метилпіролідин-3-іл| оцтова кислота
Трет-бутил-4-((35,48)-3-(2-(трет-бутоксі)-2-оксоетил|-1-Ч2-хлор-6-(дифторметил)феніл) метил)-4-метилпіролідин-3-амідо| піперидин-1-карбоксилат, одержаний у прикладі 12а (332 мг, 0,553 ммоль), розчиняли в дихлорметані (3,0 мл), до нього додавали трифтороцтову кислоту (3,0 мл) та суміш потім витримували при кімнатній температурі. Через дві години та 30 хвилин реакційну рідину концентрували та двічі азеотропно переганяли з дихлорметаном з одержанням проміжного продукту. 186 мг одержаного в результаті проміжного продукту (372 мг) розчиняли в тетрагідрофурані (5 мл), додавали триетиламін (116 мкл, 0,831 ммоль) та циклогекс-1-ен-1- карбальдегід (91,5 мг, 0,831 ммоль) та суміш витримували при кімнатній температурі. Через 30 хвилин до неї додавали триацетоксиборогідрид натрію (176 мг, 0,831 ммоль) та суміш перемішували при кімнатній температурі. Через 10 годин та 50 хвилин суміш концентрували.
Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (005, розчинник для елюювання: вода/метанол) із одержанням титульної сполуки (80 мг) у вигляді білої твердої (516) речовини.
"Н-ЯМР (400 МГц, СОзОБ) 5 рріт; 0,90 (ЗН, а, 9-7 Гу), 1,57-1,75 (6Н, т), 1,83-1,96 (2Н, т), 2,02-2,13 (4Н, т), 2,15-2,27 (1Н, т), 2,27 (1Н, а, 9-16 Гу), 2,46-2,65 (ЗН, т), 2,61 (1Н, а, У-10 Гу), 2,95 (1Н, 1, 9-9 Гу), 2,97 (1Н, а, 9-16 Гу), 3,03-3,16 (2Н, т), 3,20-3,27 (2Н, т), 3,50 (1Н, а, 9-10
Гц), 3,74-3,83 (1Н, т), 3,98 (1Н, а, 9-13 Гу), 4,02 (1Н, а, 9-13 Гц), 5,78-5,86 (1Н, Б), 7,26 (ІН, ї, 9-55 Гц), 7,42 (1Н, 1, 9-8 Гу), 7,60 (2Н, а, 9-8 Гц). 02311 (Приклад 13) 2-(35,48)-1-Ц2-Хлор-6-(дифторметил)фенілі| метил)-3-11-(циклопент-1- ен-1-ілметил)піперидин-4-іл| карбамоїл)-4-метилпіролідин-3-іл| оцтова кислота
Титульну сполуку (76 мг) одержували способом, подібним способу, описаному в прикладі 1260, з використанням проміжного продукту, одержаного в прикладі 126 (186 мг), тациклопент-1- ен-1-карбальдегіда, одержаного в прикладі 7а (79,9 мг, 0,831 ммоль). "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОБ) 5 рріт; 0,90 (ЗН, а, 9-7 Гу), 1,58-1,75 (2Н, т), 1,80-2,00 (4Н, т), 2,15-2,27 (ІН, т), 2,47 (ІН, а, 9-16 Гу), 2,32-2,42 (АН, т), 2,46-2,65 (ЗН, т), 2,62 (1Н, а, У-10 Гу), 2,95 (1Н, 1, 9-9 Гу), 2,99 (ІН, а, 9У-16 Гу), 3,03-3,16 (2Н, т), 3,36-3,43 (2Н, т), 3,51 (1Н, а, 9-10
Гу), 3,73-3,82 (1Н, т), 3,98 (1Н, а, 9У-13 Гу), 4,03 (1Н, а, 9-13 Гу), 5,78-5,83 (1Н, рі), 7,2511Н, 1, 15. 9-55 Гц), 7,43 (1Н,1, 9-8 Гу), 7,61 (2Н, а, 9-8 Гц). (02321 (Приклад 14) 2-(35,48)-1-Ч2-Хлор-6-(дифторметил)феніл)| метил)-3-111- (циклогексилметил)піперидин-4-іл| карбамоїл)-4-метилпіролідин-3-іл| оцтова кислота (0233) (Приклад 14а) 1-"Циклогексилметил)піперидин-4-амін
Титульну сполуку одержували за допомогою способу, подібного способу, описаному в патентному документі 052005/0222175 А1 та прикладах 4а та 46. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз») 6 ррт: 0,77-0,87 (2Н, т), 1,11-1,49 (ВН, т), 1,61-1,80 (5Н, т), 1,97 (2Н, 9-12 Гу), 2,14 (2Н, а, 9У-7 Гц), 2,50-2,64 (1Н, т), 2,96 (2Н, а, 9-12 Гц). (0234) (Приклад 145) Трет-бутил-2-(35,48)-1-бензил-3-(11-(циклогексилметил)піперидин-4-іл карбамоїл)-4-метилпіролідин-3-іл| ацетат
Титульну сполуку (250 мг, вихід: 81,495) одержували із (35,4К)-1-бензил-3-(2-(трет-бутоксі)-2- оксоетил|-4-метилпіролідин-3-карбонової кислоти, одержаної в прикладі 1) (200 мг, 0,6 ммоль), та 1-(циклогексилметил)піперидин-4-аміну, одержаного в прикладі 14а (141 мг, 0,72 ммоль), за допомогою способу, подібного до способу, описаного в прикладі 1К. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 ррт; 0,80-0,98 (2Н, т), 0,92 (ЗН, й, 9-7 Гу), 1,07-2,15 (17Н, т), 1, 58 (9Н, 5), 1,95 (ІН, а, 9-16 Гу), 2,10 (1Н, а, 9-7 Гу), 2,36 (ІН, 4, 9-10 Гу), 2,55-2,83 (4Н, т), 3,08 (ІН, а, 9-16 Гу), 3,59 (ІН, а, 9-10 Гу), 3,63-3,77 (1Н, т), 3,64 (1Н, й, 9-13 Гц), 3,69 (1Н, а, 9У-13
Гц), 7,21-7,36 (5Н, т), 8,56 (1Н, а, 9У-8 Гу). 02351 (Приклад 14с) Трет-бутил-2-(35,48)-1-Ц2-хлор-6-(дифторметил)феніл| метил)-3-(11- (циклогексилметил)піперидин-4-іл| карбамоїл)-4-метилпіролідин-3-іл| ацетат
Титульну сполуку (198 мг, вихід: 67,995) одержували із трет-бутил-2-((35,48)-1-бензил-3-/1- (циклогексилметил)піперидин-4-іл| карбамоїлІ-4-метилпіролідин-З-іл| ацетату, одержаного в прикладі 145 (250 мг, 0,489 ммоль), та 2-(бромметил)-1-хлор-3-(дифторметил)бензолу, одержаного за допомогою способу, подібного до такого із прикладу 10 (250 мг, 0,978 ммоль), за допомогою способу, подібного до способу, описаного в прикладі 11. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 ррт; 0,78-0,97 (2Н, т), 0,91 (ЗН, а, 9-7 Гу), 1,08-2,13 (18Н, т), 1,40 (9Н, 5), 2,00 (1Н, а, 9-17 Гу), 2,05 (1Н, й, 9-7 Гц), 2,54 (1Н, а, 9-10 Гу), 2,61 (1Н, ад, 9-6, 10
Гц), 2,66-2,77 (2Н, т), 2,85 (1Н, ї, 9-10 Гц), 3,60 (1Н, а, 9-17 Гц), 3,58-3,72 (1Н, т), 3,92 (ІН, а, 3-13 Гу), 3,96 (1Н, а, 9-13 Гу), 6,97 (1Н, її, 9-55 Гу), 7,36 (1Н, її, 9-8 Гц), 7,51-7,58 (2Н, т), 7,62 (ІН, а, 9-8 Гу). (0236) (Приклад 14а) 2-(35,48)-1-Ч2-Хлор-6-(дифторметил)феніл| метил)-3-(Ц1- (циклогексилметил)піперидин-4-іл| карбамоїл)-4-метилпіролідин-3-іл| оцтова кислота
Титульну сполуку (140 мг, вихід: 79,895) одержували із трет-бутил-2-(35,48)-1-Ц2-хлор-6- (дифторметил)феніл| метил)-3-111-(циклогексилметил)піперидин-4-іл| карбамоїл)-4- метилпіролідин-3-іл| ацетату, одержаного в прикладі 14с (194 мг, 0,325 ммоль), за допомогою
БО способу, подібного способу, описаному в прикладі 1 п. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОБ) 5 рріт; 0,90 (ЗН, а, 9-7 Гц), 0,93-1,06 (2Н, т), 1,16-1,40 (4Н, т), 1,62-1,83 (8Н, т), 1,85-1,98 (2Н, т), 2,17-2,28 (1Н, т), 2,29 (1Н, а, 9-16 Гу), 2,41-2,50 (1Н, т), 2,56-2,80 (4Н, т), 2,90-2,99 (2Н, т), 3,10-3,25 (2Н, т), 3,49 (1Н, а, 9-10 Гу), 3,76-3,86 (1Н, т), 3,97 (ІН, а, 9-13 Гу), 4,01 (1Н, а, 9-13 Гу), 7,28 (ІН, 1, 9-55 Гц), 7,42 (ІН, 1, 9-8 Гц), 7,56-7,63 (2Н, т).
І0237| (Еталонний приклад 1) 1,3-дибензил-(385,45Н)-3-(2-(трет-бутоксі)-2-оксоетил|)-4- метилпіролідин-1,3-дикарбоксилат (0238) (Еталонний приклад Та) (3К5,45К)-3-(2-(Трет-бутоксі)-2-оксоетил|-4-метилпіролідин-
З-карбонова кислота 60 44,7 Г (4-метоксифеніл)метил-(3А5,45Н)-1-бензил-3-(2-(трет-бутоксі)-2-оксоетил|-4-
метилпіролідин-З3-карбоксилату одержували за допомогою способу, подібного способу, описаному в прикладах 2е - 29. Частина цієї сполуки (20 г, 44,1 ммоль) розчиняли в метанолі (316 мл), додавали 1095 Ра/С (3,93 г) та атмосферу заміняли газоподібним воднем. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, та потім перемішували з додаванням теплої води (36"С, 160 мл) протягом 30 хвилин, та осаджену тверду речовину розчиняли. Ра/С відфільтровували, фільтрат потім концентрували, так що залишалося від приблизно 20 до 40 мл води, та додавали метанол (80 мл) до мутного залишку, що містить воду, який перемішували протягом 30 хвилин. Осаджену тверду речовину відфільтровували (партія А). "Н-ЯМР для партії
А показаний нижче.
Партію В одержували за допомогою подібного способу з використанням ((4- метоксифеніл)метил-(385,45Н)-1-бензил-3-(2-(трет-бутоксі)-2-оксоетил|-4-метилпіролідин-3- карбоксилату (21 г, 46,3 ммоль). Після підтвердження того, що "Н-ЯМР для партії В був таким же, що і "Н-ЯМР для партії А, партію А і партію В об'єднували та висушували з одержанням титульної сполуки (9,91 г). "Н-ЯМР (400 МГц, 020) 5 рріт; 0,97 (ЗН, а, 9-6 Гц), 1,42 (9Н, 5), 2,12-2,24 (1Н, т), 2,29 (ІН, а, 9-17 Гу), 2,93 (1Н, а, 9-17 Гу), 3,04 (1Н, ї, 9-12 Гу), 3,18 (ІН, а, 9-12 Гу), 3,49 (1Н, аа, 9-8, 12
Гц), 4,03 (ІН, а, 9-12 Гу).
І0239| (Еталонний приклад 15) (3Е5,45К)-1-КБензилокси)карбоніл|-3-(2-(трет-бутоксі)-2- оксоетил|-4-метилпіролідин-3-карбонова кислота 2 М водний розчин гідроксиду натрію (20,2 мл) додавали до суміші (3К5,45К)-3-(2-(трет- бутоксі)-2-оксоетил|-4-метилпіролідин-3-карбонової кислоти, одержаної в еталонному прикладі 1а (9,84 г, 40,5 ммоль), ацетону (39 мл) та води (49 мл) з перемішуванням при охолодженні льодом (0-17) та реакційну суміш розчиняли шляхом перемішування протягом 45 хвилин.
Бензилхлорформіат (6,35 мл, 44,5 ммоль) та 2 М водний розчин гідроксиду натрію (22,3 мл) одночасно додавали по краплях до реакційної суміші при внутрішній температурі, що складає 3,5"С або нижче, з перемішуванням при охолодженні льодом (0-12) протягом 20 хвилин.
Реакційну рідину перемішували на льодяній бані та забезпечували поступове повернення до кімнатної температури. Це перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. 1 М водний розчин гідроксиду натрію (10 мл) додавали до реакційної рідини з перемішуванням при
Зо охолодженні льодом (внутрішня температура: приблизно 1572) і суміш доводили до рН 12.
Забезпечували повернення реакційної рідини до кімнатної температури та три рази промивали шляхом додавання етилового ефіру. Водний шар доводили до рН 2-3 шляхом послідовного додавання 2 М водного розчину соляної кислоти (20,2 мл) та 1 М водного розчину соляної кислоти (13 мл) з перемішуванням при охолодженні льодом (внутрішня температура: 5"С або нижче). Забезпечували повернення водного шару до кімнатної температури та три рази екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином та потім висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Залишок розчиняли в етилацетаті, чотири рази промивали водою та потім сольовим розчином, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували із одержанням титульної сполуки (14,53 г, вихід: 95,1965). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 рріт; 1,02 (ЗН, 1, 9-8 Гу), 1,42 (9Н, 5), 2,14-2,22 (1Н, т), 2,27 (1Н, а, 9-17 Гц), 3,04 (ІН, ад, 9-5, 17 Гу), 3,12-3,19 (1Н, т), 3,35 (1Н, да, 9-7, 12 Гц), 3,65-3,72 (1Н, т), 4,29 (1Н, аа, д-7, 12 Гц), 5,09-5,19 (2Н, т), 7,26-7,38 (БН, т).
І0240| (Еталонний приклад 1с) 1,3-Дибензил-(385,45Н)-3-(2-(трет-бутоксі)-2-оксоетил|-4- метилпіролідин-1,3-дикарбоксилат
Бромистий бензил (4,48 мл, 37,7 ммоль) додавали до суміші (325,45К)-1-
Кбензилокси)карбоніл|-3-(2-(«трет-бутоксі)-2-оксоетил|-4-метилпіролідин-З-карбонової кислоти, одержаної в еталонному прикладі 16 (14,5 г, 38,5 ммоль), карбонату калію (10,6 г, 77 ммоль) та
М,М-диметилформаміду (50 мл) з перемішуванням при охолодженні льодом (внутрішня температура: 3-7"С) та суміш перемішували протягом однієї години, забезпечували повернення до кімнатної температури та перемішували протягом ночі. Воду додавали до реакційної рідини, яку три рази екстрагували етилацетатом. Органічні шари об'єднували, послідовно промивали насиченим водним розчином хлориду амонію (п'ять раз), водою (двічі) і сольовим розчином і потім висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували із одержанням титульної сполуки (17,67 г, вихід: 98,290). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІіз) 5 ррт; 0,84-0,89 (ЗН, т), 1,36-1,39 (9Н, т), 2,09-2,18 (1Н, т), 2,24 (ІН, аа, 9-3, 17 Гц), 3,04-3,13 (2Н, т), 3,35 (1Н, ад, 9-8, 12 Гі), 3,59-3,68 (1Н, т), 4,932 (ІН, ї, у12 Гу), 5,06-5,20 (4Н, т), 7,29-7,36 (ТОН, т).
І0241| (Еталонний приклад 2) (35,4К)-3-(2-«Трет-бутоксі)-2-оксоетил|-4-метилпіролідин-3- 60 карбонова кислота
(0242| (Еталонний приклад 2а) (-)-Дибензоїл-І -тартрат (4-метоксифеніл)метил-(З3А,4НА)-1- бензил-4-метилпіролідин-З-карбоксилату (4-Метоксифеніл)метил-(З3А5,485)-1-бензил-4-метилпіролидин-3-карбоксилат, окремо одержаний за допомогою способу, подібного до способу, описаного в прикладі 21 (1000 мг, 2,946 ммоль), розчиняли в метилізобутилкетоні (4 мл), та додавали (-)-дибензоїл-І -винну кислоту (1055 мг), та розчиняли. Кристали, одержані з (4-метоксифеніл)метил-(З3А5,485)-1-бензил-4- метилпіролідин-3-карбоксилату, окремо одержаного за допомогою способу, подібного до такого із прикладу 21, та (-)-дибензоїл-І| -винну кислоту додавали до одержаного в результаті розчину в якості кристалів-затравок, та одержаний у результаті осад відфільтровували з одержанням титульної сполуки (757 мг, вихід: 36,895). Етанол (3,02 мл) додавали до 755 мг одержаної в результаті твердої речовини, яку нагрівали та розчиняли, та потім додавали трет- бутилметиловий ефір (6,04 мл). Одержаний у результаті осад відфільтровували з одержанням титульної сполуки (658 мг, вихід: 87,2905) у вигляді кристалів. (4-Метоксифеніл)метил-(З3А5,485)-1-бензил-4-метилпіролидин-3-карбоксилат, окремо одержаний за допомогою способу, подібного до способу, описаного в прикладі 21 (150,0 г, 441 ммоль), розчиняли в метилізобутилкетоні (600 мл), та додавали (-)-дибензоїл-І| -винну кислоту (157,0 г), та розчиняли з перемішуванням. (4-Метоксифеніл)метил-(ЗА,4А)-1-бензил-4- метилпіролідин-З-карбоксилат-(-)-дибензоїл-І -тартрат, одержаний за допомогою способу, описаного в попередньому абзаці, додавали до одержаного в результаті розчину в якості кристалів-затравок (7,5 мг) із наступним перемішуванням протягом 18 годин та 18 хвилин.
Осаджену тверду речовину відфільтровували та промивали метилізобутилкетоном (150 мл).
Одержану в результаті тверду речовину висушували при зниженому тиску при 50" з одержанням титульної сполуки (152,07 г, вихід: 49,4965). Етанол (600 мл) додавали до 150,00 г одержаної в результаті твердої речовини, яку нагрівали до 80"С з перемішуванням, та підтверджували розчинення твердої речовини, після чого нагрівання зупиняли. Через п'ятдесят дев'ять хвилин після зупинки нагрівання додавали трет-бутилметиловий ефір (300 мл) протягом дев'яти хвилин; через додаткові шість хвилин додавали кристали-затравки (5 мг). Через 12 хвилин трет-бутилметиловий ефір (900 мл) додавали протягом двох годин та 38 хвилин з наступним перемішуванням протягом додаткових 10 годин та 43 хвилин. Осаджену тверду
Зо речовину відфільтровували та промивали сумішшю етанолу та трет-бутилметилового ефіру (75 мл ж 150 мл). Одержану в результаті тверду речовину висушували при зниженому тиску при 50"7С з одержанням титульної сполуки (106,40 г, вихід: 70,9905). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 5 ррт; 1,05 (ЗН, й, 9У-6 Гу), 2,32-2,45 (2Н, т), 2,64-2,78 (1Н, т), 2,92-3,12 (ЗН, т), 3,75 (ЗН, 5), 3,80-3,94 (2Н, т), 5,04 (2Н, ай, 9-12, 16 Гу), 5,77 (2Н, 5), 6,90-6,96 (2Н, т), 7,26-7,38 (7Н, т), 7,52-7,58 (АН, т), 7,66-7,72 (2Н, т), 7,95-8,05 (2Н, т).
Аналіз за допомогою НРІ С (Умови аналізу) Колонка: СНІКАГСЕЇ 0-Н (виготовлена ОаїсеІ! Спетіса! Іпдивійев, Ца.) (0,46 см у діаметрі х 25 см), елюент: гексан/етанол/діеєтиламін - 850/150/1 ( об./об./об.), швидкість потоку: 1 мл/хв., виявлення: ОМ (226 нм). (Результат аналізу) Одержану в результаті титульну сполуку аналізували при вищеописаних умовах аналізу та спостерігали пік при часі втримання, що складає 8,62 хвилини (енантіомерний надлишок: 98,095 ее), та пік при часі втримання, що складає 10,9 хвилини.
І0243| (Еталонний приклад 2Б) (4-Метоксифеніл)метил-(ЗА,48)-1-бензил-4-метилпіролідин-
З-карбоксилат
Етилацетат (900 мл) додавали до (-)-дибензоїл-І -тартрату (4-метоксифеніл)метил-(ЗА,4НА)- 1-бензил-4-метилпіролідин-3-карбоксилату, одержаного в еталонному прикладі 2а (104,0 г), та додавали 1 М водний розчин гідроксиду натрію (600 мл) з перемішуванням. Водний шар видаляли та органічний шар двічі промивали водою (100 мл, 50 мл). Одержаний у результаті органічний шар концентрували при зниженому тиску при 50"С з одержанням титульної сполуки (49,8 г, вихід: 98,5905). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз») 5 ррт; 1,12 (ЗН, а, 9-7 Гу), 2,19 (1Н, ад, 9-6, 9 Гц), 2,44-2,62 (2Н, т), 2,73-2,84 (2Н, т), 2,85-2,92 (1Н, т), 3,55 (1Н, а, 9У-13 Гц), 3,63 (1Н, а, 9У-13 Гц), 3,81 (ЗН, 5), 5,02-5,10 (2Н, т), 6,85-6,90 (2Н, т), 7,21-7,33 (7Н, т). (0244| (Еталонний приклад 2с) (35,4К)-3-(2-«Трет-бутоксі)-2-оксоетил|-4-метилпіролідин-3- карбонова кислота
Тетрагідрофуран (200 мл) додавали до (4-метоксифеніл)метил-(ЗН,4Н8)-4-метилпіролідин-3- карбоксилату, одержаного в еталонному прикладі 25 (29,50 г, 87 ммоль), з наступним азеотропним сушінням. Далі додавали тетрагідрофуран (200 мл) із наступним азеотропним сушінням. Тетрагідрофуран (400 мл) додавали до цього продукту, який охолоджували на бані із бо сухим льодом та етанолом, та розчин діїзопропіламіду літію/н-гексан-тетрагідрофурану (129 мл,
Зб
1,11 М, 144 ммоль) додавали протягом 27 хвилин. Через 30 хвилин розчин трет-бутилового бромацетату (21,20 г, 144 ммоль) у тетрагідрофурані (30 мл) додавали протягом семи хвилин.
Через 39 хвилин додавали 2095 водний розчин хлориду амонію (440 мл) та далі додавали етилацетат (440 мл) для здійснення екстракції. Одержаний у результаті органічний шар двічі промивали водою (60 мл, 60 мл) та концентрували при зниженому тиску при 30"С. Метанол (150 мл) та гідроксид паладію (885 мг) додавали до одержаного в результаті концентрату з наступним перемішуванням при тиску водню (0,35 МПа) протягом семи годин та 20 хвилин.
Воду (200 мл) та тетрагідрофуран (100 мл) додавали до реакційної рідини з наступною фільтрацією та каталізатор послідовно промивали метанолом (50 мл) та водою (50 мл х г).
Промивні води з фільтра концентрували при зниженому тиску при 50"С, одержаний у результаті водний шар промивали трет-бутилметиловим ефіром (100 мл) та водний шар після промивання концентрували при зниженому тиску при 50"С. Метанол (150 мл) додавали до одержаного в результаті залишку, та суміш обробляли ультразвуком, та потім фільтрували. Одержану в результаті тверду речовину висушували при зниженому тиску при 50"7С з одержанням титульної сполуки (8,16 г, вихід: 38,5905). "Н-ЯМР (400 МГц, 020) 5 рріт; 1,00 (ЗН, а, 9-7 Гц), 1,45 (9Н, 5), 2,16-2,28 (1Н, т), 2,33 (ІН, й, 9у17 Гу), 2,97 (1Н, а, 9-17 Гу), 3,08 (1Н, 1, 9-12 Гц), 3,22 (ІН, а, 9-12 Гц), 3,50-3,58 (1Н, т), 4,07 (ІН, а, 9-12 Гу).
І0245| (Еталонний приклад 3) ЄЕтанольний сольват /(К)-(-)-1,1"-бінафтил-2,2'- діілгідрогенфосфату (35,4К)-3-(2-(трет-бутоксі)-2-оксоетил|-4-метилпіролідин-3-карбонової кислоти (3А85,458)-3-(2-(трет-бутоксі)-2-оксоетил|-4-метилпіролідин-3-карбонову кислоту, одержану за допомогою способу, подібного такому з еталонного прикладу Та (500 мг), (К)-(-)-1,1- бінафтил-2,2'-діілгідрогенфосфат (359 мг), етанол (10,0 мл) та воду (10,0 мл) послідовно додавали в 50 мл круглодонну колбу з наступним перемішуванням при кімнатній температурі протягом приблизно 22 годин. Осаджену тверду речовину збирали за допомогою фільтрації та промивали сумішшю 1:1 етанолу-води (2 мл). Вологий продукт висушували при зниженому тиску при 407"С протягом приблизно однієї години з одержанням титульної сполуки (269 мг, вихід: 20,5965).
Коо) "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) 6 рріт:0,88 (ЗН, й, 9-7 Гц), 1,06 (ЗН, 1, 9-7 Гц), 1,38 (9Н, 5), 2,09- 2,16 (1Н, т), 2,44 (1Н, а, 9-18 Гу), 2,74 (ІН, ї, 9-12 Гу), 2,87 (1Н, а, 9-18 Гу), 3,11 (1Н, а, 9-12
Гу), 3,41-3,47 (2Н, т), 3,81 (ІН, 4, 9-12 Гу), 4,36 (1Н, її, 9-5 Гу), 7,21 (2Н, а, 2-9 Гц), 7,28-7,31 (2Н, 9-8 Гу), 7,38-7,45 (4Н, т), 8,02 (4Н,1, 9-8 Гц). 8,85 мг вищезгаданої білої твердої речовини зважували в скляну посудину із кришкою, що закручується. До нього додавали 0,2 мл води МіїЇйд та 0,8 мл 99,595 етанолу. Згодом, усе це нарівно розділяли на три порції в 1,5 мл флакони для /СМ5, та флакони вільно закривали кришками та витримували при кімнатній температурі. Через дев'ять днів у флаконах спостерігали обложені кристали. Здійснювали експеримент із рентгеноструктурним аналізом за допомогою К-АХІЗ КАРІЮ ІІ (КідаКи Согрогайоп) з використанням одержаних у результаті монокристалів (0,40 х 0,40 х 0,06 мм). Кристалографічні дані та результати структурного аналізу показано в таблиці 1, та дані атомних координат показано в таблицях 2-4. Дійсну структуру титульної сполуки визначали виходячи із таких результатів.
Таблиця 1 11111111 о-лоовАСС2ЮшС 111111111111111111111опсе23829903А1 11111111 в-во ількість унікальних відображень
Таблиця 1
В-фактор (І » 20 (І)
Таблиця 2 1 Г11111х11117111111111и2и11117777171717111 у 1111111 бравно 06 | 0324103) | 0музь(3) | 00789042). | 58) 08 | бегво(г) | 0316703) | 03430) | 4300) 09 | о деБ2(3) | 0042863) | 003000) | 530)
Таблиця 2 1 Г11111х1111711111111112и11117777171717111у 111111 бравно
Таблиця З
Таблиця З
Нн5 | 04183 | 03988. | 00883 | 966 з но | -000604 | бле | 005420 | 6007
Таблиця 4 ін | 77 оліво | 7 06728. | 0835 | 660 247"
Таблиця 4
НбОА 01278 0,0136 0,5177 нвОов 0,1754 0,0656 0,5759 нвоС 0,2241 -0,0506 0,5505
НвгА 0,3110 0,1922 0,2570 нв2гв 0,3190 01250 0,1995 нв2гс 0,3813 0,0759 0,2548
НбЗА 0,2688 -0,1136 0,2050 нНеЗВ 0,1821 -0,1466 02443 неЗс 0,2981 -0,1297 0,2700
НбаА 0,1146 0,1581 0,2229 10,35 нвав 0,0701 0,0253 0,2250 10,35 нвас 0,1370 0,0633 0,1764 10,35
І0246| Дійсні структури сполук із прикладів 1-14 визначали та називали виходячи з інформації, одержаної в еталонному прикладі 3.
І0247| Структурні формули сполук із прикладів 1-8 є наступними.
ЇХімічна формула 13) но
ЖеО а ри и ни ЧИ ше со че У-Е
Ай ( рей то іІрнкладі
Удральний, стереохімію не визначали но -о
На, м о ше отв К ТУ
ОН не 4 і Й х ві т вай т Е
Приклал 2 но, рт, не 4 о
Й НА уяк
Санні см и ри с у;
ОТО,
Приклад 3,4 та 5 но
Мо
АНІ
АК й НМ М
Є Ї М Часенсой ура
Ай І: зу тен З
Приклал б но хо нс 4 о
АК я
С НМ їх як
М о пл и 1 З і ро о ШЕ с г. іірнклалї но
Яко
НС, М їй я ії я с в их
ОА нМ- М- бо ше ди и ц | КО ) дО в
Її р -- В,
Приклал 5 (0248) Структурні формули сполук із прикладів 9-14 є наступними.
ЇХімічна формула 14) на -о гли
Нас, що НЯ нний и р / ч я Я соя
Ей У НМ і, ! і і т У ж М зах ху п і рц зд Кі ірнклал ?
НО уко не 4 5 що ї; : і и
ОУН
С М для длянння ї У
Ай ; до м що Нед ет Осн Ез іриклад 10 но уко -е а
НЄ, о
Ї х ча 4 ак
КА НМ МА
СМ Манн р і У
Й Мои х й ще
Понклад 11 но
Нас, у ?
Ки
ЕД НН М ж т А себсм че дич й 4 ї І:
Її Що С вра
ТОНЕ, іІрнклал 17 но - у / нс, 4 ит «о Я ит,
ОА НМ с "М й у Й хо
Ї Ї аз і ї х ни ТОНЕ,
Приклал 13 но --о нс, / о й Твен м Се мак
ОУнк- 0 М-
ФІ Й Мн нта
Ї ї ' У до КО 7 НЕ;
Приклал 14 (0249) (Тестовий приклад 1) Інгібування міграції клітин в аналізі індукованого фракталкіном хемотаксису (1) Спосіб
Інгібуючі ефекти сполук із прикладів на індуковану фракталкіном міграцію клітин досліджували із використанням клітин В300, трансфікованих СХЗСКІ1.
Після врівноваження планшета Тгапзм'еї! (24-лункові блоки, розмір пор: 5 мкм, виготовлений
Соптіпод Іпсогрогагед) розчин фракталкіну (0,3 нМ, виготовлений КО Зузіетв, Іпс.) додавали в нижні лунки. Клітини ВЗ0О0, що експресують СХЗСМ1, які попередньо інкубували із тестовою сполукою (0,001, 0,003, 0,01 або 0,03 мкМ) протягом 30 хвилин, поміщали в лунки верхнього шару із наступним інкубуванням в умовах 595 СО» протягом 3,5 години при 37"С. Кількість клітин, що мігрували в нижні лунки, оцінювали із використанням СеїТШег (виготовленого
Рготеда Согрогаїоп).
Інгібуючу норму тестової сполуки щодо індукованої фракталкіном міграції клітин підраховували за допомогою наступної формули, де ІА| являє собою кількість клітин, що мігрували, у присутності як фракталкіну, так і тестової сполуки, ІВ) являє собою кількість клітин, що мігрували, у присутності фракталкіну та у відсутності тестової сполуки, та |С)| являє собою кількість клітин, що мігрували, у відсутності як фракталкіну, так і тестової сполуки; 5095 інгібуючу концентрацію (ІСво) розраховували виходячи із інгібуючої норми.
Інгібуюча норма (95) - 1-(А-СУ(В-С)У х 100 0250) (2) Результати
Результати цього тестового прикладу показані в наступній таблиці.
Таблиця 5
Прикладїїї//-/-:/ | 76
Прикладдї2 //-:/// | 6 7
І0251| («Тестовий приклад 2) Зниження втрати маси тіла у моделі коліту, індукованого трансплантацією Т клітин (1) Спосіб
Із використанням 5СІО-мишей із індукованим колітом, яким уводили СО4-позитивні клітини
СОр45АВ-підп, виділені зі спленоцитів мишей ВАЇВ/с, оцінювали ефективність сполук із прикладів за змінами маси тіла. Експеримент здійснювали протягом 31 дня. У день 1 СО4- позитивні клітини СО45ЕВ-підп, виділені із селезінки мишей ВАЇВ/сС (5 х 109 клітин/миша),
уводили внутрішньовенно ЗСІЮО-мишам. Від дня 16 до дня 31 сполуку із прикладу вводили 5СІЮ- мишам перорально один раз у день із наступним вимірюванням маси тіла всіх тварин у день 19, 22, 24, 26, 29 та 31.
Ефективність оцінювали за змінами маси тіла у день 19, 22, 24, 26, 29 або 31. Зміну маси тіла (95) визначали за допомогою формули, показаної нижче, де |А| являє собою масу тіла у день 16, та ІВ) являє собою масу тіла стосовно до кожного дня, у який здійснювали вимірювання маси тіла (день 19, 22, 24, 26, 29 або 31).
Зміна маси тіла (95) - В/А х 100 (0252) (2) Результати
Результати показані на Фіг. 1-4. Вісь абсцис на фігурах показує кількість днів, що минули, де день, у який ЗСІЮ-мишам внутрішньовенно вводили СО4-позитивні клітини СО45КВ-Ппідп, виділені із селезінки мишей ВАЇ В/с (5 х 109 клітин/миша), є днем 0.
Claims (20)
1. Сполука, представлена формулою (1), або її фармацевтично прийнятна сіль но (в) х Її нм М м М хи Що п й (0) де В являє собою Сі-валкільну групу, незаміщену або таку, що містить 1-3 замісники, вибрані із атомів галогену, Сз--циклоалкільну групу, незаміщену або таку, що містить 1-3 замісники, вибрані із атомів галогену, або Сз-ациклоалкенільну групу, незаміщену або таку, що містить 1-3 замісники, вибрані із атомів галогену, Х являє собою Сі-валкільну групу, М та 7 є однаковими або відмінними один від одного та кожний із них являє собою атом галогену або Сі-валкільну групу, незаміщену або таку, що містить 1-3 замісники, вибрані із атомів галогену, п дорівнює 0 або 1.
2. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, де А є фторбутильною групою, Зо пентильною групою, циклогексильною групою, дифторциклогексильною групою, циклопентенільною групою або циклогексенільною групою.
3. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1 або п. 2, де Х є метильною групою.
4. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким із пп. 1-3, де У є атомом хлору.
5. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким із пп. 1-4, де 7 є атомом хлору, метильною групою, дифторметильною групою або трифторметильною групою.
6. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким із пп. 1-5, де п дорівнює 1.
7. Сполука, вибрана із групи, що складається із 2-І((35,48)-1-Ц2-хлор-6-(трифторметил)феніл|метил)-3-11-(2-фторпентил)піперидин-4- іл|карбамоїл)-4-метилпіролідин-3-іл|оцтової кислоти, 2-І((35,48)-1-(2,6-дихлорфеніл)метилі|-3-(11-(4,4-дифторциклогексил)метилі|піперидин-4- ілукарбамоїл)-4-метилпіролідин-3-іл| оцтової кислоти, 2-І((35,48)-1-Ц2-хлор-6-(трифторметил)феніл|метил)-3-11-(циклогекс-1-ен-1-ілметил)піперидин- 4-іл|карбамоїл)-4-метилпіролідин-3-іл|оцтової кислоти, 2-І((35,48)-1-(2-хлор-6-метилфеніл)метил|-3-(11-(циклогекс-1-ен-1-ілметил)піперидин-4- іл|карбамоїл)-4-метилпіролідин-3-іл|оцтової кислоти, 2-І((35,48)-1-Ц2-хлор-6-(трифторметил)феніл|метил)-3-11-(циклопент-1-ен-1-ілметил)піперидин- 4-іл|карбамоїл)-4-метилпіролідин-3-іл|оцтової кислоти,
2-(35,48)-1-(2-хлор-6-метилфеніл)метил|-3-((1-циклопент-1-ен-1-ілметил)піперидин-4- іл|карбамоїл)-4-метилпіролідин-3-іл|оцтової кислоти, 2-(35,48)-3-1(35)-1-(циклогекс-1-ен-1-ілметил)піролідин-3-ілікарбамоїл)-1-((2,6- дихлорфеніл)метил|-4-метилпіролідин-3-іл|оцтової кислоти, 2-І((35,48)-1-Ц2-хлор-6-(дифторметил)феніл|метил)-3-(1-гексилпіперидин-4-ілукарбамоїл|-4- метилпіролідин-3-іл|оцтової кислоти, 2-(35,48)-3-1(1-циклогекс-1-ен-1-ілметил)піперидин-4-ілІкарбамоїл)-1-(2,6- дихлорфеніл)метил|-4-метилпіролідин-3-іл|оцтової кислоти, 2-І((35,48)-1-Ц2-хлор-6-(дифторметил)феніл|метил)-3-111-(циклогекс-1-ен-1-ілметил)піперидин-4- іл|карбамоїл)-4-метилпіролідин-3-іл|оцтової кислоти, 2-І((35,48)-1-Ц2-хлор-6-(дифторметил)феніл|метил)-3-11-(циклопент-1-ен-1-ілметил)піперидин- 4-іл|карбамоїл)-4-метилпіролідин-З-іл|оцтової кислоти та 2-І((35,48)-1-Ц2-хлор-6-(дифторметил)феніл|метил)-3-111-(циклогексилметил)піперидин-4- іл|карбамоїл)-4-метилпіролідин-3-іл|оцтової кислоти, або її фармацевтично прийнятна сіль.
8. 2-(35,48)-1-(2,6-дихлорфеніл)метил|/|-3-(1-(4,4-дифторциклогексил)метил|піперидин-4- ілукарбамоїл)-4-метилпіролідин-3-іл|оцтова кислота або її фармацевтично прийнятна сіль: но (в) не ( СІ М Со І сі й
9. 2-(35,48)-1-Ц2-хлор-6-(трифторметил)феніл|метил)-3-111-(циклогекс-1-ен-1- ілметил)піперидин-4-ілікарбамоїл)-4-метилпіролідин-3-іл|оцтова кислота або її фармацевтично прийнятна сіль: но (в) не ( З Со
10. 2-((35,48)-1-(2-хлор-6-метилфеніл)метил|-3-111-(циклогекс-1-ен-1-ілметил)піперидин-4- іл|карбамоїл)-4-метилпіролідин-3-іл|Іоцтова кислота або її фармацевтично прийнятна сіль:
но (в) не ( З сн.
11. 2-((35,48)-1-Ц2-хлор-6-(трифторметил)феніл|метил)-3-11-(циклопент-1-ен-1- ілметил)піперидин-4-ілікарбамоїл)-4-метилпіролідин-3-іл|оцтова кислота або її фармацевтично прийнятна сіль: но (в) не ( СІ М п Б Се.
12. 2-(35,48)-1-К2-хлор-6-метилфеніл)метилі-3-4(1-циклопент-1-ен-1-ілметил)піперидин-4- іл|карбамоїл)-4-метилпіролідин-3-іл|Іоцтова кислота або її фармацевтично прийнятна сіль: но (в) не ( СІ М п сн,
13. 2-(35,48)-3-(1(35)-1-(циклогекс-1-ен-1-ілметил)піролідин-З3-ілікарбамоїл)-1-(2,6- дихлорфеніл)метил|-4-метилпіролідин-З-іл|мідоцтова кислота або її фармацевтично прийнятна сіль:
но (в) не 0 сі М М СІ
14. 2-(35,48)-3-1(1-циклогекс-1-ен-1-ілметил)піперидин-4-ілікарбамоїл)-1-(2,6- дихлорфеніл)метил|-4-метилпіролідин-З-іл|мідоцтова кислота або її фармацевтично прийнятна сіль: но (в) не ( З СІ
15. Лікарський засіб, що містить сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль за будь-яким із пп. 1-14 як активний інгредієнт.
16. Терапевтичний засіб для лікування запального захворювання кишечнику, що містить сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль за будь-яким із пп. 1-14 як активний інгредієнт.
17. Терапевтичний засіб за п. 16, який відрізняється тим, що запальне захворювання кишечнику є виразковим колітом або хворобою Крона.
18. Інгібітор шляху фракталкін-СХЗСВІ, який містить сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль за будь-яким із пп. 1-14 як активний інгредієнт, для лікування запального захворювання кишечнику.
19. Інгібітор фракталкіну, який містить сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль за будь- яким із пп. 1-14 як активний інгредієнт, для лікування запального захворювання кишечнику.
20. Інгібітор СХЗСВІ, який містить сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль за будь-яким із пп. 1-14 як активний інгредієнт, для лікування запального захворювання кишечнику.
Коло а ! г себя ж кхж вжи Ат КЕ ї У жиє олово нести КО ен ПРИКЛАД 10 мій ьУЯ Не днк рн тенет о и І ох я о Ше ТАТА ТА і Зб рл - Іо ред і У ПРИКЛАД 1 30 мглкг Ж ву. ши : Її шен Ж НРНЕЛАД ОЗ 10 мууке ля і ! С і с й те Ж З ши Кн Й Й Й й х | «а ЕВ нні інсот з -- ПРИКЛАД 3 30 мій що і ма: й и яз й дат , « | З фену ВА РАКЛАЦД ОО мок « | -Ї ес чи що АЛ ОЮ мкг с ше - «НОСІЙ я й х й. обо ІЙ вн - - УСТ х НО ІКОН НК КН НК НК КАН КАК 15 18 ж Ж 25 В Зо ДНІ Фіг х се 5 Й св ДИКА ОО мук
Ж в. | ддвуєтнннну В Я а ПРИКЛАД ОО 10 мік їй | дня МИХ ПРИКЛАД З 30 мілкт ка ! Ши «ж ПРИКЛАД 7 10 мі/ке д | ух й й т ТУ ПРИКЛАД 7 30 міукг г | Че а ЧУ т Тони я утізідІкттри точи ; г | сени ння вфвтстн АВ ПРИКЛАД Я 10 мокг що МІ и и «ПРИКЛАД 8 30 мгікт х ше Й и щКЯ я НЕКЛИ - Ше: МАЯ ванни мошок ще 5 що а - з вив МН м ВЕ г Х ; : 15 18 2 23 58 8 ди
Фіг. 3 НЕ Ми нн нн ни УФ ПРИКЛАДУ 10 межи ш ри ТОЗПРИКЛАД 9 30 мг/ку ке ові ж х ТЯПРИКНА ЦО 10 хеуве - Я Я сон нти однин "З ПРИКНАД ТО 0 міелег п Н ВВ, и ткемдитр т таз НВ Я ес: МИ ой ЗАП КИКЛАД І ТО муку Ех Е ж. . "СКПРИКЛАЛІ МО мрйе ї че -ї і о. НОСИ що ! р ; ОО пф соус ся ху нн 18 Кк Кк: 25 -В КЗ, ДНІ
Фіг.З
І дн --а-Тте "«КПАЛІЗід мк
ФОН. | ще рин сн ПРИКЛАД ЗО мотка - | о они ТОЗПРИКЛАД 12.30 мике Кк і ій ех щі ТЕ" ПРИКЛАДІЗ ТО мг кре К 88 ЕК й да тузі тра тр р ух ; ще і ше х я ТС ПРИКЛАД І ЗО межг с | ве ей ї. я, - | Ж че ЕН реком тот УВОДРИКЛАД Я ТО може ж ві пил ав ВЕ ПІДИКОННЦНЯ 0. до ши НИЙ "СЄПРИКЛАД 14 30 мгке - - тееНОСІЙ ме т - ово фр Я --ус см га і А їв 21 а 25 -8 о дні
Фіг.4
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2011199482 | 2011-09-13 | ||
PCT/JP2012/073171 WO2013039057A1 (ja) | 2011-09-13 | 2012-09-11 | ピロリジン-3-イル酢酸誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA112873C2 true UA112873C2 (uk) | 2016-11-10 |
Family
ID=47883287
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA201401661A UA112873C2 (uk) | 2011-09-13 | 2012-11-09 | Похідна піролідин-3-ілоцтової кислоти |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP2757103B1 (uk) |
JP (1) | JP5829689B2 (uk) |
KR (1) | KR101963922B1 (uk) |
CN (1) | CN103764648B (uk) |
AR (1) | AR087788A1 (uk) |
AU (1) | AU2012309556B2 (uk) |
BR (1) | BR112014004267B1 (uk) |
CA (1) | CA2844617C (uk) |
CL (1) | CL2014000484A1 (uk) |
CY (1) | CY1117460T1 (uk) |
DK (1) | DK2757103T3 (uk) |
ES (1) | ES2564732T3 (uk) |
HK (1) | HK1193407A1 (uk) |
HR (1) | HRP20160166T1 (uk) |
HU (1) | HUE026824T2 (uk) |
IL (1) | IL230804A (uk) |
JO (1) | JO3082B1 (uk) |
ME (1) | ME02383B (uk) |
MX (1) | MX358494B (uk) |
MY (1) | MY169869A (uk) |
PE (1) | PE20141353A1 (uk) |
PL (1) | PL2757103T3 (uk) |
PT (1) | PT2757103E (uk) |
RS (1) | RS54582B1 (uk) |
RU (1) | RU2615135C2 (uk) |
SG (1) | SG11201400163WA (uk) |
SI (1) | SI2757103T1 (uk) |
SM (1) | SMT201600071B (uk) |
TW (1) | TWI543975B (uk) |
UA (1) | UA112873C2 (uk) |
WO (1) | WO2013039057A1 (uk) |
ZA (1) | ZA201400918B (uk) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5872105B2 (ja) * | 2013-03-12 | 2016-03-01 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ピロリジン−3−イル酢酸誘導体の塩およびその結晶 |
WO2014142086A1 (ja) * | 2013-03-13 | 2014-09-18 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ピロリジン-3-イル酢酸誘導体およびピペリジン-3-イル酢酸誘導体 |
WO2024083933A1 (en) | 2022-10-19 | 2024-04-25 | Astrazeneca Ab | 2,4,6-trisubstituted 1,3,5-triazines as modulators of cx 3cr1 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4263391B2 (ja) | 2001-03-19 | 2009-05-13 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 抗cx3cr1抗体、抗フラクタルカイン抗体及びフラクタルカインの利用 |
AU2002363236A1 (en) * | 2001-10-30 | 2003-05-12 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Compounds, pharmaceutical compositions and methods of use therefor |
MXPA06003792A (es) * | 2003-10-07 | 2006-06-14 | Astrazeneca Ab | Nuevas 4-amino-tiazolo[4,5-d]-pirimidinas 2-sustituidas, utiles como antagonistas del receptor de quimiocina, especialmente cx3cr1. |
AR053347A1 (es) * | 2005-04-06 | 2007-05-02 | Astrazeneca Ab | Derivados de [1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3h)-ona 5,7-sustituidos |
UA90707C2 (en) | 2005-04-06 | 2010-05-25 | Астразенека Аб | Novel 5-substituted 7-amino-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives |
TW200820973A (en) | 2006-09-29 | 2008-05-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds 480 |
CN101522693B (zh) | 2006-09-29 | 2012-01-04 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 5,7-二取代的[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-2(3h)-胺衍生物和它们在治疗中的用途 |
TW200831497A (en) * | 2006-10-12 | 2008-08-01 | Epix Delaware Inc | Carboxamide compounds and their use |
BRPI0908883A2 (pt) * | 2008-03-07 | 2015-09-15 | Acraf | composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para tratar ou prevenir doenças |
AR071036A1 (es) | 2008-03-26 | 2010-05-19 | Astrazeneca Ab | Derivados 5, 7-disustituidos de [1, 3]tiazolo[4, 5-d]pirimidin-2 (3h)-ona, una composicion farmaceutica que los comprende y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor cx3cr1. |
-
2012
- 2012-09-05 TW TW101132401A patent/TWI543975B/zh not_active IP Right Cessation
- 2012-09-05 JO JOP/2012/0251A patent/JO3082B1/ar active
- 2012-09-06 AR ARP120103280A patent/AR087788A1/es active IP Right Grant
- 2012-09-11 RU RU2014107536A patent/RU2615135C2/ru active
- 2012-09-11 KR KR1020147003630A patent/KR101963922B1/ko active IP Right Grant
- 2012-09-11 AU AU2012309556A patent/AU2012309556B2/en not_active Ceased
- 2012-09-11 CN CN201280041634.0A patent/CN103764648B/zh active Active
- 2012-09-11 JP JP2013533669A patent/JP5829689B2/ja active Active
- 2012-09-11 ME MEP-2016-37A patent/ME02383B/me unknown
- 2012-09-11 MY MYPI2014700213A patent/MY169869A/en unknown
- 2012-09-11 SG SG11201400163WA patent/SG11201400163WA/en unknown
- 2012-09-11 WO PCT/JP2012/073171 patent/WO2013039057A1/ja active Application Filing
- 2012-09-11 EP EP12831085.1A patent/EP2757103B1/en active Active
- 2012-09-11 PE PE2014000266A patent/PE20141353A1/es active IP Right Grant
- 2012-09-11 BR BR112014004267-5A patent/BR112014004267B1/pt active IP Right Grant
- 2012-09-11 PL PL12831085T patent/PL2757103T3/pl unknown
- 2012-09-11 DK DK12831085.1T patent/DK2757103T3/en active
- 2012-09-11 RS RS20160106A patent/RS54582B1/en unknown
- 2012-09-11 HU HUE12831085A patent/HUE026824T2/en unknown
- 2012-09-11 PT PT128310851T patent/PT2757103E/pt unknown
- 2012-09-11 SI SI201230463T patent/SI2757103T1/sl unknown
- 2012-09-11 MX MX2014002210A patent/MX358494B/es active IP Right Grant
- 2012-09-11 ES ES12831085.1T patent/ES2564732T3/es active Active
- 2012-09-11 CA CA2844617A patent/CA2844617C/en active Active
- 2012-11-09 UA UAA201401661A patent/UA112873C2/uk unknown
-
2014
- 2014-02-03 IL IL230804A patent/IL230804A/en active IP Right Grant
- 2014-02-06 ZA ZA2014/00918A patent/ZA201400918B/en unknown
- 2014-02-27 CL CL2014000484A patent/CL2014000484A1/es unknown
- 2014-07-04 HK HK14106800.1A patent/HK1193407A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2016
- 2016-02-16 HR HRP20160166TT patent/HRP20160166T1/hr unknown
- 2016-03-10 SM SM201600071T patent/SMT201600071B/xx unknown
- 2016-03-16 CY CY20161100224T patent/CY1117460T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2667062C1 (ru) | Производное циклического амина и его фармацевтическое применение | |
EA027823B1 (ru) | Пиримидиниловые ингибиторы тирозинкиназы | |
EA029774B1 (ru) | Соединения | |
CN104619702B (zh) | Ccr2的稠合环戊基拮抗剂 | |
JP2020180129A (ja) | Rorγtのモジュレーターとしてのトリフルオロメチルアルコール | |
JP2022500449A (ja) | Lsd1阻害剤としてのシクロプロピルアミン系化合物及びその使用 | |
EP3790865A1 (en) | Phenyl substituted pyrazoles as modulators of roryt | |
JP7071400B6 (ja) | 免疫プロテアソーム阻害剤 | |
TW201030011A (en) | Imidazothiazole derivatives bearing the proline ring structure | |
UA112873C2 (uk) | Похідна піролідин-3-ілоцтової кислоти | |
US8476301B2 (en) | Pyrrolidin-3-ylacetic acid derivative | |
CA2861479C (en) | Paroxetine derivative | |
KR20150129698A (ko) | 피롤리딘-3-일 아세트산 유도체의 염 및 그의 결정 | |
JP6144631B2 (ja) | シタキセンタン誘導体 | |
WO2012173214A1 (ja) | アゼパン化合物 | |
KR102553613B1 (ko) | 페닐디플루오로메틸 치환 프롤린아미드 화합물 | |
WO2014142086A1 (ja) | ピロリジン-3-イル酢酸誘導体およびピペリジン-3-イル酢酸誘導体 | |
NZ620469B2 (en) | Pyrrolidine-3-ylacetic acid derivative | |
US20210107922A1 (en) | 1-imidazothiadiazolo-2h-pyrrol-5-one derivatives | |
WO2019011767A1 (en) | DERIVATIVES OF 2-OXO-1-IMIDAZOLIDINYL IMIDAZOTHIADIAZOLE | |
JP2006056830A (ja) | 2−アリールアミノベンゾオキサゾール誘導体 |