JP5796266B1 - 新規ccr2受容体アンタゴニスト、その製造方法及び薬物としてのその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
ケモカイン受容体、例えば、CCR2又はCCR5は炎症性及び免疫調節の障害及び疾患だけでなく、自己免疫疾患、例えば、慢性関節リウマチ及びアテローム硬化症の重要な媒介物質であると示されていた。それ故、ケモカイン受容体、例えば、CCR2受容体及びCCR5受容体を変調する薬剤がこのような障害及び疾患に有益であろう。
特に、多くの症状及び疾患が炎症プロセスを伴なうことは広く認められている。このような炎症は重要なことにマクロファージ(これらは単球からの分化により生成される)の活性により誘発かつ/又は促進される。更に、単球が、例えば、膜内在CCR2の高度の発現により特徴づけられ、一方、マクロファージ中のCCR2発現が一層低いことがわかった。CCR2は単球トラフィッキング(これは単球誘引物質タンパク質 (MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4)の勾配に沿っての炎症に向けての単球の移動と記載し得る)の重要なレギュレーターである。
それ故、マクロファージ誘発炎症を軽減するために、単球CCR2をアンタゴニストによりブロックすることが望ましいようであり、その結果、単球がマクロファージへの変換のために炎症領域に向かって移動するようにそれ程誘発されない。
その環R12 は必要により-CF3、-O-CF3、-CN 、-C1-C6-アルキル、-O-C1-C4-アルキル、及び -ハロゲンの中から選ばれた1個以上の基で置換されていてもよく、又は
R12 は必要により構造 -C3-C4-アルキレン基の2価の基(これは環R12 の2個の隣接環原子に結合され、その結果、縮合環が形成される)で置換されていてもよく、その -アルキレン基の1個又は2個の炭素中心が必要によりN、O、及びSから選ばれた1個又は2個のヘテロ原子により置換されていてもよく、
このような縮合環は必要により -ハロゲン、-CF3、-O-CF3、-CN 、-C1-C3-アルキルの中から選ばれた1個以上の基で置換されていてもよく、又は
R12 は必要により構造 -C3-C4-アルケニレン基の2価の基(これは環R12 の2個の隣接環原子に結合され、その結果、縮合芳香族環が形成される)で置換されていてもよく、その -アルキレン基の1個又は2個の炭素中心が必要によりN、O、及びSから選ばれた1個又は2個のヘテロ原子により置換されていてもよく、
このような環は必要により -ハロゲン、-CF3、-O-CF3、-CN 、-C1-C3-アルキルの中から選ばれた1個以上の基で置換されていてもよく、
2個の隣接環原子にあるR7及びR1は一緒に-C3-C6-アルケニレン基を形成し、その結果、縮合芳香族環が形成され、その中の1個もしくは2個又は3個の炭素中心が必要によりN、O、及びSから選ばれた1個もしくは2個又は3個のヘテロ原子により置換されていてもよく、
その得られる縮合環が必要により-OH 、-NH2、-C1-C3-アルキル、-O-C1-C6-アルキル、-CN 、-CF3、-OCF3 、ハロゲン、-C6-アリール、及び=Oの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、又は
2個の隣接環原子にあるR7及びR1は一緒に-C1-C6-アルキレン基を形成し、その結果、縮合環が形成され、その中の1個もしくは2個又は3個の炭素中心が必要によりN、O、及びSから選ばれた1個もしくは2個又は3個のヘテロ原子により置換されていてもよく、 その得られる縮合環が必要により-OH 、-NH2、-C1-C3-アルキル、-O-C1-C6-アルキル、-CN 、-CF3、-OCF3 、 -ハロゲン、=O、及び構造 -C5-C10-アリールの基(このような-C5-C10-アリール環は必要により-OH 、-NH2、-C1-C3-アルキル、-O-C1-C6-アルキル、-CN 、-CF3、-OCF3 、ハロゲン、及び=Oの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい)の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、又は
R16 は -水素、及び=Oの中から選ばれた基であり、
R14 は-H、 -ハロゲン、-CN 、-O-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキル、-CH=CH2 、-C≡CH、-CF3、-OCF3 、-OCF2H、及び-OCFH2の中から選ばれた基であり、
R15 は-H、 -ハロゲン、-CN 、-O-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキル、-CH=CH2 、-C≡CH、-CF3、-OCF3 、-OCF2H、及び-OCFH2の中から選ばれた基であり、
R2は-H、 -ハロゲン、-CN 、-O-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキル、 -シクロプロピル、-CH=CH2 、-C≡CH 、-CF3、-OCF3 、-OCF2H、及び-OCFH2の中から選ばれ、
R3は-H、 -メチル、 -エチル、 -プロピル、 -i-プロピル、 -シクロプロピル、-OCH3 、及び-CN の中から選ばれ、
nは1、2又は3であり、
ZはC又はNであり、
R4及びR5は独立に電子対、-H、及び構造 -C1-C6-アルキルの基の中から選ばれ、R4及びR5は電子対又は-Hとは異なる場合に必要により独立に -ハロゲン、-OH 、-CF3、及び -CNの中から選ばれた1個以上の基で置換されていてもよく、又は
R4及びR5は独立に電子対、-H、及び構造 -L1-R13 の基の中から選ばれ、L1は-NH-及び-N(C1-C4-アルキル)- の中から選ばれ、R13 は-C3-C8-複素環であり、R13 は必要によりハロゲン、-CF3、-OCF3 、-CN 、-OH 、-O-C1-C4-アルキル、-C1-C6-アルキルの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、又は
R4及びR5は独立に電子対、-H、-CONH2、並びに-NR8R9、及び-N(R10,R10') の中から選ばれた基の中から選ばれ、R8、R9は独立に-H、-C1-C6-アルキル、及び構造 -C3-C6-シクロアルキルの基の中から選ばれ、このような環は必要により-F、及び-OCH3 の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、またR10 及びR10'は一緒に-C2-C6-アルキレン基を形成し、その結果、環が形成され、このような環は必要により-OH 、-OCH3 、-CF3、-OCF3 、-CN 、 -ハロゲン、-C1-C4-アルキル、=O、及び-N(C0-C3-アルキル)-SO2-C1-C3-アルキルの中から選ばれた1個以上の基で置換されていてもよく、又はR10 及びR10'一緒に-C2-C6-アルキレン基を形成し、その結果、環が形成され、このような環は必要により基-C5-C10-アリールにより置換されていてもよく、この基は必要により構造-C0-C4-アルキレン-COOHにより置換されていてもよく、又は
R4及びR5は独立に電子対、-H、及び-N(R11,R11') の中から選ばれた基の中から選ばれ、R11 及びR11'は一緒に-C2-C6-アルキレン基を形成し、その結果、環が形成され、その中で1個又は2個の炭素中心が必要によりN、O、及びSの中から選ばれた1個又は2個のヘテロ原子により置換されていてもよく、このような環は必要により1個の環原子又は2個の隣接環原子の位置で-OH 、-NH2、-C1-C3-アルキル、-O-C1-C6-アルキル、-CN 、-CF3、-OCF3 、=O、及びハロゲンの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、
R6は-H、-C1-C4-アルキル、-OH 、-O-C1-C4-アルキル、 -ハロゲン、-CN 、-CF3、及び-OCF3 の中から選ばれる。
その環R12が必要により-CF3、-O-CF3、-CN 、-C1-C6-アルキル、-O-C1-C4-アルキル、及び -ハロゲンの中から選ばれた1個以上の基で置換されていてもよく、又は
R12が必要により構造 -C3-C4-アルキレン基の2価の基(これは環R12 の2個の隣接環原子に結合され、その結果、縮合環が形成される)で置換されていてもよく、その -アルキレン基の1個又は2個の炭素中心が必要によりN、O、及びSから選ばれた1個又は2個のヘテロ原子により置換されていてもよく、
このような縮合環が必要により -ハロゲン、-CF3、-O-CF3、-CN 、-C1-C3-アルキルの中から選ばれた1個以上の基で置換されていてもよく、又は
R12が必要により構造 -C3-C4-アルケニレン基の2価の基(これは環R12 の2個の隣接環原子に結合され、その結果、縮合芳香族環が形成される)で置換されていてもよく、その -アルキレン基の1個又は2個の炭素中心が必要によりN、O、及びSから選ばれた1個又は2個のヘテロ原子により置換されていてもよく、
このような環が必要により -ハロゲン、-CF3、-O-CF3、-CN 、-C1-C3-アルキルの中から選ばれた1個以上の基で置換されていてもよく、
2個の隣接環原子にあるR7及びR1が一緒に-C3-C6-アルケニレン基を形成し、その結果、縮合芳香族環が形成され、その中の1個もしくは2個又は3個の炭素中心が必要によりN、O、及びSから選ばれた1個もしくは2個又は3個のヘテロ原子により置換されていてもよく、
その得られる縮合環が必要により-OH 、-NH2、-C1-C3-アルキル、-O-C1-C6-アルキル、-CN 、-CF3、-OCF3 、ハロゲン、-C6-アリール、及び=Oの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、又は
2個の隣接環原子にあるR7及びR1が一緒に-C1-C6-アルキレン基を形成し、その結果、縮合環が形成され、その中の1個もしくは2個又は3個の炭素中心が必要によりN、O、及びSから選ばれた1個もしくは2個又は3個のヘテロ原子により置換されていてもよく、
その得られる縮合環が必要により-OH 、-NH2、-C1-C3-アルキル、-O-C1-C6-アルキル、-CN 、-CF3、-OCF3 、ハロゲン、=O、及び構造 -C5-C10-アリールの基(このような-C5-C10-アリール環は必要により-OH 、-NH2、-C1-C3-アルキル、-O-C1-C6-アルキル、-CN 、-CF3、-OCF3 、ハロゲン、及び=Oの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい)から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、又は
R16が -水素、及び=Oの中から選ばれた基であり、
R14が-H、 -ハロゲン、-CN 、-O-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキル、-CH=CH2 、-C≡CH、-CF3、-OCF3 、-OCF2H、及び-OCFH2の中から選ばれた基であり、
R15 が-H、 -ハロゲン、-CN 、-O-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキル、-CH=CH2 、-C≡CH、-CF3、-OCF3 、-OCF2H、及び-OCFH2の中から選ばれた基であり、
R2が-H、 -ハロゲン、-CN 、-O-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキル、 -シクロプロピル、-CH=CH2 、-C≡CH 、-CF3、-OCF3 、-OCF2H、及び-OCFH2の中から選ばれ、
R3が-H、 -メチル、 -エチル、 -プロピル、 -i-プロピル、 -シクロプロピル、-OCH3 、及び-CN の中から選ばれ、
nが1、2又は3であり、
G及びEがNであり、又はGがNであり、かつEがCであり、又はGがCであり、かつEがNであり、
ZがC又はNであり、
R4及びR5が独立に電子対、-H、及び構造 -C1-C6-アルキルの基の中から選ばれ、R4及びR5が電子対又は-Hとは異なる場合に必要により独立に -ハロゲン、-OH 、-CF3、及び -CNの中から選ばれた1個以上の基で置換されていてもよく、又は
R4及びR5が独立に電子対、-H、-CONH2、並びに-NR8R9、及び-N(R10,R10') の中から選ばれた基の中から選ばれ、R8、R9が独立に-H、-C1-C6-アルキル、及び構造 -C3-C6-シクロアルキルの基の中から選ばれ、このような環が必要により-F、及び-OCH3 の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、またR10 及びR10'が一緒に-C2-C6-アルキレン基を形成し、その結果、環が形成され、このような環が必要により-OH 、-OCH3 、-CF3、-OCF3 、-CN 、 -ハロゲン、-C1-C4-アルキル、=O、及び-N(C0-C3-アルキル)-SO2-C1-C3-アルキルの中から選ばれた1個以上の基で置換されていてもよく、又はR10 及びR10'が一緒に-C2-C6-アルキレン基を形成し、その結果、環が形成され、このような環が必要により基-C5-C10-アリールにより置換されていてもよく、この基が必要により構造-C0-C4-アルキレン-COOHの基により置換されていてもよく、又は
R4及びR5が独立に電子対、-H、及び-N(R11,R11') の中から選ばれた基の中から選ばれ、R11 及びR11'が一緒に-C2-C6-アルキレン基を形成し、その結果、環が形成され、その中で1個又は2個の炭素中心が必要によりN、O、及びSの中から選ばれた1個又は2個のヘテロ原子により置換されていてもよく、このような環が必要により1個の環原子又は2個の隣接環原子の位置で-OH 、-NH2、-C1-C3-アルキル、-O-C1-C6-アルキル、-CN 、-CF3、-OCF3 、=O、及びハロゲンの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、
R6が-H、-C1-C4-アルキル、-OH 、-O-C1-C4-アルキル、 -ハロゲン、-CN 、-CF3、及び-OCF3 の中から選ばれる。
R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10 、R10'、R11 、R11'、R13 、L1, 、E、G、Z、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、HET が式 (IIa)の基であり、かつR16 が -水素を表し、かつmが0、1、2又は3であり、かつAがC、NR12 、及びOの中から選ばれた基であり、かつR12 が-C6-アリール、及び-C6-ヘテロアリールの中から選ばれた基であり、その環R12 が必要により-CF3により置換されていてもよく、
R1が-Hであり、かつR7が-C6-アリールであり、その環R7が必要により-CF3、-C1-C6-アルキル、-O-C1-C6-アルキル、及び -ハロゲンの中から選ばれた1個以上の基で置換されていてもよく、又は
2個の隣接環原子にあるR7及びR1が一緒に-C4-アルケニレン基を形成し、その結果、縮合芳香族環が形成され、その中の1個の炭素中心が必要により1個の窒素原子により置換されていてもよく、得られる縮合環が必要により-C1-C3-アルキル、-CN 、-CF3、-OCF3 、及び -ハロゲンの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、又は
2個の隣接環原子にあるR7及びR1が一緒に-C1-アルキレン基を形成し、その結果、縮合環が形成され、得られる縮合環が必要により構造-C5-C10-アリールの基により置換されていてもよく、又は
R7がスピロ-C5-シクロアルケニル、及びスピロ-C5-複素環の中から選ばれた基であり、前記スピロ環式環が必要により2個の隣接環原子の位置で-C4-アルケニレン基により置換されていてもよく、その結果、縮合芳香族環が形成され、その芳香族環が必要により-OH 、-NH2、-C1-C3-アルキル、-O-C1-C6-アルキル、-CN 、-CF3、-OCF3 、ハロゲン、-C5-C10-アリール、及び=Oの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、かつR1が-Hを表す、化合物である。
R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10 、R10'、R11 、R11'、R13 、L1、E、G、Z、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、HET が式(IIa) の基であり、かつR16 が -水素を表し、かつmが0、1、2又は3であり、かつAがC、NR12、及びOの中から選ばれた基であり、かつR12 が-C6-アリール、及び-C6-ヘテロアリールの中から選ばれた基であり、その環R12 が必要により-CF3により置換されていてもよく、
2個の隣接環原子にあるR7及びR1が一緒に-C4-アルケニレン基を形成し、その結果、縮合芳香族環が形成され、その中の1個の炭素中心が必要により1個の窒素原子により置換されていてもよく、得られる縮合環が必要により-C1-C3-アルキル、-CN 、-CF3、及び -ハロゲンの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、又は
2個の隣接環原子にあるR7及びR1が一緒に-C1-アルキレン基を形成し、その結果、縮合環が形成され、得られる縮合環が必要により構造-C5-C10-アリールの基により置換されていてもよく、又は
R7がスピロ-C5-シクロアルケニル、及びスピロ-C5-複素環の中から選ばれた基であり、前記スピロ環式環が必要により2個の隣接環原子の位置で-C4-アルケニレン基により置換されていてもよく、その結果、縮合芳香族環が形成され、その芳香族環が必要により-OH 、-NH2、-C1-C3-アルキル、-O-C1-C6-アルキル、-CN 、-CF3、-OCF3 、ハロゲン、-C5-C10-アリール、及び=Oの中から選ばれた基により置換されていてもよく、かつR1が-Hを表す、化合物である。
R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10 、R10'、R11 、R11'、R13 、L1、E、G、Z、A、m、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
HET が式 (IIa)の基であり、R1が-Hであり、R7が-C6-アリールであり、その環R7が必要により-CF3、及び -Clの中から選ばれた1個以上の基で置換されていてもよく、R16 が -水素を表し、AがC又はNR12であり、かつR12 が構造-C6-アリールの基であり、その環R12 が必要により-CF3により置換されていてもよい、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は、
R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10 、R10'、R11 、R11'、R12 、R13 、L1、E、G、Z、A、m、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
HET が式 (IIa)の基であり、2個の隣接環原子にあるR7及びR1が一緒に-C4-アルケニレン基を形成し、その結果、縮合芳香族環が形成され、その中の1個の炭素中心が必要により1個の窒素原子により置換されていてもよく、得られる縮合環が必要により-C1-C3-アルキル、-CN 、-CF3、-OCF3 、-Cl 、-F、及び -Brの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、かつR16 が -水素を表し、かつAがCを表す、化合物である。
R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10 、R10'、R11 、R11'、R12 、R13 、L1、E、G、Z、m、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
HET が式 (IIa)の基であり、2個の隣接環原子にあるR7及びR1が一緒に-C4-アルケニレン基を形成し、その結果、縮合芳香族環が形成され、その中の1個の炭素中心が必要により1個の窒素原子により置換されていてもよく、得られる縮合環が必要により-C1-C3-アルキル、-CF3、-OCF3 、-Cl 、-F、及び -Brから選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、かつR16 が -水素を表し、かつAがCを表す、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は、
R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10 、R10'、R11 、R11'、R12 、R13 、L1、E、G、Z、m、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
HET が式 (IIa)の基であり、2個の隣接環原子にあるR7及びR1が一緒に-C4-アルケニレン基を形成し、その結果、縮合芳香族環が形成され、その中の1個の炭素中心が必要により1個の窒素原子により置換されていてもよく、得られる縮合環が必要により-CF3、-Cl 、及び -Brから選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、かつR16 が -水素を表し、かつAがCを表す、化合物である。
R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10 、R10'、R11 、R11'、R12 、R13 、L1、E、G、Z、m、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
HET が式 (IIa)の基であり、2個の隣接環原子にあるR7及びR1が一緒に-C4-アルケニレン基を形成し、その結果、縮合芳香族環が形成され、その中の1個の炭素中心が必要により1個の窒素原子により置換されていてもよく、得られる縮合環が必要により-C1-C3-アルキル、-CF3、-OCF3 、-Cl 、-F、及び -Brから選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、かつR16 が -水素を表し、かつAがOを表す、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は、
R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10 、R10'、R11 、R11'、R12 、R13 、L1、E、G、Z、m、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
HET が式 (IIa)の基であり、2個の隣接環原子にあるR7及びR1が一緒に-C4-アルケニレン基を形成し、その結果、縮合芳香族環が形成され、その中の1個の炭素中心が必要により1個の窒素原子により置換されていてもよく、得られる縮合環が必要により-CF3、-Cl 、及び -Brから選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、かつR16 が -水素を表し、かつAがOを表す、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は、
R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10 、R10'、R11 、R11'、R12 、R13 、L1、E、G、Z、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
HET が式 (IIb)の基であり、R14 が-H、及び-CF3の中から選ばれた基である、化合物である。
R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10 、R10'、R11 、R11'、R12 、R13 、L1、E、G、Z、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
HET が式 (IIc)の基であり、R15 が-H、及び-CF3の中から選ばれた基である、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は、
R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10 、R10'、R11 、R11'、R13 、L1、E、G、Z、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
HET が式 (IIa)の基であり、かつ2個の隣接環原子にあるR7及びR1が一緒に-C4-アルケニレン基を形成し、その結果、縮合芳香族環が形成され、その中の1個の炭素中心が必要により1個の窒素原子により置換されていてもよく、得られる縮合環が必要により-CF3から選ばれた基により置換されていてもよく、かつR16 が-Hを表し、かつAがCを表す、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は、
R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10 、R10'、R11 、R11'、R13 、L1、E、G、Z、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
HET が式 (IIa)の基であり、かつ2個の隣接環原子にあるR7及びR1が一緒に-C4-アルケニレン基を形成し、その結果、縮合芳香族環が形成され、その中の1個の炭素中心が必要により1個の窒素原子により置換されていてもよく、得られる縮合環が必要により -ハロゲンから選ばれた基により置換されていてもよく、かつR16 が -水素を表し、かつAがCを表す、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は、
R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10 、R10'、R11 、R11'、R13 、L1、E、G、Z、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
HET が式 (IId)の基であり、かつ
2個の隣接環原子にあるR7及びR1が一緒に-C4-アルケニレン基を形成し、その結果、縮合芳香族環が形成され、その中の1個の炭素中心が必要により1個の窒素原子により置換されていてもよく、得られる縮合環が必要により-C1-C3-アルキル、-CN 、-CF3、-OCF3 、-Cl 、-F、及び -Brから選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、かつR16 が -水素を表し、かつAがOを表す、化合物である。
R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10 、R10'、R11 、R11'、R13 、L1、E、G、Z、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
HET が式 (IId)の基であり、かつ2個の隣接環原子にあるR7及びR1が一緒に-C4-アルケニレン基を形成し、その結果、縮合芳香族環が形成され、その中の1個の炭素中心が必要により1個の窒素原子により置換されていてもよく、得られる縮合環が必要により-CF3から選ばれた基により置換されていてもよく、かつR16 が-Hを表し、かつAがOを表す、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は、
R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10 、R10'、R11 、R11'、R12 、R13 、L1、E、G、Z、A、m、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
HET が式 (IIa)の基であり、2個の隣接環原子にあるR7及びR1が一緒に-C4-アルケニレン基を形成し、その結果、縮合芳香族環が形成され、その中の1個の炭素中心が必要により1個の窒素原子により置換されていてもよく、得られる縮合環が必要により-C1-C3-アルキル、-CN 、-CF3、-OCF3 、-Cl 、-F、及び -Brから選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、かつR16 が -水素を表し、かつAがCを表す、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は、
R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10 、R10'、R11 、R11'、R13 、L1、E、G、Z、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
HET が下記の基の中から選ばれた基である、化合物である。
R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10 、R10'、R11 、R11'、R13 、L1、E、G、Z、及びが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
HET が下記の基の中から選ばれた基である、化合物である。
R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10 、R10'、R11 、R11'、R13 、L1、E、G、Z、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
HET が下記の基の中から選ばれる、化合物である。
HET 、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10 、R10'、R11 、R11'、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、L1、E、G、Z、A、m、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
R2 が-H、-C1-C4-アルキル、及び-O-C1-C4-アルキルの中から選ばれる、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は、
HET 、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10 、R10'、R11 、R11'、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、L1、E、G、Z、A、m、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
R2が-H、-CH3、 -シクロプロピル、及び-O-CH3の中から選ばれる、化合物である。
HET 、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10 、R10'、R11 、R11'、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、L1、E、G、Z、A、m、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
R2が-Hを表す、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は、
HET 、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10 、R10'、R11 、R11'、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、L1、E、G、Z、A、m、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
R2が-CH3を表す、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は、
HET 、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10 、R10'、R11 、R11'、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、L1、Z、A、m、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
G及びEがNであり、又はGがNであり、かつEがCである、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は、
HET 、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10 、R10'、R11 、R11'、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、L1、Z、A、m、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
G及びEがNである、化合物である。
HET 、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10 、R10'、R11 、R11'、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、L1、Z、A、m、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
GがNであり、かつEがCである、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は、
HET 、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10 、R10'、R11 、R11'、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、L1、Z、A、m、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
GがCであり、かつEがNである、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は、
HET 、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10 、R10'、R11 、R11'、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、L1、E、G、A、m、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
ZがC及びNの中から選ばれる、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は、
HET 、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10 、R10'、R11 、R11'、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、L1、E、G、A、m、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
ZがCを表す、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は、
HET 、R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10 、R10'、R11 、R11'、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、L1、E、G、Z、A、m、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
R4及びR5が独立に電子対、-H、及び構造 -C1-C6-アルキルの基の中から選ばれ、かつ
R4及びR5が電子対又は-Hとは異なる場合に必要により独立に -ハロゲン、 -OH、-CF3、及び -CNの中から選ばれた1個以上の基で置換されていてもよい、化合物である。
HET 、R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10 、R10'、R11 、R11'、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、L1、E、G、Z、A、m、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
R4及びR5が独立に電子対、-H、及び構造 -C1-C3-アルキルの基の中から選ばれ、R4及びR5が電子対又は-Hとは異なる場合に必要により独立に -OHから選ばれた1個以上の基で置換されていてもよい、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は、
HET 、R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10 、R10'、R11 、R11'、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、L1、E、G、A、m、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
ZがNを表し、R4が電子対を表し、かつR5が-H、及び構造 -C1-C6-アルキルの基の中から選ばれ、またR5が-Hとは異なる場合に必要により -ハロゲン、 -OH、-CF3、及び -CNの中から選ばれた1個以上の基で置換されていてもよい、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は、
HET 、R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10 、R10'、R11 、R11'、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、L1、E、G、A、m、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
ZがNを表し、R4が電子対を表し、かつR5が構造 -C1-C3-アルキルの基を表し、かつR5が必要により独立に -OHから選ばれた1個以上の基で置換されていてもよい、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は、
HET 、R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10 、R10'、R11 、R11'、R12 、R14 、R15 、R16 、E、G、Z、A、m、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
R4及びR5が独立に電子対、-H、及び構造 -L1-R13の基の中から選ばれ、L1が-NH-及び -N(C1-C4-アルキル)-の中から選ばれ、
R13 が -C3-C8-複素環であり、R13 が必要によりハロゲン、-CF3、-OCF3 、-CN 、-OH 、-O-C1-C4-アルキル、-C1-C6-アルキルの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい、化合物である。
HET 、R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10 、R10'、R11 、R11'、R12 、R14 、R15 、R16 、E、G、Z、A、m、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
R4及びR5が独立に電子対、-H、及び構造 -L1-R13の基の中から選ばれ、L1が-NH-及び-N(C1-C4-アルキル)-の中から選ばれ、
R13 が -C3-C8-複素環であり、R13 が必要によりハロゲン、-CF3、-CN 、及び-C1-C6-アルキルの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は、
HET 、R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10 、R10'、R11 、R11'、R12 、R14 、R15 、R16 、E、G、Z、A、m、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
R4及びR5が独立に-H、及び構造 -L1-R13 の基の中から選ばれ、L1が-NH-、及び-N(C1-C3-アルキル)-の中から選ばれ、R13 がOから選ばれた1個のヘテロ原子を含む-C6-複素環であり、R13 が必要によりハロゲン、-CF3、-OCF3 、-CN 、-OH 、及び-O-C1-C4-アルキルの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は、
HET 、R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10 、R10'、R11 、R11'、R12 、R14 、R15 、R16 、E、G、Z、A、m、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
R4及びR5が独立に-H、及び構造 -L1-R13 の基の中から選ばれ、L1が-NH-、及び-N(C1-C3-アルキル)-の中から選ばれ、R13 がOから選ばれた1個のヘテロ原子を含む-C6-複素環であり、R13 が必要によりハロゲン、-CF3、-CN 、及び-C1-C4-アルキルの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい、化合物である。
HET 、R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10 、R10'、R11 、R11'、R12 、R14 、R15 、R16 、E、G、Z、A、m、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
R4が-Hを表し、かつR5が構造 -L1-R13の基を表し、L1が-NH-、及び-N(CH3)-の中から選ばれた基であり、R13 がOから選ばれた1個のヘテロ原子を含む構造-C6-複素環の基であり、R13 が必要により-O-CH3により置換されていてもよい、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は、
HET 、R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10 、R10'、R11 、R11'、R12 、R14 、R15 、R16 、E、G、Z、A、m、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
R4が-Hを表し、かつR5が構造 -L1-R13の基を表し、L1が-NH-、及び-N(CH3)-の中から選ばれた基であり、R13 がOから選ばれた1個のヘテロ原子を含む構造-C6-複素環の基である、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は、
HET 、R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10 、R10'、R11 、R11'、R12 、R14 、R15 、R16 、E、G、Z、A、m、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
R4が-Hを表し、かつR5が構造 -L1-R13の基を表し、L1が-NH-、及び-N(CH3)-の中から選ばれた基であり、R13 がOから選ばれた1個のヘテロ原子を含む構造-C6-複素環の基であり、R13 が必要により-Fにより置換されていてもよい、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は、
HET 、R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10 、R10'、R11 、R11'、R12 、R14 、R15 、R16 、E、G、A、m、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
ZがCを表し、R4が-Hを表し、かつR5が構造 -L1-R13 の基であり、L1が-NH-及び-N(C1-C4-アルキル)- の中から選ばれ、R13 が-C3-C8-複素環であり、R13 が必要によりハロゲン、-CF3、-OCF3 、-CN 、-OH 、-O-C1-C4-アルキル、-C1-C6-アルキルの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい、化合物である。
HET 、R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10 、R10'、R11 、R11'、R12 、R14 、R15 、R16 、E、G、A、m、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
ZがCを表し、R4が-Hを表し、かつR5が構造 -L1-R13 の基であり、L1が-NH-及び-N(C1-C4-アルキル)- の中から選ばれ、R13 が-C3-C8-複素環であり、R13 が必要によりハロゲン、-CF3、-CN 、及び-C1-C6-アルキルの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は、
HET 、R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10 、R10'、R11 、R11'、R12 、R14 、R15 、R16 、E、G、A、m、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
ZがCを表し、R4が-Hを表し、かつR5が構造 -L1-R13 の基であり、L1が-NH-、及び-N(C1-C3-アルキル)-の中から選ばれ、R13 がOから選ばれた1個のヘテロ原子を含む-C6-複素環であり、R13 が必要によりハロゲン、-CF3、-OCF3 、-CN 、-OH 、及び-O-C1-C4-アルキルの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は、
HET 、R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10 、R10'、R11 、R11'、R12 、R14 、R15 、R16 、E、G、A、m、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
ZがCを表し、R4が-Hを表し、かつR5が構造 -L1-R13の基であり、L1が-NH-、及び-N(C1-C3-アルキル)-の中から選ばれ、R13 がOから選ばれた1個のヘテロ原子を含む-C6-複素環であり、R13 が必要によりハロゲンの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい、化合物である。
HET 、R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10 、R10'、R11 、R11'、R12 、R14 、R15 、R16 、E、G、A、m、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
ZがCを表し、R4が-Hを表し、かつR5が構造 -L1-R13 の基であり、L1が-NH-、及び-N(C1-C3-アルキル)-の中から選ばれ、R13 がOから選ばれた1個のヘテロ原子を含む-C6-複素環であり、R13 が必要によりハロゲン、-CF3、-CN 、及び-C1-C4-アルキルの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は、
HET 、R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10 、R10'、R11 、R11'、R12 、R14 、R15 、R16 、E、G、A、m、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
ZがCを表し、R4が-Hを表し、かつR5が構造 -L1-R13の基を表し、L1が-NH-、及び-N(CH3)- の中から選ばれた基であり、R13 がOから選ばれた1個のヘテロ原子を含む構造-C6-複素環の基であり、R13 が必要により-O-CH3により置換されていてもよい、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は、
HET 、R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10 、R10'、R11 、R11'、R12 、R14 、R15 、R16 、E、G、A、m、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
ZがCを表し、R4が-Hを表し、かつR5が構造 -L1-R13の基を表し、L1が-NH-、及び-N(CH3)- の中から選ばれた基であり、R13 がOから選ばれた1個のヘテロ原子を含む構造-C6-複素環の基であり、R13 が必要により-Fにより置換されていてもよい、化合物である。
HET 、R1、R2、R3、R6、R7、R11 、R11'、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、L1、E、G、Z、A、m、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
R4及びR5が独立に電子対、-H、-CONH2、並びに-NR8R9、及び-N(R10,R10')の中から選ばれた基の中から選ばれ、R8、R9が独立に-H、-C1-C6-アルキル、及び構造 -C3-C6-シクロアルキルの基の中から選ばれ、このような環が必要により-F、及び-OCH3 の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、かつR10 及びR10'が一緒に-C2-C6-アルキレン基を形成し、その結果、環が形成され、このような環が必要により-OH 、-OCH3 、-CF3、-OCF3 、-CN 、 -ハロゲン、-C1-C4-アルキル、=O、及び-N(C0-C3-アルキル)-SO2-C1-C3-アルキルの中から選ばれた1個以上の基で置換されていてもよく、又はR10 及びR10'が一緒に-C2-C6-アルキレン基を形成し、その結果、環が形成され、このような環が必要により基-C5-C10-アリール(この基が必要により構造 -C0-C4-アルキレン-COOHの基により置換されていてもよい)により置換されていてもよい、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は、
HET 、R1、R2、R3、R6、R7、R11 、R11'、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、L1、E、G、Z、A、m、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
R4及びR5が独立に電子対、-H、-CONH2、並びに-NR8R9、及び-N(R10,R10')の中から選ばれた基の中から選ばれ、R8、R9が独立に-H、-C1-C6-アルキル、及び構造 -C3-C6-シクロアルキルの基(このような環が必要により-F、及び-OCH3の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい)の中から選ばれ、かつR10 及びR10'が一緒に-C2-C6-アルキレン基を形成し、その結果、環が形成され、このような環が必要により-CF3、-CN 、 -ハロゲン、-C1-C4-アルキル、=O、及び-N(C0-C3-アルキル)-SO2-C1-C3-アルキルの中から選ばれた1個以上の基で置換されていてもよく、又はR10 及びR10'が一緒に-C2-C6-アルキレン基を形成し、その結果、環が形成され、このような環が必要により基-C5-C10-アリール(この基が必要により構造 -C0-C4-アルキレン-COOHの基により置換されていてもよい)により置換されていてもよい、化合物である。
HET 、R1、R2、R3、R6、R7、R11 、R11'、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、L1、E、G、Z、A、m、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
R4及びR5が独立に-H、-CONH2、並びに-NR8R9、及び-N(R10,R10') の中から選ばれた基の中から選ばれ、R8、R9が独立に-H、及び-C1-C6-アルキルの中から選ばれ、R10 及びR10'が一緒に-C4-C5-アルキレン基を形成し、その結果、環が形成され、このような環が必要により-OH 、及び-N(C0-C3-アルキル)-SO2-C1-C3-アルキルの中から選ばれた1個以上の基で置換されていてもよく、又はR10 及びR10'が一緒に-C4-C5-アルキレン基を形成し、その結果、環が形成され、このような環が必要により基-C6-アリール(この基が必要により -COOHにより置換されていてもよい)により置換されていてもよい、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は、
HET 、R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R11 、R11'、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、L1 、E、G、Z、A、m、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
R4が-Hを表し、かつR5が構造 -N(R10,R10')の基を表し、
R10 及びR10'が一緒に-C4-C5-アルキレン基を形成し、その結果、環が形成され、このような環が必要により-OH 、及び-N(C0-C1-アルキル)-SO2-CH3の中から選ばれた1個以上の基で置換されていてもよい、化合物である。
HET 、R1、R2、R3、R6、R7、R11 、R11'、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、L1、E、G、A、m、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
ZがCを表し、R4が-H、及び-CONH2の中から選ばれた基であり、R5が-NR8R9、及び-N(R10,R10') の中から選ばれ、R8、R9が独立に-H、-C1-C6-アルキル、及び構造 -C3-C6-シクロアルキルの基(このような環が必要により-F、及び-OCH3の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい)の中から選ばれ、かつR10 及びR10'が一緒に-C2-C6-アルキレン基を形成し、その結果、環が形成され、このような環が必要により-OH 、-OCH3 、-CF3、-OCF3 、-CN 、 -ハロゲン、-C1-C4-アルキル、=O、及び-N(C0-C3-アルキル)-SO2-C1-C3-アルキルの中から選ばれた1個以上の基で置換されていてもよく、又はR10 及びR10'が一緒に-C2-C6-アルキレン基を形成し、その結果、環が形成され、このような環が必要により基-C5-C10-アリール(この基が必要により構造-C0-C4-アルキレン-COOHの基により置換されていてもよい)により置換されていてもよい、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は、
HET 、R1、R2、R3、R6、R7、R11 、R11'、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、L1、E、G、A、m、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
ZがCを表し、R4が-H、及び-CONH2の中から選ばれた基であり、R5が-NR8R9、及び-N(R10,R10') の中から選ばれ、R8、R9が独立に-H、-C1-C6-アルキル、及び構造 -C3-C6-シクロアルキルの基(このような環が必要により-F、及び-OCH3 の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい)の中から選ばれ、かつR10 及びR10' が一緒に-C2-C6-アルキレン基を形成し、その結果、環が形成され、このような環が必要により-CF3、-CN 、 -ハロゲン、-C1-C4-アルキル、=O、及び-N(C0-C3-アルキル)-SO2-C1-C3-アルキルの中から選ばれた1個以上の基で置換されていてもよく、又はR10 及びR10'が一緒に-C2-C6-アルキレン基を形成し、その結果、環が形成され、このような環が必要により基-C5-C10-アリール(この基が必要により構造-C0-C4-アルキレン-COOHの基により置換されていてもよい)により置換されていてもよい、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は、
HET 、R1、R2、R3、R6、R7、R11 、R11'、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、L1、E、G、A、m、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
ZがCを表し、R4が-H、及び-CONH2の中から選ばれた基であり、R5が-NR8R9、及び-N(R10,R10') の中から選ばれ、R8、R9が独立に-H、及び-C1-C6-アルキルの中から選ばれ、かつR10 及びR10'が一緒に-C4-C5-アルキレン基を形成し、その結果、環が形成され、このような環が必要により-OH 、及び-N(C0-C3-アルキル)-SO2-C1-C3-アルキルの中から選ばれた1個以上の基で置換されていてもよく、又はR10 及びR10'が一緒に-C4-C5-アルキレン基を形成し、その結果、環が形成され、このような環が必要により基-C6-アリール(この基が必要により -COOHにより置換されていてもよい)により置換されていてもよい、化合物である。
HET 、R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R11 、R11'、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、L1 、E、G、A、m、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
ZがCを表し、R4が-Hを表し、かつR5が構造 -N(R10,R10')の基を表し、R10 及びR10'が一緒に-C4-C5-アルキレン基を形成し、その結果、環が形成され、このような環が必要により-OH 、及び-N(C0-C1-アルキル)-SO2-CH3 の中から選ばれた1個以上の基で置換されていてもよい、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は、
HET 、R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10 、R10'、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、L1 、E、G、Z、A、m、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
R4及びR5が独立に電子対、-H、及び-N(R11,R11') の中から選ばれた基の中から選ばれ、R11 及びR11'が一緒に-C2-C6-アルキレン基を形成し、その結果、環が形成され、その中の1個又は2個の炭素中心が必要によりN、O、及びSの中から選ばれた1個又は2個のヘテロ原子により置換されていてもよく、このような環が必要により1個の環原子又は2個の隣接環原子の位置で-OH 、-NH2、-C1-C3-アルキル、-O-C1-C6-アルキル、-CN 、-CF3、-OCF3 、=O、及びハロゲンの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は、
HET 、R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10 、R10'、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、L1 、E、G、Z、A、m、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
R4及びR5が独立に電子対、-H、及び-N(R11,R11') の中から選ばれた基の中から選ばれ、R11 及びR11'が一緒に-C2-C6-アルキレン基を形成し、その結果、環が形成され、その中の1個又は2個の炭素中心が必要によりN、O、及びSの中から選ばれた1個又は2個のヘテロ原子により置換されていてもよく、このような環が必要により1個の環原子又は2個の隣接環原子の位置で-C1-C3-アルキル、-CN 、-CF3、=O、及びハロゲンの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい、化合物である。
HET 、R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10 、R10'、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、L1 、E、G、Z、A、m、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
R4及びR5が独立に-H、及び構造-N(R11,R11') の基の中から選ばれ、R11 及びR11'が一緒に-C4-C5-アルキレン基を形成し、その結果、環が形成され、その中の1個又は2個の炭素中心が必要によりN、及びOの中から選ばれた1個又は2個のヘテロ原子により置換されていてもよく、このような環が必要により1個の環原子の位置で-C1-C3-アルキルにより置換されていてもよい、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は、
HET 、R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10 、R10'、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、L1 、E、G、Z、A、m、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
R4が-Hを表し、かつR5が構造-N(R11,R11') の基を表し、R11 及びR11'が一緒に-C5-アルキレン基を形成し、その結果、環が形成され、その中の1個の炭素中心がOから選ばれた1個のヘテロ原子により置換されている、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は、
HET 、R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10 、R10'、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、L1 、E、G、A、m、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
ZがCを表し、R4が-Hを表し、R5が-N(R11,R11') を表し、R11 及びR11'が一緒に-C2-C6-アルキレン基を形成し、その結果、環が形成され、その中で1個又は2個の炭素中心が必要によりN、O、及びSの中から選ばれた1個又は2個のヘテロ原子により置換されていてもよく、このような環が必要により1個の環原子又は2個の隣接環原子の位置で-OH 、-NH2、-C1-C3-アルキル、-O-C1-C6-アルキル、-CN 、-CF3、-OCF3 、=O、及びハロゲンの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい、化合物である。
HET 、R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10 、R10'、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、L1 、E、G、A、m、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
ZがCを表し、R4が-Hを表し、R5が-N(R11,R11') を表し、R11 及びR11'が一緒に-C2-C6-アルキレン基を形成し、その結果、環が形成され、その中で1個又は2個の炭素中心が必要によりN、O、及びSの中から選ばれた1個又は2個のヘテロ原子により置換されていてもよく、このような環が必要により1個の環原子又は2個の隣接環原子の位置で-C1-C3-アルキル、-CN 、-CF3、=O、及びハロゲンの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は、
HET 、R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10 、R10'、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、L1 、E、G、A、m、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
ZがCを表し、R4が-Hを表し、R5が-N(R11,R11') を表し、R11 及びR11'が一緒に-C4-C5-アルキレン基を形成し、その結果、環が形成され、その中で1個又は2個の炭素中心が必要によりN、及びOの中から選ばれた1個又は2個のヘテロ原子により置換されていてもよく、このような環が必要により1個の環原子の位置で-C1-C3-アルキルにより置換されていてもよい、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は、
HET 、R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10 、R10'、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、L1 、E、G、A、m、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
ZがCを表し、R4が-Hを表し、R5が構造-N(R11,R11') の基を表し、R11 及びR11'が一緒に-C5-アルキレン基を形成し、その結果、環が形成され、その中で1個の炭素中心がOから選ばれた1個のヘテロ原子により置換されている、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は、
HET 、R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、L1、E、G、A、m、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
ZがCを表し、R4が-Hを表し、かつR5が構造 -L1-R13 の基を表し、L1が-NH-、及び-N(CH3)-の中から選ばれた基であり、R13 が下記の構造の基である、化合物である。
HET 、R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、L1、E、G、A、m、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
ZがCを表し、R4が-H、及び-CO-NH2 の中から選ばれた基であり、かつR5が下記の基の中から選ばれた基である、化合物である。
HET 、R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、L1、E、G、A、m、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
ZがNを表し、R4が電子対を表し、かつR5が下記の基の中から選ばれた基である、化合物である。
HET 、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10 、R10'、R11 、R11'、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、L1、E、G、Z、A、m、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
R6が-Hである、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は、
HET 、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10 、R10'、R11 、R11'、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、L1、E、G、Z、A、m、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
R2が-CH3、 -シクロプロピル、及び -OCH3の中から選ばれる、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は、
HET 、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10 、R10'、R11 、R11'、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、L1、E、G、Z、A、m、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
R2が-CH3、及び -OCH3の中から選ばれる、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は、
HET 、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10 、R10'、R11 、R11'、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、L1、E、G、Z、A、m、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
R3が -水素を表す、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は、
HET 、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10 、R10'、R11 、R11'、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、L1、E、G、Z、A、m、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
R3が -シクロプロピルを表す、化合物である。
HET 、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10 、R10'、R11 、R11'、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、L1、E、G、Z、A、m、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
R3が -OCH3を表す、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は、
HET 、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10 、R10'、R11 、R11'、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、L1、E、G、A、m、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
ZがCを表す、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は、
HET 、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10 、R10'、R11 、R11'、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、L1、E、G、Z、A、及びnが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
mが1又は2である、化合物である。
本発明の式 (I)の好ましい化合物は、
HET 、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10 、R10'、R11 、R11'、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、L1、E、G、Z、A、及びmが先に、又は以下に定義されるとおりであり、
nが2である、化合物である。
式 (I)の上記実施態様の全てが必要によりそれらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、又はラセミ体の形態だけでなく、薬理学上許される酸とのそれらの酸付加塩の形態だけでなく、それらの溶媒和物及び/又は水和物の形態で存在してもよいことが理解されるべきである。
本明細書に先に、又は以下に特定されるこのような化合物は薬物として使用し得ることが今わかった。
本発明は薬物としての本明細書に先に、又は以下に特定される化合物を含む。本発明は炎症性疾患の治療のための薬物としての本明細書に先に、又は以下に特定される化合物を含む。本発明は炎症性疾患の治療のための薬物としての本明細書に先に、又は以下に特定される化合物を含み、その炎症性疾患は呼吸道の炎症性疾患から選ばれる。本発明は炎症性疾患の治療のための薬物としての本明細書に先に、又は以下に特定される化合物を含み、その炎症性疾患は慢性閉塞性肺疾患、喘息、及び膵のう胞性繊維症から選ばれる。本発明は神経疾患の治療のため、好ましくは痛み疾患の治療のため、特に炎症性及び神経の痛み疾患の治療のため、特に慢性の痛みの治療のための薬物としての本明細書に先に、又は以下に特定される化合物を含む。本発明は免疫関連疾患の治療のため、好ましくは真性糖尿病の治療のための薬物としての本明細書に先に、又は以下に特定される化合物を含む。本発明は心血管疾患の治療のため、好ましくは末梢アテローム硬化症の治療のための薬物としての本明細書に先に、又は以下に特定される化合物を含む。本発明は糖尿病性腎症の治療のための薬物としての本明細書に先に、又は以下に特定される化合物を含む。
本明細書に詳しく定義されない用語は本開示及び状況に鑑みて当業者によりそれらに与えられる意味を与えられるべきである。しかしながら、本明細書に使用される、以下の用語は、逆に明記されない限り、示される意味を有し、下記の通例に従われる。
以下に定義される基、又は部分において、炭素原子の数がその基に先行してしばしば明記され、例えば、-C1-C6-アルキルは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般に、二つ以上のサブグループを含む基について、最後に挙げられるサブグループは基結合位置であり、例えば、置換基“アリール-C1-C3-アルキル-”はC1-C3-アルキル-基に結合されているアリール基を意味し、その後者はコアー又はその置換基が結合されている基に結合されている。
本発明の化合物が化学名の形態で、また式として示されている場合には、不一致の場合、式が優先すべきである。アステリスクが特定されたコアー分子に連結される結合を示すのに下位の式に使用されてもよい。
例えば、“3-カルボキシプロピル-基”という用語は下記の置換基を表す。
下記の用語の多くが式又は基の定義に繰り返し使用されてもよく、夫々の場合に先に示された意味の一つを互いに独立に有する。
特にことわらない限り、全ての置換基は互いに独立である。例えば、一つの基中に置換基として複数のC1-C6- アルキル基がある場合、三つの置換基C1-C6-アルキルの場合、一つがメチルを表してもよく、一つがn-プロピルを表してもよく、また一つがtert- ブチルを表してもよい。
この出願の範囲内で、可能な置換基の定義において、これらはまた構造式の形態で示し得る。置換基の構造式中のアステリスク (*)は分子の残部への結合位置であると理解されるべきである。
更に、その結合位置に続く置換基の原子が位置番号1の原子と称される。こうして、例えば、基N-ピペリジニル (ピペリジン-A) 、4-ピペリジニル (ピペリジン-B) 、2-トリル (トリル-C) 、3-トリル (トリル-D) 、及び4-トリル (トリル-E) は以下のように示される。
こうして、例えば、 (トリル-F) は2-トリル、3-トリル、4-トリル、及びベンジルを表し得る。
原子の通常の原子価が超えられないこと、及びその置換が安定な化合物をもたらすことを条件とする。
“必要により置換されていてもよい”という用語は本発明の範囲内で低分子の基により必要により置換されていてもよい、上記基を意味する。化学上有意と見なされる低分子の
基の例は1-200 個の原子からなる基である。好ましくは、このような基は化合物の薬理学的効力に悪影響を有しない。例えば、これらの基は下記の基を含んでもよい。
・直鎖又は分岐炭素鎖(必要によりヘテロ原子により中断されていてもよく、必要により環、ヘテロ原子又はその他の普通の官能基により置換されていてもよい)
・炭素原子そして必要によりヘテロ原子からなる芳香族又は非芳香族環系(これらは順に官能基により置換されていてもよい)
・炭素原子そして必要によりヘテロ原子からなる幾つかの芳香族又は非芳香族環系(これらは1個以上の炭素鎖により結合されてもよく、必要によりヘテロ原子により中断されてもよく、必要によりヘテロ原子又はその他の普通の官能基により置換されていてもよい) “分岐又は非分岐、飽和又は不飽和C1-C6-炭素鎖”という用語は炭素原子の鎖を意味し、これは一列に配置された1〜6個の炭素原子により構成され、必要により分岐又はN、O又はSから選ばれた1個以上のヘテロ原子を更に含んでもよい。前記炭素鎖は飽和又は二重結合もしくは三重結合を含むことにより不飽和であってもよい。
炭素鎖がアルキレン鎖の1個又は2個の炭素原子と一緒に3個、5個又は6個の炭素原子を有する炭素環式環を形成する基により置換される場合、これは環の下記の例を含む。
“C1-C6-アルキル” (その他の基の一部であるものを含む) という用語は1〜6個の炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基を意味し、“C1-C4-アルキル”という用語は1〜4個の炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基を意味する。1〜4個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。“C1-C3-アルキル”という用語は1〜3個の炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基を意味し、“C2-C4-アルキル”という用語は2〜4個の炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基を意味する。1〜6個の炭素原子を有するアルキル基の例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、ネオ-ペンチル又はヘキシルが挙げられる。必要により略号Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等がまた上記基について使用されてもよい。特にことわらない限り、定義プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルは当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピルはn-プロピル及びイソプロピルを含み、ブチルはイソ-ブチル、sec-ブチル及びtert-ブチル等を含む。
“C1-Cn-アルキレン”という用語(nは2〜nの整数である)は、単独で、又は別の基と組み合わせて、1個からn個までの炭素原子を含む非環式、直鎖又は分岐鎖の2価のアルキル基を表す。例えば、C1-C4-アルキレンという用語は-CH2- 、-CH2-CH2- 、-CH(CH3)-、- CH2-CH2-CH2-、-C(CH3)2- 、-CH(CH2CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-CH2-、-CH2-CH(CH3)-CH2-、-CH2-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH2、-CH(CH3)-CH(CH3) -、-CH2-CH(CH2CH3)- 、-CH(CH2CH3)-CH2-、-CH(CH2CH2CH3)-、-CH(CH(CH3))2- 及び-C(CH3)(CH2CH3)-を含む。
可能な置換基(これらはこのようなC1-C6-アルキレン基に結合されてC3-C8-炭素環を形成する)の定義において、得られるC3-C8-炭素環の原子のいずれかがこのような置換基の結合位置であり得ることが理解されるべきである。
炭素鎖がアルキレン鎖の1個又は2個の炭素原子と一緒に3個、5個又は6個の炭素原子を有する炭素環式環を形成する基により置換される場合、これは下記の環の例を含む。
“C2-C6-アルケニル” (その他の基の一部であるものを含む) という用語は2〜6個の炭素原子を有する分岐アルケニル基及び非分岐アルケニル基を意味し、“C2-C4-アルケニル”という用語は2〜4個の炭素原子を有する分岐アルケニル基及び非分岐アルケニル基を意味し、但し、それらが少なくとも一つの二重結合を有することを条件とする。2〜4個の炭素原子を有するアルケニル基が好ましい。C2-C6-アルケニルの例として、エテニル即ちビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニルが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロペニル、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニルは当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロペニルは1-プロペニル及び2-プロペニルを含み、ブテニルは1-、2-及び3-ブテニル、1-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル等を含む。
“メテニレン”という用語は1個の炭素原子を有する基を意味し、但し、それが単結合により結合されるだけでなく、別の側で二重結合により結合されていることを条件とする。構造式中のアステリスク (*)は分子の残部への結合位置であると理解されるべきであるが、分子の残部の原子価が自由にされ、こうして単結合及び二重結合が適用可能な場合に結合部位にある更なる水素の置換により形成し得る。
“C2-C8-アルケニレン” (別の基の一部であるものを含む) という用語は2〜8個の炭素原子を有する分岐アルケニレン基及び非分岐アルケニレン基を意味し、“C2-C6-アルケニレン”という用語は2〜6個の炭素原子を有する分岐アルケニレン基及び非分岐アルケニレン基を意味し、但し、それらが少なくとも一つの二重結合を有することを条件とする。“C3-C6-アルケニレン”という用語は3〜6個の炭素原子を有する分岐アルケニレン基及び非分岐アルケニレン基を意味し、但し、それらが少なくとも一つの二重結合を有することを条件とする。“C4-アルケニレン”という用語は4個の炭素原子を有する分岐アルケニレン基及び非分岐アルケニレン基を意味し、但し、それらが少なくとも一つの二重結合を有することを条件とする。“C1-C2-アルケニレン”という用語は1〜2個の炭素原子を有するアルケニレン基を意味し、但し、それらが少なくとも一つの二重結合を有することを条件とし、一方、“C1-アルケニレン”という用語は“メテニレン”を意味する。C2-C8-アルケニレンの例として、エテニレン、プロペニレン、1-メチルエテニレン、ブテニレン、1-メチルプロペニレン、1,1-ジメチルエテニレン、1,2-ジメチルエテニレン、ペンテニレン、1,1-ジメチルプロペニレン、2,2-ジメチルプロペニレン、1,2-ジメチルプロペニレン、1,3-ジメチルプロペニレン、ヘキセニレン、ヘプテニレン又はオクテニレンが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン及びヘキセニレンは同じ炭素数を有する当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロペニレンはまた1-メチルエテニレンを含み、ブテニレンは1-メチルプロペニレン、1,1-ジメチルエテニレン、1,2-ジメチルエテニレンを含む。
可能な置換基(これらはこのようなC3-C6-アルケニレン基に結合されてC5-C8-炭素環を形成する)の定義において、得られるC5-C8-炭素環の原子のいずれかがこのような置換基の結合位置であり得ることが理解されるべきである。
“C2-Cn-アルキニル”という用語は、前記基のこれらの炭素原子の少なくとも2個が三重結合により互いに結合されている場合に、少なくとも2個の炭素原子を有する“C1-Cn-アルキル”の定義に定義される基について使用される。
“C2-C6-アルキニル” (別の基の一部であるものを含む) という用語は2〜6個の炭素原子を有する分岐アルキニル基及び非分岐アルキニル基を意味し、“C2-C4-アルキニル”という用語は2〜4個の炭素原子を有する分岐アルキニル基及び非分岐アルキニル基を意味し、但し、それらが少なくとも一つの三重結合を有することを条件とする。C2-C6-アルキニルの例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル又はヘキシニルが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルは当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピニルは1-プロピニル及び2-プロピニルを含み、ブチニルは1-、2-、及び3-ブチニル、1-メチル-1-プロピニル、1-メチル-2-プロピニル等を含む。
“C2-C8-アルキニレン” (別の基の一部であるものを含む) という用語は2〜8個の炭素原子を有する分岐アルキニレン基及び非分岐アルキニレン基を意味し、“C2-C6-アルキニレン”という用語は2〜6個の炭素原子を有する分岐アルキニレン基及び非分岐アルキニレン基を意味し、但し、それらが少なくとも一つの三重結合を有することを条件とする。C2-C8-アルキニレンの例として、エチニレン、プロピニレン、1-メチルエチニレン、ブチニレン、1-メチルプロピニレン、1,1-ジメチルエチニレン、1,2-ジメチルエチニレン、ペンチニレン、1,1-ジメチルプロピニレン、2,2 -ジメチルプロピニレン、1,2-ジメチルプロピニレン、1,3-ジメチルプロピニレン、ヘキシニレン、ヘプチニレン又はオクチニレンが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン及びヘキシニレンは同じ炭素数を有する当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピニレンはまた1-メチルエチニレンを含み、ブチニレンは1-メチルプロピニレン、1, 1-ジメチルエチニレン、1, 2-ジメチルエチニレンを含む。
単独で、又は別の基と組み合わせて使用される“炭素環”という用語は、3〜14個の炭素原子からなる単環式、二環式又は三環式環構造を意味する。“炭素環”という用語は完全飽和環系及び芳香族環系並びに部分飽和環系を表す。“炭素環”という用語は下記の縮合環系、橋かけ環系及びスピロ環系を含む。
“複素環”という用語は3〜14個の環原子からなる、N、O又はS(O)r (式中、r = 0, 1 又は2)から選ばれた1個以上のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和、単環式又は多環式環系(芳香族環系を含む)を意味し、ヘテロ原子のいずれもが芳香族環の一部ではない。“複素環”という用語は全ての可能な異性体形態を含むことが意図されている。
こうして、“複素環”という用語は下記の例示の構造を含み、これらは適当な原子価が維持される限り夫々の形態が共有結合によりいずれかの原子に結合されてもよいような基として示されていない。
C5-複素環の例として、下記の複素環が挙げられる。
“C3-C8-シクロアルキル”という用語 (別の基の一部であるものを含む) は3〜8個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。同様に、“C3-C6-シクロアルキル”という用語は3〜6個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。C3-C8-シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルが挙げられる。特にことわらない限り、環状アルキル基はメチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい。
“C3-Cn-シクロアルケニル”という用語(式中、nは3〜nの整数である)は、単独で、又は別の基と組み合わせて、3〜n個のC原子(これらの少なくとも2個は二重結合により互いに結合されている)を有する、環式、不飽和だが非芳香族の、非分岐炭化水素基を表す。例えば、C3-7-シクロアルケニルという用語はシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル及びシクロヘプタトリエニルを含む。
“ヘテロアリール”という用語はN、O又はS(O)r(式中、r = 0, 1 又は2)から選ばれた1個以上のヘテロ原子を含み、5〜14個の環原子からなる単環式又は多環式環系を意味し、そのヘテロ原子の少なくとも1個が芳香族環の一部である。“ヘテロアリール”という用語は全ての可能な異性体形態を含むことが意図されている。
こうして、“ヘテロアリール”という用語は下記の例示の構造(これらは適当な原子価が維持される限り夫々の形態がいずれかの原子に共有結合により結合されてもよいような基として示されていない)を含む。
一般の組み合わされた基、例えば、-X-C1-C4-アルキル- (Xは官能基、例えば、-CO-、-NH-、-C(OH)- 等である)が使用される場合、その官能基Xは-C1-C4-アルキル鎖の末端のいずれかに位置し得る。
“スピロ-C3-C8-シクロアルキル” (スピロ) という用語は3-8 員スピロ環を意味し、その環は炭素原子により分子に結合されており、得られる3-8 員炭素環は2〜7個の炭素原子を有するアルキレン基により形成される。“スピロ-C5-シクロアルキル” (スピロ) という用語は5員、スピロ環を意味し、その環は炭素原子により分子に結合されており、得られる5員炭素環は4個の炭素原子を有するアルキレン基により形成される。“スピロ-C3-C8-シクロアルケニル” (スピロ) という用語は3-8 員スピロ環を意味し、その環は炭素原子により分子に結合されており、得られる3-8 員炭素環は2〜7個の炭素原子を有するアルケニレン基により形成される。“スピロ-C5-シクロアルケニル” (スピロ) という用語は5員スピロ環を意味し、その環は炭素原子により分子に結合されており、得られる5員炭素環は4個の炭素原子を有するアルケニレン基により形成される。
“スピロ-C3-C8-複素環” (スピロ) という用語は3-8 員、飽和又は不飽和、スピロ環を意味し、これらは酸素、硫黄、及び窒素の中から選ばれた1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含んでもよく、その環は炭素原子又は窒素原子(1個がある場合)により分子に結合されてもよい。“スピロ-C5-複素環” (スピロ) という用語は5員、飽和又は不飽和、スピロ環を意味し、これらは酸素、硫黄、及び窒素の中から選ばれた1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含んでもよく、その環は炭素原子又は窒素原子(1個がある場合)により分子に結合されてもよい。
特にことわらない限り、スピロ環はオキソ基、メチル基、又はエチル基を備えていてもよい。例として、下記のものが挙げられる。
“リンカー”は本発明の範囲内で2価の基又は結合を表す。
先にリストされた基及び残基は合わされて炭素鎖及び環等から構成される一層複雑な構造を形成し得る。
一般式(I) の化合物は酸基、主としてカルボキシル基、及び/又は塩基性基、例えば、アミノ官能基を有してもよい。それ故、一般式(I) の化合物は内部塩として、医薬上使用できる無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、スルホン酸又は有機酸(例えば、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸又は酢酸)との塩として、又は医薬上使用できる塩基、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、亜鉛もしくはアンモニウムの水酸化物又は有機アミン、例えば、とりわけジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミンとの塩として生じてもよい。
先に述べたように、式 (I)の化合物はこれらの塩、特に医薬上の使用のために、これらの生理学上かつ薬理学上許される塩に変換されてもよい。これらの塩は一方で無機酸又は有機酸との式 (I)の化合物の生理学上かつ薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい。他方で、式 (I)の化合物はまた無機塩基との反応により対イオンとしてのアルカリ金属又はアルカリ土類金属カチオンとの生理学上かつ薬理学上許される塩に変換されてもよい。酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸を使用して調製されてもよい。また、上記酸の混合物を使用することが可能である。式 (I) の化合物のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩はアルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物及びこれらの水素化物を使用して調製されることが好ましく、これらの中でアルカリ土類金属、特にナトリウム及びカリウムの水酸化物及び水素化物が好ましく、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムが特に好ましい。
所望により、一般式 (I)の化合物はこれらの塩、特に医薬上の使用のために、無機酸又は有機酸との薬理学上許される酸付加塩に変換されてもよい。好適な酸として、例えば、コハク酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、乳酸、リン酸、塩酸、硫酸、酒石酸又はクエン酸が挙げられる。また、上記酸の混合物を使用することが可能である。
詳しく示されない限り、明細書及び特許請求の範囲中で、所定の化学式又は名称は互変異性体並びに全ての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体(例えば、鏡像体、ジアステレオマー、E/Z 異性体等)及びこれらのラセミ体だけでなく、別々の鏡像体の異なる比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、又は以上の形態のいずれかの混合物(このような異性体及び鏡像体が存在する場合)だけでなく、これらの医薬上許される塩を含む、塩及びこれらの溶媒和物、例えば、遊離化合物の溶媒和物又はその化合物の塩の溶媒和物を含む水和物を含むべきである。
本発明の化合物は必要によりラセミ体として生じてもよいが、それらはまた純粋な鏡像体/ジアステレオマーとして得られてもよい。
本発明は当該化合物、必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態、互変異性体の形態だけでなく、遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸又は有機酸、例えば、シュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸もしくはメタンスルホン酸との酸付加塩の形態に関する。
本発明の式 (I)の化合物は前記意味を有するが、特にHET 、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10 、R10'、R11 、R11'、R12 、R13 、R14、R15、R16、L1、E、G、Z、A、m及びnにより特定される好ましい実施態様は夫々の場合に互いに独立に選ばれる。
治療上の適用
上記例示物質が以下に概説される結合アッセイを使用してCCR2への結合について試験された。
THP-1 細胞(ヒト急性単球白血病細胞)を保湿インキュベーター中で標準化条件下で37℃及び5 % CO2 で培養した。THP-1 細胞をRPMI 1640 培地 (ギブコ21875)(1 % MEM-NEAA (ギブコ11140) 、2 mM L-グルタミン、1.5 g/L 重炭酸ナトリウム、4.5 g/L グルコース、10 mM HEPES 及び1.0 mM ピルビン酸ナトリウム, 90 %; 10 %ウシ胎児血清 (FCS ギブコ10500-064)を含む)中で培養した。
膜をTHP-1 細胞から調製した。THP-1 細胞を4℃で10分間にわたって300xg で遠心分離した。細胞ペレットを食塩加リン酸緩衝液 (PBS , 10 μM Pefabloc及びプロテアーゼインヒビター混合物'complete', ベーリンガー・マンハイム (1 錠剤/ 50 ml)を含む) 中で80 細胞/ mlの濃度まで再懸濁させた。その膜調製を細胞を“窒素ボンペ” (パール・インストルメント) 中で窒素分解 (50バールで、1時間にわたって)により分断することにより行なった。細胞デブリを遠心分離 (4℃で1分間にわたって800xg) により除去した。上澄みを4℃で30分間にわたって80000xg で遠心分離して細胞膜を沈降させた。通常50 mg のタンパク質 (ブラッドフォードアッセイ) を1x10E9細胞から得た。膜を25 mM HEPES、25 mM MgCl2 、1 mM CaCl2、10 % グリセリン中の-80 ℃におけるアリコート中の貯蔵のために25 mM HEPES 、25 mM MgCl2、1 mM CaCl2、10 %グリセリン中で再懸濁させ、-80 ℃で貯蔵した。
受容体膜結合アッセイ
パーキン・エルマーNEX 332 Jod 125 MCP-1, 原液: 2200 Ci/ミリモルをアッセイ緩衝液2000 μl に溶解し、-20 ℃で貯蔵した。THP-1 膜を25 mM HEPES, pH 7.2; 5 mM MgCl2; 0.5 mM CaCl2; 0.2 % BSA アッセイ緩衝液で2.5 μg/15 μlの濃度に調節した。アメーシャム・バイオサイエンシズPVT-WGA ビーズ (RPNQ0001) をアッセイ緩衝液で0.24 mg/30 μlの濃度に調節した。膜-ビーズ-懸濁液の調製のために、膜及びビーズを1:2 の比で室温で30分間にわたって回転 (60 rpm) 下でインキュベートした。試験化合物を100 % DMSO中10 mMの濃度まで溶解し、更に100 % DMSOで1 mMまで希釈する。全ての追加の化合物希釈液をアッセイ緩衝液、最終1% DMSOで得た。化合物、膜-ビーズ-懸濁液及び [125I]MCP-1 (約25000 cpm/10 μl)をインキュベートした。結合放射能を8時間後にシンチレーションカウンターにより測定した。試験化合物のアフィニティー (解離定数hKi)の測定を“easy sys”プログラム(これは質量作用の法則 (Schittkowski K. (1994), Numerische Mathematik, 68巻, 129-142)に基づく)を使用して実験データの反復フィッティングにより計算する。
参考例の全てがこのアッセイで10 μM 以下の活性を有することがわかった。
本発明はまた細胞、組織、器官、動物、又は患者における少なくとも一種の悪性疾患(肺炎;肺膿瘍;ダスト、ガス、又はミストの形態の薬剤により生じられる職業性肺疾患;喘息、閉塞性線維性細気管支炎、呼吸不全、過敏性肺炎(外因性アレルギー性肺胞炎)、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、及び薬物反応を含む肺の過敏性疾患;成人呼吸困難症候群(ARDS)、グッドパスチャー症候群、慢性閉塞性気道疾患(COPD)、特発性間質性肺疾患、例えば、特発性肺繊維症及びサルコイドーシス、落屑性間質性肺炎、急性間質性肺炎、呼吸器の気管支炎関連間質性肺炎、器質化肺炎を伴なう特発性閉塞性細気管支炎、リンパ球性間質性肺炎、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、特発性肺血鉄症;急性気管支炎、肺胞炎、タンパク症、気管支拡張症、胸膜疾患、アテレクターゼ、膵のう胞性繊維症、及び肺の腫瘍、並びに肺気腫の少なくとも一種を含むが、これらに限定されない)の変調又は治療方法を提供する。
悪性疾患
本発明はまた細胞、組織、器官、動物、又は患者における少なくとも一種の悪性疾患(白血病、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病 (ALL)、B細胞、T細胞又はFAB ALL 、急性骨髄性白血病 (AML)、慢性骨髄性白血病 (CML)、慢性リンパ性白血病 (CLL)、有毛細胞性白血病、骨髄形成異常症候群 (MDS)、リンパ腫、ホジキン病、悪性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性ミエローマ、カポージ肉腫、結腸直腸癌、膵臓癌、腎臓細胞癌、乳癌、鼻咽頭癌、悪性組織細胞腫、悪性のパラネオプラスチック症候群/カルシウム過剰血、充実性腫瘍、腺癌、扁平細胞癌、肉腫、悪性メラノーマ、特に転移性メラノーマ、血管腫、転移性疾患、癌関連骨吸収、癌関連骨痛等の少なくとも一種を含むが、これらに限定されない)の変調又は治療方法を提供する。
本発明はまた細胞、組織、器官、動物、又は患者における少なくとも一種の免疫関連疾患(慢性関節リウマチ、若年性慢性関節リウマチ、全身発症若年性慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、胃潰瘍、セロネガティブ関節炎、骨関節炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、坑リン脂質症候群、視神経炎、特発性肺繊維症、全身性脈管炎/ウェーグナー肉芽腫症、サルコイドーシス、精管復元術、アトピー性疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性結膜炎、過敏性肺炎、移植片、器官移植片拒絶、移植片対宿主疾患、全身性炎症反応症候群、敗血症症候群、グラム陽性敗血症、グラム陰性敗血症、培養陰性敗血症、菌類敗血症、好中球減少性発熱、尿路性敗血症、髄膜炎球菌菌血症、外傷性出血、火傷、イオン化放射線暴露、急性膵臓炎、成人呼吸困難症候群、慢性関節リウマチ、アルコール誘発肝炎、慢性炎症性疾患、サルコイドーシス、クローン病、鎌状細胞貧血、糖尿病、ネフローゼ、アトピー性疾患、過敏反応、アレルギー性鼻炎、枯草熱、多年性鼻炎、結膜炎、子宮内膜症、喘息、蕁麻疹、全身性アナフィラキシー、皮膚炎、悪性貧血、溶血性疾患、血小板減少、あらゆる器官又は組織の移植片拒絶、腎臓移植片拒絶、心臓移植片拒絶、肝臓移植片拒絶、膵臓移植片拒絶、肺移植片拒絶、骨髄移植片 (BMT)拒絶、皮膚同種移植片拒絶、軟骨移植片拒絶、骨移植片拒絶、小腸移植片拒絶、胎児胸腺移植片拒絶、上皮小体移植片拒絶、あらゆる器官又は組織の異種移植片拒絶、同種移植片拒絶、坑受容体過敏反応、グレーブス病、レーノー病、B型インスリン耐性糖尿病、喘息、重症筋無力症、抗体媒介細胞傷害、IU型過敏反応、全身性エリテマトーデス、POEMS 症候群 (多発神経障害、臓器肥大、内分泌障害、モノクローナル免疫グロブリン症、及び皮膚変化症候群)、多発神経障害、臓器肥大、内分泌障害、モノクローナル免疫グロブリン症、皮膚変化症候群、坑リン脂質症候群、天疱瘡、硬皮症、混合結合組織疾患、特発性アジソン病、真性糖尿病、慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、白斑、脈管炎、後MI心臓切開症候群、IV型過敏症、接触皮膚炎、過敏性肺炎、同種移植片拒絶、細胞内生物のための肉芽腫、薬物感受性、特発性代謝障害、ウィルソン病、血色素症、アルファ-1-アンチトリプシン欠乏、糖尿病性網膜症、橋本甲状腺炎、骨多孔症、視床下部-下垂体-副腎皮質系評価、原発性胆汁性肝硬変、甲状腺炎、脳脊髄炎、悪液質、膵のう胞性繊維症、新生児慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、家族性血球貪食性リンパ組織球症、皮膚症状、乾癬、脱毛症、ネフローゼ症候群、腎炎、糸球体腎炎、急性腎不全、血液透析、***、毒性、子かん前症、OKT3療法、坑-CD3療法、サイトカイン療法、化学療法、放射線療法 (例えば、無力症、貧血、悪液質等を含むが、これらに限定されない) 、慢性サリチレート中毒等の少なくとも一種を含むが、これらに限定されない)の変調又は治療方法を提供する。
本発明はまた細胞、組織、器官、動物、又は患者における少なくとも一種の心血管疾患(心臓性25気絶症候群、心筋梗塞、鬱血性心不全、卒中、虚血性卒中、出血、動脈硬化、アテローム硬化症、再発狭窄症、糖尿病性動脈硬化疾患、高血圧、動脈高血圧、腎血管性高血圧、失神、ショック、心血管系の梅毒、心不全、肺性心、原発性肺高血圧、心臓不整脈、心房異所性ビート、心房粗動、心房細動(持続型又は発作性)、後潅流症候群、心肺バイパス炎症反応、多源性心房頻拍、規則的狭QRS 頻拍、特殊不整脈、心室細動、His 束不整脈、房室ブロック、脚ブロック、心筋虚血障害、冠状動脈疾患、狭心症、心筋梗塞、心筋症、拡張鬱血性心筋症、拘束型心筋症、心臓弁疾患、心内膜炎、心膜疾患、心臓腫瘍、大動脈瘤及び末梢動脈瘤、大動脈剥離、大動脈の炎症、腹部大動脈及びその枝の閉塞、末梢血管障害、閉塞性動脈障害、末梢アテローム硬化性疾患、閉塞性血栓血管炎、機能性末梢動脈障害、レイノー現象及びレイノー病、先端チアノーゼ、先端紅痛症、静脈疾患、静脈血栓症、静脈瘤、動静脈フィステル、リンパ浮腫、脂肪性浮腫、不安定アンギーナ、再潅流障害、ポストポンプ症候群、虚血-再潅流障害等の少なくとも一種を含むが、これらに限定されない)の変調又は治療方法を提供する。このような方法は必要により少なくとも一種のCCR2アンタゴニストを含む有効量の組成物又は医薬組成物をこのような変調、治療又は療法を要する細胞、組織、器官、動物、又は患者に投与することを含み得る。
本発明はまた細胞、組織、器官、動物、又は患者における少なくとも一種の神経疾患(炎症性の痛み、慢性の痛み、神経障害性の痛み、例えば、腰痛、股関節部の痛み、脚痛、非ヘルペス神経痛、後ヘルペス神経痛、糖尿病性神経障害、神経損傷誘発痛、後天性免疫不全症候群(AIDS)関連神経痛、頭部トラウマ、毒素及び化学療法により生じた神経損傷、四肢切断後遺痛、多発性硬化症、歯根剥離、痛みのあるトラウマ性単神経障害、痛みのある多発神経障害、視床痛症候群、後卒中痛、中枢神経系損傷、術後痛、手根管症候群、三叉神経痛、***切除後症候群、開胸術後症候群、断端痛、反復運動痛、神経痛関連痛覚過敏及び異痛、アルコール中毒及びその他の薬物誘発痛;神経変性疾患、多発性硬化症、片頭痛、AIDS複合痴呆、脱髄症、例えば、多発性硬化症及び急性横断性脊髄炎;錘体外路疾患及び小脳疾患、例えば、皮質脊髄系の病変;基底核の疾患又は小脳疾患;運動過剰の運動障害、例えば、ハンチントン舞踏病及び老人舞踏病;薬物誘発運動障害、例えば、CNS ドーパミン受容体をブロックする薬物により誘発されるもの;運動機能減退の運動障害、例えば、パーキンソン病;進行性核上麻痺;小脳の構造病変;脊髄小脳変性、例えば、脊髄性運動失調、フリードライヒ運動失調、皮質小脳変性、多系変性 (Mencel, Dejerine-Thomas, Shi-Drager, 及びMachado-Joseph);全身障害 (レフスム病、β-リポタンパク欠損症、運動失調、毛細血管拡張、及びミトコンドリア多系障害); 脱髄コア疾患、例えば、多発性硬化症、急性横断性脊髄炎;及び運動単位の障害、例えば、神経性筋萎縮(前角細胞変性、例えば、筋萎縮性側索硬化症、乳児性脊髄性筋萎縮及び若年性脊髄性筋萎縮); アルツハイマー病;中年のダウン症候群;拡散性レービー体疾患;レービー体型の老人痴呆;ウェルニッケ-コルサコフ症候群;慢性アルコール中毒;クロイツフェルト-ヤコブ病;亜急性硬化性汎脳炎、ハレルフォルデン-スパッツ病;並びに拳闘家痴呆等の少なくとも一種を含むが、これらに限定されない)の変調又は治療方法を提供する。
上記症状及び疾患に加えて、本発明はまた種々の病因の線維症、例えば、肝臓線維症(アルコール誘発肝硬変、ウイルス誘発肝硬変、自己免疫誘発肝炎を含むが、これらに限定されない);肺線維症(硬皮症、特発性肺線維症を含むが、これらに限定されない);腎臓線維症(硬皮症、糖尿病性腎炎、糸球体腎炎、狼瘡腎炎を含むが、これらに限定されない);皮膚線維症(硬皮症、肥大性瘢痕形成及びケロイド瘢痕形成、火傷を含むが、これらに限定されない);骨髄線維症;神経線維腫症;線維腫;間質性線維症;及び外科手術から生じる線維付着を変調又は治療する方法を提供する。
本発明はまた細胞、組織、器官、動物、又は患者における少なくとも一種の傷、外傷もしくは組織損傷又はこれらから生じ、もしくはこれらに関連する慢性症状(体の損傷又は手術(胸、腹部、頭部、又は口の手術を含む)と関連する外傷の少なくとも一種を含むが、これらに限定されない)の変調又は治療方法を提供し、またその傷は無菌の傷、挫傷、切開傷、裂傷、非穿通創、開放創、穿通創、穿孔創、刺創、敗血症性傷、梗塞及び皮下傷からなる群から選ばれ、又はその傷は虚血性潰瘍、とこずれ、フィステル、重度の虫さされ、火傷及びドナー部位傷からなる群から選ばれ、又はその傷はアフタ性傷、外傷又はヘルペス関連傷である。ドナー部位の傷は、例えば、生体の一部から生体の別の部分への堅い組織の除去と関連して、例えば、移植と関連して生じる傷である。このような手術から生じる傷は極めて痛みがあり、それ故、改善された治癒が最も有益である。傷線維症はまたCCR2アンタゴニスト治療を受け易い。何とならば、傷領域を侵食する最初の細胞が好中球であり、マクロファージにより活性化される単球がそれに続くからである。マクロファージはそれらがまた病原生物の食作用及び組織デブリの浄化の原因になる点で有効な傷治癒に必須であると考えられる。更に、それらは治癒プロセスのその後のイベントに関係する多くの因子を放出する。マクロファージはコラーゲンの生成を開始する繊維芽細胞を引き付ける。殆ど全ての組織修復プロセスは早期の結合組織形成を含み、これの刺激及びその後のプロセスは組織治癒を改善するが、結合組織及びコラーゲンの過剰生成は非弾性及び低酸素と特徴づけられる線維性組織をもたらし得る。本発明のCCR2アンタゴニストは創傷治癒のこのような続発症を変調、治療又は予防する方法に使用し得る。
本発明はまた細胞、組織、器官、動物、又は患者における少なくとも一種の感染性疾患(急性又は慢性のバクテリア感染症、急性及び慢性の寄生プロセス又は感染プロセス(バクテリア、ウイルス及び菌類の感染症を含む)、HIV 感染症、HIV 神経障害、髄膜炎、肝炎(A型、B型又はC型等)、敗血症性関節炎、腹膜炎、肺炎、喉頭蓋炎、e. coli 0157:h7 、溶血***症候群/血小板溶解性減少性紫斑病、マラリア、出血性デング熱、リーシュマニア症、らい病、トキシックショック症候群、ストレプトコッカス筋炎、ガス壊疽、結核、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ、ニューモシスティス・カリニ肺炎、骨盤炎症性疾患、***、エピディディミティス、レジオネラ、ライム病、インフルエンザa、エプスタイン・バールウイルス、ウイルス関連血球貪食症候群、ウイルス性脳炎、無菌性髄膜炎等の少なくとも一種を含むが、これらに限定されない)を変調又は治療する方法を提供する。
本発明のあらゆる方法が少なくとも一種のCCR2アンタゴニストを含む有効量の組成物又は医薬組成物をこのような変調、措置又は治療を要する細胞、組織、器官、動物又は患者に投与することを含み得る。
ヒトの治療に有益であることの他に、これらの化合物はまた伴侶動物、外来動物及び家畜動物(哺乳類、げっ歯類等を含む)の獣医措置に有益である。
式 (I)の化合物はそれら自体で、又は本発明の式 (I)のその他の活性物質と連係して使用されてもよい。所望により、式 (I)の化合物はまたその他の薬理学上活性な物質と組み合わせて使用されてもよい。この目的のために、例えば、β2-アドレノレセプターアゴニスト(短期作用及び長期作用ベータミメチックス)、坑コリン作用薬(短期作用及び長期作用)、坑炎症性ステロイド(経口及び局所コルチコステロイド)、クロモグリケート、メチルキサンチン、解離グルココルチコイドミメチックス、PDE3インヒビター、PDE4- インヒビター、PDE7- インヒビター、LTD4 アンタゴニスト、EGFR- インヒビター、ドーパミンアゴニスト、スタチン、PAF アンタゴニスト、リポキシンA4誘導体、FPRL1 モジュレーター、LTB4- 受容体 (BLT1, BLT2) アンタゴニスト、ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト、ヒスタミンH4受容体アンタゴニスト、二重ヒスタミンH1/H3-受容体アンタゴニスト、PI3-キナーゼインヒビター、非受容体チロシンキナーゼのインヒビター、例えば、LYN 、LCK 、SYK (脾臓チロシンキナーゼインヒビター) 、ZAP-70、FYN 、BTK 又はITK 、MAP キナーゼのインヒビター、例えば、p38 、ERK1、ERK2、JNK1、JNK2、JNK3又はSAP 、NF-カッパーB シグナリング経路のインヒビター、例えば、IKK2キナーゼインヒビター、iNOS インヒビター (誘導亜酸化窒素シンターゼインヒビター) 、MRP4インヒビター、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン生合成インヒビター、例えば、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)インヒビター、cPLA2 インヒビター、ロイコトリエンA4ヒドロラーゼインヒビター又はFLAPインヒビター、非ステロイド坑炎症薬 (NSAID)(COX-2 インヒビターを含む)、CRTH2 アンタゴニスト、DP1-受容体モジュレーター、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、CCR1アンタゴニスト、CCR4アンタゴニスト、CCR5アンタゴニスト、CCR6アンタゴニスト、CCR7アンタゴニスト、CCR8アンタゴニスト、CCR9アンタゴニスト、CCR10 アンタゴニスト、CCR11 アンタゴニスト、CXCR1 アンタゴニスト、CXCR2 アンタゴニスト、CXCR3 アンタゴニスト、CXCR4 アンタゴニスト、CXCR5 アンタゴニスト、CXCR6 アンタゴニスト、CX3CR1 アンタゴニスト、ニューロキニン (NK1, NK2)アンタゴニスト、スフィンゴシン1-ホスフェート受容体モジュレーター、スフィンゴシン1-ホスフェートリアーゼインヒビター、アデノシン受容体モジュレーター、例えば、A2a-アゴニスト、プリン作用受容体のモジュレーター、例えば、P2X7インヒビター、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)アクチベーター、ブラジキニン (BK1, BK2) アンタゴニスト、TACEインヒビター、PPARガンマモジュレーター、Rho-キナーゼインヒビター、インターロイキン1-ベータ変換酵素 (ICE)インヒビター、Toll様受容体 (TLR)モジュレーター、HMG-CoA 還元酵素インヒビター、VLA-4 アンタゴニスト、ICAM-1インヒビター、SHIPアゴニスト、GABAa 受容体アンタゴニスト、
使用されるベータミメチックスはアルブテロール、バムブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、アルホルモテロール、ジンテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメテロール、サルメファモール、ソテレノール、スルホンテロール、チアラミド、テルブタリン、トルブテロール、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンジル-スルホンアミド、5-[2-(5,6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン、4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]-アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン、1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、
本発明によれば、ベータミメチックスの酸付加塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、フマル酸水素塩及びメタンスルホン酸塩の中から選ばれることが好ましい。上記酸付加塩の中で、塩酸、メタンスルホン酸、安息香酸及び酢酸の塩が本発明によれば特に好ましい。
チオトロピウムブロミドが特に重要である。チオトロピウムブロミドの場合、本発明の医薬組み合わせは結晶性チオトロピウムブロミド一水和物(これはWO 02/30928から知られている)の形態でそれを含むことが好ましい。チオトロピウムブロミドが本発明の医薬組み合わせ中で無水形態で使用される場合、無水結晶性チオトロピムブロミド(これはWO 03/000265から知られている)を使用することが好ましい。
ここで使用されるコルチコステロイドはプレドニソロン、プレドニゾン、ブチキソコルトプロピオネート、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、デキサメタゾン、ベータメタゾン、デフラザコルト、RPR-106541、NS-126、(S)-フルオロメチル 6,9-ジフルオロ-17-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオネート及び(S)-(2-オキソ-テトラヒドロフラン-3S-イル) 6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-17-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオネート(必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態また必要によりこれらの塩及び誘導体、溶媒和物及び/又は水和物の形態であってもよい)の中から選ばれた化合物であることが好ましい。
ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド及び(S)-フルオロメチル 6,9-ジフルオロ-17-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオネート(必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態また必要によりこれらの塩及び誘導体、溶媒和物及び/又は水和物の形態であってもよい)の中から選ばれたステロイドが特に好ましい。
ステロイドについてのあらゆる言及は存在し得るこれらのあらゆる塩もしくは誘導体、水和物又は溶媒和物についての言及を含む。ステロイドの可能な塩及び誘導体の例はアルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩もしくはカリウム塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフロン酸塩であってもよい。
上記PDE4-インヒビターが生成する状態にあり得る薬理学上許される酸との酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、フマル酸水素塩及びメタンスルホン酸塩の中から選ばれた塩を意味する。
LTD4-アンタゴニストはモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、MCC-847 (ZD-3523)、MN-001、MEN-91507 (LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707 及びL-733321(必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態、必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態、また必要によりこれらの塩及び誘導体、溶媒和物及び/又は水和物の形態であってもよい)の中から選ばれることが好ましい。
LTD4-アンタゴニストはモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、MCC-847 (ZD-3523)、MN-001 及びMEN-91507 (LM-1507) (必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態、必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態、また必要によりこれらの塩及び誘導体、溶媒和物及び/又は水和物の形態であってもよい)の中から選ばれることが特に好ましい。
LTD4-アンタゴニストが生成し得る薬理学上許される酸との酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、フマル酸水素塩及びメタンスルホン酸塩の中から選ばれた塩を意味する。LTD4-アンタゴニストが生成し得る塩又は誘導体は、例えば、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩もしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフロン酸塩を意味する。
EGFR-インヒビターが生成し得る薬理学上許される酸との酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、フマル酸水素塩及びメタンスルホン酸塩の中から選ばれた塩を意味する。
H1-抗ヒスタミン薬の例として、好ましくは、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、セクスクロルフェニラミン、フェニラミン、ドキシラミン、クロロフェノキサミン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスロラチジン及びメクロジンの中から選ばれた化合物が挙げられる。本発明の範囲内の上記H1-抗ヒスタミン薬についてのあらゆる言及は存在し得るあらゆる薬理学上許される酸付加塩についての言及を含む。
PAF-アンタゴニストの例として、好ましくは、4-(2-クロロフェニル)-9-メチル-2-[3(4-モルホリニル)-3-プロパノン-1-イル]-6H-チエノ-[3,2-f]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン、 6-(2-クロロフェニル)-8,9-ジヒドロ-1-メチル-8-[(4-モルホリニル)カルボニル]-4H,7H-シクロペンタ-[4,5]チエノ-[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピンの中から選ばれた化合物が挙げられる。
特に好ましいMRP4- インヒビターはデヒドロエピアンドロステロン3-スルフェート、エストラジオール3,17-ジスルフェート、フルビプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、MK571、タウロコレート(必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及び薬理学上許される酸付加塩並びに水和物の形態であってもよい)の中から選ばれる。ラセミ体からの鏡像体の分離は当業界により知られている方法(例えば、キラル相によるクロマトグラフィー等)を使用して行ない得る。
薬理学上許される酸との酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、フマル酸水素塩及びメタンスルホン酸塩の中から選ばれた塩を意味する。
更に、本発明はCCR2インヒビター、MRP4-インヒビター及び本発明の別の活性物質の三重組み合わせ、例えば、抗コリン作用薬、ステロイド、LTD4-アンタゴニスト又はベータミメチックスを含む医薬製剤、並びにこれらの調製及び呼吸系の病気を治療するためのその使用に関する。
好ましいMAP キナーゼインヒビター、例えば、p38 、ERK1、ERK2、JNK1、JNK2、JNK3又はSAP の例として、SCIO-323、SX-011、SD-282、SD-169、NPC-037282、SX-004、VX-702、GSK-681323、GSK-856553、ARRY-614、ARRY-797、ARRY-438162 、ARRY-p38-002、ARRY-371797、AS-602801 、AS-601245 、AS-602183 、CEP-1347、KC706 、TA-5493 、RO-6226 、Ro-1487 、SC-409、CBS-3595、VGX-1027、PH-797804 、BMS-582949、TA-5493 及びBIRB-796(必要によりラセミ形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物もしくは水和物として)が挙げられる。
IKK2キナーゼインヒビターを含むNF-κB シグナリング経路の好ましいインヒビターの例として、MD-1041、MLN-041及びAVE-0547 (必要によりラセミ形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物もしくは水和物として)が挙げられる。
好ましい非ステロイド坑炎症薬 (NSAID)の例として、COX-2 インヒビター:プロピオン酸誘導体(アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンフフェン、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、及びチオキサプロフェン)、酢酸誘導体(インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナック、ジクロフェナック、フェンクロフェナック、フェンクロジン酸、フェンチアザック、フロフェナック、イブフェナック、イソキセパック、オキシピナック、スリンダック、チオピナック、トルメチン、ジドメタシン、及びゾメピラック)、フェナム酸誘導体(メクロフェナム酸、メフェナム酸、及びトルフェナム酸)、ビフェニル- カルボン酸誘導体、オキシカム(イソキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカン)、サリチレート(アセチルサリチル酸、スルファサラジン)及びピラゾロン(アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン)、並びにコキシブ(セレコキシブ、バレコキシブ、ロフェコキシブ及びエトリコキシブ)(必要によりラセミ形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物もしくは水和物として)が挙げられる。
好ましいCCR5アンタゴニストの例として、マラビロック、INCB-15050、CCR5mAb004、GSK-706769、PRO-140 、SCH-532706、ビクリビロック及びニフェビロック(必要によりラセミ形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物もしくは水和物として)が挙げられる。
好ましいCXCR1 又はCXCR2 アンタゴニストの例として、SCH-527123及びSB-656933 (必要によりラセミ形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物もしくは水和物として)が挙げられる。
好ましいニューロキニン (NK1 又はNK2) アンタゴニストの例として、サレデュタント、ネパデュタント、PRX-96026 及びフィゴピタント(必要によりラセミ形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物もしくは水和物として)が挙げられる。
P2X7インヒビターを含む好ましいプリン作用受容体モジュレーターの例として、AZD-9056(必要によりラセミ形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物もしくは水和物として)が挙げられる。
好ましいPPARガンマモジュレーターの例として、ロシグリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン及びSMP-028 (必要によりラセミ形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物もしくは水和物として)が挙げられる。
好ましいインターロイキン1-ベータ変換酵素 (ICE)インヒビターの例として、プラルナカサン、VRT-18858 、RU-36384、VX-765及びVRT-43198 (必要によりラセミ形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物もしくは水和物として)が挙げられる。
好ましいVLA4アンタゴニストの例として、ナタリズマブ、バラテグラスト、TBC-4746、CDP-323 及びTL-1102 (必要によりラセミ形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物もしくは水和物として)が挙げられる。
好ましいICAM-1インヒビターの例として、BIRT-2584 (必要によりラセミ形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物もしくは水和物として)が挙げられる。
好ましい坑TNF 抗体の例として、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、CytoFab 及びエタネルセプトが挙げられる。
好ましいムコレギュレーターの例として、MSI-2216、エルドステイン、フルオロベント、タルニフルメート、INO-4995、BIO-11006 、VR-496及びフドステイン(必要によりラセミ形態、鏡像体、ジアステレオマー又は薬理学上許される塩、溶媒和物もしくは水和物として)が挙げられる。
好ましい坑ウイルス薬の例として、アサイクロバー、テノバー、プレコナリル、ペラミバー、ポコサノールが挙げられる。
好ましい抗生物質薬の例として、ゲンタマイシン、ストレプトマイシン、ゲルダナマイシン、ドリペネム、セファレキシン、セファクロル、セフタジチン、セフェピム、エリスロマイシン、バンコマイシン、アズトレオナム、アモキシシリン、バシトラシン、エノキサシン、マフェニド、ドキシサイクリン、クロラムフェニコールが挙げられる。
好ましい坑TNF 抗体又はTNF-受容体アンタゴニストの例として、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ(D2E7)、CDP 571 、及びRo 45-2081 (レネルセプト) 、又は標的、例えば、CD-4、CTLA-4、LFA-1、IL-6、ICAM-1、C5(これらに限定されない)に対して誘導される生物学的薬剤及びナタリズマブが挙げられるが、これらに限定されない。
好ましいIL-1受容体アンタゴニストの例として、キネレット;ナトリウムチャンネルブロッカー:カルバマゼピン、メキシレチン、ラモトリギン、テクチン、ラコサミドが挙げられるが、これらに限定されない。
好ましいN型カルシウムチャンネルブロッカーの例はジコノチドの中から選ばれる。
好ましいセロトニン作用及びノルアドレナリン作用モジュレーターの例として、パロキセチン、デュロキセチン、クロニジン、アミトリプチリン、シタロプラムが挙げられるが、これらに限定されない。
好ましいヒスタミンH1受容体アンタゴニストの例として、ブロモフトニラミント、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メスジジャジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン及びレボセチリジンが挙げられるが、これらに限定されない。
好ましいヒスタミンH2受容体アンタゴニストの例として、シメチジン、ファモチジン及びラニチジンが挙げられるが、これらに限定されない。
好ましいプロトンポンプインヒビターの例として、オメプラゾール、パントプラゾール及びエソメプラゾールが挙げられるが、これらに限定されない。
好ましい局所麻酔薬の例として、アンブロキソール、リドカインが挙げられるが、これらに限定されない。
好ましいカリウムチャンネルモジュレーターの例として、レチガビンが挙げられるが、これに限定されない。
好ましいGABAモジュレーターの例として、ラコサミド、プレガバリン、ガバペンチンが挙げられるが、これらに限定されない。
好ましい坑片頭痛薬の例として、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、エレトリプタン、テルセゲパントが挙げられるが、これらに限定されない。
好ましいNGF 抗体の例として、RI-724が挙げられるが、これに限定されない。
組み合わせ治療はまた痛みの治療のための新しい成分、例えば、P2X3 アンタゴニスト、VR1 アンタゴニスト、NK1 及びNK2 アンタゴニスト、NMDAアンタゴニスト、mGluR アンタゴニスト等により可能である。
投与に適した形態は、例えば、錠剤、カプセル、溶液、シロップ、エマルション又は吸入可能な粉末もしくはエアロゾルである。夫々の場合の一種以上の医薬有効化合物の含量は全組成物の0.1 質量%から90質量%まで、好ましくは0.5 質量%から50質量%までの範囲、即ち、以下に明記される用量範囲を得るのに充分である量であるべきである。
製剤は錠剤の形態で、粉末として、カプセル(例えば、硬質ゼラチンカプセル)中の粉末として、溶液又は懸濁液として経口投与し得る。吸入により投与される場合、活性物質組み合わせは粉末として、水性もしくは水性-エタノール性溶液として、又は噴射剤ガス製剤を使用して与えられてもよい。
それ故、医薬製剤はそれらが上記好ましい実施態様の式(I) の一種以上の化合物を含むことを特徴とすることが好ましい。
式(I) の化合物が経口投与されることが特に好ましく、またそれらが1日1回又は2回投与されることが特に好ましい。好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、バインダー、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク及び/又は放出を遅延するための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層を含んでもよい。
それ故、被覆錠剤は錠剤と同様にして製造されたコアーを錠剤被覆物に通常使用される物質、例えば、コリドンもしくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより調製し得る。遅延放出を得、又は不適合性を防止するために、コアーはまた幾つかの層からなってもよい。同様に、錠剤被覆物は、おそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して、遅延放出を得るために幾つかの層からなってもよい。
本発明の活性物質又はこれらの組み合わせを含むシロップは更に甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味増強剤、例えば、風味料、例えば、バニリン又はオレンジエキスを含んでもよい。それらはまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、又はp-ヒドロキシベンゾエートの如き防腐剤を含んでもよい。
一種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性物質を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることにより調製されてもよい。
使用し得る賦形剤として、例えば、水、医薬上許される有機溶媒、例えば、パラフィン(例えば、石油留分)、植物油(例えば、落花生油又はゴマ油)、一官能性又は多官能性アルコール(例えば、エタノール又はグリセロール)、担体、例えば、天然鉱物粉末(例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク)、合成鉱物粉末(例えば、高度に分散されたケイ酸及びケイ酸塩)、糖(例えば、蔗糖、ラクトース及びグルコース)、乳化剤(例えば、リグニン、使用済み亜硫酸塩液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン)及び滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)が挙げられる。
経口投与のために、錠剤は、勿論、上記担体は別にして、種々の添加剤、例えば、澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチン等と一緒に添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含んでもよい。更に、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクが錠剤化プロセスに同時に使用されてもよい。水性懸濁液の場合には、活性物質が上記賦形剤に加えて種々の風味増強剤又は着色剤と合わされてもよい。
また、式(I) の化合物が吸入により投与されることが好ましく、それらが1日1回又は2回投与されることが特に好ましい。この目的のために、式(I) の化合物は吸入に適している形態で入手できるようにされるべきである。吸入可能な製剤として、吸入可能な粉末、噴射剤を含む計量投薬エアロゾル又は噴射剤を含まない吸入可能な溶液が挙げられ、これらは必要により通常の生理学上許される賦形剤と混合して存在してもよい。
本発明の範囲内で、噴射剤を含まない吸入可能な溶液という用語はまた濃厚物又は無菌のすぐ使用できる吸入可能な溶液を含む。本発明に従って使用し得る製剤が明細書の次の部分に更に詳しく記載される。
吸入可能な粉末
式(I) の活性物質が生理学上許される賦形剤と混合して存在する場合、下記の生理学上許される賦形剤が本発明の吸入可能な粉末を調製するに使用し得る:単糖類(例えば、グルコース又はアラビノース)、二糖類(例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース)、オリゴ糖及び多糖類(例えば、デキストラン)、ポリアルコール(例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール)、塩(例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム)又はこれらの賦形剤の互いの混合物。単糖類又は二糖類が使用されることが好ましいが、ラクトース又はグルコースの使用が特に、排他的ではなく、それらの水和物の形態で、好ましい。本発明の目的のために、ラクトースが特に好ましい賦形剤であるが、ラクトース一水和物が最も特に好ましい。成分を粉砕し、微粉砕し、最後に一緒に混合することによる本発明の吸入可能な粉末の調製方法が従来技術により知られている。
本発明に従って使用し得る噴射剤を含む吸入可能なエアロゾルは噴射剤ガスに溶解され、又は分散形態の式(I) の活性物質を含んでもよい。本発明の吸入エアロゾルを調製するのに使用し得る噴射剤ガスが従来技術により知られている。好適な噴射剤ガスは炭化水素、例えば、n-プロパン、n-ブタン又はイソブタン及びハロ炭化水素、例えば、好ましくはメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体の中から選ばれる。上記噴射剤ガスはそれら自体で、又は混合して使用し得る。特に好ましい噴射剤ガスはTG134a(1,1,1,2-テトラフルオロエタン)、TG227(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン)及びこれらの混合物から選ばれるフッ素化アルカン誘導体である。本発明の使用の範囲内で使用される噴射剤誘導吸入エアロゾルはまたその他の成分、例えば、補助溶媒、安定剤、表面活性剤、酸化防止剤、滑剤及びpH調節剤を含んでもよい。
全てのこれらの成分が当業界で知られている。
本発明の式(I)の化合物は噴射剤を含まない吸入可能な溶液及び吸入可能な懸濁液を調製するのに使用されることが好ましい。この目的に使用される溶媒として、水性又はアルコール性、好ましくはエタノール性溶液が挙げられる。溶媒は水それ自体又は水とエタノールの混合物であってもよい。溶液又は懸濁液は好適な酸を使用して2〜7、好ましくは2〜5のpHに調節される。pHは無機酸又は有機酸から選ばれる酸を使用して調節し得る。特に好適な無機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び/又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸の例として、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び/又はプロピオン酸等が挙げられる。好ましい無機酸は塩酸及び硫酸である。活性物質の一種と酸付加塩を既に生成した酸を使用することがまた可能である。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望により、特にそれらの酸性化特性に加えてその他の性質、例えば、風味料、酸化防止剤又は錯生成剤としての性質を有する酸、例えば、クエン酸又はアスコルビン酸の場合には、上記酸の混合物がまた使用されてもよい。本発明によれば、塩酸を使用してpHを調節することが特に好ましい。
上記治療形態について、呼吸系の病気の治療のための薬物のすぐ使用できるパックが提供され、これらは、例えば、呼吸系の疾患、COPD又は喘息という用語を含む包含された記載、プテリジン及び上記されたものから選ばれた一種以上の組み合わせパートナーを含む。
略号のリスト
ACN アセトニトリル
APCI 大気圧化学イオン化 (MSにおける)
Ctrl 対照
DAD ダイオードアレイ検出器
DMA N,N-ジメチルアセトアミド
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EI 電子衝撃 (MSにおける)
ESI 電子噴霧イオン化 (MSにおける)
ex 実施例
GC/MS 質量分析検出を備えたガスクロマトグラフィー
h 時間
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ-ホスフェート
HPLC 高性能液体クロマトグラフィー
HPLC/MS 対にされた高性能液体クロマトグラフィー-質量分析
min 分
MS 質量分析
NMR 核磁気共鳴
NMP N-メチル-2-ピロリジノン
Rt 保持時間(HPLCにおける)
sec 二級
TBTU O-(1H-ベンゾ-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
tert ターシャリー
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
UV 紫外線吸収
HPLC方法
方法:
・1E
カラム:シンメトリーC8, 5 μm, 3 x 150 mm
移動相:A = (NH4COOH の10 mM 水溶液) + 10% ACN;
B = ACN + 10% (NH4COOH の10 mM 水溶液).
流量:1200 μL/分
勾配:1.5 分にわたってA (100%) 次いで10分で3分間にわたってB (100%)
・1E (ヒドロ)
カラム: シナジー・ヒドロ RP80A, 4 μm, 4.6 x 100 mm
移動相:A = (NH4COOHの10 mM 水溶液) + 10% ACN;
B = ACN + 10% (NH4COOHの10 mM 水溶液).
流量:1200 μL/分
勾配:1.5 分間にわたってA (100 %) 次いで10分で3分間にわたってB (100 %)
カラム:シナジー・フュージョンRP80A, 4μm, 4,6 x 100 mm
移動相:A = (NH4COOH の10 mM 水溶液) + 10% ACN;
B = ACN + 10% (NH4COOH の10 mM 水溶液).
流量:1200 μL/分
勾配:1.5 分にわたってA (100%) 次いで10分で3分間にわたってB (100%)
装置:
装置: HPLC/MS サーモフィニガン HPLC サーベイヤー DAD,
検出:UV @ 254nm
検出: フィニガン MSQ, 四極子
イオン源: APCI
・2F
カラム:シンメトリー・シールドRP8, 5μm, 4.6 x 150 mm
移動相:A = (H2O + HCOOH 0.1%) + 10% ACN
B = ACN + 10% (H2O + 0.1% HCOOH)
流量:1000 μL/分
勾配:1.5 分間にわたってA/B (95/5 %) 次いで10分で1.5 分間にわたってA/B (5/95 %)
装置:
装置: HPLC/MS サーモフィニガン HPLC サーベイヤー DAD,
LCQDuoイオントラップ
検出: UV λ 254 nm
検出: フィニガン LCQDuoイオントラップ
イオン源:ESI
UV220-300nm
方法:
・2FF
カラム:シンメトリー・シールドRP8, 5μm, 4.6 x 150 mm
移動相:A = (H2O + HCOOH 0.1%) + 10% ACN
B = ACN + 10% (H2O + 0.1% HCOOH)
流量:1000 μL/分
勾配:1.5 分間にわたってA/B (95/5 %) 次いで10分で1.5 分間にわたってA/B (5/95 %)
装置:
装置: HPLC/MS サーモフィニガン HPLC サーベイヤー DAD,
LCQFLEETイオントラップ
検出: UV λ 254 nm
検出: フィニガン LCQDuoイオントラップ
イオン源:ESI
・2G
カラム:BEH C18, 1.7um, 2.1 x 100 mm
移動相:A = (NH4COOH 5mM) + 10% ACN
B = ACN + 10% (NH4COOH 5mM)
流量:450 μL/分
勾配:0.67分間にわたってA/B (100/0 %) 次いで3.70分でA/B (0/100 %) に、次いで0.47分間にわたってA/B (0/100 %)
・2Ga
カラム:ACQUITY UPLC BEH C18, 1.7um, 2.1 x 50 mm
移動相:A = (NH4COOH 5mM) + 10% ACN
B = ACN + 10% (NH4COOH 5mM)
流量:700 μL/分
勾配: A/B (100/0 %) から2.4 分でA/B (0/100 %) に、次いで0.3 分間にわたってA/B (0/100 %)
装置:
装置: アクイティ UPLC/MS ウォーターズ
検出: ウォーターズ PDA (全スキャン)
検出: ウォーターズ ELSD
検出: ウォーターズ SQD
イオン源:ESI
方法:
・2Ha
カラム:メルク; クロモリス・フラッシュ; RP18e; 25x4.6 mm
移動相:A = 水+ 0.1%HCOOH; B = ACN + 0.1% HCOOH
流量:1.6 μL/分
勾配:
装置:アギレント・テクノロジー; 1100 シリーズ, DAD
検出:UV 190 - 400 nm
検出:アギレント・テクノロジー; 1100 MSD
イオン源: ESI +
方法:
・2Hb
カラム:メルク; クロモリス・フラッシュ; RP18e; 25x4.6 mm, 60℃に加熱したカラム
移動相:A = 水+ 0.1% HCOOH;B = MeOH
流量:2.5 μL/分
勾配:
装置:アギレント・テクノロジー; 1200 シリーズ, DAD
検出:UV 190 - 400 nm
検出:アギレント・テクノロジー; 1200 MSD
イオン源: ESI +
方法:
・Z1 2
カラム:ウォーターズ; XBridge C18, 3 x 30 mm, 2.5 μm, 60℃
移動相:A = 水+ 0.2% TFA; B = MeOH
流量:2.2 ml/分
勾配:
装置:アギレント・テクノロジー; 1200 シリーズ, DAD
検出:UV 210 - 400 nm
検出:アギレント・テクノロジー; 1200 MSD
イオン源: ESI +
方法:
・Z1 5
カラム:ウォーターズ; XBridge C18, 3 x 30 mm, 2.5 μm, 60℃
移動相:A = 水+ 0.1% TFA; B = MeOH
勾配:
装置:アギレント・テクノロジー; 1200 シリーズ, DAD
検出:UV 210 - 400 nm
検出:アギレント・テクノロジー; 1200 MSD
イオン源: ESI +
方法:
・2Ja (イソクラティク)
カラム:ダイセル・キラルパックAD-H 5 μm, 4.6x250 mm
移動相:A = ヘキサン; B = イソプロパノール
A/B = 80/20%
流量:1 ml/分
装置
装置:LC アギレント・テクノロジーズ. HPLC 1100 シリーズ, DAD バージョンA.
検出:UV 220 - 300nm
GC-MS 方法:
方法:
・3A
カラム: アギレントDB-5MS, 25m x 0.25mm x 0.25 μm
キャリヤーガス: ヘリウム, 1 ml/分の一定流量
オーブンプログラム: 50℃(1分保持)から10℃/分で100 ℃へ、20℃/分で200℃へ、30℃/分で300℃へ
・3B
カラム: アギレントDB-5MS, 25m x 0.25mm x 0.25 μm
キャリヤーガス: ヘリウム, 1 ml/分の一定流量
オーブンプログラム: 10℃/分で80℃から110 ℃へ(40分保持)、30℃/分で280℃へ
装置
装置:GC/MS フィニガンTRACE GC, TRACE MS 四極子
検出:TRACE MS 四極子
イオン源: EI
マイクロウェーブ加熱:
・ディスカバー(登録商標) CEM 装置(10 mL及び35 mL の容器を装備)
中間体の合成
中間体 1
中間体 1b
中間体 1c
中間体 2
中間体 2b
中間体 3
中間体 3a
中間体 3b
中間体 3c
中間体 4a
GC/MS (方法 3B) Rt = 35.04 分
* Tetrahedron Letters, 2005 , 447 - 450
中間体 4b
GC/MS (方法 3B) Rt = 35.04 分
中間体 5a
中間体 5b
中間体 6a
中間体 7a
下記の中間体を中間体6a及び7aと同様にして合成した。
キラルHPLC (方法 2Ja イソクラティク): Rt = 5.197 分
中間体 6g
キラルHPLC (方法 2Ja イソクラティク): Rt = 6.012 分
中間体 8
中間体 9
中間体 10
中間体 11
中間体 12a
下記の中間体を中間体 12aと同様にして合成した。
中間体 13af
中間体 14a
中間体 14af
下記の中間体を適当な1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩から出発して中間体 13a 及び14a と同様にして合成した。
中間体 13d
中間体 14d
中間体 15
中間体 16a
中間体 17a
水酸化ナトリウムの1M水溶液をメタノール5 ml中のそのエステル (177 mg, 482 μモル)の溶液に添加した。その反応混合物を室温で3時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、1M塩酸で酸性にし、ジエチルエーテル (3x) 及びn-ブタノール (1x) で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して粗生成物 (216 mg, 482 μモル) を得た。
下記の中間体を4,6-ジクロロ-5-メトキシピリミジンから出発して中間体16a 及び17a と同様にして合成した。
中間体 19
中間体 20
HPLC (方法 1E ヒドロ): Rt. (分) = 9.26
[M+H]+= 595
下記の実施例を実施例1の調製と同様にして合成した。
(実施例62o) ** 3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタンの調製についての文献 (WO 2008031771) に記載されたのと同様にして合成した。
実施例63
HPLC (方法 1E ヒドロ): Rt. (分) = 9.23
[M+H]+= 534
下記の実施例を実施例63の調製と同様にして合成した。
HPLC (2G): Rt. (分) = 3.28
[M+H]+= 502
下記の実施例を実施例70の調製と同様にして合成した。
HPLC (方法 1E f): Rt. (分) = 8.13
[M+H]+= 608
実施例84
HPLC (方法 1E ヒドロ): Rt. (分) = 9.39; [M+H]+= 548
下記の実施例を実施例63から出発して実施例84の調製と同様にして合成した。
Claims (9)
- 式 (I),
の化合物、又は薬理学上許される酸とのそれらの酸付加塩の形態。
[式中、HETは下記の基の中から選ばれた基であり、
式中、
R2は-H、-O-C 1 -C 4 -アルキル、及び-C 1 -C 4 -アルキルの中から選ばれ、
R3は-H、-メチル、-エチル、-プロピル、-i-プロピル、-シクロプロピル、及び-OCH 3 の中から選ばれ、
R 4 は-Hであって、R 5 は下記(i)〜(iv)より選択され、あるいはR 4 は-CONH 2 であって、R 5 は下記(iii)であり、
(i) R 5 は構造-C1-C6-アルキルの基の中から選ばれ、
前記-C 1 -C 6 -アルキルは独立に-ハロゲン、-OH、-CF3、及び-CNの中から選ばれた1個以上の基で置換されていてもよく、又は
(ii) R 5 は構造-L1-R13の基の中から選ばれ、
L1は-NH-及び-N(C1-C4-アルキル)-の中から選ばれ、
R13は酸素を1つ含む6員の複素環であり、
R13は必要によりハロゲン、-CF3、-OCF3、-CN、-OH、-O-C1-C4-アルキル、-C1-C6-アルキルの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、又は
(iii) R 5 は-NR8R9、及び-N(R10,R10')の中から選ばれた基の中から選ばれ、
R8、R9は独立に-H、及び-C1-C6-アルキルの中から選ばれ、
またR10及びR10'は一緒に-C 4 -C6-アルキレン基を形成し、その結果、環が形成され、前記環は必要により-OH、及び-N(C0-C3-アルキル)-SO2-C1-C3-アルキルの中から選ばれた1個以上の基で置換されていてもよく、又は
(iv) R 5 は-N(R11,R11')の中から選ばれた基の中から選ばれ、R11及びR11'は一緒に-C 4 -C6-アルキレン基を形成し、その結果、環が形成され、その-C 4 -C6-アルキレン基の1個又は2個の炭素中心が必要によりN、O、及びSの中から選ばれた1個又は2個のヘテロ原子により置き換えられていてもよい。 - (i) R 5 が構造-C1-C3-アルキルの基の中から選ばれ、前記-C 1 -C 3 -アルキルは必要により独立に-OHから選ばれた1個以上の基で置換されていてもよく、又は
(ii) R 5 が構造-L1-R13の基の中から選ばれ、
L1が-NH-、及び-N(C1-C3-アルキル)-の中から選ばれ、
R13が酸素を1つ含む6員の複素環であり、
R13が必要によりハロゲン、-CF3、-OCF3、-CN、-OH、及び-O-C1-C4-アルキルの中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよく、又は
(iii) R 5 が-NR8R9、及び-N(R10,R10')の中から選ばれた基の中から選ばれ、
R8、R9が独立に-H、及び-C1-C6-アルキルの中から選ばれ、
R10及びR10'が一緒に-C4-C5-アルキレン基を形成し、その結果、環が形成され、この環は必要により-OH、及び-N(C0-C3-アルキル)-SO2-C1-C3-アルキルの中から選ばれた1個以上の基で置換されていてもよく、又は
(iv) R 5 が構造-N(R11,R11')の基の中から選ばれ、かつR11及びR11'が一緒に-C4-C5-アルキレン基を形成し、その結果、環が形成され、その中で-C4-C5-アルキレン基の1個又は2個の炭素中心が必要によりN、及びOの中から選ばれた1個又は2個のヘテロ原子により置き換えられていてもよい、請求項1に記載の化合物。 - R2が-メチル、及び-OCH3の中から選ばれる、請求項1または2に記載の化合物。
- R3が-水素を表す、請求項1から3のいずれかに記載の化合物。
- R4が-Hを表し、かつR5が構造-L1-R13の基を表し、
L1が-NH-、及び-N(CH3)-の中から選ばれた基であり、
R13が酸素を1つ含む6員の複素環であり、
R13が必要により-O-CH3により置換されていてもよく、又は
R4が-Hを表し、かつR5が構造-N(R10,R10')の基を表し、
R10及びR10'が一緒に-C4-C5-アルキレン基を形成し、その結果、環が形成され、前記環が必要により-OH、及び-N(C0-C1-アルキル)-SO2-CH3の中から選ばれた1個以上の基で置換されていてもよく、又は
R4が-Hを表し、かつR5が構造-N(R11,R11')の基を表し、
R11及びR11'が一緒に-C5-アルキレン基を形成し、その結果、環が形成され、その中で-C5-アルキレン基の1個の炭素中心がOから選ばれた1個のヘテロ原子により置き換えられている、請求項1から4のいずれかに記載の化合物。 - 請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物を含む骨関節炎、糖尿病性神経障害、又は痛み疾患を治療するための医薬組成物。
- 痛み疾患が、腰痛又は神経障害性の痛みである、請求項8記載の医薬組成物。
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