JP5786257B2 - 新規の選択的ccr2拮抗薬 - Google Patents
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Description
本発明は、CCR2(CCケモカイン受容体2)用の新規の選択的な拮抗薬、その製造方法、並びにCCR2の活性化が原因として働く状態及び疾患、特に喘息及びCOPD等の肺疾患、神経疾患(特に疼痛疾患の)、免疫関連疾患、特に糖尿病(糖尿病性腎症を含めて)、及び心血管疾患、特に動脈硬化性疾患の治療用薬物を提供するためのそれらの使用に関する。
ケモカインは、強力な走化活性を有する小さい炎症誘発性サイトカインのファミリーである。ケモカインは、種々多様な細胞によって放出されて単球、マクロファージ、T細胞、好酸球、好塩基球及び好中球等の種々の細胞を炎症部位に誘引する走化性サイトカインである。
CCR2又はCCR5等のケモカイン受容体は、炎症や免疫調節性障害及び疾患並びに関節リウマチ及びアテローム性動脈硬化症等の自己免疫性病態の重要なメディエーターであるとして関係づけられている。従って、CCR2及びCCR5受容体等のケモカイン受容体を調節する薬剤は該障害及び疾患に有用であろう。
特に、多くの状態及び疾患が炎症プロセスを伴うことは広く認められている。該炎症は、単球からの分化によって形成されるマクロファージの活性によって決定的に誘発及び/又は促進される。さらに単球は、例えば、膜耐性CCR2の高い発現を特徴とするが、一方でマクロファージにおけるCCR2発現は低いことが分かった。CCR2は、単球走化性タンパク質(MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4)の勾配に沿って炎症へ向かう単球の移動と記述できる単球輸送の重要なモジュレーターである。
従って、マクロファージ誘発炎症を低減するためには、単球がマクロファージへの変換のため炎症領域へ移動する誘因を減らせるように、拮抗薬によって単球CCR2を遮断するのが望ましいであろう。
CCR2及びCCR5受容体等のケモカイン受容体を調節するCCR2拮抗薬はWO 2010/070032によって開示されている。
今やこのような有効な選択的CCR2阻害薬を下記一般式(I)
かつ環Zは、1又は2又は3個の炭素中心が任意にN、O及びSから選択される1又は2又は3個のヘテロ原子と置き換わっていてもよい-C3-C6-アルキレンの中から選択される基によって環付加環が形成されるように、2個の隣接する環原子上でさらに二価的に置換され、かつこの環付加環は任意に-OH、-NH2、-C1-C3-アルキル、-O-C1-C6-アルキル、-CN、-CF3、-OCF3、ハロゲン、-N(C1-C3-アルキル)-SO2-C1-C3-アルキル、-NH-SO2-C1-C3-アルキル、-SO2-C1-C3-アルキル、及び=Oから選択される1つ以上の基で置換されていてもよく;
R4は-H、-C1-C4-アルキル、-OH、-O-C1-C4-アルキル、-ハロゲン、-CN、-CF3、及び-OCF3の中から選択され;
Aは-L1-R7、-HC=L1-R7、-CH2-L1-R7、-O-L1-R7、-S-L1-R7、-NH-L1-R7、及び下記構造(II)
の中から選択される基であり;
L1は結合又は-C1-C2-アルキレン、及び-C1-C2-アルケニレン(任意に鎖内に-O-、-C(O)-、及び-NH-から選択される1つ以上の基を含んでよく、かつ任意に-OH、-NH2、-C1-C3-アルキル、O-C1-C6-アルキル、及び-CNの中から選択される基で置換されていてもよい)の中から選択される基から選択されるリンカーであり;
R7は-C3-C8-シクロアルキル、-C3-C8-ヘテロシクリル、-C5-C10-アリール、及び-C5-C10-ヘテロアリールの中から選択される環であり、
環R7は任意に-CF3、-O-CF3、-CN、-C1-C6-アルキル、及び-ハロゲンの中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、
又は環R7は任意に、任意に-OH、-NH2、-C1-C6-アルキル、-O-C1-C6-アルキル、-CN、-CF3、-OCF3、ハロゲン、及び=Oの中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい-C1-C6-アルキル、-O-C1-C6-アルキル、-C5-C10-アリール、-C5-C10-ヘテロアリール、-C3-C8-シクロアルキル、-C3-C8-ヘテロシクリル、-C2-C6-アルケニル、及び-C2-C6-アルキニルの中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、
又は環R7は任意に、1又は2又は3個の炭素中心が任意にN、O及びSから選択される1又は2又は3個のヘテロ原子と置き換わっていてもよい-C1-C6-アルキレン、-C2-C6-アルケニレン及び-C4-C6-アルキニレンの中から選択される1つ以上の基によって環付加環が形成されるように、2個の隣接する環原子上でさらに二価的に置換されていてもよく、この二価基は任意に-OH、-NH2、-C1-C3-アルキル、-O-C1-C6-アルキル、-CN、-CF3、-OCF3、ハロゲン、及び=Oから選択される1つ以上の基で置換されていてもよく;
R2は-H、-ハロゲン、-CN、-O-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキル、-CH=CH2、-C≡CH、-シクロプロピル、-CF3、-OCF3、-OCF2H、及び-OCFH2の中から選択され;
R3は、-H、-ハロゲン、-CN、-O-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキル、-CH=CH2、-C≡CH、-シクロプロピル、-CF3、-OCF3、-OCF2H、-OCFH2、-C5-C6-ヘテロシクリル、
の中から選択される基である)
の中から選択される基であり;
R5は-H、-C1-C4-アルキル、-OH、-O-C1-C4-アルキル、-ハロゲン、-CN、-CF3、及び-OCF3の中から選択され;
G及びEは独立にC-H又はNの中から選択され;
nは1、2又は3である)
の化合物
及び薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態の化合物によって提供できることが分かった。
本発明の好ましい化合物は、下記式(I)
かつ環Zは、1又は2又は3個の炭素中心が任意にN、O及びSから選択される1又は2又は3個のヘテロ原子と置き換わっていてもよい-C3-C6-アルキレンの中から選択される基によって環付加環が形成されるように、2個の隣接する環原子上でさらに二価的に置換され、かつこの環付加環は任意に-OH、-NH2、-C1-C3-アルキル、-O-C1-C6-アルキル、-CN、-CF3、-OCF3、ハロゲン、-N(C1-C3-アルキル)-SO2-C1-C3-アルキル、-NH-SO2-C1-C3-アルキル、-SO2-C1-C3-アルキル、及び=Oから選択される1つ以上の基で置換されていてもよく;
R4は、-H、-C1-C4-アルキル、-CN、及び-CFの中から選択され;
Aは、-L1-R7、-HC=L1-R7、-CH2-L1-R7、-O-L1-R7、-S-L1-R7、-NH-L1-R7、及び下記構造(II)
の中から選択される基であり;
L1は、結合又は-C1-C2-アルキレン、及び-C1-C2-アルケニレン(任意に鎖内に-O-、-C(O)-、及び-NH-から選択される1つ以上の基を含んでよく、かつ任意に-OH、-NH2、-C1-C3-アルキル、O-C1-C6-アルキル、及び-CNの中から選択される基で置換されていてもよい)の中から選択される基から選択されるリンカーであり;
R7は-C3-C8-シクロアルキル、-C3-C8-ヘテロシクリル、-C5-C10-アリール、及び-C5-C10-ヘテロアリールの中から選択される環であり、
環R7は、任意に-CF3、-O-CF3、-CN、-C1-C6-アルキル、及び-ハロゲンの中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、
又は環R7は任意に、任意に-OH、-NH2、-C1-C6-アルキル、-O-C1-C6-アルキル、-CN、-CF3、-OCF3、ハロゲン、及び=Oの中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい-C1-C6-アルキル、-O-C1-C6-アルキル、-C5-C10-アリール、-C5-C10-ヘテロアリール、-C3-C8-シクロアルキル、-C3-C8-ヘテロシクリル、-C2-C6-アルケニル、及び-C2-C6-アルキニルの中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく;
R2は-H、-ハロゲン、-CN、-O-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキル、-CH=CH2、-C≡CH、-シクロプロピル、-CF3、-OCF3、-OCF2H、及び-OCFH2の中から選択され;
R3は、-H、-ハロゲン、-CN、-O-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキル、-CH=CH2、-C≡CH、-シクロプロピル、-CF3、-OCF3、-OCF2H、-OCFH2、-C5-C6-ヘテロシクリル、
の中から選択される基である)
の中から選択される基であり;
R5は-H、-C1-C4-アルキル、-CN、及び-CF3の中から選択され;
G及びEは独立にC-H又はNの中から選択され;
nは1、2又は3である)
の化合物である。
Zが、-C4-C5-アルキレンによって形成された5員、又は6員環を表し、この-C4-C5-アルキレンは二価的にN原子に結び付いており、-C4-C5-アルキレンの1個の炭素中心は任意にN、及びOから選択される1個のヘテロ原子と置き換わっていてもよく、
かつ環Zは、1個の炭素中心が任意にO、及びNから選択される1個のヘテロ原子と置き換わっていてもよい-C3-C4-アルキレンの中から選択される基によって環付加環が形成されるように、2個の隣接する環原子上でさらに二価的に置換され、この二価基は任意に-N(C1-C3-アルキル)-SO2-C1-C3-アルキル、-NH-SO2-C1-C3-アルキル、及び-SO2-C1-C3-アルキルから選択される1つ以上の基で置換されていてもよい、化合物である。
前記又は後記定義どおりのR1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、L1、E、G、Q、X、A、m、及びnの本発明の式(I)の好ましい化合物は、式中、
Zが、-C4-アルキレンによって形成された5員環を表し、この-C4-アルキレンは二価的にN原子に結び付いており、
かつ環Zは、1個の炭素中心が任意にO、及びNから選択される1個のヘテロ原子と置き換わっていてもよい-C3-アルキレンの中から選択される基によって環付加環が形成されるように、2個の隣接する環原子上でさらに二価的に置換され、この二価基は任意に-N(C1-C3-アルキル)-SO2-C1-C3-アルキル、及び-SO2-C1-C3-アルキルから選択される1つ以上の基で置換されていてもよい、化合物である。
Zが、-C4-アルキレンによって形成された5員環を表し、この-C4-アルキレンは二価的にN原子に結び付いており、-C4-アルキレンの1個の炭素中心はNから選択される1個のヘテロ原子と置き換わっており、かつ環Zは、1個の炭素中心が任意にO、及びNから選択される1個のヘテロ原子と置き換わっていてもよい-C3-アルキレンの中から選択される基によって環付加環が形成されるように、2個の隣接する環原子上でさらに二価的に置換され、この二価基は任意に-N(C1-C3-アルキル)-SO2-C1-C3-アルキル、及び-SO2-C1-C3-アルキルから選択される1つ以上の基で置換されていてもよい、化合物である。
前記又は後記定義どおりのR1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、L1、E、G、Q、X、A、m、及びnの本発明の式(I)の好ましい化合物は、
式中、Zが、-C5-アルキレンによって形成された6員環を表し、この-C5-アルキレンは二価的にN原子に結び付いており、-C5-アルキレンの1個の炭素中心は任意にOから選択される1個のヘテロ原子と置き換わっていてもよく、
かつ環Zは、1個の炭素中心がOから選択される1個のヘテロ原子と置き換わっている、-C4-アルキレンの中から選択される基によって環付加環が形成されるように、2個の隣接する環原子上でさらに二価的に置換されている、化合物である。
前記又は後記定義どおりのR1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、L1、E、G、Q、X、A、m、及びnの本発明の式(I)の好ましい化合物は、
式中、環Zが、環付加環系と一緒に下記
前記又は後記定義どおりのR1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、L1、E、G、Q、X、A、m、及びnの本発明の式(I)の好ましい化合物は、
式中、環Zが、環付加環系と一緒に下記
好ましくは下記基
前記又は後記定義どおりのR1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、L1、E、G、Q、X、A、m、及びnの本発明の式(I)の好ましい化合物は、
式中、環Zが、環付加環系と一緒に下記
前記又は後記定義どおりのR1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、L1、E、G、Q、X、A、m、及びnの本発明の式(I)の好ましい化合物は、
式中、環Zが、環付加環系と一緒に下記
好ましくは下記
前記又は後記定義どおりのR1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、L1、E、G、Q、X、A、m、及びnの本発明の式(I)の好ましい化合物は、
式中、環Zが、環付加環系と一緒に下記
前記又は後記定義どおりのR1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、L1、E、G、Q、X、A、m、及びnの本発明の式(I)の好ましい化合物は、
式中、環Zが、環付加環系と一緒に下記
前記又は後記定義どおりのR1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、L1、E、G、Q、X、A、m、及びnの本発明の式(I)の好ましい化合物は、
式中、環Zが、環付加環系と一緒に下記
前記又は後記定義どおりのR1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、L1、E、G、Q、X、A、m、及びnの本発明の式(I)の好ましい化合物は、
式中、環Zが、環付加環系と一緒に下記
前記又は後記定義どおりのR1、R2、R3、R4、R5、R10、R11、E、G、Z、X、m、及びnの本発明の式(I)の好ましい化合物は、
式中、Aが、-NH-L1-R7、及び下記構造(II)
QはC及びOの中から選択され、R8及びR9は独立に-H、-CH3、及び-CF3の中から選択され;
L1は、結合又は-C1-C2-アルキレンから選択されるリンカーであり;
R7は、-C3-C8-シクロアルキル、-C3-C8-ヘテロシクリル、及び-C5-C10-アリールの中から選択される環であり、
この環R7は、任意に-CF3、-C1-C6-アルキル、及び-ハロゲンの中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、
又は環R7は任意に、任意に-C1-C6-アルキル、-CF3、-OCF3、及び-ハロゲンの中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい-C5-C10-アリールで置換されていてもよい、化合物である。
式中、Aが-NH-L1-R7の中から選択され、
L1は、結合又は-C1-アルキレンから選択されるリンカーであり;
R7は、-C5-C7-シクロアルキル、-C5-C7-ヘテロシクリル、及び-C6-アリールの中から選択される環であり、この環R7は任意に-CF3、-C1-C6-アルキル、及び-ハロゲンの中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、
又は環R7は任意に、任意に-C1-C6-アルキル、-CF3、-OCF3、及び-ハロゲンの中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい-C6-アリールで置換されていてもよい、
化合物である。
前記又は後記定義どおりのR1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R10、R11、E、G、Z、Q、X、m、及びnの本発明の式(I)の好ましい化合物は、式中、
Aが、-NH-L1-R7の中から選択される基であり、L1は、結合又は-C1-アルキレンから選択されるリンカーであり;R7は、-C6-シクロアルキル、-C6-ヘテロシクリル、及び-C6-アリールの中から選択される環であり、この環R7は任意に-CF3、-C1-C6-アルキル、及び-ハロゲンの中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、
又は環R7は任意に、任意に-C1-C6-アルキル、-CF3、-OCF3、及び-ハロゲンの中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい-C6-アリールで置換されていてもよい、
化合物である。
前記又は後記定義どおりのR1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R10、R11、L1、E、G、Z、Q、X、A、m、及びnの本発明の式(I)の好ましい化合物は、式中、
R7が、Oから選択される1個のヘテロ原子を含む6員ヘテロ環式環を表し、この環R7は任意に、任意に-C1-C6-アルキル、-CF3、-OCF3、及び-ハロゲンの中から選択される1つ以上の基、好ましくは-CH3、-CF3、及び-OCF3の中から選択される基で置換されていてもよい-C6-アリールで置換されていてもよい、化合物である。
前記又は後記定義どおりのR1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R10、R11、L1、E、G、Z、Q、X、A、m、及びnの本発明の式(I)の好ましい化合物は、式中、
R7が-C6-シクロアルキルを表し、このR7は任意に、任意に-C1-C6-アルキル、-CF3、-OCF3、及び-ハロゲンの中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい-C6-アリールで置換されていてもよい、化合物である。
前記又は後記定義どおりのR1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、E、G、Z、Q、X、A、m、及びnの本発明の式(I)の好ましい化合物は、式中、
L1が結合である、化合物である。
前記又は後記定義どおりのR1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、E、G、Z、Q、X、A、m、及びnの本発明の式(I)の好ましい化合物は、式中、
L1が-C1-アルキレンを表す、化合物である。
前記又は後記定義どおりのR1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、L1、E、G、Z、Q、X、A、m、及びnの本発明の式(I)の好ましい化合物は、式中、
R7が下記式(III)
この環R10は任意に-CF3、-O-CF3、-CN、-C1-C6-アルキル、及び-ハロゲンの中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく;
R11は-H、-ハロゲン、及び-C1-C4-アルキルの中から選択される基である)
の中から選択される環である、化合物である。
前記又は後記定義どおりのR1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R11、L1、E、G、Z、Q、X、A、m、及びnの本発明の式(I)の好ましい化合物は、式中、
R10が-C6-アリールを表し、この環R10は任意に-C1-C3-アルキル、-CF3、-OCF3、及び-ハロゲンの中から選択される基で置換されていてもよい、化合物である。
前記又は後記定義どおりのR1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、L1、E、G、Z、Q、X、A、m、及びnの本発明の式(I)の好ましい化合物は、
式中、R11が-Hを表す、化合物である。
前記又は後記定義どおりのR1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、L1、E、G、Z、Q、X、A、m、及びnの本発明の式(I)の好ましい化合物は、式中、
R7が、下記式(IV)及び(V)
この環R10は任意に-CF3、-O-CF3、-CN、-C1-C6-アルキル、及び-ハロゲンの中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく;
R11は-H、-ハロゲン、及び-C1-C4-アルキルの中から選択される基である)
の中から選択される基である、化合物である。
前記又は後記定義どおりのR1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、L1、E、G、Z、Q、X、A、m、及びnの本発明の式(I)の好ましい化合物は、式中、
R7が下記式(IV)
R11は-H、-ハロゲン、及び-C1-C4-アルキルの中から選択される基である)
の中から選択される基である、化合物である。
前記又は後記定義どおりのR1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、L1、E、G、Z、Q、X、A、m、及びnの本発明の式(I)の好ましい化合物は、
式中、R11が-H、及び-C1-C4-アルキルの中から選択される基である、化合物である。
前記又は後記定義どおりのR1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R10、L1、E、G、Z、Q、X、A、m、及びnの本発明の式(I)の好ましい化合物は、式中、
R7が下記式(V)
の中から選択される基である、化合物である。
前記又は後記定義どおりのR1、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、L1、E、G、Z、Q、X、A、m、及びnの本発明の式(I)の好ましい化合物は、式中、
R2が-CH3、-OCH3、及び-シクロプロピルの中から選択される基である、化合物である。
前記又は後記定義どおりのR1、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、L1、E、G、Z、Q、X、A、m、及びnの本発明の式(I)の好ましい化合物は、式中、
R2が-CH3を表す、化合物である。
前記又は後記定義どおりのR1、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、L1、E、G、Z、Q、X、A、m、及びnの本発明の式(I)の好ましい化合物は、式中、
R2が-OCH3を表す、化合物である。
前記又は後記定義どおりのR1、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、L1、E、G、Z、Q、X、A、m、及びnの本発明の式(I)の好ましい化合物は、式中、
R2が-シクロプロピルを表す、化合物である。
前記又は後記定義どおりのR1、R2、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、L1、E、G、Z、Q、X、A、m、及びnの本発明の式(I)の好ましい化合物は、式中、
R3が-H、-CH3、-OCH3、-CF3、及び-シクロプロピルの中から選択される、化合物である。
前記又は後記定義どおりのR1、R2、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、L1、E、G、Z、Q、X、A、m、及びnの本発明の式(I)の好ましい化合物は、式中、
R3が-Hを表す、化合物である。
前記又は後記定義どおりのR1、R2、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、L1、E、G、Z、Q、X、A、m、及びnの本発明の式(I)の好ましい化合物は、式中、
R3が-CH3を表す、化合物である。
前記又は後記定義どおりのR1、R2、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、L1、E、G、Z、Q、X、A、m、及びnの本発明の式(I)の好ましい化合物は、式中、
R3が-OCH3を表す、化合物である。
前記又は後記定義どおりのR1、R2、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、L1、E、G、Z、Q、X、A、m、及びnの本発明の式(I)の好ましい化合物は、式中、
R3が-シクロプロピルを表す、化合物である。
前記又は後記定義どおりのR1、R2、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、L1、E、G、Z、Q、X、A、m、及びnの本発明の式(I)の好ましい化合物は、式中、
R3が下記基
前記又は後記定義どおりのR1、R2、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、L1、E、G、Z、Q、X、A、m、及びnの本発明の式(I)の好ましい化合物は、式中、
R3が-C5-C6-ヘテロシクリルを表す、化合物である。
前記又は後記定義どおりのR1、R2、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、L1、E、G、Z、Q、X、A、m、及びnの本発明の式(I)の好ましい化合物は、式中、
R3が、O又はNから選択される1個のヘテロ原子を含む5員、又は6員ヘテロ環式環を表す、化合物である。
前記又は後記定義どおりのR1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、L1、E、G、Z、Q、A、m、及びnの本発明の式(I)の好ましい化合物は、
式中、XがO、
前記又は後記定義どおりのR1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、L1、E、G、Z、Q、X、A、m、及びnの本発明の式(I)の好ましい化合物は、
式中、R1が-H、及び-C1-C4-アルキルの中から選択される、化合物である。
前記又は後記定義どおりのR1、 R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10、R11、L1、E、G、Z、Q、X、A、m、及びnの本発明の式(I)の好ましい化合物は、式中、
R5が-H、-CH3、-C2H5、-O-CH3、-O-C2H5、-F、-CF3、及び-OCF3の中から選択される、化合物である。
前記又は後記定義どおりのR1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10、R11、L1、E、G、Z、Q、X、A、m、及びnの本発明の式(I)の好ましい化合物は、式中、
R5が-Hを表す、化合物である。
前記又は後記定義どおりのR1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、E、G、Z、Q、X、m、及びnの本発明の式(I)の好ましい化合物は、式中、
Aが-NH-L1-R7を表し、かつL1が結合である、化合物である。
前記又は後記定義どおりのR1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、L1、Z、Q、X、A、m、及びnの本発明の式(I)の好ましい化合物は、式中、
GがC-Hであり、かつEがNである、化合物である。
前記又は後記定義どおりのR1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、L1、Z、Q、X、A、m、及びnの本発明の式(I)の好ましい化合物は、式中、
GがNであり、かつEがC-Hである、化合物である。
前記又は後記定義どおりのR1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、L1、Z、Q、X、A、m、及びnの本発明の式(I)の好ましい化合物は、式中、
G及びEがNである、化合物である。
前記又は後記定義どおりのR1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、L1、E、G、Z、Q、X、A、及びmの本発明の式(I)の好ましい化合物は、
式中、nが2である、化合物である。
前記又は後記定義どおりのR1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、L1、E、G、Z、Q、X、A、及びnの本発明の式(I)の好ましい化合物は、
式中、mが2である、化合物である。
前記又は後記定義どおりのR1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、L1、E、G、Z、Q、X、A、及びnの本発明の式(I)の好ましい化合物は、
式中、mが1である、化合物である。
本発明は、調製方法Aによる式(I)の化合物の合成方法にも関する。
本発明は、調製方法Bによる式(I)の化合物の合成方法にも関する。
本発明は、調製方法Cによる式(I)の化合物の合成方法にも関する。
本発明は、式(I)の化合物を合成するための中間生成物にも関する。
式(I)に属する上記実施形態の全ては、任意にそれらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、又はラセミ体の形態、並びに生理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、並びにそれらの溶媒和物及び/又は水和物の形態で存在してよいものと解釈しなければならない。
炎症性疾患の治療用薬物を製造するために前記又は後記定義どおりの当該化合物を使用できることが分かった。炎症性疾患が呼吸器の炎症性疾患から選択される、炎症性疾患の治療用薬物を製造するために前記又は後記定義どおりの当該化合物を使用できることが分かった。炎症性疾患が慢性閉塞性肺疾患、喘息、及び嚢胞性線維症から選択される、炎症性疾患の治療用薬物を製造するために前記又は後記定義どおりの当該化合物を使用できることが分かった。神経疾患の治療用、好ましくは疼痛疾患の治療用、特に炎症性及び神経性疼痛疾患の治療用、特に慢性疼痛の治療用薬物を製造するために前記又は後記定義どおりの当該化合物を使用できることが分かった。免疫関連疾患の治療用、好ましくは糖尿病の治療用薬物を製造するために前記又は後記定義どおりの当該化合物を使用できることが分かった。心血管疾患の治療用、好ましくは末梢動脈硬化性疾患の治療用薬物を製造するために前記又は後記定義どおりの当該化合物を使用できることが分かった。糖尿病性腎症の治療用薬物を製造するために前記又は後記定義どおりの当該化合物を使用できることが分かった。
ここで具体的に定義しない用語には、本開示及び文脈に照らして当業者がそれらに与えるであろう意味を与えるものとする。しかしながら、本明細書で使用する場合、反対に特定していない限り、下記用語は示した意味を有し、下記慣例を順守する。
以下に定義する基(group)、基(radical)、又は部分においては、基に先行して炭素原子数を特定することが多く、例えば、-C1-C6-アルキルは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般に、2つ以上のサブ基を含む基では、最後に命名したサブ基が基の付着点であり、例えば、置換基「アリール-C1-C3-アルキル-」は、C1-C3-アルキル-基に結合しているアリール基を意味し、該置換基が付着しているコア又は基にはC1-C3-アルキル-基が結合している。
本発明の化合物を化学名の形でも式としても表している場合、いずれの矛盾の場合も式が優先するものとする。サブ式においてはアスタリスクを用いて、定義どおりのコア分子に連結される結合を示すことができる。
例えば、用語「3-カルボキシプロピル基」は下記置換基を表す。
式又は基の定義では下記用語の多くを繰り返し使用することができ、いずれの場合も上で与えた意味の1つを互いに独立に有する。
特に指定のない限り、全ての置換基は互いに独立である。例えば1つの基に複数のC1-C6-アルキル基が存在し得る場合、3つの置換基C1-C6-アルキルの場合、1つがメチル、1つがn-プロピル、1つがtert-ブチルに相当してよい。
本出願の範囲内では、可能な置換基の定義において、これらを構造式の形で表すこともある。置換基の構造式中のアスタリスク(*)は、分子の残部への連結点であると解釈すべきである。
さらに、該置換基の、連結点に続く原子を位置番号1の原子と呼ぶ。従って、例えば、基N-ピペリジニル(ピペリジン-A)、4-ピペリジニル(ピペリジン-B)、2-トリル(トリル-C)、3-トリル(トリル-D)、及び4-トリル(トリル-E)を以下のように示す。
用語「任意に置換されていてもよい」とは、本発明の範囲内では、より低分子の基で必要に応じて置換されている上記基を意味する。化学的に意味があるとみなされる、より低分子の基の例は、1〜200個の原子から成る基である。好ましくは該基は化合物の薬理学的効力に悪影響を及ぼさない。例えば基は下記を含んでよい:
・任意にヘテロ原子で中断されていてもよく、任意に環、ヘテロ原子又は他の普通の官能基で置換されていてもよい、直鎖又は分岐炭素鎖。
・炭素原子から成る芳香族又は非芳香族環系及び炭素原子とヘテロ原子とから成る芳香族又は非芳香族環系(順次、官能基で置換されていてもよい)
・任意にヘテロ原子で中断されていてもよく、任意にヘテロ原子又は他の普通の官能基で置換されていてもよい1つ以上の炭素鎖で連結されていてもよい、炭素原子から成る芳香族又は非芳香族環系及び炭素原子とヘテロ原子とから成る芳香族又は非芳香族環系。
用語「分岐又は非分岐の飽和又は不飽和C1-C6-炭素鎖」は、一列に並んだ1〜6個の炭素原子で構成され、任意に分岐又はN、O若しくはSから選択される1個以上のヘテロ原子をさらに含むことができる、炭素原子鎖を意味する。前記炭素鎖は、飽和であるか又は二重結合若しくは三重結合を含むことによって不飽和であってよい。
炭素鎖が、アルキレン鎖の1又は2個の炭素原子と一緒に3、5又は6個の炭素原子を有する炭素環式環を形成する基で置換される場合、これには下記例の環が含まれる。
用語「C1-C6-アルキル」(他の基の一部であるものを含めて)は、1〜6個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味し、用語「C1-C4-アルキル」は、1〜4個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味する。1〜4個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。用語「C1-C3-アルキル」は、1〜3個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味し、用語「C2-C4-アルキル」は、2〜4個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味する。1〜6個の炭素原子を有するアルキル基の例には、以下のもがある:メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、ネオ-ペンチル又はヘキシル。上記基については、任意に略語Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等を用いてもよい。特に指定のない限り、定義プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルには、問題になっている基の可能な全ての異性形が含まれる。従って、例えば、プロピルには、n-プロピル及びイソ-プロピルが含まれ、ブチルにはイソ-ブチル、sec-ブチル及びtert-ブチル等が含まれる。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C1-Cn-アルキレン」(nは2〜nの整数である)は、1〜n個の炭素原子を含む非環式の直鎖又は分岐鎖二価アルキル基を意味する。例えば用語C1-C4-アルキレンには、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-CH2-、-CH2-CH(CH3)-CH2-、-CH2-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH2-、-CH(CH3)-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH2CH3)-、-CH(CH2CH3)-CH2-、-CH(CH2CH2CH3)-、-CH(CH(CH3))2-及び-C(CH3)(CH2CH3)-が含まれる。
用語「C1-C8-アルキレン」(他の基の一部であるものを含めて)は、1〜8個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味する。用語「C1-C6-アルキレン」は、1〜6個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味する。用語「C2-C8-アルキレン」は、2〜8個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味する。用語「C2-C6-アルキレン」は、2〜6個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味する。用語「C4-C5-アルキレン」は、4〜5個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味する。用語「C2-C6-アルキレン」は、2〜6個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味する。用語「C1-C4-アルキレン」は、1〜4個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味する。用語「C1-C2-アルキレン」は、1〜2個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味する。用語「C1-アルキレン」は、1個の炭素原子を有するアルキレン基を意味する。用語「C5-アルキレン」は、5個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味する。用語「C0-C4-アルキレン」は、0〜4個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味し、従って単結合をも含む。用語「C0-C3-アルキレン」は、0〜3個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味し、従って単結合をも含む。用語「C1-C3-アルキレン」は、1〜3個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味する。C1-C8-アルキレンの例には以下のものがある:メチレン、エチレン、プロピレン、1-メチルエチレン、ブチレン、1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、ペンチレン、1,1-ジメチルプロピレン、2,2-ジメチルプロピレン、1,2-ジメチルプロピレン、1,3-ジメチルプロピレン、ヘキシレン、ヘプチレン又はオクチレン。特に指定のない限り、定義プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン及びオクチレンには、問題になっている基の、同数の炭素を有する可能な全ての異性形が含まれる。従って、例えばプロピレンには1-メチルエチレンが含まれ、ブチレンには1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレンが含まれる。
C3-C8-炭素環を形成する当該C1-C6-アルキレン基に結び付く可能性のある置換基の定義では、結果として生じるC3-C8-炭素環のいずれの原子も該置換基の連結点であり得るものと解釈すべきである。
炭素鎖が、アルキレン鎖の1又は2個の炭素原子と一緒に、3、5又は6個の炭素原子を有する炭素環式環を形成する基で置換される場合、これには下記例の環が含まれる。
少なくとも1つの二重結合を有するという条件で、用語「C2-C6-アルケニル」(他の基の一部であるものを含めて)は2〜6個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルケニル基を意味し、用語「C2-C4-アルケニル」は2〜4個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルケニル基を意味する。2〜4個の炭素原子を有するアルケニル基が好ましい。C2-C6-アルケニルの例としては、エテニル若しくはビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニルが挙げられる。特に指定のない限り、定義プロペニル、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニルには、問題になっている基の可能な全ての異性形が含まれる。従って、例えば、プロペニルには1-プロペニル及び2-プロペニルが含まれ、ブテニルには1-、2-及び3-ブテニル、1-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル等が含まれる。
用語「メテニレン」は、単結合によって結び付いており、反対側で二重結合によっても結び付いているという条件で、1個の炭素原子を有する基を意味する。この構造式中のアスタリスク(*)は、分子の残部への連結点であると解釈すべきであるが、該当する場合、このようにして分子の残部の自由になる原子価は、結合部位でのさらなる水素の置換によって単結合及び二重結合を形成することができる。
少なくとも1つの二重結合を有するという条件で、用語「C2-C8-アルケニレン」(他の基の一部であるものを含めて)は2〜8個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルケニレン基を意味し、用語「C2-C6-アルケニレン」は2〜6個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルケニレン基を意味する。少なくとも1つの二重結合を有するという条件で、用語「C3-C6-アルケニレン」は3〜6個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルケニレン基を意味する。少なくとも1つの二重結合を有するという条件で、用語「C4-アルケニレン」は4個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルケニレン基を意味する。少なくとも1つの二重結合を有するという条件で、用語「C1-C2-アルケニレン」は1〜2個の炭素原子を有するアルケニレン基を意味し、一方で用語「C1-アルケニレン」は「メテニレン」を意味する。C2-C8-アルケニレンの例としては、エテニレン、プロペニレン、1-メチルエテニレン、ブテニレン、1-メチルプロペニレン、1,1-ジメチルエテニレン、1,2-ジメチルエテニレン、ペンテニレン、1,1-ジメチルプロペニレン、2,2-ジメチルプロペニレン、1,2-ジメチルプロペニレン、1,3-ジメチルプロペニレン、ヘキセニレン、ヘプテニレン又はオクテニレンが挙げられる。特に指定のない限り、定義プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン及びヘキセニレンには、問題になっている基の、同数の炭素を有する全ての可能な異性形が含まれる。従って、例えば、プロペニルには1-メチルエテニレンも含まれ、ブテニレンには1-メチルプロペニレン、1,1-ジメチルエテニレン、1,2-ジメチルエテニレンが含まれる。
C5-C8-炭素環を形成する当該C3-C6-アルケニレン基に結び付く可能性のある置換基の定義では、結果として生じるC5-C8-炭素環のいずれの原子も該置換基の連結点であり得るものと解釈すべきである。
用語「C2-Cn-アルキニル」は、少なくとも2個の炭素原子を有する「C1-Cn-アルキル」の定義で規定されている基の当該炭素原子の少なくとも2個が互いに三重結合によって結合している場合の基に対して用いられる。
少なくとも1つの三重結合を有するという条件で、用語「C2-C6-アルキニル」(他の基の一部であるものを含めて)は2〜6個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキニル基を意味し、用語「C2-C4-アルキニル」は2〜4個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキニル基を意味する。C2-C6-アルキニルの例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル又はヘキシニルが挙げられる。特に指定のない限り、定義プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルには、問題になっている基の可能な全ての異性形が含まれる。従って例えばプロピニルには1-プロピニル及び2-プロピニルが含まれ、ブチニルには1-、2-、及び3-ブチニル、1-メチル-1-プロピニル、1-メチル-2-プロピニル等が含まれる。
少なくとも1つの三重結合を有するという条件で、用語「C2-C8-アルキニレン」(他の基の一部であるものを含めて)は2〜8個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキニレン基を意味し、用語「C2-C6-アルキニレン」は2〜6個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキニレン基を意味する。C2-C8-アルキニレンの例としては、エチニレン、プロピニレン、1-メチルエチニレン、ブチニレン、1-メチルプロピニレン、1,1-ジメチルエチニレン、1,2-ジメチルエチニレン、ペンチニレン、1,1-ジメチルプロピニレン、2,2-ジメチルプロピニレン、1,2-ジメチルプロピニレン、1,3-ジメチルプロピニレン、ヘキシニレン、ヘプチニレン又はオクチニレンが挙げられる。特に指定のない限り、定義プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン及びヘキシニレンには、問題になっている基の、同数の炭素を有する全ての可能な異性形が含まれる。従って例えばプロピニルには1-メチルエチニレンも含まれ、ブチニレンには1-メチルプロピニレン、1,1-ジメチルエチニレン、1,2-ジメチルエチニレンが含まれる。
単独又は別の基と組み合わせて用いられる用語「カルボシクリル」は、3〜14個の炭素原子から成る単環式、二環式又は三環式環構造を意味する。用語「炭素環」は、完全飽和及び芳香環系並びに部分飽和環系を表す。用語「炭素環」は、縮合、架橋及びスピロ環系を包含する。
用語「ヘテロシクリル」は、N、O又はS(O)r(r=0、1又は2)から選択される1個以上のヘテロ原子を含有し、3〜14個の環原子から成り、どのヘテロ原子も芳香環の一部でない、飽和又は不飽和の単環式又は多環式環系(芳香環を含めて)を意味する。用語「ヘテロ環」には可能な全ての異性形が含まれるものとする。
従って、用語「ヘテロシクリル」には下記典型的構造が含まれる。各形態は、妥当な原子価が維持される限りいずれの原子にも共有結合を介して付着し得るので、これらの構造を遊離基として描写していない。
C5-ヘテロシクリルの例としては以下のものが挙げられる。
用語「C3-C8-シクロアルキル」(他の基の一部であるものを含めて)は3〜8個の炭素原子を有する環式アルキル基を意味する。同様に、用語「C3-C6-シクロアルキル」は3〜6個の炭素原子を有する環式アルキル基を意味する。C3-C8-シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルが挙げられる。特に指定のない限り、環式アルキル基は、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C3-Cn-シクロアルケニル」(nは3〜nの整数である)は、3〜n個のC原子を有し、その少なくとも2個が互いに二重結合によって結合している環式の不飽和であるが芳香族でない非分岐炭化水素基を意味する。例えば用語C3-C7-シクロアルケニルとしてはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル及びシクロヘプタトリエニルが挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、N、O又はS(O)r(r=0、1又は2)から選択される1個以上のヘテロ原子を含有し、5〜14個の環原子から成り、ヘテロ原子の少なくとも1個が芳香環の一部である単環式又は多環式環系を意味する。用語「ヘテロアリール」は可能な全ての異性形を包含するものとする。
従って、用語「ヘテロアリール」には下記典型的構造が含まれる。各形態は、妥当な原子価が維持される限りいずれの原子にも共有結合を介して付着し得るので、これらの構造を遊離基として描写していない。
一般的な組合せ基、例えばXが-CO-、-NH-、-C(OH)-等の官能基である-X-C1-C4-アルキル-を使用するとき、官能基Xは-C1-C4-アルキル鎖の両側に位置し得る。
用語「スピロ-C3-C8-シクロアルキル」(スピロ)は3〜8員スピロ環式環を意味し、この環は炭素原子を介して分子に結び付いているが、結果として生じる3〜8員炭素環は2〜7個の炭素原子を有するアルキレン基によって形成されている。用語「スピロ-C5-シクロアルキル」(スピロ)は5員スピロ環式環を意味し、この環は炭素原子を介して分子に結び付いているが、結果として生じる5員炭素環は4個の炭素原子を有するアルキレン基によって形成されている。用語「スピロ-C3-C8-シクロアルケニル」(スピロ)は3〜8員スピロ環式環を意味し、この環は炭素原子を介して分子に結び付いているが、結果として生じる3〜8員炭素環は2〜7個の炭素原子を有するアルケニレン基によって形成されている。用語「スピロ-C5-シクロアルケニル」(スピロ)は5員スピロ環式環を意味し、この環は炭素原子を介して分子に結び付いているが、結果として生じる5員炭素環は4個の炭素原子を有するアルケニレン基によって形成されている。
用語「スピロ-C3-C8-ヘテロシクリル」(スピロ)は、酸素、硫黄、及び窒素の中から選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含有し得る3〜8員飽和若しくは不飽和スピロ環式環を意味し、この環は炭素原子を介して又は窒素原子が存在する場合は窒素原子を介して分子に結び付き得る。用語「スピロ-C5-ヘテロシクリル」(スピロ)は、酸素、硫黄、及び窒素の中から選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含有し得る5員飽和若しくは不飽和スピロ環式環を意味し、この環は炭素原子を介して又は窒素原子が存在する場合は窒素原子を介して分子に結び付き得る。
特に指定のない限り、スピロ環式環はオキソ、メチル、又はエチル基を備え得る。例として以下のものが挙げられる。
本発明の範囲内の「リンカー」は二価基又は結合に命名される。
上記基及び残基を組み合わせて、炭素鎖及び環等から構成されるさらに複雑な構造を形成することができる。
一般式(I)の化合物は酸性基、主にカルボキシル基、及び/又は塩基性基、例えばアミノ官能基等を有し得る。従って一般式(I)の化合物は分子内塩として、或いは医薬的に使用可能な無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、スルホン酸等又は有機酸(例えばマレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸又は酢酸等)との塩として、或いは医薬的に使用可能な塩基、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、水酸化亜鉛、水酸化アンモニウム又は有機アミン、例えばとりわけジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン等との塩として存在し得る。
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容できる塩」は、親化合物が、その酸塩又は塩基塩を作ることによって修飾されている、開示化合物の誘導体を表す。医薬的に許容できる塩の例としては、限定するものではないが、アミン等の塩基性残基の鉱酸又は有機酸塩;カルボン酸等の酸性残基のアルカリ又は有機塩等が挙げられる。例えば、該塩としては、アンモニア、L-アルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン(2,2’-イミノビス(エタノール))、ジエチルアミン、2-(ジエチルアミノ)-エタノール、2-アミノエタノール、エチレンジアミン、N-エチル-グルカミン、ヒドラバミン、1H-イミダゾール、リジン、水酸化マグネシウム、4-(2-ヒドロキシエチル)-モルフォリン、ピペラジン、水酸化カリウム、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン(2,2’,2"-ニトリロトリス(エタノール))、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、2.2-ジクロロ-酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L-アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、2,5-ジヒドロキシ安息香酸、4-アセトアミド-安息香酸、(+)-ショウノウ酸、(+)-カンファー-10-スルホン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、デカン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、D-グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、D-グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、2-オキソ-グルタル酸、グリセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、DL-乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リジン、マレイン酸、(-)-L-リンゴ酸、マロン酸、DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸(エンボン酸)、リン酸、プロピオン酸、(-)-L-ピログルタミン酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)-L-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸からの塩が挙げられる。アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の金属からのカチオンを用いてさらなる医薬的に許容できる塩を形成可能である(Pharmaceutical salts, Berge, S.M.et al., J.Pharm.Sci., (1977), 66, 1-19をも参照されたい)。
塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から通常の化学的方法で本発明の医薬的に許容できる塩を合成することができる。一般に、水中又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、若しくはアセトニトリル等の有機希釈剤、又はその混合物中でこれらの化合物の遊離酸形又は塩基形を十分な量の適切な塩基又は酸と反応させることによって該塩を調製することができる。
所望により、一般式(I)の化合物をその塩に、特に、医薬用途のため、無機酸又は有機酸との生理学的に許容できる酸付加塩に変換することができる。適切な酸として、例えばコハク酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、乳酸、リン酸、塩酸、硫酸、酒石酸又はクエン酸が挙げられる。上記酸の混合物を使用することもできる。
従って本発明は、任意に個々の光学異性体、個々のエナンチオマーの混合物又はラセミ体の形態、互変異性体の形態並びに遊離塩基又は薬理学的に許容できる酸との対応する酸付加塩、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸若しくは臭化水素酸又は例えばシュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸若しくはメタンスルホン酸等の有機酸との対応する酸付加塩等の形態であってよい、問題になっている化合物に関する。
本発明の化合物は、任意にラセミ体として存在し得るが、本発明の化合物は純粋なエナンチオマー/ジアステレオマーとしても得られる。
本発明は、任意に個々の光学異性体、個々のエナンチオマーの混合物又はラセミ体の形態、互変異性体の形態並びに遊離塩基又は薬理学的に許容できる酸との対応する酸付加塩、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸若しくは臭化水素酸又は例えばシュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸若しくはメタンスルホン酸等の有機酸との酸付加塩等の形態であってよい、問題になっている化合物に関する。
本発明の式(I)の化合物は前記意味を有するが、特にR1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、L1、E、G、Z、Q、X、A、m及びnによって定義された好ましい実施形態は、いずれの場合も互いに独立に選択される。
(i)CCR2結合アッセイ:
以下に概要を述べる結合アッセイを用いて、上記典型的物質のCCR2への結合について試験した。
細胞培養:
THP-1細胞(ヒト急性単球性白血病細胞)を加湿インキュベーター内で標準状態下37℃及び5%CO2で培養した。1%のMEM-NEAA(Gibso 11140)、2mMのL-グルタミン、1.5g/Lの炭酸水素ナトリウム、4.5g/Lのグルコース、10mMのHEPES及び1.0mMのピルビン酸ナトリウム、90%;10%のウシ胎仔血清(FCS Gibco 10500-064)を含有するRPMI 1640培地(Gibco 21875)内でTHP-1細胞を培養した。
THP-1細胞から膜を調製した。THP-1細胞を4℃で10分間300xgで遠心分離した。細胞ペレットをリン酸緩衝食塩水(PBS、10μMのPefabloc及びプロテアーゼ阻害薬ミックス「完全(complete)」、Boehringer Mannheim(1錠/50ml)を含む)に再懸濁させて80細胞/mlの濃度にした。この細胞を「窒素ボンベ」(Parr Instrument)内での窒素分解(50バールで1時間)によって破壊することによって膜調製を行なった。遠心分離(800xg、4℃、1分)で細胞デブリを除去した。上清を80000xg、4℃で30分間遠心分離して細胞膜を沈降させた。通常は1×10E9細胞から50mgのタンパク質(Bradfordアッセイ)が生じた。-80℃で25mMのHEPES、25mMのMgCl2、1mMのCaCl2、10%のグリセリン中の一定分量で貯蔵するため膜を25mMのHEPES、25mMのMgCl2、1mMのCaCl2、10%のグリセリンに再懸濁させて-80℃で貯蔵した。
Perkin Elmer NEX 332 Jod125 MCP-1、Stock:2200 Ci/mmolを2000μlのアッセイ緩衝液に溶かし、-20℃で貯蔵した。THP-1膜を25mMのHEPES、pH7.2;5mMのMgCl2;0.5mMのCaCl2;0.2%のBSAアッセイ緩衝液で2.5μg/15μlの濃度に調整した。Amersham Biosciences PVT-WGA Beads(RPNQ0001)をアッセイ緩衝液で0.24mg/30μlの濃度に調整した。膜-ビーズ-懸濁液の調製のため膜とビーズを1:2の比で回転(60rpm)下RTで30分間インキュベートした。100%DMSOに10mM濃度まで溶かした試験化合物をさらに100%DMSOで1mMまで希釈した。全てのさらなる化合物の希釈物をアッセイ緩衝液、最終1%DMSOを用いて得た。化合物、膜-ビーズ-懸濁液及び[125I]MCP-1(約25000cpm/10μl)をインキュベートした。8時間後に結合した放射能をシンチレーションカウンターで測定した。質量作用の法則に基づいた「easy sys」プログラムを用いて実験データの反復フィッティングにより試験化合物の親和性の定量(解離定数hKi)を計算する(Schittkowski K.(1994), Numerische Mathematik, Vol.68, 129-142)。
全ての参照実施例がこのアッセイで10μM以下の活性(CCR2)を有することが分かった。
以下に概要を述べる結合アッセイを用いて、上記典型的物質のCCR5への結合について試験した。
細胞培養:
CHO、(Gα16)ヒトCCR5細胞を加湿インキュベーター内で標準条件下37℃及び5%CO2で培養した。10μg/mlのPuromycin(Invitrogen; #A11139-03)、200μg/mlのZeocin(Invitrogen; #45-0003)及び10%のFCS(Gibco; #10500-064)を補充したHam's F12(Invitrogen; #31765068)内でCHO(Gα16)ヒトCCR5細胞を培養した。
膜調製:
CHO(Gα16)ヒトCCR5細胞から膜を調製した。膜調製前に細胞を245cm×245cmのプレート(Nunc; #166508)上で2〜3日培養した(80mgのタンパク質を得るために通常80〜100プレート)。
大きいスクレーパーで細胞をプレートから削り取って2×5mlの氷冷リン酸緩衝食塩水(PBS; Invitrogen; #14040-174)で洗浄した。細胞懸濁液をガラス瓶に収集した(氷上)。細胞懸濁液を1400rpm及び4℃で10分間回収し、PBSで洗浄した。プロテアーゼ阻害薬ミックス’完全’(Roche; #11873580001; 1錠/50ml)を含む40mlのPBSに細胞ペレットを再懸濁させた。
穏やかな細胞破壊のためホモジナイザー(ポッター)を用いて膜調製を行なった。細胞を5〜10分間ホモジナイズした。
膜を1000rpm及び4℃で5分間遠心分離した。上清(=膜)を新しいファルコンチューブに回収し、プロテアーゼ阻害薬ミックスを含むPBSと共に残存細胞ペレットを再び5〜10分間ホモジナイズし、遠心分離した。収集した上清を40000rpm及び4℃で30分間遠心分離して細胞膜を沈降させた。
膜を-80℃にて一定分量で貯蔵するため25mMのHEPES、25mMのMgCl2、1mMのCaCl2、10%のグリセリンに再懸濁させた。膜を5mg/mlの濃度に希釈した(Bradfordアッセイ)。
[125I]RANTES、Stock:1825Ci/mmol、25μCi(Bio Trend #A3-AI-676)を1000μlのアッセイ緩衝液(100mM NaCl;10mM MgCl2;50mM Tris-HCl;1mM EDTA;0.1% BSA、pH 7.6)に溶解させ、-20℃で貯蔵した。
CHO(Gα16)ヒトCCR5膜を氷上で溶解させ、アッセイ緩衝液で2.5μg/15μlの濃度に調整した。
Amersham Biosciences PVT-WGA Beads(GE Healthcare; #RPNQ0001)をアッセイ緩衝液で8mg/mlの濃度に調整した。膜-ビーズ-懸濁液の調製のため、膜とビーズを1:2の比で回転下RTで30分間インキュベートした。
100%DMSOに10mMの濃度まで溶解した試験化合物をさらに100%DMSOで1mMまで希釈した。全てのさらなる化合物の希釈物をアッセイ緩衝液、最終1%DMSOを用いて得た。7μlの化合物希釈物、45μlの膜-ビーズ-懸濁液及び10μlの[125I]RANTES(約20000cpm/10μl)をRTでインキュベートした。6時間後に結合した放射能をシンチレーションカウンターで測定した。質量作用の法則に基づいた「easy sys」プログラムを用いて実験データの反復フィッティングにより試験化合物の親和性の定量(解離定数hKi)を計算する(Schittkowski K.(1994), Numerische Mathematik, Vol.68, 129-142)。
このアッセイの活性(CCR5)を全ての参照実施例について下表に示す。
これらの両アッセイ(hKi値)のCCR5/CCR2活性比を計算することによってケモカイン受容体拮抗薬についてCCR2/CCR5選択性を示すことができる。本発明で請求する化合物は10超えのCCR5/CCR2活性比を特徴とする。好ましい化合物は20超えのCCR5/CCR2活性比を示す。さらに好ましい化合物は30超えのCCR5/CCR2活性比を示す。さらに好ましい化合物は40超えのCCR5/CCR2活性比を示す。さらに好ましい化合物は50超えのCCR5/CCR2活性比を示す。さらに好ましい化合物は70超えのCCR5/CCR2活性比を示す。さらに好ましい化合物は100超えのCCR5/CCR2活性比を示す。さらに好ましい化合物は120超えのCCR5/CCR2活性比を示す。さらに好ましい化合物は140超えのCCR5/CCR2活性比を示す。さらに好ましい化合物は30超えのCCR5/CCR2活性比を示す。さらに好ましい化合物は160超えのCCR5/CCR2活性比を示す。さらに好ましい化合物は180超えのCCR5/CCR2活性比を示す。さらに好ましい化合物は200超えのCCR5/CCR2活性比を示す。さらに好ましい化合物は250超えのCCR5/CCR2活性比を示す。さらに好ましい化合物は300超えのCCR5/CCR2活性比を示す。さらに好ましい化合物は400超えのCCR5/CCR2活性比を示す。
式(I)で示される物質が有効にCCR2に結合する能力に基づいて様々な治療応用を予想することができる。本発明は、技術上周知又は本明細書に記載するように、本発明の少なくとも1種のCCR2拮抗薬を用いて、細胞、組織、器官、動物、又は患者の少なくとも1つのMCP-1関連疾患を調節又は治療する方法を提供する。本発明は、限定するものではないが、悪性疾患、代謝疾患、免疫又は炎症関連疾患、心血管疾患、感染性疾患、又は神経疾患の少なくとも1つを含め、細胞、組織、器官、動物、又は患者の少なくとも1つのMCP-1関連疾患を調節又は治療する方法をも提供する。該状態は、限定するものではないが、細胞接着及び/又は血管新生によって媒介される疾患又は状態から選択される。該疾患又は状態には、免疫障害又は疾患、心血管障害又は疾患、感染性、悪性、及び/又は神経性障害又は疾患、或いは他の既知又は特定のMCP-1関連状態が含まれる。特に、CCR2拮抗薬はCOPD等の炎症を伴う疾患、眼の疾患及び腫瘍性疾患等の血管新生を伴う疾患、再狭窄等の組織リモデリングを伴う疾患、及び特定の細胞型の増殖を伴う疾患、特に上皮細胞癌及び扁平上皮癌の治療に有用である。特定の適応には、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、癌転移、関節リウマチ、糖尿病性網膜症及び黄斑変性症の治療用途が含まれる。本拮抗薬は、種々の線維性疾患、例えば特発性肺線維症、糖尿病性腎症、肝炎、及び肝硬変の治療にも役立ち得る。従って、本発明は、技術上周知又は本明細書に記載するように、本発明の少なくとも1種のCCR2拮抗薬を用いて、細胞、組織、器官、動物、又は患者の少なくとも1つのCCR2関連疾患を調節又は治療する方法を提供する。特定の適応症について以下に論じる。
本発明は、細胞、組織、器官、動物、又は患者の少なくとも1つの肺疾患の調節又は治療方法をも提供する。該肺疾患としては、限定するものではないが、下記の少なくとも1つが挙げられる:肺炎;肺膿瘍;ダスト、ガス、又はミストの形の媒介物に起因する職業性肺疾患;喘息、閉塞性線維性細気管支炎、呼吸不全、肺の過敏性疾患(過敏性肺炎(外因性アレルギー性肺胞炎)、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、及び薬物反応を含め);成人呼吸促迫症候群(ARDS)、グッドパスチャー症候群、慢性閉塞性気道障害(COPD)、特発性間質性肺疾患、例えば特発性肺線維症及びサルコイドーシス、剥離性間質性肺炎、急性間質性肺炎、呼吸細気管支炎関連間質性肺疾患、特発性閉塞性細気管支炎性器質化肺炎、リンパ球性間質性肺疾患、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、特発性肺血鉄症;急性気管支炎、肺胞タンパク症、気管支拡張症、胸膜疾患、無気肺、嚢胞性線維症、及び肺の腫瘍、及び肺塞栓症。
本発明は、細胞、組織、器官、動物、又は患者の少なくとも1つの悪性疾患の調節又は治療方法をも提供する。該悪性疾患としては、限定するものではないが、下記の少なくとも1つが挙げられる:白血病、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、B細胞、T細胞又はFAB ALL、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄球性白血病(CML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、ヘアリーセル白血病、骨髄異形成症候群(MDS)、リンパ腫、ホジキン病、悪性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、結腸直腸癌、膵癌、腎細胞癌、乳がん、上咽頭癌、悪性組織球増殖症、腫瘍随伴症候群/悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症、固形腫瘍、腺癌、扁平上皮癌、肉腫、悪性黒色腫、特に転移性黒色腫、血管腫、転移性疾患、がん関連骨吸収、がん関連骨痛等。
本発明は、細胞、組織、器官、動物、又は患者の少なくとも1つの免疫関連疾患の調節又は治療方法をも提供する。該免疫関連疾患としては、限定するものではないが、下記の少なくとも1つが挙げられる:関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身型若年性関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、胃潰瘍、血清反応陰性関節症、変形性関節症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、全身性紅斑性狼瘡、抗リン脂質症候群、虹彩毛様体炎/ブドウ膜炎/視神経炎(iridocyclitisluveitisloptic neuritis)、特発性肺線維症、全身性血管炎/ウェゲナー肉芽腫症、サルコイドーシス、精巣炎/精管切除術逆手順(orchitislvasectomy reversal procedures)、アレルギー性/アトピー性疾患(allergiclatopic diseases)、喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性結膜炎、過敏性肺炎、移植、臓器移植拒否反応、移植片対宿主病、全身性炎症反応症候群、敗血症症候群、グラム陽性菌敗血症、グラム陰性菌敗血症、培養陰性菌敗血症、真菌性敗血症、好中球減少性発熱、尿性敗血症、髄膜炎菌血症、外傷性出血(traumalhemo~~hage)、火傷、電離放射線暴露、急性膵炎、成人呼吸窮迫症候群、関節リウマチ、アルコール性肝炎、慢性炎症病態、サルコイドーシス、クローン病態、鎌状赤血球貧血、糖尿病、ネフローゼ、アトピー性疾患、過敏症反応、アレルギー性鼻炎、花粉症、通年性鼻炎、結膜炎、子宮内膜症、喘息、蕁麻疹、全身性アナフィラキシー、皮膚炎、悪性貧血、溶血性疾患、血小板減少症、器官又は組織の移植片拒絶反応、腎移植拒絶反応、心移植拒絶反応、肝移植拒絶反応、膵移植拒絶反応、肺移植拒絶反応、骨髄移植(BMT)拒絶反応、皮膚同種移植片拒絶反応、軟骨移植拒絶反応、骨移植片拒絶反応、小腸移植拒絶反応、胎児胸腺移植組織拒絶反応、上皮小体移植拒絶反応、器官又は組織の異種移植片拒絶反応、同種移植片拒絶反応、抗受容体過敏性反応、グレーブス病、レイノー病、B型インスリン抵抗性糖尿病、喘息、重症筋無力症、抗体媒介細胞傷害、IU型過敏性反応、全身性紅斑性狼瘡、POEMS症候群(多発神経障害、臓器肥大症、内分泌障害、単クローン性免疫グロブリン血症、及び皮膚変化症候群)、多発神経障害、臓器肥大症、内分泌障害、単クローン性免疫グロブリン血症、皮膚変化症候群、抗リン脂質症候群、天疱瘡、強皮症、混合性結合組織疾患、特発性アジソン病、糖尿病、慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、白斑、血管炎、MI心臓切開術後症候群、IV型過敏症、接触皮膚炎、過敏性肺炎、同種移植片拒絶反応、細胞内生物による肉芽腫、薬物過敏症、代謝性/特発性(metabolic/idiopathic)、ウィルソン病、ヘモクロマトーシス、α-1-抗トリプシン欠乏症、糖尿病性網膜症、橋本甲状腺炎、骨粗しょう症、視床下部-下垂体-副腎系軸評価、原発性胆汁性肝硬変、甲状腺炎、脳脊髄炎、悪液質、嚢胞性線維症、新生児慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、家族性血球貪食性リンパ組織球増殖症、皮膚病変、乾癬、脱毛症、ネフローゼ症候群、腎炎、糸球体腎炎、急性腎不全、血液透析、***、毒性、子癇前症、OKT3療法、抗CD3療法、サイトカイン療法、化学療法、放射線療法(例えば、限定するものではないが、無力症、貧血、悪液質等が挙げられる)、慢性サリチル酸中毒等。
本発明は、細胞、組織、器官、動物、又は患者の少なくとも1つの心血管疾患の調節又は治療方法をも提供する。該心血管疾患としては、限定するものではないが、下記の少なくとも1つが挙げられる:心臓25気絶症候群(cardiac 25 stun syndrome)、心筋梗塞、鬱血性心不全、脳卒中、虚血性脳卒中、出血、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病性動脈硬化疾患、高血圧症、動脈性高血圧症、腎血管性高血圧症、失神、ショック、心血管系の梅毒、心不全、肺性心、原発性肺高血圧症、不整脈、心房異所性拍動、心房粗動、心房細動(持続性又は発作性)、潅流後症候群、心肺バイパス炎症反応、無秩序型又は多源性心房頻拍、規則的狭QRS頻脈、特異的不整脈、心室細動、ヒス束不整脈(His bundle arrythmias)、房室ブロック、脚ブロック、心筋虚血障害、冠動脈疾患、狭心症、心筋梗塞、心筋症、拡張鬱血性心筋症、拘束型心筋症、心臓弁膜症、心内膜炎、心膜疾患、心臓腫瘍、大動脈及び末梢動脈瘤(aordic and peripheral aneuryisms)、大動脈解離、大動脈の炎症、腹部大動脈及びその分岐部の閉塞、末梢血管障害、閉塞性動脈障害、末梢動脈硬化性疾患、閉塞性血栓性血管炎、機能性末梢動脈障害、レイノー現象及び疾患、先端チアノーゼ、肢端紅痛症、静脈疾患、静脈血栓症、静脈瘤、動静脈瘻、リンパ浮腫、脂肪性浮腫、不安定狭心症、再潅流傷害、ポストポンプ症候群(post pump syndrome)、虚血再潅流傷害等。該方法は、任意に少なくとも1種のCCR2拮抗薬を含む有効量の組成物又は医薬組成物を該調節、治療又は療法が必要な細胞、組織、器官、動物又は患者に投与する工程を含むことができる。
本発明は、細胞、組織、器官、動物、又は患者の少なくとも1つの神経疾患の調節又は治療方法をも提供する。該神経疾患としては、限定するものではないが、下記の少なくとも1つが挙げられる:炎症性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、例えば腰痛、股関節痛、下肢痛、非ヘルペス性神経痛(non-herpetic neuralgia)、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、神経損傷誘発疼痛、後天性免疫不全症候群(AIDS)関連神経因性疼痛、頭部外傷、毒物及び化学療法による神経損傷、幻肢痛、多発性硬化症、神経根引き抜き損傷、有痛性外傷単神経障害、有痛性多発神経障害、視床症候群、脳卒中後疼痛、中枢神経系損傷、術後疼痛、手根管症候群、三叉神経痛、***切除術後症候群、開胸術後症候群、断端痛、反復動作痛、痛覚過敏及びアロディニアを伴う神経因性疼痛、アルコール依存症及び他の薬物誘発疼痛;神経変性疾患、多発性硬化症、片頭痛、AIDS認知症症候群、脱髄疾患、例えば多発性硬化症及び急性横断性脊髄炎;錐体外路及び小脳障害、例えば皮質脊髄系の病変;基底核障害又は小脳障害;多動性運動障害、例えばハンチントン舞踏病及び老人性舞踏病;薬物誘発運動障害、例えばCNSドーパミン受容体遮断薬物誘発性障害;運動低下性運動障害、例えばパーキンソン病;進行性核上性麻痺(Progressive supra-nucleo Palsy);小脳の構造病変;脊髄小脳変性症、例えば脊髄性運動失調症、フリードライヒ失調症、小脳皮質変性症;多系統変性症(Mencel、Dejerine-Thomas、Shi-Drager及びMachado-Joseph);全身性障害(レフサム病、無βリポタンパク血症、運動失調、毛細管拡張症、及びミトコンドリア多系統障害);脱髄性コア障害、例えば多発性硬化症、急性横断性脊髄炎;及び運動単位障害、例えば神経原性筋萎縮症(前角細胞変性、例えば筋萎縮性側索硬化症、乳児脊髄筋萎縮症及び若年性脊髄性筋萎縮症);アルツハイマー病;中年のダウン症候群;びまん性レビー小体病;レビー小体型老人性認知症;ウェルニッケ-コルサコフ症候群;慢性アルコール中毒症;クロイツフェルトヤコブ病;亜急性硬化性全脳炎;ハレルフォルデン-スパッツ病(Hallerrorden-Spatz disease);及び拳闘家認知症等。
上記状態及び疾患に加えて、本発明は、肝繊維症(限定するものではないが、アルコール性肝硬変、ウイルス誘発肝硬変、自己免疫誘発肝炎が挙げられる);肺線維症(限定するものではないが、強皮症、特発性肺線維症が挙げられる);腎臓線維症(限定するものではないが、強皮症、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、ループス腎炎が挙げられる);皮膚線維症(限定するものではないが、強皮症、肥厚性瘢痕及びケロイド瘢痕、火傷が挙げられる);骨髄線維症;神経線維腫症;線維腫;腸管線維症;及び外科手技に起因する線維性癒着等の様々な病因の線維性状態を調節又は治療する方法をも提供する。
本発明は、細胞、組織、器官、動物又は患者の少なくとも1つの感染性疾患の調節又は治療方法をも提供する。該感染性疾患としては、限定するものではないが、下記の少なくとも1つが挙げられる:急性又は慢性細菌感染症、細菌、ウイルス及び真菌感染症を含めた急性及び慢性寄生又は感染プロセス、HIV感染症、HIV神経障害、髄膜炎、肝炎(A、B又はC型等)、敗血症性関節炎、腹膜炎、肺炎、喉頭蓋炎、大腸菌O157:h7、溶血性***症候群/血栓溶解性血小板減少性紫斑病、マラリア、デング出血熱、リーシュマニア症、ハンセン病、毒素性ショック症候群、連鎖球菌性筋炎、ガス壊疽、マイコバクテリウム・ツベルクローシス、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ、ニューモシスチス・カリニ肺炎、骨盤内炎症性疾患、精巣炎/精巣上体炎(orchitislepidydimitis)、レジオネラ感染症、ライム病、インフルエンザa、エプスタイン・バーウイルス、生命に関わる血球貪食症候群、致命的脳炎/無菌性髄膜炎(vital encephalitisiaseptic meningitis)等。
本発明のいずれの方法も該調節、治療又は療法が必要な細胞、組織、器官、動物又は患者に少なくとも1種のCCR2拮抗薬を含む有効量の組成物又は医薬組成物を投与する工程を含むことができる。
ヒトの治療に有用なだけでなく、これらの化合物は、哺乳動物、齧歯動物等を含めたペット、珍しい動物及び家畜の獣医治療にも役立つ。
式(I)の化合物は、単独で又は本発明の式(I)の他の活性物質と併せて使用してよい。所望により式(I)の化合物を他の薬理学的に活性な物質と併用してもよい。この目的では例えばβ2アドレナリン受容体作動薬(短時間作用性及び長時間作用性βミメティック)、抗コリン薬(短時間作用性及び長時間作用性)、抗炎症性ステロイド(経口及び局所コルチコステロイド)、クロモグリケート、メチルキサンチン、解離グルココルチコイドミメティック、PDE3阻害薬、PDE4阻害薬、PDE7阻害薬、LTD4拮抗薬、EGFR阻害薬、ドーパミン作動薬、スタチン系薬剤、PAF拮抗薬、リポキシンA4誘導体、FPRL1修飾薬、LTB4受容体(BLT1、BLT2)拮抗薬、ヒスタミンH1受容体拮抗薬、ヒスタミンH4受容体拮抗薬、二重ヒスタミンH1/H3受容体拮抗薬、PI3-キナーゼ阻害薬、非受容体チロシンキナーゼ阻害薬、例えばLYN、LCK、SYK(脾臓チロシンキナーゼ阻害薬)、ZAP-70、FYN、BTK又はITK、例えばp38、ERK1、ERK2、JNK1、JNK2、JNK3又はSAP等のMAPキナーゼの阻害薬、NF-κB情報伝達経路の阻害薬、例えばIKK2キナーゼ阻害薬等、iNOS阻害薬(誘導型一酸化窒素合成酵素阻害薬)、MRP4阻害薬、ロイコトリエン拮抗薬、ロイコトリエン生合成阻害薬、例えば5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害薬、cPLA2阻害薬、ロイコトリエンA4ヒドロラーゼ阻害薬又はFLAP阻害薬、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、例えばCOX-2阻害薬、CRTH2拮抗薬、DP1受容体修飾薬、トロンボキサン受容体拮抗薬、CCR1拮抗薬、CCR4拮抗薬、CCR5拮抗薬、CCR6拮抗薬、CCR7拮抗薬、CCR8拮抗薬、CCR9拮抗薬、CCR10拮抗薬、CCR11拮抗薬、CXCR1拮抗薬、CXCR2拮抗薬、CXCR3拮抗薬、CXCR4拮抗薬、CXCR5拮抗薬、CXCR6拮抗薬、CX3CR1拮抗薬、ニューロキニン(NK1、NK2)拮抗薬、スフィンゴシン-1-リン酸受容体修飾薬、スフィンゴシン-1-リン酸リアーゼ阻害薬、アデノシン受容体修飾薬、例えばA2a作動薬、プリン受容体修飾薬、例えばP2X7阻害薬、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)活性化薬、ブラジキニン(BK1、BK2)拮抗薬、TACE阻害薬、PPARγ修飾薬、Rhoキナーゼ阻害薬、インターロイキン1β変換酵素(ICE)阻害薬、Toll様受容体(TLR)修飾薬、HMG-CoA還元酵素阻害薬、VLA-4拮抗薬、ICAM-1阻害薬、SHIP作動薬、GABAa受容体拮抗薬、ENaC阻害薬、メラノコルチン受容体(MC1R、MC2R、MC3R、MC4R、MC5R)修飾薬、CGRP拮抗薬、エンドセリン拮抗薬、TNFα拮抗薬、抗TNF抗体、抗GM-CSF抗体、抗CD46抗体、抗IL-1抗体、抗IL-2抗体、抗IL-4抗体、抗IL-5抗体、抗IL-13抗体、抗IL-4/IL-13抗体、抗TSLP抗体、抗OX40抗体、ムコレギュレーター(mucoregulator)、免疫療法薬、気道の腫脹に対する化合物、咳に対する化合物、抗ウイルス薬、オピエート受容体作動薬、カンナビノイド作動薬、ナトリウムチャネル遮断薬、N型カルシウムチャネル遮断薬、セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性修飾薬、プロトンポンプ阻害薬、局所麻酔薬、VR1作動薬及び拮抗薬、ニコチン性アセチルコリン受容体作動薬、P2X3受容体拮抗薬、NGF作動薬及び拮抗薬、NMDA拮抗薬、カリウムチャネル修飾薬、GABA修飾薬、セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性修飾薬、抗片頭痛薬の中から選択される活性物質を使用するのが好ましい。本発明は、上記分類の化合物の1種からそれぞれ選択される3種の活性物質の併用をも包含する。前記リストは限定的性質を有するものとはみなされない。
本発明によれば、βミメティックの酸付加塩は、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロ安息香酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロフマル酸塩及びヒドロメタンスルホン酸塩の中から選択される。上記酸付加塩のうち、本発明によれば塩酸、メタンスルホン酸、安息香酸及び酢酸の塩が特に好ましい。
上記塩において、カチオンチオトロピウム、オキシトロピウム、フルトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロニウム及びトロスピウムは薬理学的に活性な成分である。アニオンとして、上記塩は好ましくは塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン又はp-トルエンスルホン酸イオンを含有し得るが、対イオンとして塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、メタンスルホン酸イオン又はp-トルエンスルホン酸イオンが好ましい。全ての塩のうち、塩化物、臭化物、ヨウ化物及びメタンスルホン酸塩が特に好ましい。
臭化チオトロピウムが特に重要である。臭化チオトロピウムの場合、本発明の医薬併用は、好ましくは臭化チオトロピウムをWO 02/30928から知られる結晶性臭化チオトロピウム一水和物の形態で含む。本発明の医薬併用で臭化チオトロピウムを無水形態で使用する場合、WO 03/000265から知られる無水の結晶性臭化チオトロピウムを使用するのが好ましい。
フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカソン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、デキサメタゾン、NS-126、(S)-フルオロメチル6,9-ジフルオロ-17-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオナート及び(S)-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-17-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオナート(任意にそのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態であってよく、かつ任意にその塩及び誘導体、溶媒和物及び/又は水和物の形態であってよい)の中から選択されるステロイドが特に好ましい。
ブデソニド、フルチカソン、モメタゾン、シクレソニド及び(S)-フルオロメチル6,9-ジフルオロ-17-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオナート(任意にそのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態であってよく、かつ任意にその塩及び誘導体、溶媒和物及び/又は水和物の形態であってよい)の中から選択されるステロイドが特に好ましい。
ステロイドへのいずれの言及も、存在し得るそのいずれの塩又は誘導体、水和物又は溶媒和物をも包含する。ステロイドの可能な塩及び誘導体の例は、そのアルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩等、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフロ酸塩であり得る。
用いられるPDE4阻害薬は、好ましくはエンプロフィリン、ロフルミラスト、アリフロ (シロミラスト)、アロフィリン、アチゾラム、AWD-12-281 (GW-842470)、T-440、T-2585、PD-168787、V-11294A、Cl-1018、CDC-801、D-22888、YM-58997、Z-15370、N-(3,5-ジクロロ-1-オキソ-ピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシ-ベンズアミド、cis[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸]、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシ-フェニル)シクロヘキサン-1-オン、cis[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシ-フェニル)シクロヘキサン-1-オール]、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン及び9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(任意にそのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態であってよく、かつ任意にその薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形態であってよい)の中から選択される化合物である。
上記PDE4阻害薬が形成することができる、薬理学的に許容できる酸との酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロ安息香酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロフマル酸塩及びヒドロメタンスルホン酸塩の中から選択される塩を意味する。
好ましくはLTD4拮抗薬は、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707及びL-733321(任意にそのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態、任意にその薬理学的に許容できる酸付加塩の形態であってよく、かつ任意にその塩及び誘導体、溶媒和物及び/又は水和物の形態であってよい)の中から選択される。
特に好ましくはLTD4拮抗薬は、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、MCC-847(ZD-3523)、MN-001及びMEN-91507(LM-1507)(任意にそのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態、任意にその薬理学的に許容できる酸付加塩の形態であってよく、かつ任意にその塩及び誘導体、溶媒和物及び/又は水和物の形態であってよい)の中から選択される。
LTD4-拮抗薬が形成することができる、薬理学的に許容できる酸との酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロ安息香酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロフマル酸塩及びヒドロメタンスルホン酸塩の中から選択される塩を意味する。LTD4-拮抗薬が形成することができる塩又は誘導体は、例えば、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩等、アルカリ土類金属塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフロ酸塩を意味する。
-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メチル-モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(S,S)-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2,2,1]ヘプタ-5-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピル-アミノ)-カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-{N-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、セツキシマブ、トラスツズマブ、ABX-EGF及びMab ICR-62(任意にそのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態であってよく、任意にその薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形態であってよい)の中から選択される化合物である。
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メチル-モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(S,S)-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2,2,1]ヘプタ-5-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピル-アミノ)-カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-{N-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、及びセツキシマブ(任意にそのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態であってよく、任意にその薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形態であってよい)の中から選択される。
EGFR-阻害薬が形成することができる、薬理学的に許容できる酸との酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロ安息香酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロフマル酸塩及びヒドロメタンスルホン酸塩の中から選択される塩を意味する。
H1-抗ヒスタミン薬の例としては、好ましくはエピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、セキスクロルフェニラミン、フェニラミン、ドキシルアミン、クロロフェノキサミン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスロラチジン及びメクロジンの中から選択される化合物が挙げられる。本発明の範囲内では上記H1-抗ヒスタミン薬へのいずれの言及にも、存在し得るいずれの薬理学的に許容できる酸付加塩への言及も含まれる。
PAF-拮抗薬の例は、好ましくは4-(2-クロロフェニル)-9-メチル-2-[3(4-モルフォリニル)-3-プロパノン-1-イル]-6H-チエノ-[3,2-f]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン、6-(2-クロロフェニル)-8,9-ジヒドロ-1-メチル-8-[(4-モルフォリニル)カルボニル]-4H,7H-シクロ-ペンタ-[4,5]チエノ-[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピンの中から選択される化合物が挙げられる。
MRP4阻害薬は好ましくはN-アセチル-ジニトロフェニル-システイン、デヒドロエピアンドロステロン3-スルファート、ジラゼプ、ジニトロフェニル-S-グルタチオン、エストラジオール3,17-ジスルファート、フルルビプロフェン、グリココラート、グリコリトコール酸スルファート、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、リトコール酸スルファート、MK571、PSC833、シルデナフィル、タウロケノデオキシコラート、タウロコラート、タウロリトコラート、タウロリトコール酸スルファート、トレキンシン及びザプリナスト、ジピリダモール(任意にそのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマー並びに薬理学的に許容できる酸付加塩及び水和物の形態であってよい)の中から選択される。
特に好ましいMRP4阻害薬は、デヒドロエピアンドロステロン3-スルファート、エストラジオール3,17-ジスルファート、フルルビプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、MK571、タウロコラート(任意にそのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマー並びに薬理学的に許容できる酸付加塩及び水和物の形態であってよい)の中から選択される。ラセミ体からのエナンチオマーの分離は、技術上周知の方法を用いて行なえる(例えばキラル相上のクロマトグラフィー等)。
薬理学的に許容できる酸との酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロ安息香酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロフマル酸塩及びヒドロメタンスルホン酸塩の中から選択される塩を意味する。
用いられるiNOS阻害薬は、好ましくはS-(2-アミノエチル)イソチオ尿素、アミノグアニジン、2-アミノメチルピリジン、AMT、L-カナバニン、2-イミノピペリジン、S-イソプロピルイソチオ尿素、S-メチルイソチオ尿素、S-エチルイソチオ尿素、S-メチルチオシトルリン、S-エチルチオシトルリン、L-NA(Nω-ニトロ-L-アルギニン)、L-NAME(Nω-ニトロ-L-アルギニンメチルエステル)、L-NMMA(NG-モノメチル-L-アルギニン)、L-NIO(Nω-イミノエチル-L-オルニチン)、L-NIL(Nω-イミノエチル-リジン)、(S)-6-アセトイミドイルアミノ-2-アミノ-ヘキサン酸(1H-テトラゾール-5-イル)-アミド(SC-51)(J.Med.Chem.2002, 45, 1686-1689)、1400W、(S)-4-(2-アセトイミドイルアミノ-エチルスルファニル)-2-アミノ-酪酸(GW274150)(Bioorg.Med.Chem.Lett.2000, 10, 597-600)、2-[2-(4-メトキシ-ピリジン-2-イル)-エチル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(BYK191023)(Mol.Pharmacol.2006, 69, 328-337)、2-((R)-3-アミノ-1-フェニル-プロポキシ)-4-クロロ-5-フルオロベンゾニトリル(WO 01/62704)、2-((1R.3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-チアゾール-5-イル-ブチルスルファニル)-6-トリフルオロメチル-ニコチノニトリル(WO 2004/041794)、2-((1R.3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-チアゾール-5-イル-ブチルスルファニル)-4-クロロ-ベンゾニトリル(WO 2004/041794)、2-((1R.3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-チアゾール-5-イル-ブチルスルファニル)-5-クロロ-ベンゾニトリル(WO 2004/041794)、(2S,4R)-2-アミノ-4-(2-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-4-チアゾール-5-イル-ブタン-1-オール(WO 2004/041794)、2-((1R.3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-チアゾール-5-イル-ブチルスルファニル)-5-クロロ-ニコチノニトリル(WO 2004/041794)、4-((S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-フェニル-ブチルスルファニル)-6-メトキシ-ニコチノニトリル(WO 02/090332)、置換3-フェニル-3,4-ジヒドロ-1-イソキノリンアミン、例えばAR-C102222(J.Med.Chem.2003, 46, 913-916)、(1S.5S.6R)-7-クロロ-5-メチル-2-アザ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタ-2-エン-3-イルアミン(ONO-1714)(Biochem.Biophys.Res.Commun.2000, 270, 663-667)、(4R.5R)-5-エチル-4-メチル-チアゾリジン-2-イリデンアミン(Bioorg.Med.Chem.2004, 12, 4101)、(4R.5R)-5-エチル-4-メチル-セレナゾリジン-2-イリデンアミン(Bioorg.Med.Chem.Lett.2005, 15, 1361)、4-アミノテトラヒドロビオプテリン(Curr.Drug Metabol.2002, 3, 119-121)、(E)-3-(4-クロロ-フェニル)-N-(1-{2-オキソ-2-[4-(6-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルオキシ)-ピペリジン-1-イル]-エチルカルバモイル}-2-ピリジン-2-イル-エチル)-アクリルアミド(FR260330)(Eur.J.Pharmacol.2005, 509, 71-76)、3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-6-[2-(4-イミダゾール-1-イルメチル-フェノキシ)-エトキシ]-2-フェニル-ピリジン(PPA250)(J.Pharmacol.Exp.Ther.2002, 303, 52-57)、メチル3-{[(ベンゾ[1.3]ジオキソール-5-イルメチル)-カルバモイル]-メチル}-4-(2-イミダゾール-1-イル-ピリミジン-4-イル)-ピペラジン-1-カルボキシラート(BBS-1)(Drugs Future 2004, 29, 45-52)、(R)-1-(2-イミダゾール-1-イル-6-メチル-ピリミジン-4-イル)-ピロリジン-2-カルボン酸(2-ベンゾ[1.3]ジオキソール-5-イル-エチル)-アミド(BBS-2)(Drugs Future 2004, 29, 45-52)及びその医薬塩、プロドラッグ又は溶媒和物の中から選択される化合物である。
例えばp38、ERK1、ERK2、JNK1、JNK2、JNK3又はSAPとして言及し得る好ましいMAPキナーゼ阻害薬の例としては、SCIO-323、SX-011、SD-282、SD-169、NPC-037282、SX-004、VX-702、GSK-681323、GSK-856553、ARRY-614、ARRY-797、ARRY-438162、ARRY-p38-002、ARRY-371797、AS-602801、AS-601245、AS-602183、CEP-1347、KC706、TA-5493、RO-6226、Ro-1487、SC-409、CBS-3595、VGX-1027、PH-797804、BMS-582949、TA-5493及びBIRB-796(任意にラセミ形であってよく、エナンチオマー、ジアステレオマー又は薬理学的に許容できる塩、溶媒和物又は水和物としてであってよい)が挙げられる。
言及し得るIKK2キナーゼ阻害薬を含め、NF-κB情報伝達経路の好ましい阻害薬の例としては、MD-1041、MLN-041及びAVE-0547(任意にラセミ形であってよく、エナンチオマー、ジアステレオマーとして又は薬理学的に許容できる塩、溶媒和物又は水和物としてであってよい)が挙げられる。
例えば5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害薬、cPLA2阻害薬、ロイコトリエンA4ヒドロラーゼ阻害薬又はFLAP阻害薬として言及し得る好ましいロイコトリエン生合成阻害薬の例としては、ジロイトン、チペルカスト、リコフェロン、ダラプラジブ、TA-270、IDEA-033、IDEA-070、NIK-639、ABT-761、フェンロイトン、テポキサリン、AM-103、AM-803、アボット-79175、アボット-85761、PLT-3514、CMI-903、PEP-03、CMI-977、MLN-977、CMI-947、LDP-977、エフィプラジブ、PLA-695、ベリフラポン、MK-591、MK-886及びBAYx1005(任意にラセミ形であってよく、エナンチオマー、ジアステレオマーとして又は薬理学的に許容できる塩、溶媒和物又は水和物としてであってよい)が挙げられる。
言及し得る好ましい非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)の例としてはCOX-2阻害薬:プロピオン酸誘導体(アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキス酸、カルプロフェン、フェンフフェン、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、及びチオキサプロフェン)、酢酸誘導体(インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキスピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、及びゾメピラク)、フェナム酸誘導体(メクロフェナム酸、メフェナム酸、及びトルフェナム酸)、ビフェニル-カルボン酸誘導体、オキシカム(イソキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカン(tenoxican))、サリチラート(アセチルサリチル酸、スルファサラジン)及びピラゾロン(アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン)、及びコキシブ(セレコキシブ、バレコキシブ、ロフェコキシブ及びエトリコキシブ)(任意にラセミ形であってよく、エナンチオマー、ジアステレオマーとして又は薬理学的に許容できる塩、溶媒和物又は水和物としてであってよい)が挙げられる。
言及し得る好ましいCCR5拮抗薬の例としては、マラビロク、INCB-15050、CCR5mAb004、GSK-706769、PRO-140、SCH-532706、ビクリビロク及びニフェビロク(任意にラセミ形であってよく、エナンチオマー、ジアステレオマーとして又は薬理学的に許容できる塩、溶媒和物又は水和物としてであってよい)が挙げられる。
言及し得る好ましいCXCR1又はCXCR2拮抗薬の例としては、SCH-527123及びSB-656933(任意にラセミ形であってよく、エナンチオマー、ジアステレオマーとして又は薬理学的に許容できる塩、溶媒和物又は水和物としてであってよい)が挙げられる。
言及し得る好ましいニューロキニン(NK1又はNK2)拮抗薬の例としては、サレズタント、ネパズタント、PRX-96026及びフィゴピタント(任意にラセミ形であってよく、エナンチオマー、ジアステレオマーとして又は薬理学的に許容できる塩、溶媒和物又は水和物としてであってよい)が挙げられる。
P2X7阻害薬を含め、言及し得る好ましいプリン作動性受容体修飾薬の例としては、AZD-9056(任意にラセミ形であってよく、エナンチオマー、ジアステレオマーとして又は薬理学的に許容できる塩、溶媒和物又は水和物としてであってよい)が挙げられる。
言及し得る好ましいPPARγ修飾薬の例としては、ロシグリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン及びSMP-028(任意にラセミ形であってよく、エナンチオマー、ジアステレオマーとして又は薬理学的に許容できる塩、溶媒和物又は水和物としてであってよい)が挙げられる。
言及し得る好ましいインターロイキン1β変換酵素(ICE)阻害薬の例としては、プラルナカサン、VRT-18858、RU-36384、VX-765及びVRT-43198(任意にラセミ形であってよく、エナンチオマー、ジアステレオマーとして又は薬理学的に許容できる塩、溶媒和物又は水和物としてであってよい)が挙げられる。
言及し得る好ましいToll様受容体(TLR)修飾薬の例としては、レシキモド、PF-3512676、AVE-0675、ヘプリサブ、IMO-2055、CpG-28、TAK-242、SAR-21609、RC-52743198及び852A(任意にラセミ形であってよく、エナンチオマー、ジアステレオマーとして又は薬理学的に許容できる塩、溶媒和物又は水和物としてであってよい)が挙げられる。
言及し得る好ましいVLA4拮抗薬の例としては、ナタリズマブ、バラテグラスト、TBC-4746、CDP-323及びTL-1102(任意にラセミ形であってよく、エナンチオマー、ジアステレオマーとして又は薬理学的に許容できる塩、溶媒和物又は水和物としてであってよい)が挙げられる。
言及し得る好ましいICAM-1阻害薬の例としては、BIRT-2584(任意にラセミ形であってよく、エナンチオマー、ジアステレオマーとして又は薬理学的に許容できる塩、溶媒和物又は水和物としてであってよい)が挙げられる。
言及し得る好ましい抗TNF抗体の例としては、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、シトファブ及びエタネルセプトが挙げられる。
言及し得る好ましいムコレギュレーターの例としては、MSI-2216、エルドステイン、フルオロベント、タルニフルマート、INO-4995、BIO-11006、VR-496及びフドステイン(任意にラセミ形であってよく、エナンチオマー、ジアステレオマーとして又は薬理学的に許容できる塩、溶媒和物又は水和物としてであってよい)が挙げられる。
言及し得る好ましい抗ウイルス薬の例としては、アシクロビル、テノビル、プレコナリル、ペラミビル、ポコサノールが挙げられる。
好ましい抗生物質の例は、例えばゲンタマイシン、ストレプトマイシン、ゲルダナマイシン、ドリペネム、セファレキシン、セファクロル、セフタジキン、セフェピム、エリスロマイシン、バンコマイシン、アズトレオナム、アモキシシリン、バシトラシナ、エノキサシン、マフェニド、ドキシサイクリン、クロラムフェニコールである。
好ましいオピエート受容体作動薬の例は、モルヒネ、プロポキシフェン(ダルフォン)、トラマドール、ブプレノルフィンの中から選択される。
好ましいIL-1受容体拮抗薬の例としては、限定するものではないが、例えばキネレット;ナトリウムチャネル遮断薬:カルバマゼピン、メキシレチン、ラモトリギン、テクチン、ラコサアミドが挙げられる。
好ましいN型カルシウムチャネル遮断薬の例はジコノチドから選択される。
好ましいセロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性修飾薬の例としては、限定するものではないが、例えばパロキセチン、ズロキセチン、クロニジン、アミトリプチリン、シタロプラムが挙げられる。
好ましいヒスタミンH1受容体拮抗薬の例としては、限定するものではないが、例えばブロモフェニラミン(bromophtniramint)、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジジャジン(methdiJazine)、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリルアミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン及びレボセチリジンが挙げられる。
好ましいヒスタミンH2受容体拮抗薬の例としては、限定するものではないが、例えシメチジン、ファモチジン及びラニチジンが挙げられる。
好ましいプロトンポンプ阻害薬の例としては、限定するものではないが、例えばオメプラゾール、パントプラゾール及びエソメプラゾールが挙げられる。
好ましいロイコトリエン拮抗薬及び5-リポキシゲナーゼ阻害薬の例としては、限定するものではないが、例えばザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト及びジロイトンが挙げられる。
好ましい局所麻酔薬の例としては、限定するものではないが、例えばアンブロキソール、リドカインが挙げられる。
好ましいカリウムチャネル修飾薬の例としては、限定するものではないが、例えばレチガビンが挙げられる。
好ましいGABA修飾薬としては、限定するものではないが、例えばラコサミド、プレガバリン、ガバペンチンが挙げられる。
好ましい抗片頭痛薬の例としては、限定するものではないが、例えばスマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、エルトリプタン、テルセゲパントが挙げられる。
好ましいNGF抗体の例には、限定するものではないが、例えばRI-724がある。
疼痛治療用の新しい因子、例えばP2X3拮抗薬、VR1拮抗薬、NK1及びNK2拮抗薬、NMDA拮抗薬、mGluR拮抗薬等を用いる併用療法も可能である。
投与に適した形態は、例えば錠剤、カプセル剤、液剤、シロップ剤、乳剤又は吸入可能散剤又はエアロゾルである。いずれの場合も医薬的に有効な化合物の含量は組成物全体の0.1〜90wt.%、好ましくは0.5〜50wt.%の範囲内、すなわち後述する薬用量範囲を達成するのに十分な量でなければならない。
製剤を錠剤の形態で、散剤として、カプセル(例えば硬ゼラチンカプセル)中の散剤として、又は液剤若しくは懸濁剤として経口投与することができる。吸入により投与する場合、活性物質の組合せを粉末として、水溶液若しくは水性エタノール溶液として又は噴霧ガス製剤を用いて投与することができる。
従って、好ましくは、医薬製剤は、上記好ましい実施形態の式(I)の1種以上の化合物を含有することを特徴とする。
式(I)の化合物を経口投与する場合に特に好ましく、式(I)の化合物を1日1回又は2回投与する場合にも特に好ましい。例えば、活性物質を既知賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはラクトース等の不活性な希釈剤、トウモロコシデンプン若しくはアルギン酸等の崩壊剤、デンプン若しくはゼラチン等の結合剤、ステアリン酸マグネシウム若しくはタルク等の潤沢剤及び/又はカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース若しくはポリ酢酸ビニル等の遅延放出用薬剤と混合することによって、適切な錠剤を得ることができる。錠剤がいくつかの層を含んでもよい。
コーティング錠剤は、錠剤コーティングに通常使用される物質、例えばコリドン又はシェラック、アラビアガム、タルク、二酸化チタン又は糖を用いて、錠剤に類似して製造したコアをコーティングすることにより調製され得る。遅延放出を達成するため又は不適合性を防止するためにコアがいくつかの層から成ってもよい。同様に、錠剤について上述した賦形剤をおそらく用いて遅延放出を達成するために錠剤コーティングがいくつかの層から成ってもよい。
1種以上の活性物質又は活性物質の組合せを含有するカプセル剤は、例えば活性物質とラクトース又はソルビトール等の不活性な担体を混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることによって調製され得る。
適切な坐剤は、例えばこのために提供されている担体、例えば中性脂肪又はポリエチレングリコール若しくはその誘導体等と混合することによって製造され得る。
経口投与のため、錠剤は当然に、上記担体の他にクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウム等の添加剤をデンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチン等の種々の添加剤と共に含有することができる。さらに、錠剤化プロセスのためステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク等の潤沢剤を同時に使用してよい。水性懸濁剤の場合、活性物質を、上記賦形剤に加えて種々の香味向上剤又は着色料と併用してよい。
式(I)の化合物を吸入により投与しても好ましく、式(I)の化合物を1日1回又は2回投与するのが特に好ましい。このためには、式(I)の化合物を吸入に適した形態で利用できなければならない。吸入可能製剤には、吸入可能散剤、噴霧剤含有定量エアロゾル又は無噴霧剤吸入可能液剤があり、これらは任意に従来の生理学的に許容できる賦形剤との混合物で存在してよい。
本発明の範囲内では、無噴霧剤吸入可能液剤という用語は、濃縮物又は無菌のすぐに使える吸入可能液剤をも包含する。本発明により使用し得る製剤については本明細書の次のパートでさらに詳述する。
式(I)の活性物質が生理学的に許容できる賦形剤との混合物で存在する場合、以下の生理学的に許容できる賦形剤を用いて本発明の吸入可能散剤を調製することができる:単糖(例えばグルコース又はアラビノース)、二糖(例えばラクトース、サッカロース、マルトース)、オリゴ糖及び多糖(例えばデキストラン)、多価アルコール(例えばソルビトール、マンニトール、キシリトール)、塩(例えば塩化ナトリウム、炭酸カルシウム)又はこれらの賦形剤の互いの混合物。単糖又は二糖を使用するのが好ましく、特に、排他的ではないが、ラクトース又はグルコースをそれらの水和物の形態で使用するのが好ましい。本発明の目的では、ラクトースが特に好ましい賦形剤であり、ラクトース一水和物が最も特に好ましい。粉砕し、微粉化して最後に成分を一緒に混合することによって本発明の吸入可能散剤を調製する方法は技術上周知である。
本発明により使用し得る噴霧剤含有吸入可能エアロゾルは、噴霧ガスに溶解したか又は分散形態の式(I)の活性物質を含有し得る。本発明の吸入エアロゾルを調製するために使用可能な噴霧ガスは技術上周知である。適切な噴霧ガスは、n-プロパン、n-ブタン又はイソブタン等の炭化水素及びハロ炭化水素、例えば好ましくはメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体の中から選択される。上記噴霧ガスを単独で又はその混合物で使用してよい。特に好ましい噴霧ガスは、TG134a(1,1,1,2-テトラフルオロエタン)、TG227(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン)及びその混合物から選択されるフッ素化アルカン誘導体である。本発明の範囲内で使用される噴霧剤駆動型吸入エアロゾルは、共溶媒、安定剤、界面活性剤、抗酸化剤、潤沢剤及びpH調整剤等の他の成分を含有してもよい。全てのこれらの成分は技術上周知である。
好ましくは本発明の式(I)の化合物を用いて無噴霧剤吸入可能液剤及び吸入可能懸濁剤を調製する。この目的で使用する溶媒としては、水溶液又はアルコール溶液、好ましくはエタノール溶液が挙げられる。溶媒は水単独又は水とエタノールの混合物であってよい。液剤又は懸濁剤は、適切な酸を用いて2〜7、好ましくは2〜5のpHに調整される。無機又は有機酸から選択される酸を用いてpHを調整することができる。特に適切な無機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び/又はリン酸が挙げられる。特に適切な有機酸の例として、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び/又はプロピオン酸等が挙げられる。好ましい無機酸は塩酸及び硫酸である。既に1種の活性物質と酸付加塩を形成した酸を使用することもできる。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望により、特に例えばクエン酸又はアスコルビン酸のような、酸性化する性質に加えて例えば香味料、抗酸化剤又は錯化剤として、他の特性を有する酸の場合、上記酸の混合物を使用してもよい。本発明によれば、pHを調整するために塩酸を使用するのが特に好ましい。
本発明の目的で使用する無噴霧剤吸入可能液剤に共溶媒及び/又は他の賦形剤を添加してよい。好ましい共溶媒は、ヒドロキシル基又は他の極性基を含有するもの、例えばアルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。この文脈で賦形剤及び添加剤という用語は、活性物質ではないが、活性物質製剤の品質特性を改善するために薬理学的に適切な溶媒中で1種以上の活性物質と製剤化できる薬理学的に許容できるいずれの物質をも意味する。好ましくは、これらの物質は薬理効果がないか或いは所望の療法に関して、明らかな薬理効果又は少なくとも望ましくない薬理効果がない。賦形剤及び添加剤としては、例えば、界面活性剤、例えば大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル、例えばポリソルベート、ポリビニルピロリドン、他の安定剤、錯化剤、抗酸化剤及び/又は保存料(完成医薬製剤の有効期間を保証又は延長する)、香味料、ビタミン及び/又は技術上周知の他の添加剤が挙げられる。添加剤には等張剤としての塩化ナトリウム等の医薬的に許容できる塩も含まれる。好ましい賦形剤として、アスコルビン酸(例えば、pHを調整するために既に使用していないことを条件に)、ビタミンA、ビタミンE、トコフェロール及び同様のビタミン又は人体内で生じるプロビタミン等の抗酸化剤が挙げられる。保存料を用いて、製剤が病原菌で汚染されるのを防止することができる。適切な保存料は技術上周知のもの、特に技術上周知の濃度の塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸若しくは安息香酸塩、例えば安息香酸ナトリウム等である。上記治療形態では、例えば呼吸器疾患、COPD又は喘息という言葉を含む同封の説明書、プテリジン及び上記併用相手から選択される1種以上の併用相手を含有する、呼吸器の病状の治療用薬物のすぐに使えるパックが提供される。
略語のリスト
ACN アセトニトリル
APCI 大気圧化学イオン化(MSで)
Ctrl コントロール
DAD ダイオードアレイ検出器
DMA N,N-ジメチルアセトアミド'
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EI 電子衝撃(MSで)
ESI エレクトロスプレーオン化(MSで)
ex 実施例
GC/MS ガスクロマトグラフィーと質量分析検出
h 時間
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HPLC/MS 連結高速液体クロマトグラフィー-質量分析
min 分
MS 質量分析
NMR 核磁気共鳴
Rt 保持時間(HPLCで)
sec 秒
TBTU O-(1H-ベンゾ-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
tert 三級
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
UV 紫外線吸収
HPLC方法:
方法:
・Y8-1
カラム:Waters;Sunfire C18、4.6×30mm、3.5μm、60℃で
移動相:A=水+0.1% HCOOH;B=MeOH
勾配:A% B% 時間[分] 流速[ml/分]
95 5 0.00 4
95 5 0.15 4
0 100 1.70 4
0 100 2.25 4
設備:
機器:Agilent Technology;1100 Series、DAD
検出:UV 210〜400nm
検出:Agilent Technology;1100 MSD
イオン源:ESI+
方法:
・2Cc
カラム:MERCK;Chromolith Flash;RP18e;25×4.6mm、60℃で
移動相:A=水+0,1% HCOOH;B=MeOH
勾配:A% B% 時間[分] 流速[ml/分]
90 10 0.00 2.5
0 100 1.61 2.5
0 100 2.25 2.5
・Z1-2
カラム:Waters;XBridge C18、3×30mm、2.5μm、60℃で
移動相:A=水+0.2% TFA;B=MeOH
勾配:A% B% 時間[分] 流速[ml/分]
95 5 0.00 2.2
95 5 0.05 2.2
0 100 1.40 2.2
0 100 1.80 2.2
・Z2-2
カラム:Waters;Sunfire C18、3×30mm、2.5μm、60℃で
移動相:A=水+0.1% TFA;B=MeOH
勾配:A% B% 時間[分] 流速[ml/分]
95 5 0.00 2.2
95 5 0.05 2.2
0 100 1.40 2.2
0 100 1.80 2.2
・Z2-4
カラム:Waters;Sunfire C18、3×30mm、2.5μm、60℃で
移動相:A=水+0.1% TFA;B=MeOH
勾配:A% B% 時間[分] 流速[ml/分]
95 5 0.00 1.8
95 5 0.25 1.8
0 100 1.75 1.8
0 100 1.80 2.3
0 100 2.00 2.3
設備:
機器:Agilent Technology;1200 Series、DAD
検出:UV 210〜400nm
検出:Agilent Technology;1200 MSD
イオン源:ESI+
方法:
・1E(Hydro)
カラム:Synergy Hydro RP80A、4μm、4.6×100mm
移動相:A=(10nMのNH4COOH水溶液)+10% ACN;
B=ACN+10%(10nMのNH4COOH水溶液)。
流速:1200μL/分
勾配:A(100%)で1.5分→10分でB(100%)へ、B(100%)で3分
設備:
機器:HPLC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD、
検出:UV @ 254nm
検出:Finnigan MSQ、四極子
イオン源:APCI
方法:
・2FF
カラム:Symmetry Shield RP8、5μm、4.6×150mm
移動相:A=(H2O+HCOOH 0.1%)+10% ACN
B=ACN+10%(H2O+0.1% HCOOH)
流速:1000μL/分
勾配:A/B(95/5)で1.5分→10分でA/B(5/95)へ、A/B(5/95)で1.5分
設備:
機器:HPLC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD、LCQFLEET イオントラップ
検出:UV λ 254nm
検出:Finnigan LCQDuoイオントラップ
イオン源:ESI
キラルHPLC法:
・2Id(均一濃度)
カラム:DAICEL Chiralpack AS-H 5μm、4.6×250mm
移動相:A=ヘキサン;B=EtOH
A/B=85/15
・2Ja(均一濃度)
カラム:DAICEL Chiralpack AD-H 5μm、4.6×250mm
移動相:A=ヘキサン;B=イソプロパノール
A/B=80/20
流速:1ml/分
・2Jc(均一濃度)
カラム:DAICEL Chiralpack AD-H 5μm、4.6×250mm
移動相:A=ヘキサン;B=イソプロパノール
A/B=70/30
流速:1ml/分
・2Jd(均一濃度)
カラム:DAICEL Chiralpack AD-H 5μm、4.6×250mm
移動相:A=ヘキサン;B=イソプロパノール
A/B=85/15
流速:1ml/分
設備
機器:LC Agilent Technologies. HPLC 1100 Serie、DADバージョンA.
検出:UV 220〜300nm
マイクロ波加熱:
Discover(登録商標)CEM機器(10及び35mLの容器を備えている)
中間体1
中間体2
中間体3
中間体4
中間体5a
下記中間体を中間体5aに類似して合成した。
中間体7
中間体8
中間体9
1H-NMRで相対立体化学を決定した。
中間体10a
下記中間体を中間体10aに類似して合成した。
中間体12a
中間体13a
Organic Letters 2000, 1749-51に類似の立体化学。
下記中間体を中間体11a、12a及び13aに類似して合成した。
1H-NMRで相対立体化学を割り当てた。
中間体15a
キラルHPLC(方法2Ja)で鏡像異性的純度を決定した:
Rt(好ましい立体異性体)=6.69分
Rt(第2立体異性体)=6.00分
メチルシクロヘキサンを用いた反復再結晶がエナンチオピュアな好ましい立体異性体の収率を高めた。
下記中間体を中間体16aに類似して合成した。
中間体17b
中間体17c
中間体17d
中間体17e
中間体18a
中間体18b
中間体18c
中間体18d
中間体19a
中間体19b
中間体19c
中間体20a
下記中間体を中間体20aに類似して合成した。
下記中間体を中間体21aに類似して合成した。
下記中間体を中間体21cに類似して合成した。
中間体22a
このエステル中間体の20mlのメタノール中の溶液に水酸化ナトリウムの1M水溶液(5ml)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。次に、反応混合物をトリフルオロ酢酸で酸性にした。結果として生じた沈殿物をろ過し、メタノールで洗浄し、50℃で乾燥させて所望生成物を得た。
下記中間体を22aに類似して合成した。
このエステル中間体を15mlのテトラヒドロフランに溶かし、15mlの水中のLiOH(293mg,7mmol)の溶液を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。次に、水を加えて混合物を酢酸エチルで抽出した。水層を4M塩酸水溶液で酸性にしてジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して所望生成物を得た。
下記中間体を22cに類似して合成した。
中間体22f
下記中間体を中間体22fに類似して合成した。
中間体22k
下記中間体を中間体21f及び22kに類似して合成した。
中間体22n
下記中間体を中間体19bから出発して中間体21i及び22nに類似して合成した。
中間体24
中間体25
中間体26a
中間体26b
中間体26c
キラルHPLC方法2Jc、Rt=9.84分
中間体26d
キラルHPLC方法2Jc、Rt=14.71分
中間体27a
下記中間体を中間体27aに類似して合成した。
下記一般合成手順に従って本発明の実施例を合成する。
合成手順A:
HPLC(方法2FF):Rt.(分)=7.48
[M+H]+=604
実施例1の調製に類似して下記実施例を合成した。
HPLC(Y8-1):Rt.(分)=1.130
[M+H]+=581
実施例11
HPLC(2Cc):Rt.(分)=1.326
[M+H]+=609
実施例11の調製に類似して下記実施例を合成した。
HPLC(1E Hydro):Rt.(分)=9.55
[M+H]+=620
実施例34
HPLC(1E Hydro):Rt.(分)=10.13
[M+H]+=620
ラセミ出発実施例のキラル半分取HPLC分離によって単一の立体異性体として下記実施例を得た(絶対立体化学は不明)。
キラルHPLC(方法2Id):Rt.(分)=36.58
HPLC(方法2FF):Rt.(分)=6.85
[M+H]+=548
実施例42
HPLC(方法Z1-2):Rt.(分)=1.066
[M+H]+=555
実施例42の調製に類似して下記実施例を合成した。
Claims (5)
- 下記式(I)
(式中、環Zは、環付加環系と一緒に、下記基
Aは-NH-L1-R7、及び下記構造(II)
(式中、QはC及びOの中から選択され、R 8 及びR 9 は独立に-H、-CH 3 、及び-CF 3 の中から選択される)
の中から選択される基であり、
L 1 は、結合又は-C 1 -C 2 -アルキレンから選択されるリンカーであり;
R 7 は-C 3 -C 8 -シクロアルキル、3-8員ヘテロシクリル、及び-C 5 -C 10 -アリールの中から選択される環であり、
前記環R 7 は任意に-CF 3 、-C 1 -C 6 -アルキル、及び-ハロゲンの中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、又は
前記環R 7 は任意に、任意に-C 1 -C 6 -アルキル、-CF 3 、-OCF 3 、及び-ハロゲンの中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい-C 5 -C 10 -アリールで置換されていてもよく;
R3が-H、-CH3、-OCH3、-CF3、及び-シクロプロピルの中から選択される)
の化合物又は薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態の化合物。 - Aが-NH-L1-R7を表し、L1が結合である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物を含む治療用薬物。
- 変形性関節症、糖尿病性腎症、腰痛、神経因性疼痛又は疼痛疾患の治療の為の請求項4に記載の治療用薬物。
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