KR20210003731A - Bcl-2 억제제와 MDM2 억제제의 병용 제품 및 질환의 예방 및/또는 치료에 있어서 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
Bcl-2 억제제와 MDM-2 억제제를 포함하고, 질환(예를 들어, 암)의 예방 및/또는 치료에서의 용도를 제공하는 병용 제품이 본원에 제공된다.
Description
본 발명은 의약의 기술분야에 속하며, 특히 Bcl-2 억제제와 MDM2 억제제를 포함하는 병용 제품, 및 질환(예를 들어, 암)의 예방 및/또는 치료에 있어서 이의 용도에 관한 것이다.
자가사멸(세포예정사)은 신체가 병에 걸릴 경우 암과 같은 다양한 질환을 유발할 수 있는 비정상적이거나 필요 없는 세포를 제거하는 자연적인 경로이다.
항자가사멸 Bcl-2 단백질은 많은 질환과 연관되어 있다. Bcl-2 계열 단백질은 미토콘드리아-매개 자가사멸 경로에서 주요 조절인자이다. 자가사멸로부터의 탈출은 인간 암의 특징 중 하나이며 임상 약물 내성의 일반적인 원인이다.
P53 종양 억제인자는 세포주기 진행, 노화, 및 자가사멸을 제어하는 데 중요한 역할을 한다(Vogelstein et al, Nature 408: 307 (2000); Goberdhan, Cancer Cell 7: 505 (2005)). MDM2 및 p53은 자기조절 피드백 루프의 일부이다(Wu et al., Genes Dev. 7: 1126 (1993)). MDM2는 p53에 의해 전사적으로 활성화되어, 적어도 3가지 메커니즘에 의해 p53 활성을 억제한다(Wu et al, Genes Dev. 7: 1126 (1993)). 첫째, MDM2 단백질은 p53 트랜스활성화 도메인에 직접 결합하여 p53-매개 트랜스활성화를 억제한다. 둘째, MDM2 단백질은 핵외이송 신호 서열을 포함하고, p53에 결합시, p53의 핵외이송을 유도함으로써 p53이 표적 DNA에 결합하지 못하도록 한다. 셋째, MDM2 단백질은 E3 유비퀴틴 리가제이고, p53에 결합시, p53 분해를 촉진한다.
분자 생물학의 발전에 따라, 분자 표적 요법은 의료 연구(특히, 종양 연구)에서 많은 관심을 받았다. 대부분의 종양의 생물학적 거동은 단일 신호전달 경로에 의해 좌우되지 않고 다중 신호전달 경로에 의해 좌우된다. 따라서, 질환의 예방 및/또는 치료를 위해 단일 약물 용량을 감소시키고, 단일 약물 부작용을 감소시키고/시키거나, 시너지적 방식으로 작용할 수 있는, 상이한 표적 단백질 및/또는 상이한 신호전달 경로의 조합을 위한 프로토콜 및 제품이 당업계에 필요하다.
종래 기술의 요구를 충족시키기 위해, 본 발명은 Bcl-2 억제제와 MDM2 억제제를 포함하는 병용 제품, 및 질환(예를 들어, 암)의 치료 및/또는 예방에 있어서 이의 용도를 제공한다.
특히, 본 발명의 제1 양태는 Bcl-2 억제제와 MDM2 억제제를 포함하는 병용 제품에 관한 것이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염이며,
[화학식 I-A]
식 중,
A는
E는 탄소 원자이고 
는 이중 결합이거나;
E는 -C(H)-이고 
는 단일 결합이거나;
E는 질소 원자이고 
는 단일 결합이고;
X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로, -CR8= 및 -N=으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a와 R1b는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 3, 4, 또는 5원의 임의로 치환된 지방족 고리를 형성하거나;
R1a와 R1b는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 4 또는 5원의 임의로 치환된 헤테로시클로를 형성하고;
R2는 -NO2, -SO2CH3, 및 -SO2CF3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2a는 수소 및 X로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, -CN, -C≡CH, 및 -N(R4a)(R4b)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4a는 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 헤테로시클로, 헤테로알킬, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4b는 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 임의로 치환된 C1-6 알킬, 헤테로시클로, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6a, R6c, R6e, R6f, 및 R6g는 각각 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로, 헤테로알킬, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6b 및 R6d는 각각 독립적으로, 수소, C1-4 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 임의로 치환된 C1-6 알킬, 헤테로시클로, 헤테로알킬, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, MDM2 억제제는 APG-115, SAR405838, RG7112, RG7388(이다사누틀린), MI-773, 누틀린 3, 누틀린 3a, 누틀린 3b, HDM201, 케베트린 염산염, MX69, NVP-CGM097, NVP-CGM097 황산염, 누틀린 3b, RO8994, YH239-EE, NVP-CGM097 입성이성체, AMG 232, 트립톨리드, NSC59984, PRIMA-1, NSC66811, NSC207895, 세르데메탄(JNJ 26854165), R5C3, 케일린-1, 케일린-2, HLI373, NSC319726, YH239-EE, 테노빈-1로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게, MDM2 억제제는 하기 구조식을 갖는 APG-115이다.
일부 구현예에서, MDM2 억제제는 
, DS-3032b, BI-907828, ALRN-6924, 또는 UBX0101로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 하기 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 하기 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이고,
MDM2 억제제는 하기 구조식을 갖는 APG-115, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예에서, 병용 제품은 제약 조성물의 형태이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 MDM2 억제제는 각각 별개의 제제로 존재한다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 MDM2 억제제는 동시에 또는 순차적으로 투여된다.
일부 구현예에서, 병용 제품은 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 병용 제품은 정제, 캡슐, 과립, 시럽, 산제, 로젠지, 샤세제, 카세제, 엘릭시르제, 현탁액, 유제, 용액, 시럽, 에어로졸, 연고, 크림, 및 주사제 형태이다.
본 발명의 제2 양태는 암 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 Bcl-2 억제제 및 MDM2 억제제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 제3 양태는 암 질환의 예방 및/또는 치료용 병용 제품으로서, Bcl-2 억제제와 MDM2 억제제를 포함하는 병용 제품에 관한 것이다.
본 발명의 제4 양태는 암 질환의 예방 및/또는 치료 방법으로서, 이러한 질환의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 예방 및/또는 치료 유효량의 Bcl-2 억제제와 MDM2 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 암은 혈액 악성종양이다. 혈액 악성종양은 비호지킨 림프종(NHL), 확산성 거대 B세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종(FL), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 다발성 골수종(MM)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 암은 비호지킨 림프종(NHL), 확산성 거대 B세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종(FL), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 다발성 골수종(MM), 비소세포 폐암(NSCLC)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 약 0.0025 내지 1500 mg/일의 양으로 투여된다.
일부 구현예에서, MDM2 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 약 0.005 내지 500 mg/일의 양으로 투여된다.
도 1은 CTG 실험에서 다음의 악성 종양 세포에서의 화합물 6 단독 및 화합물 6과 APG-115의 병용에 대한 세포 생존율(%) 값을 나타낸다: OCI-AML-3(급성 골수성 백혈병(AML)), MV-4-11(급성 골수성 백혈병(AML)), KMS-26(다발성 골수종(MM)), KMS-11(다발성 골수종(MM)).
도 2는 인간 RS4;11(ALL) 마우스 이종이식 종양 모델에서의 화합물 6(단독 또는 APG-115와의 병용)의 항종양 효과(A) 및 체중 변화(B)를 나타낸다.
도 3은 인간 OCI-AML-3(AML) 마우스 이종이식 종양 모델에서의 화합물 6(단독 또는 APG-115와의 병용)의 항종양 효과(A) 및 체중 변화(B)를 나타낸다.
도 4는 MV-4-11 AML 이종이식 Balb/c 누드 마우스의 처치에서의 화합물 6과 병용한 APG-115의 항종양 활성(A) 및 체중 변화(B)를 나타낸다.
도 5는 NOD SCID 마우스의 전신 MOLM-13-Luc 인간 AML 이종이식 모델에서의 APG-115 + 화합물 6의 항종양 효과를 나타낸다. 도 5의 A는 비히클, 화합물 6, APG-115, 및 병용 각각에 대한 생체발광 측정에서의 생체발광 신호를 나타낸다. 도 5의 B는 비히클, 화합물 6, APG-115, 및 병용 각각에 대한 생체발광 대 처치 일수의 플롯을 나타낸다.
도 2는 인간 RS4;11(ALL) 마우스 이종이식 종양 모델에서의 화합물 6(단독 또는 APG-115와의 병용)의 항종양 효과(A) 및 체중 변화(B)를 나타낸다.
도 3은 인간 OCI-AML-3(AML) 마우스 이종이식 종양 모델에서의 화합물 6(단독 또는 APG-115와의 병용)의 항종양 효과(A) 및 체중 변화(B)를 나타낸다.
도 4는 MV-4-11 AML 이종이식 Balb/c 누드 마우스의 처치에서의 화합물 6과 병용한 APG-115의 항종양 활성(A) 및 체중 변화(B)를 나타낸다.
도 5는 NOD SCID 마우스의 전신 MOLM-13-Luc 인간 AML 이종이식 모델에서의 APG-115 + 화합물 6의 항종양 효과를 나타낸다. 도 5의 A는 비히클, 화합물 6, APG-115, 및 병용 각각에 대한 생체발광 측정에서의 생체발광 신호를 나타낸다. 도 5의 B는 비히클, 화합물 6, APG-115, 및 병용 각각에 대한 생체발광 대 처치 일수의 플롯을 나타낸다.
정의
본원에 사용된 용어 "MDM2 억제제"는 MDM2에 결합하기 위해 경쟁하는 물질, p53 단백질에 대한 MDM2의 결합에 영향을 미치는 물질, MDM2 활성을 억제하는 물질, 또는 MDM2를 분해하는 물질, 또는 MDM2 수준을 낮추는 유전자 도구를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은, 일반적으로 유리염기를 적합한 유기산 또는 무기산과 반응시키거나 유리산을 적합한 유기염기 또는 무기염기와 반응시켜 제조된 유리산 또는 유리염기의 염을 의미한다. 이 용어는 본 발명의 임의의 화합물에 사용될 수 있다. 대표적인 염은 아세트산염, 베실산염, 벤조산염, 중탄산염, 황산수소염, 주석산수소염, 붕산염, 브롬화물, 에데트산칼슘, 캄포설포네이트, 탄산염, 염화물, 클라불란산염, 시트르산염, 이염산염, 에데트산염, 에탄디설포네이트, 에스톨산염, 에실산염, 푸마르산염, 글루코헵토네이트, 글루콘산염, 글루탐산염, 글리콜릴아사닐레이트, 헥실레조시네이트, 히드라바민, 브롬화수소산염, 염산염, 하이드록시나프토네이트, 요오드화물, 이세티온산염, 락트산염, 락토바이온산염, 라우린산염, 말산염, 말레산염, 만델산염, 메탄설포네이트, 브롬화메틸, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 모노포타슘 말레산염, 뮤케이트, 나프탈렌설포네이트, 질산염, N-메틸글루코사민염, 옥살산염, 팜산염(디하이드록시나프탈레이트), 팔미트산염, 판토텐산염, 인산염/이인산염, 폴리갈락투론산염, 칼륨염, 살리실산염, 나트륨염, 스테아르산염, 아아세트산염, 석신산염, 탄닌산염, 주석산염, 테오클레이트, p-톨루엔설포네이트, 트리에티오디드, 트리메틸아민염, 및 발레르산염을 포함한다. -COOH와 같은 산성 치환기가 존재하는 경우, 투여 형태로 사용하기 위해 암모늄염, 모르폴린염, 나트륨염, 칼륨염, 바륨염, 칼슘염 등이 형성될 수 있다. (예를 들어, 리모노이드 화합물 또는 1,1-디메틸비구아니드에) 아미노기 또는 피리딜기와 같은 염기성 헤테로아릴기 등의 염기성 기가 존재하는 경우, 염산염, 브롬화수소산염, 인산염, 황산염, 트리플루오로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 아세트산염, 옥살산염, 말레산염, 피루브산염, 말론산염, 석신산염, 시트르산염, 주석산염, 푸마르산염, 만델산염, 벤조산염, 신남산염, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 피크르산염 등과 같은 산성 염이 형성될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "예방"은 화합물 또는 약제(예를 들어, 본원에 청구된 병용 제품)가, 화합물 또는 약제가 적용되지 않은 대상체에 비해, 질환 또는 병태(예를 들어, 암)에 적용시 대상체에서 질병의 증상의 빈도를 감소시키거나 발병을 지연시킬 수 있음을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "치료"는 질환 또는 병태의 증상의 감소, 완화, 또는 개선, 잠재적 대사로 인한 증상의 개선, 질환 또는 증상의 억제, 예컨대 질환 또는 장애의 진행 방지, 질환 또는 병태의 개선, 질환 또는 병태의 퇴행 유발, 질환 또는 병태로 인한 상태의 완화, 또는 질환 또는 병태의 증상 예방을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "암"은 비정상적이고 제어되지 않은 세포 성장으로 인한 신생물 또는 종양을 의미한다. 비제한적인 예는 발명의 상세한 설명에 기재된 예시적인 암을 포함한다. 용어 "암"은 전암성 암세포 및 악성 암세포를 모두 수반하는 질환을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물과 이용매화물(disolvate), 모노용매화물(monosolvate), 반용매화물(hemisolvate)과 같은 용매 분자의 조합, 물리적 결합, 및/또는 용매화이다. 본 발명의 화합물은, 화합물의 약리적 활성 또는 독성에 크게 영향을 주지 않고 약리적 동등물로서 작용할 수 있는 물, 메탄올, 에탄올 등과 같은 제약상 허용되는 용매와의 용매화물 형태일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 인간(예를 들어, 환자) 및 동물(예를 들어, 마우스, 래트, 개, 고양이, 토끼, 닭, 원숭이 등)을 포함하는 의미이다. 대상체가 인간 환자(보통 60 kg의 체중으로 계산)인 경우, 본원에 기재된 용량은 달리 명시되지 않는 한, 실험 동물에 대한 변환 계수로 수행된 변환(예를 들어, 인간 용량 = 마우스 용량 / 12.3)에 의해 얻을 수 있다(Kin Tam. "Estimating the "First in human" dose-a revisit with particular emphasis on oncology drugs, ADMET & DMPK 1 (4) (2013) 63-75). 당업자는 상식에 기초하여, 그리고 대상체의 비중량, 질환의 유형 및 중증도, 및 기타 인자에 따라 용량을 합리적으로 조정할 수 있으며, 이렇게 조정된 기술적 해결책 모두는 본 발명에 청구된 기술적 해결책의 범위 내에 속한다.
본원에 사용된 용어 "유효량" 또는 "예방 및/또는 치료 유효량"은 치료될 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화시키기에 충분한 투여 약제 또는 화합물의 양(예를 들어, 용량)을 의미한다. 결과는 병태의 원인 또는 질환의 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변화일 수 있다. 예를 들어, 치료적 사용을 위한 "유효량"은 과도한 독성 부작용을 일으키지 않으면서 질환 또는 병태의 임상 증상의 유의한 감소를 제공하는 화합물 또는 약제(예를 들어, 본원에 청구된 병용 제품)의 양이다.
본원에 사용된 용어 "용량"은 대상체 체중의 킬로그램(kg) 당 활성 물질의 중량(예를 들어, 밀리그램(mg))을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "IC50"은 BCL-2 또는 MDM2의 억제와 같은 효과를 측정하는 검정에서 최대 효과의 50% 억제를 달성하는, 특별히 시험된 화합물 또는 약제의 양, 농도, 또는 용량을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "실온"은 25℃ ± 1℃를 의미한다. 동시에, 실험 온도가 명시되지 않은 경우, 온도는 실온이다.
본원에 사용된 용어 "약"은 수식하는 값의 ±10%, 더 바람직하게는 ±5%, 가장 바람직하게는 ±2%를 의미하므로, 당업자는 수식된 값에 따라 용어 "약"의 범위를 명확하게 결정할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "지방족 고리", "복소환", "헤테로시클로알킬", "헤테로알킬", "시클로알킬알킬", 및 "할로겐"은 당업계에서의 통상적인 의미를 가지며, 당업자는 일반적인 지식에 의해 또는 종래 기술(예를 들어, 전체 개시 내용이 본원에 참조로 포함되는 WO 2018/027097)을 참조하여 그 의미를 이해할 수 있을 것이다.
본원에 사용된 용어 "APG-115"는 하기 화학식을 갖는 화합물이다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 제1 양태는 Bcl-2 억제제와 MDM2 억제제를 포함하거나 이들로 이루어진 병용 제품에 관한 것이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며,
[화학식 I-A]
식 중,
A는
E는 탄소 원자이고 
는 이중 결합이거나;
E는 -C(H)-이고 
는 단일 결합이거나;
E는 질소 원자이고 
는 단일 결합이고;
X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로, -CR8= 및 -N=으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a와 R1b는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 3, 4, 또는 5원의 임의로 치환된 지방족 고리를 형성하거나;
R1a와 R1b는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 4 또는 5원의 임의로 치환된 헤테로시클로를 형성하고;
R2는 -NO2, -SO2CH3, 및 -SO2CF3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2a는 수소 및 X로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, -CN, -C≡CH, 및 -N(R4a)(R4b)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4a는 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 헤테로시클로, 헤테로알킬, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4b는 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 임의로 치환된 C1-6 알킬, 헤테로시클로, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6a, R6c, R6e, R6f, 및 R6g는 각각 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로, 헤테로알킬, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6b 및 R6d는 각각 독립적으로, 수소, C1-4 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 임의로 치환된 C1-6 알킬, 헤테로시클로, 헤테로알킬, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 화학식 I-A의 화합물에서, 변수 R2a의 정의에서 "X"는 할로겐을 지칭한다. 또한, 상기 할로겐은 F, Cl, Br, 또는 I를 지칭한다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A의 화합물이며, 식 중 A는 A-1, A-2, A-3, A-4, A-5, A-6, A-7, A-8, 및 A-9로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4a는 임의로 치환된 C1-6 알킬, 헤테로시클로, 헤테로알킬, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6a, R6c, R6e, R6f, 및 R6g는 각각 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 헤테로시클로, 헤테로알킬, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며,
[화학식 I]
식 중,
E는 탄소 원자이고 
는 이중 결합이거나; E는 -C(H)-이고 
는 단일 결합이거나; E는 질소 원자이고 
는 단일 결합이고;
R1a와 R1b는 이들에 연결된 탄소 원자와 함께 3, 4, 또는 5원의 임의로 치환된 지방족 고리를 형성하거나;
R1a와 R1b는 이들에 연결된 탄소 원자와 함께 4 또는 5원의 임의로 치환된 헤테로시클로를 형성하고;
R2는 -NO2, -SO2CH3, 및 -SO2CF3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, -CN, -C≡CH, 및 -N(R4a)(R4b)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4a는 임의로 치환된 C1-6 알킬, 헤테로시클로, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4b는 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며,
[화학식 II]
식 중, Y는 -CH2- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2 및 R4a는 화학식 I과 관련하여 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며,
[화학식 III]
식 중, Y는 -CH2- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2 및 R4a는 화학식 I과 관련하여 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며,
[화학식 IV]
식 중, Y는 -CH2- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2 및 R4a는 화학식 I과 관련하여 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 V의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며,
[화학식 V]
식 중, Y는 -CH2- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고, A, X1, X2, 및 X3은 화학식 I-A와 관련하여 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며,
[화학식 VI]
식 중, Y는 -CH2- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고, A는 화학식 I-A와 관련하여 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A, V, 또는 VI의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 A는 A-1이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A, V, 또는 VI의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 A는 A-2이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A, V, 또는 VI의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 A는 A-3이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A, V, 또는 VI의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 A는 A-4이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A, V, 또는 VI의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 A는 A-5이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A, V, 또는 VI의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 A는 A-6이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A, V, 또는 VI의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 A는 A-7이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A, V, 또는 VI의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 A는 A-8이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A, V, 또는 VI의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 A는 A-9이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A, V, 또는 VI의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 A는 A-10이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며,
[화학식 VII]
식 중, Y는 -CH2- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고, X1, X2, X3, R2, 및 R4a는 화학식 I-A와 관련하여 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A, V, 또는 VII의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 X1, X2, 및 X3은 모두 -CH=이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A, V, 또는 VII의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 X1은 -CF=이고, X2 및 X3은 모두 각각 -CH=이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A, V, 또는 VII의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 X1 및 X3은 모두 -CH=이고, X2는 -CF=이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A, V, 또는 VII의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 X1 및 X2는 모두 -CH=이고, X3은 -CF=이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A, V, 또는 VII의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 X1은 -N=이고, X2 및 X3은 모두 -CH=이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A, V, 또는 VII의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 X1 및 X3은 모두 -CH=이고, X2는 -N=이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A, V, 또는 VII의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 X1 및 X2는 모두 -CH=이고, X3은 -N=이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 II 내지 VII 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 Y는 -O-이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 II 내지 VII 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 Y는 -CH2-이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A 또는 I 내지 VII 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 R2는 -NO2이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I 내지 VI 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 R4a는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A 또는 V 내지 VII 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 R4a, R5, R6a, 및 R7은 각각 독립적으로, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 R2a는 수소 또는 플루오로이고 R4a는 화학식 I-A와 관련하여 정의된 바와 같다.
[화학식 VIII]
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이며, 식 중 R4a는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 표 1의 화합물 중 하나 이상으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
표 1
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 표 1-A의 화합물 중 하나 이상으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
표 1-A
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 표 1-B의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
표 1-B
일부 구현예에서, MDM2 억제제는 APG-115, SAR405838, RG7112, RG7388(이다사누틀린), MI-773, 누틀린 3, 누틀린 3a, 누틀린 3b, HDM201, 케베트린 염산염, MX69, NVP-CGM097, NVP-CGM097 황산염, 누틀린 3b, RO8994, YH239-EE, NVP-CGM097 입성이성체, AMG 232, 트립톨리드, NSC59984, PRIMA-1, NSC66811, NSC207895, 세르데메탄(JNJ 26854165), R5C3, 케일린-1, 케일린-2, HLI373, NSC319726, YH239-EE, 또는 테노빈-1로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게, MDM2 억제제는 APG-115이다.
일부 구현예에서, MDM2 억제제는 
, DS-3032b, BI-907828, ALRN-6924, 또는 UBX0101로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 하기 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이고,
MDM2 억제제는 APG-115 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예에서, 병용 제품은 제약 조성물의 형태이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 MDM2 억제제는 각각 별개의 제제로 존재한다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 MDM2 억제제는 동시에 또는 순차적으로 투여된다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 MDM2 억제제는 약 1분, 약 5분, 약 10분, 약 15분, 약 30분, 약 45분, 약 1시간, 약 2시간, 약 4시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 48시간, 약 72시간, 약 96시간, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 8주, 또는 약 12주의 시간 간격으로 순차적으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 MDM2 억제제를 제약 조성물의 형태로(바람직하게는, 각각 별개의 투여 단위 형태로) 함유하는 본 발명의 병용 제품은, 필요에 따라, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 6회(이들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 횟수로) 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 MDM2 억제제를 제약 조성물의 형태로(바람직하게는, 투여 단위 형태로) 함유하는 본 발명의 병용 제품은, 필요에 따라, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 6회(이들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 횟수로) 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 병용 제품은 다음의 방식으로 투여될 수 있다: 경구, 협측, 흡입 스프레이, 설하, 직장, 경피, 질 점막, 점막경유, 국소, 비강, 또는 장내 투여; 비경구 투여, 예컨대 근육내 주사, 피하 주사, 골수내 주사, 뿐만 아니라 척수강내 또는 뇌 직접 투여, 인시튜 투여, 피하, 복강내, 정맥내 주사, 관절내 활막, 흉골내, 간내, 병변내, 두개내, 복내, 비강, 또는 안구내 주사, 또는 기타 약물 전달 방식.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 약 0.0025 내지 1500 mg/일의 양으로 투여된다. 바람직하게, Bcl-2 억제제의 1일 용량은 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 61 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 122 mg, 150 mg, 200 mg, 244 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 460 mg, 470 mg, 480 mg, 487 mg, 490 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, 및 각 용량 사이의 범위, 예를 들어 1 mg 내지 1000 mg, 30 mg 내지 900 mg, 61 mg 내지 800 mg, 100 mg 내지 700 mg, 122 mg 내지 600 mg, 122 mg 내지 500 mg, 122 mg 내지 487 mg, 122 mg 내지 300 mg, 122 mg 내지 244 mg, 30 mg 내지 487 mg, 61 mg 내지 487 mg 등이다. MDM2 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 약 0.005 내지 500 mg/일의 양으로 투여된다. 바람직하게, MDM2 억제제의 1일 용량은 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 244 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 460 mg, 470 mg, 480 mg, 487 mg, 490 mg, 500 mg, 및 각 용량 사이의 범위, 예를 들어 10 mg 내지 500 mg, 20 mg 내지 450 mg, 30 mg 내지 400 mg, 40 mg 내지 300 mg, 50 mg 내지 244 mg, 100 mg 내지 240 mg, 200 mg 내지 244 mg, 200 mg 내지 487 mg, 244 mg 내지 487 mg 등이다.
일부 구현예에서, 병용 제품은 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 병용 제품은 정제, 캡슐, 과립, 시럽, 산제, 로젠지, 샤세제, 카세제, 엘릭시르제, 현탁액, 유제, 용액, 시럽, 에어로졸, 연고, 크림, 및 주사제 형태이다.
본 발명의 제2 양태는 암 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 Bcl-2 억제제 및 MDM2 억제제의 용도에 관한 것이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 본 발명의 제1 양태에서 구체적으로 설명된 바와 같은 화합물(예를 들어, 화합물 I-A), 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예에서, MDM2 억제제는 APG-115, SAR405838, RG7112, RG7388(이다사누틀린), MI-773, 누틀린 3, 누틀린 3a, 누틀린 3b, HDM201, 케베트린 염산염, MX69, NVP-CGM097, NVP-CGM097 황산염, 누틀린 3b, RO8994, YH239-EE, NVP-CGM097 입성이성체, AMG 232, 트립톨리드, NSC59984, PRIMA-1, NSC66811, NSC207895, 세르데메탄(JNJ 26854165), R5C3, 케일린-1, 케일린-2, HLI373, NSC319726, YH239-EE, 또는 테노빈-1로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게, MDM2 억제제는 APG-115이다.
일부 구현예에서, MDM2 억제제는 
, DS-3032b, BI-907828, ALRN-6924, 또는 UBX0101로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 하기 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이고,
MDM2 억제제는 APG-115 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예에서, 약제는 제약 조성물의 형태이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 MDM2 억제제는 각각 별개의 제제로 존재한다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 MDM2 억제제는 동시에 또는 순차적으로 투여된다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 MDM2 억제제는 약 1분, 약 5분, 약 10분, 약 15분, 약 30분, 약 45분, 약 1시간, 약 2시간, 약 4시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 48시간, 약 72시간, 약 96시간, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 8주, 또는 약 12주의 시간 간격으로 순차적으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 MDM2 억제제를 제약 조성물의 형태로(바람직하게는, 각각 별개의 투여 단위 형태로) 함유하는 본 발명의 약제는, 필요에 따라, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 6회(이들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 횟수로) 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 MDM2 억제제를 제약 조성물의 형태로(바람직하게는, 투여 단위 형태로) 함유하는 본 발명의 약제는, 필요에 따라, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 6회(이들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 횟수로) 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 약제는 다음의 방식으로 투여될 수 있다: 경구, 협측, 흡입 스프레이, 설하, 직장, 경피, 질 점막, 점막경유, 국소, 비강, 또는 장내 투여; 비경구 투여, 예컨대 근육내 주사, 피하 주사, 골수내 주사, 뿐만 아니라 척수강내 또는 뇌 직접 투여, 인시튜 투여, 피하, 복강내, 정맥내 주사, 관절내 활막, 흉골내, 간내, 병변내, 두개내, 복내, 비강, 또는 안구내 주사, 또는 기타 약물 전달 방식.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 MDM2 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 상기 발명의 상세한 설명에서 본 발명의 제1 양태에 기재된 바와 같은 1일 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 질환은 암이다.
또한, 본 발명에 기재된 암은 부신암, 림프상피종, 선방세포 암종, 림프종, 청신경종, 급성 림프구성 백혈병, 말단흑자흑색종, 급성 골수성 백혈병, 선단한선종, 만성 림프구성 백혈병, 급성 호산구성 백혈병, 간암, 급성 적혈구성 백혈병, 소세포 폐암, 급성 림프모구성 백혈병, 비소세포 폐암, 급성 거핵모구성 백혈병, MALT 림프종, 급성 단핵구성 백혈병, 악성 섬유 조직구종, 급성 전골수성 백혈병, 악성 말초 신경초종, 선암종, 악성 트리톤 종양, 선낭 암종, 맨틀세포 림프종, 선종, 변연부 B세포 림프종, 유선종 치원성 종양, 비만세포 백혈병, 선편평 암종, 종격동 생식세포 종양, 지방 조직 신생물, 유방의 수질 암종, 부신 피질 암종, 수질 갑상선 암종, 성인 T세포 백혈병/림프종, 수모세포종, 공격성 NK세포 백혈병, 흑색종, AIDS-관련 림프종, 수막종, 폐포 횡문근육종, 메르켈세포 암종, 폐포 연조직 육종, 중피종, 법랑모세포 섬유종, 전이성 요로상피 암종, 역형성 대세포 림프종, 혼합 뮬러 종양, 역형성 갑상선암, 점액성 종양, 혈관면역모구 T세포 림프종, 다발성 골수종, 혈관근지방종, 근육 조직 신생물, 혈관육종, 균상식육종, 성상세포종, 점액성 지방육종, 비정형 기형 횡문근 종양, 점액종, B세포 만성 림프구성 백혈병, 점액육종, B세포 전림프구성 백혈병, 비인두 암종, B세포 림프종, 신경종, 기저세포 암종, 신경모세포종, 담도암, 신경섬유종증, 방광암, 신경종, 모세포종, 결절성 흑색종, 골암, 안구암, 브레너 종양, 핍지모세포종, 갈색종양, 핍지교종, 버킷 림프종, 호산성과립세포종, 유방암, 시신경집 수막종, 뇌암, 시신경 종양, 암종, 구강암, 상피내암, 골육종, 암육종, 난소암, 연골 종양, 판코스트 종양, 백악종, 유두 갑상선 암종, 골수성 육종, 부신경절종, 연골종, 송과체모세포종, 척색종, 송과체종, 융모막암종, 뇌하수체 종양, 맥락막 신경총 유두종, 뇌하수체 선종, 신장의 투명 세포 육종, 뇌하수체 종양, 두개인두종, 형질세포종, 피부 T세포 림프종, 다배아종, 자궁경부암, 전구체 T 림프모구성 림프종, 대장암, 원발성 중추신경계 림프종, 디고스병, 원발성 삼출액 림프종, 결합조직성 소원형세포 종양, 원발성 복막암, 확산성 거대 B세포 림프종, 전립선암, 배아형성장애 신경상피 종양, 췌장암, 미분화배세포종, 인두 암종, 배아 암종, 복막 가성점액종, 내분비선 종양, 신장세포 암종, 내배엽동 종양, 신장 수질 암종, 장질환-관련 T세포 림프종, 망막모세포종, 식도암, 횡문근종, 태아 속의 태아, 횡문근육종, 섬유종, 리히터 증후군, 섬유육종, 직장암, 여포성 림프종, 육종, 여포성 갑상선암, 신경초종, 신경절신경종, 정상피종, 위장암, 세르톨리세포 종양, 생식세포 종양, 성기삭-생식선 간질성 종양, 임신성 융모막암종, 반지세포 암종, 거대세포 섬유모세포종, 피부암, 골의 거대 세포 종양, 소원형청색세포 종양, 신경교 종양, 소세포 암종, 다형성 교모세포종, 연조직 육종, 신경교종, 소마토스타틴종, 대뇌신경교종, 검댕 사마귀, 글루카곤종, 척추 종양, 성선모세포종, 비장 변연부 림프종, 과립막세포 종양, 편평세포 암종, 음양모세포종, 활막육종, 담낭 암종, 세자리병, 위암(gastric cancer), 소장암, 털세포 백혈병, 편평세포 암종, 혈관모세포종, 위암(stomach cancer), 두경부암, T세포 림프종, 혈관주위세포종, 고환암, 혈액 악성종양, 간모세포종, 갑상선암, 간비장 T세포 림프종, 이행세포 암종, 호지킨 림프종, 후두암, 비호지킨 림프종, 요막관 암종, 침습성 소엽 암종, 비뇨생식기암, 장암, 요로상피 암종, 신세포암, 포도막 흑색종, 후두암, 자궁암, 악성흑색점, 우상 암종, 치명적인 정중선 암종, 시각경로 신경교종, 백혈병, 외음부암, 고환 간질 종양, 질암, 지방육종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 폐암, 선림프종, 림프관종, 신장모세포종, 및 림프육종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
바람직하게, 암은 급성 단핵구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 혼성 계통 백혈병, NUT 정중선암, 다발성 골수종, 소세포 폐암, 신경모세포종, 버킷 림프종, 자궁경부암, 식도암, 난소암, 대장암, 전립선암, 및 유방암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게, 암은 혈액 악성종양이다. 혈액 악성종양은 비호지킨 림프종(NHL), 확산성 거대 B세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종(FL), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 다발성 골수종(MM)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
더 바람직하게, 암은 비호지킨 림프종(NHL), 확산성 거대 B세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종(FL), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 다발성 골수종(MM), 비소세포 폐암(NSCLC)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
가장 바람직하게, 암은 급성 골수성 백혈병(AML) 및 급성 림프구성 백혈병(ALL)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게, 암은 부신피질 암종, 진행암, 항문암, 재생불량성 빈혈, 담관암종, 방광암, 골암, 골전이, 성인 뇌/CNS 종양, 소아 뇌/CNS 종양, 유방암, 남성 유방암, 소아암, 원발부위 불명암, 캐슬맨병, 자궁경부암, 대장/직장 암, 자궁내막암, 식도암, 유잉 종양, 안암, 담낭암, 위장관 카르시노이드 종양, 위장관 기질 종양(GIST), 임신 영양막 질환, 호지킨병, 카포시 육종, 신장암, 후두 및 하인두 암종, 성인 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수성 백혈병(CML), 소아 백혈병, 간암, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 폐암, 피부 림프종, 악성 중피종, 다발성 골수종, 골수이형성증후군, 비강 및 부비동 암, 비인두 암종, 신경모세포종, 비호지킨 림프종, 소아 비호지킨 림프종, 구강 및 구강인두 암, 골육종, 난소암, 췌장암, 음경암, 뇌하수체 종양, 전립선암, 망막모세포종, 횡문근육종, 침샘암, 육종(성인 연조직암), 기저 피부암 및 편평세포 피부암, 피부암(흑색종), 소장암, 위암, 고환암, 흉선암, 갑상선암, 자궁 육종, 질암, 외음부암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 또는 빌름스 종양이다.
본 발명의 제3 양태는 암 질환의 예방 및/또는 치료용 병용 제품으로서, Bcl-2 억제제와 MDM2 억제제를 포함하는 병용 제품에 관한 것이다. 또한, 암은 상기 발명의 상세한 설명에서 본 발명의 제2 양태에 기재된 바와 같은 암을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 본 발명의 제1 양태에서 구체적으로 설명된 바와 같은 화합물(예를 들어, 화합물 I-A), 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예에서, MDM2 억제제는 APG-115, SAR405838, RG7112, RG7388(이다사누틀린), MI-773, 누틀린 3, 누틀린 3a, 누틀린 3b, HDM201, 케베트린 염산염, MX69, NVP-CGM097, NVP-CGM097 황산염, 누틀린 3b, RO8994, YH239-EE, NVP-CGM097 입성이성체, AMG 232, 트립톨리드, NSC59984, PRIMA-1, NSC66811, NSC207895, 세르데메탄(JNJ 26854165), R5C3, 케일린-1, 케일린-2, HLI373, NSC319726, YH239-EE, 또는 테노빈-1로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게, MDM2 억제제는 APG-115이다.
일부 구현예에서, MDM2 억제제는 
, DS-3032b, BI-907828, ALRN-6924, 또는 UBX0101로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 하기 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이고,
MDM2 억제제는 APG-115 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예에서, 병용 제품은 제약 조성물의 형태이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 MDM2 억제제는 각각 별개의 제제로 존재한다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 MDM2 억제제는 동시에 또는 순차적으로 투여된다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 MDM2 억제제는 약 1분, 약 5분, 약 10분, 약 15분, 약 30분, 약 45분, 약 1시간, 약 2시간, 약 4시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 48시간, 약 72시간, 약 96시간, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 8주, 또는 약 12주의 시간 간격으로 순차적으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 MDM2 억제제를 제약 조성물의 형태로(바람직하게는, 각각 별개의 투여 단위 형태로) 함유하는 본 발명의 병용 제품은, 필요에 따라, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 6회(이들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 횟수로) 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 MDM2 억제제를 제약 조성물의 형태로(바람직하게는, 투여 단위 형태로) 함유하는 본 발명의 병용 제품은, 필요에 따라, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 6회(이들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 횟수로) 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 병용 제품은 다음의 방식으로 투여될 수 있다: 경구, 협측, 흡입 스프레이, 설하, 직장, 경피, 질 점막, 점막경유, 국소, 비강, 또는 장내 투여; 비경구 투여, 예컨대 근육내 주사, 피하 주사, 골수내 주사, 뿐만 아니라 척수강내 또는 뇌 직접 투여, 인시튜 투여, 피하, 복강내, 정맥내 주사, 관절내 활막, 흉골내, 간내, 병변내, 두개내, 복내, 비강, 또는 안구내 주사, 또는 기타 약물 전달 방식.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 MDM2 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 상기 발명의 상세한 설명에서 본 발명의 제1 양태에 기재된 바와 같은 1일 용량으로 투여된다.
본 발명의 제4 양태는 암 질환의 예방 및/또는 치료 방법으로서, 이러한 질환의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 예방 및/또는 치료 유효량의 Bcl-2 억제제와 MDM2 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 또한, 암은 상기 발명의 상세한 설명에서 본 발명의 제2 양태에 기재된 바와 같은 암을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 본 발명의 제1 양태에서 구체적으로 설명된 바와 같은 화합물(예를 들어, 화합물 I-A), 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예에서, MDM2 억제제는 APG-115, SAR405838, RG7112, RG7388(이다사누틀린), MI-773, 누틀린 3, 누틀린 3a, 누틀린 3b, HDM201, 케베트린 염산염, MX69, NVP-CGM097, NVP-CGM097 황산염, 누틀린 3b, RO8994, YH239-EE, NVP-CGM097 입성이성체, AMG 232, 트립톨리드, NSC59984, PRIMA-1, NSC66811, NSC207895, 세르데메탄(JNJ 26854165), R5C3, 케일린-1, 케일린-2, HLI373, NSC319726, YH239-EE, 또는 테노빈-1로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게, MDM2 억제제는 APG-115이다.
일부 구현예에서, MDM2 억제제는 
, DS-3032b, BI-907828, ALRN-6924, 또는 UBX0101로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 하기 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이고,
MDM2 억제제는 APG-115 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 MDM2 억제제는 제약 조성물의 형태이다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 MDM2 억제제는 각각 별개의 제제로 존재한다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 MDM2 억제제는 동시에 또는 순차적으로 투여된다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 MDM2 억제제는 약 1분, 약 5분, 약 10분, 약 15분, 약 30분, 약 45분, 약 1시간, 약 2시간, 약 4시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 48시간, 약 72시간, 약 96시간, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 8주, 또는 약 12주의 시간 간격으로 순차적으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 제약 조성물의 형태(바람직하게는, 각각 별개의 투여 단위 형태)의 Bcl-2 억제제와 MDM2 억제제는, 필요에 따라, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 6회(이들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 횟수로) 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 제약 조성물의 형태(바람직하게는, 투여 단위 형태)의 Bcl-2 억제제와 MDM2 억제제는, 필요에 따라, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 6회(이들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 횟수로) 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제와 MDM2 억제제는 다음의 방식으로 투여될 수 있다: 경구, 협측, 흡입 스프레이, 설하, 직장, 경피, 질 점막, 점막경유, 국소, 비강, 또는 장내 투여; 비경구 투여, 예컨대 근육내 주사, 피하 주사, 골수내 주사, 뿐만 아니라 척수강내 또는 뇌 직접 투여, 인시튜 투여, 피하, 복강내, 정맥내 주사, 관절내 활막, 흉골내, 간내, 병변내, 두개내, 복내, 비강, 또는 안구내 주사, 또는 기타 약물 전달 방식.
일부 구현예에서, Bcl-2 억제제는 0.017 mg/kg, 0.083 mg/kg, 0.17 mg/kg, 0.33 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.67 mg/kg, 0.83 mg/kg, 1 mg/kg, 1.02 mg/kg, 1.16 mg/kg, 1.33 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.67 mg/kg, 2.03 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3.33 mg/kg, 4.06 mg/kg, 4.17 mg/kg, 5 mg/kg, 5.83 mg/kg, 6.67 mg/kg, 7.5 mg/kg, 7.67 mg/kg, 7.83 mg/kg, 8 mg/kg, 8.12 mg/kg, 8.16 mg/kg, 8.33 mg/kg, 9.17 mg/kg, 10 mg/kg, 10.83 mg/kg, 11.66 mg/kg, 12.5 mg/kg, 13.33 mg/kg, 14.17 mg/kg, 15 mg/kg, 15.83 mg/kg, 16.67 mg/kg, 및 각 용량 사이의 범위, 예를 들어 0.017 mg 내지 16.67 mg/kg, 0.33 mg 내지 16.67 mg/kg, 1.02 mg 내지 15 mg/kg, 1.02 mg 내지 15 mg/kg, 1.02 mg 내지 12.5 mg/kg, 1.02 mg 내지 10 mg/kg, 1.02 mg 내지 8.12 mg/kg, 1.02 mg 내지 4.06 mg/kg, 1.02 mg 내지 2.03 mg/kg, 2.03 mg 내지 4.06 mg/kg 등으로 매일 투여되고, MDM2 억제제의 1일 용량은 0.5 mg/kg, 0.67 mg/kg, 0.83 mg/kg, 1 mg/kg, 1.17 mg/kg, 1.22 mg/kg, 2.03 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3.33 mg/kg, 4.06 mg/kg, 4.17 mg/kg, 5 mg/kg, 5.83 mg/kg, 6.67 mg/kg, 7.5 mg/kg, 7.67 mg/kg, 7.83 mg/kg, 8 mg/kg, 8.12 mg/kg, 8.16 mg/kg, 8.33 mg/kg, 9.17 mg/kg, 10 mg/kg, 및 각 용량 사이의 범위, 예를 들어 0.5 mg 내지 10 mg/kg, 1 mg 내지 10 mg/kg, 1 mg 내지 5 mg/kg, 2.5 mg 내지 8.12 mg/kg, 4.06 mg 내지 10 mg/kg, 4.06 mg 내지 8.12 mg/kg 등이다.
마지막으로, WO 2018/027097은 모든 목적을 위해 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명을 실시하기 위한 구체적인 모델
본 발명은 하기 실시예 및 대조예에 의해 추가로 설명된다. 그러나, 이들 실시예 및 대조예는 단지 본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위해 사용되는 것이고, 본 발명을 제한하려는 것이 아님을 이해할 것이다.
실시예 1. 본 발명에 사용된 일반적인 실험 방법
(1) CellTiter-Glo®(CTG) 세포 증식 검정
CellTiter-Glo®(CTG) 검정에 의해 항증식 효과를 시험하였다. 세포를 96-웰 플레이트에 시딩하고, 서로 다른 농도의 시험 물질로 24시간 동안 처치하였다. 3개의 상이한 농도의 MDM2 억제제(예를 들어, APG-115)와 병용하여 9개의 상이한 농도의 화합물 6(10-3과 101 μM 사이에서 3× 구배, 즉 0.0016, 0.0045, 0.014, 0.041, 0.12, 0.36, 1.1, 3.2, 10 μM로 선택)을 24시간 동안 작용하에 사용하여, 약물과 병용한 화합물 6의 효과를 시험하였다. 각각의 시험 용량을 3개의 복제 웰로 시험하였다.
일반적으로, 9가지 용량의 시험 물질을 선택하고, 96-웰 플레이트에 5 μl/웰로 첨가하였다. 병용 실험의 경우, 두 시험 물질의 최종 부피는 5 μl/웰이었다. 각각의 시험 용량을 3개의 복제 웰로 시험하였다. 동일한 플레이트에서, 3~6개의 웰을 선택하고, 대조군으로서 100 μl의 희석 용액을 첨가하고, 다른 3~6개의 웰을 블랭크 대조군으로서 사용하였다. 블랭크 대조군 웰 외에, 동일한 96-웰 플레이트의 (검출시 세포 대조군의 세포가 단지 웰의 바닥을 덮었음을 보장하기에 적절한 수의 세포가 들어있는) 각각의 웰에 95 μl의 세포 부유액을 첨가하였다. 배양 플레이트를 CO2 인큐베이터에서 24시간 동안 37℃로 배양하였다. 배양 종료시, 96-웰 플레이트 및 CellTiter-Glo 시약을 실온에서 30분 동안 평형화시키고, 100 μL의 CellTiter-Glo 시약을 각각의 웰에 첨가하였다. 진탕기에서 2분 동안 혼합하고, 실온에서 10분 동안 방치한 후, Biotek 시너지 HIMF 플레이트 리더를 사용해 형광값을 판독하였다. 3개의 복제 웰의 평균 형광 값을 사용해 다음의 식에 의해 세포 생존율의 백분율을 계산하였다.
세포 생존율(%) = (시험 웰의 형광값 - 음성 대조군 웰의 형광값) ／ (비히클 대조군의 형광값 - 음성 대조군의 형광값) × 100%
IC50는 Graphpad Prism 6.0 소프트웨어(Golden software, Golden, 미국 콜로라도주)의 비선형 회귀 데이터 분석법을 이용해 계산되었다.
병용 시험의 경우, 세포 생존율은 단일 약물 대조군의 3개의 복제 웰의 평균 OD 값을 정규화하여 계산되었다. 병용 곡선의 IC50을 단일 약물 곡선과 비교하고, 병용군의 곡선이 왼쪽으로 이동되었는지 관찰하여 두 화합물의 시너지 효과를 판단하였다.
(2) 생체내 약력학 실험의 평가 방법
세포 접종에 의해 인간 종양 면역결핍 마우스의 피하 이종이식 종양 모델을 수립하였다(문헌 [Gould SE et al. Translational value of mouse models in oncology drug development. Nature medicine. 2015 21, 431-439; and, Souers AJ et al. ABT-199, a potent and selective BCL-2 inhibitor, achieves antitumor activity while sparing platelets. Nature medicine. 2012 19.202-208] 참조): 대수 성장기의 종양 세포를 회수하여 계수하고, 1×PBS에 재부유시키고, 세포 부유 농도를 2.5~5×107/mL로 조정하였다. 1 mL 주사기(4 게이지 바늘)를 사용하여, 면역결핍 마우스의 오른쪽 옆구리에 종양 세포(5~10×106/0.2 mL/마우스)를 피하 접종하였다(실험 동물은 Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.(SCXK(베이징) 2016-0006)에서 구입). 모든 동물 실험은 GenePharma Co., Ltd. 및 Ascentage Pharma Group Co., Ltd.의 실험실 동물 사용 및 관리 방법에 따라 엄격하게 수행되었다. 관련 매개변수의 계산은 중국 CFDA "세포독성 항종양 약물의 비임상 연구 기법에 대한 지침(Guidelines for Non-Clinical Research Techniques of Cytotoxic Antitumor Drugs)"을 참조하였다.
실험 동안 동물 체중 및 종양 크기를 주 2회 측정하였다. 동물의 상태와 사망을 매일 관찰하였다. 일상적인 모니터링은 실험 동물의 활동, 급식 및 급수 상황, 체중 증가 또는 감소, 눈, 털 및 기타 이상을 포함하여, 종양 성장과 치료가 정상적인 동물 행동에 미치는 영향을 포함하였다. 실험 동안 관찰된 사망과 임상 증상을 가공전 데이터에 기록하였다. 전체 투여 작업, 마우스 체중과 종양 부피의 측정은 무균 시험대에서 수행되었다. 실험 프로토콜에 따른 최종 투여의 종료 후, 혈장과 종양 조직을 회수하여, 무게를 재고, 사진을 찍었다. 혈장과 종양 샘플을 동결시키고 -80℃에 보관하였다.
종양 부피(TV)는 TV = a×b2/2로서 계산되었고, 식에서 a와 b는 각각, 측정된 종양의 길이와 폭을 나타낸다. 상대적 종양 부피(RTV)는 RTV=Vt/V1로서 계산되었고, 식에서 V1은 그룹화 및 투여 시점의 종양 부피이고, Vt는 투여 후 특정 일째 측정된 종양 부피이다. 항종양 활성의 평가 지수는, 상대적 종양 증식률 T/C(%) = (TRTV / CRTV) × 100%로서 계산된 상대적 종양 증식률 T/C(%)이었으며, 식에서 TRTV는 처치군의 RTV이고, CRTV는 비히클 대조군의 RTV이고; 종양 관해율(%)은 (처치 후 종양이 있는 마우스에서의 SD(안정적인 질환), PR(종양의 부분 퇴행), 및 CR(종양의 완전 퇴행)의 수) / 군의 총 마우스 수 × 100%로서 계산되었다.
체중의 변화 % = (측정된 체중 - 그룹화 시점의 체중) / 그룹화 시점의 체중 × 100%.
치료 효능의 평가 기준: 중국 CFDA "세포독성 항종양 약물의 비임상 연구 기법에 대한 지침"(2006년 11월)에 따라, T/C(%) 값이 40% 이하이고 통계 분석이 p<0.05로 나타난 경우에 효과적인 것으로 판단되었고; 약물의 용량은 마우스의 체중이 20%보다 많이 감소하거나 약물 관련 사망률이 20%를 초과한 경우에 심각하게 독성인 것으로 간주되었다.
시너지 분석은 다음의 식에 의해 수행되었다(Gould SE et al. Translational value of mouse models in oncology drug development. Nature medicine. 2015 21, 431-439): 시너지 계수 = ((A / C) × (B / C)) / (AB / C); A = A만 투여된 군의 RTV 값; B = B만 투여된 군의 RTV 값; C = 비히클 대조군의 RTV 값; AB = A와 B가 병용투여된 군의 RTV 값(Clarke R. Issues in experimental design and endpoint analysis in the study of experimental cytotoxic agents in vivo in breast cancer and other models [J]. Breast Cancer Research & Treatment, 1997, 46(2-3): 255-278). 시너지 계수가 1보다 크면, 시너지 효과가 있었고, 시너지 계수가 1이면 상가 효과가 있었고, 시너지 계수가 1보다 작으면 길항 효과가 있었다.
실시예 2. Bcl-2 억제제로서 예시적 화합물(화합물 3, 6, 및 13)의 제조
(1) 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((6-(4-클로로페닐)스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드(화합물 3)의 합성
2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((6-(4-클로로페닐) 스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산(1.75 g, 3 mmol), 3-니트로-4-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)벤젠설폰아미드(1.43 g, 4.5)의 혼합물을 EDCI(1.15 g, 6 mmol) 및 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(550 mg, 4.5 mmol) 및 디클로로메탄(40 ml)에서 실온에서 밤새 반응시킨 후, 물을 첨가하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 농축시키고, 실리카 컬럼으로 정제하여 2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((6-(4-클로로페닐)스피로[3.5]논-6-엔-7-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((3-니트로-4-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)페닐)설포닐)벤즈아미드(1.7 g, 64.4%)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.70 (d, J = 2.3 Hz,1H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H),7.55 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J =8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 3.4Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.49 - 3.38 (m,2H), 3.41 - 3.25 (m, 7H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.00 - 1.67 (m, 4H), 1.45 - 1.38(m, 2H).
(2) (R)-N-((4-(((1,4-디옥산-2-일)메틸)아미노)-3-니트로페닐) 설포닐)-2-((1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시)-4-(4-((6-(4-클로로페닐)스피로[3.5]논-6-엔-7-일) 메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드(화합물 13)의 합성
화합물 3의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.66 (d, J = 2.4 Hz,1H), 7.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.9 Hz, 1H),7.51 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J =8.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 3.3Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 11.8, 4.2 Hz, 3H), 3.83 - 3.70 (m, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.62 (dd, J = 11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 2H), 3.40 - 3.35 (m, 1H),3.29 (dq, J = 3.2, 1.6 Hz, 1H), 2.41 (s, 2H), 2.26 (s, 2H), 2.00 - 1.77 (m, 6H).
마찬가지로, WO 2018/027097을 구체적으로 참조하여, 화합물 13의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 유사하게 화합물 6을 제조하였다.
[화합물 6]
실시예 3. 다양한 악성 종양 세포에 대한 화합물 6 단독 및 화합물 6과 APG-115의 병용의 효과
(1) 실험 방법은 실시예 1의 섹션 (1)에 기재된 바와 같다. 다음의 악성 종양 세포에서의 화합물 6 단독 및 화합물 6과 APG-115의 병용에 대한 세포 생존율(%) 값을 CTG 실험으로 측정하였다. OCI-AML-3(급성 골수성 백혈병(AML)), MV-4-11(급성 골수성 백혈병(AML)), KMS-26(다발성 골수종(MM)), KMS-11(다발성 골수종(MM)).
(2) 실험 결과
도 1에 도시된 바와 같이, 다양한 혈액 악성 세포(AML 및 MM 세포 포함), 화합물 6이 MDM2 억제제 APG-115와 병용투여되었을 때, 종양 세포의 증식에 대한 억제 효과가 향상되었다.
구체적으로, OCI-AML-3(AML)에서, 증식 억제에 대한 화합물 6 단독의 IC50은 10.24였고, 증식 억제에 대한 APG-115 단독의 IC50은 2.374였고, 증식 억제에 대한 APG-115(10 μM, 3.3 μM, 1 μM)와 병용한 화합물 6의 IC50 값은 각각 0.143, 0.470, 및 1.432였고; MV-4-11(AML)에서, 증식 억제에 대한 화합물 6 단독의 IC50은 0.0847였고, 증식 억제에 대한 APG-115 단독의 IC50은 1.955였고, 증식 억제에 대한 APG-115 (10 μM, 3.3 μM, 1 μM)와 병용한 화합물 6의 IC50 값은 각각 0.012, 0.013, 및 0.017였고; KMS-26(MM)에서, 증식 억제에 대한 화합물 6 단독의 IC50은 14.65인 반면, 증식 억제에 대한 APG-115(10 μM, 3.3 μM, 1 μM)와 병용한 화합물 6의 IC50 값은 각각 3.407, 8.126, 및 12.14였고; KMS-11(MM)에서, 증식 억제에 대한 화합물 6 단독의 IC50은 10.81인 반면, 증식 억제에 대한 APG-115(10 μM, 3.3 μM, 1 μM)와 병용한 화합물 6의 IC50 값은 각각 0.927, 8.872,및 10.95였다.
(3) 요약
따라서, 시험관내 실험에서, 화합물 6이 MDM2 억제제 APG-115와 함께 사용된 경우, 혈액 악성종양에 대한 시험관내 항증식 활성이 향상되어, 병용 처치 후 IC50 값의 감소를 나타냈다. 병용투여 곡선과 단독투여 곡선으로 IC50의 비교를 수행하였고, 병용투여 곡선은 좌측 이동을 나타내는 것으로 관찰되었다. 따라서, 화합물 6과 APG-115의 병용은 시너지 효과가 있었다.
실시예 4. 인간 RS4;11 ALL 마우스 이종이식 종양 모델에서의 화합물 6 또는 APG-115 단독 또는 이들의 병용의 효과
(1) 실험 방법은 실시예 1의 섹션 (2)에 기재된 바와 같다. RS4;11은 야생형 p53을 가지고 있었고, MDM2 억제제의 항종양 효과를 평가하기 위한 이상적인 모델이었다. 따라서, RS4;11 종양 세포주로 마우스 이종이식 종양 모델을 수립하였고(문헌 [Gould SE et al. Translational value of mouse models in oncology drug development. Nature medicine. 2015 21, 431-439; and, Souers AJ et al. ABT-199, a potent and selective BCL-2 inhibitor, achieves antitumor activity while sparing platelets. Nature medicine. 2012 19.202-208] 참조), APG-115와 병용한 화합물 6의 생체내 항종양 효과를 평가하였다.
(2) 실험 결과
이 모델에서, APG-115는 50 mg/kg 용량, q2d 투여 요법 21일 후 종양 성장 억제 효과를 나타내지 않은 반면, 화합물 6은 50 mg/kg 용량, qd 요법의 이 모델에서 우수한 항종양 효과를 나타냈고, 투여 종료시(21일째) T/C 값은 17%였다(도 2의 A, 표 1). APG-115(50 mg/kg, q2d)와 병용한 12.5 또는 50 mg/kg 용량(qd)의 화합물 6은 유의한 시너지 효과를 나타냈고, 두 병용군은 투여 종료시(21일째) 각각 5%(P<0.01) 및 1%(P<0.01)의 T/C 값 및 100%의 종양 관해율을 나타냈다.
| 처치 | 투여 후 21일째의 RTV(평균 ± 표준 오차) | 투여 후 21일째의 T/C (%) | 투여 후 21일째의 시너지 계수 | 투여 후 21일째의 종양 관해율 %a |
| 비히클 대조군 | 10.5±1.1 | - | - | 0/5 CR,0/5 PR （0%） |
| APG-115 50 mg/kg | 11.1±0.9 | 106 | - | 0/5 CR,0/5 PR （0%） |
| 화합물 6 50 mg/kg |
1.8±0.4** | 17 | - | 0/5 CR, 1/5 PR （20%） |
| 화합물 612.5 mg/kg + APG-115 | 0.5±0.1**## | 5 | - | 0/5 CR, 5/5 PR （100%） |
| 화합물 6 50 mg/kg + APG-115 | 0.1±0.00**##+ | 1 | 26.5 | 3/5 CR, 2/5 PR （100%） |
| **p<0.01, 비히클 대조군 대비; ##p<0.01, APG-115 군 대비; +p<0.05, 화합물 6 군 대비; a CR, PR, 및 SD를 포함한 관해. | ||||
(3) 요약
화합물 6(50 mg/kg) 단독 및 APG-115(50 mg/kg) 단독 각각은 RS4;11 모델에서 CR(완전 종양 퇴행)을 달성하지 못했다. 그러나, 내약성이 양호한 12.5 또는 50 mg/kg의 용량의 화합물 6과 APG-115의 병용은 RS4;11 모델에서 부분 종양 퇴행(PR) 및 완전 종양 퇴행(CR)을 달성할 수 있었다. APG-115와 병용한 화합물 6은 인간 RS4; 11 ALL 마우스 이종이식 종양 모델에서 유의한 부작용이 없었지만(도 2의 B), 단일 약물의 항종양 효과를 유의하게 증가시켰고, 시너지 효과를 나타냈다(50 mg/kg 용량의 화합물 6이 APG-115와 병용된 경우, 시너지 계수는 1보다 훨씬 큰 26.5였음). 따라서, 화합물 6과 APG-115의 병용은 급성 림프모구성 백혈병(ALL) 환자에게 임상적으로 유익할 수 있다.
실시예 5. 인간 OCI-AML-3 AML 마우스 이종이식 종양 모델에서의 화합물 6 또는 APG-115 단독 또는 이들의 병용의 효과
(1) 실험 방법은 실시예 1의 섹션 (2)에 기재된 바와 같다. 시험관내 세포 증식 검정에서, APG-115와 병용한 화합물 6의 시너지적 항증식 활성이 OCI-AML-3 종양 세포주에서 관찰되었다. 따라서, OCI-AML-3 종양 세포주를 사용해 마우스 이종이식 종양 모델을 추가로 수립하여 화합물 6과 APG-115의 생체내 항종양 효과를 평가하였다.
OCI-AML-3 세포(ATCC에서 구입)는 MCL-1(항자가사멸 단백질)을 고도로 발현하였고, 화합물 6 단독에 민감하지 않았고, 1차 BCL-2 억제제-내성 균주에 속하였다. OCI-AML-3 모델은 더 빠르게 성장했고(문헌[Gould SE et al. Translational value of mouse models in oncology drug development. Nature medicine. 2015 21, 431-439; 및 Andresen V et al. Anti-proliferative activity of the NPM1 interacting natural product avrainvillamide in acute myeloid leukemia. Cell death and disease (2016) 7, e2497] 참조), 투여 후 11일째, 비히클 대조군과 단일요법군의 평균 종양 부피가 인도적 종점(2000 mm3)을 초과했으므로, 투여 후 11일째 실험을 종료하였다.
(2) 실험 결과
도 3의 A 및 표 2에 나타낸 바와 같이, 25 mg/kg 또는 100 mg/kg 용량, qd 요법의 화합물 6은 투여 11일 후 종양 성장 억제를 나타내지 않았다. 100 mg/kg(1일째~4일째) 및 50 mg/kg(5일째~11일째) 용량, q2d 요법의 APG-115 또한 투여 11일 후 종양 성장 억제를 나타내지 않았다. 그러나, APG-115(100 mg/kg, q2d)와 병용한 25 또는 100 mg/kg 용량(qd)의 화합물 6은 시너지 효과를 나타냈고, 투여 종료시(11일째) 두 병용군의 T/C 값은 각각 36%(P<0.05) 및 23%(P<0.01)에 달했다.
| 처치 | 투여 후 11일째의 RTV | 투여 후 11일째의 T/C 값 (%) | 투여 후 11일째의 시너지 계수 |
| 비히클군 | 18.0±4.9 | - | - |
| 화합물 6, 25 mg/kg | 16.2±2.3 | 90 | - |
| 화합물 6, 100 mg/kg | 13.0±1.9 | 72 | - |
| APG-115 50 mg/kg | 12.5±2.5 | 69 | - |
| APG-115, 50 mg/kg+화합물 6, 25 mg/kg | 6.5±1.6* | 36 | 1.72 |
| APG-115, 50 mg/kg +화합물 6, 100 mg/kg | 4.1±0.5** | 23 | 2.20 |
| *: p<0.05; **: p<0.01, 비히클 대조군 대비; 시너지 계수 >1, 시너지 효과; 시너지 계수 =1, 상가 효과; 시너지 계수 <1, 길항 효과. | |||
(3) 요약
화합물 6과 APG-115의 병용은 화합물 6 단독 또는 APG-115 단독의 투여보다 현저히 우수했다. APG-115와 병용한 화합물 6은 인간 OCI-AML-3(AML) 마우스 이종이식 종양 모델에서 유의한 부작용 없이(도 3의 B), 단일 제제의 항종양 효과를 유의하게 증가시킬 수 있었고, 유의한 시너지 효과를 나타냈다(APG-115가 25 또는 100 mg/kg의 화합물 6과 병용투여된 경우, 시너지 계수는 각각 1.72 또는 2.20으로, 모두 1보다 컸음). 따라서, 화합물 6과 APG-115의 병용은 급성 골수성 백혈병(AML) 환자에게 임상적으로 유익할 수 있다.
실시예 6. 인간 MV-4-11 AML 이종이식에서의 APG-115 + 화합물 6의 항종양 효과
(1) 실험 방법은 실시예 1의 섹션 (2)에 기재된 바와 같다. 화합물 6은 Ascentage Pharma Group에서 개발한 선택적 BCL-2 억제제이다. 이 제제는 현재 중국 및 미국에서 암 치료를 위해 임상 개발 중이다. 화합물 6과 병용한 APG-115의 향상된 항증식 활성이 AML 세포주의 시험관내 세포 기반 검정에서 관찰되었다. 따라서, MV-4-11AML 이종이식 모델을 이용해 화합물 6과 APG-115의 시너지적 항백혈병 효과를 추가로 생체내 평가하였다.
(2) 실험 결과
도 4의 A 및 표 3에 나타낸 바와 같이, 100 mg/kg 용량, p.o., qd×22일로 투여된 화합물 6은 22일째 55.1%의 T/C 값을 달성하였다. 1일~7일째 및 16일~22일째에 매일 100 mg/kg의 용량으로 경구 투여된 APG-115는 67.1%의 T/C 값을 달성하였다. 또한, APG-115와 화합물 6에 의한 병용 처치는 비히클 대조군 및 각각의 단일 제제 처치군에 비해 통계적으로 유의한 9.1%의 T/C 값을 달성하였다. 시너지 비는 4.06으로, 두 약물의 병용이 강한 시너지적 항AML 효과를 가짐을 나타낸다. APG-115와 화합물 6에 의한 병용 처치는 처치 종료시 5개의 완전 종양 퇴행(CR, 83.3%) 및 하나의 안정적인 질환(SD, 16.7%)을 나타내며 100%의 반응률을 달성할 수 있었다. 모든 처치 동안 유의한 체중 감소는 관찰되지 않았다(도 4의 B).
| 처치 | 22일째의 RTV | 22일째의 T/C (%) | 22일째의 시너지 비 | 22일째의 반응률 | 최고 반응률 |
| 비히클 | 13.7±2.2 | - | - | 6/6 mPD | 6/6 mPD |
| 화합물 6 100 mg/kg | 7.5±0.9 | 55.1 | - | 6/6 mPD | 6/6 mPD |
| APG-115 100 mg/kg | 9.2±2.3 | 67.1 | - | 6/6 mPD | 6/6 mPD |
| 화합물 6 + APG-115 |
1.2±1.0***$ | 9.1 | 4.06 | 2/6 mCR, 2/6 mPR, 1/6 mSD, 1/6 mPD | 5/6 mCR, 1/6 mSD |
| ***: P < 0.001 비히클 대조군 대비; $: P < 0.001 APG-115 군 대비; 비 >1, 시너지적; 비 =1, 상가적; 비 <1, 길항적. PD, 진행성 질환; PR, 부분 퇴행; CR; 완전 퇴행; SD, 안정적인 질환. | |||||
(3) 요약
요약하면, APG-115와 선택적 BCL-2 억제제인 화합물 6에 의한 병용 처치는 시너지적 항백혈병 효과가 있으며 추가적인 임상 조사를 할 필요가 있다.
실시예 7. NOD SCID 마우스의 전신 MOLM-13-Luc 인간 AML 이종이식 모델에서의 APG-115 + 화합물 6의 항종양 효과
(1) 치료하기 어려운 산재성 MOLM-13-Luc 전신 인간 AML 모델에서 AML 치료에 대한 APG-115와 화합물 6의 병용 이점을 추가로 평가하였다.
MOLM-13-Luc 종양 세포를 10%의 열 비활성화 소 태아 혈청(Gibco product), 100 U/mL의 페니실린, 및 100 μg/mL의 스트렙토마이신으로 보충된 RPMI 1640 배지 내 부유 배양물로서 37℃의 공기 중 5% CO2의 분위기에서 시험관내 유지하였다. 종양 세포를 주 2회 규칙적으로 계대 배양하였다. 지수 성장기에서 성장하는 세포를 회수하여 종양 접종을 위해 계수하였다.
암컷 NOD SCID 마우스를 세포 접종 24시간 전에 150 mg/kg의 시클로포스파미드(QD)로 2회 전처리하였다. 종양 성장을 위해 꼬리 정맥을 통해 각각의 마우스에 0.2 mL의 PBS 중의 MOLM-13-Luc 종양 세포(2x106/마우스)를 접종하였다.
평균 생체발광 측정치가 3.18x107 광자/초에 도달했을 때 종양 이식 후 3일째에 그룹화를 위해 동물을 선별하였다. 이 연구에서 APG-115에 고용량 펄스 요법(즉, 7일 동안 매일 100 mg/kg)을 적용하였다.
(2) 실험 결과
도 5에 도시된 바와 같이, 화합물 6 단독(100 mg/kg, qdx21일)에 의한 처치는 생체발광 신호의 빠른 증가에서 보듯이 산재성 AML 모델에서 제한된 항백혈병 활성을 나타냈다. APG-115 단일 제제에 의한 처치는 생체발광 신호를 현저히 감소시켰다. 또한, APG-115와 화합물 6의 병용은 생체발광 신호를 더욱 감소시켰다.
(3) 요약
MOLM-13-Luc 이종이식 모델이 더 높은 정도의 악성종양 및 질환 진행을 갖는 확산성 전신 종양임을 주목할 가치가 있다. 이들 데이터는 또한 AML 치료를 위한 APG-115와 화합물 6에 의한 병용 처치의 우수한 항백혈병 활성을 입증하였다.
Claims (17)
- Bcl-2 억제제와 MDM2 억제제를 포함하는 병용 제품.
- 제1항에 있어서, Bcl-2 억제제는 화학식 I-A의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인, 병용 제품.
[화학식 I-A]
(식 중,
A는
E는 탄소 원자이고는 이중 결합이거나;
E는 -C(H)-이고는 단일 결합이거나;
E는 질소 원자이고는 단일 결합이고;
X1, X2, 및 X3은 각각 독립적으로, -CR8= 및 -N=으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a와 R1b는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 3, 4, 또는 5원의 임의로 치환된 지방족 고리를 형성하거나;
R1a와 R1b는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 4 또는 5원의 임의로 치환된 헤테로시클로를 형성하고;
R2는 -NO2, -SO2CH3, 및 -SO2CF3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2a는 수소 및 X로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, -CN, -C≡CH, 및 -N(R4a)(R4b)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4a는 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 헤테로시클로, 헤테로알킬, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4b는 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 임의로 치환된 C1-6 알킬, 헤테로시클로, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6a, R6c, R6e, R6f, 및 R6g는 각각 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 C1-6 알킬, 임의로 치환된 C3-6 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로, 헤테로알킬, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6b 및 R6d는 각각 독립적으로, 수소, C1-4 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 임의로 치환된 C1-6 알킬, 헤테로시클로, 헤테로알킬, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택됨) - 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 MDM2 억제제는 APG-115, SAR405838, RG7112, RG7388(이다사누틀린), MI-773, 누틀린 3, 누틀린 3a, 누틀린 3b, HDM201, 케베트린 염산염, MX69, NVP-CGM097, NVP-CGM097 황산염, 누틀린 3b, RO8994, YH239-EE, NVP-CGM097 입성이성체, AMG 232, 트립톨리드, NSC59984, PRIMA-1, NSC66811, NSC207895, 세르데메탄(JNJ 26854165), R5C3, 케일린-1, 케일린-2, HLI373, NSC319726, YH239-EE, 또는 테노빈-1로 이루어진 군으로부터 선택되는, 병용 제품.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 MDM2 억제제는, DS-3032b, BI-907828, ALRN-6924, 또는 UBX0101로 이루어진 군으로부터 선택되는, 병용 제품.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Bcl-2 억제제는 하기 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 병용 제품.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Bcl-2 억제제는 하기 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이고,
;
상기 MDM2 억제제는 하기 구조식을 갖는 APG-115 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인, 병용 제품.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 병용 제품은 제약 조성물 형태인, 병용 제품.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Bcl-2 억제제와 MDM2 억제제가 각각 별개의 제제로 존재하는, 병용 제품.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Bcl-2 억제제와 MDM2 억제제가 동시에 또는 순차적으로 투여되는, 병용 제품.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 추가로 포함하는 병용 제품.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 병용 제품은 정제, 캡슐, 과립, 시럽, 산제, 로젠지, 샤세제, 카세제, 엘릭시르제, 현탁액, 유제, 용액, 시럽, 에어로졸, 연고, 크림, 및 주사제 형태인, 병용 제품.
- 암 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 Bcl-2 억제제 및 MDM2의 용도.
- 암 질환의 예방 및/또는 치료용 병용 제품으로서, Bcl-2 억제제와 MDM2 억제제를 포함하는 병용 제품.
- 암 질환의 예방 및/또는 치료 방법으로서, 상기 질환의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 예방 및/또는 치료 유효량의 Bcl-2 억제제와 MDM2 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제14항에 있어서, 암은 비호지킨 림프종(NHL), 확산성 거대 B세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종(FL), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 다발성 골수종(MM), 비소세포 폐암(NSCLC)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 Bcl-2 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 약 0.0025 내지 1500 mg/일의 양으로 투여되는, 방법.
- 제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 MDM2 억제제 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 약 0.005 내지 500 mg/일의 양으로 투여되는, 방법.
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