JP5765866B1 - p38MAPキナーゼ阻害剤としての1−ピラゾリル−3−(4−((2−アニリノピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素 - Google Patents
p38MAPキナーゼ阻害剤としての1−ピラゾリル−3−(4−((2−アニリノピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素 Download PDFInfo
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Abstract
Description
と考えられている(非特許文献11)。現在、p38 MAPキナーゼが広範な炎症前サイトカインにより活性化されること、ならびにその活性化が付加的な炎症前サイトカインの補充および放出をもたらすことを示す豊富な文献が存在する。事実、いくつかの臨床研究からのデータは、p38 MAPキナーゼ阻害剤での処置中の患者における疾患活動性の有益な変化を示している。例えば、SmithはヒトPBMCからのTNFα(しかしIL−8でない)放出に対するp38 MAPキナーゼ阻害剤の阻害効果を記述している。
維症を伴う患者における疾患悪化とHRV感染の間の観察される関連に由来する(非特許文献19)。また、この多数のデータと矛盾しないのは、ライノウイルスを包含する呼吸器ウイルス感染が小児の肺移植レシピエントでの12か月生存率と逆相関する独立した危険因子を表すという知見である(非特許文献20)。
演じていることを示した(非特許文献32)。Syk活性がHRV感染における上流のキナーゼとしてのc−Srcにより制御されることが報告されている(非特許文献33)。細胞のSrc(Src1若しくはp60−Src)またはSrcファミリーキナーゼの活性化をウイルスへの感染に結び付ける少数の研究が出現した。これらは、アデノウイルスがc−Src依存性の機序によりAktのPI3キナーゼ媒介性の活性化を導き出すという報告を包含する。上皮細胞におけるライノウイルス39誘発性のIL−8産生がSrcキナーゼ活性化に依存することもまた示唆されている(非特許文献34)。最後に、Srcキナーゼの活性化が上皮細胞および粘膜下腺中のライノウイルス14によるムチン産生の誘導に関与していることが提案されている(非特許文献35)。
を阻害して、それにより良好な抗炎症特性を保有しかつ治療での使用に適するような新規化合物を提供することである。
従って、本発明の一局面において、その全部の立体異性体および互変異性体を包含する式(I)の化合物:
が提供される。
本明細書に開示される式(I)の化合物は、1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−(2−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)尿素である。化合物(I)の塩の例は、制限なしに、HClおよびHBr塩のような強無機酸の酸付加塩ならびにメタンスルホン酸のような強有機酸の付加塩のような全部の製薬学的に許容できる塩を包含する。
の同位元素を包含する。
た形態をもつ物質を製造するためのさらにスラリー化する若しくは再結晶段階、および/または低下されたレベルの残留溶媒を含有することにより改良されうる。例えば、残留溶媒は多形Bの化合物(I)を水中でスラリー化することにより、若しくは、あるいは、アセトンからのさらなる再結晶により、固体の結晶性多形Bの無水遊離塩基としての化合物(I)から除去しうる。例示的一スラリー化手順の詳細な記述は実験の節の実施例3aに提供される。
器中に保存しかつ異なる環境温度および相対湿度に曝した。該サンプルの物理特性および安定性をTGA、DSC、DVS、IR分光法およびXRPD分析を使用して検討した。完全な実験手順は一般的手順の節に提供され、そして結果は実施例7(表8)に要約される。実施例7で論考されるとおり、固体の結晶性多形Bの無水遊離塩基としての化合物(I)(微粉)は良好な物理的安定性を有することが見出された。同一の実験手順を、微粉化されない形態の固体の結晶性多形Bの無水遊離塩基としての化合物(I)を使用してもまた実施し、そして該結果は微粉化された物質について得られたものと実質的に同様であることが見出された。すなわち、微粉および微粉化されない双方の形態の固体の結晶性多形Bの無水遊離塩基としての化合物(I)は良好な物理的安定性を有することが見出された。
式(I)の化合物は、アレルギー性結膜炎、結膜炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、慢性関節リウマチ若しくは変形性関節症に二次的な炎症部関節を包含する、局所(topical)若しくは局所(local)治療により処置しうる1種若しくはそれ以上の状態の処置でもまた有用でありうる。
ムのような界面活性剤を伴い製造しうる。液体組成物は、懸濁化剤例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、シュガーシロップ、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース若しくは可食脂肪;レシチン若しくはアカシアのような乳化剤;アーモンド油、ココナッツ油、タラ肝油若しくはラッカセイ油のような植物油;ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)およびブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)のような保存剤のような慣習的添加物を含有しうる。液体組成物は単位剤形を提供するため例えばゼラチン中に被包化されうる。
mean aerodynamic diameter)(MMAD)をもつ微細に分割された形態の本開示の化合物を含有することができる。該製剤は、典型的には、通常はより大きな粒子径例えば50μm若しくはそれ以上、例えば100μm若しくはそれ以上のMMADの乳糖のような局所で許容できる希釈剤を含有することができる。代替の局所で許容できる希釈剤はマンニトールである。乾燥粉末送達系の例は、SPINHALER、DISKHALER、TURBOHALER、DISKUSおよびCLICKHALERを包含する。乾燥粉末吸入器系のさらなる例は、ECLIPSE、ROTAHALER、HANDIHALER、AEROLISER、CYCLOHALER、BREEZHALER/NEOHALER、FLOWCAPS、TWINCAPS、X−CAPS、TURBOSPIN、ELPENHALER、TURBUHALER、MIATHALER、
TWISTHALER、NOVOLIZER、SKYEHALER、ORIEL乾燥粉末吸入器、MICRODOSE、ACCUHALER、PULVINAL、EASYHALER、ULTRAHALER、TAIFUN、PULMOJET、OMNIHALER、GYROHALER、TAPER、CONIX、XCELOVAIRおよびPROHALERを包含する。
(i)有効成分としての微粒子の形態(例えば固体の結晶形B)のその全部の立体異性体および互変異性体を包含する1−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−(2−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)尿素若しくはその製薬学的に許容できる塩である、化合物(I)
(iii)ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸の微粒子金属塩
を含んでなる吸入のための乾燥粉末製薬学的製剤に関する。
包含する。他の適する有効成分は、チオトロピウムのような抗コリン薬、および例えばリン酸エステルとしての限定されるものでないがザナミビル若しくはオセルタミビルのような抗ウイルス薬を包含する。他の抗ウイルス薬はペラミビルおよびラニナミビルを包含する。呼吸障害の処置のためのさらなる可能な組合せは、フルニソリド、シクレソニドおよびトリアムシノロンのようなステロイド;バンブテロール、レバルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ブロキサテロール、インダカテロール、レプロテロール、プロカテロールおよびビランテロールのようなβ刺激薬;ムスカリン受容体遮断薬(例えばイプラトロピウム、チオトロピウム、オキシトロピウム、グリコピロニウム、グリコピロレート、アクリジニウム、トロスピウム)ならびにロイコトリエン拮抗薬(例えばザフィルルカスト、プランルカスト、ジロートン、モンテルカスト)との組合せを包含する。前述の有効成分のいずれも製薬学的に許容できる塩の形態で使用しうることが理解されるであろう。
(A)本発明の化合物(すなわち上で定義されるところの式(I)の化合物若しくはその製薬学的に許容できる塩);および
(B)別の治療薬
を含んでなる組合せ剤製品を提供し、
ここで成分(A)および(B)のそれぞれは製薬学的に許容できる希釈剤若しくは担体と混合状態で処方される。
(i)製薬学的に許容できる希釈剤若しくは担体と混合状態の本発明の化合物を包含する製薬学的製剤;および
(ii)製薬学的に許容できる希釈剤若しくは担体と混合状態の別の治療薬を包含する製薬学的製剤
を含んでなるパーツキットもまた包含し、
この成分(i)および(ii)はそれぞれ他者とともに投与に適する形態で提供される。
局面において、COPDおよび/若しくは喘息のような呼吸器疾患を伴う患者により苦しまれる呼吸器ウイルス感染症の処置若しくは予防における限定されるものでないがザナミビル若しくはオセルタミビル(例えばオセルタミビルリン酸エステル)のような抗ウイルス治療と組合せの化合物(I)の使用が提供される。
本明細書で使用される略語を下に定義する(表1)。定義されないいずれの略語もそれらの一般に許容される意味するところを伝えることを意図している。
AcOH 氷酢酸
Aq 水性
ATP アデノシン−5’−三リン酸
BALF 気管支肺胞洗浄液
BEGM 気管支上皮細胞増殖培地
br broad
BSA ウシ血清アルブミン
CatCart(R) 触媒カートリッジ
CDI 1,1−カルボニル−ジイミダゾール
COPD 慢性閉塞性肺疾患
CXCL1 ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド1
d 二重項
DCM ジクロロメタン
DMSO ジメチルスルホキシド
DSC 示差走査熱量測定
d−U937細胞 PMA分化U−937細胞
DVS 動的水蒸気吸着
(ES+) 電子スプレーイオン化、正モード
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
FCS ウシ胎児血清
FRET 蛍光共鳴エネルギー転移
GSK3α グリコーゲン合成酵素キナーゼ3α
HBEC 初代ヒト気管支上皮細胞
hr 時間(1若しくは複数)
HRP ワサビペルオキシダーゼ
HRV ヒトライノウイルス
ICAM−1 細胞間接着分子1
IR 赤外
JNK c−Jun N末端キナーゼ
KC ケラチノサイト化学誘引物質
Kd 解離定数
LPS リポ多糖
(M+H)+ プロトン化分子イオン
MAPK マイトジェンタンパク質活性化タンパク質キナーゼ
MAPKAP−K2 マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナ
ーゼ−2
Me メチル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
MHz メガヘルツ
min 分(1若しくは複数)
MIP1α マクロファージ炎症性タンパク質1α
MMAD 平均空気力学粒子径
MOI 感染多重度
m.p. 融点
MTT 臭化3−(4,5−ジメチルチアゾル−2−イル)−2,5−
ジフェニルテトラゾリウム
m/z: 質量対電荷比
NMR 核磁気共鳴(分光法)
PBMC 末梢血単核細胞
PBS リン酸緩衝生理的食塩液
Ph フェニル
PHA フィトヘマグルチニン
PMA ホルボールミリステートアセテート
pTSA 4−メチルベンゼンスルホン酸
q 四重項
RT 室温
RP HPLC 逆相高速液体クロマトグラフィー
RSV RSウイルス
s 一重項
sat 飽和
SCX 固体担持陽イオン交換(樹脂)
SDS ドデシル硫酸ナトリウム
SNAr 親核芳香族置換
t 三重項
TCID50 50%組織培養物感染用量
TGA 熱重量分析
THF テトラヒドロフラン
TNFα 腫瘍壊死因子α
XRPD X線粉末回折
全部の出発原料および溶媒は商業的供給源から得たか若しくは文献の引用に従って製造したかのいずれかであった。別の方法で述べられない限り全部の反応は攪拌した。有機溶液は無水硫酸マグネシウムで慣例に乾燥した。水素化は述べられる条件下でThales
H−cube流通式反応器で実施した。カラムクロマトグラフィーは示される量を使用して充填済みシリカ(230〜400メッシュ、40〜63μm)カートリッジで実施した。SCXはSupelcoから購入しかつ使用前に1M塩酸で処理した。別の方法で述べられない限り、精製されるべき反応混合物は最初にMeOHで希釈しかつ数滴のAcO
Hで酸性にした。この溶液をSCXに直接負荷しかつMeOHで洗浄した。所望の物質をその後MeOH中1%NH3での洗浄により溶出した。
逆相高速液体クロマトグラフィー:(方法1):Agilent ScalarカラムC18、5μm(4.6×50mm)若しくはWaters XBridge C18、5μm(4.6×50mm)215および254nmでのUV検出を使用する7minにわたる0.1%v/vギ酸(方法1 酸性)若しくはNH3(方法1 塩基性)いずれかを含有するH2O−MeCN勾配を用いて溶出する流速2.5mL min-1。勾配情報:0.0〜0.1min、95%H2O−5%MeCN;0.1〜5.0min、95%H2O−5%MeCNから5%H2O−95%MeCNまで傾斜;5.0〜5.5min、5%H2O−95%MeCNで保持;5.5〜5.6min、5%H2O−95%MeCNで保持、流速3.5mL min-1に増加;5.6〜6.6min、5%H2O−95%MeCNで保持、流速3.5mL min-1;6.6〜6.75min、95%H2O−5%MeCNに戻す、流速3.5mL min-1;6.75〜6.9min、95%H2O−5%MeCNで保持、流速3.5mL min-1;6.9〜7.0min、95%H2O−5%MeCNで保持、流速を2.5mL min-1に減少。
第一の組:5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、95、90、80、70、60、50、40、30、20、10、5
第二の組:10、20、30、40、50、60、70、80、90、95、90、80
、70、60、50、40、30、20、10、5、0。
酵素阻害アッセイ
本明細書に開示される化合物のキナーゼ酵素結合活性を、固定されたリガンドへの活性部位に向けられた競合結合を測定する特許のアッセイ(Fabian,M.A.ら、Nature Biotechnol.、2005、23:329−336)を使用して測定した。これらのアッセイはDiscoverX(以前はAmbit;カリフォルニア州サンディエゴ)により実施された。Kd値(解離定数値)を各キナーゼに対する化合物の親和性の指標として計算した。
本明細書に開示される化合物の酵素阻害活性は、ドナーおよびアクセプター双方のフルオロフォアで標識された合成ペプチドを使用するFRETにより測定した(Z−LYTE、Invitrogen Ltd.、英国ペイズリー)。
p38 MAPKαアイソフォーム(MAPK14:Invitrogen)に対する試験化合物の阻害活性を、下流の分子MAPKAP−K2の活性化/リン酸化のレベルを測定することにより間接的に評価した。p38 MAPKαタンパク質(80ng/mL、2.5μL)を試験化合物(4μg/mL、0.4μg/mL、0.04μg/mL若しくは0.004μg/mLのいずれか2.5μL)とRTで2hr混合した。p38αの不活性標的MAPKAP−K2(Invitrogen、600ng/mL)およびFRETペプチド(8μM;MAPKAP−K2のリン酸化標的)の混合溶液(2.5μL)をその後添加し、そしてキナーゼ反応をATP(40μM、2.5μL)を添加することにより開始した。該混合物をRTで1hrインキュベートした。発色試薬(プロテアーゼ、5μL)を蛍光マイクロプレートリーダー(Varioskan(R) Flash、ThermoFisher Scientific)での検出前に1hr添加した。
p38MAPKγ(MAPK12:Invitrogen)に対する本発明の化合物の阻害活性を上述されたものと同様の様式で評価した。酵素(800ng/mL、2.5μL)を試験化合物(4μg/mL、0.4μg/mL、0.04μg/mL若しくは0.004μg/mLのいずれか2.5μL)とRTで2hrインキュベートした。FRETペプチド(8μM、2.5μL)および適切なATP溶液(2.5μL、400μM)をその後酵素/化合物の混合物に添加しそして1hrインキュベートした。発色試薬(プロテアーゼ、5μL)を蛍光マイクロプレートリーダー(Varioskan(R) Flash、Thermo Scientific)での検出前に1hr添加した。
c−SrcおよびSyk酵素(Invitrogen)に対する本発明の化合物の阻害活性を上述されたものと同様の様式で評価した。適切な酵素(それぞれ3000ng/mL若しくは2000ng/mL、2.5μL)を試験化合物(4μg/mL、0.4μg/mL、0.04μg/mL若しくは0.004μg/mLのいずれか、各2.5μL)とRTで2hrインキュベートした。FRETペプチド(8μM、2.5μL)および適切なATP溶液(2.5μL、c−Srcについて800μM、およびSykについて60μMのATP)をその後酵素/化合物の混合物に添加しそして1hrインキュベートした。発色試薬(プロテアーゼ、5μL)を蛍光マイクロプレートリーダー(Varioskan(R) Flash、ThermoFisher Scientific)での検出前に1hr添加した。
GSK 3α酵素アイソフォーム(Invitrogen)に対する試験化合物の阻害活性を、標的ペプチドの活性化/リン酸化のレベルを測定することにより評価した。GS
K3−αタンパク質(500ng/mL、2.5μL)を、試験化合物(4μg/mL、0.4μg/mL、0.04μg/mL若しくは0.004μg/mLのいずれか2.5μL)とRTで2hrインキュベートした。GSK3αのリン酸化標的であるFRETペプチド(8μM、2.5μL)およびATP(40μM、2.5μL)をその後酵素/化合物の混合物に添加し、そして生じる混合物を1hrインキュベートした。発色試薬(プロテアーゼ、5μL)を蛍光マイクロプレートリーダー(Varioskan(R) Flash、ThermoFisher Scientific)での検出前に1hr添加した。
d−U937細胞におけるLPS誘発性TNFα/IL−8放出
ヒト単球細胞株U937細胞を、PMA(100ng/mL)との48ないし72hrのインキュベーションによりマクロファージ型細胞に分化させた。細胞を最終濃度の試験化合物と2hrプレインキュベートし、そしてその後LPS(0.1μg/mL;大腸菌(E.Coli):O111:B4から、Sigma)で4hr刺激した。上清をサンドイッチELISA(Duo−set、R&D systems)によるTNFαおよびIL−8濃度の測定のため収集した。TNFα産生の阻害を、ベヒクル対照との比較により各濃度の試験化合物で10μg/mLのBIRB796により達成されたもののパーセンテージとして計算した。相対50%有効濃度(REC50)を、結果として生じる濃度反応曲線から決定した。IL−8産生の阻害をベヒクル対照との比較により各濃度の試験化合物で計算した。50%阻害濃度(IC50)を、結果として生じる濃度反応曲線から決定した。
ヒト単球細胞株THP−1細胞を3μg/mLのLPS(大腸菌(E.Coli):0111:B4から、Sigma)で4hr刺激し、そして上清をサンドイッチELISA(Duo−set、R&D systems)によるTNFα濃度の測定のため収集した。TNFα産生の阻害をベヒクル対照との比較により各濃度で計算した。50%阻害濃度(IC50)を、結果として生じる濃度反応曲線から決定した。
ポリI:Cをこれらの研究で単純なRNAウイルス模倣物として使用した。ポリI:CとOligofectamineの混合物(1μg/mLのポリI:C、±2%のOligofectamine、25μL;それぞれInvitrogen Ltd.、カリフォルニア州サンディエゴおよびInvitrogen、カリフォルニア州カールズバッド)をBEAS2B細胞(ヒト気管支上皮細胞、ATCC)にトランスフェクトした。細胞を最終濃度の試験化合物と2hrプレインキュベートし、そして細胞表面上のICAM−1発現のレベルを細胞に基づくELISAにより測定した。ポリI:Cトランスフェクション後18hrの時点で、細胞をPBS中4%ホルムアルデヒド(100μL)で固定し、そしてその後0.1%アジ化ナトリウムおよび1%過酸化水素を含有する洗浄緩衝液(100μL、PBS中0.05%Tween:PBS−Tween)の添加によりクエンチした。細胞を洗浄緩衝液(3×200μL)で洗浄し、そしてウェルをPBS−Tween中5%乳(100μL)で1hrブロッキングした後、細胞を1%BSA PBS中
抗ヒトICAM−1抗体(50μL;Cell Signaling Technology、マサチューセッツ州ダンバーズ)と4℃で一夜インキュベートした。
健康被験者からの末梢血単核球(PBMC)を密度勾配(Histopaque(R)−1077、Sigma−Aldrich、英国プール)を使用して全血(Quintiles、英国ロンドン)から分離した。PBMC(サンプルあたり300万細胞)をその後2%PHA(Sigma−Aldrich、英国プール)で48hr処理し、次いで変動する濃度の試験化合物に20hr曝露した。収集前2hrにPBMCをデメコルチン(0.1μg/mL;Invitrogen、英国ペイズリー)で処理して細胞を中期で停止した。有糸***細胞を観察するため、PBMCを透過処理し、そしてIntraprep(50μL;Beckman Coulter、フランス)を添加することにより固定し、そして以前に記述された(Muehlbauer P.A.とSchuler M.J.、Mutation Research、2003、537:117−130)とおり抗ホスホヒストン3(0.26ng/L;#9701;Cell Signalling、マサチューセッツ州ダンバーズ)およびヨウ化プロピジウム(1mg/mL;Sigma−Aldrich、英国プール)で染色した。蛍光をATTUNEフローサイトメーター(Invitrogen、英国ペイズリー)を使用して観察しリンパ球についてゲーティングした。有糸***の阻害パーセンテージを、ベヒクル(0.5%DMSO)処理に関して各処理について計算した。
ヒトライノウイルスRV16をAmerican Type Culture Collection(バージニア州マナサス)から得た。ウイルスストックは、Hela細胞を細胞の80%が細胞変性となるまでHRVに感染させることにより生成した。
ELISA発色キット(R&D systems、ミネソタ州ミネアポリス)を使用するIL−8濃度のアッセイのため収集した。
SA PBS−Tween中抗ヒトICAM−1抗体(1:500)と一夜インキュベートした。ウェルをPBS−Tweenで洗浄しかつ二次抗体(HRP複合抗ウサギIgG、Dako Ltd.)とインキュベートした。ICAM−1シグナルを、基質を添加すること、および分光光度計を使用して655nmの参照波長を用い450nmで読み取ることにより検出した。ウェルをその後PBS−Tweenで洗浄し、そして各ウェル中の総細胞数を、クリスタルバイオレット染色および1%SDS溶液による溶出後に595nmの吸光度を読み取ることにより決定した。測定されたOD450-655示度は各ウェル中のOD595示度で除算することにより細胞数について補正した。化合物はHRV感染2hr前および感染されないHRVを洗い落とした感染2hr後に添加した。
MRC−5細胞を、5%FCSおよび1.5mM MgCl2を含有するDMEM中1のMOIでHRV16に感染させ、次いで吸収を促進するため33℃で1hrインキュベートした。上清を吸引し、そしてその後新鮮培地を添加し、次いで4日間インキュベートした。適切な場合は細胞を化合物若しくはDMSOと2hrプレインキュベートし、そして化合物およびDMSOをウイルスの洗い落とし後に再度添加した。
96ウェルプレート中で増殖された正常ヒト気管支上皮細胞(NHBEC)を、15mM塩化マグネシウムを含有するLHC8培地:RPMI−1640(50:50)中0.001のMOIでRSV A2(株A2、HPA、英国ソールズベリー)に感染させ、そして吸収のため37℃で1hrインキュベートした。細胞をその後PBS(3×200μL)で洗浄し、新鮮培地(200μL)を添加しそしてインキュベーションを4日間継続した。適切な場合、細胞を化合物若しくはDMSOと2hrプレインキュベートし、そしてその後ウイルスの洗い落とし後に再度添加した。
in適用した。洗浄緩衝液で洗浄した後に蒸留水中1%SDS(100μL)を各ウェルに添加し、そしてプレートを595nmの吸光度を読み取る前に振とう機上で軽く1hr振とうした。測定されたOD450-655示度はOD450-655をOD595示度で除算することにより細胞数について補正した。各ウェルの阻害パーセンテージを計算し、そしてIC50値を化合物の連続希釈から生成される濃度反応曲線から計算した。
分化されたU937細胞を、2種のプロトコル、すなわち、第一は5%FCS RPMI1640培地中4hr、および第二は10%FCS RPMI1640培地中24hrで、各試験化合物(下で示される培地200μL中最終濃度1μg/mL若しくは10μg/mL)とプレインキュベートした。上清を新たな培地(200μL)で置き換え、そしてMTTストック溶液(10μL、5mg/mL)を各ウェルに添加した。1hrインキュベーション後に培地を除去し、DMSO(200μL)を各ウェルに添加し、そしてプレートを550nmの吸光度を読み取る前に1hr軽く振とうした。細胞生存率の減少パーセンテージをベヒクル(0.5%DMSO)に関して各ウェルについて計算した。結果、ベヒクルに関する薬物処理の細胞生存率の明らかな増加を負のパーセンテージとして表にする。
COPDを伴う患者は、5minの換気呼吸を伴い超音波ネブライザー(Devilbiss、ミズーリ州カーセジ)を使用して3%(w/v)高張食塩水の霧状にされた溶液で吸入された。この手順を十分な喀痰が得られるまで最大3回反復した。喀痰サンプルを均質化しそして0.02%v/vのジチオスレイトール(DTT)溶液中でボルテックスミキサーを使用して活発に混合した。サンプルをPBS(40mL)に再懸濁し、次いで4℃で1500rpmで10min遠心分離して喀痰細胞ペレットを得た。ペレットをPBS(40mL)で2回洗浄した。喀痰細胞をその後、20U/mLペニシリン、0.02mg/mLストレプトマイシンおよび5μg/mLアムホテリシンBを含有するマクロファージ無血清培地(macrophage−SFM、Life technologies、英国ペイズリー;24ウェルプレート中2×106/ウェルを達成するため)に再懸濁し、そして高結合型96ウェルプレート上に播種し、次いで37℃および5%CO2で2hrインキュベートして、マクロファージをプレートの底部に付着させた。プレート上の細胞を新鮮macrophage−SFM(200μL/ウェル)で洗浄して好中球および他の汚染された細胞を除去した。プレート上の接着細胞(主に喀痰マクロファージ)をさらなる分析に使用した。喀痰の誘導および単離はGuys HospitalのQuintiles Drug Research Unitで実施し、そして倫理承認および文書でのインフォームド・コンセントはQuintilesにより得られた。
被検体の濃度を、各標準曲線を使用し4若しくは5パラメータの等式を用いてXcel Fitソフトウェアを使用して計算した。各サイトカイン産生の阻害はベヒクル対照との比較により各濃度で計算した。IC50値はXL−Fit(idbs、英国ギルフォード)を使用して濃度阻害曲線から決定した。
COPDを伴う患者から得られた初代気道上皮細胞をAsterand(英国ロイストン)から購入し、そして、LHC9(Invitrogen)(500mL)および3μLのレチノイン酸溶液(未希釈DMSO中5mg/mL)とLHC8(Invitrogen)(500mL)を一緒に混合することにより調製した気管支上皮細胞増殖培地中で維持した。培地を吸引により除去しそして新鮮BEGM(200μL)を各ウェルに添加した。適切な場合、規定された濃度(state concentrations)の試験化合物の溶液1μL若しくはベヒクル対照としての1μLのDMSOを添加し、そして細胞を2hrインキュベートした。細胞をTNFα(50μL;最終濃度50ng/mL)で刺激しそしてその後37℃および5%CO2で4hrインキュベートした。上清をその後収集しかつ−20℃で保管した。
マウスにおけるLPS誘発性の好中球蓄積
非絶食Balb/cマウスに、LPS攻撃の適用による炎症応答の刺激前にベヒクル若しくは試験物質いずれかを指定された時点(範囲2〜8hr内)に気管内経路により投与した。T=0にマウスを曝露チャンバーに入れそしてLPS(7.0mL、PBS中0.5mg/mL溶液)に30min曝露した。さらなる8hr後に動物を麻酔し、それらの気管にカニューレ挿入し、そしてBALFを、1.0mLのPBSを気管カテーテルを介して注入しかつその後それらの肺から抜き出すことにより抽出した。BALFサンプル中の全白血球数および白血球百分率をNeubaur血球計算器を使用して測定した。BALFサンプルのサイトスピンスメアを、200rpmでRTで5minの遠心分離により調製しかつDiffQuik染色系(Dade Behring)を使用して染色した。細胞は油浸顕微鏡検査を使用して計数した。BAL中の好中球数のデータを平均±S.E.M.(平均の標準誤差)として示す。好中球蓄積の阻害パーセンテージを各処置についてベヒクル処置に関して計算した。
A/Jマウス(雄性、5週齢)を、小動物用たばこ煙吸入実験装置(SIS−CS型;柴田科学株式会社、東京)を使用して11日間30min/日たばこ煙(4%たばこ煙、空気で希釈された)に曝露した。試験物質は最終たばこ煙曝露後3日間1日1回鼻内で(50%DMSO/PBS中溶液35μL)投与した。最終投与後12時間に動物のそれぞれを麻酔し、気管にカニューレ挿入しそして気管支肺胞洗浄液(BALF)を収集した。肺胞マクロファージおよび好中球の数を抗マウスMOMA2抗体(マクロファージ)若しくは抗マウス7/4抗体(好中球)を使用するFACS分析(EPICS(R)ALTRA
II、Beckman Coulter,Inc.、米国カリフォルニア州フラートン)により測定した。BALFを遠心分離しかつ上清を収集した。BALF中のケラチノサイト化学誘引物質(KC;CXCL1)の濃度をQuentikine(R)マウスKC ELISAキット(R&D systems,Inc.、米国ミネソタ州ミネアポリス)
を使用して定量した。
本発明の化合物(I)を製造するために使用される以下の中間体は以前に記述されており、そして下に引用される参考文献に含有される手順を使用して製造した(表3)。
。
上述されたプロトコルを使用して決定されるところの本明細書に開示される化合物(I)のin vitroプロファイルを、抗ウイルス活性をもつ強力な抗炎症薬として以前に記述されている(Ito,K.ら、第WO 2010/112936号明細書、第PCT/GB2010/050575号明細書、2010年10月7日、およびIto,K.ら、第WO 2010/067130号明細書、第PCT/GB2009/051702号明細書、2010年7月17日)、N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミドである構造的に関係する参照化合物と比較して下(表4a−f)に提示する。
S.ら、J.Pharmacol.Exp.Ther.、2008、324(3):921−9)、そして、フルチカゾンプロピオン酸エステルは、LPS誘発性の好中球蓄積の80%超阻害を生じた同一用量である1.75μg/マウス(35μL、bid、i.n.)で気道への好中球若しくはマクロファージいずれの蓄積も阻害しなかったことが確認された。
化合物(I)(398g、多形Aの)をアセトン(3.98L)に溶解しそして該溶液を50℃に加熱した。NORIT A SUPRA(19.9g、活性炭)および溶融焼成(flux−calcined)ケイソウ土(3.98g;濾過材)をその後添加し、そして該混合物を15min還流(56℃)に加熱した。該混合物を濾過し、そして生じる固形物をアセトン(100mL)で洗浄した。合わせた濾液および洗浄アセトンを還流(56℃)に加温し、そして900mLの溶媒を56℃で大気圧下での蒸溜を介して除去した。該混合物を50℃に冷却し、そして水(398mL)をその後温度を50℃で維持しつつ1hrの時間にわたり添加した。50℃で追加の30min後に該不均質な混合物を6hにわたり20℃に冷却し、そしてその後20℃で10hr攪拌した。生じる生成物を濾過しそしてケーキをアセトン(318mL)で洗浄した。生成物を真空中45℃で20hr乾燥して、化合物(I)を固体の結晶性多形Bの無水遊離塩基(240.9g;60.5%収率)として生じた。
場合によっては、上述された手順(実施例3)若しくは類似の方法に従って製造されるところの固体の結晶性多形Bの無水遊離塩基としての化合物(I)を、残留溶媒を減少させるために後に続くとおり水から再スラリー化しうる。すなわち、
固体の結晶性多形Bの無水遊離塩基としての化合物(I)(230g、実施例3に従って製造されるところの)を脱イオン水(2.30L)に懸濁しそして20℃で4hr攪拌した。該混合物を濾過し、そして生成物を脱イオン水(2×115mL)で洗浄しそしてその後真空中45℃で乾燥して、化合物(I)を減少された残留溶媒を含有する固体の結晶性多形Bの無水遊離塩基(227g、98.7%)として生じた。
無水遊離塩基としての化合物(I)の微粉結晶性多形Bを、ジェットミル微粉化装置(
1.5barの注入器圧で人的フィーダーを使用する1.5bar)(Hosokawa
Alpineにより製造される)を使用して調製した。粒子径分布はレーザー回折(Malvern Mastersizer 2000S装置)を使用して測定した。粒子径分布はD10、D50およびD90値を使用して表しうる。粒子径分布中央値D50は、分布を半分に分割するミクロンでの粒子径と定義する。レーザー回折由来の測定値が容積分布としてより正確に記述され、そして、結果として、この手順を使用して得られるD50値は、より有意義にはDv50値(容積分布の中央値)と称される。本明細書で使用されるところのDv値はレーザー回折を使用して測定される粒子径分布を指す。同様に、レーザー回折の文脈で使用されるD10およびD90値はDv10およびDv90値を意味するように解釈され、そしてそれによりそれぞれ分布の10%がD10値より下にありかつ分布の90%がD90値より下にある粒子径を指す。無水遊離塩基としての化合物(I)の微粉結晶性多形Bは以下の粒子径分布、すなわち0.850μmのD10;1.941μmのD50および4.563μmのD90を有した。
固体の結晶性多形AおよびBの無水遊離塩基としての化合物(I)のXRPD分析(多形Bは実施例4の手順に従って微粉化した)を、一般的手順に記述される方法を使用して着手した。生じる回折パターンをそれぞれ図1および2に示す。双方のXRPDパターンはハローの存在を伴わない回折ピークを示し、それにより双方の物質が結晶性であることを示す。ピークおよびそれらの強度を下に列挙する(表7aおよび表7b)。
固体の結晶性多形AおよびBの無水遊離塩基としての化合物(I)(後者は微粉化後)の融点を、一般的手順に記述されるところの示差走査熱量測定(DSC)を使用して得た。多形Aは191.6℃で融解し、そして多形Bは214.0℃で融解した。DSCデータから、多形Bが多形Aより高い融解熱を有したことが計算された。多形Bはまた多形Aより高い融点も有するため、これは多形AおよびBが単変的関係であることを示し、より高く融解する多形Bがより低く融解する多形Aより全部の温度で安定であることができることを意味している。であるから、多形Bは多形Aより熱力学的により安定であることが期待され得る。
結晶性多形Bの無水遊離塩基としての化合物(I)(微粉)の熱分析を、一般的手順に記述されるところのTGA、DVS、XRPD分析、IR分光法およびDSCを使用して着手した。適切な場合、環境温度および相対湿度でのサンプル(参照サンプル/「0日」)を、多様な温度および相対湿度で保存したサンプル(比較サンプル)と比較した。
微粉化後の固体の結晶性多形Bの無水遊離塩基としての化合物(I)の化学的安定性を
、環境温度および相対湿度で維持されたサンプル(参照サンプル)を上で述べられたところの多様な温度および相対湿度で保存されたサンプル(比較サンプル、表8)と比較することにより決定した。参照および比較サンプルをその後、一般的手順に記述される方法を使用するHPLCおよび目視検査により分析した。この試験からの結果(表9に要約されるデータ)は、固体の結晶性多形Bの無水遊離塩基として製造された化合物(I)が、光に対する若干の感受性が観察されたとは言え化学的に安定であることを示す。
本発明の例示的一製薬学的製剤は、0.4重量%の化合物1(固体の結晶性多形Bの無水遊離塩基として)、98.6重量%の乳糖一水和物(吸入等級)および1.0重量%のステアリン酸マグネシウムよりなることができ、ここで、全成分の重量%は乾燥製薬学的製剤の重量に基づく。
いし7.のいずれかに記載の式(I)の化合物若しくは8.に記載の製薬学的組成物。
(B)別の治療薬
を含んでなり;
ここで成分(A)および(B)のそれぞれが製薬学的に許容できる希釈剤若しくは担体と混合状態で処方される、
組合せ剤製品であって;
前記組合せ剤製品が単一製薬学的製剤若しくはパーツキットのいずれであってもよい、上記製品。
Claims (21)
- 遊離塩基としての請求項1に記載の化合物。
- 請求項2に記載の化合物の、固体の結晶形の無水遊離塩基。
- 図1(形態A)に示されるところのX線粉末回折パターンを有する、請求項3に記載の固体の結晶形の無水遊離塩基。
- (±0.2)10.3、15.2、17.5、23.1、24.6、26.7および27.4°の2θから選択される3、4、5、6若しくは7ピークを含有するX線粉末回折パターンを有する、請求項3に記載の固体の結晶形の無水遊離塩基。
- 図2(形態B)に示されるところのX線粉末回折パターンを有する、請求項3に記載の固体の結晶形の無水遊離塩基。
- (±0.2)3.9、6.1、11.8、14.3、16.7、18.3、18.7および28.9°の2θから選択される3、4、5、6、7若しくは全8ピークを含有するX線粉末回折パターンを有する、請求項3に記載の固体の結晶形の無水遊離塩基。
- 1種若しくはそれ以上の製薬学的に許容できる希釈剤若しくは担体と組合せられた、請求項1若しくは2に記載の化合物または請求項3ないし7のいずれかに記載の固体の結晶形の無水遊離塩基を含んでなる製薬学的組成物。
- 請求項1若しくは2に記載の式(I)の化合物または請求項3ないし7のいずれかに記載の固体の結晶形の無水遊離塩基を含んでなる製薬学的組成物。
- 慢性呼吸器疾患を伴う患者における処置若しくは悪化の予防での使用のための、請求項9に記載の、式(I)の化合物または固体の結晶形の無水遊離塩基を含んでなる製薬学的組成物。
- 慢性呼吸器疾患が、COPD(慢性気管支炎および肺気腫を包含する)、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症から選択される、請求項10に記載の製薬学的組成物。
- COPD(慢性気管支炎および肺気腫を包含する)、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、
サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、結膜炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、慢性関節リウマチ若しくは変形性関節症に二次的な炎症部関節、慢性関節リウマチ、膵炎、悪疫質から選択される状態の処置若しくは予防、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌および悪性メラノーマを包含する腫瘍の増殖および転移の阻害における使用のための、請求項9に記載の、式(I)の化合物または固体の結晶形の無水遊離塩基を含んでなる製薬学的組成物。 - COPD(慢性気管支炎および肺気腫を包含する)、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、肺高血圧症、アレルギー性結膜炎、結膜炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、慢性関節リウマチ若しくは変形性関節症に二次的な炎症部関節、慢性関節リウマチ、膵炎、悪疫質から選択される状態の処置若しくは予防、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌および悪性メラノーマを包含する腫瘍の増殖および転移の阻害のための医薬品の製造のための、請求項1若しくは2に記載の式(I)の化合物または請求項3ないし7のいずれかに記載の固体の結晶形の無水遊離塩基の使用。
- 慢性状態を伴う患者における呼吸器ウイルス感染症の処置若しくは予防における使用のための、請求項9に記載の、式(I)の化合物または固体の結晶形の無水遊離塩基を含んでなる製薬学的組成物。
- 慢性状態が、うっ血性心不全、糖尿病および癌から選択される、請求項14に記載の製薬学的組成物。
- 患者が免疫抑制されている、請求項14に記載の製薬学的組成物。
- 患者が臓器移植後である、請求項16に記載の製薬学的組成物。
- 慢性状態を伴う患者または免疫抑制された患者、における呼吸器ウイルス感染症の処置または予防における使用のための、抗ウイルス治療と組合せの、請求項9に記載の、式(I)の化合物または固体の結晶形の無水遊離塩基を含んでなる製薬学的組成物。
- ザナミビルおよびオセルタミビルから選択される抗ウイルス治療と組合せられる、請求項18に記載の製薬学的組成物。
- 慢性状態がうっ血性心不全、糖尿病または癌であり;そして免疫抑制された患者が臓器移植後である、請求項18に記載の製薬学的組成物。
- (A)請求項1若しくは2に記載の式(I)の化合物または請求項3ないし7のいずれかに記載の固体の結晶形の無水遊離塩基;および
(B)別の治療薬
を含んでなり;
ここで成分(A)および(B)のそれぞれが製薬学的に許容できる希釈剤若しくは担体と混合状態で処方される、
組合せ剤製品であって;
前記組合せ剤製品が単一製薬学的製剤若しくはパーツキットのいずれであってもよい、上記製品。
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