JP5752789B2 - Hiv成熟阻害剤としての修飾c−3ベツリン酸誘導体 - Google Patents
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Classifications
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- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
- C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
-
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- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
Description
HIV-1(ヒト免疫不全ウイルス-1)感染は、2007年末には世界中で推定4500万人が感染しており、依然として主要な医学上の問題である。HIVおよびAIDS(後天性免疫不全症候群)の症例の数は急速に増えている。2005年には、約500万の新しい感染症が報告されており、310万人がAIDSで死亡した。HIVの治療のために現在利用可能な薬物としては、ヌクレオシド逆転写酵素(RT)阻害剤または認可された単一丸剤の組合せ:ジドブジン(またはAZTもしくはレトロビル(登録商標))、ジダノシン(またはヴァイデックス(登録商標))、スタブジン(またはゼリット(登録商標))、ラミブジン(または3TCもしくはエピビル(登録商標))、ザルシタビン(またはDDCもしくはハイビッド(登録商標))、コハク酸アバカビル(またはザイアジェン(登録商標))、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(またはビリアード(登録商標))、エムトリシタビン(またはFTC-エムトリバ(登録商標))、コンビビル(登録商標)(3TCとAZTを含有する)、トリジビル(登録商標)(アバカビル、ラミブジン、およびジドブジンを含有する)、エプジコム(登録商標)(アバカビルおよびラミブジンを含有する)、ツルバダ(登録商標)(ビリアード(登録商標)およびエムトリバ(登録商標)を含有する);非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤:ネビラピン(またはビラミューン(登録商標))、デラビルジン(またはレスクリプター(登録商標))およびエファビレンツ(またはサスティバ(登録商標))、アトリプラ(登録商標)(ツルバダ(登録商標)+サスティバ(登録商標))、およびエトラビリン、ならびにペプチド模倣プロテアーゼ阻害剤または認可された製剤:サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、カレトラ(登録商標)(ロピナビルおよびリトナビル)、ダルナビル、アタザナビル(レイアタッツ(登録商標))およびチプラナビル(アプティバス(登録商標))、およびインテグラーゼ阻害剤、例えばラルテグラビル(アイセントレス(登録商標))、ならびにエントリー阻害剤、例えばエンフビルチド(T-20)(フゼオン(登録商標))およびマラビロク(シーエルセントリ(登録商標))が挙げられる。
本発明は、以下の式I、IIおよびIIIの化合物(その医薬的に許容される塩を含む)、それらの医薬製剤、ならびにウイルス(例えばHIV)に罹患しているかまたは罹患しやすい患者におけるそれらの使用を提供する。式I〜IIIの化合物は、有効な抗ウイルス剤(とりわけ、HIVの阻害剤として)である。それらは、HIVおよびAIDSの処置に有用である。
式Iの化合物:
、式IIの化合物:
、式IIIの化合物:
[式中、
R1は、イソプロペニルまたはイソプロピルであり;
JおよびEは、-Hまたは-CH3であり;
二重結合が存在する場合、Eは存在せず;
Xは、Aで置換されたフェニルまたはヘテロアリール環であり、ここで、Aは-H、-ハロ、-ヒドロキシル、-C1-6アルキル、-C1-6アルコキシ、-C1-6ハロアルキル、-NR2R2、-COOR2、-C(O)NR2R2、-C(O)NR2SO2R3、-SO2NR2R2、-NR2SO2R2、-SO2NR2R2、-C1-6シクロアルキル-COOR2、-C1-6アルケニル-COOR2、-C1-6アルキニル-COOR2、-C1-6アルキル-COOR2、-NHC(O)(CH2)n-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-テトラゾール、および-二環式ヘテロアリール-COOR2の群から選択される少なくとも1つの要素であり、ここで、R2はH、-C1-6アルキル、もしくは置換-C1-6アルキルであって、R3はC1-6アルキルであって、さらに、n=1-6であり;
Yは、-COOR2、-C(O)NR2R2、-C(O)NR2SO2R3、-C(O)NR2SO2NR2R2、-NR2SO2R2、-SO2NR2R2、-C1-6シクロアルキル-COOR2、-C1-6アルケニル-COOR2、-C1-6アルキニル-COOR2、-C1-6アルキル-COOR2、-NHC(O)(CH2)n-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-テトラゾール、-CONHOH、-二環式ヘテロアリール-COOR2、および-B(OH)2の群から選択され、ここで、n=1-6であり;そして、
Zは、-COOH、-COOR4および-CH2OHの群から選択され、ここで、R4はC1-6アルキルもしくはC1-6アルキルフェニルである]
の群から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
本発明の化合物は、不斉中心を有し、従ってジアステレオマーとエナンチオマーの混合物として存在しうるので、本発明には、それらの混合物に加えて、式I、IIおよびIIIの化合物の個々のジアステレオマー体およびエナンチオマー体が含まれる。
本願明細書において他に特に記載のない限り、以下の用語の1つ以上を本明細書で用いてもよく、以下の意味を有するものとする。
式Iの化合物:
、式IIの化合物:
、式IIIの化合物:
[式中、
R1は、イソプロペニルまたはイソプロピルであり;
JおよびEは、-Hまたは-CH3であり;
二重結合が存在する場合、Eは存在せず;
Xは、Aで置換されたフェニルまたはヘテロアリール環であり、ここで、Aは-H、-ハロ、-ヒドロキシル、-C1-6アルキル、-C1-6アルコキシ、-C1-6ハロアルキル、-NR2R2、-COOR2、-C(O)NR2R2、-C(O)NR2SO2R3、-SO2NR2R2、-NR2SO2R2、-SO2NR2R2、-C1-6シクロアルキル-COOR2、-C1-6アルケニル-COOR2、-C1-6アルキニル-COOR2、-C1-6アルキル-COOR2、-NHC(O)(CH2)n-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-テトラゾール、および-二環式ヘテロアリール-COOR2の群から選択される少なくとも1つの要素であり、ここで、R2はH、-C1-6アルキル、もしくは置換-C1-6アルキルであって、R3はC1-6アルキルであって、さらに、n=1-6であり;
Yは、-COOR2、-C(O)NR2R2、-C(O)NR2SO2R3、-C(O)NR2SO2NR2R2、-NR2SO2R2、-SO2NR2R2、-C1-6シクロアルキル-COOR2、-C1-6アルケニル-COOR2、-C1-6アルキニル-COOR2、-C1-6アルキル-COOR2、-NHC(O)(CH2)n-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-テトラゾール、-CONHOH、-二環式ヘテロアリール-COOR2、および-B(OH)2の群から選択され、ここで、n=1-6であり;そして、
Zは、-COOH、-COOR4および-CH2OH(ここで、R4はC1-6アルキルもしくはC1-6アルキルフェニルである)の群から選択される]
の群から選択される化合物または医薬的に許容される塩に関する。
(式中、U、VおよびWの各々は、C、N、OおよびSからなる群から選択されるが、但し、U、VおよびWのうちの少なくとも1つはC以外である)
を有する5-員ヘテロアリール環である、式Iの化合物が特に好ましい。これらのうち、Xがチオフェン、ピラゾール、イソオキサゾール(isoxaxole)、およびオキサジアゾール基の群から選択される化合物が特に好ましい。また、Xが、ピリジルおよびピリミジン環の群から選択される6-員ヘテロアリール環である式Iの化合物が好ましい。
で示される化合物が特に好ましい。
本発明は、式I、II、およびIIIの化合物、それらの医薬製剤、およびHIV感染症に罹患しているかもしくは罹患しやすい患者におけるそれらの使用を包含する。式I、II、およびIIIの化合物は、医薬的に許容されるその塩を含む。式I、II、およびIIIの化合物およびそれらの合成に有用な中間体を製造するための一般的な方法を以下のスキームに記載する(略語以降)。
以下の略語のうちの1つ以上、そのほとんどは、当業者に周知の通常の略語であり、本開示の説明および実施例の全体を通して用いられうる。
h = 時間
min = 分
rt = 室温
mol = モル
mmol = ミリモル
g = グラム
mg = ミリグラム
mL = ミリリットル
TFA = トリフルオロ酢酸
DCE = 1,2-ジクロロエタン
DMAP = 4-ジメチルアミノピリジン
DMF = N,N-ジメチルホルムアミド
KHMDS = カリウムヘキサメチルジシラジド
TMS = トリメチルシリル
DCM = ジクロロメタン
MeOH = メタノール
THF = テトラヒドロフラン
EtOAc = 酢酸エチル
DME = ジメトキシエタン
TLC = 薄層クロマトグラフィー
DMSO = ジメチルスルホキシド
PCC = クロロクロム酸ピリジニウム
ATM = 気圧
HOAc = 酢酸
TBAF = テトラブチルアンモニウムフルオリド
TBDPSCl = tert-ブチルジフェニルクロロシラン
Hex = ヘキサン
式IおよびIIの化合物は、以下のスキームに記載の化学によって、市販の(Aldrich, 他)ベツリン酸および/またはベツリンから製造することができる。
スキーム1
C-28位のカルボン酸を適切な保護基で保護することができる。標準的な酸化(すなわち、PCC、デス-マーチン、スワーン)によってC-3ケトンを得た後、当業者が利用可能な方法を用いてそれをトリフレートに変換する。ボロン酸もしくはスタンナンを用いたパラジウム触媒クロスカップリング(標準的なスズキもしくはスティルカップリング)、その後のカルボン酸の脱保護によって、C-3修飾ベツリン酸誘導体が得られる。スキーム2に示すとおり、C-28 酸を有する式Iの化合物を、該分子に存在する二重結合を段階的かもしくは一段階で水素化することによって、ベツリン酸由来の式IIの化合物を製造することができる。
スキーム2
以下のとおり、ベツリン酸の代わりにベツリンから出発する同様の方法において、式Iの化合物(Z=-CH2OHである)を製造することができる:ベツリンのC-28位のヒドロキシル基を、適切なヒドロキシル-保護基で保護することができる。標準的な酸化(すなわち、PCC、デス-マーチン)によってC-3ケトンを得た後、当業者が利用可能な方法を用いてそれをトリフレートに変換する。ボロン酸もしくはスタンナンを用いたパラジウム触媒クロスカップリング(標準的なスズキもしくはスティルカップリング)、その後のカルボン酸の脱保護によって、C-3修飾ベツリン誘導体が得られる。スキーム4に示すとおり、C-28 ヒドロキシル基を有する式Iの化合物を、該分子に存在する二重結合を段階的かもしくは一段階で水素化することによって、ベツリン由来の式IIの化合物を製造することができる。
スキーム4
スキーム5
コアのC-3位において置換基中にカルボン酸を有するいくつかの式Iの化合物は、酸塩化物中のカルボン酸を変換した後、アミンを付加することによって、さらに誘導体化され得る。C-28の酸もしくはカルボン酸を脱保護して最終化合物を得る。
スキーム6
典型的方法および選択した実施例のキャラクタライズ:
他に特に記載のない限り、溶媒および試薬は、商業的供給源から得たそのままで用い、反応は窒素雰囲気下において実施した。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル 60 (0.040-0.063 粒径; EM Science から入手)で実施した。1H NMRスペクトルは、Bruker DRX-500fにおいて500 MHzで(または、記載の通り、Bruker DPX-300BもしくはVarian Gemini 300において300 MHzで)記録した。化学シフトは、δTMS = 0に相対的なδスケールのppmで報告した。以下の内部標準を以下の溶媒中の残留プロトンに対して使用した: CDCl3 (δH 7.26), CD3OD (δH 3.30), Acetic-d4 (酢酸 d4) (δH 11.6, 2.07), DMSOmix もしくは DMSO-D6_CDCl3 ((H 2.50 および 8.25) (比 75%:25%), および DMSO-D6 (δH 2.50)。標準的なアクロニムを用いて、多重パターンを記載した: s (1重線), br. s (ブロードの1重線), d (2重線), t (3重線), q (4重線), m (多重線), b (ブロード), app (見かけ上)。結合定数(J)はヘルツである。全ての液体クロマトグラフィー(LC)データをSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて島津LC-10AS液体クロマトグラフで記録し、ならびに質量分析(MS)データをエレクトロスプレーモードにおけるLC用MICROMASS Platformを用いて決定した。
メソッド1
2分にわたって開始%B = 0, 最終%B = 100のグラジエント
流速 = 4 mL/分
溶媒A = 95%水/5%アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウム
溶媒B = 5%水/95%アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウム
カラム = PHENOMENEX- LUNA 3.0 x 50 mm S10
メソッド2
5分にわたって開始%B = 30, 最終%B = 95のグラジエント
流速 = 2 mL/分
溶媒A = 100%水/10 mM 酢酸アンモニウム
溶媒B = 100%アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウム
カラム = Supelco Acentis 4.6 x 50 mm 2.7 um C18
メソッド3
6分にわたって開始%B = 30, 最終%B = 95のグラジエント
流速 = 1.5 mL/分
溶媒A = 100%水/10 mM 酢酸アンモニウム
溶媒B = 100%アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウム
カラム = Supelco Acentis 4.6 x 50 mm 2.7 um C18
メソッド4
6分にわたって開始%B = 30, 最終%B = 95のグラジエント
流速 = 2 mL/分
溶媒A = 100%水/10 mM 酢酸アンモニウム
溶媒B = 100%アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウム
カラム = Supelco Acentis 4.6 x 50 mm 2.7 um C18
メソッド5
4分にわたって開始%B = 0, 最終%B = 100のグラジエント
流速 = 4 mL/分
溶媒A = 95%水/5%アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウム
溶媒B = 5%水/95%アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウム
カラム = LUNA 3.0 x 50 mm S10
メソッド6
7分にわたって開始%B = 10, 最終%B = 95のグラジエント
流速 = 2 mL/分
溶媒A = 100%水/10 mM 酢酸アンモニウム
溶媒B = 100%アセトニトリル
カラム = Ascentis C-18, 4.6 x 50 mm 2.7 um
メソッド7
2分にわたって開始%B = 0, 最終%B = 100のグラジエント
流速 = 4 mL/分
溶媒A = 95%水/5%メタノール/10 mM 酢酸アンモニウム
溶媒B = 5%水/95%メタノール/10 mM 酢酸アンモニウム
カラム = PHENOMENEX- LUNA 3.0 x 50 mm S10
メソッド8
12分にわたって開始%B = 20, 最終%B = 95のグラジエント
流速 = 1 mL/分
溶媒A = 100%水/10 mM 酢酸アンモニウム
溶媒B = 100%メタノール/10 mM 酢酸アンモニウム
カラム = PHENOMENEX- LUNA 4.6 x 150 mm 5um C5
メソッド9
5分にわたって開始%B = 70, 最終%B = 95のグラジエント
流速 = 1.2 mL/分
溶媒A = 100%水/10 mM 酢酸アンモニウム
溶媒B = 100%メタノール/10 mM 酢酸アンモニウム
カラム = Waters Xbridge 4.6 x 50 mm 5 um C18
MeOH(5 mL)およびトルエン(5.00 mL)中の(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,13aR,13bR)-9-ヒドロキシ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸(1 g, 2.190 mmol)の溶液に、(ジアゾメチル)トリメチルシラン(1.642 mL, 3.28 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で3時間撹拌した。出発物質が消費され、新しい生成物が形成されたことが、TLCによって示された。該反応混合液を減圧下において濃縮して、目的の生成物 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,13aR,13bR)-メチル 9-ヒドロキシ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレートを白色の固形物として得た(1 g, 97%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.65 (s, 3 H), 0.76 (s, 3 H), 0.87 (d, J=12.67 Hz, 6 H), 0.94 (s, 3 H), 0.96 - 1.63 (m, 18 H), 1.65 (s, 3 H), 1.72 - 1.87 (m, 2 H), 2.03 - 2.16 (m, 2 H), 2.85 - 3.09 (m, 3 H), 3.60 (s, 3 H), 4.26 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.58 (s, 1 H), 4.70 (d, J=1.83 Hz, 1 H).
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,13aR,13bR)-メチル 9-ヒドロキシ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(4 g, 8.50 mmol)/CH2Cl2(100 mL)溶液に、PCC(5.50 g, 25.5 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で15時間撹拌した。出発物質が消費され、新しい化合物が生じたことが、TLCによって示された。該反応混合液を減圧下において濃縮し、残渣を、biotageによって酢酸エチル/ヘキサン(0-20%)を用いて精製し、目的の生成物 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,13aR,13bR)-メチル 5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-9-オキソ-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレートを白色の固形物として得た(4 g, 100%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.85 (s, 3 H), 0.88 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 1.00 - 1.64 (m, 17 H), 1.65 (s, 3 H), 1.73 - 1.84 (m, 3 H), 2.07 - 2.23 (m, 2 H), 2.28 - 2.39 (m, 1 H), 2.39 - 2.48 (m, 1 H), 2.86 - 3.00 (m, 1 H), 3.56 - 3.63 (s, 3 H), 4.58 (s, 1 H), 4.71 (d, J=1.83 Hz, 1 H).
-78℃にて、THF(30 mL)中の(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,13aR,13bR)-メチル 5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-9-オキソ-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(2 g, 4.27 mmol)および1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(3.05 g, 8.53 mmol)の溶液に、KHMDS(0.5 M/トルエン)(17.07 mL, 8.53 mmol)をゆっくりと加えた。該反応混合液を、-78℃で1時間撹拌した。出発物質が消費され、1つの新しい化合物が生じたことが、TLCによって示された。該反応混合液を食塩水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮した。残渣を、トルエン中に溶解させ、biotageによって酢酸エチル/ヘキサン(0-5%)を用いて精製して、(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,13aR,13bR)-メチル 5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-9-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレートを白色の固形物として得た(1.8 g, 70%)。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.92 (s, 3 H), 0.97 (d, J=7.78 Hz, 3 H), 1.01 - 1.05 (m, 6 H), 1.13 (s, 3 H), 1.15 - 1.67 (m, 15 H), 1.68 - 1.82 (m, 5 H), 1.84 - 1.98 (m, 2 H), 2.17 (dd, J=17.07, 6.78 Hz, 1 H), 2.22 - 2.34 (m, 2 H), 2.88 - 3.12 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 4.62 (s, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 5.57 (dd, J=6.78, 1.76 Hz, 1 H).
実施例1a: 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,13aR,13bR)-3a-(メトキシカルボニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸の製造
DME(2.000 ml)および水(2 ml)中の(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,13aR,13bR)-メチル 5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-9-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(240 mg, 0.399 mmol)、3-ボロノ安息香酸(133 mg, 0.799 mmol)、炭酸ナトリウム(212 mg, 1.997 mmol)およびPd(Ph3P)4(46.2 mg, 0.040 mmol)の混合液を、100℃まで3時間加熱した。出発物質が消費され、該目的の生成物が形成されたことが、TLCおよびLCMSによって示された。該反応混合液を室温まで冷却し、1N HClを用いて中和し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮した。残渣を、biotageによって酢酸エチル/ヘキサン(0-100%)酢酸エチル/ヘキサンを用いて精製して、目的の生成物 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,13aR,13bR)-3a-(メトキシカルボニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸を白色の固形物として得た(120 mg, 50%)。 LCMS: m/e 571.47 (M-H)-, 3.91分(メソッド5). 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.88 (d, J=5.19 Hz, 6 H), 0.92 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 1.00 - 1.56 (m, 15 H), 1.57 - 1.73 (m, 5 H), 1.73 - 1.86 (m, 2 H), 2.07 (dd, J=17.24, 6.26 Hz, 1 H), 2.11 - 2.17 (m, 1 H), 2.18 - 2.28 (m, 1 H), 2.85 - 3.03 (m, 1 H), 3.61 (s, 3 H), 4.59 (s, 1 H), 4.72 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 5.25 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=7.32 Hz, 1 H), 7.40 (t, J=7.63 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.82 (d, J=7.93 Hz, 1 H).
表題の化合物を、化合物 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,13aR,13bR)-3a-(メトキシカルボニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(実施例1a)についての上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として4-ボロノ安息香酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(60 mg, 26%)。 LCMS: m/e 571.47 (M-H)-, 8.27分(メソッド6). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89 (s, 6 H), 0.92 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 1.00 - 1.72 (m, 17 H), 1.67 (s, 3 H), 1.74 - 1.86 (m, 2 H), 2.03 - 2.11 (m, 1 H), 2.11 - 2.17 (m, 1 H), 2.17 - 2.28 (m, 1 H), 2.89 - 3.02 (m, 1 H), 3.61 (s, 3 H), 4.59 (s, 1 H), 4.72 (d, J=2.14 Hz, 1 H), 5.24 (dd, J=6.10, 1.53 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.86 (d, J=8.55 Hz, 2 H).
実施例2a: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,13aR,13bR)-9-(3-カルボキシフェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸の製造
DMF(2 mL)中の3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,13aR,13bR)-3a-(メトキシカルボニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(140 mg, 0.244 mmol)および臭化リチウム(425 mg, 4.89 mmol)の混合液を、100℃まで2日間加熱した。出発物質が消費され、目的の生成物が認められたことが、TLCによって示された。該反応混合液を濾過し、澄明な溶液をHPLCによって精製して、目的の生成物 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,13aR,13bR)-9-(3-カルボキシフェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸を白色の固形物として得た(25 mg, 17%)。 LCMS: m/e 557.48 (M-H)-, 5.67分(メソッド6). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89 (s, 3 H), 0.91 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 1.01 - 1.76 (m, 17 H), 1.68 (s, 3 H), 1.79 - 1.89 (m, 2 H), 2.04 - 2.19 (m, 2 H), 2.27 - 2.32 (m, 1 H), 2.93 - 3.05 (m, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 4.73 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 5.26 (d, J=4.77 Hz, 1 H), 7.29 - 7.35 (m, 1 H), 7.40 (t, J=7.65 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.83 (d, J=7.53 Hz, 1 H).
表題の化合物を、化合物 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,13aR,13bR)-9-(3-カルボキシフェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸 (実施例2a)についての上記のメソッドに従って製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(40 mg, 19%)。 LCMS: m/e 557.46 (M-H)-, 5.44分(メソッド6). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.88 (s, 3 H), 0.89 (s., 3 H), 0.94 (s, 6 H), 0.98 (s, 3 H), 0.99 - 1.72 (m, 17 H), 1.66 (s, 3 H), 1.77 - 1.88 (m, 2 H), 2.01 - 2.17 (m, 2 H), 2.24 - 2.34 (m, 1 H), 2.92 - 3.04 (m, 1 H), 4.58 (s, 1 H), 4.71 (d, J=2.14 Hz, 1 H), 5.22 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 7.81 (d, J=8.24 Hz, 2 H).
実施例3a: (3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,13aR,13bR)-9-(3-カルボキシフェニル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチルイコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸の製造
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,13aR,13bR)-9-(3-カルボキシフェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸(20 mg, 0.036 mmol)/EtOAc(3 mL)溶液に、10% Pd/C(4 mg, 0.0036 mmol)を加えた。該反応混合液を、36時間、1気圧のH2下において室温で、撹拌した。該反応が完了し、該目的の生成物が形成されたことが、LCMSによって示された。該反応混合液を、セライトパッドによって濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下において濃縮して、(3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,13aR,13bR)-9-(3-カルボキシフェニル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチルイコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸を白色の固形物として得た(8 mg, 38%)。 LCMS: m/e 561.45 (M-H)-, 3.53分(メソッド5). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.64 (s, 3 H), 0.71 (s, 3 H), 0.74 (d, J=6.71 Hz, 3 H), 0.80 - 0.86 (m, 3 H), 0.92 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H), 0.95 - 0.98 (m, 3 H), 0.98 - 1.66 (m, 18 H), 1.68 - 1.82 (m, 3 H), 2.07 - 2.22 (m, 3 H), 2.23 - 2.34 (m, 1 H), 2.42 (dd, J=13.12, 2.75 Hz, 1 H), 7.36 (t, J=7.48 Hz, 1 H), 7.39 - 7.46 (m, 1 H), 7.70 - 7.80 (m, 2 H).
表題の化合物を、化合物 (3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,13aR,13bR)-9-(3-カルボキシフェニル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチルイコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸(実施例3a)についての上記のメソッドに従って製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(2.2 mg, 9%)。 LCMS: m/e 561.59 (M-H)-, 5.60分(メソッド2). 1H NMR (599 MHz, DMSO_CDCl3) δ ppm 0.71 (s, 3 H), 0.77 (s, 3 H), 0.79 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 0.88 (d, J=6.44 Hz, 3 H), 0.97 (s., 3 H), 0.98 (s., 3 H), 1.01 (s, 3 H), 1.02 - 1.87 (m, 21 H), 2.11 - 2.26 (m, 3 H), 2.29 - 2.39 (m, 1 H), 2.42 - 2.50 (m, 1 H), 7.31 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.87 (d, J=7.62 Hz, 2 H).
DMF(150 mL)中のベツリン酸(12 g, 26.3 mmol)および炭酸カリウム(7.26 g, 52.6 mmol)の懸濁液に、ベンジルブロミド(3.28 mL, 27.6 mmol)を加えた。該混合液を60℃まで3.5時間加熱し、室温まで冷却した。冷却すると固形物が沈殿し始めた。該混合液を200 mLの水で希釈し、生じた固形物を濾過により集めて、(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR, 13aR,13bR)-ベンジル 9-ヒドロキシ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(13.92 g, 25.5 mmol, 97% 収率)を白色の固形物として得た。 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.74 (s, 3 H), 0.75 (s, 3 H), 0.79 (s, 3 H), 0.82 - 1.71 (m, 20 H), 0.93 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 1.67 (s, 3 H), 1.81 - 1.93 (m, 2 H), 2.13 - 2.21 (m, 1 H), 2.27 (ddd, J=12.36, 3.20, 3.05 Hz, 1 H), 3.01 (td, J=10.99, 4.88 Hz, 1 H), 3.17 (ddd, J=11.44, 5.65, 5.49 Hz, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 4.71 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 5.06 - 5.16 (m, 2 H), 7.28- 7.39 (m, 5 H).
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-ベンジル 9-ヒドロキシ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(7.1 g, 12.98 mmol)/DCM(100 mL)溶液に、PCC(4.20 g, 19.48 mmol)を加えた。5分間撹拌した後、該混合液は深紅色に変化した。該混合液を5.5時間さらに撹拌した。該混合液を、セライトのパッドおよびシリカゲルによって濾過し、ジクロロメタン、次いで酢酸エチル:ヘキサン(1:1)の混合液を用いて洗浄した。濾液を減圧下において濃縮して、(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-ベンジル 5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-9-オキソ-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(6.92 g, 12.7 mmol, 98% 収率)を白色の泡状物質として得た。 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.78 (s, 3 H), 0.89 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 0.95 - 1.73 (m, 17 H), 1.01 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.67 (s, 3 H), 1.82 - 1.94 (m, 3 H), 2.21 (td, J=12.28, 3.51 Hz, 1 H), 2.28 (dt, J=12.59, 3.17 Hz, 1 H), 2.34 - 2.42 (m, 1 H), 2.43 - 2.51 (m, 1 H), 3.01 (td, J=10.99, 4.88 Hz, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 4.72 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 5.06 - 5.17 (m, 2 H), 7.28 - 7.38 (m, 5 H).
-78℃にて、THF(200 mL)中の(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,13aR,13bR)-ベンジル 5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-9-オキソ-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(6.9 g, 12.67 mmol)および1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(9.05 g, 25.3 mmol)の溶液に、KHMDS(50.7 mL, 25.3 mmol)をゆっくりと加えた。該反応混合液を、-78℃で1時間撹拌した。出発物質が消費され、目的の生成物が形成されたことが、TLCによって示された。該反応混合液を食塩水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。該抽出物を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮した。残渣をトルエン中に溶解させ、biotage(2-10%トルエン/ヘキサンおよび5-10%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、目的の生成物を得た。 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.77 (s, 3 H), 0.88 (s, 3 H), 0.91 - 1.77 (m, 17 H), 0.94 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H), 1.67 (s, 3 H), 1.81 - 1.96 (m, 2 H), 2.14 (dd, J=17.09, 6.71 Hz, 1 H), 2.22 (td, J=12.21, 3.36 Hz, 1 H), 2.25 - 2.31 (m, 1 H), 3.02 (td, J=10.99, 4.58 Hz, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 4.72 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 5.05 - 5.12 (m, 1 H), 5.13 - 5.18 (m, 1 H), 5.54 (dd, J=6.71, 1.53 Hz, 1 H), 7.29 - 7.41 (m, 5 H).
工程1: スズキカップリング:
3-(4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,13aR,13bR)-3a-(ベンジルオキシカルボニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)フェニル)プロパン酸の製造
DME(1 mL)および水(1 mL)中の(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,13aR,13bR)-ベンジル 5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-9-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(100 mg, 0.148 mmol)、3-(4-ボロノフェニル)プロパン酸(43.0 mg, 0.222 mmol)、Pd(Ph3P)4(17.07 mg, 0.015 mmol)および炭酸ナトリウム(78 mg, 0.739 mmol)の混合液を、100℃まで1.5時間加熱した。LCMSによって、目的の生成物が形成されたことが示された。該反応混合液を室温まで冷却し、1N HClを用いてpH=4〜5まで中和した。該反応混合液を酢酸エチルで抽出した。該抽出物をNa2SO4で乾燥させ、セライトパッドによって濾過し、減圧下において濃縮した。残渣を、80-100%酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、目的の生成物, 3-(4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,13aR,13bR)-3a-(ベンジルオキシカルボニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)フェニル)プロパン酸を、無色の油状物として得た(60 mg, 55%)。 LCMS: m/e 675.63 (M-H)-, 4.78分(メソッド5). 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.82 (s, 3 H), 0.89 (s, 3 H), 0.90 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H), 0.99 - 1.73 (m, 17 H), 1.69 (s, 3H), 1.80 - 1.97 (m, 2 H), 2.04 - 2.11 (m, 1 H), 2.19 - 2.37 (m, 2 H), 2.62 - 2.73 (m, 2 H), 2.93 (t, J=7.78 Hz, 2 H), 3.04 (td, J=10.91, 4.73 Hz, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 4.73 (d, J=2.14 Hz, 1 H), 5.05 - 5.20 (m, 2 H), 5.21 - 5.29 (m, 1 H), 6.92 - 7.00 (m, 2 H), 7.06 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 7.17 (t, J=7.48 Hz, 1 H), 7.28 - 7.41 (m, 5 H).
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸の製造
酢酸エチル(2 mL)中の3-(4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,13aR,13bR)-3a-(ベンジルオキシカルボニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)フェニル)プロパン酸(60 mg, 0.089 mmol)および10%Pd/C(28.3 mg, 0.027 mmol)の混合液を、1気圧のH2下において24時間撹拌した。LCMSによって、該反応の完了が示された。該反応混合液を濾過し、白色の固形物を集めた。該固形物を、プレパラティブHPLCにより精製して、目的の生成物, (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸を、白色の固形物として得た(10.32 mg, 30%)。 LCMS: m/e 585.59 (M-H)-, 4.38分(メソッド2). 1H NMR (599 MHz, DMSO-D6_CDCl3) δ ppm 0.91 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H), 1.00 (s, 6 H), 1.02 (s, 3 H), 1.05 - 1.72 (m, 17 H), 1.71 (s, 3 H), 1.84 - 1.95 (m, 2 H), 2.10 (dd, J=17.58, 6.44 Hz, 1 H), 2.20 (d, J=11.72 Hz, 1 H), 2.30 - 2.39 (m, 1 H), 2.60 (s, 2 H), 2.85 (t, J=7.62 Hz, 2 H), 3.02 (td, J=10.25, 5.27 Hz, 1 H), 4.61 (br. s., 1 H), 4.74 (s, 1 H), 5.23 (d, J=5.27 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=7.62 Hz, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 7.12 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.20 (t, J=7.62 Hz, 1 H).
表題の化合物を、(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸(実施例4a)についての上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として4-(4-ボロノフェニルアミノ)-4-オキソブタン酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(2.98 mg, 9%)。 LCMS: m/e 628.63 (M-H)-, 3.71分(メソッド2). 1H NMR (599 MHz, DMSO-D6_CDCl3) δ ppm 0.91 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 1.03 - 1.71 (m, 17 H), 1.71 (s, 3 H), 1.84 - 1.93 (m, 2 H), 2.09 (dd, J=17.87, 5.57 Hz, 1 H), 2.20 (d, J=12.30 Hz, 1 H), 2.29 - 2.39 (m, 1 H), 2.59 - 2.62 (m, 2 H), 2.97 - 3.10 (m, 1 H), 3.30 - 3.33 (m, 2 H), 4.61 (br. s., 1 H), 4.74 (s, 1 H), 5.24 (d, J=5.27 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.51 (d, J=8.20 Hz, 2 H).
表題の化合物を、化合物 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸(実施例4a)についての上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として1-(4-ボロノフェニル)シクロプロパンカルボン酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(1.76 mg, 5%)。 LCMS: m/e 597.64 (M-H)-, 4.43分(メソッド2). 1H NMR (599 MHz, DMSO-D6_CDCl3) δ ppm 0.92 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 0.99 (d, J=3.52 Hz, 6 H), 1.02 (s, 3 H), 1.03 - 1.71 (m, 21 H), 1.71 (s, 3 H), 1.82 - 1.95 (m, 2 H), 2.10 (dd, J=17.28, 6.15 Hz, 1 H), 2.20 (d, J=12.30 Hz, 1 H), 2.30 - 2.39 (m, 1 H), 2.97 - 3.09 (m, 1 H), 4.61 (br. s., 1 H), 4.74 (s, 1 H), 5.25 (d, J=4.69 Hz, 1 H), 7.04 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.25 (d, J=7.62 Hz, 2 H).
表題の化合物を、化合物 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸 (実施例4a)についての上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として4-ボロノ-2-フルオロ安息香酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(6.46 mg, 19%)。 LCMS: m/e 575.54 (M-H)-, 3.88分(メソッド2). 1H NMR (599 MHz, DMSO-D6_CDCl3) δ ppm 0.95 (s, 6 H), 0.98 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 1.04 - 1.76 (m, 17 H), 1.71 (s, 3 H), 1.88 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 2.13 (dd, J=17.58, 6.44 Hz, 1 H), 2.20 (d, J=12.30 Hz, 1 H), 2.29 - 2.39 (m, 1 H), 2.98 - 3.07 (m, 1 H), 4.61 (s., 1 H), 4.74 (s, 1 H), 5.33 (d, J=5.27 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=11.13 Hz, 1 H), 7.02 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.79 (t, J=7.62 Hz, 1 H).
表題の化合物を、化合物 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸(実施例4a)についての上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として3-(N-メチルスルファモイル)フェニルボロン酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(32.47 mg, 62%)。 LCMS: m/e 606.58 (M-H)-, 4.47分(メソッド2). 1H NMR (599 MHz, DMSO-D6_CDCl3) δ ppm 0.94 (s., 3H), 0.95 (s., 3H), 1.00 (br. s., 6 H), 1.03 (s, 3 H), 1.04 - 1.78 (m, 17 H), 1.71 (s, 3 H), 1.88 (t, J=7.03 Hz, 2 H), 2.14 (dd, J=17.28, 6.15 Hz, 1 H), 2.20 (d, J=12.30 Hz, 1 H), 2.31 - 2.39 (m, 1 H), 2.46 (d, J=4.69 Hz, 3 H), 2.99 - 3.08 (m, 1 H), 4.61 (s., 1 H), 4.74 (s, 1 H), 5.34 (d, J=5.86 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.46 (q, J=5.27 Hz, 1 H), 7.51 - 7.58 (m, 2 H), 7.71 (d, J=7.62 Hz, 1 H).
表題の化合物を、化合物 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸(実施例4a)についての上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として4-ヒドロキシフェニルボロン酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(1.25 mg, 4%)。 LCMS: m/e 529.55 (M-H)-, 4.34分(メソッド2).
表題の化合物を、化合物 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸(実施例4a)についての上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として3-(メチルスルホンアミド)フェニルボロン酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(46.41 mg, 90%)。 LCMS: m/e 606.58 (M-H)-, 4.37分(メソッド2). 1H NMR (599 MHz, DMSO-D6_CDCl3) δ ppm 0.93 (s, 6 H), 0.99 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 1.03 - 1.74 (m, 17 H), 1.71 (s, 3 H), 1.84 - 1.96 (m, 2 H), 2.11 (dd, J=16.99, 5.86 Hz, 1 H), 2.20 (d, J=12.30 Hz, 1 H), 2.30 - 2.39 (m, 1 H), 2.96 (s, 3 H), 2.99 - 3.07 (m, 1 H), 4.61 (s., 1 H), 4.74 (s, 1 H), 5.28 (d, J=4.69 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=7.62 Hz, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 7.14 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.25 (t, J=7.62 Hz, 1 H).
表題の化合物を、化合物 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸(実施例4a)についての上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として(E)-3-(4-ボロノフェニル)アクリル酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(3.65 mg, 11%)。 LCMS: m/e 583.60 (M-H)-, 5.03分(メソッド2). 1H NMR (599 MHz, DMSO-D6_CDCl3) δ ppm 0.94 (d, J=3.52 Hz, 6 H), 1.00 (s, 6 H), 1.02 (s, 3 H), 1.03 - 1.76 (m, 17 H), 1.71 (s, 3 H), 1.88 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 2.08 - 2.16 (m, 1 H), 2.20 (d, J=12.30 Hz, 1 H), 2.30 - 2.40 (m, 1 H), 3.02 (d, J=5.27 Hz, 1 H), 4.61 (s., 1 H), 4.74 (s, 1 H), 5.28 (d, J=4.69 Hz, 1 H), 6.49 (d, J=15.82 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=8.20 Hz, 2 H), 7.54 - 7.71 (m, 3 H).
表題の化合物を、化合物 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸(実施例4a)についての上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニルボロン酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(4.56 mg, 26%)。 LCMS: m/e 581.53 (M-H)-, 4.12分(メソッド3). 1H NMR (400 MHz, <DMSOmix>) δ ppm 0.95 (d, J=4.10 Hz, 6 H), 0.99 (s, 3 H), 1.01 (s, 6 H), 1.03 - 1.76 (m, 17 H), 1.69 (s, 3 H), 1.81 - 1.93 (m, 2 H), 2.07 - 2.23 (m, 2 H), 2.34 (dd, J=13.47, 2.34 Hz, 1 H), 2.95 - 3.06 (m, 1 H), 4.58 (s, 1 H), 4.72 (s, 1 H), 5.32 (d, J=4.39 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=6.44 Hz, 1 H), 7.38 - 7.51 (m, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.92 (d, J=7.32 Hz, 1 H).
表題の化合物を、化合物 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸(実施例4a)についての上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として4-(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(3.5 mg, 20%)。 LCMS: m/e 591.61 (M-H)-, 6.74分(メソッド3). 1H NMR (400 MHz, <DMSOmix>) δ ppm 0.92 (s, 6 H), 0.98 (s, 6 H), 1.00 (s, 3 H), 1.02 - 1.77 (m, 17 H), 1.68 (s, 3 H), 1.79 - 1.97 (m, 2 H), 2.05 - 2.23 (m, 2 H), 2.32 (t, J=13.47 Hz, 1 H), 2.90 - 3.06 (m, 1 H), 3.19 (s, 3 H), 4.58 (s, 1 H), 4.71 (s, 1 H), 5.29 (d, J=5.57 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=6.44 Hz, 2 H), 7.85 (d, J=8.20 Hz, 2 H).
表題の化合物を、化合物 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸(実施例4a)についての上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として(E)-3-(3-ボロノフェニル)アクリル酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(34.4 mg, 80%)。 LCMS: m/e 585.63 (M-H)-, 6.47分(メソッド3). 1H NMR (400 MHz, <DMSOmix>) δ ppm 0.89 (d, 6 H), 0.97 (s, 6 H), 1.00 (s, 3 H), 1.01 - 1.66 (m, 17 H), 1.68 (s, 3 H), 1.80 - 1.94 (m, 2 H), 2.02 - 2.12 (m, 1 H), 2.13 - 2.22 (m, 1 H), 2.26 - 2.39 (m, 1 H), 2.55 - 2.60 (m, 2 H), 2.83 (t, J=7.62 Hz, 2 H), 2.94 - 3.07 (m, 1 H), 4.58 (br. s., 1 H), 4.71 (s, 1 H), 5.20 (d, J=4.10 Hz, 1 H), 6.88 - 6.98 (m, 2 H), 7.08 (d, J=6.44 Hz, 1 H), 7.13 - 7.22 (m, 1 H).
表題の化合物を、化合物 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸(実施例4a)についての上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として(E)-3-(2-ボロノフェニル)アクリル酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(37.4 mg, 86%)。 LCMS: m/e 585.58 (M-H)-, 6.84分(メソッド3). 1H NMR (400 MHz, <DMSOmix>) δ ppm 0.80 (d, 3 H), 0.98 (s, 6 H), 1.00 (s, 6 H), 1.04 - 1.73 (m, 17 H), 1.68 (s, 3 H), 1.79 - 1.96 (m, 2 H), 2.00 - 2.23 (m, 2 H), 2.27 - 2.37 (m, 1 H), 2.71 - 2.83 (m, 2 H), 2.84 - 2.95 (m, 2 H), 2.96 - 3.05 (m, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 4.72 (s, 1 H), 5.24 (d, J=4.98 Hz, 1 H), 6.97 - 7.06 (m, 1 H), 7.06 - 7.14 (m, 1 H), 7.14 - 7.30 (m, 2 H).
表題の化合物を、化合物 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸(実施例4a)についての上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として2-(4-ボロノフェニル)キノリン-4-カルボン酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(4.7 mg, 27%)。 LCMS: m/e 684.65 (M-H)-, 5.11分(メソッド3). 1H NMR (400 MHz, <DMSOmix>) δ ppm 0.95 - 1.00 (m, 9 H), 1.01 (s, 6 H), 1.05 - 1.77 (m, 17 H), 1.69 (s, 3 H), 1.80 - 1.94 (m, 2 H), 2.07 - 2.23 (m, 2 H), 2.31 - 2.38 (m, 1 H), 2.94 - 3.06 (m, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 4.72 (s, 1 H), 5.33 (d, J=6.15 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=7.32 Hz, 2 H), 7.59 - 7.67 (m, 1 H), 7.74 - 7.84 (m, 1 H), 8.08 - 8.14 (m, 1 H), 8.18 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 8.32 - 8.42 (m, 1 H), 8.72 (d, J=6.15 Hz, 1 H).
表題の化合物を、化合物 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸(実施例4a)についての上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として5-ボロノチオフェン-2-カルボン酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(4.15 mg, 23%)。 LCMS: m/e 563.53 (M-H)-, 2.94分(メソッド4). 1H NMR (400 MHz, <DMSOmix>) δ ppm 0.90 (br. s., 3 H), 0.96 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.09 - 1.76 (m, 17 H), 1.68 (s, 3 H), 1.80 - 1.94 (m, 2 H), 2.10 - 2.23 (m, 2 H), 2.25 - 2.40 (m, 1 H), 2.91 - 3.05 (m, 1 H), 4.58 (br. s., 1 H), 4.71 (br. s., 1 H), 5.75 (d, J=5.86 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=3.22 Hz, 1 H), 7.51 (br. s., 1 H).
表題の化合物を、化合物 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸(実施例4a)についての上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として4-ボロノ-2-クロロ安息香酸を用いて、製造した。まず第一に、0-50%酢酸エチル/ヘキサングラジエント(0.1%酢酸を該混合液に添加)でのBiotage フラッシュクロマトグラフィーを用いて、該生成物の精製を達成した。該化合物は十分に純粋でなかったため、以下のプレパラティブHPLC(C18逆相カラムにおいて、TFAバッファー含有アセトニトリル/水 移動相)によりさらに精製した。目的の画分を濃縮した後、表題の化合物を白色の膜状物として単離した(6.1 mg, 2工程で6.8%の収率)。 LCMS: m/e 591.60 (M-H)-, 1.54分(メソッド1). 1H NMR (500 MHz, Pyr) δ ppm 0.92 (br. s., 6 H), 0.96 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H), 1.11 (s, 3 H), 1.18 - 1.84 (m, 15 H), 1.83 (s, 3 H), 1.89 (t, J=13.28 Hz, 1 H), 1.99 (br. s., 1 H), 2.09 (dd, J=17.09, 6.10 Hz, 1 H), 2.24 - 2.33 (m, 2 H), 2.66 (d, J=12.51 Hz, 1 H), 2.81 (t, J=11.75 Hz, 1 H), 3.54 - 3.63 (m, 1 H), 4.82 (s, 1 H), 5.00 (s, 1 H), 5.37 (d, J=5.80 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 8.21 (d, J=7.63 Hz, 1 H).
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13bR)-ベンジル 5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-9-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(6.21 g, 9.18 mmol)/ジオキサン(25 mL)溶液を含む丸底フラスコに、2-プロパノール(25 mL)および水(15mL)、その後、炭酸ナトリウム一水和物(3.42 g, 27.5 mmol)、4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸(2.478 g, 13.77 mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.318 g, 0.275 mmol)を加えた。フラスコを還流冷却器に取り付け、N2でフラッシュし、終夜還流加熱した。該混合液を14.5時間加熱した後、それを室温まで冷却し、水(75 mL)で希釈した。該混合液を酢酸エチル(3 x 75 mL)で抽出し、食塩水で洗浄した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、Biotage フラッシュクロマトグラフィーによって0-20% EtOAc/ヘキサングラジエントを用いて、精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下において濃縮した。期待される生成物, (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR 13bR)-ベンジル 9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(4.16 g, 6.28 mmol, 68.4% 収率)を、白色の泡状物質として単離した。 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.82 (s, 3 H), 0.87 - 1.75 (m, 17 H), 0.91 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H), 1.69 (s, 3 H), 1.82 - 1.95 (m, 2 H), 2.09 (dd, J=17.24, 6.26 Hz, 1 H), 2.20 - 2.32 (m, 2 H), 3.04 (td, J=10.91, 4.73 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 4.60 (s, 1 H), 4.73 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 5.07 - 5.19 (m, 2 H), 5.28 (dd, J=6.10, 1.83 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.29 - 7.40 (m, 5 H), 7.92 (d, J=8.24 Hz, 2 H).
中間体5: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-tert-ブチルジメチルシリル 9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレートの製造
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-ベンジル 9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(3.82 g, 5.76 mmol)/ジクロロエタン(100 mL)溶液に、トリエチルアミン(1.285 mL, 9.22 mmol)、tert-ブチルジメチルシラン(1.912 mL, 11.52 mmol)、および酢酸パラジウム(II)(0.647 g, 2.88 mmol)を加えた。該混合液をN2でフラッシュした後、60℃まで加熱した。2時間後、該反応液を室温まで冷却し、セライトのパッドおよびシリカゲルにより濾過し、固形物を取り除き、25% EtOAc/ヘキサンで洗浄した。濾液を減圧下において濃縮し、20 mLの酢酸、10 mLのTHFおよび3 mLの水で処理した。1時間撹拌した後、生じた固形物を濾過により集め、水で洗浄して、(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR, 13aR,13bR)-tert-ブチルジメチルシリル 9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(3.62 g, 5.27 mmol, 91% 収率)を白色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.28 - 0.32 (m, 6 H), 0.90 - 1.78 (m, 16 H), 0.94 (s, 6 H), 0.98 (s, 9 H), 0.99 (br. s., 3 H), 1.01 (s, 6 H), 1.71 (s, 3 H), 1.84 - 2.02 (m, 2 H), 2.06 - 2.17 (m, 1 H), 2.22 - 2.35 (m, 2 H), 3.08 (td, J=10.92, 4.27 Hz, 1 H), 3.92 (s, 4 H), 4.62 (s, 1 H), 4.75 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 5.30 (dd, J=6.15, 1.63 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.94 (d, J=8.28 Hz, 2 H).
ベツリン(2.5 g, 5.65 mmol)、安息香酸無水物(2.147 mL, 11.29 mmol)およびDMAP(0.690 g, 5.65 mmol)を、ピリジン(50 mL)中で3時間加熱した。出発物質が存在しないことがTLCによって示された。該反応液を水でクエンチし、該混合液を減圧濃縮し、ほとんどのピリジンを除去した。塩化メチレンを加え、有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤を、濾過により除去し、濾液を減圧下において濃縮した。((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13bR)-9-ヒドロキシ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)メチル ベンゾエートを含む粗物質を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。
上記からの((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13bR)-9-ヒドロキシ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)メチル ベンゾエート(2.98 g, 5.45 mmol)を含む粗物質を、CH2Cl2(50ml)中に溶解させ、PCC(1.762 g, 8.18 mmol)で処理した。該混合液を、室温で2時間撹拌した。出発物質が存在しないこと、および1つの極性の低い生成物が、TLCによって示された。該混合液をセライトおよびシリカゲルにより精製し、濾液を減圧濃縮して、表題の化合物を白色の固形物として得た。
((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-9-オキソ-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)メチル ベンゾエート(2.97 g, 5.45 mmol)、およびN-フェニルビス(トリフルオロメタン)スルホンイミド(3.89 g, 10.90 mmol)の混合物を、THF(30 mL)中において-78℃で撹拌した。KHMDS(0.5/トルエン)(21.80 mL, 10.90 mmol)をゆっくりと加え、該反応混合液を-78℃で1時間維持した。TLCによって、出発物質および極性の低いスポットが示された。KHMDS(1当量, 5 ml)を加え、該混合液を-78℃で1時間長く撹拌した。反応液を食塩水でクエンチし、室温にて加温した。有機層をエーテルで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル(0-10% トルエン/ヘキサン)を用いて精製して、該生成物, ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-9-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)メチル ベンゾエート(2.22 g, 3.28 mmol, 3工程で60.2%の収率)(白色の固形物として単離された)から過剰量のトリフレート試薬を分離した。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.94 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.10 - 1.86 (m, 18 H), 1.12 (s, 3 H), 1.14 (s, 3 H), 1.73 (s, 3 H), 1.92 - 2.13 (m, 3 H), 2.18 (dd, J=17.07, 6.78 Hz, 1 H), 2.55 (td, J=11.11, 5.90 Hz, 1 H), 4.12 (d, J=11.04 Hz, 1 H), 4.55 (dd, J=11.04, 1.25 Hz, 1 H), 4.64 (s, 1 H), 4.75 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 5.58 (dd, J=6.65, 1.88 Hz, 1 H), 7.43 - 7.49 (m, 2 H), 7.55 - 7.60 (m, 1 H), 8.05 - 8.09 (m, 2 H).
工程1: スズキカップリング
((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-9-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)メチル ベンゾエート(0.074 -0.322 mmol)を含む密閉可能なバイアルに、対応するボロン酸(1.05-1.5当量)、塩基(K3PO4(4当量)または炭酸ナトリウム一水和物(3当量)のいずれか)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.03-0.1当量)を加えた。該混合液を、1,4-ジオキサンか、1,4-ジオキサン:水(4:1)混合液か、2-プロパノール:水(4:1)混合液か、または1,4-ジオキサン:2-プロパノール:水(2:2:1)混合液で、0.059-0.074 Mの濃度まで希釈した。該バイアルを、N2でフラッシュし、密閉し、85℃-100℃まで加熱した。3-24時間加熱した後、該混合液を室温まで冷却した。該混合液を、飽和NH4Clか、1N HClか、または水のいずれかで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させた。該乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下において濃縮した。残渣を、次の工程にそのまま用いるか、あるいはBiotage フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、期待されるC-3結合生成物を得てそれを次の工程で用いた。
前工程からのC-3結合生成物(0.058 - 0.295 mmol)/ジオキサン:水(3:1もしくは4:1)溶液に、水酸化リチウム一水和物(19-43 当量)を加えた。該混合液を75℃まで3-15時間加熱し、室温まで冷却し、1N HClでクエンチした。該混合液をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させた。該乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下において濃縮した。残渣を、Biotage フラッシュクロマトグラフィーか、ジオキサンおよび水からの結晶化か、またはプレパラティブHPLCのいずれかにより精製して、期待される脱保護生成物を得た。
表題の化合物を、上記の一般的なメソッドによって、反応ボロン酸として4-カルボキシ-3-クロロフェニルボロン酸を用いて、製造した。該生成物を、biotage フラッシュクロマトグラフィーによって、25-50% EtOAc/ヘキサン グラジエント(0.1%HOAc添加)を用いて、精製した。生成物を含む画分を濃縮し、表題の化合物を白色の固形物として得た(20.1 mg, 0.034 mmol, 2工程で11.5%の収率)。 LCMS: m/e 577.6 (M-H)-, 1.60分(メソッド1). 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.93 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H), 1.00 - 2.12 (m, 22 H), 1.01 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H), 1.69 (s, 3 H), 2.40 (td, J=10.99, 5.80 Hz, 1 H), 3.36 (d, J=10.68 Hz, 1 H), 3.84 (d, J=10.68 Hz, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 4.69 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 5.31 (dd, J=6.10, 1.53 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=7.93, 1.53 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.89 (d, J=7.93 Hz, 1 H).
表題の化合物を、上記の一般的なメソッドにより、反応ボロン酸として4-エトキシカルボニルフェニルボロン酸を用いて、製造した。該生成物を、Biotage フラッシュクロマトグラフィーにより、0-5% MeOH/ジクロロメタングラジエントを用いて精製し、次いで、ジオキサンおよび水からの結晶化により精製した。該生成物を白色の固形物として単離した(12 mg, 0.022 mmol, 2工程で29.5%の収率)。 LCMS: m/e 543.6 (M-H)-, 1.82分(メソッド1). 1H NMR (400 MHz, Pyr) δ ppm 1.02 (s, 3 H), 1.03 (s, 6 H), 1.10 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H), 1.11 - 2.02 (m, 18 H), 1.82 (s, 3 H), 2.09 - 2.27 (m, 2 H), 2.41 - 2.52 (m, 2 H), 2.68 (td, J=10.92, 5.77 Hz, 1 H), 3.71 (d, J=10.79 Hz, 1 H), 4.14 (d, J=10.79 Hz, 1 H), 4.80 (s, 1 H), 4.94 (d, J=2.26 Hz, 1 H), 5.42 (d, J=4.52 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=8.03 Hz, 2 H), 8.47 (d, J=8.03 Hz, 2 H).
表題の化合物を、上記の一般的なメソッドによって、反応ボロン酸として2-カルボキシチオフェン-5-ボロン酸を用いて、製造した。該生成物を、ジオキサンおよび水からの結晶化により精製した。表題の化合物を、オフホワイト色の固形物として単離した(15 mg, 0.027 mmol, 2工程で36%の収率)。 LCMS: m/e 549.5 (M-H)-, 1.63分(メソッド1). 1H NMR (400 MHz, Pyr) δ ppm 0.92 (s, 3 H), 1.00 - 2.00 (m, 18 H), 1.06 (s, 3 H), 1.09 (s, 3 H), 1.14 (s, 3 H), 1.17 (s, 3 H), 1.81 (s, 3 H), 2.09 - 2.27 (m, 2 H), 2.40 - 2.52 (m, 2 H), 2.67 (td, J=10.92, 5.77 Hz, 1 H), 3.71 (d, J=10.79 Hz, 1 H), 4.13 (d, J=10.54 Hz, 1 H), 4.80 (s, 1 H), 4.94 (d, J=2.26 Hz, 1 H), 5.90 (dd, J=6.27, 2.01 Hz, 1 H), 7.07 (d, J=3.76 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=3.76 Hz, 1 H).
表題の化合物を、上記の一般的なメソッドにより、反応ボロン酸として4-ボロノチオフェン-2-カルボン酸を用いて、製造した。該生成物を、ジオキサンおよび水からの結晶化によって精製し、次いで、Biotage フラッシュクロマトグラフィーによって、0-10% MeOH/ジクロロメタン(0.1% HOAc添加)を用いて、精製した。表題の化合物を、白色の固形物として単離した(10 mg, 0.017 mmol, 2工程で23%の収率)。 LCMS: m/e 549.3 (M-H)-, 1.55分(メソッド1). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.81 - 1.79 (m, 24 H), 1.03 (s, 3 H), 1.10 (br. s., 3 H), 1.27 (s, 3 H), 1.71 (s, 3 H), 1.84 - 2.15 (m, 4 H), 2.37 - 2.47 (m, 1 H), 3.38 (d, J=10.79 Hz, 1 H), 3.84 (d, J=10.54 Hz, 1 H), 4.61 (s, 1 H), 4.71 (s, 1 H), 5.44 (br. s., 1 H), 7.18 (br. s., 1 H), 7.65 (br. s., 1 H).
表題の化合物を、上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-オールを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(5.46 mg, 33%)。 LCMS: m/e 518.38 (M+H)+, 5.38分(メソッド9). 1H NMR (600 MHz, DMSO-D6_CDCl3) δ ppm 0.88 (s, 3 H), 0.91 (s, 3H), 0.93 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H) 1.00 - 1.78 (m, 17 H), 1.68 (s, 3 H), 1.85 - 1.99 (m, 3 H), 2.05 (dd, J=17.28, 6.15 Hz, 1 H), 2.35 - 2.47 (m, 1 H), 3.14 (dd, J=10.25, 4.98 Hz, 1 H), 3.22 (d, J=5.27 Hz, 1 H), 3.53 - 3.64 (m, 1 H), 4.19 (br. s., 1 H), 4.56 (br. s., 1 H), 4.68 (br. s., 1 H), 5.32 (d, J=4.69 Hz, 1 H), 6.26 (d, J=9.37 Hz, 1 H), 6.96 (br. s., 1 H), 7.15 - 7.30 (m, 1 H), 11.46 (br. s., 1 H).
表題の化合物を、上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノールを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(12.9 mg, 77%)。 LCMS: m/e 535.46 (M+H)+, 6.27分(メソッド9). 1H NMR (600 MHz, DMSO-D6_CDCl3) δ ppm 0.89 (s, 3 H), 0.91 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H), 1.01 - 1.78 (m, 17 H), 1.67 (s, 3 H), 1.86 - 1.99 (m, 3 H), 2.05 (dd, J=16.99, 6.44 Hz, 1 H), 2.38 - 2.48 (m, 1 H), 3.14 (dd, J=9.96, 5.27 Hz, 1 H), 3.22 (d, J=5.27 Hz, 1 H), 3.59 (dd, J=9.67, 5.57 Hz, 1 H), 4.16 - 4.27 (m, 1 H), 4.56 (br. s., 1 H), 4.69 (br. s., 1 H), 5.24 (d, J=4.69 Hz, 1 H), 6.69 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=12.30 Hz, 1 H), 6.84 (t, J=8.79 Hz, 1 H), 9.54 (br. s., 1 H).
表題の化合物を、上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として2-クロロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノールを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(7.56 mg, 45%)。 LCMS: m/e 551.47 (M-H)-, 6.53分(メソッド9). 1H NMR (600 MHz, DMSO-D6_CDCl3) δ ppm 0.89 (s, 3 H), 0.91 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 1.02 - 1.78 (m, 17 H), 1.08 (s, 3 H), 1.68 (s, 3 H), 1.86 - 1.99 (m, 3 H), 2.06 (dd, J=16.99, 5.86 Hz, 1 H), 2.34 - 2.47 (m, 1 H), 3.14 (dd, J=10.25, 4.98 Hz, 1 H), 3.22 (d, J=5.27 Hz, 1 H), 3.59 (dd, J=10.25, 4.98 Hz, 1 H), 4.19 (br. s., 1 H), 4.56 (br. s., 1 H), 4.69 (br. s., 1 H), 5.23 (d, J=5.27 Hz, 1 H), 6.82 - 6.91 (m, 2 H), 6.99 (s, 1 H), 9.86 (br. s., 1 H).
表題の化合物を、上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノールを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(10.42 mg, 62%)。 LCMS: m/e 531.46 (M+H)+, 6.37分(メソッド9). 1H NMR (600 MHz, DMSO-D6_CDCl3) δ ppm 1.00 (s, 9 H), 1.08 (s, 6 H), 1.04 - 1.81 (m, 17 H), 1.68 (s, 3 H), 1.86 - 2.00 (m, 3 H), 2.02 - 2.10 (m, 1 H), 2.14 (s, 3 H), 2.42 (d, J=6.44 Hz, 1 H), 3.14 (dd, J=10.55, 5.27 Hz, 1 H), 3.22 (d, J=5.27 Hz, 1 H), 3.53 - 3.66 (m, 1 H), 4.19 (br. s., 1 H), 4.56 (br. s., 1 H), 4.69 (s, 1 H), 5.15 (d, J=5.27 Hz, 1 H), 6.49 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 6.57 (br. s., 1 H), 6.79 (d, J=7.03 Hz, 1 H), 8.98 (br. s., 1 H).
表題の化合物を、上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として4-(メチルスルホンアミド)フェニルボロン酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(3.97 mg, 23%)。 LCMS: m/e 592.78 (M-H)-, 5.76分(メソッド9). 1H NMR (600 MHz, DMSO-D6_CDCl3) δ ppm 0.90 ( s., 3 H), 0.91 ( s., 3 H), 0.96 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H), 0.97 - 1.78 (m, 17 H), 1.68 (s, 3 H), 1.85 - 2.00 (m, 3 H), 2.07 (dd, J=16.70, 6.15 Hz, 1 H), 2.37 - 2.47 (m, 1 H), 2.97 (s, 3 H), 3.14 (dd, J=10.55, 5.27 Hz, 1 H), 3.22 (d, J=5.27 Hz, 1 H), 3.55 - 3.64 (m, 1 H), 4.19 (br. s., 1 H), 4.56 (br. s., 1 H), 4.69 (br. s., 1 H), 5.23 (d, J=4.69 Hz, 1 H), 7.05 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.13 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 9.61 (br. s., 1 H).
表題の化合物を、上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として4-(N-シクロプロピルスルファモイル)フェニルボロン酸を用いて、製造した。白色の固形物(1.87 mg, 12%). LCMS: m/e 578.75 (M-H)-, 5.19分(メソッド9). 1H NMR (600 MHz, DMSO-D6_CDCl3) δ ppm 0.92 (br. s., 6 H), 0.98 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 1.09 (s, 3 H), 1.01 - 1.77 (m, 17 H), 1.68 (s, 3 H), 1.86 - 2.01 (m, 3 H), 2.10 (dd, J=16.70, 6.15 Hz, 1 H), 2.37 - 2.46 (m, 1 H), 3.09 - 3.18 (m, 1 H), 3.22 (d, J=5.27 Hz, 1 H), 3.53 - 3.64 (m, 1 H), 4.20 (br. s., 1 H), 4.56 (br. s., 1 H), 4.69 (br. s., 1 H), 5.27 (d, J=4.69 Hz, 1 H), 7.24 - 7.33 (m, 4 H), 7.77 (d, J=7.62 Hz, 2 H).
表題の化合物を、上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として4-(エトキシカルボニル)-2-フルオロフェニルボロン酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(10.57 mg, 25%)。 LCMS: m/e 563.45 (M+H)+, 14.26分(メソッド8). 1H NMR (600 MHz, DMSO-D6_CDCl3) δ ppm 0.88 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 1.09 (s, 3 H), 1.01 - 1.79 (m, 17 H), 1.68 (s, 3 H), 1.84 - 2.02 (m, 3 H), 2.11 (dd, J=17.28, 6.74 Hz, 1 H), 2.36 - 2.47 (m, 1 H), 3.14 (d, J=9.37 Hz, 1 H), 3.22 - 3.26 (m, 1 H), 3.59 (d, J=10.55 Hz, 1 H), 4.18 (br. s., 1 H), 4.56 (br. s., 1 H), 4.69 (s, 1 H), 5.33 (d, J=5.27 Hz, 1 H), 7.22 (t, J=7.62 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=7.62 Hz, 1 H).
表題の化合物を、上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニルボロン酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(0.66 mg, 1.6%)。 LCMS: m/e 569.51 (M+H)+, 14.28分(メソッド8).
表題の化合物を、上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として4-ボロノ-2-フルオロ安息香酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(0.9 mg, 2%)。 LCMS: m/e 563.35 (M+H)+, 14.19分(メソッド8).
表題の化合物を、上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として4-ボロノ-3-クロロ安息香酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(10.37 mg, 24%)。 LCMS: m/e 579.67 (M+H)+, 14.44分(メソッド8). 1H NMR (600 MHz, DMSO-D6_CDCl3) δ ppm 0.92 - 0.98 (m, 3 H), 0.99 - 1.04 (m, 6 H), 1.03 - 1.08 (m, 3 H), 1.09 (s, 3 H), 1.11 - 1.81 (m, 17 H), 1.68 (s, 3 H), 1.85 - 2.02 (m, 3 H), 2.14 (dd, J=16.70, 5.57 Hz, 1 H), 2.38 - 2.47 (m, 1 H), 3.14 (d, J=6.44 Hz, 1 H), 3.23 - 3.27 (m, 1 H), 3.59 (d, J=9.96 Hz, 1 H), 4.18 (br. s., 1 H), 4.56 (s., 1 H), 4.69 (s., 1 H), 5.31 (d, J=5.27 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=6.45 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H).
表題の化合物を、上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として4-ボロノ-2-メトキシ安息香酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(0.9 mg, 2%)。 LCMS: m/e 575.50 (M+H)+, 14.29分(メソッド8).
表題の化合物を、上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として3-ヒドロキシ-4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(17.6 mg, 42%)。 LCMS: m/e 561.39 (M+H)+, 14.15分(メソッド8). 1H NMR (600 MHz, DMSO-D6_CDCl3) δ ppm 0.94 (s, 6 H), 0.96 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H), 1.02 - 1.79 (m, 17 H), 1.68 (s, 3 H), 1.85 - 2.02 (m, 3 H), 2.09 (dd, J=15.82, 4.69 Hz, 1 H), 2.38 - 2.46 (m, 1 H), 3.11 - 3.18 (m, 1 H), 3.20 - 3.22 (m, 1 H), 3.59 (d, J=7.62 Hz, 1 H), 4.18 (br. s., 1 H), 4.56 (br. s., 1 H), 4.69 (br. s., 1 H), 5.27 (br. s., 1 H), 6.63 (br. s., 2 H), 7.68 (d, J=7.03 Hz, 1 H).
表題の化合物を、上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として2-シアノピリミジン-5-イルボロン酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(1.13 mg, 3%)。 LCMS: m/e 547.38 (M+H)+, 13.57分(メソッド8).
表題の化合物を、上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として4-(メトキシカルボニル)-2-メチルフェニルボロン酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(13 mg, 20%)。 LCMS: m/e 557.64 (M-H)-, 2.22分(メソッド7). 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.99 (s, 3 H), 1.02 (s, 6 H), 1.06 (d, J=5.49 Hz, 3 H), 1.09 (s, 3 H), 1.11 - 1.78 (m, 15 H), 1.69 (s, 3 H), 1.83 - 1.90 (m, 2 H), 1.90 - 2.02 (m, 3 H), 2.11 (dd, J=17.24, 5.65 Hz, 1 H), 2.31 (s, 3 H), 2.36 - 2.46 (m, 1 H), 3.35 (d, J=10.68 Hz, 1 H), 3.66 - 3.68 (m, 1 H), 3.83 (d, J=11.60 Hz, 1 H), 4.59 (s., 1 H), 4.69 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 5.24 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 7.91 (s., 1 H).
表題の化合物を、上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として4-ボロノ-2-(トリフルオロメチル)安息香酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(28 mg, 89%)。 LCMS: m/e 611.39 (M-H)-, 2.2分(メソッド7). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.32 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.24 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.68 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.55 (d, J=10.7 Hz, 1H), 3.10 (d, J=10.7 Hz, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.06 (dd, J=17.2, 6.3 Hz, 1H), 1.95-1.01 (m, 21H), 1.65 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.98 (s, 4H), 0.94 (s, 3H), 0.89 (s, 3H), 0.87 (s, 3H).
表題の化合物を、上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として4-ボロノフタル酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(3 mg, 42%)。 LCMS: m/e 587.4 (M-H)-, 2.25分(メソッド7). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 5.24 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.69 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.56 (d, J=10.4 Hz, 1H), 3.10 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 1H), 1.96 - 0.92 (m, 21H), 1.65 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.89 (s, 6H).
表題の化合物を、上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として5-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イルボロン酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した(2.1 mg, 59%)。 LCMS: m/e 544.32 (M-H)-, 2.11分(メソッド7). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.57 (d, J=4.3 Hz, 1H), 4.69 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.55 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.10 (d, J=10.7 Hz, 1H), 2.46 - 2.34 (m, 1H), 2.13 (dd, J=17.4, 6.1 Hz, 1H), 1.92 - 1.07 (m, 21H), 1.65 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.98 (d, J=2.1 Hz, 6H), 0.90 (s., 3H).
水(1 mL)およびDME(1 mL)中の(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,13aR,13bR)-ベンジル 5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-9-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(300 mg, 0.443 mmol)、4-ボロノ安息香酸(88 mg, 0.532 mmol)、Pd(Ph3P)4(15.36 mg, 0.013 mmol)およびNa2CO3(141 mg, 1.330 mmol)の混合液を、100℃にて2時間加熱した。目的の生成物の前駆体の形成が、LCMSによって示された。該反応混合液を蒸留水(5 mL)でクエンチし、酢酸エチル(3x5 mL)で抽出した。該抽出物を合わせて、Na2SO4で乾燥させた。有機溶液を濾過し、減圧下において濃縮して、目的の生成物のクルードな前駆体を得た。 LCMS: m/e 647.59 (M-H)-, 2.44分(メソッド7). 残渣を、CH2Cl2(1.000 mL)に溶解させ、次いで、SOCl2(0.647 mL, 8.86 mmol)を加えた。該反応混合液を、17時間還流し、減圧下において濃縮した。残渣を、3時間、減圧下で乾燥させ、目的の生成物 (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,13aR,13bR)-ベンジル 9-(4-(クロロカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレートを黄色の油状物として得た(120 mg, 41%)。該化合物を、メタノールでクエンチして、メチルエステルを形成させた。 LCMS: m/e 663.57 (M+H)+, 2.92分(メソッド7).
DME(2 mL)中のプロパン-2-スルホンアミド(18.46 mg, 0.150 mmol)、DMAP(0.915 mg, 7.49 μmol)およびヒューニッヒ塩基(0.065 mL, 0.375 mmol)の混合液に、(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,13aR,13bR)-ベンジル 9-(4-(クロロカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(50 mg, 0.075 mmol)を加えた。該反応混合液を16時間撹拌した。目的の生成物の形成がLCMSによって示された。該反応混合液を蒸留水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、減圧下において濃縮して、クルードな中間体(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,13aR,13bR)-ベンジル 9-(4-(イソプロピルスルホニルカルバモイル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレートを黄色の固形物として得た。 LCMS: m/e 754.60 (M+H)+, 2.36分(メソッド7). EtOAc(2 mL)およびMeOH(2.00 mL)中のこの中間体(50 mg, 0.066 mmol)に、10%Pd/C(21.17 mg, 0.020 mmol)を加えた。該反応混合液を、パールシェイカーを用いて、40 Psiで17時間、水素化した。該反応が完了したことがLCMSによって示された。該反応混合液を、セライトのパッドにより濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、目的の生成物, (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,13aR,13bR)-9-(4-(イソプロピルスルホニルカルバモイル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸を、白色の固形物として得た(12 mg, 26%)。 LCMS: m/e 664.48 (M+H)+, 2.18分(メソッド7). 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.91 (s, 6 H), 0.96 (s, 3 H), 1.00 (d, J=4.27 Hz, 6 H), 1.18 - 1.27 (m, 8 H), 1.35 - 1.55 (m, 13 H), 1.60 - 1.75 (m, 5 H), 1.94 - 2.03 (m, 2 H), 2.07 - 2.14 (m, 1 H), 2.22 - 2.31 (m, 2 H), 2.97 - 3.07 (m, 1 H), 3.98 - 4.08 (m, 1 H), 4.61 (s, 1 H), 4.74 (s, 1 H), 5.28 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 7.23 - 7.25 (m, 2 H), 7.74 (d, J=8.24 Hz, 2 H).
表題の化合物を、(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,13aR,13bR)-ベンジル 9-(4-(クロロカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレートについての上記の方法から、反応スルホンアミドとしてメタンスルホンアミドを用いて製造した。表題の化合物を、白色の固形物として単離した(3.2 mg, 7%)。 LCMS: m/e 636.51 (M+H)+, 2.13分(メソッド7). 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.88 (d, J=3.05 Hz, 6 H), 0.94 (s, 6 H), 0.98 (s, 3 H), 1.11 - 1.62 (m, 15 H), 1.63 - 1.72 (m, 5 H), 1.77 - 1.88 (m, 2 H), 2.03 - 2.17 (m, 2 H), 2.24 - 2.35 (m, 1 H), 2.97 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 3.57 (s, 3 H), 4.58 (s, 1 H), 4.71 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 5.23 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.86 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 12.03 (s, 1 H), 12.10 (br. s., 1 H).
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR, 13aR,13bR)-tert-ブチルジメチルシリル 9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(3.12g, 4.54 mmol)/ジオキサン(25 mL)溶液に、TBAF(75重量%/水)(2.375 g, 6.81 mmol)を加えた。該混合液を室温で4時間撹拌した後、1N HCl(25 mL)および水(5 mL)で希釈し、ジクロロメタン(3 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、10 mLの量まで、減圧下においてある程度濃縮した。ある程度濃縮した混合物に、1N HCl(50 mL)を加えた。生じた固形物を濾過により集め、水で洗浄した。期待される生成物, (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR, 13aR,13bR)-9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸(2.58 g, 4.50 mmol, 99% 収率), を、白色の固形物として単離した。 LCMS: m/e 571.47 (M-H)-, 3.60分(メソッド7). 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.89 - 1.79 (m, 17 H), 0.91 (s, 6 H), 0.98 (s, 3 H), 1.00 (br. s., 3 H), 1.01 (br. s., 3 H), 1.70 (s, 3 H), 1.94 - 2.06 (m, 2 H), 2.10 (dd, J=17.09, 6.10 Hz, 1 H), 2.21 - 2.33 (m, 2 H), 2.99 - 3.07 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 4.62 (br. s., 1 H), 4.75 (s, 1 H), 5.26 - 5.32 (m, 1 H), 7.18 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 9.80 (br. s., 1 H).
エチル 3-(トリブチルスタンニル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート (0.052 g, 0.122 mmol)を含む密閉可能なバイアルに、((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-9-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)メチル ベンゾエート(0.075 g, 0.111 mmol)、塩化リチウム(0.014 g, 0.332 mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(6.40 mg, 5.54 μmol)を加えた。該混合物を、1,4-ジオキサン(2 mL)で希釈し、N2でフラッシュした。該バイアルを密閉し、85℃まで15.5時間加熱した。該混合液を室温まで冷却し、水(4 mL)で希釈し、ジクロロメタン(3 x 4 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させた。該乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下において濃縮した。残渣を、Biotage フラッシュクロマトグラフィーによって、0-25% EtOAc/ヘキサングラジエントを用いて、精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下において濃縮して、エチル 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ベンゾイルオキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(0.070 g, 0.105 mmol, 95% 収率)を白色の固形物として得た。 LCMS: m/e 665.66 (M-H)-, 2.74分(メソッド1). 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.85 - 1.84 (m, 21 H), 0.91 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 1.03 (br. s., 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H), 1.71 (s, 3 H), 1.89 - 2.07 (m, 3 H), 2.15 (dd, J=17.70, 6.41 Hz, 1 H), 2.53 (td, J=11.06, 5.95 Hz, 1 H), 4.11 (d, J=10.99 Hz, 1 H), 4.38 (q, J=7.02 Hz, 2 H), 4.52 (d, J=10.07 Hz, 1 H), 4.61 (s, 1 H), 4.72 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 5.75 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 7.44 (t, J=7.78 Hz, 2 H), 7.55 (t, J=7.32 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=7.02 Hz, 2 H).
エチル 3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR, 13aR,13bR)-3a-(ベンゾイルオキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(0.07 g, 0.105 mmol)/1,4-ジオキサン(4 mL)溶液に、水(1 mL)および水酸化リチウム一水和物(0.085 g, 2.026 mmol)を加えた。該混合液を、75℃まで18.25時間加熱し、室温まで冷却し、1N HCl(7 mL)でクエンチした。該混合液をジクロロメタン(4 x 7 mL)で抽出し、有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させた。該乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下において濃縮した。ジオキサンおよび水からの結晶化により精製を達成して、3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ヒドロキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(0.03 g, 0.052 mmol, 49.2% 収率)を白色の固形物として得た。 LCMS: m/e 533.60 (M-H)-, 1.24分(メソッド1). 1H NMR (500 MHz, Pyr) δ ppm 0.86 (t, J=7.48 Hz, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 1.06 (s, 6 H), 1.06 - 1.99 (m, 22 H), 1.80 (s, 3 H), 2.14 - 2.24 (m, 2 H), 2.40 - 2.51 (m, 2 H), 2.65 (dt, J=10.99, 5.49 Hz, 1 H), 3.69 (d, J=10.68 Hz, 1 H), 4.12 (d, J=10.68 Hz, 1 H), 4.79 (s, 1 H), 4.93 (d, J=2.14 Hz, 1 H), 6.13 (br. s., 1 H), 7.33 (s, 1 H).
エチル 5-(トリブチルスタンニル)イソオキサゾール-3-カルボキシレート(0.052 g, 0.122 mmol)を含む密閉可能なバイアルに、((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-9-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)メチル ベンゾエート(0.075 g, 0.111 mmol)、塩化リチウム(0.014 g, 0.332 mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(6.40 mg, 5.54 μmol)を加えた。該混合液を1,4-ジオキサン(2 mL)で希釈し、N2でフラッシュした。該バイアルを密閉し、85℃まで加熱した。15.5時間加熱した後、該混合液を室温まで冷却し、水(4 mL)で希釈し、ジクロロメタン(3 x 4 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させた。該乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下において濃縮した。残渣を、Biotage フラッシュクロマトグラフィーによって、0-10% EtOAc/ヘキサングラジエントを用いて、精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下において濃縮した。エチル 5-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ベンゾイルオキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)イソオキサゾール-3-カルボキシレートを、オフホワイト色の泡状物質として単離した(0.015 g 全質量, 0.022 mmol, 20.3% 収率)。 LCMS: m/e 668.53 (M+H)+, 3.11分(メソッド1).
エチル 5-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ベンゾイルオキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)イソオキサゾール-3-カルボキシレート(0.015 g, 0.022 mmol)/1,4-ジオキサン(2 mL)溶液に、水(0.5 mL)および水酸化リチウム一水和物(0.17 g, 4.05 mmol)を加えた。該混合液を75℃まで加熱した。3.5時間後、該混合液を室温まで冷却し、1N HCl(7 mL)で希釈した後、ジクロロメタン(4 x 7 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させた。該乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下において濃縮した。残渣を、ジオキサン、水、およびメタノールを用いた、結晶化により精製した。期待される生成物, 5-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ヒドロキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)イソオキサゾール-3-カルボン酸(4 mg, 7.17 μmol, 31.9% 収率)を白色の固形物として単離した。 LCMS: m/e 536.35 (M+H)+, 2.03分(メソッド7). 1H NMR (500 MHz, Pyr) δ ppm 0.87 (s, 3 H), 0.96 - 1.88 (m, 20 H), 1.04 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.17 (s, 3 H), 1.21 (s, 3 H), 1.81 (s, 3 H), 2.14 - 2.27 (m, 1 H), 2.39 - 2.53 (m, 1 H), 2.59 - 2.74 (m, 1 H), 3.70 (d, J=10.99 Hz, 1 H), 4.12 (d, J=10.99 Hz, 1 H), 4.80 (br. s., 1 H), 4.94 (s, 1 H), 6.40 (d, J=6.41 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H).
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(ヒドロキシメチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)安息香酸(50 mg, 0.092 mmol)および触媒量のPd/C(9.77 mg, 0.092 mmol)の混合物を、メタノール(1 mL)および酢酸エチル(1 mL)の混合液に溶解させ、1気圧のH2下において24時間撹拌した。該反応の完了がLCMSによって示された。該反応混合液を濾過して触媒を除去した。該溶液を減圧濃縮し、残渣を、逆相プレパラティブHPLCを用いて精製して、表題の化合物を白色の固形物として得た。 LCMS: m/e 529.29 (M+H - H2O)+, 0.15分(メソッド1). 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.80 (d, 3 H), 0.88 (d, J=6.71 Hz, 3 H), 0.97 (s, 6 H), 1.02 (s, 6 H), 1.12 (s, 3 H), 1.18 - 2.23 (m, 24 H), 3.36 (d, J=10.99 Hz, 1 H), 3.84 (d, J=10.68 Hz, 1 H), 5.27 - 5.42 (m, 1 H), 7.26 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 8.01 (d, J=8.24 Hz, 2 H).
工程1: ベツリン(2 g, 4.52 mmol)をDMF(13ml)に溶解させ、イミダゾール(0.923 g, 13.55 mmol)およびTBDPS-Cl(2.437 ml, 9.49 mmol)で、50℃にて18時間処理した。該反応が完了したことがTLCによって示された。該反応混合液を室温まで冷却し、EtOAcおよび水で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。該粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィー(0-20% EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して、(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13bR)-3a-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-オール(2.75 g, 89% 収率)を白色の固形物として得た。 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.73 (s, 3 H), 0.78 (s, 3 H), 0.79 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 1.09 (s, 9 H), 0.98 - 1.66 (m, 19 H), 1.67 (s, 3 H), 1.80 - 1.94 (m, 2 H), 2.11 - 2.19 (m, 2 H), 2.29 (td, J=11.06, 5.65 Hz, 1 H), 3.16 - 3.24 (m, 1 H), 3.35 (d, J=10.07 Hz, 1 H), 3.71 (d, J=9.77 Hz, 1 H), 3.75 - 3.81 (m, 1 H), 4.55 (s, 1 H), 4.62 (d, J=2.14 Hz, 1 H), 7.37 - 7.49 (m, 6 H), 7.66 - 7.75 (m, 4 H).
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.81 (s, 3 H), 0.95 (d, J=3.36 Hz, 9 H), 1.00 (s, 3 H), 1.09 (s, 9 H), 1.12 - 1.66 (m, 18 H), 1.69 (s, 3 H), 1.81 - 1.95 (m, 1 H), 2.08 (dd, J=17.24, 6.26 Hz, 1 H), 2.14 - 2.23 (m, 2 H), 2.31 (td, J=10.99, 5.80 Hz, 1 H), 3.37 (d, J=10.07 Hz, 1 H), 3.75 (d, J=9.46 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 4.56 (s, 1 H), 4.63 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 5.27 - 5.31 (m, 1 H), 7.21 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.39 - 7.52 (m, 6 H), 7.66 - 7.78 (m, 4 H), 7.95 (d, J=8.24 Hz, 2 H).
工程1: (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-ベンジル 5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-9-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(3.0 g, 4.43 mmol)/THF(100 mL)溶液に、1,4-ベンゼンジボロン酸(1.469 g, 8.86 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.259 g, 0.222 mmol)を加えた。得られた黄色の混合液をN2でパージした。次いで、炭酸ナトリウム(2.82 g, 26.6 mmol)/H2O(25.00 mL)溶液を加え、該反応混合液を90℃にて還流加熱した。6時間後、該反応混合液を室温まで冷却し、EtOAc(50 mL)で希釈し、H2O(50 mL)で洗浄した。水層をEtOAc(2 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、セライトパッドにより濾過し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、薄茶色の固形物を得た。該粗物質をシリカゲル(20 g)に吸着させ、シリカゲルカラムにロードし、3:1 ヘキサン:EtOAcで溶出して、(4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((ベンジルオキシ)カルボニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)フェニル)ボロン酸(983 mg, 34.2%)を白色の固形物として得た。 1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.18 - 8.14 (m, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 4H), 7.38 - 7.35 (m, 1H), 7.31 - 7.29 (m, 1H), 5.37 - 5.34 (m, 1H), 5.17 (t, J=1.0 Hz, 2H), 4.77 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.08 (td, J=10.8, 4.7 Hz, 1H), 2.35 - 2.30 (m, 1H), 2.30 - 2.25 (m, 1H), 2.15 (dd, J=17.1, 6.1 Hz, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.69 (d, J=3.7 Hz, 1H), 1.67 - 1.64 (m, 1H), 1.56 - 1.37 (m, 10H), 1.37 - 1.23 (m, 3H), 1.19 (d, J=13.1 Hz, 1H), 1.07 (dd, J=13.1, 4.3 Hz, 1H), 1.02 (s, 6H), 0.99 (br. s., 3H), 0.99 (br. s., 3H), 0.96 - 0.93 (m, 1H), 0.87 (s, 3H). 13C NMR (126MHz, クロロホルム-d) δ 175.8, 150.6, 148.41 - 148.39 (m, 1C), 148.3, 146.8, 136.5, 134.6, 129.7, 128.5, 128.2, 128.1, 123.7, 109.6, 65.7, 56.6, 52.9, 49.6, 49.4, 46.9, 42.4, 41.8, 40.5, 38.4, 37.5, 37.0, 36.3, 33.6, 32.1, 30.6, 29.6, 29.5, 25.7, 21.3, 21.1, 19.8, 19.4, 16.5, 15.6, 14.7.
前述の通り、式IおよびIIの化合物について上記されたとおり、対応するE-環修飾最終生成物を得るために出発物質としてベツリン酸もしくはベツリンの代わりにウルソール酸、オレアノール酸およびモロン酸を用いて、式IIIの化合物を製造することができる。以下は、上記のスキーム6のより具体的なバージョンである。
中間体A1: (1S,2R,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aR,12bR,14bS)-ベンジル 10-ヒドロキシ-1,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-イコサヒドロピセン-4a-カルボキシレート
出発物質としてウルソール酸を用いて、(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-ベンジル 9-ヒドロキシ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(中間体1)の製造について記載された方法に従って、表題の化合物を製造した(白色の固形物, 98%)。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.79 (s, 3 H), 0.86 (d, J=6.53 Hz, 3 H), 0.90 (s, 3 H), 0.93 - 0.96 (m, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H), 1.23 - 1.42 (m, 7 H), 1.42 - 1.53 (m, 4 H), 1.59 - 1.92 (m, 10 H), 1.96 - 2.08 (m, 1 H), 2.23 - 2.31 (m, 1 H), 3.22 (dt, J=11.04, 5.52 Hz, 1 H), 4.96 - 5.14 (m, 2 H), 5.25 (t, J=3.64 Hz, 1 H), 7.35 (s, 5 H).
表題の化合物を、(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-ベンジル 9-ヒドロキシ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(中間体1)についての上記の方法に従って、出発物質としてオレアノール酸を用いて、得た(白色の固形物, 94%)。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.62 (s, 3 H), 0.70 - 0.74 (m, 1 H), 0.78 (s, 3 H), 0.89 (s, 3 H), 0.91 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 1.02 - 1.08 (m, 1 H), 1.13 (s, 3 H), 1.16 - 1.30 (m, 4 H), 1.30 - 1.37 (m, 2 H), 1.37 - 1.48 (m, 2 H), 1.51 - 1.53 (m, 1 H), 1.60 - 1.63 (m, 2 H), 1.64 - 1.66 (m, 1 H), 1.67 - 1.71 (m, 1 H), 1.71 - 1.77 (m, 1 H), 1.86 (dd, J=8.78, 3.51 Hz, 2 H), 1.92 - 2.05 (m, 1 H), 2.86 - 2.97 (m, 1 H), 3.16 - 3.28 (m, 1 H), 5.01 - 5.16 (m, 2 H), 5.30 (t, J=3.51 Hz, 1 H), 7.35 (s, 5 H).
中間体A2: (1S,2R,4aS,6aS,6bR,8aR,12aR,12bR,14bS)-ベンジル 1,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10-オキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-イコサヒドロピセン-4a-カルボキシレート
窒素下において、-78℃にて、塩化オキサリル(2.57 mL, 5.14 mmol)/塩化メチレン(5 mL)溶液に、DMSO(0.46 mL 6.4 mmol)/塩化メチレン(5 mL)を滴下した。該混合液を-50℃まで昇温させた。これに、(1S,2R,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aR,12bR,14bS)-ベンジル 10-ヒドロキシ-1,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-イコサヒドロピセン-4a-カルボキシレート(中間体A1)(2.34 gm, 4.28 mmol)/塩化メチレン(15 mL)溶液を加えると、白色の乳濁した懸濁液が生じた。添加後、該混合液を-50℃でさらに15分間撹拌し、次いで、それをトリエチルアミン(1.79 mL, 12.84 mmol)で処理し、該反応混合液を室温までゆっくりと昇温させた。それを塩化メチレン(100 mL)で希釈し、水(2 x 100 mL)、次いで食塩水(50 mL)で洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、シロップ状物まで減圧濃縮した。この粗物質を、シリカゲルカラム(9:1, ヘキサン:酢酸エチル溶媒で溶出)で分配して、表題の化合物を蒼白色の固形物として得た(2.22 g, 95%)。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.69 (s, 3 H), 0.87 (d, J=6.53 Hz, 3 H), 0.93 - 0.97 (m, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.09 (s, 6 H), 1.26 - 1.40 (m, 4 H), 1.40 - 1.54 (m, 5 H), 1.59 (d, J=9.03 Hz, 2 H), 1.70 (br. s., 2 H), 1.93 (dd, J=9.54, 3.26 Hz, 4 H), 1.97 - 2.08 (m, 2 H), 2.29 (d, J=11.04 Hz, 1 H), 2.38 (ddd, J=15.94, 6.90, 3.76 Hz, 1 H), 2.49 - 2.61 (m, 1 H), 4.97 - 5.03 (m, 1 H), 5.10 - 5.15 (m, 1 H), 5.27 (t, J=3.51 Hz, 1 H), 7.31 - 7.39 (m, 5 H).
表題の化合物を、上記のスワーン酸化によって、出発物質として中間体B1を用いて、得た(蒼白色の固形物, 94%)。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.66 (s, 3 H), 0.91 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H),
1.03 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.09 (s, 3 H), 1.14 (s, 3 H), 1.17 - 1.24 (m, 2 H), 1.25 - 1.50 (m, 8 H), 1.57 - 1.78 (m, 6 H), 1.84 - 1.94 (m, 3 H), 1.95 - 2.05 (m, 1 H), 2.37 (ddd, J=15.81, 6.78, 3.76 Hz, 1 H), 2.50 - 2.60 (m, 1 H), 2.93 (dd, J=13.93, 3.89 Hz, 1 H), 5.04 - 5.09 (m, 1 H), 5.09 - 5.14 (m, 1 H), 5.32 (t, J=3.64 Hz, 1 H), 7.35 - 7.37 (m, 5 H).
中間体A3: (1S,2R,4aS,6aS,6bR,8aR,12aR,12bR,14bS)-ベンジル 1,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-10-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,12,12a,12b,13,14b-オクタデカヒドロピセン-4a-カルボキシレート
表題の化合物を、(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-ベンジル 5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-9-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(中間体3)の製造についての上記の方法を用い、出発物質としてケトン中間体A2を用いて、製造した(45%)。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.67 (s, 3 H), 0.87 (d, J=6.53 Hz, 3 H), 0.93 - 0.97 (m, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H), 1.14 (s, 3 H), 1.17 - 1.21 (m, 1 H), 1.21 - 1.47 (m, 5 H), 1.50 (dd, J=13.05, 3.26 Hz, 2 H), 1.56 (s, 3 H), 1.58 - 1.78 (m, 3 H), 1.78 - 1.97 (m, 3 H), 1.97 - 2.07 (m, 2 H), 2.15 (dd, J=17.07, 6.78 Hz, 1 H), 2.30 (d, J=11.54 Hz, 1 H), 4.97 - 5.02 (m, 1 H), 5.10 - 5.15 (m, 1 H), 5.27 (t, J=3.51 Hz, 1 H), 5.59 (dd, J=6.78, 2.01 Hz, 1 H), 7.35 (s, 5 H); 19F NMR (376.46 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -74.83.
表題の化合物を、(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-ベンジル 5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-9-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(中間体3)の製造についての前記の方法を用い、出発物質としてケトン中間体B2を用いて、製造した(29%)。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.65 (s, 3 H), 0.91 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.05 - 1.12 (m, 1 H), 1.14 (s, 6 H), 1.16 - 1.28 (m, 3 H), 1.28 - 1.42 (m, 2 H), 1.42 - 1.54 (m, 2 H), 1.57 - 1.65 (m, 2 H), 1.68 (d, J=14.56 Hz, 2 H), 1.73 (d, J=4.52 Hz, 1 H), 1.78 - 1.84 (m, 2 H), 1.86 (dd, J=5.90, 4.14 Hz, 1 H), 1.90 - 1.97 (m, 1 H), 1.98 - 2.04 (m, 1 H), 2.12 (dd, J=17.07, 6.78 Hz, 1 H), 2.93 (dd, J=13.93, 4.14 Hz, 1 H), 5.03 - 5.14 (m, 3 H), 5.33 (t, J=3.51 Hz, 1 H), 5.58 (dd, J=6.78, 2.01 Hz, 1 H), 7.34 - 7.38 (m, 5 H); 19F NMR (376.46 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -74.84.
(1S,2R,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bS)-ベンジル 10-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-1,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,12,12a,12b,13,14b-オクタデカヒドロピセン-4a-カルボキシレート
表題の化合物を、(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-ベンジル 9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(中間体4)の製造について上記されたスズキカップリング方法を用いて、トリフレート中間体A3から、製造した(68%)。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.73 (s, 3 H), 0.88 (d, J=6.53 Hz, 3 H), 0.93 - 0.97 (m, 9 H), 1.06 (s, 3 H), 1.12 (s, 3 H), 1.14 - 1.19 (m, 1 H), 1.25 (d, J=12.30 Hz, 2 H), 1.31 - 1.45 (m, 4 H), 1.45 - 1.54 (m, 2 H), 1.57 - 1.62 (m, 1 H), 1.65 (dd, J=13.05, 4.02 Hz, 1 H), 1.68 - 1.79 (m, 3 H), 1.80 - 1.87 (m, 1 H), 1.91 - 1.98 (m, 2 H), 2.02 (dd, J=12.92, 4.64 Hz, 1 H), 2.10 (dd, J=17.07, 6.27 Hz, 1 H), 2.31 (d, J=11.04 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 4.98 - 5.03 (m, 1 H), 5.11 - 5.15 (m, 1 H), 5.29 - 5.34 (m, 2 H), 7.21 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.31 - 7.39 (m, 5 H), 7.94 (d, J=8.28 Hz, 2 H).
表題の化合物を、(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-ベンジル 9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(中間体4)の製造について上記されたスズキカップリング方法を用いて、トリフレート中間体B3から、製造した(65%)。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.70 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H), 0.95 (s, 9 H), 1.04 (s, 3 H), 1.08 - 1.15 (m, 1 H), 1.17 (s, 3 H), 1.19 - 1.25 (m, 2 H), 1.27 (br. s., 2 H), 1.30 - 1.38 (m, 2 H), 1.40 (dd, J=8.03, 3.51 Hz, 1 H), 1.43 - 1.54 (m, 2 H), 1.58 - 1.68 (m, 3 H), 1.68 - 1.78 (m, 3 H), 1.90 (dd, J=6.15, 3.89 Hz, 1 H), 1.92 - 2.03 (m, 2 H), 2.07 (dd, J=17.07, 6.27 Hz, 1 H), 2.95 (dd, J=13.80, 4.02 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 5.04 - 5.15 (m, 2 H), 5.31 (dd, J=6.15, 1.88 Hz, 1 H), 5.36 (t, J=3.39 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.33 - 7.38 (m, 5 H), 7.94 (d, J=8.28 Hz, 2 H).
中間体A5: (1S,2R,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bS)-tert-ブチルジメチルシリル 10-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-1,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,12,12a,12b,13,14b-オクタデカヒドロピセン-4a-カルボキシレート
1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-tert-ブチルジメチルシリル 9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(中間体5)の製造において記載されたように、ベンジルエステル中間体A4をパラジウム触媒ヒドロシリル化して、表題の化合物を得た(57%)。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.24 (s, 3 H), 0.25 (s, 3 H), 0.87 - 0.90 (m, 6 H), 0.93 - 0.98 (m, 18 H), 1.09 (s, 3 H), 1.12 (s, 3 H), 1.16 - 1.51 (m, 6 H), 1.52 - 1.59 (m, 7 H), 1.59 - 1.88 (m, 4 H), 1.88 - 2.07 (m, 3 H), 2.11 (dd, J=17.07, 6.27 Hz, 1 H), 2.22 (d, J=10.29 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 5.30 - 5.34 (m, 2 H), 7.22 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.94 (d, J=8.28 Hz, 2 H);
1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-tert-ブチルジメチルシリル 9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボキシレート(中間体5)の製造において記載されたように、ベンジルエステル中間体B4をパラジウム触媒ヒドロシリル化して、表題の化合物を得た(54%)。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.25 (s, 3 H), 0.26 (s, 3 H), 0.87 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H), 0.93 - 0.97 (m, 18 H), 1.07 (s, 3 H), 1.12 - 1.17 (m, 2 H), 1.18 (s, 4 H), 1.21 - 1.30 (m, 3 H), 1.30 - 1.53 (m, 5 H), 1.62 - 1.80 (m, 5 H), 1.82 - 1.95 (m, 1 H), 1.95 - 2.03 (m, 2 H), 2.07 (dd, J=17.07, 6.27 Hz, 1 H), 2.88 (dd, J=13.93, 4.64 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 5.31 (dd, J=6.27, 1.76 Hz, 1 H), 5.35 (t, J=3.51 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.94 (d, J=8.28 Hz, 2 H).
中間体A6: (1S,2R,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bS)-10-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-1,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,12,12a,12b,13,14b-オクタデカヒドロピセン-4a-カルボン酸
表題の化合物を、(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸(実施例7)の製造について記載の方法に従って、出発物質として中間体A5を用いて、製造した(98%)。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.87 (s, 3 H), 0.89 (d, J=6.53 Hz, 3 H), 0.93 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 1.03 (t, J=7.28 Hz, 2 H), 1.08 - 1.11 (m, 3 H), 1.13 (s, 3 H), 1.19 (s, 2 H), 1.22 - 1.82 (m, 10 H), 1.84 - 2.06 (m, 2 H), 2.06 - 2.15 (m, 1 H), 2.23 (d, J=11.04 Hz, 1 H), 3.32 - 3.51 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 5.32 (dd, J=5.90, 1.63 Hz, 2 H), 7.20 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.94 (d, J=8.28 Hz, 2 H).
表題の化合物を、(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-オクタデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-カルボン酸(実施例7)の製造について記載の方法に従って、出発物質として中間体B5を用いて、製造した(95%)。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.85 (s, 3 H), 0.91 - 0.97 (m, 12 H), 1.03 (t, J=7.28 Hz, 2 H), 1.08 (s, 3 H), 1.12 - 1.16 (m, 1 H), 1.18 (s, 3 H), 1.21 (d, J=4.52 Hz, 2 H), 1.26 (br. s., 2 H), 1.28 (br. s., 1 H), 1.32 - 1.43 (m, 2 H), 1.43 - 1.53 (m, 2 H), 1.53 - 1.61 (m, 2 H), 1.63 (d, J=4.27 Hz, 1 H), 1.71 (d, J=6.02 Hz, 1 H), 1.74 - 1.82 (m, 2 H), 1.82 - 1.96 (m, 2 H), 2.01 (dd, J=7.91, 3.64 Hz, 1 H), 2.03 - 2.13 (m, 1 H), 2.87 (dd, J=13.68, 3.89 Hz, 1 H), 3.33 - 3.46 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 5.31 (dd, J=6.15, 1.63 Hz, 1 H), 5.36 (t, J=3.39 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.94 (d, J=8.53 Hz, 2 H).
実施例12: (1S,2R,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bS)-10-(4-カルボキシフェニル)-1,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,12,12a,12b,13,14b-オクタデカヒドロピセン-4a-カルボン酸
以下のとおり、中間体A6の鹸化を行った:ジオキサン(1 mL)およびメタノール(0.5 mL)の混合液中の(1S,2R,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bS)-10-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-1,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,12,12a,12b,13,14b-オクタデカヒドロピセン-4a-カルボン酸(中間体A6)(20 mg, 0.035 mmol)の溶液に、NaOH(0.5 mL, 0.5 mmol)の1N溶液を加えた。該混合液を、2時間、65℃まで昇温させた。該粗生成物を、プレパラティブHPLC(YMC Combiprep ODS 30X50 mm S5 column)(MeOH/水/TFAのグラジエント混合液で溶出)によりさらに精製した。目的の画分を合わせて、エバポレートし、表題の化合物を得た(12 mg, 61%)。
表題の化合物を、上記の鹸化メソッドに従って、出発物質として(4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bS)-10-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-2,2,6a,6b,9,9,12a-ヘプタメチル-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,12,12a,12b,13,14b-オクタデカヒドロピセン-4a-カルボン酸(中間体B6)を用いて、製造した(76%)。 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.91 (d, 3 H), 0.93 (s, 3 H), 0.95 - 1.00 (m, 10 H), 1.14 (s, 3 H), 1.17 (s, 3 H), 1.27 - 1.57 (m, 7 H), 1.57 - 1.73 (m, 6 H), 1.79 (d, J=16.31 Hz, 2 H), 1.88 - 2.11 (m, 5 H), 2.15 (dd, J=17.07, 6.27 Hz, 1 H), 2.24 (d, J=11.29 Hz, 1 H), 5.30 (t, J=3.39 Hz, 1 H), 5.33 (dd, J=6.27, 1.76 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.93 (d, J=8.53 Hz, 2 H). 中間体21について - 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.91 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H), 0.98 (d, J=2.01 Hz, 6 H), 1.12 (s, 3 H), 1.16 (d, J=13.80 Hz, 2 H), 1.21 (s, 3 H), 1.31 (d, J=10.79 Hz, 2 H), 1.35 - 1.49 (m, 3 H), 1.49 - 1.67 (m, 5 H), 1.67 - 1.82 (m, 5 H), 1.82 - 1.98 (m, 2 H), 1.98 - 2.06 (m, 2 H), 2.07 - 2.18 (m, 1 H), 2.89 (dd, J=13.68, 3.64 Hz, 1 H), 5.25 - 5.38 (m, 2 H), 7.24 (d, J=8.03 Hz, 2 H), 7.93 (d, J=8.28 Hz, 2 H).
・「μM」はマイクロモルを意味する。
・「mL」はミリリットルを意味する。
・「μl」はマイクロリットルを意味する。
・「mg」ミリグラムを意味する。
・「μg」はマイクログラムを意味する。
HIV 細胞培養アッセイ - MT-2細胞および293T細胞を、NIH AIDS Research and Reference Reagent Programから得た。MT-2細胞を、10%の熱非働化ウシ胎仔血清、100 μg/mlのペニシリンGおよび最大 100ユニット/mlのストレプトマイシンを補充したRPMI 1640培地中に播種した。該293T細胞を、10%の熱非働化ウシ胎仔血清(FBS)、100ユニット/mlのペニシリンGおよび100 μg/mlのストレプトマイシンを補充したDMEM培地中に播種した。NL4-3のプロウイルスDNAクローンを、NIH AIDS Research and Reference Reagent Programから得た。リコンビナントNL4-3ウイルス(その中のNL4-3からのnef遺伝子部分がウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子と置換されている)を対照ウイルスとして用いた。さらに、残基(residue)Gag P373をP373Sに変換した。簡単に述べると、該リコンビナントウイルスを、NL4-3の改変プロウイルスクローンのトランスフェクションにより調製した。トランスフェクションは、293T細胞において、インビトロジェン(Carlsbad, CA)からのLipofectAMINE PLUSを用い、メーカーの指示書に従って実施した。該ウイルスを、MT-2細胞においてマーカーとしてルシフェラーゼ酵素活性を用いて、力価評価した。ルシフェラーゼを、プロメガ(Madison, WI)からのDual Luciferase キットを用い、メーカーの指示を改変して、定量した。希釈したPassive Lysis 溶液を、再懸濁したルシフェラーゼアッセイ試薬および再懸濁したStop & Glo 基質(2:1:1 比)と予め混合させた。アッセイプレート上の各ウェル(吸引済み)に50 μLの該混合液を加え、Wallac TriLux(Perkin-Elmer)にてルシフェラーゼ活性を直ちに測定した。リコンビナントウイルスについての阻害剤の抗ウイルス活性を、連続希釈した阻害剤の存在下でNLRlucリコンビナントに4-5日間感染させた細胞におけるルシフェラーゼ活性を測定することによって、定量化した。化合物のEC50データを表2に示す。表1は、表2のデータのキーである。
Claims (22)
- 式Iの化合物:
R1は、イソプロペニルまたはイソプロピルであり;
JおよびEは、-Hまたは-CH3であり;
二重結合が存在する場合、Eは存在せず;
Xは、Aで置換されたフェニルまたはヘテロアリール環であり、ここで、Aは-H、-ハロ、-ヒドロキシル、-C1-6アルキル、-C1-6アルコキシ、-C1-6ハロアルキル、-NR2R2、-COOR2、-C(O)NR2R2、-C(O)NR2SO2R3、-SO2NR2R2、-NR2SO2R2、-SO2NR2R2、-C1-6シクロアルキル-COOR2、-C1-6アルケニル-COOR2、-C1-6アルキニル-COOR2、-C1-6アルキル-COOR2、-NHC(O)(CH2)n-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-テトラゾール、および-二環式ヘテロアリール-COOR2の群から選択される少なくとも1つの要素であり、ここで、R2はH、-C1-6アルキル、もしくは置換-C1-6アルキルであり、R3はC1-6アルキルであり、さらに、n=1-6であり;
Yは、-COOR2、-C(O)NR2R2、-C(O)NR2SO2R3、-C(O)NR2SO2NR2R2、-NR2SO2R2、-SO2NR2R2、-C1-6シクロアルキル-COOR2、-C1-6アルケニル-COOR2、-C1-6アルキニル-COOR2、-C1-6アルキル-COOR2、-NHC(O)(CH2)n-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-テトラゾール、-CONHOH、-二環式ヘテロアリール-COOR2、および-B(OH)2の群から選択され、ここで、n=1-6であり;そして、
Zは、-COOH、-COOR4および-CH2OHの群から選択され、ここで、R4はC1-6アルキルもしくはC1-6アルキルフェニルである]
の群から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 該化合物が式Iを有する、請求項1に記載の化合物。
- 該化合物が式IIを有する、請求項1に記載の化合物。
- Xがフェニル環である、請求項2に記載の化合物。
- Xが5または6-員ヘテロアリール環である、請求項2に記載の化合物。
- Aが、-H、-OH、-ハロ、-C1-3アルキル、および-C1-3アルコキシの群から選択される少なくとも1つの要素であり、ここで、-ハロは-Cl、-Fおよび-Brの群から選択される、請求項4に記載の化合物。
- Yが-COOHである、請求項6に記載の化合物。
- Aが、-H、-ハロ、-OH、-C1-3アルキルおよび-C1-3アルコキシの群から選択される、少なくとも1つの要素である、請求項8に記載の化合物。
- Aが、-H、-フルオロ、-クロロ、-OH、-メチルおよび-メトキシの群から選択される、少なくとも1つの要素である、請求項9に記載の化合物。
- Xが、チオフェン、ピラゾール、イソオキサゾール、およびオキサジアゾール基の群から選択される、請求項14に記載の化合物。
- Xがチオフェン、ピラゾールまたはイソオキサゾールである、請求項15に記載の化合物。
- Xが、ピリジルおよびピリミジン環の群から選択される6-員ヘテロアリール環である、請求項5に記載の化合物。
- 抗ウイルス有効量の請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物のうちの1つ以上を、1つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤、もしくは希釈剤と一緒に含有する、HIVによる感染症を処置するための医薬組成物。
- さらに、
(a)AIDS抗ウイルス薬;
(b)抗感染症薬;
(c)免疫調節薬;および、
(d)別のHIVエントリー阻害剤
からなる群から選択される、抗ウイルス有効量の1つ以上のAIDS治療薬を含有する、請求項20に記載の医薬組成物。 - 抗ウイルス有効量の請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物のうちの1つ以上、ならびに、
(a)AIDS抗ウイルス薬;
(b)抗感染症薬;
(c)免疫調節薬;および、
(d)別のHIVエントリー阻害剤
からなる群から選択される、抗ウイルス有効量の1つ以上のAIDS治療薬を組み合わせて含む、HIVによる感染症を処置するための剤であって、該AIDS治療薬は該請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物より前、同時、または後に投与される、該剤。
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