CN103038245B - 作为hiv成熟抑制剂的c-3经修饰的桦木酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明阐述具有药物及生物作用性质的化合物、其药物组合物及使用方法。具体而言，提供具有独特抗病毒活性的C-3经修饰的桦木酸及结构上相关的其它天然产物衍生物作为HIV成熟抑制剂。这些化合物用于治疗HIV及AIDS。

Description

作为HIV成熟抑制剂的C-3经修饰的桦木酸衍生物
技术领域
本发明涉及用于对抗HIV的新颖化合物，且更具体而言，涉及用作HIV成熟抑制剂的衍生自桦木酸的化合物及结构上相关的其它化合物，及含有它们的药物组合物，以及其制备及使用方法。
背景技术
HIV-1(人免疫缺陷病毒-1)感染仍然是一个主要医学问题，2007年底全世界估计有4500万人感染。HIV及AIDS(获得性免疫缺陷综合征)的病例数目快速上升。2005年，报导约500万例新感染，且310万人死于AIDS。用于治疗HIV的现有药物包括核苷逆转录酶(RT)抑制剂或已批准的单一丸剂组合：齐多夫定(zidovudine)(或AZT或去羟肌苷(didanosine)(或司他夫定(stavudine)(或拉米夫定(lamivudine)(或3TC或扎西他滨(zalcitabine)(或DDC或阿巴卡韦丁二酸盐(abacavir succinate)(或泰诺福韦酯反丁烯二酸盐(Tenofovirdisoproxil fumarate salt)(或恩曲他滨(emtricitabine)(或(含有-3TC加AZT)、(含有阿巴卡韦、拉米夫定及齐多夫定)、(含有阿巴卡韦及拉米夫定)、(含有及非核苷逆转录酶抑制剂：奈韦拉平(nevirapine)(或地拉韦啶(delavirdine)(或及依法韦仑(efavirenz)(或及依曲韦林(etravirine)；及拟肽类蛋白酶抑制剂或已批准制剂：沙奎那韦(saquinavir)、茚地那韦(indinavir)、利托那韦(ritonavir)、那非那韦(nelfinavir)、安普那韦(amprenavir)、洛匹那韦(lopinavir)、(洛匹那韦及利托那韦)、地瑞那韦(darunavir)、阿扎那韦(atazanavir)及替拉那韦(tipranavir)及整合酶抑制剂，诸如雷特格韦(raltegravir)及进入抑制剂，诸如恩夫韦地(enfuvirtide)及马拉维若(maraviroc)
这些药物中的每一种在单独使用时仅能够短暂地限制病毒复制。然而，当组合使用时，这些药物对病毒血症及疾病进展具有深远影响。实际上，最近已记录AIDS患者的死亡率由于广泛应用组合疗法而显著降低。然而，尽管这些结果令人印象深刻，但组合药物疗法最终可能对30%至50%患者无效。药物效能不足、不顺应、组织渗透受限制及某些细胞类型内的药物特异性限制(例如大部分核苷类似物在静止细胞中不能磷酸化)可说明敏感病毒未被完全抑制。此外，当存在亚适药物浓度时，HIV-1的高复制速率及快速周转与频繁引入的突变的组合导致出现抗药性变异体及治疗失败。因此，需要展现特殊抗性模式及有利药物动力学以及安全分布的新颖抗HIV剂以提供更多治疗选择。改善的HIV融合抑制剂及HIV进入复合受体拮抗剂为许多研究人员正在进一步研究的新类别抗HIV剂的两个实例。
HIV附着抑制剂为结合于HIV表面醣蛋白gp120且干扰表面蛋白gp120与宿主细胞受体CD4的相互作用的另一亚类抗病毒化合物。因而，其在HIV生命周期的单一阶段防止HIV附着于人类CD4T细胞且阻断HIV复制。已改良HIV附着抑制剂的性质以尽力获得具有最大效用及效力的化合物作为抗病毒剂。具体地，US7,354,924及US2005/0209246阐述了HIV附着抑制剂。
另一类新兴HIV治疗化合物称为HIV成熟抑制剂。成熟是HIV复制或HIV生命周期中多达10个或10个以上步骤的最后一个，在该步骤中HIV因最终导致衣壳(Capsid，CA)蛋白释放的gag蛋白中的由若干HIV蛋白酶介导的断裂事件而变得具有感染性。成熟抑制剂防止HIV衣壳适当组装及成熟、防止形成保护性外壳、或防止出现于人类细胞中。相反，产生无感染性病毒，从而阻止了随后的HIV感染周期。
现已显示桦木酸的某些衍生物展现作为HIV成熟抑制剂的有效抗HIV活性。举例而言，US7,365,221揭示单酰化桦木醇(betulin)及二氢桦木醇衍生物及其作为抗HIV剂的用途。如'221参考文献中所论述，用某些经取代的酰基(诸如3',3'-二甲基戊二酰基及3',3'-二甲基丁二酰基)使桦木酸(1)发生酯化可产生具有增强活性的衍生物(Kashiwada,Y.等人，J.Med.Chem.39:1016-1017(1996))。美国专利5,679,828中亦描述作为有效抗HIV剂的酰化桦木酸及二氢桦木酸衍生物。用丁二酸使桦木醇的3位碳发生酯化亦产生能够抑制HIV-1活性的化合物(Pokrovskii,A.G.等人，Gos.Nauchnyi TsentrVirusol.Biotekhnol.“Vector”9:485-491(2001))。
提及用衍生自桦木酸的化合物治疗HIV感染的其它参考文献包括US2005/0239748及US2008/0207573。
已在研发中的一种HIV成熟化合物已作为贝韦立马(Bevirimat)或PA-457得到鉴定，其化学式为C36H56O6且IUPAC名为3β-(3-羧基-3-甲基-丁酰氧基)羽扇-20(29)-烯-28-酸(3β-(3-carboxy-3-methyl-butanoyloxy)lup-20(29)-en-28-oic acid)。
本文亦参考Bristol-Myers Squibb于2010年6月4日申请的名为“C-28AMIDES OF MODIFIED C-3 BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIVMATURATION INHIBITORS”且指定为U.S.第61/351,332号的临时申请。
本领域现在需要用作HIV成熟抑制剂的新颖化合物以及含有这些化合物的新颖药物组合物。
发明内容
本发明提供以下式I、式II及式III的化合物，包括其药学上可接受的盐、其药物制剂及其在罹患或易感染诸如HIV的病毒的患者中的用途。式I至式III的化合物为有效抗病毒剂，尤其作为HIV抑制剂。其用于治疗HIV及AIDS。
本发明的一个实施方案涉及一种化合物，包括其药学上可接受的盐，选自：
式I化合物
式I
式II化合物
式II
式III化合物
式III
其中R1为异丙烯基或异丙基；
J及E为-H或-CH3；
当存在双键时，E不存在；
X为经A取代的苯基或杂芳基环，其中A为至少一个选自下组的成员：-H、-卤素、-羟基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷基、-NR2R2、-COOR2、-C(O)NR2R2、-C(O)NR2SO2R3、-SO2NR2R2、-NR2SO2R2、-SO2NR2R2、-C1-6环烷基-COOR2、-C1-6烯基-COOR2、-C1-6炔基-COOR2、-C1-6烷基-COOR2、-NHC(O)(CH2)n-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-四唑基及-二环杂芳基-COOR2，其中R2为H、-C1-6烷基或经取代的-C1-6烷基，且其中R3为C1-6烷基且此外其中n=1至6；
Y选自：-COOR2、-C(O)NR2R2、-C(O)NR2SO2R3、-C(O)NR2SO2NR2R2、-NR2SO2R2、-SO2NR2R2、-C1-6环烷基-COOR2、-C1-6烯基-COOR2、-C1-6炔基-COOR2、-C1-6烷基-COOR2、-NHC(O)(CH2)n-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-四唑基、-CONHOH、-二环杂芳基-COOR2及-B(OH)2，其中n=1至6；且
Z选自-COOH、-COOR4及-CH2OH，其中R4为C1-6烷基或C1-6烷基苯基。
在另一实施方案中，提供一种治疗感染病毒的哺乳动物的方法，尤其是其中该病毒为HIV时，该方法包含向该哺乳动物给予抗病毒有效量的选自以上式I化合物、式II化合物、式III化合物的化合物及一或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。式I化合物、式II化合物和/或式III化合物可任选与抗病毒有效量的选自以下的另一AIDS治疗剂组合给药：(a)AIDS抗病毒剂；(b)抗感染剂；(c)免疫调节剂；及(d)其它HIV进入抑制剂。
本发明的另一实施方案为一种药物组合物，其包含抗病毒有效量的选自式I化合物、式II化合物及式III化合物的化合物及一或多种药学上可接受的载体、赋形剂及稀释剂；且任选与抗病毒有效量的选自以下的AIDS治疗剂组合：(a)AIDS抗病毒剂；(b)抗感染剂；(c)免疫调节剂；及(d)其它HIV进入抑制剂。
在本发明的另一实施方案中，提供一或多种制造式I化合物、式II化合物及式III化合物的方法。
本发明涉及这些以及下文所述的其它重要目标。
具体实施方式
由于本发明化合物可能具有不对称中心且因此以非对映异构体与对映异构体的混合物形式存在，因此除其混合物以外，本发明亦包括式I化合物、式II化合物、式III化合物的单独非对映异构形式及对映异构形式。
术语“C-3”及“C-28”是指三萜核心的某些位置，如根据IUPAC规则加以编号(下文关于示例性三萜桦木醇来描述位置)：
当方案及一般方法描述中提及化合物系列时，维持相同编号。
定义
除非在本申请中另有说明，否则一或多个以下术语可用于本文中且应具有以下含义：
“H”是指氢，包括其同位素，诸如氘。
如本文及权利要求中所使用的术语“C1-6烷基”(除非另外规定)是指直链或支链烷基，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
“C1-C4氟烷基”是指经F取代的C1-C4烷基，其中至少一个H原子被F原子取代，且各H原子可独立地被F原子取代；
“卤素”是指氯、溴、碘或氟。
“芳基”或“Ar”基团是指具有完全共轭的π电子***的全碳单环或稠环多环(亦即共享一对相邻碳原子的环)基团。芳基的实例为但不限于苯基、萘基及蒽基。芳基可经取代或未经取代。取代时，取代基优选为选自以下中的一个或多个：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂族环基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂脂族环基氧基、硫羟基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂脂族环基氧基、氰基、卤素、硝基、羰基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰氨基、三卤代甲基、脲基、氨基及-NRxRy(其中Rx及Ry独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、羰基、C-羧基、磺酰基、三卤代甲基)，及组合而成的5或6元杂脂族环。
如本文所使用，“杂芳基”是指环中具有一或多个选自氮、氧及硫的原子且另外具有完全共轭的π电子***的单环或稠环(亦即共享一对相邻原子的环)基团。除非另外指示，否则杂芳基可于杂芳基内的碳或氮原子处连接。应注意，如本领域已知，若母体杂芳基的N-氧化物在化学上可行，则术语杂芳基意欲涵盖该N-氧化物。杂芳基的实例为但不限于呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、***基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡咯基、吡喃基、四氢吡喃基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、咔唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吡嗪基、二嗪基、吡嗪、三嗪基、四嗪基及四唑基。取代时，取代基优选为选自以下中的一个或多个：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂族环基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂脂族环基氧基、硫代烷氧基、硫羟基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂脂族环基氧基、氰基、卤素、硝基、羰基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰氨基、三卤代甲基、脲基、氨基及-NRxRy，其中Rx及Ry如上文所定义。
如本文所使用，“杂脂族环”基团是指环中具有一或多个选自氮、氧及硫的原子的单环或稠环基团。各环选自提供稳定键排列的环且不意欲涵盖不存在的***。所述环亦可具有一或多个双键。然而，所述环不具有完全共轭的π电子***。杂脂族环基的实例为但不限于氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑啉基、噻唑烷基、3-吡咯烷-1-基、吗啉基、硫吗啉基及四氢吡喃基。取代时，取代基优选为选自以下中的一个或多个：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂族环基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂脂族环基氧基、硫羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂脂族环基氧基、氰基、卤素、硝基、羰基、硫代羰基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-酰氨基、C-硫代酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰氨基、三卤代甲磺酰氨基、三卤代甲磺酰基、甲硅烷基、脒基、胍基、脲基、膦酰基、氨基及-NRxRy，其中Rx及Ry如上文所定义。
“烷基”是指饱和脂族烃，包括直链及支链基团。烷基优选具有1至20个碳原子(每当本文陈述数值范围(例如“1至20”)时，其是指该基团(在此情况下为烷基)可含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，至多且包括20个碳原子)。其更优选为具有1至10个碳原子的中等大小烷基。其最优选为具有1至4个碳原子的低级烷基。烷基可经取代或未经取代。取代时，取代基优选为独立选自以下的一个或多个：三卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂族环基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂脂族环基氧基、硫羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂脂族环基氧基、氰基、卤素、硝基、羰基、硫羰基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-酰氨基、C-硫代酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰氨基、三卤代甲磺酰氨基、三卤代甲磺酰基，及组合而成的5或6元杂脂族环。
“环烷基”是指其中一或多个环不具有完全共轭的π电子***的全碳单环或稠环(亦即共享一对相邻碳原子的环)基团。环烷基的实例为但不限于环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己烯、环庚烷、环庚烯及金刚烷。环烷基可经取代或未经取代。取代时，取代基优选为独立选自以下的一个或多个：烷基、芳基、杂芳基、杂脂族环基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂脂族环基氧基、硫羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂脂族环基氧基、氰基、卤素、硝基、羰基、硫羰基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-酰氨基、C-硫代酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰氨基、三卤代甲磺酰氨基、三卤代甲磺酰基、甲硅烷基、脒基、胍基、脲基、膦酰基、氨基及-NRxRy，其中Rx及Ry如上文所定义。
如本文所定义，“烯基”是指具有至少两个碳原子及至少一个碳碳双键的烷基。
如本文所定义，“炔基”是指具有至少两个碳原子及至少一个碳碳三键的烷基。
“羟基”是指-OH基团。
如本文所定义，“烷氧基”是指-O-烷基及-O-环烷基。
如本文所定义，“芳氧基”是指-O-芳基及-O-杂芳基。
“杂芳氧基”是指杂芳基-O-基团，其中杂芳基如本文所定义。
“杂脂族环基氧基”是指杂脂族环-O-基团，其中杂脂族环如本文所定义。
“硫羟基”是指-SH基团。
如本文所定义，“硫代烷氧基”是指-S-烷基及-S-环烷基。
如本文所定义，“硫代芳氧基”是指-S-芳基。
“硫代杂芳氧基”是指杂芳基-S-基团，其中杂芳基如本文所定义。
“硫代杂脂族环基氧基”是指杂脂族环-S-基团，其中杂脂族环如本文所定义。
“羰基”是指-C(=O)-R"基团，其中R"选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基(经由环碳键合)及杂脂族环基(经由环碳键合)，各自如本文所定义。
“醛”基是指R"为氢的羰基。
“硫代羰基”是指-C(=S)-R"基团，其中R"如本文所定义。
“酮基”是指-CC(＝O)C-基团，其中处于C=O任一侧或两侧的碳可以为烷基、环烷基、芳基或者杂芳基或杂脂族环基的碳。
“三卤代甲烷羰基”是指Z3CC(=O)-基团，其中该Z为卤素。
“C-羧基”是指-C(=O)O-R"基团，其中R"如本文所定义。
“O-羧基”是指R"C(-O)O-基团，其中R"如本文所定义。
“羧酸”基团是指C-羧基，其中R"为氢。
“三卤代甲基”是指-CZ3基团，其中Z为如本文所定义的卤素基团。
“三卤代甲磺酰基”是指Z3CS(=O)2-基团，其中Z如上文所定义。
“三卤代甲磺酰氨基”是指Z3CS(=O)2NRx-基团，其中Z如上文所定义，且Rx为H或(C1-6)烷基。
“亚磺酰基”是指-S(=O)-R"基团，其中R"为(C1-6)烷基。
“磺酰基”是指-S(=O)2R"基团，其中R"为(C1-6)烷基。
“S-磺酰氨基”是指-S(=O)2NRXRY，其中RX及RY独立地为H或(C1-6)烷基。
“N-磺酰氨基”是指R"S(=O)2NRX-基团，其中RX为H或(C1-6)烷基。
“O-氨甲酰基”是指-OC(=O)NRxRy基团，其中RX及RY独立地为H或(C1-6)烷基。
“N-氨甲酰基”是指RxOC(=O)NRy基团，其中Rx及Ry独立地为H或(C1-6)烷基。
“O-硫代氨甲酰基”是指-OC(=S)NRxRy基团，其中Rx及Ry独立地为H或(C1-6)烷基。
“N-硫代氨甲酰基”是指RxOC(=S)NRy-基团，其中Rx及Ry独立地为H或(C1-6)烷基。
“氨基”是指-NH2基团。
“C-酰氨基”是指-C(=O)NRxRy基团，其中Rx及Ry独立地为H或(C1-6)烷基。
“C-硫代酰氨基”是指-C(=S)NRxRy基团，其中Rx及Ry独立地为H或(C1-6)烷基。
“N-酰氨基”是指RxC(=O)NRy-基团，其中Rx及Ry独立地为H或(C1-6)烷基。
“脲基”是指-NRxC(=O)NRyRy2基团，其中Rx、Ry及Ry2独立地为H或(C1-6)烷基。
“胍基”是指-RxNC(=N)NRyRy2基团，其中Rx、Ry及Ry2独立地为H或(C1-6)烷基。
“脒基”是指RxRyNC(=N)-基团，其中Rx及Ry独立地为H或(C1-6)烷基。
“氰基”是指-CN基团。
“甲硅烷基”是指-Si(R")3，其中R"为(C1-6)烷基或苯基。
“膦酰基”是指P(=O)(ORx)2，其中Rx为(C1-6)烷基。
“肼基”是指-NRxNRyRy2基团，其中Rx、Ry及Ry2独立地为H或(C1-6)烷基。
“4、5或6元环环状N-内酰胺”基团是指
任何两个相邻R基团可组合形成稠合至最初带有所述R基团的环的另一芳基、环烷基、杂芳基或杂环。
本领域已知杂芳基***中的氮原子可“参与杂芳基环双键”，且这是指包含5元环杂芳基的两个互变异构结构中的双键形式。由此指示氮是否可经取代，如本领域的化学工作者所充分了解的那样。本发明的揭示内容及权利要求是基于已知的一般化学键合原理。应了解，权利要求不涵盖基于文献已知不稳定或不能存在的结构。
本文所揭示的化合物的药学上可接受的盐及前药处于本发明的范畴内。如本文及权利要求中所使用的术语“药学上可接受的盐”意欲包括无毒碱加成盐。适合盐包括衍生自有机酸及无机酸的盐，诸如(但不限于)盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、亚磺酸、柠檬酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、山梨酸、乌头酸、水杨酸、邻苯二甲酸等。如本文所使用的术语“药学上可接受的盐”亦意欲包括酸性基团(诸如羧酸根)与抗衡离子形成的盐，诸如铵盐、碱金属盐(尤其钠或钾)、碱土金属盐(尤其钙或镁)；及与诸如低级烷基胺(甲胺、乙胺、环己胺等)的适合有机碱形成的盐；或与经取代的低级烷基胺(例如经羟基取代的烷基胺，诸如二乙醇胺、三乙醇胺或三(羟甲基)氨基甲烷)形成的盐；或与诸如哌啶或吗啉的碱形成的盐。
如上所述，本发明化合物亦包括“前药”。如本文所使用的术语“前药”涵盖术语“前药酯”及术语“前药醚”。如本文所采用的术语“前药酯”包括采用本领域技术人员已知的操作，通过使式I化合物的一或多个羟基与经烷基、烷氧基或芳基取代的酰化剂或磷酸化剂反应以产生乙酸酯、特戊酸酯、甲基碳酸酯、苯甲酸酯、氨基酸酯、磷酸酯、半酸酯(诸如丙二酸酯、丁二酸酯或戊二酸酯)等而形成的酯及碳酸酯。在某些实施方案中，氨基酸酯可能尤其优选。
所述前药酯的实例包括：
术语“前药醚”包括磷酸酯缩醛及O-葡糖糖苷。所述前药醚的代表性实例包括：
如上文所述，本发明涉及一种化合物，包括其药学上可接受的盐，选自：
式I化合物
式I
式II化合物
式II
式III化合物
式III
其中R1为异丙烯基或异丙基；
J及E为-H或-CH3；
当存在双键时，E不存在；
X为经A取代的苯基或杂芳基环，其中A为至少一个选自下组的成员：-H、-卤素、-羟基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷基、-NR2R2、-COOR2、-C(O)NR2R2、-C(O)NR2SO2R3、-SO2NR2R2、-NR2SO2R2、-SO2NR2R2、-C1-6环烷基-COOR2、-C1-6烯基-COOR2、-C1-6炔基-COOR2、-C1-6烷基-COOR2、-NHC(O)(CH2)n-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-四唑基及-二环杂芳基-COOR2，其中R2为H、-C1-6烷基或经取代的-C1-6烷基，且其中R3为C1-6烷基且此外其中n=1至6；
Y选自：-COOR2、-C(O)NR2R2、-C(O)NR2SO2R3、-C(O)NR2SO2NR2R2、-NR2SO2R2、-SO2NR2R2、-C1-6环烷基-COOR2、-C1-6烯基-COOR2、-C1-6炔基-COOR2、-C1-6烷基-COOR2、-NHC(O)(CH2)n-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-四唑基、-CONHOH、-二环杂芳基-COOR2及-B(OH)2，其中n=1至6；且
Z选自-COOH、-COOR4及-CH2OH，其中R4为C1-6烷基或C1-6烷基苯基。
更优选化合物包括式I所涵盖的化合物。在这些化合物中，X为苯基环的化合物甚至更优选。A为至少一个选自-H、-OH、-卤素、-C1-3烷基及-C1-3烷氧基的成员的式I化合物亦优选，其中-卤素选自-Cl、-F及-Br。Y为-COOH的式I化合物亦优选。
在另一优选实施方案中，提供一种下式Ia的化合物，其中X为苯基环且Y为处于对位的-COOH：
在此实施方案中，A为至少一个选自-H、-卤素、-OH、-C1-3烷基及-C1-3烷氧基的成员亦优选。A为至少一个选自-H、-氟、-氯、-OH、甲基及甲氧基的成员尤其优选。
优选作为本发明的一部分的衍生自式I的其它化合物包括：
在上述化合物中，以下化合物尤其优选：
X为5或6元杂芳基环的式I化合物作为本发明的一部分亦优选。具体地，X为具有以下结构的5元杂芳基环的式I化合物尤其优选：
其中U、V及W各自选自C、N、O及S，其限制条件为U、V及W中的至少一者不为C。在这些化合物中，X选自噻吩、吡唑、异噁唑及噁二唑基的化合物尤其优选。X为选自吡啶基及嘧啶环的6元杂芳基环的式I化合物亦优选。
优选作为本发明的一部分的衍生自式I的其它化合物(其中X为5或6元杂芳基环)包括：
本发明的其它优选化合物包括如上文所述的式II所涵盖的化合物。在这些化合物中，X为苯基且Y为处于对位的-COOH(且A如先前所述)的式IIa化合物尤其优选：
式IIa
其它优选式II化合物包括：
根据所有上述各种实施方案，本发明化合物可以含有本领域技术人员可利用的药学上可接受的无毒载体、赋形剂及稀释剂的剂量单位制剂的形式经口、肠胃外(包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注技术)、通过吸入喷雾或经直肠及以其它方式给药。亦可包括一或多种辅料。
因而，根据本发明，进一步提供一种用于治疗病毒感染(诸如HIV感染及AIDS)的治疗方法及药物组合物。该治疗包括向需要该治疗的患者给予药物组合物，该药物组合物含有抗病毒有效量的一或多种式I、式II和/或式III化合物以及一或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。如本文所使用的术语“抗病毒有效量”是指组合物及方法的各活性组分的总量足以显示有意义的患者益处，亦即以抑制HIV感染为特征的抑制、改善或治愈急性病状。当应用于单独给予的单独活性成分时，该术语是指单独该成分。当应用于组合时，该术语是指产生治疗效应的活性成分的组合量，无论是组合给药、连续给药或是同时给药。如本文及权利要求中所使用的术语“治疗”是指预防、改善或治愈与HIV感染相关的疾病。
本发明的药物组合物可呈可经口给药的悬浮液或片剂形式；以及经鼻喷雾、无菌可注射制剂，例如呈无菌可注射水溶液或油性悬浮液或栓剂形式。药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂可用于药物组合物中，且其为药物制备技术中可利用的。
当以悬浮液形式经口给药时，这些组合物根据药物配制技术中通常已知的技术来制备，且可含有用于赋予体积的微晶纤维素、作为悬浮剂的海藻酸或海藻酸钠、作为粘度增强剂的甲基纤维素及本领域已知的甜味剂/调味剂。作为立即释放片剂，这些组合物可含有微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁及乳糖和/或本领域已知的其它赋形剂、粘合剂、增容剂、崩解剂、稀释剂及润滑剂。
可使用适合的无毒、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂，诸如甘露糖醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液(Ringer's solution)或等张氯化钠溶液或适合的分散剂或湿润剂及悬浮剂，诸如无菌无刺激性不挥发性油，包括合成甘油一酯或甘油二酯，及脂肪酸，包括油酸，根据已知技术来配制可注射溶液或悬浮液。
本文所述的化合物可以每公斤体重约1至100毫克的剂量范围以分次给药形式经口给予人类，通常为期较长时段，诸如数天、数周、数月或甚至数年。一个优选剂量范围为每公斤体重约1至10毫克，经口分次给药。另一优选剂量范围为每公斤体重约1至20毫克，分次给药。然而，应了解，用于任何特定患者的特定剂量及给药频率均可改变，且将视各种因素而定，包括所用特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性及作用时长、年龄、体重、一般健康情况、性别、饮食、给药模式及时间、***速率、药物组合、特定病状的严重程度及经受治疗的主体。
本文亦涵盖本文所述的式I、式II和/或式III化合物与一或多种用于治疗AIDS的其它药剂的组合。举例而言，不论是在暴露前和/或暴露后的时段，本发明化合物可与有效量的诸如以下非限制性表格中的AIDS抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染剂或疫苗组合而有效地给药：
抗病毒剂
此外，本文所述的本发明化合物可与HIV进入抑制剂组合使用。所述HIV进入抑制剂的实例论述于以下文献中：DRUGS OF THE FUTURE1999,24(12)，第1355至1362页；CELL，第9卷，第243至246页，1999年10月29日；及DRUG DISCOVERY TODAY，第5卷，第5期，2000年5月，第183至194页；及Inhibitors of the entry of HIV into host cells.Meanwell,Nicholas A.;Kadow，John F.Current Opinion in Drug Discovery & Development(2003),6(4),451-461。具体而言，所述化合物可与附着抑制剂、融合抑制剂及以CCR5或CXCR4复合受体为目标的趋化因子受体拮抗剂组合利用。US7,354,924及US2005/0209246中亦阐述HIV附着抑制剂。
应了解，本发明的化合物与AIDS抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染剂、HIV进入抑制剂或疫苗的组合的范畴不限于上表中的清单，而是原则上包括与用于治疗AIDS的任何药物组合物的任何组合。
优选组合为用本发明化合物及HIV蛋白酶抑制剂和/或非核苷HIV逆转录酶抑制剂同时或交替治疗。该组合中任选存在的第四组分为核苷HIV逆转录酶抑制剂，诸如AZT、3TC、ddC或ddI。优选HIV蛋白酶抑制剂为(活性成分阿扎那韦)。通常给予300至600mg的剂量，每天一次。此抑制剂可与低剂量利托那韦(50至500mg)一起共同给药。另一优选HIV蛋白酶抑制剂为另一有用的HIV蛋白酶抑制剂为茚地那韦，其为N-(2(R)-羟基-1-(S)-二氢茚基)-2(R)-苯基甲基-4-(S)-羟基-5-(1-(4-(3-吡啶基-甲基)-2(S)-N'-(叔丁基甲酰氨基)-哌嗪基))-戊烷酰胺乙醇化物的硫酸盐，且根据U.S.5,413,999合成。茚地那韦一般以800mg的剂量给药，每天三次。其它优选蛋白酶抑制剂为那非那韦及利托那韦。另一优选HIV蛋白酶抑制剂为沙奎那韦，其系以600或1200mg的剂量给药，每天三次。优选非核苷HIV逆转录酶抑制剂包括依法韦仑。这些组合可能对限制HIV传播及感染程度具有出乎意料的作用。优选组合包括含有以下的组合：(1)茚地那韦与依法韦仑，及任选的AZT和/或3TC和/或ddI和/或ddC；(2)茚地那韦，及AZT和/或ddI和/或ddC和/或3TC中的任一者，尤其茚地那韦及AZT及3TC；(3)司他夫定及3TC和/或齐多夫定；(4)泰诺福韦酯反丁烯二酸盐及恩曲他滨。
在所述组合中，本发明化合物及其它活性剂可分别或联合给药。此外，给予一种成分可在给予其它药剂之前、同时或之后进行。
一般化学反应(合成方法)
本发明包含式I、式II及式III的化合物、其药物制剂及其在罹患或易受HIV感染的患者中的用途。式I、式II及式III的化合物包括其药学上可接受的盐。用于构筑式I、式II及式III化合物的一般操作及用于其合成的中间体描述于以下方案中(在缩写之后)。
缩写
在本发明的说明书及实例中可使用一或多个以下缩写，其中大部分为本领域技术人员所熟知的常规缩写：
h                =       小时
min              =       分钟
rt               =       室温
mol              =       摩尔
mmol             =       毫摩尔
g                =       克
mg               =       毫克
mL               =       毫升
TFA              =       三氟乙酸
DCE              =       1,2-二氯乙烷
DMAP             =       4-二甲基氨基吡啶
DMF              =       N，N-二甲基甲酰胺
KHMDS            =       六甲基二硅氨基钾
TMS              =       三甲基甲硅烷基
DCM              =       二氯甲烷
MeOH             =       甲醇
THF              =       四氢呋喃
EtOAc            =       乙酸乙酯
DME              =       二甲氧基乙烷
TLC              =       薄层色谱
DMSO             =       二甲亚砜
PCC              =       氯铬酸吡锭
ATM              =       大气压
HOAc             =       乙酸
TBAF             =       四丁基氟化铵
TBDPSCl          =       叔丁基二苯基氯硅烷
Hex              =       己烷
制备式I、式II及式III化合物的一般化学反应方案：
式I及式II化合物可通过以下方案中所述的化学反应由市售(Aldrich、其它)桦木酸和/或桦木醇制备。
一般反应方案如下所阐述：
方案1
可用适合保护基来保护处于C-28位置的羧酸。标准氧化(亦即PCC、戴斯-马丁(Dess-Martin)、斯文(Swern)氧化剂)产生C-3酮，接着使用本领域技术人员可利用的方法转化成三氟甲磺酸酯。与硼酸或锡烷在钯催化下进行交叉偶联(标准苏楚基偶联(Suzuki coupling)或Stille偶联(Stille coupling))，接着脱去羧酸的保护基，得到C-3经修饰的桦木酸衍生物。可通过获取具有C-28酸的式I化合物并逐步氢化或一步氢化分子中所存在的双键来制备衍生自桦木酸的式II化合物，如方案2中所示。
方案2
方案3
可以桦木醇替代桦木酸作为起始物以类似方式制备式I化合物(其中Z=-CH2OH)，如下：可用适合羟基保护基保护处于桦木醇的C-28位置的羟基。标准氧化(亦即PCC、戴斯-马丁)产生C-3酮，接着使用本领域技术人员可利用的方法转化成三氟甲磺酸酯。与硼酸或锡烷在钯催化下进行交叉偶联(标准苏楚基偶联或Stille偶联)，接着脱去羧酸的保护基，得到C-3经修饰桦木醇衍生物。可通过获取具有C-28羟基的式I化合物且逐步氢化或一步氢化分子中所存在的双键来制备衍生自桦木醇的式II化合物，如方案4中所示。
方案4
方案5
可通过将羧酸转化成酸氯化物接着添加胺进一步得到在核心的C-3位置的取代基中含有羧酸的一些式I化合物。脱去C-28酸或羧酸的保护基产生最终化合物。
可应用相同合成方法，使用熊果酸(ursolic acid)、齐墩果酸(oleanoic acid)或模绕酮酸(moronic acid)(在此情况下不必氧化，因为已存在C-3酮)替代桦木酸或桦木醇作为起始物质来制备式III化合物，例如，如以下方案中所示：
方案6
实施例
以下实施例说明如上文大体描述的式I、式II及式III化合物的典型合成。这些实施例仅为示例性的且不意欲以任何方式限制本发明。试剂及起始物质容易为本领域技术人员所获得。
化学反应
典型操作及所选实施例的表征：
除非另外说明，否则直接使用如自商业来源所获得的溶剂及试剂，且反应在氮气气氛下进行。在硅胶60(0.040至0.063粒径；EM Science供应)上进行快速色谱。在Bruker DRX-500f上于500MHz下(或Bruker AV400MHz、Bruker DPX-300B或Varian Gemini300，300MHz，如所述)记录1H NMR光谱。化学位移以相对于δTMS=0的δ标度(ppm)报导。对于以下溶剂中的残余质子，使用以下内标：CDCl3(δH7.26)、CD3OD(δH3.30)、乙酸-d4(乙酸d4)(δH11.6、2.07)、DMSO混合物或DMSO-D6_CDCl3(δH2.50及8.25)(比率为75%:25%)，及DMSO-D6(δH2.50)。采用标准首字母缩写词描述多重性模式：s(单峰)、br.s(宽单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、b(宽)、app(表观)。偶联常数(J)以赫兹表示。所有液相色谱(LC)数据均在使用SPD-10AV UV-Vis检测器的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上记录，质谱(MS)数据使用用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式测定。
LC/MS方法
方法1
开始%B=0，最终%B=100，经2分钟梯度
流速=4mL/Min
溶剂A=95%水/5%乙腈/10mM乙酸铵
溶剂B=5%水/95%乙腈/10mM乙酸铵
柱=PHENOMENEX-LUNA3.0×50mm S10
方法2
开始%B=30，最终%B=95，经5分钟梯度
流速=2mL/Min
溶剂A=100%水/10mM乙酸铵
溶剂B=100%乙腈/10mM乙酸铵
柱=Supelco Acentis4.6×50mm2.7μm C18
方法3
开始%B=30，最终%B=95，经6分钟梯度
流速=1.5mL/Min
溶剂A=100%水/10mM乙酸铵
溶剂B=100%乙腈/10mM乙酸铵
柱=Supelco Acentis4.6×50mm2.7μm C18
方法4
开始%B=30，最终%B=95，经6分钟梯度
流速=2mL/Min
溶剂A=100%水/10mM乙酸铵
溶剂B=100%乙腈/10mM乙酸铵
柱=Supelco Acentis4.6×50mm2.7μm C18
方法5
开始%B=0，最终%B=100，经4分钟梯度
流速=4mL/Min
溶剂A=95%水/5%乙腈/10mM乙酸铵
溶剂B=5%水/95%乙腈/10mM乙酸铵
柱=LUNA3.0×50mm S10
方法6
开始%B=10，最终%B=95，经7分钟梯度
流速=2mL/Min
溶剂A=100%水/10mM乙酸铵
溶剂B=100%乙腈
柱=Ascentis C-18,4.6×50mm2.7μm
方法7
开始%B=0，最终%B=100，经2分钟梯度
流速=4mL/Min
溶剂A=95%水/5%甲醇/10mM乙酸铵
溶剂B=5%水/95%甲醇/10mM乙酸铵
柱=PHENOMENEX-LUNA3.0×50mm S10
方法8
开始%B=20，最终%B=95，经12分钟梯度
流速=1mL/Min
溶剂A=100%水/10mM乙酸铵
溶剂B=100%甲醇/10mM乙酸铵
柱=PHENOMENEX-LUNA4.6×150mm5μm C5
方法9
开始%B=70，最终%B=95，经5分钟梯度
流速=1.2mL/Min
溶剂A=100%水/10mM乙酸铵
溶剂B=100%甲醇/10mM乙酸铵
柱=Waters Xbridge4.6×50mm5μm C18
制备化合物：
制备(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,13aR,13bR)-9-羟基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸甲酯
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,13aR,13bR)-9-羟基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸(1g，2.190mmol)于MeOH(5mL)及甲苯(5.00mL)中的溶液中添加(重氮甲基)三甲基硅烷(1.642mL，3.28mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时。TLC指示起始物质已耗尽且形成新产物。在减压下浓缩反应混合物，获得白色固体状期望的产物(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,13aR,13bR)-9-羟基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸甲酯(1g，97%)。1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δppm0.65(s,3H),0.76(s,3H),0.87(d,J＝12.67Hz,6H),0.94(s,3H),0.96-1.63(m,18H),1.65(s,3H),1.72-1.87(m,2H),2.03-2.16(m,2H),2.85-3.09(m,3H),3.60(s,3H),4.26(d,J＝4.58Hz,1H),4.58(s,1H),4.70(d,J＝1.83Hz,1H)。
制备(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-氧代-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸甲酯
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,13aR,13bR)-9-羟基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸甲酯(4g，8.50mmol)于CH2Cl2(100mL)中的溶液中添加PCC(5.50g，25.5mmol)。在室温下搅拌反应混合物15小时。TLC指示起始物质已耗尽且产生新化合物。在减压下浓缩反应混合物，且通过biotage使用乙酸乙酯/己烷(0至20%)纯化残余物，获得白色固体状期望的产物(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-氧代-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸甲酯(4g，100%)。1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δppm0.85(s,3H),0.88(s,3H),0.93(s,3H),0.95(s,3H),0.98(s,3H),1.00-1.64(m,17H),1.65(s,3H),1.73-1.84(m,3H),2.07-2.23(m,2H),2.28-2.39(m,1H),2.39-2.48(m,1H),2.86-3.00(m,1H),3.56-3.63(s,3H),4.58(s,1H),4.71(d,J＝1.83Hz,1H)。
制备(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-9-(三氟甲基磺酰基氧基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸甲酯
在-78℃下向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-氧代-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸甲酯(2g，4.27mmol)及1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(3.05g，8.53mmol)于THF(30mL)中的溶液中缓慢添加KHMDS(0.5M，于甲苯中)(17.07mL，8.53mmol)。在-78℃下搅拌反应混合物1小时。TLC指示起始物质已耗尽且产生一种新化合物。用盐水淬灭反应混合物，且用***萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤且在减压下浓缩。将残余物溶解于甲苯中，且通过biotage使用乙酸乙酯/己烷(0至5%)加以纯化，获得白色固体状(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-9-(三氟甲基磺酰基氧基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸甲酯(1.8g，70%)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm0.92(s,3H),0.97(d,J＝7.78Hz,3H),1.01-1.05(m,6H),1.13(s,3H),1.15-1.67(m,15H),1.68-1.82(m,5H),1.84-1.98(m,2H),2.17(dd,J＝17.07,6.78Hz,1H),2.22-2.34(m,2H),2.88-3.12(m,1H),3.69(s,3H),4.62(s,1H),4.75(s,1H),5.57(dd,J＝6.78,1.76Hz,1H)。
制备实施例1a至1b的一般操作
实施例1a：制备3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,13aR,13bR)-3a-(甲氧基羰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)苯甲酸。
将(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-9-(三氟甲基磺酰基氧基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸甲酯(240mg，0.399mmol)、3-二羟硼基苯甲酸(133mg，0.799mmol)、碳酸钠(212mg，1.997mmol)及Pd(Ph3P)4(46.2mg，0.040mmol)于DME(2.000ml)及水(2ml)中的混合物加热至100℃后维持3小时。TLC及LCMS指示起始物质已耗尽且形成期望的产物。将反应混合物冷却至室温，用1N HCl中和，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过biotage，使用乙酸乙酯/己烷(0至100%)纯化残余物，获得白色固体状期望的产物3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,13aR,13bR)-3a-(甲氧基羰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)苯甲酸(120mg，50%)。LCMS:m/e571.47(M-H)-,3.91min(方法5)。1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δppm0.88(d,J＝5.19Hz,6H),0.92(s,3H),0.95(s,3H),0.98(s,3H),1.00-1.56(m,15H),1.57-1.73(m,5H),1.73-1.86(m,2H),2.07(dd,J＝17.24,6.26Hz,1H),2.11-2.17(m,1H),2.18-2.28(m,1H),2.85-3.03(m,1H),3.61(s,3H),4.59(s,1H),4.72(d,J＝1.83Hz,1H),5.25(d,J＝4.58Hz,1H),7.33(d,J＝7.32Hz,1H),7.40(t,J＝7.63Hz,1H),7.65(s,1H),7.82(d,J＝7.93Hz,1H)。
实施例1b：制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,13aR,13bR)-3a-(甲氧基羰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)苯甲酸。
按照上文关于化合物3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,13aR,13bR)-3a-(甲氧基羰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)苯甲酸(实施例1a)所述的方法，使用4-二羟硼基苯甲酸作为反应物硼酸来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(60mg，26%)。LCMS:m/e571.47(M-H)-,8.27min(方法6)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm0.89(s,6H),0.92(s,3H),0.94(s,3H),0.98(s,3H),1.00-1.72(m,17H),1.67(s,3H),1.74-1.86(m,2H),2.03-2.11(m,1H),2.11-2.17(m,1H),2.17-2.28(m,1H),2.89-3.02(m,1H),3.61(s,3H),4.59(s,1H),4.72(d,J＝2.14Hz,1H),5.24(dd,J＝6.10,1.53Hz,1H),7.21(d,J＝8.24Hz,2H),7.86(d,J＝8.55Hz,2H)。
制备实施例2a至2b的一般操作
实施例2a：制备(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,13aR,13bR)-9-(3-羧基苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸。
将3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,13aR,13bR)-3a-(甲氧基羰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)苯甲酸(140mg，0.244mmol)及溴化锂(425mg，4.89mmol)于DMF(2mL)中的混合物加热至100℃后维持2天。TLC指示起始物质已耗尽且观察到期望的产物。过滤反应混合物，且通过HPLC纯化透明溶液，获得白色固体状期望的产物(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,13aR,13bR)-9-(3-羧基苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸(25mg，17%)。LCMS:m/e557.48(M-H)-,5.67min(方法6)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.89(s,3H),0.91(s,3H),0.96(s,3H),0.98(s,3H),1.00(s,3H),1.01-1.76(m,17H),1.68(s,3H),1.79-1.89(m,2H),2.04-2.19(m,2H),2.27-2.32(m,1H),2.93-3.05(m,1H),4.59(s,1H),4.73(d,J＝2.01Hz,1H),5.26(d,J＝4.77Hz,1H),7.29-7.35(m,1H),7.40(t,J＝7.65Hz,1H),7.66(s,1H),7.83(d,J＝7.53Hz,1H)。
实施例2b：制备(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,13aR,13bR)-9-(4-羧基苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸。
按照上文关于化合物(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,13aR,13bR)-9-(3-羧基苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸(实施例2a)所述的方法来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(40mg，19%)。LCMS:m/e557.46(M-H)-,5.44min(方法6)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm0.88(s,3H),0.89(s.,3H),0.94(s,6H),0.98(s,3H),0.99-1.72(m,17H),1.66(s,3H),1.77-1.88(m,2H),2.01-2.17(m,2H),2.24-2.34(m,1H),2.92-3.04(m,1H),4.58(s,1H),4.71(d,J＝2.14Hz,1H),5.22(d,J＝4.58Hz,1H),7.13(d,J＝7.93Hz,2H),7.81(d,J＝8.24Hz,2H)。
制备实施例3a至3b的一般操作
实施例3a：制备(3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,13aR,13bR)-9-(3-羧基苯基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸。
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,13aR,13bR)-9-(3-羧基苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸(20mg，0.036mmol)于EtOAc(3mL)中的溶液中添加10%Pd/C(4mg，0.0036mmol)。在室温下在1ATM H2下搅拌反应混合物36小时。LCMS指示反应完毕且形成期望的产物。经由硅藻土垫过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤硅藻土垫。在减压下浓缩滤液，获得白色固体状(3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,13aR,13bR)-9-(3-羧基苯基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸(8mg，38%)。LCMS:m/e561.45(M-H)-,3.53min(方法5)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm0.64(s,3H),0.71(s,3H),0.74(d,J＝6.71Hz,3H),0.80-0.86(m,3H),0.92(s,3H),0.93(s,3H),0.95-0.98(m,3H),0.98-1.66(m,18H),1.68-1.82(m,3H),2.07-2.22(m,3H),2.23-2.34(m,1H),2.42(dd,J＝13.12,2.75Hz,1H),7.36(t,J＝7.48Hz,1H),7.39-7.46(m,1H),7.70-7.80(m,2H)。
实施例3b：制备(1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-羧基苯基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸。
按照上文关于化合物(3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,13aR,13bR)-9-(3-羧基苯基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸(实施例3a)所述的方法来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(2.2mg，9%)。LCMS:m/e561.59(M-H)-,5.60min(方法2)。1H NMR(599MHz,DMSO_CDCl3)δppm0.71(s,3H),0.77(s,3H),0.79(d,J＝7.03Hz,3H),0.88(d,J＝6.44Hz,3H),0.97(s.,3H),0.98(s.,3H),1.01(s,3H),1.02-1.87(m,21H),2.11-2.26(m,3H),2.29-2.39(m,1H),2.42-2.50(m,1H),7.31(d,J＝7.62Hz,2H),7.87(d,J＝7.62Hz,2H)。
中间体1：制备(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-羟基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸苯甲酯。
向桦木酸(12g，26.3mmol)及碳酸钾(7.26g，52.6mmol)于DMF(150mL)中的悬浮液中添加苄基溴(3.28mL，27.6mmol)。将混合物加热至60℃后维持3.5小时，并冷却至室温。冷却时固体开始析出。用200mL水稀释混合物，且通过过滤收集所形成的固体，获得白色固体状(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-羟基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸苯甲酯(13.92g，25.5mmol，97%产率)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm0.74(s,3H),0.75(s,3H),0.79(s,3H),0.82-1.71(m,20H),0.93(s,3H),0.95(s,3H),1.67(s,3H),1.81-1.93(m,2H),2.13-2.21(m,1H),2.27(ddd,J＝12.36,3.20,3.05Hz,1H),3.01(td,J＝10.99,4.88Hz,1H),3.17(ddd,J＝11.44,5.65,5.49Hz,1H),4.59(s,1H),4.71(d,J＝1.83Hz,1H),5.06-5.16(m,2H),7.28-7.39(m,5H)。
中间体2：制备(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-氧代-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸苯甲酯。
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-羟基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸苯甲酯(7.1g，12.98mmol)于DCM(100mL)中的溶液中添加PCC(4.20g，19.48mmol)。搅拌5分钟后，混合物变成深红色。再搅拌混合物5.5小时。经由硅藻土及硅胶垫过滤混合物，且依序用二氯甲烷及乙酸乙酯:己烷的1:1混合物洗涤垫。在减压下浓缩滤液，获得白色泡沫状(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-氧代-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸苯甲酯(6.92g，12.7mmol，98%产率)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm0.78(s,3H),0.89(s,3H),0.94(s,3H),0.95-1.73(m,17H),1.01(s,3H),1.05(s,3H),1.67(s,3H),1.82-1.94(m,3H),2.21(td,J＝12.28,3.51Hz,1H),2.28(dt,J＝12.59,3.17Hz,1H),2.34-2.42(m,1H),2.43-2.51(m,1H),3.01(td,J＝10.99,4.88Hz,1H),4.59(s,1H),4.72(d,J＝1.83Hz,1H),5.06-5.17(m,2H),7.28-7.38(m,5H)。
中间体3：制备(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-9-(三氟甲基磺酰基氧基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸苯甲酯。
在-78℃下向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-氧代-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸苯甲酯(6.9g，12.67mmol)及1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(9.05g，25.3mmol)于THF(200mL)中的溶液中缓慢添加KHMDS(50.7mL，25.3mmol)。在-78℃下搅拌反应混合物1小时。TLC指示起始物质已耗尽且形成期望的产物。用盐水淬灭反应混合物，用***萃取。萃取物经Na2SO4干燥、过滤且在减压下浓缩。将残余物溶解于甲苯中，且通过biotage由2%至10%甲苯/己烷及5%至10%乙酸乙酯/己烷加以纯化，获得期望的产物。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm0.77(s,3H),0.88(s,3H),0.91-1.77(m,17H),0.94(s,3H),1.00(s,3H),1.10(s,3H),1.67(s,3H),1.81-1.96(m,2H),2.14(dd,J＝17.09,6.71Hz,1H),2.22(td,J＝12.21,3.36Hz,1H),2.25-2.31(m,1H),3.02(td,J＝10.99,4.58Hz,1H),4.59(s,1H),4.72(d,J＝1.53Hz,1H),5.05-5.12(m,1H),5.13-5.18(m,1H),5.54(dd,J＝6.71,1.53Hz,1H),7.29-7.41(m,5H)。
制备实施例4a至4o的一般方法
实施例4a：
步骤1：苏楚基偶联
制备3-(4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,13aR,13bR)-3a-(苯甲基氧基羰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)苯基)丙酸。
将(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-9-(三氟甲基磺酰基氧基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸苯甲酯(100mg，0.148mmol)、3-(4-二羟硼基苯基)丙酸(43.0mg，0.222mmol)、Pd(Ph3P)4(17.07mg，0.015mmol)及碳酸钠(78mg，0.739mmol)于DME(1mL)及水(1mL)中的混合物加热至100℃后维持1.5小时。LCMS指示形成期望的产物。将反应混合物冷却至室温并使用1N HCl中和至pH=4至5。用乙酸乙酯萃取反应混合物。萃取物经Na2SO4干燥，经由硅藻土垫过滤并在减压下浓缩。通过80%至100%乙酸乙酯/己烷纯化残余物，获得无色油状期望的产物3-(4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,13aR,13bR)-3a-(苯甲基氧基羰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)苯基)丙酸(60mg，55%)。LCMS:m/e675.63(M-H)-,4.78min(方法5)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)d ppm0.82(s,3H),0.89(s,3H),0.90(s,3H),0.95(s,3H),0.97(s,3H),0.99-1.73(m,17H),1.69(s,3H),1.80-1.97(m,2H),2.04-2.11(m,1H),2.19-2.37(m,2H),2.62-2.73(m,2H),2.93(t,J=7.78Hz,2H),3.04(td,J=10.91,4.73Hz,1H),4.60(s,1H),4.73(d,J=2.14Hz,1H),5.05-5.20(m,2H),5.21-5.29(m,1H),6.92-7.00(m,2H),7.06(d,J=7.63Hz,1H),7.17(t,J=7.48Hz,1H),7.28-7.41(m,5H)。
步骤2：脱去苯甲酯的保护基(方法A)：
制备(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(2-羧基乙基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸。
在1ATM H2下将3-(4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,13aR,13bR)-3a-(苯甲基氧基羰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)苯基)丙酸(60mg，0.089mmol)及10%Pd/C(28.3mg，0.027mmol)于乙酸乙酯(2mL)中的混合物搅拌24小时。LCMS指示反应完毕。过滤反应混合物并收集白色固体。通过制备型HPLC纯化固体，获得白色固体状期望的产物(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(2-羧基乙基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸(10.32mg，30%)。LCMS:m/e585.59(M-H)-,4.38min(方法2)。1H NMR(599MHz,DMSO-D6_CDCl3)δppm0.91(s,3H),0.93(s,3H),1.00(s,6H),1.02(s,3H),1.05-1.72(m,17H),1.71(s,3H),1.84-1.95(m,2H),2.10(dd,J＝17.58,6.44Hz,1H),2.20(d,J＝11.72Hz,1H),2.30-2.39(m,1H),2.60(s,2H),2.85(t,J＝7.62Hz,2H),3.02(td,J＝10.25,5.27Hz,1H),4.61(宽单峰,1H),4.74(s,1H),5.23(d,J＝5.27Hz,1H),6.94(d,J＝7.62Hz,1H),6.98(s,1H),7.12(d,J＝8.20Hz,1H),7.20(t,J＝7.62Hz,1H)。
实施例4b：制备(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(3-羧基丙酰氨基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸。
按照上文关于(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(2-羧基乙基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸(实施例4a)所述的方法，使用4-(4-二羟硼基苯基氨基)-4-氧代丁酸作为反应物硼酸来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(2.98mg，9%)。LCMS:m/e628.63(M-H)-,3.71min(方法2)。1H NMR(599MHz,DMSO-D6_CDCl3)δppm0.91(s,3H),0.93(s,3H),0.98(s,3H),0.99(s,3H),1.02(s,3H),1.03-1.71(m,17H),1.71(s,3H),1.84-1.93(m,2H),2.09(dd,J＝17.87,5.57Hz,1H),2.20(d,J＝12.30Hz,1H),2.29-2.39(m,1H),2.59-2.62(m,2H),2.97-3.10(m,1H),3.30-3.33(m,2H),4.61(宽单峰,1H),4.74(s,1H),5.24(d,J＝5.27Hz,1H),7.03(d,J＝8.79Hz,2H),7.51(d,J＝8.20Hz,2H)。
实施例4c：制备(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(1-羧基环丙基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸。
按照上文关于化合物(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(2-羧基乙基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸(实施例4a)所述的方法，使用1-(4-二羟硼基苯基)环丙烷甲酸作为反应物硼酸来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(1.76mg，5%)。LCMS:m/e597.64(M-H)-,4.43min(方法2)。1H NMR(599MHz,DMSO-D6_CDCl3)δppm0.92(s,3H),0.94(s,3H),0.99(d,J＝3.52Hz,6H),1.02(s,3H),1.03-1.71(m,21H),1.71(s,3H),1.82-1.95(m,2H),2.10(dd,J＝17.28,6.15Hz,1H),2.20(d,J＝12.30Hz,1H),2.30-2.39(m,1H),2.97-3.09(m,1H),4.61(宽单峰,1H),4.74(s,1H),5.25(d,J＝4.69Hz,1H),7.04(d,J＝7.62Hz,2H),7.25(d,J＝7.62Hz,2H)。
实施例4d：制备(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-羧基-3-氟苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸。
按照上文关于化合物(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(2-羧基乙基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸(实施例4a)所述的方法，使用4-二羟硼基-2-氟苯甲酸作为反应物硼酸来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(6.46mg，19%)。LCMS:m/e575.54(M-H)-,3.88min(方法2)。1H NMR(599MHz,DMSO-D6_CDCl3)δppm0.95(s,6H),0.98(s,3H),1.00(s,3H),1.02(s,3H),1.04-1.76(m,17H),1.71(s,3H),1.88(d,J＝7.03Hz,2H),2.13(dd,J＝17.58,6.44Hz,1H),2.20(d,J＝12.30Hz,1H),2.29-2.39(m,1H),2.98-3.07(m,1H),4.61(s.,1H),4.74(s,1H),5.33(d,J＝5.27Hz,1H),6.96(d,J＝11.13Hz,1H),7.02(d,J＝8.20Hz,1H),7.79(t,J＝7.62Hz,1H)。
实施例4e：制备(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-(3-(N-甲基氨磺酰基)苯基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸。
按照上文关于化合物(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(2-羧基乙基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸(实施例4a)所述的方法，使用3-(N-甲基氨磺酰基)苯基硼酸作为反应物硼酸来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(32.47mg，62%)。LCMS:m/e606.58(M-H)-,4.47min(方法2)。1H NMR(599MHz,DMSO-D6_CDCl3)δppm0.94(s.,3H),0.95(s.,3H),1.00(宽单峰,6H),1.03(s,3H),1.04-1.78(m,17H),1.71(s,3H),1.88(t,J＝7.03Hz,2H),2.14(dd,J＝17.28,6.15Hz,1H),2.20(d,J＝12.30Hz,1H),2.31-2.39(m,1H),2.46(d,J＝4.69Hz,3H),2.99-3.08(m,1H),4.61(s.,1H),4.74(s,1H),5.34(d,J＝5.86Hz,1H),7.39(d,J＝8.20Hz,1H),7.46(q,J＝5.27Hz,1H),7.51-7.58(m,2H),7.71(d,J＝7.62Hz,1H)。
实施例4f：制备(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-羟基苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸。
按照上文关于化合物(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(2-羧基乙基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸(实施例4a)所述的方法，使用4-羟基苯基硼酸作为反应物硼酸来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(1.25mg，4%)。LCMS:m/e529.55(M-H)-,4.34min(方法2)。
实施例4g：制备(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-(3-(甲基磺酰氨基)苯基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸。
按照上文关于化合物(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(2-羧基乙基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸(实施例4a)所述的方法，使用3-(甲基磺酰氨基)苯基硼酸作为反应物硼酸来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(46.41mg，90%)。LCMS:m/e606.58(M-H)-,4.37min(方法2)。1H NMR(599MHz,DMSO-D6_CDCl3)δppm0.93(s,6H),0.99(s,3H),1.00(s,3H),1.02(s,3H),1.03-1.74(m,17H),1.71(s,3H),1.84-1.96(m,2H),2.11(dd,J＝16.99,5.86Hz,1H),2.20(d,J＝12.30Hz,1H),2.30-2.39(m,1H),2.96(s,3H),2.99-3.07(m,1H),4.61(s.,1H),4.74(s,1H),5.28(d,J＝4.69Hz,1H),6.87(d,J＝7.62Hz,1H),7.03(s,1H),7.14(d,J＝8.20Hz,1H),7.25(t,J＝7.62Hz,1H)。
实施例4h：制备(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-((E)-2-羧基乙烯基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸。
按照上文关于化合物(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(2-羧基乙基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸(实施例4a)所述的方法，使用(E)-3-(4-二羟硼基苯基)丙烯酸作为反应物硼酸来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(3.65mg，11%)。LCMS:m/e583.60(M-H)-,5.03min(方法2)。1H NMR(599MHz,DMSO-D6_CDCl3)δppm0.94(d,J＝3.52Hz,6H),1.00(s,6H),1.02(s,3H),1.03-1.76(m,17H),1.71(s,3H),1.88(d,J＝7.03Hz,2H),2.08-2.16(m,1H),2.20(d,J＝12.30Hz,1H),2.30-2.40(m,1H),3.02(d,J＝5.27Hz,1H),4.61(s.,1H),4.74(s,1H),5.28(d,J＝4.69Hz,1H),6.49(d,J＝15.82Hz,1H),7.17(d,J＝8.20Hz,2H),7.54-7.71(m,3H)。
实施例4i：制备(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(3-(2H-四唑-5-基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸。
按照上文关于化合物(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(2-羧基乙基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸(实施例4a)所述的方法，使用3-(2H-四唑-5-基)苯基硼酸作为反应物硼酸来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(4.56mg，26%)。LCMS:m/e581.53(M-H)-,4.12min(方法3)。1H NMR(400MHz,<DMSO混合物>)δppm0.95(d,J＝4.10Hz,6H),0.99(s,3H),1.01(s,6H),1.03-1.76(m,17H),1.69(s,3H),1.81-1.93(m,2H),2.07-2.23(m,2H),2.34(dd,J＝13.47,2.34Hz,1H),2.95-3.06(m,1H),4.58(s,1H),4.72(s,1H),5.32(d,J＝4.39Hz,1H),7.22(d,J＝6.44Hz,1H),7.38-7.51(m,1H),7.81(s,1H),7.92(d,J＝7.32Hz,1H)。
实施例4j：制备(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸。
按照上文关于化合物(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(2-羧基乙基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸(实施例4a)所述的方法，使用4-(甲基磺酰基)苯基硼酸作为反应物硼酸来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(3.5mg，20%)。LCMS:m/e591.61(M-H)-,6.74min(方法3)。1H NMR(400MHz,<DMSO混合物>)δppm0.92(s,6H),0.98(s,6H),1.00(s,3H),1.02-1.77(m,17H),1.68(s,3H),1.79-1.97(m,2H),2.05-2.23(m,2H),2.32(t,J＝13.47Hz,1H),2.90-3.06(m,1H),3.19(s,3H),4.58(s,1H),4.71(s,1H),5.29(d,J＝5.57Hz,1H),7.36(d,J＝6.44Hz,2H),7.85(d,J＝8.20Hz,2H)。
实施例4k：制备(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(3-(2-羧基乙基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸。
按照上文关于化合物(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(2-羧基乙基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸(实施例4a)所述的方法，使用(E)-3-(3-二羟硼基苯基)丙烯酸作为反应物硼酸来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(34.4mg，80%)。LCMS:m/e585.63(M-H)-,6.47min(方法3)。1H NMR(400MHz,<DMSO混合物>)δppm0.89(d,6H),0.97(s,6H),1.00(s,3H),1.01-1.66(m,17H),1.68(s,3H),1.80-1.94(m,2H),2.02-2.12(m,1H),2.13-2.22(m,1H),2.26-2.39(m,1H),2.55-2.60(m,2H),2.83(t,J＝7.62Hz,2H),2.94-3.07(m,1H),4.58(宽单峰,1H),4.71(s,1H),5.20(d,J＝4.10Hz,1H),6.88-6.98(m,2H),7.08(d,J＝6.44Hz,1H),7.13-7.22(m,1H)。
化合物4l：制备(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(2-(2-羧基乙基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸。
按照上文关于化合物(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(2-羧基乙基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸(实施例4a)所述的方法，使用(E)-3-(2-二羟硼基苯基)丙烯酸作为反应物硼酸来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(37.4mg，86%)。LCMS:m/e585.58(M-H)-,6.84min(方法3)。1H NMR(400MHz,<DMSO混合物>)δppm0.80(d,3H),0.98(s,6H),1.00(s,6H),1.04-1.73(m,17H),1.68(s,3H),1.79-1.96(m,2H),2.00-2.23(m,2H),2.27-2.37(m,1H),2.71-2.83(m,2H),2.84-2.95(m,2H),2.96-3.05(m,1H),4.59(s,1H),4.72(s,1H),5.24(d,J＝4.98Hz,1H),6.97-7.06(m,1H),7.06-7.14(m,1H),7.14-7.30(m,2H)。
化合物4m：制备3-(4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-羧基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)苯基)喹啉-4-甲酸。
按照上文关于化合物(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(2-羧基乙基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸(实施例4a)所述的方法，使用2-(4-二羟硼基苯基)喹啉-4-甲酸作为反应物硼酸来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(4.7mg，27%)。LCMS:m/e684.65(M-H)-,5.11min(方法3)。1H NMR(400MHz,<DMSO混合物>)δppm0.95-1.00(m,9H),1.01(s,6H),1.05-1.77(m,17H),1.69(s,3H),1.80-1.94(m,2H),2.07-2.23(m,2H),2.31-2.38(m,1H),2.94-3.06(m,1H),4.59(s,1H),4.72(s,1H),5.33(d,J＝6.15Hz,1H),7.30(d,J＝7.32Hz,2H),7.59-7.67(m,1H),7.74-7.84(m,1H),8.08-8.14(m,1H),8.18(d,J＝8.79Hz,2H),8.32-8.42(m,1H),8.72(d,J＝6.15Hz,1H)。
实施例4n：制备5-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-羧基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)噻吩-2-甲酸。
按照上文关于化合物(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(2-羧基乙基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸(实施例4a)所述的方法，使用5-二羟硼基噻吩-2-甲酸作为反应物硼酸来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(4.15mg，23%)。LCMS:m/e563.53(M-H)-,2.94min(方法4)。1H NMR(400MHz,<DMSO混合物>)δppm0.90(宽单峰,3H),0.96(s,3H),0.98(s,3H),1.04(s,3H),1.06(s,3H),1.09-1.76(m,17H),1.68(s,3H),1.80-1.94(m,2H),2.10-2.23(m,2H),2.25-2.40(m,1H),2.91-3.05(m,1H),4.58(宽单峰,1H),4.71(宽单峰,1H),5.75(d,J＝5.86Hz,1H),6.90(d,J＝3.22Hz,1H),7.51(宽单峰,1H)。
化合物4o：制备(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-羧基-3-氯苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸。
按照上文关于化合物(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(2-羧基乙基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸(实施例4a)所述的方法，使用4-二羟硼基-2-氯苯甲酸作为反应物硼酸来制备标题化合物。通过首先使用Biotage快速色谱法，用0至50%乙酸乙酯/己烷梯度(混合物中添加有0.1%乙酸)纯化产物。化合物不够纯，因此接着通过制备型HPLC进一步纯化(乙腈/水流动相与TFA缓冲液，于C18反相柱上)。浓缩期望的级份后，分离得到呈白色膜状的标题化合物(6.1mg，两步骤的产率为6.8%)。LCMS:m/e591.60(M-H)-,1.54min(方法1)。1HNMR(500MHz,Pyr)δppm0.92(宽单峰,6H),0.96(s,3H),1.10(s,3H),1.11(s,3H),1.18-1.84(m,15H),1.83(s,3H),1.89(t,J＝13.28Hz,1H),1.99(宽单峰,1H),2.09(dd,J＝17.09,6.10Hz,1H),2.24-2.33(m,2H),2.66(d,J＝12.51Hz,1H),2.81(t,J＝11.75Hz,1H),3.54-3.63(m,1H),4.82(s,1H),5.00(s,1H),5.37(d,J＝5.80Hz,1H),7.24(d,J＝8.24Hz,1H),7.51(s,1H),8.21(d,J＝7.63Hz,1H)。
中间体4：制备(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸苯甲酯。
向含有(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-9-(三氟甲基磺酰基氧基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸苯甲酯(6.21g，9.18mmol)于二噁烷(25mL)中的溶液的圆底烧瓶中添加2-丙醇(25mL)及水(15mL)，接着添加碳酸钠一水合物(3.42g，27.5mmol)、4-甲氧基羰基苯基硼酸(2.478g，13.77mmol)及四(三苯基膦)钯(0)(0.318g，0.275mmol)。将烧瓶连接至回流冷凝器，用N2吹洗，并加热至回流过夜。将混合物加热14.5小时后，使其冷却至室温并用水(75mL)稀释。混合物用乙酸乙酯(3×75mL)萃取并用盐水洗涤。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。使残余物吸附至硅胶，且通过Biotage快速色谱法使用0至20%EtOAc/己烷梯度加以纯化。合并含有预期产物的级份并在减压下浓缩。分离得到呈白色泡沫状的预期产物(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸苯甲酯(4.16g，6.28mmol，68.4%产率)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm0.82(s,3H),0.87-1.75(m,17H),0.91(s,3H),0.92(s,3H),0.95(s,3H),0.97(s,3H),1.69(s,3H),1.82-1.95(m,2H),2.09(dd,J＝17.24,6.26Hz,1H),2.20-2.32(m,2H),3.04(td,J＝10.91,4.73Hz,1H),3.90(s,3H),4.60(s,1H),4.73(d,J＝1.83Hz,1H),5.07-5.19(m,2H),5.28(dd,J＝6.10,1.83Hz,1H),7.19(d,j＝8.24Hz,2H),7.29-7.40(m,5H),7.92(d,J＝8.24Hz,2H)。
脱去苯甲基保护基(方法B)。
中间体5：制备(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯。
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸苯甲酯(3.82g，5.76mmol)于二氯乙烷(100mL)中的溶液中添加三乙胺(1.285mL，9.22mmol)、叔丁基二甲基硅烷(1.912mL，11.52mmol)及乙酸钯(II)(0.647g，2.88mmol)。混合物用N2吹洗，接着加热至60℃。2小时后，使反应混合物冷却至室温，经由硅藻土及硅胶的垫过滤以移除固体，用25%EtOAc/己烷洗涤。在减压下浓缩滤液，且用20mL乙酸、10mL THF及3mL水处理。搅拌1小时后，通过过滤收集所形成的固体，并用水洗涤，获得白色固体状(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(3.62g，5.27mmol，91%产率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm0.28-0.32(m,6H),0.90-1.78(m,16H),0.94(s,6H),0.98(s,9H),0.99(宽单峰,3H),1.01(s,6H),1.71(s,3H),1.84-2.02(m,2H),2.06-2.17(m,1H),2.22-2.35(m,2H),3.08(td,J＝10.92,4.27Hz,1H),3.92(s,4H),4.62(s,1H),4.75(d,J＝1.76Hz,1H),5.30(dd,J＝6.15,1.63Hz,1H),7.21(d,J＝8.28Hz,2H),7.94(d,J＝8.28Hz,2H)。
制备苯甲酸((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-羟基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-基)甲酯
将桦木醇(2.5g，5.65mmol)、苯甲酸酐(2.147mL，11.29mmol)及DMAP(0.690g，5.65mmol)在吡啶(50mL)中加热3小时。TLC显示不存在起始物质。用水淬灭反应且真空浓缩混合物以移除大部分吡啶。添加二氯甲烷并分离有机相，且经Na2SO4干燥。通过过滤移除干燥剂且在减压下浓缩滤液。含有苯甲酸((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13bR)-9-羟基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-基)甲酯的粗物质不经进一步纯化即进行下一步骤。
制备苯甲酸((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-氧代-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-基)甲酯
将来自上一页的含有苯甲酸((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13bR)-9-羟基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-基)甲酯(2.98g，5.45mmol)的粗物质溶解于CH2Cl2(50ml)中并用PCC(1.762g，8.18mmol)处理。在室温下搅拌混合物2小时。TLC显示不存在起始物质且存在一种极性较弱的产物。经由硅藻土及硅胶过滤混合物，并真空浓缩滤液，得到白色固体状标题化合物。
制备苯甲酸((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-9-(三氟甲基磺酰基氧基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-基)甲酯
在-78℃下，在THF(30mL)中搅拌苯甲酸((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-氧代-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-基)甲酯(2.97g，5.45mmol)及N-苯基双(三氟甲烷)磺酰亚胺(3.89g，10.90mmol)的混合物。缓慢添加KHMDS(0.5，于甲苯中)(21.80mL，10.90mmol)，且反应混合物在-78℃下保持1小时。TLC显示起始物质及较弱极性斑点。添加KHMDS(1当量，5ml)且在-78℃下搅拌混合物1小时以上。反应物用盐水淬灭且在室温下升温。用***萃取有机层并经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且使用硅胶(0至10%甲苯/己烷)纯化以分离过量三氟甲磺酸酯试剂与产物苯甲酸((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-9-(三氟甲基磺酰基氧基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-基)甲酯(2.22g，3.28mmol，3个步骤的产率为60.2%)，分离得到白色固体状产物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm0.94(s,3H),1.03(s,3H),1.04(s,3H),1.10-1.86(m,18H),1.12(s,3H),1.14(s,3H),1.73(s,3H),1.92-2.13(m,3H),2.18(dd,J＝17.07,6.78Hz,1H),2.55(td,J＝11.11,5.90Hz,1H),4.12(d,J＝11.04Hz,1H),4.55(dd,J＝11.04,1.25Hz,1H),4.64(s,1H),4.75(d,J＝2.01Hz,1H),5.58(dd,J＝6.65,1.88Hz,1H),7.43-7.49(m,2H),7.55-7.60(m,1H),8.05-8.09(m,2H)。
制备化合物5a至5u的一般方法
步骤1：苏楚基偶联
向含有苯甲酸((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-9-(三氟甲基磺酰基氧基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-基)甲酯(0.074至0.322mmol)的可密封小瓶中添加相应硼酸(1.05至1.5当量)、碱(K3PO4(4当量)或碳酸钠一水合物(3当量))及四(三苯基膦)钯(0)(0.03至0.1当量)。混合物用1,4-二噁烷、1,4-二噁烷：水的混合物(4:1)、2-丙醇:水的混合物(4:1)或1,4-二噁烷：2-丙醇:水的混合物(2:2:1)稀释至浓度0.059至0.074M。用N2吹洗小瓶，密封并加热至85℃至100℃。加热3至24小时后，使混合物冷却至室温。用饱和NH4Cl、1N HCl或水稀释混合物并用二氯甲烷萃取。用Na2SO4干燥所合并的有机层。通过过滤移除干燥剂且在减压下浓缩滤液。将残余物直接用于下一步骤，或通过Biotage快速色谱法加以纯化，得到预期C-3偶联产物，该产物用于下一步骤。
步骤2：脱去醇保护基
向来自先前步骤的C-3偶联产物(0.058至0.295mmol)于二噁烷：水(3:1或4:1)中的溶液中添加氢氧化锂一水合物(19至43当量)。将混合物加热至75℃后维持3至15小时，冷却至室温，并用1N HCl淬灭。用二氯甲烷萃取混合物，且合并有机层，并用Na2SO4干燥。通过过滤移除干燥剂且在减压下浓缩滤液。通过Biotage快速色谱法、自二噁烷及水中结晶、或制备型HPLC纯化残余物，获得预期脱除保护基的产物。
实施例5a：制备2-氯-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13bR)-3a-(羟基甲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)苯甲酸。
通过上述一般方法，使用4-羧基-3-氯苯基硼酸作为反应物硼酸来制备标题化合物。通过biotage快速色谱法，使用25%至50%EtOAc/己烷梯度(添加有0.1%HOAc)纯化产物。浓缩含有产物的级份，获得白色固体状标题化合物(20.1mg，0.034mmol，两个步骤的产率为11.5%)。LCMS:m/e577.6(M-H)-,1.60min(方法1)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm0.93(s,3H),0.93(s,3H),0.96(s,3H),1.00-2.12(m,22H),1.01(s,3H),1.08(s,3H),1.69(s,3H),2.40(td,J＝10.99,5.80Hz,1H),3.36(d,J＝10.68Hz,1H),3.84(d,J＝10.68Hz,1H),4.59(s,1H),4.69(d,J＝1.83Hz,1H),5.31(dd,J＝6.10,1.53Hz,1H),7.10(dd,J＝7.93,1.53Hz,1H),7.25(s,1H),7.89(d,J＝7.93Hz,1H)。
实施例5b：制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13bR)-3a-(羟基甲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)苯甲酸。
通过上述一般方法，使用4-乙氧羰基苯基硼酸作为反应物硼酸来制备标题化合物。通过Biotage快速色谱法(使用0至5%MeOH/二氯甲烷梯度)，接着自二噁烷及水中结晶来纯化产物。分离得到呈白色固体状的产物(12mg，0.022mmol，两个步骤的产率为29.5%)。LCMS:m/e543.6(M-H)-,1.82min(方法1)。1H NMR(400MHz,Pyr)δppm1.02(s,3H),1.03(s,6H),1.10(s,3H),1.10(s,3H),1.11-2.02(m,18H),1.82(s,3H),2.09-2.27(m,2H),2.41-2.52(m,2H),2.68(td,J＝10.92,5.77Hz,1H),3.71(d,J＝10.79Hz,1H),4.14(d,J＝10.79Hz,1H),4.80(s,1H),4.94(d,J＝2.26Hz,1H),5.42(d,J＝4.52Hz,1H),7.42(d,J＝8.03Hz,2H),8.47(d,J＝8.03Hz,2H)。
实施例5c：制备5-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13bR)-3a-(羟基甲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)噻吩-2-甲酸。
通过上述一般方法，使用2-羧基噻吩-5-硼酸作为反应物硼酸来制备标题化合物。通过自二噁烷及水中结晶来纯化产物。分离得到呈灰白色固体状的标题化合物(15mg，0.027mmol，两个步骤的产率为36%)。LCMS:m/e549.5(M-H)-,1.63min(方法1)。1H NMR(400MHz,Pyr)δppm0.92(s,3H),1.00-2.00(m,18H),1.06(s,3H),1.09(s,3H),1.14(s,3H),1.17(s,3H),1.81(s,3H),2.09-2.27(m,2H),2.40-2.52(m,2H),2.67(td,J＝10.92,5.77Hz,1H),3.71(d,J＝10.79Hz,1H),4.13(d,J＝10.54Hz,1H),4.80(s,1H),4.94(d,J＝2.26Hz,1H),5.90(dd,J＝6.27,2.01Hz,1H),7.07(d,J＝3.76Hz,1H),8.05(d,J＝3.76Hz,1H)。
实施例5d：制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13bR)-3a-(羟基甲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)噻吩-2-甲酸。
通过上述一般方法，使用4-二羟硼基噻吩-2-甲酸作为反应物硼酸来制备标题化合物。通过自二噁烷及水中结晶，接着进行Biotage快速色谱，使用0至10%MeOH/二氯甲烷(添加有0.1%HOAc)纯化产物。分离得到呈白色固体状的标题化合物(10mg，0.017mmol，两个步骤的产率为23%)。LCMS:m/e549.3(M-H)-,1.55min(方法1)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm0.81-1.79(m,24H),1.03(s,3H),1.10(宽单峰,3H),1.27(s,3H),1.71(s,3H),1.84-2.15(m,4H),2.37-2.47(m,1H),3.38(d,J＝10.79Hz,1H),3.84(d,J＝10.54Hz,1H),4.61(s,1H),4.71(s,1H),5.44(宽单峰,1H),7.18(宽单峰,1H),7.65(宽单峰,1H)。
实施例5e：制备5-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,13aR,13bR)-3a-(羟基甲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)吡啶-2-醇。
按照上述方法，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶-2-醇作为反应物硼酸来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(5.46mg，33%)。LCMS:m/e518.38(M+H)+,5.38min(方法9)。1H NMR(600MHz,DMSO-D6_CDCl3)δppm0.88(s,3H),0.91(s,3H),0.93(s,3H),0.99(s,3H),1.07(s,3H)1.00-1.78(m,17H),1.68(s,3H),1.85-1.99(m,3H),2.05(dd,J=17.28,6.15Hz,1H),2.35-2.47(m,1H),3.14(dd,J=10.25,4.98Hz,1H),3.22(d,J=5.27Hz,1H),3.53-3.64(m,1H),4.19(宽单峰,1H),4.56(宽单峰,1H),4.68(宽单峰,1H),5.32(d,J=4.69Hz,1H),6.26(d,J=9.37Hz,1H),6.96(宽单峰,1H),7.15-7.30(m,1H),11.46(宽单峰,1H)。
实施例5f：制备2-氟-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(羟基甲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)苯酚。
按照上述方法，使用2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚作为反应物硼酸来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(12.9mg，77%)。LCMS:m/e535.46(M+H)+,6.27min(方法9)。1H NMR(600MHz,DMSO-D6_CDCl3)δppm0.89(s,3H),0.91(s,3H),0.94(s,3H),0.99(s,3H),1.07(s,3H),1.01-1.78(m,17H),1.67(s,3H),1.86-1.99(m,3H),2.05(dd,J＝16.99,6.44Hz,1H),2.38-2.48(m,1H),3.14(dd,J＝9.96,5.27Hz,1H),3.22(d,J＝5.27Hz,1H),3.59(dd,J＝9.67,5.57Hz,1H),4.16-4.27(m,1H),4.56(宽单峰,1H),4.69(宽单峰,1H),5.24(d,J＝4.69Hz,1H),6.69(d,J＝8.20Hz,1H),6.78(d,J＝12.30Hz,1H),6.84(t,J＝8.79Hz,1H),9.54(宽单峰,1H)。
化合物5g：制备2-氯-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(羟基甲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)苯酚。
按照上述方法，使用2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚作为反应物硼酸来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(7.56mg，45%)。LCMS:m/e551.47(M-H)-,6.53min(方法9)。1H NMR(600MHz,DMSO-D6_CDCl3)δppm0.89(s,3H),0.91(s,3H),0.94(s,3H),0.99(s,3H),1.02-1.78(m,17H),1.08(s,3H),1.68(s,3H),1.86-1.99(m,3H),2.06(dd,J＝16.99,5.86Hz,1H),2.34-2.47(m,1H),3.14(dd,J＝10.25,4.98Hz,1H),3.22(d,J＝5.27Hz,1H),3.59(dd,J＝10.25,4.98Hz,1H),4.19(宽单峰,1H),4.56(宽单峰,1H),4.69(宽单峰,1H),5.23(d,J＝5.27Hz,1H),6.82-6.91(m,2H),6.99(s,1H),9.86(宽单峰,1H)。
化合物5h：制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(羟基甲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)-3-甲基苯酚。
按照上述方法，使用3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚作为反应物硼酸来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(10.42mg，62%)。LCMS:m/e531.46(M+H)+,6.37min(方法9)。1H NMR(600MHz,DMSO-D6_CDCl3)δppm1.00(s,9H),1.08(s,6H),1.04-1.81(m,17H),1.68(s,3H),1.86-2.00(m,3H),2.02-2.10(m,1H),2.14(s,3H),2.42(d,J＝6.44Hz,1H),3.14(dd,J＝10.55,5.27Hz,1H),3.22(d,J＝5.27Hz,1H),3.53-3.66(m,1H),4.19(宽单峰,1H),4.56(宽单峰,1H),4.69(s,1H),5.15(d,J＝5.27Hz,1H),6.49(d,J＝8.20Hz,1H),6.57(宽单峰,1H),6.79(d,J＝7.03Hz,1H),8.98(宽单峰,1H)。
实施例5i：制备N-(4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(羟基甲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)苯基)甲磺酰胺。
按照上述方法，使用4-(甲基磺酰氨基)苯基硼酸作为反应物硼酸来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(3.97mg，23%)。LCMS:m/e592.78(M-H)-,5.76min(方法9)。1H NMR(600MHz,DMSO-D6_CDCl3)δppm0.90(s.,3H),0.91(s.,3H),0.96(s,3H),1.00(s,3H),1.08(s,3H),0.97-1.78(m,17H),1.68(s,3H),1.85-2.00(m,3H),2.07(dd,J＝16.70,6.15Hz,1H),2.37-2.47(m,1H),2.97(s,3H),3.14(dd,J＝10.55,5.27Hz,1H),3.22(d,J＝5.27Hz,1H),3.55-3.64(m,1H),4.19(宽单峰,1H),4.56(宽单峰,1H),4.69(宽单峰,1H),5.23(d,J＝4.69Hz,1H),7.05(d,J＝8.79Hz,2H),7.13(d,J＝8.79Hz,2H),9.61(宽单峰,1H)。
化合物5j：制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(羟基甲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)苯磺酰胺。
按照上述方法，使用4-(N-环丙基氨磺酰基)苯基硼酸作为反应物硼酸来制备标题化合物。白色固体(1.87mg，12%)。LCMS:m/e578.75(M-H)-,5.19min(方法9)。1H NMR(600MHz,DMSO-D6_CDCl3)δppm0.92(宽单峰,6H),0.98(s,3H),1.00(s,3H),1.09(s,3H),1.01-1.77(m,17H),1.68(s,3H),1.86-2.01(m,3H),2.10(dd,J＝16.70,6.15Hz,1H),2.37-2.46(m,1H),3.09-3.18(m,1H),3.22(d,J＝5.27Hz,1H),3.53-3.64(m,1H),4.20(宽单峰,1H),4.56(宽单峰,1H),4.69(宽单峰,1H),5.27(d,J＝4.69Hz,1H),7.24-7.33(m,4H),7.77(d,J＝7.62Hz,2H)。
实施例5k：制备3-氟-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(羟基甲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)苯甲酸。
按照上述方法，使用4-(乙氧基羰基)-2-氟苯基硼酸作为反应物硼酸来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(10.57mg，25%)。LCMS:m/e563.45(M+H)+,14.26min(方法8)。1H NMR(600MHz,DMSO-D6_CDCl3)δppm0.88(s,3H),0.94(s,3H),0.99(s,3H),1.01(s,3H),1.09(s,3H),1.01-1.79(m,17H),1.68(s,3H),1.84-2.02(m,3H),2.11(dd,J＝17.28,6.74Hz,1H),2.36-2.47(m,1H),3.14(d,J＝9.37Hz,1H),3.22-3.26(m,1H),3.59(d,J＝10.55Hz,1H),4.18(宽单峰,1H),4.56(宽单峰,1H),4.69(s,1H),5.33(d,J＝5.27Hz,1H),7.22(t,J＝7.62Hz,1H),7.61(d,J＝8.79Hz,1H),7.71(d,J＝7.62Hz,1H)。
实施例5l：制备((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-基)甲醇。
按照上述方法，使用4-(2H-四唑-5-基)苯基硼酸作为反应物硼酸来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(0.66mg，1.6%)。LCMS:m/e569.51(M+H)+,14.28min(方法8)。
实施例5m：制备2-氟-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(羟基甲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)苯甲酸。
按照上述方法，使用4-二羟硼基-2-氟苯甲酸作为反应物硼酸来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(0.9mg，2%)。LCMS:m/e563.35(M+H)+,14.19min(方法8)。
实施例5n：制备3-氯-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(羟基甲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)苯甲酸。
按照上述方法，使用4-二羟硼基-3-氯苯甲酸作为反应物硼酸来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(10.37mg，24%)。LCMS:m/e579.67(M+H)+,14.44min(方法8)。1H NMR(600MHz,DMSO-D6_CDCl3)δppm0.92-0.98(m,3H),0.99-1.04(m,6H),1.03-1.08(m,3H),1.09(s,3H),1.11-1.81(m,17H),1.68(s,3H),1.85-2.02(m,3H),2.14(dd,J＝16.70,5.57Hz,1H),2.38-2.47(m,1H),3.14(d,J＝6.44Hz,1H),3.23-3.27(m,1H),3.59(d,J＝9.96Hz,1H),4.18(宽单峰,1H),4.56(s.,1H),4.69(s.,1H),5.31(d,J＝5.27Hz,1H),7.32(d,J＝6.45Hz,1H),7.82(d,J＝8.20Hz,1H),7.94(s,1H)。
实施例5o：制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(羟基甲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)-2-甲氧基苯甲酸。
按照上述方法，使用4-二羟硼基-2-甲氧基苯甲酸作为反应物硼酸来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(0.9mg，2%)。LCMS:m/e575.50(M+H)+,14.29min(方法8)。
实施例5p：制备2-羟基-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(羟基甲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)苯甲酸。
按照上述方法，使用3-羟基-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸作为反应物硼酸来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(17.6mg，42%)。LCMS:m/e561.39(M+H)+,14.15min(方法8)。1H NMR(600MHz,DMSO-D6_CDCl3)δppm0.94(s,6H),0.96(s,3H),1.00(s,3H),1.08(s,3H),1.02-1.79(m,17H),1.68(s,3H),1.85-2.02(m,3H),2.09(dd,J＝15.82,4.69Hz,1H),2.38-2.46(m,1H),3.11-3.18(m,1H),3.20-3.22(m,1H),3.59(d,J＝7.62Hz,1H),4.18(宽单峰,1H),4.56(宽单峰,1H),4.69(宽单峰,1H),5.27(宽单峰,1H),6.63(宽单峰,2H),7.68(d，J＝7.03Hz,1H)。
实施例5q：制备5-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(羟基甲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)嘧啶-2-甲酸。
按照上述方法，使用2-氰基嘧啶-5-基硼酸作为反应物硼酸来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(1.13mg，3%)。LCMS:m/e547.38(M+H)+,13.57min(方法8)。
实施例5r：制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(羟基甲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)-3-甲基苯甲酸。
按照上述方法，使用4-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基硼酸作为反应物硼酸来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(13mg，20%)。LCMS:m/e557.64(M-H)-,2.22min(方法7)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm0.99(s,3H),1.02(s,6H),1.06(d,J＝5.49Hz,3H),1.09(s,3H),1.11-1.78(m,15H),1.69(s,3H),1.83-1.90(m,2H),1.90-2.02(m,3H),2.11(dd,J＝17.24,5.65Hz,1H),2.31(s,3H),2.36-2.46(m,1H),3.35(d,J＝10.68Hz,1H),3.66-3.68(m,1H),3.83(d,J＝11.60Hz,1H),4.59(s.,1H),4.69(d,J＝1.83Hz,1H),5.24(d,J＝4.58Hz,1H),7.14(d,J＝8.24Hz,1H),7.79(d,J＝7.63Hz,1H),7.91(s.,1H)。
实施例5s：制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(羟基甲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)-2-(三氟甲基)苯甲酸
按照上述方法，使用4-二羟硼基-2-(三氟甲基)苯甲酸作为反应物硼酸来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(28mg，89%)。LCMS:m/e611.39(M-H)-,2.2min(方法7)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.32(d,J＝7.9Hz,1H),7.23(s,1H),7.17(s,1H),5.24(d,J＝4.6Hz,1H),4.68(d,J＝2.4Hz,1H),4.55(s,1H),3.55(d,J＝10.7Hz,1H),3.10(d,J＝10.7Hz,1H),2.46-2.36(m,1H),2.06(dd,J＝17.2,6.3Hz,1H),1.95-1.01(m,21H),1.65(s,3H),1.05(s,3H),0.98(s,4H),0.94(s,3H),0.89(s,3H),0.87(s,3H)。
实施例5t：制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(羟基甲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)邻苯二甲酸
按照上述方法，使用4-二羟硼基邻苯二甲酸作为反应物硼酸来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(3mg，42%)。LCMS:m/e587.4(M-H)-,2.25min(方法7)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.08(d,J＝8.2Hz,1H),7.92(d,J＝2.1Hz,1H),7.22(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),5.24(d,J＝4.9Hz,1H),4.69(d,J＝2.7Hz,1H),4.55(s,1H),3.56(d,J＝10.4Hz,1H),3.10(d,J＝11.3Hz,1H),2.48-2.39(m,1H),2.15-2.03(m,1H),1.96-0.92(m,21H),1.65(s,3H),1.06(s,3H),0.98(s,3H),0.95(s,3H),0.89(s,6H)。
实施例5u：制备6-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(羟基甲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)烟酸
按照上述方法，使用5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基硼酸作为反应物硼酸来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(2.1mg，59%)。LCMS:m/e544.32(M-H)-,2.11min(方法7)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝1.2Hz,1H),8.04(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.20(d,J＝7.9Hz,1H),5.57(d,J＝4.3Hz,1H),4.69(d,J＝2.1Hz,1H),4.55(s,1H),3.55(d,J＝11.0Hz,1H),3.10(d,J＝10.7Hz,1H),2.46-2.34(m,1H),2.13(dd,J＝17.4,6.1Hz,1H),1.92-1.07(m,21H),1.65(s,3H),1.13(s,3H),1.05(s,3H),0.98(d,J＝2.1Hz,6H),0.90(s.,3H)。
制备(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,13aR,13bR)-9-(4-(氯羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸苯甲酯
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-9-(三氟甲基磺酰基氧基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸苯甲酯(300mg，0.443mmol)、4-二羟硼基苯甲酸(88mg，0.532mmol)、Pd(Ph3P)4(15.36mg，0.013mmol)及Na2CO3(141mg，1.330mmol)于水(1mL)及DME(1mL)中的混合物在100℃下加热2小时。LCMS指示形成期望的产物的前体。用蒸馏水(5mL)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。合并萃取物并经Na2SO4干燥。过滤有机溶液并在减压下浓缩，获得期望的产物的粗前体。LCMS:m/e647.59(M-H)-,2.44min(方法7)。将残余物溶解于CH2Cl2(1.000mL)中，接着添加SOCl2(0.647mL，8.86mmol)。使反应混合物回流17小时并在减压下浓缩。在真空下干燥残余物3小时，获得黄色油状期望的产物(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,13aR,13bR)-9-(4-(氯羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸苯甲酯(120mg，41%)。用甲醇淬灭化合物，形成甲酯。LCMS:m/e663.57(M+H)+,2.92min(方法7)。
实施例6a：制备(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,13aR,13bR)-9-(4-(异丙基磺酰基氨甲酰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸。
向丙烷-2-磺酰胺(18.46mg，0.150mmol)、DMAP(0.915mg，7.49μmol)及许尼希碱(Hunig's Base)(0.065mL，0.375mmol)于DME(2mL)中的混合物中添加(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,13aR,13bR)-9-(4-(氯羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸苯甲酯(50mg，0.075mmol)。搅拌反应混合物16小时。LCMS指示形成期望的产物。用蒸馏水淬灭反应混合物，用乙酸乙酯萃取并在减压下浓缩，获得黄色固体状粗中间体(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,13aR,13bR)-9-(4-(异丙基磺酰基氨甲酰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸苯甲酯。LCMS:m/e754.60(M+H)+,2.36min(方法7)。向含于EtOAc(2mL)及MeOH(2.00mL)中的此中间体(50mg，0.066mmol)中添加10%Pd/C(21.17mg，0.020mmol)。使用Parr振荡器使反应混合物在40Psi下氢化17小时。LCMS指示反应完毕。经由硅藻土垫过滤反应混合物且在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，获得白色固体状期望的产物(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,13aR,13bR)-9-(4-(异丙基磺酰基氨甲酰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸(12mg，26%)。LCMS:m/e664.48(M+H)+,2.18min(方法7)。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm0.91(s,6H),0.96(s,3H),1.00(d,J＝4.27Hz,6H),1.18-1.27(m,8H),1.35-1.55(m,13H),1.60-1.75(m,5H),1.94-2.03(m,2H),2.07-2.14(m,1H),2.22-2.31(m,2H),2.97-3.07(m,1H),3.98-4.08(m,1H),4.61(s,1H),4.74(s,1H),5.28(d,J＝4.88Hz,1H),7.23-7.25(m,2H),7.74(d,J＝8.24Hz,2H)。
实施例6b：制备(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-(4-(甲基磺酰基氨甲酰基)苯基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸。
由上文关于(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,13aR,13bR)-9-(4-(氯羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸苯甲酯所述的操作，使用甲磺酰胺作为反应物磺酰胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的标题化合物(3.2mg，7%)。LCMS:m/e636.51(M+H)+,2.13min(方法7)。1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δppm0.88(d,J＝3.05Hz,6H),0.94(s,6H),0.98(s,3H),1.11-1.62(m,15H),1.63-1.72(m,5H),1.77-1.88(m,2H),2.03-2.17(m,2H),2.24-2.35(m,1H),2.97(d,J＝4.58Hz,1H),3.57(s,3H),4.58(s,1H),4.71(d,J＝1.83Hz,1H),5.23(d,J＝4.58Hz,1H),7.17(d,J＝8.24Hz,2H),7.86(d,J＝8.24Hz,2H),12.03(s,1H),12.10(宽单峰,1H)。
实施例7：制备(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸。
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(3.12g，4.54mmol)于二噁烷(25mL)中的溶液中添加TBAF(75重量%，于水中)(2.375g，6.81mmol)。在室温下搅拌混合物4小时，接着用1N HCl(25mL)及水(5mL)稀释，并用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下部分浓缩至10mL体积。向经部分浓缩的混合物中添加1N HCl(50mL)。通过过滤收集所形成的固体且用水洗涤。分离得到呈白色固体状的预期产物(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸(2.58g，4.50mmol，99%产率)。LCMS:m/e571.47(M-H)-,3.60min(方法7)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm0.89-1.79(m,17H),0.91(s,6H),0.98(s,3H),1.00(宽单峰,3H),1.01(宽单峰,3H),1.70(s,3H),1.94-2.06(m,2H),2.10(dd,J＝17.09,6.10Hz,1H),2.21-2.33(m,2H),2.99-3.07(m,1H),3.90(s,3H),4.62(宽单峰,1H),4.75(s,1H),5.26-5.32(m,1H),7.18(d,J＝8.24Hz,2H),7.92(d,J＝8.24Hz,2H),9.80(宽单峰,1H)。
制备3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(苯甲酰基氧基甲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
向含有3-(三丁基锡烷基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.052g，0.122mmol)的可密封小瓶中添加苯甲酸((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-9-(三氟甲基磺酰基氧基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-基)甲酯(0.075g，0.111mmol)、氯化锂(0.014g，0.332mmol)及四(三苯基膦)钯(0)(6.40mg，5.54μmol)。用1,4-二噁烷(2mL)稀释混合物且用N2吹洗。密封小瓶并加热至85℃维持15.5小时。使混合物冷却至室温，用水(4mL)稀释且用二氯甲烷(3×4mL)萃取。用Na2SO4干燥所合并的有机层。通过过滤移除干燥剂且在减压下浓缩滤液。通过Biotage快速色谱法使用0至25%EtOAc/己烷梯度纯化残余物。合并含有预期产物的级份并在减压下浓缩，获得白色固体状3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(苯甲酰基氧基甲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.070g，0.105mmol，95%产率)。LCMS:m/e665.66(M-H)-,2.74min(方法1)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm0.85-1.84(m,21H),0.91(s,3H),1.02(s,3H),1.03(宽单峰,3H),1.05(s,3H),1.10(s,3H),1.71(s,3H),1.89-2.07(m,3H),2.15(dd,J＝17.70,6.41Hz,1H),2.53(td,J＝11.06,5.95Hz,1H),4.11(d,J＝10.99Hz,1H),4.38(q,J＝7.02Hz,2H),4.52(d,J＝10.07Hz,1H),4.61(s,1H),4.72(d,J＝1.53Hz,1H),5.75(d,J＝4.58Hz,1H),6.73(s,1H),7.44(t,J＝7.78Hz,2H),7.55(t,J＝7.32Hz,1H),8.05(d,J＝7.02Hz,2H)。
实施例8：制备3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(羟基甲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)-1H-吡唑-5-甲酸
向3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(苯甲酰基氧基甲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.07g，0.105mmol)于1,4-二噁烷(4mL)中的溶液中添加水(1mL)及氢氧化锂一水合物(0.085g，2.026mmol)。将混合物加热至75℃后维持18.25小时，冷却至室温，并用1N HCl(7mL)淬灭。用二氯甲烷(4×7mL)萃取混合物，且用Na2SO4干燥所合并的有机层。通过过滤移除干燥剂且在减压下浓缩滤液。通过自二噁烷及水中结晶实现纯化，获得白色固体状3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(羟基甲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)-1H-吡唑-5-甲酸(0.03g，0.052mmol，49.2%产率)。LCMS:m/e533.60(M-H)-,1.24min(方法1)。1H NMR(500MHz,Pyr)δppm0.86(t,J＝7.48Hz,3H),0.95(s,3H),1.06(s,6H),1.06-1.99(m,22H),1.80(s,3H),2.14-2.24(m,2H),2.40-2.51(m,2H),2.65(dt,J＝10.99,5.49Hz,1H),3.69(d,J＝10.68Hz,1H),4.12(d,J＝10.68Hz,1H),4.79(s,1H),4.93(d,J＝2.14Hz,1H),6.13(宽单峰,1H),7.33(s,1H)。
制备5-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(苯甲酰基氧基甲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)异噁唑-3-甲酸乙酯
向含有5-(三丁基锡烷基)异噁唑-3-甲酸乙酯(0.052g，0.122mmol)的可密封小瓶中添加苯甲酸((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-9-(三氟甲基磺酰基氧基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-基)甲酯(0.075g，0.111mmol)、氯化锂(0.014g，0.332mmol)及四(三苯基膦)钯(0)(6.40mg，5.54μmol)。用1,4-二噁烷(2mL)稀释混合物且用N2吹洗。密封小瓶并加热至85℃。加热15.5小时后，将混合物冷却至室温，用水(4mL)稀释并用二氯甲烷(3×4mL)萃取。经Na2SO4干燥经合并的有机层。通过过滤移除干燥剂且在减压下浓缩滤液。通过Biotage快速色谱法使用0至10%EtOAc/己烷梯度纯化残余物。合并含有预期产物的级份并在减压下浓缩。分离得到呈灰白色泡沫状的5-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(苯甲酰基氧基甲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)异噁唑-3-甲酸乙酯(0.015g总质量，0.022mmol，20.3%产率)。LCMS:m/e668.53(M+H)+,3.11min(方法1)。
实施例9：制备5-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(羟基甲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)异噁唑-3-甲酸。
向5-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(苯甲酰基氧基甲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)异噁唑-3-甲酸乙酯(0.015g，0.022mmol)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加水(0.5mL)及氢氧化锂一水合物(0.17g，4.05mmol)。将混合物加热至75℃。3.5小时后，将混合物冷却至室温，并用1N HCl(7mL)稀释，接着用二氯甲烷(4×7mL)萃取。用Na2SO4干燥所合并的有机层。通过过滤移除干燥剂且在减压下浓缩滤液。使用二噁烷、水及甲醇通过结晶来纯化残余物。分离得到呈白色固体状的预期产物5-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(羟基甲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)异噁唑-3-甲酸(4mg，7.17μmol，31.9%产率)。LCMS:m/e536.35(M+H)+,2.03min(方法7)。1H NMR(500MHz,Pyr)δppm0.87(s,3H),0.96-1.88(m,20H),1.04(s,3H),1.05(s,3H),1.17(s,3H),1.21(s,3H),1.81(s,3H),2.14-2.27(m,1H),2.39-2.53(m,1H),2.59-2.74(m,1H),3.70(d,J＝10.99Hz,1H),4.12(d,J＝10.99Hz,1H),4.80(宽单峰,1H),4.94(s,1H),6.40(d,J＝6.41Hz,1H),7.08(s,1H)。
实施例10：制备4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(羟基甲基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)苯甲酸
将4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(羟基甲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)苯甲酸(50mg，0.092mmol)及催化量的Pd/C(9.77mg，0.092mmol)的混合物溶解于甲醇(1mL)及乙酸乙酯(1mL)的混合物中并在1ATM H2下搅拌24小时。LCMS指示反应完毕。过滤反应混合物以移除催化剂。真空浓缩溶液，并使用反相制备型HPLC纯化残余物，得到白色固体状标题化合物。LCMS:m/e529.29(M+H-H2O)+,0.15min(方法1)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm0.80(d,3H),0.88(d,J＝6.71Hz,3H),0.97(s,6H),1.02(s,6H),1.12(s,3H),1.18-2.23(m,24H),3.36(d,J＝10.99Hz,1H),3.84(d,J＝10.68Hz,1H),5.27-5.42(m,1H),7.26(d,J＝7.93Hz,2H),8.01(d,J＝8.24Hz,2H)。
实施例11：制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(羟基甲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)苯甲酸甲酯
步骤1：将桦木醇(2g，4.52mmol)溶解于DMF(13ml)中且在50℃下用咪唑(0.923g，13.55mmol)及TBDPS-Cl(2.437ml，9.49mmol)处理18小时。TLC显示反应完毕。使反应混合物冷却至室温且用EtOAc及水稀释。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。使用硅胶色谱法(0至20%EtOAc/Hex)纯化粗产物，得到白色固体状(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13bR)-3a-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-酚(2.75g，89%产率)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm0.73(s,3H),0.78(s,3H),0.79(s,3H),0.95(s,3H),0.99(s,3H),1.09(s,9H),0.98-1.66(m,19H),1.67(s,3H),1.80-1.94(m,2H),2.11-2.19(m,2H),2.29(td,J＝11.06,5.65Hz,1H),3.16-3.24(m,1H),3.35(d,J＝10.07Hz,1H),3.71(d,J＝9.77Hz,1H),3.75-3.81(m,1H),4.55(s,1H),4.62(d,J＝2.14Hz,1H),7.37-7.49(m,6H),7.66-7.75(m,4H)。
步骤2：将(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13bR)-3a-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-9-酚(2.75g，4.04mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中并在室温下用PCC(1.480g，6.86mmol)处理18小时。用500mL50%EtOAc/己烷稀释反应混合物，且在室温下搅拌10分钟，接着经由硅胶及硅藻土垫过滤。真空浓缩所获得的溶液，且将残余物溶解于二氯甲烷中，并使用硅胶(0至20%EtOAc/己烷)纯化，得到白色固体状(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13bR)-3a-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)十八氢-1H-环戊二烯并[a]-9(5bH)-酮(2.5g，91%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm0.77(S,3H),0.89(s,3H),0.97(s,3H),1.05(s,3H),1.09(s,12H),1.13-1.52(m,18H),1.67(s,3H),1.80-1.96(m,2H),2.11-2.22(m,2H),2.29(td,J＝11.04,5.77Hz,1H),2.35-2.59(m,2H),3.33-3.42(m,1H),3.71(d,J＝9.79Hz,1H),4.56(s,1H),4.62(d,J＝2.01Hz,1H),7.35-7.52(m,6H),7.65-7.78(m,4H)。
步骤3：将(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13bR)-3a-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)十八氢-1H-环戊二烯并[a]-9(5bH)-酮(2.5g，3.68mmol)溶解于THF(20mL)中并冷却至-78℃。添加KHMDS(14.73mL，7.36mmol)于甲苯中的溶液，且在此温度下搅拌混合物30分钟，接着添加N-苯基双(三氟甲烷)磺酰亚胺(1.447g，4.05mmol)并继续搅拌3小时。反应混合物用水淬灭且用乙酸乙酯萃取。合并有机层且经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使用硅胶(0至20%EtOAc/己烷)纯化残余物，得到白色固体状三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13bR)-3a-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基酯(3.0g，3.70mmol，100%产率)。此化合物不经进一步纯化即进行下一步骤。HPLC：保留时间=17.6分钟(95%水、5%MeOH、10mm乙酸铵；柱：Phenomenex Luna C54×6×150mm5μ；流速：1mL/min)。
步骤4：使三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基酯(3g，3.70mmol)、4-甲氧基羰基苯基硼酸(0.998g，5.55mmol)、Na2CO3(1.176g，11.10mmol)及四(三苯基膦)钯(0)(0.128g，0.111mmol)的混合物在二噁烷(8mL)、2-丙醇(8.00mL)及水(5.00mL)的混合物中回流18小时。用乙酸乙酯及水稀释反应混合物，并分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶上纯化残余物，得到白色固体状4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)苯甲酸甲酯(1.5g，1.882mmol，50.9%产率)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm0.81(s,3H),0.95(d,J＝3.36Hz,9H),1.00(s,3H),1.09(s,9H),1.12-1.66(m,18H),1.69(s,3H),1.81-1.95(m,1H),2.08(dd,J＝17.24,6.26Hz,1H),2.14-2.23(m,2H),2.31(td,J＝10.99,5.80Hz,1H),3.37(d,J＝10.07Hz,1H),3.75(d,J＝9.46Hz,1H),3.93(s,3H),4.56(s,1H),4.63(d,J＝1.83Hz,1H),5.27-5.31(m,1H),7.21(d,J＝8.24Hz,2H),7.39-7.52(m,6H),7.66-7.78(m,4H),7.95(d,J＝8.24Hz,2H)。
步骤5：在50℃下将4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)苯甲酸甲酯(1.5g，1.882mmol)及四丁基氟化铵(0.492g，1.882mmol)于THF(15mL)中的混合物加热18小时。反应混合物用水淬灭并用EtOAc稀释。分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩并在硅胶上使用0至50%EtOAc/Hex纯化，得到白色固体状4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(羟基甲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)苯甲酸甲酯(838mg，1.500mmol，80%产率)。取一部分20mg使用反相制备型HPLC进一步纯化以供表征。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm0.95(s,3H),1.03(s,3H),1.04(s,3H),1.12(s,6H),0.95-2.63(m,26H),3.38(d,J＝10.99Hz,1H),3.80-3.89(m,1H),3.98(s,3H),4.57-4.65(m,1H),4.72(d,J＝2.44Hz,1H),5.25-5.43(m,1H),7.22(d,J＝8.24Hz,2H),7.95(d,J＝8.24Hz,2H)。
实施例14：制备(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-二羟硼基苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸。
步骤1：向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-9-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸苯甲酯(3.0g，4.43mmol)于THF(100mL)中的溶液中添加1,4-苯二硼酸(1.469g，8.86mmol)及四(三苯基膦)钯(0)(0.259g，0.222mmol)。用N2净化所得黄色混合物。接着，添加碳酸钠(2.82g，26.6mmol)于H2O(25.00mL)中的溶液并在90℃下将反应混合物加热至回流。6小时后，使反应混合物冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释且用H2O(50mL)洗涤。用EtOAc(2×50mL)萃取水层。合并的有机层经由硅藻土垫过滤，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到淡棕色固体。使粗物质吸附于硅胶(20g)上，装载至硅胶柱上，且用3:1己烷：EtOAc洗脱，获得白色固体状(4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((苯甲基氧基)羰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)苯基)硼酸(983mg，34.2%)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.18-8.14(m,2H),7.43-7.38(m,4H),7.38-7.35(m,1H),7.31-7.29(m,1H),5.37-5.34(m,1H),5.17(t,J＝1.0Hz,2H),4.77(d,J＝1.5Hz,1H),4.64(s,1H),3.08(td,J＝10.8,4.7Hz,1H),2.35-2.30(m,1H),2.30-2.25(m,1H),2.15(dd,J＝17.1,6.1Hz,1H),1.98-1.89(m,2H),1.73(s,3H),1.69(d,J＝3.7Hz,1H),1.67-1.64(m,1H),1.56-1.37(m,10H),1.37-1.23(m,3H),1.19(d,J＝13.1Hz,1H),1.07(dd,J＝13.1,4.3Hz,1H),1.02(s,6H),0.99(宽单峰,3H),0.99(宽单峰,3H),0.96-0.93(m,1H),0.87(s,3H)。13C NMR(126MHz，氯仿-d)δ175.8,150.6,148.41-148.39(m,1C),148.3,146.8,136.5,134.6,129.7,128.5,128.2,128.1,123.7,109.6,65.7,56.6,52.9,49.6,49.4,46.9,42.4,41.8,40.5,38.4,37.5,37.0,36.3,33.6,32.1,30.6,29.6,29.5,25.7,21.3,21.1,19.8,19.4,16.5,15.6,14.7。
步骤2：用N2(气体)净化(4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((苯甲基氧基)羰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-9-基)苯基)硼酸(0.200g，0.308mmol)于DCM(3mL)中的-78℃溶液。逐滴添加三溴化硼(于DCM中的1M溶液)(1.079mL，1.079mmol)。在-78℃下搅拌所得黄色反应混合物1小时。移除冷却浴且添加H2O(5mL)以淬灭反应。过滤所得白色糊状物，且用H2O洗涤。将粗物质溶解于THF及DCM中，装载至硅胶柱上，并用1∶1己烷：EtOAc洗脱。重新合并含有期望的产物的级份并真空浓缩。通过反相HPLC进一步纯化残余物，获得白色固体状(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-二羟硼基苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸(45.2mg，24.15%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.09(宽单峰,1H),7.97(宽单峰,2H),7.68(d,J＝7.9Hz,2H),7.04(d,J＝7.9Hz,2H),5.18(d,J＝4.6Hz,1H),4.70(s,1H),4.57(s,1H),3.02-2.90(m,1H),2.33-2.23(m,1H),2.12(d,J＝6.4Hz,1H),2.05(dd,J＝17.2,6.3Hz,1H),1.80(d,J＝7.3Hz,2H),1.69-1.66(m,1H),1.65(s,3H),1.56(t,J＝11.3Hz,1H),1.50(宽单峰,1H),1.45-1.36(m,8H),1.33-1.28(m,1H),1.23(宽单峰,1H),1.21-1.12(m,3H),1.02-0.98(m,1H),0.97(s,3H),0.93(s,6H),0.87(s,3H),0.86(s,3H)。
制备式III化合物。
如上文所述，可如上文关于式I及式II化合物所述，使用熊果酸、齐墩果酸及模绕酮酸作为起始物质替代桦木酸或桦木醇来制备式III化合物，以获得相应E环经修饰的最终产物。以下为上述方案6的更具体方式：
制备中间体A1及B1。
中间体A1：(1S,2R,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aR,12bR,14bS)-10-羟基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-4a-甲酸苯甲酯。
使用熊果酸作为起始物质，按照关于制备(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-羟基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸苯甲酯(中间体1)所述的操作制备标题化合物(白色固体，98%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm0.79(s,3H),0.86(d,J=6.53Hz,3H),0.90(s,3H),0.93-0.96(m,3H),0.99(s,3H),1.08(s,3H),1.23-1.42(m,7H),1.42-1.53(m,4H),1.59-1.92(m,10H),1.96-2.08(m,1H),2.23-2.31(m,1H),3.22(dt,J＝11.04,5.52Hz,1H),4.96-5.14(m,2H),5.25(t,J＝3.64Hz,1H),7.35(s,5H)。
中间体B1：(4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aR,12bR,14bS)-10-羟基-2,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-4a-甲酸苯甲酯。
按照上文关于(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-羟基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸苯甲酯(中间体1)所述的操作，使用齐墩果酸作为起始物质来获得标题化合物(白色固体，94%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm0.62(s,3H),0.70-0.74(m,1H),0.78(s,3H),0.89(s,3H),0.91(s,3H),0.93(s,3H),0.99(s,3H),1.02-1.08(m,1H),1.13(s,3H),1.16-1.30(m,4H),1.30-1.37(m,2H),1.37-1.48(m,2H),1.51-1.53(m,1H),1.60-1.63(m,2H),1.64-1.66(m,1H),1.67-1.71(m,1H),1.71-1.77(m,1H),1.86(dd,J＝8.78,3.51Hz,2H),1.92-2.05(m,1H),2.86-2.97(m,1H),3.16-3.28(m,1H),5.01-5.16(m,2H),5.30(t,J＝3.51Hz,1H),7.35(s,5H)。
制备中间体A2及B2。斯文氧化。
中间体A2：(1S,2R,4aS,6aS,6bR,8aR,12aR,12bR,14bS)-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-4a-甲酸苯甲酯。
在-78℃下，在氮气下向乙二酰氯(2.57mL，5.14mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中逐滴添加DMSO(0.46mL，6.4mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液。使混合物升温至-50℃。向此混合物中添加(1S,2R,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aR,12bR,14bS)-10-羟基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-4a-甲酸苯甲酯(中间体A1)(2.34gm，4.28mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液，形成白色乳状悬浮液。添加后在-50℃下再搅拌混合物15分钟，接着用三乙胺(1.79mL，12.84mmol)处理，并使反应混合物缓慢升温至室温。用二氯甲烷(100mL)稀释，依序用水(2×100mL)及盐水(50mL)洗涤。分离出有机相，经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩成糖浆。使此粗物质经硅胶柱分配，用9:1己烷：乙酸乙酯溶剂洗脱，获得灰白色固体状标题化合物(2.22g，95%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm0.69(s,3H),0.87(d,J＝6.53Hz,3H),0.93-0.97(m,3H),1.03(s,3H),1.05(s,3H),1.09(s,6H),1.26-1.40(m,4H),1.40-1.54(m,5H),1.59(d,J＝9.03Hz,2H),1.70(宽单峰,2H),1.93(dd,J＝9.54,3.26Hz,4H),1.97-2.08(m,2H),2.29(d,J＝11.04Hz,1H),2.38(ddd,J＝15.94,6.90,3.76Hz,1H),2.49-2.61(m,1H),4.97-5.03(m,1H),5.10-5.15(m,1H),5.27(t,J＝3.51Hz,1H),7.31-7.39(m,5H)。
中间体B2：(4aS,6aS,6bR,8aR,12aR,12bR,14bS)-2,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-4a-甲酸苯甲酯。
使用中间体B1作为起始物质经由如上文所述的斯文氧化反应获得标题化合物(浅色固体，94%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm0.66(s,3H),0.91(s,3H),0.93(s,3H),1.03(s,3H),1.05(s,3H),1.09(s,3H),1.14(s,3H),1.17-1.24(m,2H),1.25-1.50(m,8H),1.57-1.78(m,6H),1.84-1.94(m,3H),1.95-2.05(m,1H),2.37(ddd,J＝15.81,6.78,3.76Hz,1H),2.50-2.60(m,1H),2.93(dd,J＝13.93,3.89Hz,1H),5.04-5.09(m,1H),5.09-5.14(m,1H),5.32(t,J＝3.64Hz,1H),7.35-7.37(m,5H)。
制备中间体A3及B3。
中间体A3：(1S,2R,4aS,6aS,6bR,8aR,12aR,12bR,14bS)-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10-(三氟甲基磺酰基氧基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-4a-甲酸苯甲酯。
使用先前关于制备(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-9-(三氟甲基磺酰基氧基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸苯甲酯(中间体3)所述的操作，使用酮中间体A2作为起始物质来制备标题化合物(45%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm0.67(s,3H),0.87(d,J=6.53Hz,3H),0.93-0.97(m,3H),0.99(s,3H),1.04(s,3H),1.08(s,3H),1.14(s,3H),1.17-1.21(m,1H),1.21-1.47(m,5H),1.50(dd,J=13.05,3.26Hz,2H),1.56(s,3H),1.58-1.78(m,3H),1.78-1.97(m,3H),1.97-2.07(m,2H),2.15(dd,J＝17.07,6.78Hz,1H),2.30(d,J＝11.54Hz,1H),4.97-5.02(m,1H),5.10-5.15(m,1H),5.27(t,J＝3.51Hz,1H),5.59(dd,J＝6.78,2.01Hz,1H),7.35(s,5H)；19F NMR(376.46MHz，氯仿-d)δppm-74.83。
中间体B3：(4aS,6aS,6bR,8aR,12aR,12bR,14bS)-2,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10-(三氟甲基磺酰基氧基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-4a-甲酸苯甲酯。
使用先前关于制备(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-9-(三氟甲基磺酰基氧基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸苯甲酯(中间体3)所述的操作，使用酮中间体B2作为起始物质来制备标题化合物(29%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm0.65(s,3H),0.91(s,3H),0.94(s,3H),0.97(s,3H),1.04(s,3H),1.05-1.12(m,1H),1.14(s,6H),1.16-1.28(m,3H),1.28-1.42(m,2H),1.42-1.54(m,2H),1.57-1.65(m,2H),1.68(d,J＝14.56Hz,2H),1.73(d,J＝4.52Hz,1H),1.78-1.84(m,2H),1.86(dd,J＝5.90,4.14Hz,1H),1.90-1.97(m,1H),1.98-2.04(m,1H),2.12(dd,J＝17.07,6.78Hz,1H),2.93(dd,J＝13.93,4.14Hz,1H),5.03-5.14(m,3H),5.33(t,J＝3.51Hz,1H),5.58(dd,J＝6.78,2.01Hz,1H),7.34-7.38(m,5H)；19FNMR(376.46MHz，氯仿-d)δppm-74.84。
中间体A4：制备中间体A4及B4。
(1S,2R,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bS)-10-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-4a-甲酸苯甲酯。
使用先前关于制备(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸苯甲酯(中间体4)所述的苏楚基偶联操作由三氟甲磺酸酯中间体A3制备标题化合物(68%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm0.73(s,3H),0.88(d,J＝6.53Hz,3H),0.93-0.97(m,9H),1.06(s,3H),1.12(s,3H),1.14-1.19(m,1H),1.25(d,J＝12.30Hz,2H),1.31-1.45(m,4H),1.45-1.54(m,2H),1.57-1.62(m,1H),1.65(dd,J＝13.05,4.02Hz,1H),1.68-1.79(m,3H),1.80-1.87(m,1H),1.91-1.98(m,2H),2.02(dd,J＝12.92,4.64Hz,1H),2.10(dd,J＝17.07,6.27Hz,1H),2.31(d,J＝11.04Hz,1H),3.92(s,3H),4.98-5.03(m,1H),5.11-5.15(m,1H),5.29-5.34(m,2H),7.21(d,J＝8.53Hz,2H),7.31-7.39(m,5H),7.94(d,J＝8.28Hz,2H)。
中间体4：(4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bS)-10-(4-(甲氧基羰基)苯基)-2,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-4a-甲酸苯甲酯。
使用先前关于制备(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸苯甲酯(中间体4)所述的苏楚基偶联操作由三氟甲磺酸酯中间体B3制备标题化合物(65%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm0.70(s,3H),0.92(s,3H),0.95(s,9H),1.04(s,3H),1.08-1.15(m,1H),1.17(s,3H),1.19-1.25(m,2H),1.27(宽单峰,2H),1.30-1.38(m,2H),1.40(dd,J＝8.03,3.51Hz,1H),1.43-1.54(m,2H),1.58-1.68(m,3H),1.68-1.78(m,3H),1.90(dd,J＝6.15,3.89Hz,1H),1.92-2.03(m,2H),2.07(dd,J＝17.07,6.27Hz,1H),2.95(dd,J＝13.80,4.02Hz,1H),3.92(s,3H),5.04-5.15(m,2H),5.31(dd,J＝6.15,1.88Hz,1H),5.36(t,J＝3.39Hz,1H),7.21(d,J＝8.53Hz,2H),7.33-7.38(m,5H),7.94(d,J＝8.28Hz,2H)。
制备中间体A5及B5。
中间体A5：(1S,2R,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bS)-10-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-4a-甲酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯。
如制备(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(中间体5)所述，使苯甲酯中间体A4进行钯催化的氢化硅烷化(hydrosilylation)，得到标题化合物(57%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm0.24(s,3H),0.25(s,3H),0.87-0.90(m,6H),0.93-0.98(m,18H),1.09(s,3H),1.12(s,3H),1.16-1.51(m,6H),1.52-1.59(m,7H),1.59-1.88(m,4H),1.88-2.07(m,3H),2.11(dd,J＝17.07,6.27Hz,1H),2.22(d,J＝10.29Hz,1H),3.92(s,3H),5.30-5.34(m,2H),7.22(d,J＝8.28Hz,2H),7.94(d,J＝8.28Hz,2H)；
中间体B5：(4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bS)-10-(4-(甲氧基羰基)苯基)-2,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-4a-甲酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯。
如制备(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(中间体5)所述，使苯甲酯中间体B4进行钯催化的氢化硅烷化，得到标题化合物(54%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm0.25(s,3H),0.26(s,3H),0.87(s,3H),0.92(s,3H),0.93-0.97(m,18H),1.07(s,3H),1.12-1.17(m,2H),1.18(s,4H),1.21-1.30(m,3H),1.30-1.53(m,5H),1.62-1.80(m,5H),1.82-1.95(m,1H),1.95-2.03(m,2H),2.07(dd,J＝17.07,6.27Hz,1H),2.88(dd,J＝13.93,4.64Hz,1H),3.92(s,3H),5.31(dd,J＝6.27,1.76Hz,1H),5.35(t,J＝3.51Hz,1H),7.22(d,J＝8.53Hz,2H),7.94(d,J＝8.28Hz,2H)。
制备中间体A6及B6。
中间体A6：(1S,2R,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bS)-10-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-4a-甲酸。
按照关于制备(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸(实施例7)所述的操作，使用中间体A5作为起始物质来制备标题化合物(98%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm0.87(s,3H),0.89(d,J＝6.53Hz,3H),0.93(s,3H),0.94(s,3H),0.96(s,3H),0.98(s,3H),1.03(t,J＝7.28Hz,2H),1.08-1.11(m,3H),1.13(s,3H),1.19(s,2H),1.22-1.82(m,10H),1.84-2.06(m,2H),2.06-2.15(m,1H),2.23(d,J＝11.04Hz,1H),3.32-3.51(m,1H),3.92(s,3H),5.32(dd,J＝5.90,1.63Hz,2H),7.20(d,J＝8.28Hz,2H),7.94(d,J＝8.28Hz,2H)。
中间体B6：(4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bS)-10-(4-(甲氧基羰基)苯基)-2,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-4a-甲酸。
按照关于制备(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-甲酸(实施例7)所述的操作，使用中间体B5作为起始物质来制备标题化合物(95%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm0.85(s,3H),0.91-0.97(m,12H),1.03(t,J＝7.28Hz,2H),1.08(s,3H),1.12-1.16(m,1H),1.18(s,3H),1.21(d,J＝4.52Hz,2H),1.26(宽单峰,2H),1.28(宽单峰,1H),1.32-1.43(m,2H),1.43-1.53(m,2H),1.53-1.61(m,2H),1.63(d,J＝4.27Hz,1H),1.71(d,J＝6.02Hz,1H),1.74-1.82(m,2H),1.82-1.96(m,2H),2.01(dd,J＝7.91,3.64Hz,1H),2.03-2.13(m,1H),2.87(dd,J＝13.68,3.89Hz,1H),3.33-3.46(m,1H),3.92(s,3H),5.31(dd,J＝6.15,1.63Hz,1H),5.36(t,J=3.39Hz,1H),7.20(d,J=8.28Hz,2H),7.94(d,J=8.53Hz,2H)。
制备实施例12及实施例13。
实施例12：(1S,2R,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bS)-10-(4-羧基苯基)-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-4a-甲酸。
如下进行中间体A6的皂化：向(1S,2R,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bS)-10-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-4a-甲酸(中间体A6)(20mg，0.035mmol)于二噁烷(1mL)及甲醇(0.5mL)的混合物中的溶液中添加1N NaOH溶液(0.5mL，0.5mmol)。使混合物升温至65℃后维持2小时。粗产物用MeOH/水/TFA的梯度混合物洗脱、通过制备型HPLC(YMCCombiprep ODS30×50mm S5柱)进一步纯化。合并期望的级份，蒸发以得到标题化合物(12mg，61%)。
实施例13：(4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bS)-10-(4-羧基苯基)-2,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-4a-甲酸。
根据上述皂化法，使用(4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bS)-10-(4-(甲氧基羰基)苯基)-2,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-4a-甲酸(中间体B6)作为起始物质来制备标题化合物(76%)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm0.91(d,3H),0.93(s,3H),0.95-1.00(m,10H),1.14(s,3H),1.17(s,3H),1.27-1.57(m,7H),1.57-1.73(m,6H),1.79(d,J＝16.31Hz,2H),1.88-2.11(m,5H),2.15(dd,J＝17.07,6.27Hz,1H),2.24(d,J＝11.29Hz,1H),5.30(t,J＝3.39Hz,1H),5.33(dd,J＝6.27,1.76Hz,1H),7.24(d,J＝8.53Hz,2H),7.93(d,J＝8.53Hz,2H)。对于中间体21，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm0.91(s,3H),0.93(s,3H),0.96(s,3H),0.98(d,J＝2.01Hz,6H),1.12(s,3H),1.16(d,J＝13.80Hz,2H),1.21(s,3H),1.31(d,J＝10.79Hz,2H),1.35-1.49(m,3H),1.49-1.67(m,5H),1.67-1.82(m,5H),1.82-1.98(m,2H),1.98-2.06(m,2H),2.07-2.18(m,1H),2.89(dd,J＝13.68,3.64Hz,1H),5.25-5.38(m,2H),7.24(d,J＝8.03Hz,2H),7.93(d,J＝8.28Hz,2H)。
实施例的生物学数据
●“μM”是指微摩尔浓度；
●“mL”是指毫升；
●“μl”是指微升；
●“mg”是指毫克；
●“μg”是指微克。
下文描述用于获得表1至表2中所报导的结果的物质及实验操作。
HIV细胞培养测定：MT-2细胞及293T细胞获自NIH AIDS Research andReference Reagent Program。MT-2细胞于补充10%热灭活胎牛血清、100μg/ml青霉素G(penicillin G)及至多100个单位/毫升链霉素(streptomycin)的RPMI1640培养基中繁殖。293T细胞于补充10%热灭活胎牛血清(FBS)、100个单位/毫升青霉素G及100μg/ml链霉素的DMEM培养基中繁殖。NL4-3的原病毒DNA克隆获自NIH AIDS Research and Reference Reagent Program。使用重组NL4-3病毒(其中来自NL4-3的nef基因区段被海肾荧光素酶(Renillaluciferase)基因置换)作为参考病毒。此外，将残基Gag P373转化成P373S。简而言之，重组病毒通过转染NL4-3的已改变原病毒克隆而制备。根据制造商说明书，使用得自Invitrogen(Carlsbad,CA)的LipofectAMINE PLUS在293T细胞中进行转染。使用荧光素酶活性作为标记来滴定MT-2细胞中的病毒。通过修改制造商方案，使用得自Promega(Madison,WI)的双荧光素酶试剂盒(Dual Luciferase kit)定量荧光素酶。将经稀释的被动裂解液(Passive Lysissolution)与再悬浮的荧光素酶测定试剂及再悬浮的Stop & Glo底物预混合(比率为2:1:1)。将50μL混合物添加至测定板上的各吸出孔中，且立即在Wallac TriLux(Perkin-Elmer)上量测荧光素酶活性。通过在抑制剂的连续稀释液存在下量测经NLRluc重组体感染4至5天的细胞中的荧光素酶活性来定量抑制剂对重组病毒的抗病毒活性。化合物的EC50资料示于表2中。表1为表2中的数据的索引(key)。
结果
表1.EC50的生物数据索引
EC50>1μM的化合物 EC50<1μM的化合物
“B”组 “A”组
表2
以上描述仅具说明性且应了解其不以任何方式限制本发明的范畴或基本原理。实际上，除本文中所示及所述的内容外，本领域技术人员根据实施例及以上描述将显而易知本发明的各种修改。预期所述修改亦属于所附权利要求的范畴内。

Claims (22)

1.一种化合物，包括其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
其中R1为异丙烯基或异丙基；
X为经A取代的苯基或5元或6元杂芳基环，其中A为至少一个选自下组的成员：-H、-卤素、-羟基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷基、-COOR2、-C(O)NR2SO2R3、-NR2SO2R2、-SO2NR2R2、-C1-6环烷基-COOR2、-C1-6烯基-COOR2、-C1-6烷基-COOR2、-NHC(O)(CH2)n-COOR2、-四唑基及-二环杂芳基-COOR2，所述二环杂芳基为喹啉基，其中R2为H或-C1-6烷基，且其中R3为C1-6烷基且另外其中n＝1至6；
Y选自：-COOR2、-C(O)NR2SO2R3、-NR2SO2R2、-SO2NR2R2、-C1-6环烷基-COOR2、-C1-6烯基-COOR2、-C1-6烷基-COOR2、-NHC(O)(CH2)n-COOR2、-四唑基、-二环杂芳基-COOR2及-B(OH)2，所述二环杂芳基为喹啉基，其中n＝1至6；且
Z选自-COOH、-COOR4及-CH2OH，其中R4为C1-6烷基。
2.如权利要求1的化合物，其中该化合物具有式I。
3.如权利要求1的化合物，其中该化合物具有式II。
4.如权利要求2的化合物，其中X为苯基环。
5.如权利要求2的化合物，其中X为5元或6元杂芳基环。
6.如权利要求4的化合物，其中A为至少一个选自-H、-OH、-卤素、-C1-3烷基及-C1-3烷氧基的成员，其中-卤素选自-Cl、-F及-Br。
7.如权利要求6的化合物，其中Y为-COOH。
8.如权利要求4的化合物，其中根据式Ia，X为苯基环且Y为处于对位的-COOH：
9.如权利要求8的化合物，其中A为至少一个选自-H、-卤素、-OH、-C1-3烷基及-C1-3烷氧基的成员。
10.如权利要求9的化合物，其中A为至少一个选自-H、-氟、-氯、-OH、-甲基及-甲氧基的成员。
11.一种化合物，包括其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
12.如权利要求11的化合物，选自：
13.一种化合物，包括其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
14.如权利要求5的化合物，其具有以下结构，其中X为5元杂芳基环：
其中U、V及W各自选自C、N、O及S，其限制条件为U、V及W中的至少一个不为C。
15.如权利要求14的化合物，其中X选自噻吩基、吡唑基、异噁唑基及噁二唑基。
16.如权利要求15的化合物，其中X为噻吩基、吡唑基或异噁唑基。
17.如权利要求5的化合物，其中X为选自吡啶环及嘧啶环的6元杂芳基环。
18.如权利要求3的化合物，其中根据下式IIa，X为苯基且Y为处于对位的-COOH：
19.一种化合物，包括其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
20.一种药物组合物，其包含抗病毒有效量的一或多种如权利要求1的化合物以及一或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
21.如权利要求20的药物组合物，其用于治疗HIV感染，该药物组合物另外包含抗病毒有效量的选自以下的AIDS治疗剂：
(a)AIDS抗病毒剂；
(b)抗感染剂；
(c)免疫调节剂；及
(d)另一种HIV进入抑制剂。
22.如权利要求1的化合物在制备用于治疗感染了HIV病毒的哺乳动物的药物中的用途。
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