EA022393B1 - С-3 модифицированные производные бетулиновой кислоты в качестве ингибиторов созревания вич - Google Patents

Abstract

Предложены соединения, имеющие лекарственные свойства и оказывающие биовоздействие, их фармацевтические композиции и способы применения. В частности, модифицированная C-3 бетулиновая кислота и другие структурно связанные производные природных продуктов, которые обладают уникальной противовирусной активностью, обеспечиваются в качестве ингибиторов созревания ВИЧ. Эти соединения являются пригодными для лечения ВИЧ и СПИД.

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, пригодным для использования против ВИЧ, и, в частности, к соединениям, полученным из бетулиновой кислоты и других структурно родственных соединений, которые являются пригодными в качестве ингибиторов созревания ВИЧ, и к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, а также к способам их получения и применения.

Уровень техники

ВИЧ-1 (вирус-1 иммунодефицита человека) инфекция остается одной из главных медицинских проблем, принимая во внимание, что по оценкам к концу 2007 года во всем мире количество инфицированных составляло 45 млн человек. Число случаев ВИЧ и СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита) резко возросло. В 2005 году было зарегистрировано около 5,0 млн новых инфекций, и 3,1 млн человек умерли от СПИДа. Имеющиеся в настоящее время лекарственные средства для лечения ВИЧинфекции включают нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (КТ) или утвержденные композиции в одной таблетке: зидовудин (или ΑΖΤ, или Ке1гоу|г®). диданозин (или УИех®). ставудин (или Ζοτίΐ®), ламивудин (или 3ТС или Ερίνίτ®), зальцитабин (или ЭЭС или Ηίνίά®), абакавир сукцинат (или Ζίαβοη®). тенофовира дизопроксилфумарат соль (или Упеаб®). эмтрицитабин (или РТС - ЕиНпуа®). Комбивир ® (содержит-3ТС плюс ΑΖΤ), Ττίζίνίτ® (содержит абакавир, ламивудин и зидовудин), Ερζίсот® (содержит абакавир и ламивудин), Тгиуаба® (содержит Уиеаб® и ΕιηΙπνα®): ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, невирапин (или Унатиие®), делавирдин (или Ке^спрЮг®) и эфавиренз (или 8ιι4ίν;·ι®). А1пр1а ® (Тгиуаба® + 8и51туа®) и этравирин, и пептидомиметические ингибиторы протеазы или утвержденные композиции: саквинавир, индинавир, ритонавир, нелфинавир, ампренавир, лопинавир, Ка1е1та® (лопинавир и ритонавир), дарунавир, атазанавир (Кеуаΐаζ®) и типранавир (ΑρΙίνυδ®). и ингибиторы интегразы, такие как ралтегравир (НеиЧекк®), и ингибиторы входа, такие как энфувиртид (Т-20) (Р^еои®) и маравирок (8еШ.еп1гу ®).

Каждое из этих лекарственных средств может лишь временно сдерживать репликацию вируса, если используется как таковое. Однако при применении в комбинации, эти лекарственные средства имеют огромное влияние на вирусемию и прогрессирование заболевания. В действительности, значительные снижения смертности среди пациентов, больных СПИДом, недавно были документированы как следствие широкого применения комбинированной терапии. Однако, несмотря на эти впечатляющие результаты, для 30-50% пациентов комбинированная лекарственная терапия может в конечном итоге не дать результатов. Недостаточная действенность лекарственного средства, несовместимость, ограниченное проникновение в ткани и определенные лекарственные ограничения в пределах определенных типов клеток (например, большинство аналогов нуклеозидов не могут быть фосфорилированы в дремлющих клетках) могут быть причиной неполного подавления поддающихся лечению вирусов. Кроме того, высокая скорость репликации и циркуляции ВИЧ-1 в сочетании с частым включением мутаций, приводит к появлению лекарственно-устойчивых вариантов, и при неоптимальных концентрациях лекарственных средств наблюдаются терапевтические неудачи. Таким образом, новые лекарственные средства против ВИЧ, представляющие различные формы противодействия и благоприятную фармакокинетику, а также профили безопасности, являются необходимыми для обеспечения новых возможностей лечения. Улучшенные ингибиторы слияния ВИЧ и антагонисты корецепторов входа ВИЧ представляют собой два примера новых классов анти-ВИЧ агентов, которые также изучаются рядом исследователей. Ингибиторы прикрепления ВИЧ являются другим подклассом противовирусных соединений, которые связываются с поверхностным гликопротеином ВИЧ др120, и препятствуют взаимодействию между поверхностным белком §р120 и рецептором СЭ4 клетки хозяина. Таким образом, они препятствуют прикреплению ВИЧ к СЭ4 Т-клеткам человека, и блокируют репликацию ВИЧ на первой стадии жизненного цикла ВИЧ. Свойства ингибиторов прикрепления ВИЧ были улучшены с целью получения соединений с максимальной полезностью и эффективностью в качестве противовирусных препаратов. В частности, в патентах и заявках США И8 7354924 и И8 2005/0209246 демонстрируются ингибиторы прикрепления ВИЧ.

Другим перспективным классом соединений для лечения ВИЧ-инфекции являются соединения, называемые ингибиторами созревания ВИЧ. Созревание является последней из 10 или более стадий репликации ВИЧ или жизненного цикла ВИЧ, в которых ВИЧ становится инфекционным после нескольких стадий расщепления ВИЧ, опосредованных протеазой, в ОАО белок, который в конечном итоге приводит к высвобождению капсидного (СА) белка. Ингибиторы созревания препятствуют правильной сборке капсида ВИЧ и созреванию, образованию защитной наружной оболочки, или выходу из клеток человека. Вместо этого, образуются неинфекционные вирусы, предотвращая последующие циклы ВИЧ-инфекции.

Некоторые производные бетулиновой кислоты, как уже показано в настоящее время, обладают мощной анти-ВИЧ активностью как ингибиторы созревания ВИЧ. Например, в патенте США И8 7365221 раскрываются моноацилированный бетулин и производные дигидробетулина, а также их использование в качестве анти-ВИЧ агентов. Как отмечается в '221 ссылке, этерификация бетулиновой кислоты (1) с некоторыми замещенными ацильными группами, такими как 3',3'-диметилглутарил и 3',3'диметилсукцинил группами, приводит к получению производных, обладающих повышенной активно- 1 022393 стью (КакЬтаба, Υ., е! а1., 1. Меб. Сйеш. 39:1016-1017 (1996)). Ацилированная бетулиновая кислота и призводные дигидробетулиновой кислоты, которые являются мощными анти-ВИЧ агентами, также описаны в патенте США И8 № 5679828. Этерификация 3 углеродных атомов бетулина с янтарной кислотой также дает соединение, способное ингибировать ВИЧ-1 активность (Рокгоуккл, А. С., е! а1., Со8. ИаисЬпу1 Тзейг У1ги8о1. Вю1екЬпо1. Уейог 9:485-491 (2001)).

Другие ссылки на использование для лечения ВИЧ-инфекции соединений, полученных из бетулиновой кислоты, включают в заявки на патент США И8 2005/0239748 и И8 2008/0207573.

Одно соединение, ингибирующее созревание ВИЧ, которое находится в разработке, было идентифицировано как бевиримат (Веушта!) или РА-457, с химической формулой С₃₆Н₅₆О₆, и как ШРАС, обозначающее 3в-(3-карбокси-3-метилбутаноилокси)луп-20(29)-ен-28-овую кислоту.

Делается также ссылка в настоящем документе на предварительную заявку Вг181о1-Муег8 ЗсциЬЬ. озаглавленную С-28 Амиды производных модифицированной С-3 бетулиновой кислоты в качестве ингибиторов созревания ВИЧ, поданную 4 июня 2010 г., которой присвоен серийный номер США 61/351332.

То, что сейчас является необходимым в данной области, это создание новых соединений, которые являются пригодными в качестве ингибиторов созревания ВИЧ, а также новых фармацевтических композиций, содержащих эти соединения.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к нижеприведенным соединениям формул I, II и III, включая их фармацевтически приемлемые соли, их фармацевтические композиции и их применение для пациентов, страдающих или восприимчивых к вирусу, такому как ВИЧ.

Соединения формул представляют собой эффективные противовирусные агенты, в частности, в качестве ингибиторов ВИЧ. Они пригодны для лечения ВИЧ-инфекции и СПИДа.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению, включая его фармацевтически приемлемые соли, которое выбрано из группы:

соединение формулы I соединение формулы II соединение формулы III

в которых Κι представляет собой изопропенил или изопропил;

I и Е представляют собой -Н или -СН₃;

Е отсутствует, если присутствует двойная связь;

X представляет собой фенил или гетероарильное кольцо, замещенное А, где А представляет собой по меньшей мере один член, выбранный из группы, состоящей из -Н, -гало, -гидроксила, -С1_-6алкила, -С₁₆алкокси, -С1_-6галоалкила, -ΝΚ₂Κ₂, -СООК₂, -С(О)ИК₂К₂, -С(О)ИК₂§О₂К₃, -§Ο₂ΝΚ₂Κ₂, -ΝΚ₂δΟ₂Κ₂, §Ο₂ΝΚ₂Κ₂, -С1_-6циклоалкил-СООК₂, -С_!-6алкенил-СООК₂, -С1_-6алкинил-СООК₂, -С1_-6алкил-СООК₂, МНС(О)(СН₂)_п-СООК₂, -§О₂МК₂С(О)К₂, -тетразола, и -бициклического гетероарил-СООК₂, где К₂ представляет собой Н, -С1_-6алкил, или замещенный -С1_-6алкил, и где К₃ представляет собой С1_-6алкил и далее, где п=1-6;

Υ выбран из группы -СООК₂, -С(О)МК₂К₂, -С(О^К₂§О₂К₃, -С(О^К₂§О₂МК₂К₂, -МК₂§О₂К₂, - 2 022393 «ЕМОК, -С_1-6циклоалкил-СООК₂, -С_1-6алкенил-СООК₂, -С_1-6алкинил-СООК₂, -С_1-6алкил-СООК₂, ИНС(О)(СН₂)_п-СООК₂, -§О₂ИК₂С(О)К₂, -тетразол, -СОИНОН, -бициклический гетероарил-СООК₂, и В(ОН)₂, где п=1-6; и Ζ выбран из группы -СООН, -СООК, и -СН₂ОН, где Кд представляет собой С_1-6алкил или С_1-6алкилфенил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагается способ лечения млекопитающих, зараженных вирусом, особенно, если указанный вирус представляет собой ВИЧ, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества противовирусного соединения, которое выбрано из группы соединений формул I, II, III выше, и одного или более фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей или разбавителей. Необязательно, соединения формул I, II и/или III могут быть введены в комбинации с эффективным количеством другого противовирусного агента для лечения СПИДа, выбранного из группы, состоящей из: (а) противовирусного средства против СПИДа, (б) противоинфекционного средства; (с) иммуномодулятора, и (г) других ингибиторов входа ВИЧ.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество противовирусного соединения, которое выбрано из группы соединений формул I, II и III и одного или более фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей и разбавителей, и, необязательно, в сочетании с эффективным количеством противовирусного агента для лечения СПИДа, выбранного из группы, состоящей из: (а) противовирусного средства против СПИДа, (б) антибактериального средства; (с) иммуномодулятора, и (г) других ингибиторов входа ВИЧ.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения обеспечивается один или более способов получения соединений формул I, II и III.

Настоящее изобретение относится к этим, а также другим важным целям, описанным ниже.

Подробное описание изобретения

Поскольку соединения по настоящему изобретению могут иметь асимметричные центры и, следовательно, встречаются в виде смесей диастереомеров и энантиомеров, настоящее изобретение включает в себя отдельные диастереоизомерные и энантиомерные формы соединений формул I, II, III, в дополнение к их смесям.

Термины С-3 и С-28 относятся к определенным позициям тритерпенового ядра, пронумерованным в соответствии с правилами ГОРАС (позиции изображены ниже по отношению к иллюстративному тритерпену: бетулину):

Та же самая нумерация сохраняется, когда речь идет о рядах соединений в схемах и общем описании способов.

Определения.

Если другое не сформулировано конкретно в каком-либо месте в этом изобретении, то один или более из следующих терминов могут быть использованы в настоящем документе и будут иметь следующие значения.

Н относится к водороду, в том числе к его изотопам, таким как дейтерий.

Термин С_1-6алкил, используемый здесь и в формуле изобретения (если не указано иное), означает алкильные группы с прямой или разветвленной цепью, такие как метил-, этил-, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, амил, гексил и подобные.

С₁-С₄-фторалкил относится к Р-замещенному С₁-С₄-алкилу, в котором по меньшей мере один атом водорода замещен атомом Р, и каждый атом Н может быть независимо замещен атомом Р.

Галоген относится к хлору, брому, йоду или фтору.

Арил или Ар группа относится к моноциклическим или полициклическим конденсированным кольцевым (т.е. к кольцам, которые разделяют смежные пары атомов углерода) группам, имеющим полностью сопряженную пи-электронную систему. Примеры, без ограничения, арильных групп представля- 3 022393 ют собой фенил, нафталенил и антраценил. Арильная группа может быть замещенной или незамещенной. В случае замещения замещенная группа (группы), предпочтительно одна или более, выбрана из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалицикло, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероалициклокси, тиогидрокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероалициклокси, циано, галогена, нитро, карбонила, О-карбамила, Ν-карбамила, С-амидо, Ν-амидо, С-карбокси, О-карбокси, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, тригалометил, уреидо, амино и -ΝΚ^ΧΚ^Υ, где К^х и К^у независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, арила, карбонила, С-карбокси, сульфонила, тригалометила, и, объединенного пяти- или шестичленного гетероалициклического кольца.

Используемый здесь термин гетероарильная группа относится к моноциклической или конденсированной кольцевой (т.е. кольцам, которые разделяют пары соседних атомов) группе, имеющей в кольце (кольцах) один или более атомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы и, кроме того, имеющей полностью сопряженную пи-электронную систему. Если не указано иное, то гетероарильная группа может быть присоединена к любому атому углерода или азота в пределах гетероарильной группы. Следует отметить, что термин гетероарил, как предполагается, охватывает Ν-оксид исходного гетероарила, если такой Ν-оксид является химически возможным, как известно в данной области. Примеры, без ограничения, гетероарильных групп представляют собой фурил, тиенил, бензотиенил, тиазолил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, бензотиазолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, изотиазолил, пирролил, пиранил, тетрагидропиранил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, карбазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индолил, изоиндолил, пиразинил, диазинил, пиразин, триазинил, тетразинил и тетразолил. В случае замещения замещенная группа(ы), предпочтительно одна или более, выбрана из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалицикло, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероалициклокси, тиоалкокси, тиогидрокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероалициклокси, циано, галогена, нитро, карбонила, О-карбамила, Ν-карбамила, С-амидо, Ν-амидо, С-карбокси, О-карбокси, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, тригалометила, уреидо, амино и -ИК^хК^у, где К^х и К^у такие, как определено вышеИспользуемый здесь термин гетероалицикло относится к группе, представляющей собой моноциклическое или конденсированное кольцо, и имеющей в кольце (кольцах) один или несколько атомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Кольца выбраны из тех, которые обеспечивают устойчивое распределение связей, и, как предполагается, не включают системы, которые не могли бы существовать. Кольца также могут иметь одну или несколько двойных связей. Однако кольца не имеют полностью сопряженной пи-электронной системы. Примеры, без ограничения, гетероалицикло групп представляют собой азетидинил, пиперидил, пиперазинил, имидазолинил тиазолидинил, 3пирролидин-1-ил, тиоморфолинил и тетрагидропиранил. В случае замещения замещенная группа, предпочтительно, одна или несколько, выбраны из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалицикло, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероалициклокси, тиогидрокси, тиоалкокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероалициклокси, циано, галогена, нитро, карбонила, тиокарбонила, Окарбамила, Ν-карбамила, О-тиокарбамила, Ν-тиокарбамила, С-амидо, С-тиоамидо, Ν-амидо, С-карбокси, О-карбокси, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, тригалометансульфонамидо, тригалометансульфонила, силила, гуанила, гуанидино, уреидо, фосфонила, амино и -ИК^хК^у, где К^х и К^у такие, как определено выше. Группа алкил относится к насыщенному алифатическому углеводороду, включая группы с прямыми и разветвленными цепями. Предпочтительно алкильная группа имеет от 1 до 20 атомов углерода (когда здесь устанавливается числовой диапазон, например, 1-20, это означает, что группа, в данном случае алкильная группа, может содержать 1 атом углерода, 2 атома углерода, 3 атома углерода, и т.д. вплоть до 20 атомов углерода). Более предпочтительно, это средний размер алкила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода. Наиболее предпочтительно, чтобы это был низший алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной. В случае замещения замещающая группа(ы) представляет собой предпочтительно одну или несколько групп, отдельно выбранных из тригалоалкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалицикло, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероалициклокси, тиогидрокси, тиоалкокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероалициклокси, циано, гало, нитро, карбонила, тиокарбонила, О-карбамила, Ν-карбамила, О-тиокарбамила, Νтиокарбамила, С-амидо, С-тиоамидо, Ν-амидо, С-карбокси, О-карбокси, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, тригалометансульфонамидо, тригалометансульфонила, и объединенного пяти- или шестичленного гетероалициклического кольца.

Группа циклоалкил относится к полностью углеродной моноциклической или конденсированной кольцевой (т.е. кольцам, которые делят смежную пару атомов углерода) группе, где одно или несколько колец не имеют полностью сопряженной пи-электронной системы. Примерами, без ограничения, циклоалкильной группы являются циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклогексан, циклогексен, циклогептан, циклогептен и адамантан. Циклоалкильная группа может быть замещенной или незамещенной. В случае замещения замещающая группа(ы) представляет собой предпочтительно одну или несколько отдельно выбранных из алкила, арила, гетероарила, гетероалицикло, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероалициклокси, тиогидрокси, тиоалкокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероалициклокси, циано, гало, нитро, карбонила, тиокарбонила, О-карбамила, Ν-карбамила, О- 4 022393 тиокарбамила, Ν-тиокарбамила, С-амидо, С-тиоамидо, Ν-амидо, С-карбокси, О-карбокси, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, тригалометансульфонамидо, тригалометансульфонила, силила, амидино, гуанидино, уреидо, фосфонила, амино и -ΝΚ^ΧΚ^Υ, где К^х и К^у такие, как определено выше.

Группа алкенил относится к алкильной группе, как здесь определено, имеющей по меньшей мере два атома углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь.

Группа алкинил относится к алкильной группе, как здесь определено, имеющей по меньшей мере два атома углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь.

Группа гидрокси относится к -ОН группе.

Группа алкокси относится как к -О-алкильной, так и к -О-циклоалкильной группе, как здесь определено.

Группа арилокси относится как к -О-арильной, так и к -О-гетероарильной группе, как здесь определено.

Группа гетероарилокси относится к гетероарил-О- группе с гетероарилом, как здесь определено.

Группа гетероалициклокси относится к гетероалицикло-О- группе с гетероалицикло, как здесь определено.

Группа тиогидрокси относится к -8Н группе.

Группа тиоалкокси относится как к δ-алкильной, так и к -δ-циклоалкильной группе, как здесь определено.

Группа тиоарилокси относится как к δ-арильной, так и к -δ-гетероарильной группе, как здесь определено.

Группа тиогетероарилокси относится к гетероарил-δ- группе с гетероарилом, как здесь определено.

Группа тиогетероалициклокси относится к гетероалицикло-δ- группе с гетероалицикло, как здесь определено.

Группа карбонил относится к -С(=О)-К группе, где К выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероарила (связанного посредством углеродного кольца) и гетероалициклической группы (связанной посредством углеродного кольца), как каждый определен в настоящем документе.

Группа альдегид относится к карбонильной группе, где К представляет собой водород.

Группа тиокарбонил относится к -С(=8)-К группе, с К как здесь определено.

Группа кето относится к -СС(=О)С- группе, в которой углерод на одной или на обеих сторонах С=О может быть алкилом, циклоалкилом, арилом, или углеродом гетероарильной или гетероалициклической группы.

Группа тригалометанкарбонил относится к 2₃СС(=О)- группе, в которой указанный Ζ является галогеном.

Группа С-карбокси относится к -С(=О)О-К, в которой К, как здесь определено.

Группа О-карбокси относится к КС(-О)О- группе, в которой К, как здесь определено.

Группа карбоновой кислоты относится к С-карбоксигруппе, в которой К представляет собой водород.

Группа тригалометил относится к -ί'.'Ζ₃. группе, в которой Ζ представляет собой группу галогена как здесь определено.

Группа тригалометансульфонил относится к Ζ₃Сδ(=О)2- группам, в которых Ζ, как определено выше.

Группа тригалометансульфонамидо относится к Ζ₃Сδ(=О)₂NК^x- группе в которой Ζ, как определено выше, и К^х представляет собой Н или (С_1-6)алкил.

Группа сульфинил относится к -8(=О)-К группе, в которой К представляет собой (С_1-6)алкил.

Группа сульфонил относится к -8(=О)₂К группе, в которой К представляет собой (С^алкил.

Группа δ-сульфонамидо относится к -8(=О)^К^ХК^¥, в которой К^х и К^¥ независимо представляют собой Н или (С1_-6)алкил.

Группа Ν-сульфонамидо относится к К8(=О)₂ЯК_Х- группе, в которой К_х представляет собой Н или (С_1-6)алкил.

Группа О-карбамил относится к -ОС(=О^к^хК^у группе, в которой К^х и К^у независимо представляют собой Н или (С_1-6)алкил.

Группа Ν-карбамил относится к К^хОС(=О)МК.^у группе, в которой К^х и К^у независимо представляют собой Н или (С_1-6)алкил.

Группа О-тиокарбамил относится к -ОС(=8^К^хК^у группе, в которой К^х и К^у независимо представляют собой Н или (С_1-6)алкил.

Группа Ν-тиокарбамил относится к К^хОС(=8)МК.^у- группе, в которой К^х и К^у независимо представляют собой Н или (С_1-6)алкил.

Группа амино относится к -ΝΉ₂ группе.

Группа С-амидо относится к -С(=О^К^хК^у группе, в которой К^х и К^у независимо представляют собой Н или (С_1-6)алкил.

- 5 022393

Группа С-тиоамидо относится к -С(=8)МК^ХК^У группе, в которой К^Х и Κ^γ независимо представляют собой Н или (С_1-6)алкил.

Группа Ν-амидо относится к К^ХС(=О)МК^У- группе, в которой К^х и Κ^γ независимо представляют собой Н или (С_1-6)алкил.

Группа уреидо относится к -ΝΚΉ(=Ο)ΝΚΉ^ группе, в которой К^Х, К^у и К^у2 независимо представляют собой Н или (С_1-6)алкил.

Группа гуанидино относится к -Ρ''Νί.’(=Ν)ΝΡ^;'Κ^;''² группе, в которой К^Х, К^у и К^у2 независимо представляют собой Н или (С_1-6)алкил.

Группа амидино относится к К^ХКЛС(=М- группе, в которой К^Х и К^у независимо представляют собой Н или (С_1-6)алкил.

Группа циано относится к -ΟΝ группе.

Группа силил относится к -δί(Κ)₃, в которой К представляет собой (С_1-6)алкил или фенил.

Группа фосфонил относится к Р(=О)(ОК^Х)2 в которой К^Х представляет собой (С1-6)алкил.

Группа гидразино относится к -ΝΚΝΚΉ^ группе, в которой К^Х, К^у и К^у2 независимо представляют собой Н или (С_1-6)алкил.

Группа циклический Ν-лактам с 4-, 5- или 6-членным кольцом относится к группе

Любые две смежные К группы могут объединяться с образованием дополнительного арильного, циклоалкильного, гетероарильного или гетероциклического кольца, конденсированного с кольцом, изначально несущим эти К группы.

Как известно в данной области, атомы азота в гетероарильных системах могут принимать участие в гетероарильной кольцевой двойной связи, и это относится к образованию двойных связей в двух таутомерных структурах, которые содержат пятичленное кольцо гетероарильной группы. Это определяет возможность замещения атомов азота, как хорошо понимали химики в данной области. Описание настоящего изобретения и формула изобретения основаны на известных общих принципах образования химической связи. Понятно, что формула изобретения не охватывает структуры, которые, как известно, являются нестабильными или не могут существовать, как следует из литературы. Фармацевтически приемлемые соли и пролекарства соединений, описанных здесь, находятся в пределах объема изобретения. Термин фармацевтически приемлемые соли, как используется здесь и в формуле изобретения, предназначен для включения нетоксичной соли присоединения основания. Подходящие соли включают соли, полученные из органических и неорганических кислот, таких как, без ограничения, хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, уксусная кислота, винная кислота, молочная кислота, сульфиновая кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, сорбиновая кислоты, аконитовая кислота, салициловая кислота, фталевая кислота, и тому подобные. Термин фармацевтически приемлемая соль, используемый здесь, также предназначен для включения солей кислотных групп, таких как карбоксилат, с такими противоионами, как аммоний, соли щелочных металлов, в частности натрия или калия, соли щелочно-земельных металлов, в частности кальция или магния, и соли с подходящими органическими основаниями, такими как низшие алкиламины (метиламин, этиламин, циклогексиламин и подобные), или с замещенными низшими алкиламинами (например, гидроксил-замещенные алкиламины, такие как диэтаноламин, триэтаноламин или трис(гидроксиметил)аминометан), или с основаниями, такими как пиперидин или морфолин.

Как было установлено выше, соединения по изобретению включают также пролекарства. Термин пролекарства, используемый здесь, включает в себя как термин пролекарственные сложные эфиры, так и термин пролекарственные простые эфиры. Термин пролекарственные сложные эфиры, используемый здесь, включает сложные эфиры и карбонаты, полученные посредством реакции одного или более гидроксилов соединений формулы I либо с алкилом, алкокси, либо с арилом, замещенным ацилирующими агентами или фосфорилирующими агентами, с использованием процедур, известных специалистам в данной области, для получения ацетатов, пивалатов, метилкарбонатов, бензоатов, сложных эфиров аминокислот, фосфатов, полукислотных сложных эфиров, таких как малонаты, сукцинаты или глутараты и т.п. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения сложные эфиры аминокислот могут быть особенно предпочтительными. Примеры таких пролекарственных сложных эфиров включают:

Термин пролекарственные простые эфиры включает как фосфат ацетали, так и О-глюкозиды. Типичные примеры таких пролекарственных простых эфиры включают:

- 6 022393

Как указано выше, настоящее изобретение относится к соединению, включая его фармацевтически приемлемые соли, которое выбрано из группы: соединение формулы I соединение формулы II соединение формулы III

в которых К1 представляет собой изопропенил или изопропил;

и Е представляют собой -Н или -СН₃;

Е отсутствует, если присутствует двойная связь;

X представляет собой фенил или гетероарильное кольцо, замещенное А, где А представляет собой по меньшей мере один член, выбранный из группы -Н, -гало, -гидроксил, -С_1-балкил, -С_1-балкокси, -С₁бгалоалкил, -ΝΚ2Κ2, -СООК₂, -С(О)ХК₂К₂, -С(О)ХК₂8О₂Кз, -8Ο₂ΝΚ₂Κ₂, -ΝΚ₂8Ο₂Κ₂, -8Ο₂ΝΚ₂Κ₂, -С]. _бциклоалкил-СООК₂, -С_1-балкенил-СООК₂, -С_1-балкинил-СООК₂, -С_1-балкил-СООК₂, -ИНС(О)(СН₂)_пСООК₂, -§О₂ИК₂С(О)К₂, -тетразол, -бициклический гетероарил-СООК₂, где К₂ представляет собой Н, -С_1балкил или замещенный -С_1-балкил, где К₃ представляет собой С_1-балкил, и также, где п=1-б;

Υ выбран из группы -СООК₂, -С(О)МК₂К₂, -С(О)ИК₂§О₂К₃, -С(О)ИК₂§О₂ИК₂К₂, -ИК₂§О₂К₂, §О₂ИК₂К₂, -С_1-бциклоалкил-СООК₂, -С_1-балкенил-СООК₂, -С_1-балкинил-СООК₂, -С_1-балкил-СООК₂, ИНС(О)(СН₂)_п-СООК₂, -§О₂ИК₂С(О)К₂, -тетразол, -СОМНОН, -бициклический гетероарил-СООК₂ и В(ОН)2, где п=1-б;

Ζ выбран из группы -СООН, -СООК₄ и -СН₂ОН, где Кд представляет собой С_1-балкил или С_1балкилфенил.

Более предпочтительные соединения включают соединения, которые охватываются формулой I. Из этих соединений соединения, где X представляет собой фенильное кольцо, являются даже более предпочтительными. Также предпочтительными являются соединения формулы I, где А представляет собой по меньшей мере один член, выбранный из группы -Н, -ОН, -гало, -С_1-3алкил, и -С_1-3алкокси, где -гало выбран из группы -С1, -Р и -Вг. Также предпочтительными являются соединения формулы I, где Υ представляет собой -СООН.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения обеспечивается соединение формулы Ш ниже, где X представляет собой фенильное кольцо и Υ представляет собой -СООН в параположении:

- 7 022393

В этом варианте осуществления изобретения также является предпочтительным, когда А представляет собой по меньшей мере один член, выбранный из группы -Н, -гало, -ОН, -С_|-3алкил и -С_|-3алкокси. Особенно предпочтительно, если А представляет собой по меньшей мере один член, выбранный из группы -Н, -фтор, -хлор, -ОН, метил и метокси. Другие соединения, производные от соединений формулы I, которые являются предпочтительными в рамках настоящего изобретения, включают:

- 8 022393

- 10 022393

Из указанных выше следующие соединения являются особенно предпочтительными:

Также предпочтительными в рамках настоящего изобретения являются соединения формулы I, где X представляет собой 5- или 6-членное гетероарильное кольцо. В частности, соединения формулы I, где X представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, имеющее следующую структуру, особенно предпочтительными являются:

где каждый из и, V и А выбран из группы, состоящей из С, Ν, О и 8, при условии, что по меньшей мере один из и, V и А является другим, чем С.

Из этих соединений соединения, где X выбран из группы тиофен, пиразол, изоксазол и оксадиазол, являются особенно предпочтительными. Также предпочтительными являются соединения формулы I, где X представляет собой 6-членное гетероарильное кольцо, выбранное из группы колец пиридила и пиримидина.

Другие соединения, производные от формулы I (где X представляет собой 5- или 6-членное гете- 12 022393 роарильное кольцо), которые являются предпочтительными в рамках настоящего изобретения, включают следующие:

Другие предпочтительные соединения по изобретению включают такие, которые охватываются формулой II, как указано выше. Из этих соединений соединения, где X представляет собой фенильную группу и Υ представляет собой -СООН в пара-положении (и А как представлено ранее) в соответствии с формулой 11а ниже, особенно предпочтительными являются:

Другие предпочтительные соединения формулы II включают

Соединения по настоящему изобретению согласно всем различным вариантам осуществления, описанные выше, могут быть введены перорально, парентерально (включая подкожные инъекции, внутри- 13 022393 венные, внутримышечные, внутригрудинные инъекции или вливания), посредством ингаляции, или ректально и с помощью других средств, в виде композиций в единице дозирования, содержащих нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, наполнители и разбавители, имеющиеся в распоряжении специалистов в данной области. Одно или более вспомогательных средств также могут быть включены.

Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением дополнительно описывается способ лечения и фармацевтическая композиция для лечения вирусных инфекций, таких как ВИЧ-инфекция и СПИД. Лечение включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции, которая содержит противовирусное эффективное количество одного или нескольких соединений формул I, II и/или III, вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, наполнителями или разбавителями. Используемый здесь термин противовирусное эффективное количество означает общее количество каждого активного компонента композиции и способ, который является достаточным, чтобы показать значимые преимущества пациенту, т.е. замедление, улучшение или исцеление острого состояния, характеризующегося торможением ВИЧ-инфекции. Применительно к отдельному активному ингредиенту, вводимому отдельно, термин относится к этому одному ингредиенту. При применении к комбинации термин относится к объединенным количествам активных ингредиентов, которые в результате обеспечивают терапевтический эффект, независимо от того, вводят их в комбинации, последовательно или одновременно. Термин лечить, лечение, используемый здесь и в формуле изобретения, означает предупреждение, облегчение или исцеление заболеваний, связанных с ВИЧ-инфекцией.

Фармацевтические композиции по изобретению могут быть в форме перорально вводимых суспензий или таблеток, а также назальных спреев, стерильных инъецируемых препаратов, например, стерильных инъецируемых водной или масляной суспензий или суппозиториев. Фармацевтически приемлемые носители, наполнители или разбавители могут быть использованы в фармацевтических композициях, и являются такими, которые используются в области фармацевтических препаратов.

При пероральном введении в виде суспензии, эти композиции получают с помощью технических приемов, как правило, известных в области технологии приготовления лекарственных средств, и они могут содержать микрокристаллическую целлюлозу для придания объема, альгиновую кислоту или альгинат натрия в качестве суспендирующего агента, метилцеллюлозу для увеличения вязкости, и подсластители/ароматизаторы, известные в данной области. Как таблетки немедленного высвобождения, эти композиции могут содержать микрокристаллическую целлюлозу, дикальцийфосфат, крахмал, стеарат магния и лактозу и/или другие наполнители, связующие вещества, удешевляющие добавки, разрыхлители, разбавители и смазывающие вещества, известные в данной области.

Инъецируемые растворы или суспензии могут быть прготовлены в соответствии с известными в данной области способами, с использованием подходящих нетоксичных, парентерально приемлемых разбавителей или растворителей, таких как маннитол, 1,3-бутандиол, вода, раствор Рингера или изотонический раствор хлорида натрия, или подходящих диспергирующих или смачивающих и суспендирующих агентов, таких как стерильные, легкие, нелетучие масла, включая синтетические моно- или диглицериды, и жирные кислоты, включая олеиновую кислоту.

Соединения, представленные здесь, могут быть введены человеку перорально в диапазоне доз от около 1 до 100 мг/кг массы тела небольшими дозами, как правило, в течение длительного периода времени, например дней, недель, месяцев или даже лет. Один предпочтительный диапазон доз составляет от около 1 до 10 мг/кг массы тела перорально небольшими дозами. Другой предпочтительный диапазон доз составляет около от около 1 до 20 мг/кг массы тела небольшими дозами. Следует понимать, однако, что конкретный уровень доз и частота введения дозы для каждого конкретного пациента может изменяться и будет зависеть от ряда факторов, включая активность конкретного используемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия этого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, режим и время введения, скорость выведения, лекарственной комбинации, тяжесть конкретного состояния и пациента, проходящего курс лечения.

Кроме того, в настоящем изобретении описываются комбинации соединений формул I, II и/или III, предлагаемых здесь, вместе с одним или более другими агентами, полезными при лечении СПИДа. Например, соединения по настоящему изобретению можно эффективно вводить или в периоды предъинфекционные, и/или постконтактные, в сочетании с эффективным количеством противовирусных препаратов против СПИДа, иммуномодуляторов, противомикробных средств или вакцин, таких как показано в следующей неограничивающей таблице.

- 14 022393

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Наименование лекарственного средства	Производитель	Показание
097	НоесЬгТ’Вауег	ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (КТ))
Ампренавир 141 ХУ94 ОХУ 141	О1ахо ХУеИсоте	ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (ингибитор протеазы)
Абакавир (1592И89) ОХУ 1592	О1ахо ХУеИсоте	ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (КТ ингибитор)
Ацеманнан	Сагпп§1оп ЬаЬз (1гут.г, ТХ)	АКС
Ацикловир	Вштоиафз ХУеИсоте	ВИЧ инфекция, СПИД, АКС
АО-439	Тапох ВюзузХетз	ВИЧ инфекция, СПИД, АКС
АО-519	Тапох Вюзузгетз	ВИЧ инфекция, СПИД, АКС
Адефовир дипивоксил	ОНсас! ЗсТепсез	ВИЧ инфекция,
АЬ-721	Е1Ы§еп (Ьо8 Апуе1с8: СА)	АКС, ИГЛ, ВИЧ-положительный, СПИД
Альфа-интерферон	О1ахо ХУеИсоте	Саркома Капоши, ВИЧ в комбинаци с Ретровиром
Ансамицин	АИпа ЬаЬогаЮпез	АКС

Т.М 427 (ОиЬНп, ОН)

ЕгЬатоШ (ЗгатГогТ СТ)

- 15 022393

Антитело, которое нейтрализует рН лабильный аберрантный альфа-интерферон	ЛсКапсей ВюШегару Сопсер15 (КосЫПе, N11))	СПИД, АКС
АК177	Агопех РЬагш	ВИЧ инфекция, СПИД, АКС
Бета-фтор-сМА	Ка1'1 Сапсег 1п5Й1и(е	СПИД-ассоциированный синдром
ΒΜ3-234475	Впз(о1-Муегз 3<|шЬЬ/	ВИЧ инфекция, СПИД,
(СОР-61755)	Чохагйч	АКС (ингибитор протеазы)
С1-1012	ХАагпег-ЬатЬегс	ВИЧ-1 инфекция
Цидофовир	ОПеай ЗФепсе	ЦМВ ретинит, герпес, папилломавирус
Курдлан сульфат	АЛ Рйагта Ц8А	ВИЧ-1 инфекция
Цитомегаловирус Иммун глобин	МесПттипе	\ννϋ ретинит
Цитовен Ганцикловир	ЗуШех	Угроза потери зрения ЦМВ периферический ЦМВ ретинит
Дарунавир	Тйхйес-1 & 1	ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (ингибитор протеазы)
Делав ир идин	Рйагтас1а-ир|ойп	ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (КТ ингибитор)
Декстран сульфата	Цело Рте Сйет Ιηά ТдТ (Озака, 1арап)	СПИД, АКС ВИЧ позитивный бессимптомный

- 16 022393 сИС

Дидеоксицитидин άάΐ

Дидеоксиинозин

ОМР-450

Эфавиренц (ЭМР 266, Зизйуа®) (-)6-хлор-4-(8)циклопропилэтинил4(8)-трифторметил-1,4-дигидро2Н-3,1 -бензоксазин2-он, 8ТОСКП4Е ЕЫО

Этравирин

Фамцикловир

840

НоЯтап-Ьа КосЬе

Вп8Ю1-Муегз δηιιίΙΛ

ЛУГО (Сатдеп, N1)

Впзю! Муегз 8ци1ЬЬ

Е1ап Согр, Р1.С (ОайезуШе, ОА) ТйхЛес/ .1 & !

8тнЬ КПпе

ОПеас!

ВИЧ инфекция,

СПИД, АКС

ВИЧ инфекция,

СПИД, АКС, Комбинация с ΑΖΤ/64Τ

ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (ингибитор протеазы) ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (ненуклеозцдный КТ ингибитор)

ВИЧ инфекция

ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы)

Герпес зостер, простой герпес

ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (ингибитор обратной транскриптазы)

- 17 022393

ΗΒΥ097	НоесЬз( Мапоп Коизве1	ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы)
Гиперицин	У1МКх РЬалп	ВИЧ инфекция, СПИД, АКС
Рекомбинантный	ΤπΙοη Вювйепсев	СПИД саркома Капоши
интерферон бета человека	1А1тес1а. СА)	АКС
Интерферон альфа-пЗ	1п1егГегоп Зыепсев	АКС, СПИД
Индинавир	Мегск	ВИЧ инфекция, СПИД, АКС, бессимптомный ВИЧ-положительный, также в комбинации с ΑΖΤ/όάΙ/άόε
1818 2922	1818 РЬаппасеийсаН	ЦМВ ретинит
ΚΝΙ-272	ЫаГ1 Сапсег 1пвй1и1е	ВИЧ-ассоциированные заболевания
Ламивудин, ЗТС	О1ахо АеНсоте	ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (ингибитор обратной транскриптазы), также с ΑΖΤ
Лобукавир	ВпΒίοΙ-Муегв 34и|ЬЬ	ЦМВ инфекция
Нелфинавир	Аиоигоп РЬагтасеийсаП	ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (ингибитор протеазы)
Невирапин	ВоеЬеппдег Ιη§1ε1ιι;ίηι	ВИЧ инфекция, СПИД АКС (ингибитор КТ)

- 18 022393

Новапрен	МотаГегоп ЬаЬз, 1пс. (Акгоп, ОН)	ВИЧ ингибитор
Пептид Т Последовательность октапетида	РешпзиНЬаЬз (Ве1топ1, СА)	СПИД
Тринатрий	АзИаРНапп	ЦМВ ретинит, ВИЧ
фосфоноформат	Рюс1ис1з, 1пс.	инфекция, другие ЦМВ инфекции
РИЦ-140690	РЬагтас1а υριοίιιι	ВИЧ инфекция, СПИД, АВС (ингибитор протеазы)
Пробу кол	Уугех	ВИЧ инфекция, СПИД
ВВС-СО4	8ЬеГй е!<1 Мес! ТесЬ (Ноиз1ои, ТХ)	ВИЧ инфекция, СПИД, АВС
Ритонавир	АЬЬоН	ВИЧ инфекция, СПИД АВС (ингибитор протеазы)
Саквинавир	НоГГтаип- ЬаВосЬе	ВИЧ инфекция, СПИД АВС (ингибитор протеазы)
Ставудин; с14Т Дидегидродеокси- тимидин	Впз(о1-Муегв йсцпЬЬ	ВИЧ инфекция, СПИД АВС
Типранавир	ВоеЬпп°ег Ιη§εΙ1ιαηι	ВИЧ инфекция, СПИД АВС (ингибитор протеазы)
Валацикловир	О1ахо \¥е11соте	Генитальный ВИГ и ЦМВ Инфекции
Виразол	\ца1ек/1СИ	бессимптомный ВИЧ-
Рибавирин	(Сози Меза, СА)	положительный, ЬА8 (ЛАС), АВС

- 19 022393

УХ-478	УеПех	ВИЧ инфекция, СПИД, АКС
Залцитабин	НоГГтапп-ЬаКосйе	ВИЧ инфекция, СПИД, АКС, с ΑΖΤ
Зидовудин; ΑΖΤ	О1ахо \Уе11соте	ВИЧ инфекция, СПИД, АКС, саркома Капоши в комбинации с другой терапией
Тенофовира дизопроксил фумарат соль (Уиеаб®)	Ойеай	ВИЧ инфекция, СПИД, (ингибитор обратной транскриптазы)
Епцпуа® (Эмтрицитабин) (РТС)	ОНеай	ВИЧ инфекция, СПИД, (ингибитор обратной транскриптазы)
СотЪгаг®	ОЗК	ВИЧ инфекция, СПИД, (ингибитор обратной транскриптазы)
Абакавир сукцинат (или 74 ацегт)	ОЗК	ВИЧ инфекция, СПИД, (ингибитор обратной транскриптазы)
Кеуагаг’ (или атазанавир)	Вп5Ю1-Муегз 8ци1ЬЬ	ВИЧ инфекция, СПИД, (ингибитор протеазы)
Ригеоп'' (Энфувиртид или Т-20)	Косйе / Тйтепз	ВИЧ инфекция, СПИД, (ингибитор вирусного Слияния
Εβχίνα® (или Фосампренавир кальция)	ОЗК/УеЧех	ВИЧ инфекция, СПИД, ингибитор вирусной протеазы
ЗеЬешгу Маравирок; (ЦК 427857)	РПгег	ВИЧ инфекция, СПИД, (ССК5 антагонист, в стадии разработки)

- 20 022393

ΤπζίνΐΓ®

ОЗК

ЗсН-417690 (викривирок)

ТАК-652

ОЗК 873140 (ΟΝΟ-4128)

Ингибитор интегразы МК-0518 Ралтегравир Тш\ас1а^г

8сЬег1п§-Р1оидЬ

Такеда

Ο8Κ/ΟΝΟ

Мегск

ОНеай

Ингибитор интегразы

С8917ДТК-303

Элвитегравир

Композиция из трех лекарственных средств А(пр1а®

4'-этинил-<14Т

ОНеаёДарап ТоЬассо

Сл1еа(1/Вп81о1-Муег8 8<]И|ЬЬ

Впз1о1-Муег8 ЗцшЬЬ

ВИЧ инфекция СПИД, (композиция из трех лекарственных средств)

ВИЧ инфекция СПИД (ССК5 антагонист, в стадии разработки)

ВИЧ инфекция СПИД, (ССК.5 антагонист, в стадии разработки)

ВИЧ инфекция СПИД, (ССК5 антагонист в стадии разработки)

ВИЧ инфекция СПИД

Композиция соли Тенофовира дизопроксил фумарат (УиеасГ') и

Ет(пуа®(Эмтрицитабин) ВИЧ инфекция СПИД в стадии разработки

Композиция соли тенофовира дизопроксил фумарат (УиеасЕ). Ет(пуа®(Эмтрицитабин) и Зизбуа® (Эфаверенц) ВИЧ инфекция СПИД в стадии разработки

- 21 022393

СМХ-157

Липидный конъюгат нуклеотидного тенофовира О8К13495 72

Ингибитор интегразы

Наименование лекарственного средства А8-101

Бропиримин

Ацеманнан

СЬ246,738

РР-21399

Гамма интерферон

Гранулоцит колониестимулирующий фактор макрофагов Гранулоцит колониестимулирующий фактор макрофагов

Гранулоцит колониестимулирующий фактор макрофагов Имму ностимулятор коровой частицы ВИЧ

СЫтепх

О8К

ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ

Производитель \УуеЙ1-Ауег81

РЬагтаФа ΠρΐοΙιη

Сагппеюп ЬаЬз, 1пс.

(Ιτνίη^, ТХ) \УуеЙ1 Ьес1ег1е ЬаЬз

РиИ 1ттипоР11агта

ОепепгесЬ

Оепейсз 1пзй1и1е Йапбог

НоесЬ51-К.ои55е1

1ттипех

8с1к'Г1пн-Р1оиц|1

Когег

ВИЧ инфекция СПИД

ВИЧ инфекция СПИД

Показание

СПИД

Запущенный СПИД СПИД, АКС

СПИД, саркома Капоши

Блоки слияния ВИЧ с СО4- клетки

АКС, в комбинации с ΤΝΡ (фактор некроза опухоли)

СПИД спид спид, комбинация с ΑΖΤ

Серопозитивность по ВИЧ

- 22 022393

ΙΙ_-2 интерлейкин-2

ΙΙ_-2 интерлейкин-2

1Ь-2 интерлейкин-2 (альдеслейкин)

Иммуноглобулин (человека)

1МВЕС-1

ΙΜΚΕΟ-2

Иммутиол диэтилдитиокарбамат

Альфа-2 интерферон

Метионинэнкефалин

МТР-РЕ

Мурам ил-трипептид

Гранулоцит колониестимулирующий фактор

Ремун гСИ4

Растворимые рекомбинантные СИ4 человека гСИ4-1.гСг гибриды

Се1и8

Нойтап-ЬаВ-оейе

1ттипех

СНкоп

СиИег Вю1о§1са1 (Вегке1еу, СА)

1тгец (Νβ\ν Ог1еап8, ЬА) 1тгеу (Νβ\ν Ог1еапз, ЬА)

Мепеих 1п5Й1и1е

5сНепп§ Р1ои§Ь

ΤΝΙ РНагтасеиПса1 (СИсадо, II.) СФа-Сещу Согр.

Атдеп

1ттипе Везропзе Согр.

Сепеп(есЬ

СПИД, в комбинации с ΑΖΤ

СПИД, АКС, ВИЧ в комбинации с ΑΖΤ СПИД, увеличение подсчета клеток

СИ4

Детский СПИД, в комбинации с ΑΖΤ СПИД, Саркома Капоши, АКС, РОИ СПИД Саркома Капоши, АВС, РОЬ

СПИД, АКС

Саркома Капоши с ΑΖΤ, СПИД СПИД АКС

Саркома Капоши

СПИД в комбинации с ΑΖΤ

Иммунотерапия

СПИД, АКС

СПИД, АКС

- 23 022393

Растворимые рекомбинантные СЭ4 человека Интерферон альфа 2а

8К&Р106528 Растворимые Т4 Тимопентин

Фактор некроза опухоли; ΤΝΈ

Вюдеп

НоГГтап-Ьа КосЬе

ЗтйЬ КПпе

1ттипоЬю1о§у КезеагсП ΙηκύΙιιίε (Аппапс1а1е, N1) ОепепгесЬ

ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ

Наименование лекарственных средств

Клиндамицин с Примакином

Производитель

РЬагтас1а Т ТррЬп

Флуконазол

Рйгег

Пастилка

Нистатиновая пастилка

Орнидил

Эфлорнитин

Пентамидин

Изетионат (ΙΜ & IV)

Триметоприм

Триметоприм/сульфа

ЙсцпЪЬ Согр.

МеггеИ ϋο»

ЬурЬоМед (Козетопг, ТТ.)

СПИД АКС

Саркома Капоши СПИД, АКС, в комбинации с ΑΖΤ ВИЧ инфекция

ВИЧ инфекция

АКС, в комбинации с гамма интерфероном

СРЕДСТВА

Показания

РСР (плазмоклеточная пневмония)

Криптококковый менингит, кандидоз Предупреждение орального кандидоза

РСР

РСР лечение

Антибактериальное средство

Антибактериальное средство

- 24 022393

Пиритрексим	ВиггоииНз \Уе11соте	РСР лечение
Пентамидин Изетионат для Ингаляции	ΡΪ5ΟΠ8 СогрогаПои	РСР профилактика
Спирамицин	КЬопе-Рои1епс ФаггЬеа	Криптоспоридия
Интраконазол- К51211	1апззеи-РЬагт.	Г истоплазмоз, криптококковый менингит
Триметрексат	ХУагпег-ЬатЬеП	РСР
Даунорубицин	ΝεΧδΙβτ, Зецииз	Саркома Капоши
Рекомбинантный человеческий эритропоэтин	ОггКо РЬагт Согр.	Анемия тяжелой степени, ассоциированная с ΑΖΤ терапией
Рекомбинантный человеческий соматотропный гормон	Зегопо	СПИД-связанное истощение, кахексия
Мегестрол ацетат	Впз1о1-Муег5 ЗцшЬЬ	Лечение анорексии, связанной со СПИД
Тестостерон	Α1ζ;ι, ЗтНН КПпе	СПИД-связанное истощение
Общее энтеральное	ΝοηνίοΠ ЕаЮп	Диарея и малабсорбщ
питание	РПагтасеийсаБ	связанные со СПИД

Кроме того, соединения по изобретению, предложенные здесь, могут применяться в комбинации с ингибиторами входа ВИЧ. Примеры таких ингибиторов входа ВИЧ обсуждаются в ИКИОЗ ОР ТНЕ ΤϋТИКЕ 1999, 24(12), р. 1355-1362; СЕРЬ, Уо1. 9, р. 243-246, Ос1. 29, 1999; и ИКИОЗ И1§СОУЕКУ ТОИАУ, Уо1. 5, № 5, Мау 2000, р. 183-194 и ΙηΗίΗίΐΟΓβ οί (Не ейгу οί Н1У ίηΐο Нов1 сеШ. Меаите11, №сНо1ав А.; КаДоте, 1оНи Р. Сиггеи! Ортюи ίη Эгиде ЭБсоуегу & Эеуе1ортеи1 (2003), 6(4), 451-461. В частности, соединения могут быть использованы в комбинации с дополнительными ингибиторами, ингибиторами слияния и антагонистами хемокиновых рецепторов, нацеленными либо на ССК5, либо на СХСК4 корецептор. Дополнительные ингибиторы ВИЧ также предлагаются в υδ 7354924 и υδ 2005/0209246.

Следует иметь в виду, что объем комбинаций соединений по данному изобретению с противовирусными препаратами, иммуномодуляторами, противоинфекционными средствами, ингибиторами входа ВИЧ или вакцинами против СПИДа не ограничивается списком в таблице выше, но включает, в принципе, любые комбинации с любой фармацевтической композицией, пригодной для лечения СПИДа.

Предпочтительные комбинации представляют собой одновременное или альтернативное лечение с соединением по настоящему изобретению и ингибитором протеазы ВИЧ и/или ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ. Необязательный четвертый компонент в комбинации представляет собой нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ, такой как ΑΖΤ, 3ТС, ДДС или ДД1. Предпочтительным ингибитором протеазы ВИЧ является К.еуа1а/® (активный ингредиент Атазанавир). Обычно доза от 300 до 600 мг вводится один раз в сутки. Она может вводиться совместно с низкой дозой ритонавира (от 50 до 500 мг). Другой предпочтительный ингибитор протеазы ВИЧ представляет собой Калетра®. Еще одним пригодным ингибитором протеазы ВИЧ является индинавир, который представляет собой сульфатную соль ^(2(К)-гидрокси-1-^)-инданил)-2(К)-фенилметил-4-^)-гидрокси-5-(1-(4-(3пиридилметил)-2^)-Н-(1-бутилкарбоксамидо)пиперазинил))пентанамид этанолят, и синтезируется согласно патенту США υδ 5413999. Индинавир обычно вводится в дозе 800 мг три раза в сутки. Другие предпочтительные ингибиторы протеазы представляют собой нелфинавир и ритонавир. Еще один предпочтительный ингибитор протеазы ВИЧ представляет собой саквинавир, который вводится в дозе 600 или 1200 мг три раза в сутки. Предпочтительные ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ включают эфавиренз. Эти комбинации могут иметь неожиданное влияние на ограничение распро- 25 022393 странения и степень инфицирования ВИЧ. Предпочтительные комбинации включают следующие: (1) индинавир с эфавирензом, и, необязательно, с ΑΖΤ и/или 3ТС и/или 661 и/или ИИС; (2) индинавир, и любой из ΑΖΤ и/или 661, и/или 66С, и/или 3ТС, в частности, индинавир и ΑΖΤ и 3ТС; (3) ставудин и 3ТС и/или зидовудин; (4) тенофовира дизопроксилфумарат соль и эмтрицитабин.

В таких комбинациях соединения по настоящему изобретению и другие активные агенты могут вводиться по отдельности или в сочетании. При этом введение одного элемента может осуществляться до, одновременно или после введения другого агента (агентов).

Общая химия (методы синтеза)

Настоящее изобретение включает соединения формул I, II и III, их фармацевтические композиции, и их применение для пациентов, страдающих или восприимчивых к ВИЧ инфекции. Соединения формула I, II и III включают их фармацевтически приемлемые соли. Общие процедуры для построения соединений формул I, II и III и промежуточных соединений, используемых для их синтеза, описаны в следующих схемах (после Сокращений).

Одно или более следующих сокращений, большинство из которых являются обычными сокращениями, хорошо известными специалистам в данной области, могут быть использованы в описании изобретения и примеров:

ч = час(ы);

мин = минута(ы);

кт = комнатная температура;

моль = моль;

ммоль = миллимоль;

г = грамм;

мг = миллиграмм;

мл = миллилитр;

ΤΡΑ = трифторуксусная кислота;

ИСЕ = 1,2-дихлорэтан;

ΌΜΑΡ = 4-диметиламинопиридин;

ΌΜΡ = Ν,Ν-диметилформамид;

ΚΗΜΌδ = калия гексаметилдисилазид;

ΤΜδ = триметилсилил;

ΌΟΜ = дихлорметан;

ΜеΟΗ = метанол;

ΤΗΡ = тетрагидрофуран;

Е(ОЛс = этилацетат;

ΌΜΕ = диметоксиэтан;

ΤΕΕ' = тонкослойная хроматография;

ΌΜδΟ = диметилсульфоксид;

РСС = пиридиний хлорохромат;

ΑΤΜ = атмосфера;

ΗΟΑс = кислота с двумя карбоксильными группами;

ΤΒΑΕ = тетрабутиламмоний фторид;

ΤΒΌΡδΟ = третбутилдифенилхлорсилан;

Нех = гексан(ы).

Общие схемы получения соединений формул I, II и III.

Соединения формул I и II могут быть получены из коммерчески доступной (Α16ι%1ι. др.) бетулиновой кислоты и/или бетулина, посредством химических реакций, описанных в следующих схемах. Предлагаются следующие общие схемы реакций.

- 26 022393

Карбоновая кислота в позиции С-28 может быть защищена подходящей защитной группой. Стандартное окисление (т.е. РСС, Эс^-МаПт. 5>\усгп) приводит к получению С-3 кетона, который затем преобразуется в трифлат с использованием методов, доступных специалистам в данной области. Катализируемое палладием перекрестное сочетание с бороновой кислотой или станнанами (стандартное сочетание по Сузуки или Стилле) с последующим снятием защиты карбоновой кислоты дает С-3 модифицированные производные бетулиновой кислоты. Соединения формулы II, производные от бетулиновой кислоты, могут быть получены из соединения формулы I с С-28 кислотой путем гидрирования, поэтапного или за один этап, двойных связей в молекуле, как показано на схеме 2.

Получение соединений формулы I, где Ζ =-СН₂ОН, можно осуществить подобным образом, начиная с бетулина вместо бетулиновой кислоты, следующим образом: гидроксильная группа в позиции С-28 бетулина может быть защищена подходящей гидроксил-защитной группой. Стандартное окисление (т.е. РСС, Ос55-Маг1т) производит С-3 кетон, который затем преобразуется в трифлат с использованием методов, доступных специалистам в данной области. Катализируемое палладием перекрестное сочетание с бороновой кислотой или станнанами (стандартное сочетание по Сузуки или Стилле) с последующим снятием защиты карбоновой кислоты дает С-3 модифицированные производные бетулина. Соединения

- 27 022393 формула II, полученные из бетулина, могут быть получены из соединений формулы I с С-28 гидроксильной группой путем гидрирования поэтапно или в одном этапе двойных связей в молекуле, как показано на схеме 4.

Некоторые соединения формулы I, содержащие карбоновую кислоту в заместителе в С-3 позиции в ядре, могут также давать производные путем преобразования карбоновой кислоты в хлорангидрид с последующим добавлением амина. Снятие защиты С-28 кислоты или карбоновой кислоты, приводит к получению окончательных соединений. Те же самые методы синтеза могут быть применены для получения соединений формулы III с использованием урсоловой кислоты, олеаноловой кислоты или мороновой кислоты (окисление не является необходимым в данном случае, поскольку С-3 кетон уже присутствует) в качестве исходного материала вместо бетулиновой кислоты или бетулина, как показано, например, в следующей схеме.

Примеры

Следующие примеры иллюстрируют типовые синтезы соединений формул I, II и III, как описано в общем выше. Эти примеры являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения раскрытия любым способом. Реагенты и исходные материалы легко доступны любому специалисту в данной области.

Химия

Типовые способы и определение параметров выбранных примеров:

Если не указано иное, растворители и реагенты использовались непосредственно такими, какие были получены из коммерческих источников, и реакции проводились в атмосфере азота. Флэшхроматография проводилась на силикагеле марки 60 (размер частиц 0,040-0,063; ЕМ 8аепсе). Спектры ¹Η ЯМР записывали с помощью спектрометра Вгикег ЭВХ-500Г при частоте 500 МГц (или Вгикег АУ 400 МГц, Вгикег ЭРХ-300В или Уапап Оеш1И1 300 при частоте 300 МГц, как указано). Химические сдвиги были приведены в ррт (миллионных долях) на шкале δ относительно 5ТМ8 = 0. Следующие внутренние ссылки использовались для остаточных протонов в следующих растворителях: СЭС1₃ (δ_Η 7.26), ΟΌ₃ΘΌ (δ_Η 3.30), Асейс-44 (Уксусная кислота 4₄) (δ_Η 11.6, 2.07), ЭМ8От1х или ПМ8О-Э6_СПС1₃ (δ_Η 2.50 и 8.25) (отношение 75%:25%), и ΌΜ8Ο-Ό6 (δ_Η 2.50). Для описания множества образцов использовались стандартные сокращения: 8 (синглет), Ьг. 8 (широкий синглет), 4 (дублет), ΐ (триплет), с| (квартет), т (мультиплет), Ь (широкий), арр (кажущийся). Константа связывания (I) измеряется в герцах. Все данные ЖХ были получены на жидкостном хроматографе 81ита4/и ЬС-10А8 с использованием детектора 8РЭ-10АУ ИУ-У18 и данных масс-спектрометрии (М8), полученных с использованием Мкгота88 Р1а1Гогт для ЖХ в режиме электрораспыления.

Методы ЖХ/МС.

Метод 1.

Начальное %В = 0, конечное %В = 100 в течение градиента 2 мин

Скорость потока = 4 мл/мин

Растворитель А = 95% вода/5% ацетонитрил/10 мМ ацетат аммония

Растворитель В = 5% вода/95% ацетонитрил/10 мМ ацетат аммония

Колонка = Р^^МЕНЕХ- ИХА 3.0x50 мм 810

Метод 2.

Начальное %В = 30, конечное %В = 95 в течение градиента 5 мин

Скорость потока = 2 мл/мин

Растворитель А = 100% вода/10 мМ ацетат аммония

Растворитель В = 100% ацетонитрил/10 мМ ацетат аммония

Колонка = 8ире1со АсепЙ8 4.6x50 мм 2.7 ит С18

Метод 3.

Начальное %В = 30, конечное %В = 95 в течение градиента 6 мин

Скорость потока =1.5 мл/мин

Растворитель А = 100% вода/10 мМ ацетат аммония

Растворитель В = 100% ацетонитрил/10 мМ ацетат аммония

Колонка = 8ире1со АсепЙ8 4.6x50 мм 2.7 ит С18

Метод 4.

Начальное %В = 30, конечное %В = 95 в течение градиента 6 мин

Скорость потока = 2 мл/мин

Растворитель А = 100% вода/10 мМ ацетат аммония

Растворитель В = 100% ацетонитрил/10 мМ ацетат аммония

Колонка = 8ире1со АсепЙ8 4.6x50 мм 2.7 ит С18

Метод 5.

Начальное %В = 0, конечное %В = 100 в течение градиента 4 мин

Скорость потока = 4 мл/мин

Растворитель А = 95% вода/5% ацетонитрил/10 мМ ацетат аммония

Растворитель В = 5% вода/95% ацетонитрил/10 мМ ацетат аммония

Колонка = ИХА 3.0x50 мм 810

Метод 6.

Начальное %В = 10, конечное %В = 95 в течение градиента 7 мин

Скорость потока = 2 мл/мин

Растворитель А = 100% вода/10 мМ ацетат аммония

Растворитель В = 100% ацетонитрил

Колонка = А8сепЙ8 С-18, 4.6x50 мм 2.7 ит

Метод 7.

Начальное %В = 0, конечное %В = 100 в течение градиента 2 мин

Скорость потока = 4 мл/мин

- 29 022393

Растворитель А = 95% вода/5% метанол/10 мМ ацетат аммония Растворитель В = 5% вода/95% метанол/10 мМ ацетат аммония Колонка = ΡΠΕΝΘΜΕΝΕΧ- ΕυΝΑ 3.0x50 мм §10

Метод 8.

Начальное %В = 20, конечное %В = 95 в течение градиента 12 мин Скорость потока = 1 мл/мин

Растворитель А = 100% вода/10 мМ ацетат аммония

Растворитель В = 100% метанол/10 мМ ацетат аммония Колонка = ΡΠΕΝΘΜΕΝΕΧ- ΕυΝΑ 4.6х 150 мм 5ит С5 Метод 9.

Начальное %В = 70, конечное %В = 95 в течение градиента 5 мин Скорость потока = 1.2 мл/мин Растворитель А = 100% вода/10 мМ ацетат аммония Растворитель В = 100% метанол/10 мМ ацетат аммония Колонка = Уа1ег5 ХЬпбде 4.6x50 мм 5 ит С18

Получение (1К,3а§,5аК,5ЬК,7аК,9§,11аК,13аК,13ЬК)метил 9-гидрокси-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата.

К раствору (1К,3а§,5аК,5ЬК,7аК,9§,11аК,13аК,13ЬК)-9-гидрокси-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп1-ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты (1 г, 2.190 ммоль) в МеОН (5 мл) и толуоле (5.00 мл) добавляли (диазометил)триметилсилан (1.642 мл, 3.28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. ТСХ показала, что исходный материал израсходовался, и образовался новый продукт. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (1К,3а§,5аК,5ЬК,7аК,9§,11аК,13аК,13ЬК)метил 9-гидрокси5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилат в виде белого твердого вещества (1 г, 97%).

Ή ЯМР (500 МГц, ОМ§О-О6) δ ррт 0.65 (5, 3Н), 0.76 (5, 3Н), 0.87 (б, 1=12.67 Гц, 6Н), 0.94 (5, 3Н), 0.96-1.63 (т, 18Н), 1.65 (5, 3Н), 1.72-1.87 (т, 2Н), 2.03-2.16 (т, 2Н), 2.85-3.09 (т, 3Н), 3.60 (5, 3Н), 4.26 (б, 1=4.58 Гц, 1Н), 4.58 (5, 1Н), 4.70 (б, 1=1.83 Гц, 1Н).

Получение (1К,3а§,5аК,5ЬК,7аК,11аК,3аК,13ЬК)метил 5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-9-оксо-1-(проп-1ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата.

- 30 022393

К раствору (1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,93,11аК,13аК,13ЬК)метил 9-гидрокси-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (4 г, 8.50 ммоль) в СН₂С1₂ (100 мл) добавляли РСС (5.50 г, 25.5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре. ТСХ показала, что исходный материал израсходовался и образовался новый продукт. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью Ью1адс. используя этилацетат/гексаны (0-20%), с получением целевого продукта (1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,11аК,13аК,13ЬК)метил 5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-9-оксо-1-(проп-1-ен-2ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилат в виде белого твердого вещества (4 г, 100%).

¹Н ЯМР (500 МГц, ΌΜ3Ο-Ό6) δ ррт 0.85 (5, 3Н), 0.88 (5, 3Н), 0.93 (5, 3Н), 0.95 (5, 3Н), 0.98 (5, 3Н), 1.00-1.64 (т, 17Н), 1.65 (5, 3Н), 1.73-1.84 (т, 3Н), 2.07-2.23 (т, 2Н), 2.28-2.39 (т, 1Н), 2.39-2.48 (т, 1Н), 2.86-3.00 (т, 1Н), 3.56-3.63 (5, 3Н), 4.58 (5, 1Н), 4.71 (б, 1=1.83 Гц, 1Н).

Получение (1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,11аК,13аК,13ЬК)метил 5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)-9-(трифторметилсульфонилокси)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а] хризен-3 а-карбоксилата.

К раствору (1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,11аК,13аК,13ЬК)метил 5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-9-оксо-1-(проп-1ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (2 г, 4.27 ммоль) и 1,1,1-трифтор-Х-фенилЫ-(трифторметилсульфонил)метансульфонамида (3.05 г, 8.53 ммоль) в ТНР (30 мл) при -78°С медленно добавляли КНМЭЗ (0.5 М в толуоле) (17.07 мл, 8.53 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С. ТСХ показала, что исходный материал израсходовался и образовалось одно новое соединение. Реакционную смесь останавливали рассолом и экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенный органический слой высушивали над Ыа₂3О₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в толуоле и очищали с помощью Ыо!аде, используя этилацетат/гексаны (05%), с получением (1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,11аК,13аК,13ЬК)метил 5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)-9-(трифторметилсульфонилокси)-2,3,За,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-3а-карбоксилата в виде белого твердого вещества (1.8 г, 70%).

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό) δ ррт 0.92 (5, 3Н), 0.97 (б, 1=7.78 Гц, 3Н), 1.01-1.05 (т, 6Н), 1.13 (5, 3Н), 1.15-1.67 (т, 15Н), 1.68-1.82 (т, 5Н), 1.84-1.98 (т, 2Н), 2.17 (бб, 1=17.07, 6.78 Гц, 1Н), 2.22-2.34 (т, 2Н), 2.88-3.12 (т, 1Н), 3.69 (5, 3Н), 4.62 (5, 1Н), 4.75 (5, 1Н), 5.57 (бб, 1=6.78, 1.76 Гц, 1Н).

Общий способ получения примеров 1а-Ь

Пример 1а. Получение 3-((1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,11а3,13аК,13ЬК)-3а-(метоксикарбонил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Смесь (1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,11аК,13аК,13ЬК)метил 5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-9(трифторметилсульфонилокси)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (240 мг, 0.399 ммоль), 3-боронобензойной кислоты (133 мг, 0.799 ммоль), карбоната натрия (212 мг, 1.997 ммоль) и Рб(РЬ₃Р)₄ (46.2 мг, 0.040 ммоль) в ΌΜΕ (2.000 мл) и воду (2 мл) нагревали до 100°С в течение 3 ч. ТСХ и ЖХМС показали, что исходный материал израсходовался, и образовался целевой продукт. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, нейтрализовали 1Ν НС1, экстрагировали этилацетатом, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью Ью1аде, используя этилаце- 31 022393 тат/гексаны (0-100%), с получением целевого продукта 3-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,13аК,13ЬК)-3а(метоксикарбонил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойная кислота в виде белого твердого вещества (120 мг, 50%). ЖХМС: т/е 571.47 (М-Н)^-, 3.91 мин (метод 5).

Ή ЯМР (500 МГц, ΌΜδΘ-06) δ ррт 0.88 (ά, 1=5.19 Гц, 6Н), 0.92 (5, 3Н), 0.95 (5, 3Н), 0.98 (5, 3Н), 1.00-1.56 (т, 15Н), 1.57-1.73 (т, 5Н), 1.73-1.86 (т, 2Н), 2.07 (άά, 1=17.24, 6.26 Гц, 1Н), 2.11-2.17 (т, 1Н), 2.18-2.28 (т, 1Н), 2.85-3.03 (т, 1Н), 3.61 (5, 3Н), 4.59 (5, 1Н), 4.72 (ά, 1=1.83 Гц, 1Н), 5.25 (ά, 1=4.58 Гц, 1Н), 7.33 (ά, 1=7.32 Гц, 1Н), 7.40 (ΐ, 1=7.63 Гц, 1Н), 7.65 (5, 1Н), 7.82 (ά, 1=7.93 Гц, 1Н).

Пример 1Ь. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,13аК,13ЬК)-3а-(метоксикарбонил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным выше для соединения 3((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,13аК,13ЬК)-3а-(метоксикарбонил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензойная кислота (пример 1а), с использованием 4-боронобензойной кислоты в качестве реактантной бороновой кислоты. Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (60 мг, 26%). ЖХМС: т/е 571.47 (М-Н)^-, 8.27 мин (метод 6).

Ή ЯМР (500 МГц, ΌΜδΘ-ά₆) δ ррт 0.89 (5, 6Н), 0.92 (5, 3Н), 0.94 (5, 3Н), 0.98 (5, 3Н), 1.00-1.72 (т, 17Н), 1.67 (5, 3Н), 1.74-1.86 (т, 2Н), 2.03-2.11 (т, 1Н), 2.11-2.17 (т, 1Н), 2.17-2.28 (т, 1Н), 2.89-3.02 (т, 1Н), 3.61 (5, 3Н), 4.59 (5, 1Н), 4.72 (ά, 1=2.14 Гц, 1Н), 5.24 (άά, 1=6.10, 1.53 Гц, 1Н), 7.21 (ά, 1=8.24 Гц, 2Н), 7.86 (ά, 1=8.55 Гц, 2Н).

Общий способ для получения примера 2а-Ь.

Пример 2а. Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,13аК,13ЬК)-9-(3-карбоксифенил)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты.

Смесь 3-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,13аК,13ЬК)-3а-(метоксикарбонил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты (140 мг, 0.244 ммоль) и бромида лития (425 мг, 4.89 ммоль) в ΌΜΡ (2 мл) нагревали до 100°С в течение 2 дней. ТСХ показала, что исходный материал израсходовался, и наблюдался целевой продукт. Реакционную смесь фильтровали и прозрачный раствор очищали с помощью ВЭЖХ с получением целевого продукта (1Р.3а5>.5аВ.5ЬВ.7аВ.11а5>.13аВ.13ЬР)-9-(3карбоксифенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновая кислота в виде белого твердого вещества (25 мг, 17%). ЖХМС: т/е 557.48 (М-Н)^-, 5.67 мин (метод 6).

Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΘ-ά₆) δ ррт 0.89 (5, 3Н), 0.91 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н), 0.98 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н), 1.01-1.76 (т, 17Н), 1.68 (5, 3Н), 1.79-1.89 (т, 2Н), 2.04-2.19 (т, 2Н), 2.27-2.32 (т, 1Н), 2.93-3.05 (т, 1Н), 4.59 (5, 1Н), 4.73 (ά, 1=2.01 Гц, 1Н), 5.26 (ά, 1=4.77 Гц, 1Н), 7.29-7.35 (т, 1Н), 7.40 (ΐ, 1=7.65 Гц, 1Н), 7.66 (5, 1Н), 7.83 (ά, 1=7.53 Гц, 1Н).

Пример 2Ь. Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,13аК,13ЬК)-9-(4-карбоксифенил)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты.

- 32 022393

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным выше для соединения (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,13аК,13ЬК)-9-(3-карбоксифенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновая кислота (пример 2а). Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (40 мг, 19%). ЖХМС: т/е 557.46 (М-Н)^-, 5.44 мин (метод 6).

'Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-й₆) δ ррт 0.88 (5, 3Н), 0.89 (5, 3Н), 0.94 (5, 6Н), 0.98 (5, 3Н), 0.99-1.72 (т, 17Н), 1.66 (5, 3Н), 1.77-1.88 (т, 2Н), 2.01-2.17 (т, 2Н), 2.24-2.34 (т, 1Н), 2.92-3.04 (т, 1Н), 4.58 (5, 1Н), 4.71 (й, 1=2.14 Гц, 1Н), 5.22 (й, 1=4.58 Гц, 1Н), 7.13 (й, 1=7.93 Гц, 2Н), 7.81 (й, 1=8.24 Гц, 2Н).

Общий способ для получения примеров 3а-Ь

Пример 3а. Получение (3а8,5аК,5ЬК,7а8,98,11а8,13аК,13ЬК)-9-(3-карбоксифенил)-1-изопропил5а,5Ь,8,8,11а-пентаметиликосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты.

К раствору (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,13аК,13ЬК)-9-(3-карбоксифенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты (20 мг, 0.036 ммоль) в ЕЮАс (3 мл) добавляли 10% Рй/С (4 мг, 0.0036 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Н₂ под давлением 1 АТМ в течение 36 ч. ЖХМС показала, что реакция завершилась, и образовался целевой продукт. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, который промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением (3а8,5аК,5ЬК,7а8,98,11а8,13аК,13ЬК)-9(3-карбоксифенил)-1-изопропил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметиликосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3акарбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (8 мг, 38%). ЖХМС: т/е 561.45 (М-Н)^-, 3.53 мин (метод 5).

'Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-й₆) δ ррт 0.64 (5, 3Н), 0.71 (5, 3Н), 0.74 (й, 1=6.71 Гц, 3Н), 0.80-0.86 (т, 3Н), 0.92 (5, 3Н), 0.93 (5, 3Н), 0.95-0.98 (т, 3Н), 0.98-1.66 (т, 18Н), 1.68-1.82 (т, 3Н), 2.07-2.22 (т, 3Н), 2.23-2.34 (т, 1Н), 2.42 (йй, 1=13.12, 2.75 Гц, 1Н), 7.36 (ΐ, 1=7.48 Гц, 1Н), 7.39-7.46 (т, 1Н), 7.70-7.80 (т, 2Н).

Пример 3Ь. Получение (18,3а8,5аК,5ЬК,7а8,98,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4-карбоксифенил)-1изопропил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметиликосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным выше для соединения (3а8,5аК,5ЬК,7а8,98,11а8,13аК,13ЬК)-9-(3-карбоксифенил)-1-изопропил-5а,5Ь,8,8,11апентаметиликосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновая кислота (пример 3а). Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (2.2 мг, 9%). ЖХМС: т/е 561.59 (М-Н)^-, 5.60 мин (метод 2).

'Н ЯМР (599 МГц, ПМ8О_СПС1₃) δ ррт 0.71 (5, 3Н), 0.77 (5, 3Н), 0.79 (й, 1=7.03 Гц, 3Н), 0.88 (й, 1=6.44 Гц, 3Н), 0.97 (5, 3Н), 0.98 (5, 3Н), 1.01 (5, 3Н), 1.02-1.87 (т, 21Н), 2.11-2.26 (т, 3Н), 2.29-2.39 (т, 1Н), 2.42-2.50 (т, 1Н), 7.31 (й, 1=7.62 Гц, 2Н), 7.87 (й, 1=7.62 Гц, 2Н).

- 33 022393

Промежуточное соединение 1. Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,9§,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)бензил 9гидрокси-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3акарбоксилата.

К суспензии бетулиновой кислоты (12 г, 26.3 ммоль) и карбоната калия (7.26 г, 52.6 ммоль) в ΌΜΡ (150 мл) добавляли бензил бромид (3.28 мл, 27.6 ммоль). Смесь нагревали до 60°С в течение 3.5 ч и охлаждали до комнатной температуры. В результате охлаждения начинали выпадать в осадок твердые вещества. Смесь разбавляли 200 мл воды и образовавшиеся твердые вещества собирали путем фильтрации с получением (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,9§,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)бензил 9-гидрокси-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (13.92 г, 25.5 ммоль, выход 97%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-й) δ ррт 0.74 (5, 3Н), 0.75 (5, 3Н), 0.79 (5, 3Н), 0.82-1.71 (т, 20Н), 0.93 (5, 3Н), 0.95 (5, 3Н), 1.67 (5, 3Н), 1.81-1.93 (т, 2Н), 2.13-2.21 (т, 1Н), 2.27 (ййй, 1=12.36, 3.20, 3.05 Гц, 1Н), 3.01 (1й, 1=10.99, 4.88 Гц, 1Н), 3.17 (ййй, 1=11.44, 5.65, 5.49 Гц, 1Н), 4.59 (5, 1Н), 4.71 (й, 1=1.83 Гц, 1Н), 5.06-5.16 (т, 2Н), 7.28-7.39 (т, 5Н).

Промежуточное соединение 2. Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)бензил 5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-9-оксо-1-(проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата.

К раствору (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,9§,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)бензил 9-гидрокси-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (7.1 г, 12.98 ммоль) в ЭСМ (100 мл) добавляли РСС (4.20 г, 19.48 ммоль). После перемешивания в течение пяти минут смесь приобрела насыщенный малиновый цвет. Смесь дополнительно перемешивали в течение 5.5 ч. Смесь фильтровали через слой целита и силикагель, который промывали дихлорметаном и затем смесью 1:1 этилацетат:гексаны. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)бензил 5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-9-оксо-1-(проп-1-ен-2ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (6.92 г, 12.7 ммоль, выход 98%) в виде белой пены.

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-й) δ ррт 0.78 (5, 3Н), 0.89 (5, 3Н), 0.94 (5, 3Н), 0.95-1.73 (т, 17Н), 1.01 (5, 3Н), 1.05 (5, 3Н), 1.67 (5, 3Н), 1.82-1.94 (т, 3Н), 2.21 (1й, 1=12.28, 3.51 Гц, 1Н), 2.28 (й1, 1=12.59, 3.17 Гц, 1Н), 2.34-2.42 (т, 1Н), 2.43-2.51 (т, 1Н), 3.01 (1й, 1=10.99, 4.88 Гц, 1Н), 4.59 (5, 1Н), 4.72 (й, 1=1.83 Гц, 1Н), 5.06-5.17 (т, 2Н), 7.28-7.38 (т, 5Н).

Промежуточное соединение 3. Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)бензил 5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-9-(трифторметилсульфонилокси)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3акарбоксилата.

К раствору (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,13аК,13ЬК)бензил 5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-9-оксо-1-(проп-1ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (6.9 г, 12.67 ммоль) и 1,1,1-трифтор-Ыфенил-Ы-(трифторметилсульфонил)метансульфонамида (9.05 г, 25.3 ммоль) в ТНР (200 мл) при -78°С медленно добавляли ΚΉΜΌδ (50.7 мл, 25.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С. ТСХ показала, что исходный материал израсходовался, и образовался целевой продукт. Реакционную смесь останавливали рассолом, экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракты высушивали над Ыа₂ЗО₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в толуоле и очищали с помощью Ыо!аде 2-10% толуол/гексаны и 5-10% этилацетат/гексаны с получением целевого продукта.

- 34 022393 ¹Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ό) δ ррт 0.77 (5, 3Н), 0.88 (5, 3Н), 0.91-1.77 (т, 17Н), 0.94 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н), 1.10 (5, 3Н), 1.67 (5, 3Н), 1.81-1.96 (т, 2Н), 2.14 (йй, 1=17.09, 6.71 Гц, 1Н), 2.22 (1й, 1=12.21, 3.36 Гц, 1Н), 2.25-2.31 (т, 1Н), 3.02 (1й, 1=10.99, 4.58 Гц, 1Н), 4.59 (5, 1Н), 4.72 (й, 1=1.53 Гц, 1Н), 5.05-5.12 (т, 1Н), 5.13-5.18 (т, 1Н), 5.54 (йй, 1=6.71, 1.53 Гц, 1Н), 7.29-7.41 (т, 5Н).

Этап 1. Сочетание по Сузуки.

Получение 3-(4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,13аК,13ЪК.)-3а-(бензилоксикарбонил)-5а,5Ъ,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)фенил)пропановой кислоты.

Смесь (1Р.3а5>.5аР.5ЪР.7аР.11аР.13аР.13ЪР)бензил 5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-9(трифторметилсульфонилокси)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (100 мг, 0.148 ммоль), 3-(4-боронофенил)пропановой кислоты (43.0 мг, 0.222 ммоль), Рй(РЬ₃Р)₄ (17.07 мг, 0.015 ммоль) и карбоната натрия (78 мг, 0.739 ммоль) в ΌΜΕ (1 мл) и воду (1 мл) нагревали до 100°С в течение 1.5 ч. ЖХМС показала, что образовался целевой продукт. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали до значения рН 4~5, используя 1Ν НС1. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракты высушивали над Ыа₂8О₄, фильтровали через слой целита и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью 80-100% этилацетат/гексаны с получением целевого продукта, 3-(4((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,13аК,13ЪК.)-3а-(бензилоксикарбонил)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)фенил)пропановой кислоты, в виде бесцветного масла (60 мг, 55%). ЖХМС: т/е 675.63 (М-Н)^-, 4.78 мин (метод 5).

¹Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-й) δ ррт 0.82 (5, 3Н), 0.89 (5, 3Н), 0.90 (5, 3Н), 0.95 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н), 0.99-1.73 (т, 17Н), 1.69 (5, 3Н), 1.80-1.97 (т, 2Н), 2.04-2.11 (т, 1Н), 2.19-2.37 (т, 2Н), 2.62-2.73 (т, 2Н), 2.93 (ί, 1=7.78 Гц, 2Н), 3.04 (1й, 1=10.91, 4.73 Гц, 1Н), 4.60 (5, 1Н), 4.73 (й, 1=2.14 Гц, 1Н), 5.05-5.20 (т, 2Н), 5.21-5.29 (т, 1Н), 6.92-7.00 (т, 2Н), 7.06 (й, 1=7.63 Гц, 1Н), 7.17 (ί, 1=7.48 Гц, 1Н), 7.28-7.41 (т, 5Н).

Этап 2. Снятие защиты бензилового сложного эфира (способ А):

Получение (1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13ЪК.)-9-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)-5а,5Ъ,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты.

Смесь 3-(4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,13аК,13ЪК.)-3а-(бензилоксикарбонил)-5а,5Ъ,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)фенил)пропановой кислоты (60 мг, 0.089 ммоль) и 10% Рй/С (28.3 мг, 0.027 ммоль) в этилацетате (2 мл) перемешивали под давлением 1 АТМ Н₂ в течение 24 ч. ЖХМС показала завершение реакции. Реакционную смесь фильтровали и собирали белое твердое вещество. Твердое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта, (1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13ЪК.)-9-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н- 35 022393 циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты, в виде белого твердого вещества (10.32 мг, 30%). ЖХМС: т/е 585.59 (М-Н)^-, 4.38 мин (метод 2).

¹Н ЯМР (599 МГц, ПМ§О-Э6_СПС1₃) δ ррт 0.91 (в, 3Н), 0.93 (в, 3Н), 1.00 (в, 6Н), 1.02 (в, 3Н), 1.051.72 (т, 17Н), 1.71 (в, 3Н), 1.84-1.95 (т, 2Н), 2.10 (бб, 1=17.58, 6.44 Гц, 1Н), 2.20 (б, 1=11.72 Гц, 1Н), 2.302.39 (т, 1Н), 2.60 (в, 2Н), 2.85 (1, 1=7.62 Гц, 2Н), 3.02 (1б, 1=10.25, 5.27 Гц, 1Н), 4.61 (Ьг. в., 1Н), 4.74 (в, 1Н), 5.23 (б, 1=5.27 Гц, 1Н), 6.94 (б, 1=7.62 Гц, 1Н), 6.98 (в, 1Н), 7.12 (б, 1=8.20 Гц, 1Н), 7.20 (1, 1=7.62 Гц, 1Н).

Пример 4Ь. Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4-(3карбоксипропанамидо)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение способами, описанными выше для получали (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты (пример 4а) с использованием 4-(4-боронофениламино)-4оксобутановой кислоты в качестве реактантной бороновой кислоты. Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (2.98 мг, 9%). ЖХМС: т/е 628.63 (М-Н)^-, 3.71 мин (метод 2).

¹Н ЯМР (599 МГц, ПМ§О-Э6_СПС1₃) δ ррт 0.91 (в, 3Н), 0.93 (в, 3Н), 0.98 (в, 3Н), 0.99 (в, 3Н), 1.02 (в, 3Н), 1.03-1.71 (т, 17Н), 1.71 (в, 3Н), 1.84-1.93 (т, 2Н), 2.09 (бб, 1=17.87, 5.57 Гц, 1Н), 2.20 (б, 1=12.30 Гц, 1Н), 2.29-2.39 (т, 1Н), 2.59-2.62 (т, 2Н), 2.97-3.10 (т, 1Н), 3.30-3.33 (т, 2Н), 4.61 (Ьг. в., 1Н), 4.74 (в, 1Н), 5.24 (б, 1=5.27 Гц, 1Н), 7.03 (б, 1=8.79 Гц, 2Н), 7.51 (б, 1=8.20 Гц, 2Н).

Пример 4с. Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4-(1карбоксициклопропил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали способами, описанными выше для соединения (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-3а-карбоновая кислота (пример 4а) с использованием 1-(4боронофенил)циклопропанкарбоновой кислоты в качестве реактантной бороновой кислоты. Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (1.76 мг, 5%). ЖХМС: т/е 597.64 (М-Н)-, 4.43 мин (метод 2).

¹Н ЯМР (599 МГц, ПМ§О-Э6_СПС1₃) δ ррт 0.92 (в, 3Н), 0.94 (в, 3Н), 0.99 (б, 1=3.52 Гц, 6Н), 1.02 (в, 3Н), 1.03-1.71 (т, 21Н), 1.71 (в, 3Н), 1.82-1.95 (т, 2Н), 2.10 (бб, 1=17.28, 6.15 Гц, 1Н), 2.20 (б, 1=12.30 Гц, 1Н), 2.30-2.39 (т, 1Н), 2.97-3.09 (т, 1Н), 4.61 (Ьг. в., 1Н), 4.74 (в, 1Н), 5.25 (б, 1=4.69 Гц, 1Н), 7.04 (б, 1=7.62 Гц, 2Н), 7.25 (б, 1=7.62 Гц, 2Н).

Пример 4б. Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4-карбокси-3-фторфенил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты.

- 36 022393

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным выше для соединения (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-3а-карбоновая кислота (пример 4а) с использованием 4-бороно-2-фторбензойной кислоты в качестве реактантной бороновой кислоты. Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (6.46 мг, 19%). ЖХМС: т/е 575.54 (М-Н)^-, 3.88 мин (метод 2).

Ή ЯМР (599 МГц, ПМ§О-Э6_СПС1₃) δ ррт 0.95 (5, 6Н), 0.98 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н), 1.02 (5, 3Н), 1.041.76 (т, 17Н), 1.71 (5, 3Н), 1.88 (ά, 1=7.03 Гц, 2Н), 2.13 (άά, 1=17.58, 6.44 Гц, 1Н), 2.20 (ά, 1=12.30 Гц, 1Н), 2.29-2.39 (т, 1Н), 2.98-3.07 (т, 1Н), 4.61 (5, 1Н), 4.74 (5, 1Н), 5.33 (ά, 1=5.27 Гц, 1Н), 6.96 (ά, 1=11.13 Гц, 1Н), 7.02 (ά, 1=8.20 Гц, 1Н), 7.79 (ί, 1=7.62 Гц, 1Н).

Пример 4е. Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-9-(3(Ы-метилсульфамоил)фенил)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным выше для соединения (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-3а-карбоновая кислота (пример 4а) с использованием 3-(Νметилсульфамоил)фенилбороновой кислоты в качестве реактантной бороновой кислоты. Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (32.47 мг, 62%). ЖХМС: т/е 606.58 (М-Н)^-, 4.47 мин (метод 2).

Ή ЯМР (599 МГц, ПМ§О-Э6_СПС1₃) δ ррт 0.94 (5, 3Н), 0.95 (5, 3Н), 1.00 (Ьг. 5., 6Н), 1.03 (5, 3Н), 1.04-1.78 (т, 17Н), 1.71 (5, 3Н), 1.88 (ί, 1=7.03 Гц, 2Н), 2.14 (άά, 1=17.28, 6.15 Гц, 1Н), 2.20 (ά, 1=12.30 Гц, 1Н), 2.31-2.39 (т, 1Н), 2.46 (ά, 1=4.69 Гц, 3Н), 2.99-3.08 (т, 1Н), 4.61 (5, 1Н), 4.74 (5, 1Н), 5.34 (ά, 1=5.86 Гц, 1Н), 7.39 (ά, 1=8.20 Гц, 1Н), 7.46 (ц, 1=5.27 Гц, 1Н), 7.51-7.58 (т, 2Н), 7.71 (ά, 1=7.62 Гц, 1Н).

Пример 4£. Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4-гидроксифенил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным выше для соединения (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-3а-карбоновая кислота (пример 4а) с использованием 4-гидроксифенилбороновой кислоты в качестве реактантной бороновой кислоты. Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (1.25 мг, 4%). ЖХМС: т/е 529.55 (М-Н)^-, 4.34 мин (метод 2).

Пример 4д Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-9-(3(метилсульфонамидо)фенил)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным выше для соединения (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-3а-карбоновая кислота (пример 4а) с использованием 3(метилсульфонамидо)фенилбороновой кислоты в качестве реактантной бороновой кислоты. Продукт

- 37 022393 выделяли в виде белого твердого вещества (4б.41 мг, 90%). ЖХМС: т/е б0б.58 (М-Н)^-, 4.37 мин (метод 2).

¹Н ЯМР (599 МГц, ПМ8О-Об_СОС1₃) δ ррт 0.93 (5, бН), 0.99 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н), 1.02 (5, 3Н), 1.031.74 (т, 17Н), 1.71 (5, 3Н), 1.84-1.9б (т, 2Н), 2.11 (бб, 1=10.99, 5.8б Гц, 1Н), 2.20 (б, 1=12.30 Гц, 1Н), 2.302.39 (т, 1Н), 2.9б (5, 3Н), 2.99-3.07 (т, 1Н), 4.б1 (5, 1Н), 4.74 (5, 1Н), 5.28 (б, 1=4.б9 Гц, 1Н), б.87 (б, 1=7.б2 Гц, 1Н), 7.03 (5, 1Н), 7.14 (б, 1=8.20 Гц, 1Н), 7.25 (1, 1=7.б2 Гц, 1Н).

Пример 4Ь. Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4-((Е)-2карбоксивинил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,б,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным выше для соединения (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,б,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-3а-карбоновая кислота (пример 4а) с использованием (Е)-3-(4боронофенил)акриловой кислоты в качестве реактантной бороновой кислоты. Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (3.б5 мг, 11%). ЖХМС: т/е 583.б0 (М-Н)^-, 5.03 мин (метод 2).

Ή ЯМР (599 МГц, ПМ8О-Эб_СПС1₃) δ ррт 0.94 (б, 1=3.52 Гц, бН), 1.00 (5, бН), 1.02 (5, 3Н), 1.031.7б (т, 17Н), 1.71 (5, 3Н), 1.88 (б, 1=7.03 Гц, 2Н), 2.08-2.1б (т, 1Н), 2.20 (б, 1=12.30 Гц, 1Н), 2.30-2.40 (т, 1Н), 3.02 (б, 1=5.27 Гц, 1Н), 4.б1 (5, 1Н), 4.74 (5, 1Н), 5.28 (б, 1=4.б9 Гц, 1Н), б.49 (б, 1=15.82 Гц, 1Н), 7.17 (б, 1=8.20 Гц, 2Н), 7.54-7.71 (т, 3Н).

Пример 41 Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(3-(2Н-тетразол-5-ил)фенил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,б,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным выше для соединения (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,б,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-3а-карбоновая кислота (пример 4а) с использованием 3-(2Н-тетразол-5ил)фенилбороновой кислоты в качестве реактантной бороновой кислоты. Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (4.5б мг, 2б%). ЖХМС: т/е 581.53 (М-Н)^-, 4.12 мин (метод 3).

Ή ЯМР (400 МГц, <ЭМ8От1х>) δ ррт 0.95 (б, 1=4.10 Гц, бН), 0.99 (5, 3Н), 1.01 (5, бН), 1.03-1.7б (т, 17Н), 1.б9 (5, 3Н), 1.81-1.93 (т, 2Н), 2.07-2.23 (т, 2Н), 2.34 (бб, 1=13.47, 2.34 Гц, 1Н), 2.95-3.0б (т, 1Н), 4.58 (5, 1Н), 4.72 (5, 1Н), 5.32 (б, 1=4.39 Гц, 1Н), 7.22 (б, 1=б.44 Гц, 1Н), 7.38-7.51 (т, 1Н), 7.81 (5, 1Н), 7.92 (б, 1=7.32 Гц, 1Н).

Пример 4|. Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-9-(4(метилсульфонил)фенил)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,б,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным выше для соединения (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1- 38 022393 (проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-3а-карбоновая кислота (пример 4а) с использованием 4(метилсульфонил)фенилбороновой кислоты в качестве реактантной бороновой кислоты. Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (3.5 мг, 20%). ЖХМС: т/е 591.61 (М-Н)^-, 6.74 мин (метод 3).

Ή ЯМР (400 МГц, <ПМ§От1х>) δ ррш 0.92 (5, 6Н), 0.98 (5, 6Н), 1.00 (5, 3Н), 1.02-1.77 (ш, 17Н), 1.68 (5, 3Н), 1.79-1.97 (ш, 2Н), 2.05-2.23 (ш, 2Н), 2.32 (ΐ, 1=13.47 Гц, 1Н), 2.90-3.06 (ш, 1Н), 3.19 (5, 3Н), 4.58 (5, 1Н), 4.71 (5, 1Н), 5.29 (б, 1=5.57 Гц, 1Н), 7.36 (б, 1=6.44 Гц, 2Н), 7.85 (б, 1=8.20 Гц, 2Н).

Пример 4к. Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(3-(2-карбоксиэтил)фенил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным выше для соединения (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-3а-карбоновая кислота (пример 4а) с использованием (Е)-3-(3боронофенил)акриловой кислоты в качестве реактантной бороновой кислоты. Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (34.4 мг, 80%). ЖХМС: ш/е 585.63 (М-Н)^-, 6.47 мин (метод 3).

Ή ЯМР (400 МГц, <ОМ§Ош1х>) δ ррш 0.89 (б, 6Н), 0.97 (5, 6Н), 1.00 (5, 3Н), 1.01-1.66 (ш, 17Н), 1.68 (5, 3Н), 1.80-1.94 (ш, 2Н), 2.02-2.12 (ш, 1Н), 2.13-2.22 (ш, 1Н), 2.26-2.39 (ш, 1Н), 2.55-2.60 (ш, 2Н), 2.83 (ΐ, 1=7.62 Гц, 2Н), 2.94-3.07 (ш, 1Н), 4.58 (Ьг. 5., 1Н), 4.71 (5, 1Н), 5.20 (б, 6=4.10 Гц, 1Н), 6.88-6.98 (ш, 2Н), 7.08 (б, 1=6.44 Гц, 1Н), 7.13-7.22 (ш, 1Н).

Соединение 41. Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(2-(2карбоксиэтил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным выше для соединения (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-3а-карбоновая кислота (пример 4а) с использованием (Е)-3-(2боронофенил)акриловой кислоты в качестве реактантной бороновой кислоты. Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (37.4 мг, 86%). ЖХМС: ш/е 585.58 (М-Н)^-, 6.84 мин (метод 3).

Ή ЯМР (400 МГц, Ι)\1δί)ιιιίχ·) δ ррш 0.80 (б, 3Н), 0.98 (5, 6Н), 1.00 (5, 6Н), 1.04-1.73 (ш, 17Н), 1.68 (5, 3Н), 1.79-1.96 (ш, 2Н), 2.00-2.23 (ш, 2Н), 2.27-2.37 (ш, 1Н), 2.71-2.83 (ш, 2Н), 2.84-2.95 (ш, 2Н), 2.96-3.05 (ш, 1Н), 4.59 (5, 1Н), 4.72 (5, 1Н), 5.24 (б, 1=4.98 Гц, 1Н), 6.97-7.06 (ш, 1Н), 7.06-7.14 (ш, 1Н), 7.14-7.30 (ш, 2Н).

Соединение 4ш. Получение 3-(4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-карбокси5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)фенил)хинолин-4-карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным выше для соединения

- 39 022393 (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-3а-карбоновая кислота (пример 4а) с использованием 2-(4-боронофенил)хинолин-4карбоновой кислоты в качестве реактантной бороновой кислоты. Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (4.7 мг, 27%). ЖХМС: т/е 684.65 (Μ-Η)^-, 5.11 мин (метод 3).

¹Н ЯМР (400 МГц, <ΌΜ80™ίχ>) δ ррт 0.95-1.00 (т, 9Н), 1.01 (5, 6Н), 1.05-1.77 (т, 17Н), 1.69 (5, 3Н), 1.80-1.94 (т, 2Н), 2.07-2.23 (т, 2Н), 2.31-2.38 (т, 1Н), 2.94-3.06 (т, 1Н), 4.59 (5, 1Н), 4.72 (5, 1Н), 5.33 (6, 1=6.15 Гц, 1Н), 7.30 (6, 1=7.32 Гц, 2Н), 7.59-7.67 (т, 1Н), 7.74-7.84 (т, 1Н), 8.08-8.14 (т, 1Н), 8.18 (6, 1=8.79 Гц, 2Н), 8.32-8.42 (т, 1Н), 8.72 (6, 1=6.15 Гц, 1Н).

Пример 4п. Получение 5-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-карбокси-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)тиофен-2-карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным выше для соединения (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-3а-карбоновая кислота (пример 4а) с использованием 5-боронотиофен-2карбоновой кислоты в качестве реактантной бороновой кислоты. Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (4.15 мг, 23%). ЖХМС: т/е 563.53 (Μ-Н)^-, 2.94 мин (метод 4).

¹Н ЯМР (400 МГц, Ι)ΜδΟιιιίχ·) δ ррт 0.90 (Ьг. 5., 3Н), 0.96 (5, 3Н), 0.98 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 1.06 (5, 3Н), 1.09-1.76 (т, 17Н), 1.68 (5, 3Н), 1.80-1.94 (т, 2Н), 2.10-2.23 (т, 2Н), 2.25-2.40 (т, 1Н), 2.91-3.05 (т, 1Н), 4.58 (Ьг. 5., 1Н), 4.71 (Ьг. 5., 1Н), 5.75 (6, 1=5.86 Гц, 1Н), 6.90 (6, 1=3.22 Гц, 1Н), 7.51 (Ьг. 5., 1Н).

Соединение 4о. Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4-карбокси-3хлорфенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным выше для соединения (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4-(2-карбоксиэтил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-3а-карбоновая кислота (пример 4а) с использованием 4-бороно-2-хлорбензойной кислоты в качестве реактантной бороновой кислоты. Очистку продукта предварительно выполняли с использованием Вю1аде флэш-хроматографии с градиентом 0-50% этилацетат в гексанах с 0.1% уксусной кислоты, добавленной к смеси. Соединение оказалось недостаточно чистым, поэтому последовала дополнительная очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (подвижная фаза ацетонитрил/вода с буфером ΤΡΑ на колонке с обращенной фазой С18). После концентрирования целевых фракций, выделяли указанное в заголовке соединение в виде белой пленки (6.1 мг, выход после двух этапов 6.8%). ЖХМС: т/е 591.60 (Μ-Н)^-, 1.54 мин (метод 1).

¹Н ЯМР (500 МГц, Руг) δ ррт 0.92 (Ьг. 5., 6Н), 0.96 (5, 3Н), 1.10 (5, 3Н), 1.11 (5, 3Н), 1.18-1.84 (т, 15Н), 1.83 (5, 3Н), 1.89 (ΐ, 1=13.28 Гц, 1Н), 1.99 (Ьг. 5., 1Н), 2.09 (66, 1=17.09, 6.10 Гц, 1Н), 2.24-2.33 (т, 2Н), 2.66 (6, 1=12.51 Гц, 1Н), 2.81 (ΐ, 1=11.75 Гц, 1Н), 3.54-3.63 (т, 1Н), 4.82 (5, 1Н), 5.00 (5, 1Н), 5.37 (6, 1=5.80 Гц, 1Н), 7.24 (6, 1=8.24 Гц, 1Н), 7.51 (5, 1Н), 8.21 (6, 1=7.63 Гц, 1Н).

Промежуточное соединение 4. Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)бензил 9-(4(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3акарбоксилата.

- 40 022393

В круглодонную колбу, содержащую раствор (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13ЬК)бензил 5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-9-(трифторметилсульфонилокси)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а, 8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (6.21 г, 9.18 ммоль) в диоксане (25 мл) добавляли 2-пропанол (25 мл) и воду (15мл) с последующим добавлением карбоната натрия моногидрата (3.42 г, 27.5 ммоль), 4-метоксикарбонилфенилбороновой кислоты (2.478 г, 13.77 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0.318 г, 0.275 ммоль). Колбу прикрепляли к обратному холодильнику, продували Ν₂ и нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После нагревания смеси в течение 14.5 ч, ее охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (75 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3x75 мл) и промывали рассолом. Объединенные органические слои высушивали Мд8О₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток адсорбировали на силикагеле и очищали с помощью Ыо1аде флэш-хроматографии с использованием градиента 0-20% ЕЮАс в гексанах. Фракции, содержащие предполагаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Ожидаемый продукт, (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)бензил 9-(4(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилат (4.16 г, 6.28 ммоль, выход 68.4%), выделяли в виде белой пены.

¹Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-б) δ ррт 0.82 (5, 3Н), 0.87-1.75 (т, 17Н), 0.91 (5, 3Н), 0.92 (5, 3Н), 0.95 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н), 1.69 (5, 3Н), 1.82-1.95 (т, 2Н), 2.09 (бб, 1=17.24, 6.26 Гц, 1Н), 2.20-2.32 (т, 2Н), 3.04 (Тб, 6=10.91, 4.73 Гц, 1Н), 3.90 (5, 3Н), 4.60 (5, 1Н), 4.73 (б, 1=1.83 Гц, 1Н), 5.07-5.19 (т, 2Н), 5.28 (бб, 1=6.10, 1.83 Гц, 1Н), 7.19 (б, 1=8.24 Гц, 2Н), 7.29-7.40 (т, 5Н), 7.92 (б, 1=8.24 Гц, 2Н).

Снятие защиты бензильной группы (метод В).

Промежуточное бутилдиметилсилил соединение 5. Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-трет9-(4-(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3акарбоксилата.

К раствору (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)бензил 9-(4-(метоксикарбонил)фенил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (3.82 г, 5.76 ммоль) в дихлорэтане (100 мл) добавляли триэтиламин (1.285 мл, 9.22 ммоль), трет-бутилдиметилсилан (1.912 мл, 11.52 ммоль) и ацетат палладия(П) (0.647 г, 2.88 ммоль). Смесь продували Ν₂, затем нагревали до 60°С. После 2 ч реакцию охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой целита и силикагель, чтобы удалить твердые вещества, которые промывали 25% ЕЮАс в гексанах. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и обрабатывали 20 мл уксусной кислотаы, 10 мл ТНР и 3 мл воды. После перемешивания в течение 1 ч образовавшиеся твердые вещества собирали путем фильтрации и промывали водой с получением (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-трет-бутилдиметилсилил 9-(4(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата

- 41 022393 (3.62 г, 5.27 ммоль, выход 91%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ ррт 0.28-0.32 (т, 6Н), 0.90-1.78 (т, 16Н), 0.94 (5, 6Н), 0.98 (5,

9Н), 0.99 (Ъг. 5., 3Н), 1.01 (5, 6Н), 1.71 (5, 3Н), 1.84-2.02 (т, 2Н), 2.06-2.17 (т, 1Н), 2.22-2.35 (т, 2Н), 3.08 (1й, 1=10.92, 4.27 Гц, 1Н), 3.92 (5, 4Н), 4.62 (5, 1Н), 4.75 (й, 1=1.76 Гц, 1Н), 5.30 (йй, 1=6.15, 1.63 Гц, 1Н), 7.21 (й, 1=8.28 Гц, 2Н), 7.94 (й, 1=8.28 Гц, 2Н).

Получение ((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЪΚ,7аΚ,9δ,11аΚ,11ЪΚ,13аΚ,13ЪΚ)-9-гидрокси-5а,5Ъ,8,8,11а-пенτамеτил-1(проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-ил)метил бензоата.

Бетулин (2.5 г, 5.65 ммоль), бензангидрид (2.147 мл, 11.29 ммоль) и БМАР (0.690 г, 5.65 ммоль) нагревали в пиридине (50 мл) в течение 3 ч. ТСХ показала отсутствие исходного материала. Реакцию останавливали водой, и смесь концентрировали ίη уасио, чтобы удалить большую часть пиридина. Добавляли метиленхлорид, и органическую фазу отделяли и высушивали над Να₂δΟ₄ Осушающий агент удаляли путем фильтрации и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой материал, содержащий ((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЪΚ,7аΚ,9δ,11аΚ,11ЪΚ,13ЪΚ)-9-гидрокси-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-ил)метил бензоат, отбирали на следующий этап без дополнительной очистки.

Получение ((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЪΚ,7аΚ,11аΚ,11ЪΚ,13аΚ,13ЪΚ)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-9-оксо-1-(проп-1ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-ил)метил бензоата.

Сырой материал, содержащий ((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЪΚ,7аΚ,9δ,11аΚ,11ЪΚ,13ЪΚ)-9-гидрокси-5а,5Ъ,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-ил)метил бензоат (2.98 г, 5.45 ммоль) с предыдущей страницы, растворяли в СН₂С1₂ (50 мл) и обрабатывали РСС (1.762 г, 8.18 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. ТСХ показала отсутствие исходного материала и один менее полярный продукт. Смесь фильтровали через целит и силикагель, и фильтрат концентрировали ίη уасио, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

Получение ((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЪΚ,7аΚ,11аΚ,11ЪΚ,13аΚ,13ЪΚ)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)-9-(трифторметилсульфонилокси)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Нциклопента[а] хризен-3 а-ил)метил бензоата.

Смесь ((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЪΚ,7аΚ,11аΚ,11ЪΚ,13ЪΚ)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-9-оксо-1-(проп-1-ен-2ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-ил)метилбензоата (2.97 г, 5.45 ммоль) и Ν-фенил-бис(трифторметан)сульфонимида (3.89 г, 10.90 ммоль) перемешивали в ТНР (30 мл) при -78°С. Медленно добавляли ΚΉΜΟδ (0.5 в толуоле) (21.80 мл, 10.90 ммоль) и реакционную смесь выдерживали при -78°С в течение 1 ч. ТСХ показала наличие исходного материала и небольшое полярное пятно. Добавляли ΚΉΜΟδ (1 экв, 5 мл), и смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Реакцию останавливали рассолом и нагревали при комнатной температуре. Органический слой экстрагировали простым эфиром и высушивали над №₂δΟ₄, фильтровали, концентрировали и очищали с использованием силикагеля (0-10% толуол/гексаны), чтобы отделить избыток реагента трифлат от продукта, ((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЪΚ,7аΚ,11аΚ,11ЪΚ,13ЪΚ)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-9(трифторметилсульфонилокси)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-3а-ил)метил бензоата (2.22 г, 3.28 ммоль, выход 60.2% за 3 этапа), который выделяли в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ ррт 0.94 (5, 3Н), 1.03 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 1.10-1.86 (т, 18Н), 1.12 (5, 3Н), 1.14 (5, 3Н), 1.73 (5, 3Н), 1.92-2.13 (т, 3Н), 2.18 (йй, 1=17.07, 6.78 Гц, 1Н), 2.55 (1й, 1=11.11, 5.90 Гц, 1Н), 4.12 (й, 1=11.04 Гц, 1Н), 4.55 (йй, 1=11.04, 1.25 Гц, 1Н), 4.64 (5, 1Н), 4.75 (й, 1=2.01 Гц, 1Н), 5.58

- 42 022393 (бб, 1=6.65, 1.88 Гц, 1Н), 7.43-7.49 (т, 2Н), 7.55-7.60 (т, 1Н), 8.05-8.09 (т, 2Н).

В герметично закрытую пробирку, содержащую ((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-еН-2-ил)-9-(трифторметилсульфонилокси)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-ил)метил бензоат (0.074-0.322 ммоль), добавляли подходящую бороновую кислоту (1.05-1.5 экв.), основание (либо К₃РО₄ (4 экв.), либо карбоната натрия моногидрат (3 экв.)), и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0.03-0.1 экв.). Смесь разбавляли либо 1,4-диоксаном, смесью 1,4-диоксан:вода (4:1), смесью 2пропанол:вода (4:1), либо смесью 1,4-диоксан:2-пропанол:вода (2:2:1) до концентрации 0.059-0.074 М. Пробирку продували Ν₂, герметично закрывали и нагревали до 85°С - 100°С. После 3-24 ч нагревания смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли либо насыщенным МН₄С1, 1Ν НС1, либо водой, и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои высушивали №₂8О₄. Осушающий агент удаляли путем фильтрации и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток либо непосредственно применяли на следующем этапе, либо очищали с помощью Ью1аде флэшхроматографии с получением ожидаемого С-3 сопряженного продукта, который применяли на следующем этапе.

Этап 2. Снятие защиты спирта.

К раствору продукта С-3 присоединения с предыдущего этапа (0.058-0.295 ммоль) в смеси диоксан:вода (3:1 или 4:1) добавляли гидроксида лития моногидрат (19-43 экв.). Смесь нагревали до 75°С в течение 3 - 15 ч, охлаждали до комнатной температуры и останавливали 1Ν НС1. Смесь экстрагировали дихлорметаном и органические слои объединяли и высушивали №₂8О₄. Осушающий агент удаляли путем фильтрации и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью либо Вю!аде флэш-хроматографии, кристаллизации из диоксана и воды, либо препаративной ВЭЖХ с получением предполагаемого незащищенного продукта.

Пример 5а. Получение 2-хлор-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13ЬК)-3а-(гидроксиметил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали общим способом, описанным выше, с использованием 4-карбокси-3-хлорфенилбороновой кислоты в качестве реактантной бороновой кислоты. Продукт очищали с помощью Ью!аде флэш-хроматографии с использованием градиента 25-50% ЕЮАс в гексанах с добавлением 0.1% НОАс. Фракции, содержащие продукт, концетрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (20.1 мг, 0.034 ммоль, выход 11.5% за два этапа). ЖХМС: т/е 577.6 (М-Н)^-, 1.60 мин (метод 1).

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-б) δ ррт 0.93 (5, 3Н), 0.93 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н), 1.00-2.12 (т, 22Н), 1.01 (5, 3Н), 1.08 (5, 3Н), 1.69 (5, 3Н), 2.40 (!б, 1=10.99, 5.80 Гц, 1Н), 3.36 (б, 1=10.68 Гц, 1Н), 3.84 (б, 1=10.68 Гц, 1Н), 4.59 (5, 1Н), 4.69 (б, 1=1.83 Гц, 1Н), 5.31 (бб, 1=6.10, 1.53 Гц, 1Н), 7.10 (бб, 1=7.93, 1.53 Гц, 1Н), 7.25 (5, 1Н), 7.89 (б, 1=7.93 Гц, 1Н).

Пример 5Ь. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13ЬК)-3а-(гидроксиметил)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 43 022393

Указанное в заголовке соединение получали общим способом, описанным выше, с использованием 4-этоксикарбонилфенилбороновой кислоты в качестве реактантной бороновой кислоты. Продукт очищали с помощью Ыо1аде флэш-хроматографии с использованием градиента 0-5% ΜеΟΗ в дихлорметане с последующей кристаллизацией из диоксана и воды. Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (12 мг, 0.022 ммоль, выход 29.5% за два этапа). ЖХМС: т/е 543.6 (М-Η)^-, 1.82 мин (метод 1).

¹Н ЯМР (400 МГц, Руг) δ ррт 1.02 (8, 3Η), 1.03 (8, 6Η), 1.10 (8, 3Η), 1.10 (8, 3Η), 1.11-2.02 (т, 18Η), 1.82 (8, 3Η), 2.09-2.27 (т, 2Η), 2.41-2.52 (т, 2Η), 2.68 (ΐ4, 1=10.92, 5.77 Гц, 1Η), 3.71 (4, 1=10.79 Гц, 1Η),

4.14 (4, 1=10.79 Гц, 1Η), 4.80 (8, 1Η), 4.94 (4, 1=2.26 Гц, 1Η), 5.42 (4, 1=4.52 Гц, 1Η), 7.42 (4, 1=8.03 Гц, 2Η), 8.47 (4, 1=8.03 Гц, 2Η).

Пример 5с. Получение 5-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13ЬК)-3а-(гидроксиметил)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Ηциклопента[а]хризен-9-ил)тиофен-2-карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали общим способом, описанным выше, с использованием 2-карбокситиофен-5-бороновой кислоты в качестве реактантной бороновой кислоты. Продукт очищали с помощью кристаллизации из диоксана и воды. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде не совсем белого твердого вещества (15 мг, 0.027 ммоль, выход 36% за два этапа). ЖХМС: т/е 549.5 (М-Η)^-, 1.63 мин (метод 1).

¹Н ЯМР (400 МГц, Руг) δ ррт 0.92 (8, 3Η), 1.00-2.00 (т, 18Η), 1.06 (8, 3Η), 1.09 (8, 3Η), 1.14 (8, 3Η), 1.17 (8, 3Η), 1.81 (8, 3Η), 2.09-2.27 (т, 2Η), 2.40-2.52 (т, 2Η), 2.67 (ΐ4, 1=10.92, 5.77 Гц, 1Η), 3.71 (4, 1=10.79 Гц, 1Η), 4.13 (4, 1=10.54 Гц, 1Η), 4.80 (8, 1Η), 4.94 (4, 1=2.26 Гц, 1Η), 5.90 (44, 1=6.27, 2.01 Гц, 1Η), 7.07 (4, 1=3.76 Гц, 1Η), 8.05 (4, 1=3.76 Гц, 1Η).

Пример 54. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13ЬК)-3а-(гидроксиметил)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Ηциклопента[а]хризен-9-ил)тиофен-2-карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали общим способом, описанным выше, с использованием 4-боронотиофен-2-карбоновой кислоты в качестве реактантной бороновой кислоты. Продукт очищали с помощью кристаллизации из диоксана и воды с последующей Вю1аде флэш-хроматографией с использованием 0-10% ΜеΟΗ в дихлорметане с добавлением 0.1% ΗΟАс. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде белого твердого вещества (10 мг, 0.017 ммоль, выход 23% за два этапа). ЖХМС: т/е 549.3 (М-Η)^-, 1.55 мин (метод 1).

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) δ ррт 0.81-1.79 (т, 24Η), 1.03 (8, 3Η), 1.10 (Ьг. 8., 3Η), 1.27 (8, 3Η), 1.71 (8, 3Η), 1.84-2.15 (т, 4Η), 2.37-2.47 (т, 1Η), 3.38 (4, 1=10.79 Гц, 1Η), 3.84 (4, 1=10.54 Гц, 1Η), 4.61 (8, 1Η), 4.71 (8, 1Η), 5.44 (Ьг. 8., 1Η), 7.18 (Ьг. 8., 1Η), 7.65 (Ьг. 8., 1Η).

Пример 5е. Получение 5-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,13аК,13ЬК)-3а-(гидроксиметил)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Ηциклопента[а]хризен-9-ил)пиридин-2-ола.

- 44 022393

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с описанным выше способом с использованием 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ола в качестве реактантной бороновой кислоты. Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (5.46 мг, 33%). ЖХМС: т/е 518.38 (М+Н)+, 5.38 мин (метод 9).

'Н ЯМР (600 МГц, ПМ8О-Э6_СПС1₃) ррт 0.88 (5, 3Н), 0.91 (5, 3Н), 0.93 (5, 3Н), 0.99 (5, 3Н), 1.07 (5, 3Н) 1.00-1.78 (т, 17Н), 1.68 (5, 3Н), 1.85-1.99 (т, 3Н), 2.05 (йй, 1=17.28, 6.15 Гц, 1Н), 2.35-2.47 (т, 1Н),

3.14 (йй, 1=10.25, 4.98 Гц, 1Н), 3.22 (й, 1=5.27 Гц, 1Н), 3.53-3.64 (т, 1Н), 4.19 (Ьг. 5., 1Н), 4.56 (Ьг. 5., 1Н), 4.68 (Ьг. 5., 1Н), 5.32 (й, 1=4.69 Гц, 1Н), 6.26 (й, 1=9.37 Гц, 1Н), 6.96 (Ьг. 5., 1Н), 7.15-7.30 (т, 1Н), 11.46 (Ьг. 5., 1Н).

Пример 5ί. Получение 2-фтор-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(гидроксиметил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)фенола.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с описанным выше способом с использованием 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола в качестве реактантной бороновой кислоты. Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (12.9 мг, 77%). ЖХМС: т/е 535.46 (М+Н)+, 6.27 мин (метод 9).

'Н ЯМР (600 МГц, ПМ8О-Э6_СПС1₃) δ ррт 0.89 (5, 3Н), 0.91 (5, 3Н), 0.94 (5, 3Н), 0.99 (5, 3Н), 1.07 (5, 3Н), 1.01-1.78 (т, 17Н), 1.67 (5, 3Н), 1.86-1.99 (т, 3Н), 2.05 (йй, 1=16.99, 6.44 Гц, 1Н), 2.38-2.48 (т, 1Н),

3.14 (йй, 1=9.96, 5.27 Гц, 1Н), 3.22 (й, 1=5.27 Гц, 1Н), 3.59 (йй, 1=9.67, 5.57 Гц, 1Н), 4.16-4.27 (т, 1Н), 4.56 (Ьг. 5., 1Н), 4.69 (Ьг. 5., 1Н), 5.24 (й, 1=4.69 Гц, 1Н), 6.69 (й, 1=8.20 Гц, 1Н), 6.78 (й, 1=12.30 Гц, 1Н), 6.84 (ΐ, 1=8.79 Гц, 1Н), 9.54 (Ьг. 5., 1Н).

Соединение 5д Получение 2-хлор-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а(гидроксиметил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)фенола.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с описанным выше способом с использованием 2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола в качестве реактантной бороновой кислоты. Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (7.56 мг, 45%). ЖХМС: т/е 551.47 (МН)^-, 6.53 мин (метод 9).

'Н ЯМР (600 МГц, ПМ8О-Э6_СПС1₃) δ ррт 0.89 (5, 3Н), 0.91 (5, 3Н), 0.94 (5, 3Н), 0.99 (5, 3Н), 1.021.78 (т, 17Н), 1.08 (5, 3Н), 1.68 (5, 3Н), 1.86-1.99 (т, 3Н), 2.06 (йй, 1=16.99, 5.86 Гц, 1Н), 2.34-2.47 (т, 1Н),

3.14 (йй, 1=10.25, 4.98 Гц, 1Н), 3.22 (й, 1=5.27 Гц, 1Н), 3.59 (йй, 1=10.25, 4.98 Гц, 1Н), 4.19 (Ьг. 5., 1Н), 4.56 (Ьг. 5., 1Н), 4.69 (Ьг. 5., 1Н), 5.23 (й, 1=5.27 Гц, 1Н), 6.82-6.91 (т, 2Н), 6.99 (5, 1Н), 9.86 (Ьг. 5., 1Н).

Соединение 5Ь. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(гидроксиметил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-3-метилфенола.

- 45 022393

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с описанным выше способом с использованием 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола в качестве реактантной бороновой кислоты. Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (10.42 мг, 62%). ЖХМС: т/е 531.46 (М+Н)+, 6.37 мин (метод 9).

¹Н ЯМР (600 МГц, ПМ3О-П6_СПС1з) δ ррт 1.00 (5, 9Н), 1.08 (5, 6Н), 1.04-1.81 (т, 17Н), 1.68 (5, 3Н), 1.86-2.00 (т, 3Н), 2.02-2.10 (т, 1Н), 2.14 (5, 3Н), 2.42 (б, 1=6.44 Гц, 1Н), 3.14 (бб, 1=10.55, 5.27 Гц, 1Н), 3.22 (б, 1=5.27 Гц, 1Н), 3.53-3.66 (т, 1Н), 4.19 (Ьг. 5., 1Н), 4.56 (Ьг. 5., 1Н), 4.69 (5, 1Н), 5.15 (б, 1=5.27 Гц, 1Н), 6.49 (б, 1=8.20 Гц, 1Н), 6.57 (Ьг. 5., 1Н), 6.79 (б, 1=7.03 Гц, 1Н), 8.98 (Ьг. 5., 1Н).

Пример 5ί. Получение №(4-((1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,11а3,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(гидроксиметил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)фенил)метансульфонамида.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с описанным выше способом с использованием 4-(метилсульфонамидо)фенилбороновой кислоты в качестве реактантной бороновой кислоты. Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (3.97 мг, 23%). ЖХМС: т/е 592.78 (М-Н)^-, 5.76 мин (метод 9).

¹Н ЯМР (600 МГц, ПМ3О-П6_СПС1₃) δ ррт 0.90 (5, 3Н), 0.91 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н), 1.08 (5, 3Н), 0.97-1.78 (т, 17Н), 1.68 (5, 3Н), 1.85-2.00 (т, 3Н), 2.07 (бб, 1=16.70, 6.15 Гц, 1Н), 2.37-2.47 (т, 1Н), 2.97 (5, 3Н), 3.14 (бб, 1=10.55, 5.27 Гц, 1Н), 3.22 (б, 1=5.27 Гц, 1Н), 3.55-3.64 (т, 1Н), 4.19 (Ьг. 5., 1Н), 4.56 (Ьг. 5., 1Н), 4.69 (Ьг. 5., 1Н), 5.23 (б, 1=4.69 Гц, 1Н), 7.05 (б, 1=8.79 Гц, 2Н), 7.13 (б, 1=8.79 Гц, 2Н), 9.61 (Ьг. 5., 1Н).

Соединение 5]. Получение 4-((1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,11а3,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(гидроксиметил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензолсульфонамида.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с описанным выше способом с использованием 4-^-циклопропилсульфамоил)фенилбороновой кислоты в качестве реактантной бороновой кислоты. Белое твердое вещество (1.87 мг, 12%). ЖХМС: т/е 578.75 (М-Н)^-, 5.19 мин (метод 9).

¹Н ЯМР (600 МГц, ПМ3О-П6_СПС1₃) δ ррт 0.92 (Ьг. 5., 6Н), 0.98 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н), 1.09 (5, 3Н), 1.01-1.77 (т, 17Н), 1.68 (5, 3Н), 1.86-2.01 (т, 3Н), 2.10 (бб, 1=16.70, 6.15 Гц, 1Н), 2.37-2.46 (т, 1Н), 3.093.18 (т, 1Н), 3.22 (б, 1=5.27 Гц, 1Н), 3.53-3.64 (т, 1Н), 4.20 (Ьг. 5., 1Н), 4.56 (Ьг. 5., 1Н), 4.69 (Ьг. 5., 1Н), 5.27 (б, 1=4.69 Гц, 1Н), 7.24-7.33 (т, 4Н), 7.77 (б, 1=7.62 Гц, 2Н).

Пример 5к. Получение 3-фтор-4-((1К,3а3,5аК,5ЬК,7аК,11а3,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(гидроксиметил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

- 46 022393

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с описанным выше способом с использованием 4-(этоксикарбонил)-2-фторфенилбороновой кислоты в качестве реактантной бороновой кислоты. Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (10.57 мг, 25%). ЖХМС: т/е 563.45 (М+Н)+, 14.26 мин (метод 8).

Ή ЯМР (600 МГц, ПМ§О-Э6_СПС1₃) δ ррт 0.88 (в, 3Н), 0.94 (в, 3Н), 0.99 (в, 3Н), 1.01 (в, 3Н), 1.09 (в, 3Н), 1.01-1.79 (т, 17Н), 1.68 (в, 3Н), 1.84-2.02 (т, 3Н), 2.11 (бб, 1=17.28, 6.74 Гц, 1Н), 2.36-2.47 (т, 1Н),

3.14 (б, 1=9.37 Гц, 1Н), 3.22-3.26 (т, 1Н), 3.59 (б, 1=10.55 Гц, 1Н), 4.18 (Ьг. в., 1Н), 4.56 (Ьг. в., 1Н), 4.69 (в, 1Н), 5.33 (б, 1=5.27 Гц, 1Н), 7.22 (1, 1=7.62 Гц, 1Н), 7.61 (б, 1=8.79 Гц, 1Н), 7.71 (б, 1=7.62 Гц, 1Н).

Пример 51. Получение ((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4-(2Н-тетразол-5-ил)фенил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-ил)метанола.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с описанным выше способом с использованием 4-(2Н-тетразол-5-ил)фенилбороновой кислоты в качестве реактантной бороновой кислоты. Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (0.66 мг, 1.6%). ЖХМС: т/е 569.51 (М+Н)+, 14.28 мин (метод 8).

Пример 5т. Получение 2-фтор-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(гидроксиметил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с описанным выше способом с использованием 4-бороно-2-фторбензойной кислоты в качестве реактантной бороновой кислоты. Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (0.9 мг, 2%). ЖХМС: т/е 563.35 (М+Н)+, 14.19 мин (метод 8).

Пример 5п. Получение 3-хлор-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(гидроксиметил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с описанным выше способом с использованием 4-бороно-3-хлорбензойной кислоты в качестве реактантной бороновой кислоты. Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (10.37 мг, 24%). ЖХМС: т/е 579.67 (М+Н)+, 14.44 мин (метод 8).

Ή ЯМР (600 МГц, ПМ§О-Э6_СПС1₃) δ ррт 0.92-0.98 (т, 3Н), 0.99-1.04 (т, 6Н), 1.03-1.08 (т, 3Н), 1.09 (в, 3Н), 1.11-1.81 (т, 17Н), 1.68 (в, 3Н), 1.85-2.02 (т, 3Н), 2.14 (бб, 1=16.70, 5.57 Гц, 1Н), 2.38-2.47 (т, 1Н), 3.14 (б, 1=6.44 Гц, 1Н), 3.23-3.27 (т, 1Н), 3.59 (б, 1=9.96 Гц, 1Н), 4.18 (Ьг. в., 1Н), 4.56 (в, 1Н), 4.69 (в,

- 47 022393

1Н), 5.31 (й, 1=5.27 Гц, 1Н), 7.32 (й, 1=6.45 Гц, 1Н), 7.82 (й, 1=8.20 Гц, 1Н), 7.94 (5, 1Н).

Пример 5о. Получение 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(гидроксиметил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-метоксибензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с описанным выше способом с использованием 4-бороно-2-метоксибензойной кислоты в качестве реактантной бороновой кислоты. Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (0.9 мг, 2%). ЖХМС: т/е 575.50 (М+Н)+, 14.29 мин (метод 8).

Пример 5р. Получение 2-гидрокси-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а(гидроксиметил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с описанным выше способом с использованием 3-гидрокси-4-(метоксикарбонил)фенилбороновой кислоты в качестве реактантной бороновой кислоты. Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (17.6 мг, 42%). ЖХМС: т/е 561.39 (М+Н)+, 14.15 мин (метод 8).

Ή ЯМР (600 МГц, ПМ§О-Э6_СПС1₃) δ ррт 0.94 (5, 6Н), 0.96 (5, 3Н), 1.00 (5, 3Н), 1.08 (5, 3Н), 1.021.79 (т, 17Н), 1.68 (5, 3Н), 1.85-2.02 (т, 3Н), 2.09 (йй, 1=15.82, 4.69 Гц, 1Н), 2.38-2.46 (т, 1Н), 3.11-3.18 (т, 1Н), 3.20-3.22 (т, 1Н), 3.59 (й, 1=7.62 Гц, 1Н), 4.18 (Ьг. 5., 1Н), 4.56 (Ьг. 5., 1Н), 4.69 (Ьг. 5., 1Н), 5.27 (Ьг. 5., 1Н), 6.63 (Ьг. 5., 2Н), 7.68 (й, 1=7.03 Гц, 1Н).

Пример 5ц. Получение 5-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(гидроксиметил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)пиримидин-2-карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с описанным выше способом с использованием 2-цианопиримидин-5-илбороновой кислоты в качестве реактантной бороновой кислоты. Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (1.13 мг, 3%). ЖХМС: т/е 547.38 (М+Н)+, 13.57 мин (метод 8).

Пример 5г. Получение 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(гидроксиметил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-3-метилбензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с описанным выше способом с использованием 4-(метоксикарбонил)-2-метилфенилбороновой кислоты в качестве реактантной бороновой ки- 48 022393 слоты. Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (13 мг, 20%). ЖХМС: т/е 557.64 (М-Н)^-, 2.22 мин (метод 7).

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-Д) δ ррт 0.99 (в 3Н), 1.02 (в, 6Н), 1.06 (Д, 1=5.49 Гц, 3Н), 1.09 (в, 3Н), 1.11-1.78 (т, 15Н), 1.69 (в, 3Н), 1.83-1.90 (т, 2Н), 1.90-2.02 (т, 3Н), 2.11 (ДД, 1=17.24, 5.65 Гц, 1Н), 2.31 (в, 3Н), 2.36-2.46 (т, 1Н), 3.35 (Д, 1=10.68 Гц, 1Н), 3.66-3.68 (т, 1Н), 3.83 (Д, 1=11.60 Гц, 1Н), 4.59 (в, 1Н), 4.69 (Д, 1=1.83 Гц, 1Н), 5.24 (Д, 1=4.58 Гц, 1Н), 7.14 (Д, 1=8.24 Гц, 1Н), 7.79 (Д, 1=7.63 Гц, 1Н), 7.91 (в, 1Н).

Пример 5в. Получение 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(гидроксимеτил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-2-(трифторметил)бензойной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с описанным выше способом с использованием 4-бороно-2-(трифторметил)бензойной кислоты в качестве реактантной бороновой кислоты. Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (28 мг, 89%). ЖХМС: т/е 611.39 (М-Н)^-, 2.2 мин (метод 7).

¹Н ЯМР (500 МГц, ^МδО-Д₆) δ 7.32 (Д, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.23 (в, 1Н), 7.17 (в, 1Н), 5.24 (Д, 1=4.6 Гц, 1Н), 4.68 (Д, 1=2.4 Гц, 1Н), 4.55 (в, 1Н), 3.55 (Д, 1=10.7 Гц, 1Н), 3.10 (Д, 1=10.7 Гц, 1Н), 2.46-2.36 (т, 1Н), 2.06 (ДД, 1=17.2, 6.3 Гц, 1Н), 1.95-1.01 (т, 21Н), 1.65 (в, 3Н), 1.05 (в, 3Н), 0.98 (в, 4Н), 0.94 (в, 3Н), 0.89 (в, 3Н), 0.87 (в, 3Н).

Пример 5!. Получение 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(гидроксимеτил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)фталевой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с описанным выше способом с использованием 4-боронофталевой кислоты в качестве реактантной бороновой кислоты. Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (3 мг, 42%). ЖХМС: т/е 587.4 (М-Н)^-, 2.25 мин (метод 7).

¹Н ЯМР (500 МГц, ^МδО-Д6) δ 8.08 (Д, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.92 (Д, 1=2.1 Гц, 1Н), 7.22 (ДД, 1=8.1, 2.0 Гц, 1Н), 5.24 (Д, 1=4.9 Гц, 1Н), 4.69 (Д, 1=2.7 Гц, 1Н), 4.55 (в, 1Н), 3.56 (Д, 1=10.4 Гц, 1Н), 3.10 (Д, 1=11.3 Гц, 1Н), 2.48-2.39 (т, 1Н), 2.15-2.03 (т, 1Н), 1.96-0.92 (т, 21Н), 1.65 (в, 3Н), 1.06 (в, 3Н), 0.98 (в, 3Н), 0.95 (в, 3Н), 0.89 (в, 6Н).

Пример 5и. Получение 6-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(гидроксимеτил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)никотиновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с описанным выше способом с использованием 5-(метоксикарбонил)пиридин-2-илбороновой кислоты в качестве реактантной бороновой кислоты. Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (2.1 мг, 59%). ЖХМС: т/е 544.32 (М-Н)^-, 2.11 мин (метод 7).

¹Н ЯМР (500 МГц, ^МδО-Д₆) δ 8.87 (Д, 1=1.2 Гц, 1Н), 8.04 (ДД, 1=7.9, 1.8 Гц, 1Н), 7.20 (Д, 1=7.9 Гц, 1Н), 5.57 (Д, 1=4.3 Гц, 1Н), 4.69 (Д, 1=2.1 Гц, 1Н), 4.55 (в, 1Н), 3.55 (Д, 1=11.0 Гц, 1Н), 3.10 (Д, 1=10.7 Гц, 1Н), 2.46-2.34 (т, 1Н), 2.13 (ДД, 1=17.4, 6.1 Гц, 1Н), 1.92-1.07 (т, 21Н), 1.65 (в, 3Н), 1.13 (в, 3Н), 1.05 (в, 3Н), 0.98 (Д, 1=2.1 Гц, 6Н), 0.90 (в, 3Н).

Получение (1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,13аК,13ЬК)бензил 9-(4-(хлоркарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а- 49 022393 пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а] хризен-3 а-карбоксилата.

Смесь (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,13аК,13ЬК)бензил 5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-9(трифторметилсульфонилокси)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (300 мг, 0.443 ммоль), 4-боронобензойной кислоты (88 мг, 0.532 ммоль), Рб(РЬ₃Р)₄ (15.36 мг, 0.013 ммоль) и №-ьСО₃, (141 мг, 1.330 ммоль) в воде (1 мл) и ОМЕ (1 мл) нагревали при 100°С в течение 2 ч. ЖХМС показала образование предшественника целевого продукта. Реакционную смесь останавливали дистиллированной водой (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x5 мл). Экстракты объединяли и высушивали над №₂8О₄. Органический раствор фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого предшественника целевого продукта. ЖХМС: ш/е 647.59 (М-Н)^-, 2.44 мин (метод 7). Остаток растворяли в СН₂С1₂ (1.000 мл), затем добавляли §ОС1₃ (0.647 мл, 8.86 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 17 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток высушивали под вакуумом в течение 3 ч с получением целевого продукта (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,13аК,13ЬК)бензил 9-(4-(хлоркарбонил)фенил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилат в виде желтого масла (120 мг, 41%). Соединение останавливали метанолом с образованием метилового сложного эфира. ЖХМС: ш/е 663.57 (М+Н)+, 2.92 мин (метод 7).

Пример 6а. Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,13аК,13ЬК)-9-(4(изопропилсульфонилкарбамоил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты.

К смеси пропан-2-сульфонамида (18.46 мг, 0.150 ммоль), ОМАР (0.915 мг, 7.49 мкмоль) и основания Хунига (0.065 мл, 0.375 ммоль) в ОМЕ (2 мл) добавляли (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,13аК,13ЬК)бензил 9-(4-(хлоркарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилат (50 мг, 0.075 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов. ЖХМС показала образование целевого продукта. Реакционную смесь останавливали дистиллированной водой, экстрагировали этилацетатом и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого промежуточного соединения (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,13аК,13ЬК)бензил 9-(4-(изопропилсульфонилкарбамоил)фенил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилат в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: ш/е 754.60 (М+Н)+, 2.36 мин (метод 7). К этому промежуточному соединению (50 мг, 0.066 ммоль) в ЕЮАс (2 мл) и МеОН (2.00 мл) добавляли 10%Рб/С (21.17 мг, 0.020 ммоль). Реакционную смесь гидрогенизировали с использованием реактора Парра при давлении 40 фунтов на квадратный дюйм (Р51) в течение 17 ч. ЖХМС показала, что реакция завершена. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,13аК,13ЬК)-9-(4(изопропилсульфонилкарбамоил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновая кислота в виде белого твердого вещества (12 мг, 26%). ЖХМС: ш/е 664.48 (М+Н)+, 2.18 мин (метод 7).

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-б) δ ррш 0.91 (5, 6Н), 0.96 (5, 3Н), 1.00 (б, 1=4.27 Гц, 6Н), 1.18-1.27 (ш, 8Н), 1.35-1.55 (ш, 13Н), 1.60-1.75 (ш, 5Н), 1.94-2.03 (ш, 2Н), 2.07-2.14 (ш, 1Н), 2.22-2.31 (ш, 2Н), 2.973.07 (ш, 1Н), 3.98-4.08 (ш, 1Н), 4.61 (5, 1Н), 4.74 (5, 1Н), 5.28 (б, 1=4.88 Гц, 1Н), 7.23-7.25 (ш, 2Н), 7.74 (б,

- 50 022393

1=8.24 Гц, 2Н).

Пример бЬ. Получение (1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-9-(4(метилсульфонилкарбамоил)фенил)-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,б,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали описанным выше способом для (1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,13аК,13ЬК)бензил 9-(4-(хлоркарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,б,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-3а-карбоксилата с использованием метансульфонамида в качестве реактантного сульфонамида. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде белого твердого вещества (3.2 мг, 7%). ЖХМС: т/е б3б.51 (М+Н)+, 2.13 мин (метод 7).

Ή ЯМР (500 МГц, ОМЗО-Эб) δ ррт 0.88 (б, 1=3.05 Гц, бН), 0.94 (5, бН), 0.98 (5, 3Н), 1.11-1.02 (т, 15Н), 1.03-1.72 (т, 5Н), 1.77-1.88 (т, 2Н), 2.03-2.17 (т, 2Н), 2.24-2.35 (т, 1Н), 2.97 (б, 1=4.58 Гц, 1Н), 3.57 (5, 3Н), 4.58 (5, 1Н), 4.71 (б, 1=1.83 Гц, 1Н), 5.23 (б, 1=4.58 Гц, 1Н), 7.17 (б, 1=8.24 Гц, 2Н), 7.8б (б, 1=8.24 Гц, 2Н), 12.03 (5, 1Н), 12.10 (Ьг. 5., 1Н).

Пример 7. Получение (1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4-(метоксикарбонил)фенил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,б,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты.

К раствору (1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-трет-бутилдиметилсилил 9-(4(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,б,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (3.12 г, 4.54 ммоль) в диоксане (25 мл) добавляли ТВАР (75 мас.%, в воде) (2.375 г, б.81 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем разбавляли 1Ν НС1 (25 мл) и водой (5 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x100 мл). Объединенные органические слои высушивали №₂ЗО₄, фильтровали и частично концентрировали при пониженном давлении до объема 10 мл. К частично концентрированной смеси добавляли 1Ν НС1 (50 мл). Образовавшиеся твердые вещества собирали путем фильтрации и промывали водой. Ожидаемый продукт, (1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК, 13аК,13ЬК)-9-(4(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,б,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновую кислоту (2.58 г, 4.50 ммоль, выход 99%), выделяли в виде белого твердого вещества. ЖХМС: т/е 571.47 (М-Н)^-, 3.б0 мин (метод 7).

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-б) δ ррт 0.89-1.79 (т, 17Н), 0.91 (5, бН), 0.98 (5, 3Н), 1.00 (Ьг. 5., 3Н), 1.01 (Ьг. 5., 3Н), 1.70 (5, 3Н), 1.94-2.0б (т, 2Н), 2.10 (бб, 1=17.09, б.10 Гц, 1Н), 2.21-2.33 (т, 2Н), 2.99-3.07 (т, 1Н), 3.90 (5, 3Н), 4.б2 (Ьг. 5., 1Н), 4.75 (5, 1Н), 5.2б-5.32 (т, 1Н), 7.18 (б, 1=8.24 Гц, 2Н), 7.92 (б, 1=8.24 Гц, 2Н), 9.80 (Ьг. 5., 1Н).

Получение этил 3-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК, 11аЗ, 11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(бензоилоксиметил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,б,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата.

- 51 022393

В герметично закрывающуюся пробирку, содержащую этил 3-(трибутилстаннил)-1Н-пиразол-5карбоксилат (0.052 г, 0.122 ммоль), добавляли ((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11аК,11ЪК,13аК,13ЪК)-5а,5Ъ,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-9-(трифторметилсульфонилокси)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3аил)метилбензоат (0.075 г, 0.111 ммоль), хлорид лития (0.014 г, 0.332 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (6.40 мг, 5.54 мкмоль). Смесь разбавляли 1,4-диоксаном (2 мл) и продували Ν2. Пробирку герметично закрывали и нагревали до 85°С в течение 15.5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (4 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x4 мл). Объединенные органические слои высушивали №-ь8О₄. Осушающий агент удаляли путем фильтрации и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью Ъю1а§е флэш-хроматографии с использованием градиента 0-25% ЕЮАс в гексанах. Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением этил 3((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-(бензоилоксиметил)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)1Н-пиразол-5-карбоксилата (0.070 г, 0.105 ммоль, выход 95%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: т/е 665.66 (М-Н)^-, 2.74 мин (метод 1).

¹Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-й) δ ррт 0.85-1.84 (т, 21Н), 0.91 (5, 3Н), 1.02 (5, 3Н), 1.03 (Ъг. 5., 3Н), 1.05 (5, 3Н), 1.10 (5, 3Н), 1.71 (5, 3Н), 1.89-2.07 (т, 3Н), 2.15 (йй, 1=17.70, 6.41 Гц, 1Н), 2.53 (1й, 1=11.06, 5.95 Гц, 1Н), 4.11 (й, 1=10.99 Гц, 1Н), 4.38 Щ, 1=7.02 Гц, 2Н), 4.52 (й, 1=10.07 Гц, 1Н), 4.61 (5, 1Н), 4.72 (й, 1=1.53 Гц, 1Н), 5.75 (й, 1=4.58 Гц, 1Н), 6.73 (5, 1Н), 7.44 (ί, 1=7.78 Гц, 2Н), 7.55 (ί, 1=7.32 Гц, 1Н), 8.05 (й, 1=7.02 Гц, 2Н).

Пример 8. Получение 3-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-(гидроксиметил)5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты.

К раствору этил 3-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК, 13аК,13ЪК)-3а-(бензоилоксиметил)5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата (0.07 г, 0.105 ммоль) в 1,4диоксане (4 мл) добавляли воду (1 мл) и гидроксида лития моногидрат (0.085 г, 2.026 ммоль). Смесь нагревали до 75°С в течение 18.25 ч, охлаждали до комнатной температуры и останавливали 1Ν НС1 (7 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (4x7 мл) и объединенные органические слои высушивали №-ь8О₄. Осушающий агент удаляли путем фильтрации и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Очистку выполняли путем кристаллизации из диоксана и воды с получением 3((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК, 11а8,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-(гидроксиметил)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)-1Нпиразол-5-карбоновой кислоты (0.03 г, 0.052 ммоль, выход 49.2%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: т/е 533.60 (М-Н)^-, 1.24 мин (метод 1). ¹ (Н ЯМР500 МГц, Руг) δ ррт 0.86 (ί, 1=7.48 Гц, 3Н), 0.95 (5, 3Н), 1.06 (5, 6Н), 1.06-1.99 (т, 22Н), 1.80 (5, 3Н), 2.14-2.24 (т, 2Н), 2.40-2.51 (т, 2Н), 2.65 (й£ 1=10.99, 5.49 Гц, 1Н), 3.69 (й, 1=10.68 Гц, 1Н), 4.12 (й, 1=10.68 Гц, 1Н), 4.79 (5, 1Н), 4.93 (й, 1=2.14 Гц, 1Н), 6.13 (Ъг. 5., 1Н), 7.33 (5, 1Н).

Получение этил 5-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК, 11а8,11ЪК,13аК, 13ЪК)-3а-(бензоилоксиметил)5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)изоксазол-3-карбоксилата.

- 52 022393

В герметично закрывающуюся пробирку, содержащую этил 5-(трибутилстаннил)изоксазол-3карбоксилат (0.052 г, 0.122 ммоль), добавляли ((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-9-(трифторметилсульфонилокси)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3аил)метилбензоат (0.075 г, 0.111 ммоль), хлорид лития (0.014 г, 0.332 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (6.40 мг, 5.54 мкмоль). Смесь разбавляли 1,4-диоксаном (2 мл) и продували Ν₂. Пробирку герметично закрывали и нагревали до 85°С. После нагревания в течение 15.5 ч, смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (4 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x4 мл). Объединенные органические слои высушивали над №₂8О₄. Осушающий агент удаляли путем фильтрации и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью Ью1аде флэш-хроматографии с использованием градиента 0-10% ЕЮАс в гексанах. Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Этил 5((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(бензоилоксиметил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)изоксазол-3-карбоксилат выделяли в виде не совсем белой пены (общая масса 0.015 г, 0.022 ммоль, выход 20.3%). ЖХМС: т/е 668.53 (М+Н)+, 3.11 мин (метод 1).

Пример 9. Получение 5-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(гидроксиметил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)изоксазол-3-карбоновой кислоты.

К раствору этил 5-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(бензоилоксиметил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)изоксазол-3-карбоксилата (0.015 г, 0.022 ммоль) в 1,4диоксане (2 мл) добавляли воду (0.5 мл) гидроксида лития моногидрат (0.17 г, 4.05 ммоль). Смесь нагревали до 75°С. После 3.5 ч смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли 1Ν НС1 (7 мл), затем экстрагировали дихлорметаном (4x7 мл). Объединенные органические слои высушивали №₂8О₄. Осушающий агент удаляли путем фильтрации и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью кристаллизации с использованием диоксана, воды и метанола. Ожидаемый продукт, 5-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(гидроксиметил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)изоксазол-3-карбоновую кислоту (4 мг, 7.17 мкмоль, выход 31.9 %), выделяли в виде белого твердого вещества. ЖХМС: т/е 536.35 (М+Н)+, 2.03 мин (метод 7).

Ή ЯМР (500 МГц, Руг) δ ррт 0.87 (5, 3Н), 0.96-1.88 (т, 20Н), 1.04 (5, 3Н), 1.05 (5, 3Н), 1.17 (5, 3Н), 1.21 (5, 3Н), 1.81 (5, 3Н), 2.14-2.27 (т, 1Н), 2.39-2.53 (т, 1Н), 2.59-2.74 (т, 1Н), 3.70 (ά, 1=10.99 Гц, 1Н), 4.12 (ά, 1=10.99 Гц, 1Н), 4.80 (Ьг. 5., 1Н), 4.94 (5, 1Н), 6.40 (ά, 1=6.41 Гц, 1Н), 7.08 (5, 1Н).

Пример 10. Получение 4-((1§,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(гидроксиметил)-1изопропил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты.

Смесь 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(гидроксиметил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил- 53 022393

1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а, 8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты (50 мг, 0.092 ммоль) и каталитического количества Рй/С (9.77 мг, 0.092 ммоль) растворяли в смеси метанола (1 мл) и этилацетата (1 мл) и перемешивали под давлением 1 АТМ Н₂ в течение 24 ч. ЖХМС показала завершение реакции. Реакционную смесь фильтровали для удаления катализатора. Раствор концентрировали ίη уасио и остаток очищали с использованием обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. ЖХМС: т/е 529.29 (М+Н - Н₂О)+, 0.15 мин (метод 1).

‘Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-й) δ ррт 'Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-й) δ ррт 0.80 (й, 3Н), 0.88 (й, 1=6.71 Гц, 3Н), 0.97 (5, 6Н), 1.02 (5, 6Н), 1.12 (5, 3Н), 1.18-2.23 (т, 24Н), 3.36 (й, 1=10.99 Гц, 1Н), 3.84 (й, 1=10.68 Гц, 1Н), 5.27-5.42 (т, 1Н), 7.26 (й, 1=7.93 Гц, 2Н), 8.01 (й, 1=8.24 Гц, 2Н).

Пример 11. Получение метил 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЪΚ,7аΚ,11аδ,11ЪΚ,13аΚ,13ЪΚ)-3а-(гидроксиметил)5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.

Этап 1. Бетулин (2 г, 4.52 ммоль) растворяли в БМР (13 мл) и обрабатывали имидазолом (0.923 г, 13.55 ммоль) и ΤΒβΡδ-Ο (2.437 мл, 9.49 ммоль) при 50°С в течение 18 ч. ТСХ показала, что реакция завершена. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ЕЮАс и водой. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали ίη уасио. Сырой остаток очищали с использованием хроматографии на силикагеле (0-20% ЕЮАс/гексаны) с получением (1Κ,3аδ,5аΚ,5ЪΚ,7аΚ,9δ,11аΚ,11ЪΚ,13ЪΚ)-3а-((трет-бутилдифенилсилилокси)метил)5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ола (2.75 г, выход 89%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-й) δ ррт 0.73 (5, 3Н), 0.78 (5, 3Н), 0.79 (5, 3Н), 0.95 (5, 3Н), 0.99 (5, 3Н), 1.09 (5, 9Н), 0.98-1.66 (т, 19Н), 1.67 (5, 3Н), 1.80-1.94 (т, 2Н), 2.11-2.19 (т, 2Н), 2.29 (!й, 1=11.06, 5.65 Гц, 1Н), 3.16-3.24 (т, 1Н), 3.35 (й, 1=10.07 Гц, 1Н), 3.71 (й, 1=9.77 Гц, 1Н), 3.75-3.81 (т, 1Н), 4.55 (5, 1Н), 4.62 (й, 1=2.14 Гц, 1Н), 7.37-7.49 (т, 6Н), 7.66-7.75 (т, 4Н).

Этап 2. (1Κ,3аδ,5аΚ,5ЪΚ,7аΚ,9δ, 11аК,11ЪК,13ЪК)-3а-((трет-бутилдифенилсилилокси)метил)5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ол (2.75 г, 4.04 ммоль) растворяли в дихлорметане (50 мл) и обрабатывали РСС (1.480 г, 6.86 ммоль) при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли 500 мл 50% ЕЮАс/гексан и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем фильтровали через слой силикагеля и целита. Полученный раствор концентрировали ίη уасио, и остаток растворяли в метиленхлориде и очищали с использованием силикагеля (0-20% ЕЮАс/гексаны) с получением (1Κ,3аδ,5аΚ,5ЪΚ,7аΚ,11аΚ,11ЪΚ,13ЪΚ)-3а-((третбутилдифенилсилилокси)метил)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9(5ЪН)-она в виде белого твердого вещества (2.5 г, 91%).

‘Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ ррт 0.77 (δ, 3Н), 0.89 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н), 1.05 (5, 3Н), 1.09 (5, 12Н), 1.13-1.52 (т, 18Н), 1.67 (5, 3Н), 1.80-1.96 (т, 2Н), 2.11-2.22 (т, 2Н), 2.29 (!й, 1=\ 1.04, 5.77 Гц, 1Н), 2.35-2.59 (т, 2Н), 3.33-3.42 (т, 1Н), 3.71 (й, 1=9.79 Гц, 1Н), 4.56 (5, 1Н), 4.62 (й, 1=2.01 Гц, 1Н), 7.35-7.52 (т, 6Н), 7.65-7.78 (т, 4Н).

Этап 3. (1Κ,3аδ,5аΚ,5ЪΚ,7аΚ, 11аК, 11ЪК,13ЪК)-3а-((трет-бутилдифенилсилилокси)метил)5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9(5ЪН)-он (2.5 г, 3.68 ммоль) растворяли в ТНР (20 мл) и охлаждали до -78°С. Добавляли раствор ΚΉΜΟδ (14.73 мл, 7.36 ммоль) в толуоле и смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин, затем добавляли Νфенил-бис-(трифторметан)сульфонимид (1.447 г, 4.05 ммоль) и продолжали перемешивание в течение 3 ч. Реакцию останавливали водой и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с использованием силикагеля (0-20% ЕЮАс/гексаны) с получением (1Κ,3аδ,5аΚ,5ЪΚ,7аΚ,11аΚ,11ЪΚ,13ЪΚ)-3а-((третбутилдифенилсилилокси)метил)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфоната (3.0 г, 3.70 ммоль, выход 100%) в виде белого твердого вещества. Это соединение отбирали на следующий этап без дополнительной очистки. ВЭЖХ: время удерживания = 17.6 мин (95% вода, 5% МеОН, 10 мМ ацетат аммония; колонка: РИе^те^Х Вша С5 4х6х 150 мм 5 и; поток: 1 мл/мин).

Этап 4. Смесь (1К^,5аК,5ЪК,7аК,11аК,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-((третбутилдифенилсилилокси)метил)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфоната (3 г, 3.70 ммоль), 4-метоксикарбонилфенилбороновой кислоты (0.998 г, 5.55 ммоль), №-ьСО₃, (1.176 г, 11.10 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0.128 г, 0.111 ммоль) нагревали с обратным холодильником в смеси диоксана (8 мл), 2-пропанола (8.00 мл) и воды (5.00 мл) в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой, и органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали ίη уасио. Остаток очищали на силикагеле с получением метил 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЪΚ,7аΚ, 11ηδ. 11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-((трет-бутилдифенилсилилокси)метил)5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ- 54 022393 октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (1.5г, 1.882 ммоль, выход 50.9%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-4) δ ррт 0.81 (8, 3Η), 0.95 (4, 1=3.36 Гц, 9Η), 1.00 (8, 3Η), 1.09 (8, 9Η), 1.12-1.66 (т, 18Η), 1.69 (8, 3Η), 1.81-1.95 (т, 1Η), 2.08 (44, 1=17.24, 6.26 Гц, 1Η), 2.14-2.23 (т, 2Η), 2.31 (ΐ4, 1=10.99, 5.80 Гц, 1Η), 3.37 (4, 1=10.07 Гц, 1Η), 3.75 (4, 1=9.46 Гц, 1Η), 3.93 (8, 3Η), 4.56 (8, 1Η), 4.63 (4, 1=1.83 Гц, 1Η), 5.27-5.31 (т, 1Η), 7.21 (4, 1=8.24 Гц, 2Η), 7.39-7.52 (т, 6Η), 7.66-7.78 (т, 4Η), 7.95 (4, 1=8.24 Гц, 2Η).

Этап 5. Смесь метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((третбутилдифенилсилилокси)метил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (1.5 г, 1.882 ммоль) и тетрабутиламмония фторида (0.492 г, 1.882 ммоль) в ΤΗΡ (15 мл) нагревали при 50°С в течение 18 ч. Реакцию останавливали водой и разбавляли ЕЮАс. Органический слой отделяли, высушивали над Ыа₂8О₄, фильтровали, концентрировали ш уасио и очищали на силикагеле, применяя 050%-ЕЮАс/гексан, с получением метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а(гидроксиметил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Η-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (838 мг, 1.500 ммоль, выход 80%) в виде белого твердого вещества. Порцию 20 мг дополнительно очищали с использованием обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ для идентификации.

¹Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-4) δ ррт 0.95 (8, 3Η), 1.03 (8, 3Η), 1.04 (8, 3Η), 1.12 (8, 6Η), 0.95-2.63 (т, 26Η), 3.38 (4, 1=10.99 Гц, 1Η), 3.80-3.89 (т, 1Η), 3.98 (8, 3Η), 4.57-4.65 (т, 1Η), 4.72 (4, 1=2.44 Гц, 1Η), 5.25-5.43 (т, 1Η), 7.22 (4, 1=8.24 Гц, 2Η), 7.95 (4, 1=8.24 Гц, 2Η).

Пример 14. Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4-боронофенил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Η-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты.

Этап 1. К раствору (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)бензил 5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-9-(((трифторметил)сульфонил)окси)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Η-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (3.0 г, 4.43 ммоль) в ΤΗΡ (100 мл) добавляли 1,4-бензолдибороновую кислоту (1.469 г, 8.86 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0.259 г, 0.222 ммоль). Полученную в результате смесь желтого цвета продували Ν₂. Затем добавляли раствор карбоната натрия (2.82 г, 26.6 ммоль) в Η₂Ο (25.00 мл), и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при 90°С. После 6 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕЮАс (50 мл) и промывали Η₂Ο (50 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенный органический слой фильтровали через слой целита, промывали рассолом, высушивали над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением светло-коричневого твердого вещества. Сырой материал абсорбировали на силикагеле (20 г), загружали в колонку с силикагелем и элюировали смесью 3: 1 гексаны:ЕЮАс с получением (4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((бензилокси)карбонил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Η-циклопента[а]хризен-9-ил)фенил)бороновой кислоты (983 мг, 34.2%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-4) δ 8.18-8.14 (т, 2Η), 7.43-7.38 (т, 4Η), 7.38-7.35 (т, 1Η), 7.31-7.29 (т, 1Η), 5.37-5.34 (т, 1Η), 5.17 (ΐ, 1=1.0 Гц, 2Η), 4.77 (4, 1=1.5 Гц, 1Η), 4.64 (8, 1Η), 3.08 (ΐ4, 1=10.8, 4.7 Гц, 1Η), 2.35-2.30 (т, 1Η), 2.30-2.25 (т, 1Η), 2.15 (44, 1=17.1, 6.1 Гц, 1Η), 1.98-1.89 (т, 2Η), 1.73 (8, 3Η), 1.69 (4, 1=3.7 Гц, 1Η), 1.67-1.64 (т, 1Η), 1.56-1.37 (т, 10Η), 1.37-1.23 (т, 3Η), 1.19 (4, 1=13.1 Гц, 1Η), 1.07 (44, 1=13.1, 4.3 Гц, 1Η), 1.02 (8, 6Η), 0.99 (Ьг. 8., 3Η), 0.99 (Ьг. 8., 3Η), 0.96-0.93 (т, 1Η), 0.87 (8, 3Η).

¹³С ЯМР (126 МГц, хлороформ-4) δ 175.8, 150.6, 148.41-148.39 (т, 1С), 148.3, 146.8, 136.5, 134.6, 129.7, 128.5, 128.2, 128.1, 123.7, 109.6, 65.7, 56.6, 52.9, 49.6, 49.4, 46.9, 42.4, 41.8, 40.5, 38.4, 37.5, 37.0, 36.3, 33.6, 32.1, 30.6, 29.6, 29.5, 25.7, 21.3, 21.1, 19.8, 19.4, 16.5, 15.6, 14.7.

Этап 2. Раствор (4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((бензилокси)карбонил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-Ш-циклопентаИхризен^-ил^енил^ороновой кислоты (0.200 г, 0.308 ммоль) в ЭСМ (3 мл) при температуре -78°С продували Ν₂ (г). По каплям добавляли трибромид бора (1М раствор в ЭСМ) (1.079 мл, 1.079 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь желтого цвета перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Удаляли холодную баню и добавляли ЩО (5 мл), чтобы остановить реакцию. Полу- 55 022393 ченную в результате белую пасту фильтровали и промывали Н₂О. Сырой материал растворяли в ТНР и ЭСМ. загружали в колонку с силикагелем и элюировали смесью 1: 1 гексаны:ЕЮАс. Фракции, содержащие целевой продукт, соединяли и концентрировали ίη уасио. Остаток дополнительно очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4боронофенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты (45.2 мг, 24.15%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-б₆) δ 12.09 (Ьг. 5., 1Н), 7.97 (Ьг. 5., 2Н), 7.68 (б, 1=7.9 Гц, 2Н), 7.04 (б, 1=7.9 Гц, 2Н), 5.18 (б, 1=4.6 Гц, 1Н), 4.70 (5, 1Н), 4.57 (5, 1Н), 3.02-2.90 (т, 1Н), 2.33-2.23 (т, 1Н), 2.12 (б, 1=6А Гц, 1Н), 2.05 (бб, 1=17.2, 6.3 Гц, 1Н), 1.80 (б, 1=7.3 Гц, 2Н), 1.69-1.66 (т, 1Н), 1.65 (5, 3Н), 1.56 (ΐ, 1=11.3 Гц, 1Н), 1.50 (Ьг. 5., 1Н), 1.45-1.36 (т, 8Н), 1.33-1.28 (т, 1Н), 1.23 (Ьг. 5., 1Н), 1.21-1.12 (т, 3Н), 1.02-0.98 (т, 1Н), 0.97 (5, 3Н), 0.93 (5, 6Н), 0.87 (5, 3Н), 0.86 (5, 3Н).

Получение соединений формулы III.

Как отмечалось ранее, соединения формулы III могут быть получены, как описано выше для соединений формул I и II, с использованием урсоловой кислоты, олеаноловой кислоты и мороновой кислоты в качестве исходного материала вместо бетулиновой кислоты или бетулина с получением соответствующих Е-кольцевых модифицированных конечных продуктов. Ниже приводится более конкретная версия схемы 6, упомянутой выше:

Получение промежуточных соединений А1 и В1.

Промежуточное соединение А1: (1§,2К,4а8,6а8,6ЬК,8аК,108,12аК,12ЬК,14Ь8)бензил 10-гидрокси1,2,6а,6Ь,9,9,12а-гептаметил-1,2,3,4,4а,5,6,6а,6Ь,7,8,8а,9,10,11,12,12а,12Ь,13,14Ь-икосагидропицен-4акарбоксилат.

С использованием урсоловой кислоты в качестве исходного материала указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для получения (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,98,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)бензил 9-гидрокси-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (промежуточное соединение 1), (белое твердое вещество, 98%).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ррт 0.79 (5, 3Н), 0.86 (б, 1=6.53 Гц, 3Н), 0.90 (5, 3Н), 0.93-0.96 (т, 3Н), 0.99 (5, 3Н), 1.08 (5, 3Н), 1.23-1.42 (т, 7Н), 1.42-1.53 (т, 4Н), 1.59-1.92 (т, 10Н), 1.96-2.08 (т, 1Н), 2.23-2.31 (т, 1Н), 3.22 (б1, 1=11.04, 5.52 Гц, 1Н), 4.96-5.14 (т, 2Н), 5.25 (ΐ, 1=3.64 Гц, 1Н), 7.35 (5, 5Н).

Промежуточное соединение В1: (4а8,6а8,6ЬК,8аК,108,12аК,12ЬК,14Ь8)бензил 10-гидрокси2,2,6а,6Ь,9,9,12а-гептаметил-1,2,3,4,4а,5,6,6а,6Ь,7,8,8а,9,10,11,12,12а,12Ь,13,14Ь-икосагидропицен-4акарбоксилат.

- 56 022393

Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу, описанному выше, для (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,98,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)бензил 9-гидрокси-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (промежуточное соединение 1), с использованием олеаноловой кислоты в качестве исходного материала, (белое твердое вещество, 94%).

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ррт 0.62 (5, 3Н), 0.70-0.74 (т, 1Н), 0.78 (5, 3Н), 0.89 (5, 3Н), 0.91 (5, 3Н), 0.93 (5, 3Н), 0.99 (5, 3Н), 1.02-1.08 (т, 1Н), 1.13 (5, 3Н), 1.16-1.30 (т, 4Н), 1.30-1.37 (т, 2Н), 1.371.48 (т, 2Н), 1.51-1.53 (т, 1Н), 1.60-1.63 (т, 2Н), 1.64-1.66 (т, 1Н), 1.67-1.71 (т, 1Н), 1.71-1.77 (т, 1Н), 1.86 (бб, 1=8.78, 3.51 Гц, 2Н), 1.92-2.05 (т, 1Н), 2.86-2.97 (т, 1Н), 3.16-3.28 (т, 1Н), 5.01-5.16 (т, 2Н),

5.30 (1, 1=3.51 Гц, 1Н), 7.35 (5, 5Н).

Получение промежуточных соединений А2 и В2. Окисление Сверна.

Промежуточное соединение А2: (18,2К,4а8,6а8,6ЬК,8аК,12аК,12ЬК,14Ь8)бензил 1,2,6а,6Ь,9,9,12агептаметил-10-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,6а,6Ь,7,8,8а,9,10,11,12,12а,12Ь,13,14Ь-икосагидропицен-4а-карбоксилат.

К раствору оксалил хлорида (2.57 мл, 5.14 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) при -78°С в атмосфере азота добавляли по каплям раствор ΌΜ8Ο (0.46 мл, 6.4 ммоль) в метиленхлориде (5 мл). Смеси давали возможность нагреваться до -50°С. К ней добавляли раствор (18,2К,4а8,6а8,6ЬК,8аК,108,12аК,12ЬК,14Ь8)бензил 10-гидрокси-1,2,6а,6Ь,9,9,12а-гептаметил1,2,3,4,4а,5,6,6а,6Ь,7,8,8а,9,10,11,12,12а, 12Ь, 13,14Ь-икосагидропицен-4а-карбоксилата (промежуточное соединение А1) (2.34 г, 4.28 ммоль) в метиленхлориде (15 мл) с образованием молочно-белой суспензии. После добавления смесь перемешивали в течение дополнительных 15 мин при -50°С, затем обрабатывали триэтиламином (1.79 мл, 12.84 ммоль), и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры. Смесь разбавляли метиленхлоридом (100 мл), промывали водой (2x100 мл), затем рассолом (50 мл). Органическую фазу отделяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали ίη уасио до сиропа. Этот сырой материал разделяли на колонке с силикагелем, элюировали смесью 9:1 гексаны: этилацетат с получением указанного в заголовке соединения в виде светлого твердого вещества (2.22 г, 95%).

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ррт 0.69 (5, 3Н), 0.87 (б, 1=6.53 Гц, 3Н), 0.93-0.97 (т, 3Н), 1.03 (5, 3Н), 1.05 (5, 3Н), 1.09 (5, 6Н), 1.26-1.40 (т, 4Н), 1.40-1.54 (т, 5Н), 1.59 (б, 1=9.03 Гц, 2Н), 1.70 (Ьг. 5., 2Н), 1.93 (бб, 1=9.54, 3.26 Гц, 4Н), 1.97-2.08 (т, 2Н), 2.29 (б, 1=11.04 Гц, 1Н), 2.38 (ббб, 1=15.94, 6.90, 3.76 Гц, 1Н), 2.49-2.61 (т, 1Н), 4.97-5.03 (т, 1Н), 5.10-5.15 (т, 1Н), 5.27 (1, 1=3.51 Гц, 1Н), 7.31-7.39 (т, 5Н).

Промежуточное соединение В2: (4а8,6а8,6ЬК,8аК,12аК,12ЬК,14Ь8)бензил 2,2,6а,6Ь,9,9,12агептаметил-10-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,6а,6Ь,7,8,8а,9,10,11,12,12а,12Ь,13,14Ь-икосагидропицен-4а-карбоксилат.

Указанное в заголовке соединение получали путем окисления Сверна как описано выше с использованием промежуточного соединения В1 в качестве исходного материала, (светлое твердое вещество, 94%).

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ррт 0.66 (5, 3Н), 0.91 (5, 3Н), 0.93 (5, 3Н), 1.03 (5, 3Н), 1.05 (5, 3Н), 1.09 (5, 3Н), 1.14 (5, 3Н), 1.17-1.24 (т, 2Н), 1.25-1.50 (т, 8Н), 1.57-1.78 (т, 6Н), 1.84-1.94 (т, 3Н), 1.95-2.05 (т, 1Н), 2.37 (ббб, 1=15.81, 6.78, 3.76 Гц, 1Н), 2.50-2.60 (т, 1Н), 2.93 (бб, 1=13.93, 3.89 Гц, 1Н), 5.04-5.09 (т, 1Н), 5.09-5.14 (т, 1Н), 5.32 (1, 1=3.64 Гц, 1Н), 7.35-7.37 (т, 5Н).

Получение промежуточных соединений Α3 и В3.

Промежуточное соединение А3: (18,2К,4а8,6а8,6ЬК,8аК,12аК,12ЬК,14Ь8)бензил 1,2,6а,6Ь,9,9,12агептаметил-10-(трифторметилсульфонилокси)-1,2,3,4,4а,5,6,6а,6Ь,7,8,8а,9,12,12а,12Ь,13,14Ьоктадекагидропицен-4а-карбоксилат.

- 57 022393

Указанное в заголовке соединение получали с использованием способа, описанного ранее для получения (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)бензил 5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)9-(трифторметилсульфонилокси)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (промежуточное соединение 3), с использованием кетона промежуточного соединения А2 в качестве исходного материала (45%).

'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ ррт 0.67 (5, 3Н), 0.87 (й, 1=6.53 Гц, 3Н), 0.93-0.97 (т, 3Н), 0.99 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 1.08 (5, 3Н), 1.14 (5, 3Н), 1.17-1.21 (т, 1Н), 1.21-1.47 (т, 5Н), 1.50 (йй, 1=13.05, 3.26 Гц, 2Н), 1.56 (5, 3Н), 1.58-1.78 (т, 3Н), 1.78-1.97 (т, 3Н), 1.97-2.07 (т, 2Н), 2.15 (йй, 1=17.07, 6.78 Гц, 1Н),

2.30 (й, 1=11.54 Гц, 1Н), 4.97-5.02 (т, 1Н), 5.10-5.15 (т, 1Н), 5.27 (ΐ, 1=3.51 Гц, 1Н), 5.59 (йй, 1=6.78, 2.01 Гц, 1Н), 7.35 (5, 5Н);

¹⁹Р ЯМР (376.46 МГц, хлороформ-й) δ ррт -74.83.

Промежуточное соединение В3: (4а8,6а8, 6ЬК,8аК,12аК,12ЬК,14Ь8)бензил 2,2,6а,6Ь,9,9,12агептаметил-10-(трифторметилсульфонилокси)-1,2,3,4,4а,5,6,6а,6Ь,7,8,8а,9,12,12а,12Ь,13,14Ьоктадекагидропицен-4а-карбоксилат.

Указанное в заголовке соединение получали с использованием способа, описанного ранее для получения (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)бензил 5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)9-(трифторметилсульфонилокси)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (промежуточное соединение 3), с использованием кетона промежуточного соединения В2 в качестве исходного материала (29%).

'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ ррт 0.65 (5, 3Н), 0.91 (5, 3Н), 0.94 (5, 3Н), 0.97 (5, 3Н), 1.04 (5, 3Н), 1.05-1.12 (т, 1Н), 1.14 (5, 6Н), 1.16-1.28 (т, 3Н), 1.28-1.42 (т, 2Н), 1.42-1.54 (т, 2Н), 1.57-1.65 (т, 2Н), 1.68 (й, 1=14.56 Гц, 2Н), 1.73 (й, 1=4.52 Гц, 1Н), 1.78-1.84 (т, 2Н), 1.86 (йй, 1=5.90, 4.14 Гц, 1Н), 1.901.97 (т, 1Н), 1.98-2.04 (т, 1Н), 2.12 (йй, 1=17.07, 6.78 Гц, 1Н), 2.93 (йй, 1=13.93, 4.14 Гц, 1Н), 5.03-5.14 (т, 3Н), 5.33 (ΐ, 1=3.51 Гц, 1Н), 5.58 (йй, 1=6.78, 2.01 Гц, 1Н), 7.34-7.38 (т, 5Н);

¹⁹Р ЯМР (376.46 МГц, хлороформ-й) δ ррт -74.84.

Промежуточное соединение А4. Получение промежуточных соединений А4 и В4.

(18,2К,4а8,6а8,6ЬК,8аК,12а8,12ЬК,14Ь8)бензил 10-(4-(метоксикарбонил)фенил)-1,2,6а,6Ь,9,9,12агептаметил-1,2,3,4,4а,5,6,6а,6Ь,7,8,8а,9,12,12а,12Ь,13,14Ь-октадекагидропицен-4а-карбоксилат.

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения трифлат А3, применяя способ сочетания по Сузуки, описанный ранее для получения (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)бензил 9-(4-(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (промежуточное соединение 4), (68%).

'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ ррт 0.73 (5, 3Н), 0.88 (й, 1=6.53 Гц, 3Н), 0.93-0.97 (т, 9Н), 1.06 (5, 3Н), 1.12 (5, 3Н), 1.14-1.19 (т, 1Н), 1.25 (й, 1=12.30 Гц, 2Н), 1.31-1.45 (т, 4Н), 1.45-1.54 (т, 2Н), 1.571.62 (т, 1Н), 1.65 (йй, 1=13.05, 4.02 Гц, 1Н), 1.68-1.79 (т, 3Н), 1.80-1.87 (т, 1Н), 1.91-1.98 (т, 2Н), 2.02 (йй, 1=12.92, 4.64 Гц, 1Н), 2.10 (йй, 1=17.07, 6.27 Гц, 1Н), 2.31 (й, 1=11.04 Гц, 1Н), 3.92 (5, 3Н), 4.98-5.03 (т, 1Н), 5.11-5.15 (т, 1Н), 5.29-5.34 (т, 2Н), 7.21 (й, 1=8.53 Гц, 2Н), 7.31-7.39 (т, 5Н), 7.94 (й, 1=8.28 Гц, 2Н).

Промежуточное соединение В4: (4а8,6а8,6ЬК,8аК,12а8,12ЬК,14Ь8)бензил 10-(4- 58 022393 (метоксикарбонил)фенил)-2,2,6а,6Ь,9,9,12а-гептаметил-1,2,3,4,4а,5,6,6а,6Ь,7,8,8а,9,12,12а,12Ь,13,14Ьоктадекагидропицен-4а-карбоксилат.

Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения трифлат В3, применяя способ сочетания по Сузуки, описанный ранее для получения (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)бензил 9-(4-(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (промежуточное соединение 4), (65%).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 0.70 (5, 3Н), 0.92 (5, 3Н), 0.95 (5, 9Н), 1.04 (5, 3Н), 1.08-1.15 (т, 1Н), 1.17 (5, 3Н), 1.19-1.25 (т, 2Н), 1.27 (Ьг. 5., 2Н), 1.30-1.38 (т, 2Н), 1.40 (άά, 1=8.03, 3.51 Гц, 1Н), 1.43-1.54 (т, 2Н), 1.58-1.68 (т, 3Н), 1.68-1.78 (т, 3Н), 1.90 (άά, 1=6.15, 3.89 Гц, 1Н), 1.92-2.03 (т, 2Н), 2.07 (άά, 1=17.07, 6.27 Гц, 1Н), 2.95 (άά, 1=13.80, 4.02 Гц, 1Н), 3.92 (5, 3Н), 5.04-5.15 (т, 2Н), 5.31 (άά, 1=6.15, 1.88 Гц, 1Н), 5.36 (ί, 1=3.39 Гц, 1Н), 7.21 (ά, 1=8.53 Гц, 2Н), 7.33-7.38 (т, 5Н), 7.94 (ά, 1=8.28 Гц, 2Н).

Получение промежуточных соединений А5 и В5.

Промежуточное соединение А5: (1§,2К,4а8,6а8,6ЬК,8аК,12а8,12ЬК,14Ь8)-трет-бутилдиметилсилил 10-(4-(метоксикарбонил)фенил)-1,2,6а,6Ь,9,9,12а-гептаметил1,2,3,4,4а,5,6,6а,6Ь,7,8,8а,9,12,12а,12Ь,13,14Ь-октадекагидропицен-4а-карбоксилат.

Катализируемым палладием гидросилилированием бензил сложноэфирного промежуточного соединения А4, как описано для получения (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-третбутилдиметилсилил 9-(4-(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3акарбоксилата, (промежуточное соединение 5), получали указанное в заголовке соединение (57%).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 0.24 (5, 3Н), 0.25 (5, 3Н), 0.87-0.90 (т, 6Н), 0.93-0.98 (т, 18Н), 1.09 (5, 3Н), 1.12 (5, 3Н), 1.16-1.51 (т, 6Н), 1.52-1.59 (т, 7Н), 1.59-1.88 (т, 4Н), 1.88-2.07 (т, 3Н), 2.11 (άά, 1=17.07, 6.27 Гц, 1Н), 2.22 (ά, 1=10.29 Гц, 1Н), 3.92 (5, 3Н), 5.30-5.34 (т, 2Н), 7.22 (ά, 1=8.28 Гц, 2Н), 7.94 (ά, 1=8.28 Гц, 2Н);

Промежуточное соединение В5: (4а8,6а8,6ЬК,8аК,12а8,12ЬК,14Ь8)-трет-бутилдиметилсилил 10-(4(метоксикарбонил)фенил)-2,2,6а,6Ь,9,9,12а-гептаметил-1,2,3,4,4а,5,6,6а,6Ь,7,8,8а,9,12,12а,12Ь,13,14Ьоктадекагидропицен-4а-карбоксилат.

Катализируемым палладием гидросилилированием бензил сложноэфирного промежуточного соединения В4, как описано для получения (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-третбутилдиметилсилил 9-(4-(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3акарбоксилата, (промежуточное соединение 5), получали указанное в заголовке соединение (54%).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 0.25 (5, 3Н), 0.26 (5, 3Н), 0.87 (5, 3Н), 0.92 (5, 3Н), 0.93-0.97 (т, 18Н), 1.07 (5, 3Н), 1.12-1.17 (т, 2Н), 1.18 (5, 4Н), 1.21-1.30 (т, 3Н), 1.30-1.53 (т, 5Н), 1.62-1.80 (т, 5Н), 1.82-1.95 (т, 1Н), 1.95-2.03 (т, 2Н), 2.07 (άά, 1=17.07, 6.27 Гц, 1Н), 2.88 (άά, 1=13.93, 4.64 Гц, 1Н), 3.92 (5, 3Н), 5.31 (άά, 1=6.27, 1.76 Гц, 1Н), 5.35 (ί, 1=3.51 Гц, 1Н), 7.22 (ά, 1=8.53 Гц, 2Н), 7.94 (ά, 1=8.28 Гц,

- 59 022393

2Н).

Получение промежуточных соединений А6 и В6.

Промежуточное соединение А6: (1§,2К,4а8,6а8,6ЬК,8аК,12а8,12ЬК,14Ь8)-10-(4(метоксикарбонил)фенил)-1,2,6а,6Ь,9,9,12а-гептаметил-1,2,3,4,4а,5,6,6а,6Ь,7,8,8а,9,12,12а,12Ь,13,14Ьоктадекагидропицен-4а-карбоновая кислота.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу, описанному для получения (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4-(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты (пример 7), с использованием промежуточного соединения А5 в качестве исходного материала, (98%).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ррт 0.87 (в, 3Н), 0.89 (б, 1=6.53 Гц, 3Н), 0.93 (в, 3Н), 0.94 (в, 3Н), 0.96 (в, 3Н), 0.98 (в, 3Н), 1.03 (1, 1=7.28 Гц, 2Н), 1.08-1.11 (т, 3Н), 1.13 (в, 3Н), 1.19 (в, 2Н), 1.22-1.82 (т, 10Н), 1.84-2.06 (т, 2Н), 2.06-2.15 (т, 1Н), 2.23 (б, 1=11.04 Гц, 1Н), 3.32-3.51 (т, 1Н), 3.92 (в, 3Н), 5.32 (бб, 1=5.90, 1.63 Гц, 2Н), 7.20 (б, 1=8.28 Гц, 2Н), 7.94 (б, 1=8.28 Гц, 2Н).

Промежуточное соединение В6: (4а8,6а8,6ЬК,8аК,12а8,12ЬК,14Ь8)-10-(4-(метоксикарбонил)фенил)2,2,6а,6Ь,9,9,12а-гептаметил-1,2,3,4,4а,5,6,6а,6Ь,7,8,8а,9,12,12а,12Ь,13,14Ь-октадекагидропицен-4акарбоновая кислота.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу, описанному для получения (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4-(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты (пример 7), с использованием промежуточного соединения В5 в качестве исходного материала, (95%).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ррт 0.85 (в, 3Н), 0.91-0.97 (т, 12Н), 1.03 (1, 1=7.28 Гц, 2Н), 1.08 (в, 3Н), 1.12-1.16 (т, 1Н), 1.18 (в, 3Н), 1.21 (б, 1=4.52 Гц, 2Н), 1.26 (Ьг. в., 2Н), 1.28 (Ьг. в., 1Н), 1.32-1.43 (т, 2Н), 1.43-1.53 (т, 2Н), 1.53-1.61 (т, 2Н), 1.63 (б, 1=4.27 Гц, 1Н), 1.71 (б, 1=6.02 Гц, 1Н), 1.74-1.82 (т, 2Н), 1.82-1.96 (т, 2Н), 2.01 (бб, 1=7.91, 3.64 Гц, 1Н), 2.03-2.13 (т, 1Н), 2.87 (бб, 1=13.68, 3.89 Гц, 1Н), 3.33-3.46 (т, 1Н), 3.92 (в, 3Н), 5.31 (бб, 1=6.15, 1.63 Гц, 1Н), 5.36 (1, 1=3.39 Гц, 1Н), 7.20 (б, 1=8.28 Гц, 2Н), 7.94 (б, 1=8.53 Гц, 2Н).

Получение Примеров 12 и 13.

Пример 12: (1§,2К,4а8,6а8,6ЬК,8аК,12а8,12ЬК,14Ь8)-10-(4-карбоксифенил)-1,2,6а,6Ь,9,9,12агептаметил-1,2,3,4,4а,5,6,6а,6Ь,7,8,8а,9,12,12а,12Ь,13,14Ь-октадекагидропицен-4а-карбоновая кислота.

Омыление промежуточных соединений А6 проводили следующим образом: к раствору (18,2К,4а8,6а8,6ЬК,8аК,12а8,12ЬК,14Ь8)-10-(4-(метоксикарбонил)фенил)-1,2,6а,6Ь,9,9,12а-гептаметил1,2,3,4,4а,5,6,6а,6Ь,7,8,8а,9,12,12а,12Ь,13,14Ь-октадекагидропицен-4а-карбоновой кислоты (промежуточное соединение А6) (20 мг, 0.035 ммоль) в смеси диоксана (1 мл) и метанола (0.5 мл) добавляли 1Ν рас- 60 022393 твор №ОН (0.5 мл, 0.5 ммоль). Смесь нагревали до 65°С в течение 2 ч. Сырой продукт дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка УМС СотЫргер ОИ3 30x50 мм 35), элюируя градиентом смеси МеОН/вода/ТРА. Целевые фракции объединяли, упаривали с получением указанного в заголовке соединения (12 мг, 61%).

Пример 13: (4а3,6а3,6ЬК,8аК,12а3,12ЬК,14Ь3)-10-(4-карбоксифенил)-2,2,6а,6Ь,9,9,12а-гептаметил1,2,3,4,4а,5,6,6а,6Ь,7,8,8а,9,12,12а,12Ь,13,14Ь-октадекагидропицен-4а-карбоновая кислота.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя способу омыления, описанному выше, применяя (4а3,6а3,6ЬК,8аК,12а3,12ЬК,14Ь3)-10-(4-(метоксикарбонил)фенил)-2,2,6а,6Ь,9,9,12а-гептаметил1,2,3,4,4а,5,6,6а,6Ь,7,8,8а,9,12,12а,12Ь,13,14Ь-октадекагидропицен-4а-карбоновую кислоту (промежуточное соединение В6) в качестве исходного материала (76%).

¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ ррт 0.91 (б, 3Н), 0.93 (5, 3Н), 0.95-1.00 (т, 10Н), 1.14 (5, 3Н), 1.17 (5, 3Н), 1.27-1.57 (т, 7Н), 1.57-1.73 (т, 6Н), 1.79 (б, 1=16.31 Гц, 2Н), 1.88-2.11 (т, 5Н), 2.15 (бб, 1=17.07, 6.27 Гц, 1Н), 2.24 (б, 1=11.29 Гц, 1Н), 5.30 (ΐ, 1=3.39 Гц, 1Н), 5.33 (бб, 1=6.27, 1.76 Гц, 1Н), 7.24 (б, 1=8.53 Гц, 2Н), 7.93 (б, 1=8.53 Гц, 2Н).

Для промежуточного соединения 21.

¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ ррт 0.91 (5, 3Н), 0.93 (5, 3Н), 0.96 (5, 3Н), 0.98 (б, 1=2.01 Гц, 6Н), 1.12 (5, 3Н), 1.16 (б, 1=13.80 Гц, 2Н), 1.21 (5, 3Н), 1.31 (б, 1=10.79 Гц, 2Н), 1.35-1.49 (т, 3Н), 1.49-1.67 (т, 5Н), 1.67-1.82 (т, 5Н), 1.82-1.98 (т, 2Н), 1.98-2.06 (т, 2Н), 2.07-2.18 (т, 1Н), 2.89 (бб, 1=13.68, 3.64 Гц, 1Н), 5.25-5.38 (т, 2Н), 7.24 (б, 1=8.03 Гц, 2Н), 7.93 (б, 1=8.28 Гц, 2Н).

Биологические данные для примеров.

мкМ означает микромоль;

мл означает миллилитр;

мкл означает микролитр;

мг означает миллиграмм;

мкг означает микрограмм.

Материалы и экспериментальные способы, используемые для получения результатов, представленных в табл. 1-2, описаны ниже.

Анализ культуры клеток ВИЧ - МТ-2 клетки и 293 Т клетки были получены по программе исследования №Н СПИД и референтных реагентов. МТ-2 клетки были размножены в среде КРΜI 1640, дополненной 10% инактивированной нагреванием эмбриональной бычьей сывороткой, 100 мкг/мл пенициллина О и до 100 единиц/мл стрептомицина. 293Т клетки были размножены в среде ИМЕМ, дополненной 10% инактивированной нагреванием эмбриональной бычьей сывороткой (РВ3), 100 единиц/мл пенициллина О и 100 мкг/мл стрептомицина. Клон провирусной ДНК ΝΒ_4-3 был получен по Программе исследования ΝΤ4 СПИД и референтных реагентов. Рекомбинантный вирус ΝΕ_4-3, в котором часть ие£ гена из ΝΒ_4-3 была заменена на ген люциферазы КепШа, применялся в качестве эталонного вируса. Дополнительно, остаток Оад Р373 был преобразован в Р3733. В нескольких словах, рекомбинантный вирус получали путем трансфекции измененного провирусного клона ΝΒ_4-3. Трансфекции проводили в клетках 293Т с использованием ЫроГеЫАМГЫЕ РЬИ3 от ЫуЦгодеп (СагИЬаб, СА), в соответствии с инструкцией изготовителя. Вирус титровали в МТ-2 клетках с использованием ферментативной активности люциферазы в качестве маркера. Количественный анализ люциферазы проводили с использованием двойного набора люциферазы от Рготеда (Маб15оп, XVI). с изменениями в протоколе производителя. Разбавленный раствор Ра551уе Ьу515 предварительно смешивали с повторно суспендированным химическим реагентом люциферазы и повторно суспендированным субстратом 31ор & О1о (отношение 2:1:1). 50 мкл смеси добавляли в каждую аспирированную лунку на аналитических планшетах и сразу же измеряли активность люциферазы на Vа11ас ТпЬих (Регкш-Е1тег). Противовирусные активности ингибиторов по отношению к рекомбинантному вирусу количественно определяли путем измерения активности люциферазы в клетках, инфицированных в течение 4-5 дней ΝΕΚ1ιιο рекомбинантами в присутствии серийных разведений ингибитора. Значения ЕС₅₀ для соединений показаны в табл. 2. Табл. 1 является ключом для данных в табл. 2.

- 61 022393

Результаты.

Таблица 1

Ключ биологических данных для значений ЕС₅₀

Соединения с ЕС® >1 μΜ	Соединения с ЕС;-,п < 1 μΜ
Группа “В”	Г руппа“А”

Таблица 2

Пример		ес50
1а		в
1Ь	ζ 1^—ΐ о /	А

- 62 022393

- 63 022393

- 64 022393

- 65 022393

- 66 022393

- 67 022393

- 68 022393

- 69 022393

- 70 022393

5и	д рИтДон НООС \Д^ Ай	А
6а	0*5—ΝΗ Л	А
6Ь	0*5—ΝΗ 1	А
7	Ή /°	В
8	X н	А

- 71 022393

9	НО о7	(ί	Ан	н	4. н у Т н Ί	он	А
10	£ он	г	Iн \н	4 Η Ϊ г Т н Р	ОН	А
11	/°	ί	Ан	н	4 н / Т н г	Д О он	В
12	НО>1Х О	( и	О Дн	н	'<ЧтхТч1< ι 1 н Г	ζΌΗ о	А
13	НО'хх О	ί и	Сд Дн	н	1 1 н 1	> он О	А
14	но'в^ он	Г σ	Дн	н	д. н / 1 Т н Т	^он	13.4 нМ

Вышеизложенное описание является всего лишь иллюстративным и в любом случае не должно пониматься как ограничение объема или основных принципов изобретения. Действительно, различные модификации изобретения в дополнение к показанным и описанным здесь, станут очевидными для специалистов в данной области техники из примеров и приведенного выше описания. Такие модификации также находятся в пределах объема прилагаемой формулы изобретения.

- 72 022393

Claims (21)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, которое выбрано из группы: соединение формулы I соединение формулы II соединение формулы III где Κι представляет собой изопропенил или изопропил;

   1 и Е представляют собой -Н или -СН₃;

   Е отсутствует, когда присутствует двойная связь;

   X представляет собой фенильное или гетероарильное кольцо, замещенное А, где А представляет собой по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы -Н, -гало, -гидроксил, -С1_-балкил, -С_1балкокси, -С1_-бгалоалкил, -ΝΚ₂Κ₂, -СООК₂, -С(О)МК₂К₂, -С(О)МК₂ЗО₂К₃, -ЗО₂МК₂К₂, -МК₂ЗО₂К₂, ЗО₂МК₂К₂, -С_3-бциклоалкил-СООК₂, -С_2-балкенил-СООК₂, -С_2-балкинил-СООК₂, -С1_-балкил-СООК₂, МНС(О)(СН₂)_п-СООК₂, -ЗО₂МК₂С(О)К₂, -тетразолил и -бициклический гетероарил-СООК₂, где К₂ представляет собой Н, -С1_-балкил, где К₃ представляет собой С1_-балкил и где п=1-б;

   Υ выбран из группы -СООК₂, -С(О)МК₂К₂, -С(О)МК₂ЗО₂К₃, -С(О)МК₂ЗО₂МК₂К₂, -МК₂ЗО₂К₂, ЗО₂МК₂К₂, -С_3-бциклоалкил-СООК₂, -С_2-балкенил-СООК₂, -С_2-балкинил-СООК₂, -С1_-балкил-СООК₂, МНС(О)(СН₂)_п-СООК₂, -ЗО₂МК₂С(О)К₂, -тетразолил, -СОМНОН, -бициклический гетероарил-СООК₂ и В(ОН)₂, где п=1-б;

   Ζ выбран из группы -СООН, -СООК₄ и -СН₂ОН, где Кд представляет собой С^алкил или С_1балкилфенил, где гетероарил представляет собой 5- или б-членное гетероарильное кольцо, имеющее один или более атомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы.
2. 2. Соединение по п.1, в котором указанное соединение имеет формулу I.
3. 3. Соединение по п.1, в котором указанное соединение имеет формулу II.
4. 4. Соединение по п.2, в котором X представляет собой фенильное кольцо.
5. 5. Соединение по п.2, в котором X представляет собой 5- или б-членное гетероарильное кольцо.
6. 6. Соединение по п.4, в котором А представляет собой по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы -Н, -ОН, -гало, -С1_-3алкил и -С1_-3алкокси, где -гало выбран из группы -С1, -Р и -Вг.
7. 7. Соединение по п.б, в котором Υ представляет собой -СООН.
8. 8. Соединение по п.4, в котором X представляет собой фенильное кольцо и Υ представляет собой СООН в пара-положении согласно формуле Та

   - 73 022393
9. 9. Соединение по п.8, в котором А представляет собой по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы Н, -гало, -ОН, -С_3-3алкил и -С]_-3алкокси.
10. 10. Соединение по п.9, в котором А представляет собой по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы -Н, -фтор, -хлор, -ОН, -метил и -метокси.
11. 11. Соединение или фармацевтически приемлемая соль, выбранное из

    - 74 022393

    - 75 022393

    - 76 022393

    - 77 022393
12. 12. Соединение по п.11, выбранное из

    - 78 022393
13. 13. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из

    - 79 022393
14. 14. Соединение по п.5, в котором X представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, имеющее где каждый и, V и выбраны из группы, состоящей из С, Ν, О и 8, при условии, что по меньшей мере один из и, V и отличается от С.
15. 15. Соединение по п.14, в котором 5-членное гетероарильное кольцо представляет собой тиофеновое, пиразольное, изоксазольное или оксадиазольное кольцо.
16. 16. Соединение по п.15, в котором 5-членное гетероарильное кольцо представляет собой тиофеновое, пиразольное или изоксазольное кольцо.
17. 17. Соединение по п.5, в котором X представляет собой пиридильное или пиримидиновое кольцо.
18. 18. Соединение по п.3, в котором X представляет собой фенильную группу и Υ представляет собой -СООН в пара-положении согласно формуле 11а

    - 80 022393
19. 19. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из
20. 20. Фармацевтическая композиция для лечения млекопитающего, инфицированного вирусом ВИЧ, содержащая противовирусное эффективное количество одного или более соединений по п.1, совместно с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, наполнителями или разбавителями.
21. 21. Способ лечения млекопитающего, инфицированного вирусом ВИЧ, включающий введение указанному млекопитающему противовирусного эффективного количества соединения по п.1, совместно с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, наполнителями или разбавителями.