ES2319653T3 - Medicamento para la inhibicion del crecimiento de tumores. - Google Patents
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Classifications
-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
Abstract
Nuevo derivado del ácido betulínico con la fórmula general (I) ** ver fórmula** en la que R1 es un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo hidroxi protegido o un grupo amino protegido, y R 2 = ** ver fórmula** así como sus sales y compuestos de inclusión.
Description
Medicamento para la inhibición del crecimiento
de tumores.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados del ácido betulínico con eficacia aumentada para el
tratamiento de carcinomas y de la enfermedad de VIH, a un
procedimiento para la preparación de nuevos derivados del ácido
botulínico de este tipo así como a su utilización como fármacos. Los
compuestos según la invención pueden utilizarse de forma análoga al
ácido betulínico en el ser humano y en animales para la inhibición
del crecimiento de varios tumores (melanomas, sarcomas, linfomas,
carcinomas de las placas epiteliales así como de los tumores
citados a continuación) en la práctica clínica así como para el
tratamiento de enfermedades relacionadas con el VIH - debido a su
acción antiflogístico - para enfermedades no específicas
inflamatorias.
La invención se refiere a nuevos derivados del
ácido betulínico con la fórmula general (I)
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en la que R_{1} es un grupo
hidroxi, un grupo amino, un grupo hidroxi protegido o un grupo amino
protegido. Los grupos protectores que son aptos son conocidos en el
estado de la técnica, por ejemplo en los capítulos 2 y 7 de
"Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene y P.G.M.
Wuts, 3ª Edición, John Wiley & Sons, Inc. (1999), estando
incorporada dicha descripción explícitamente a la presente memoria
como referencia, y R_{2}
=
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La presente invención se refiere en particular a
nuevos derivados del ácido betulínico de la fórmula general (I),
tal como se ha indicado anteriormente, en la que R_{1} es un grupo
hidroxi, un grupo amino o uno de los siguientes grupos hidroxi o
amino protegidos:
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y R_{2} presenta el significado
citado
anteriormente.
Los compuestos según la invención son nuevos
derivados del ácido betulínico con mayor eficacia así como mejor
solubilidad en disolventes polares y por ello mucho mejores
posibilidades de utilización. Se da por entendido que entre la
definición de la fórmula general (I) citado anteriormente, se
incluye asimismo cualquier sal y compuesto de inclusión del
compuesto según la invención.
Además, la presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de compuestos según la fórmula
general (I), en el que un haluro de betulinilo protegido
adecuadamente por un sustituyente R_{1}, en particular un cloruro
de betinililo, se hace reaccionar con un alcohol o una amina
sustituido adecuadamente para proporcionar el sustituyente R_{2}.
El compuesto así obtenido de la fórmula general (I), en la que
R_{1} es un grupo hidroxi o amino protegido, puede desprotegerse,
a continuación, si se desea en función del grupo protector
seleccionado, por medidas conocidas en el estado de la técnica, para
proveer un compuesto de la fórmula general (I), en la que R_{1}
es hidroxi o
amino.
amino.
La sustancia natural ácido betulínico, que sirve
de material de partida y comparación para los compuestos según la
invención, es un triterpeno, que se aisló ya al principio del siglo
pasado. El nombre se deriva del alcohol correspondiente a
betulinol, un ingrediente de la corteza del abedul, en el que
aparece en grandes cantidades. El ácido betulínico presenta efectos
antimalaria, antiinflamatorios, anti-VIH y
antitumorales, que han sido descritos en un gran número de
publicaciones. Utilizado a modo de agente quimioterapéutico, el
ácido betulínico induce la denominada muerte celular programada,
también denominada apoptosis, en células tumorales de origen
diferente (por ejemplo en células de melanomas). En melanomas, se
han detectado efectos antiproliferativos en modelos de ratón
humanos tanto in vitro como in vivo. En particular, en
las células de melanomas, el ácido betulínico parece provocar una
muerte celular apoptótica, específicamente en las células
tumorales, mientras que los melanocitos son sustancialmente
resistentes frente a dicha sustancia. Hasta la actualidad, se han
dado a conocer apenas datos sobre los posibles efectos de sinergia
entre el ácido betulínico y otros agentes citoestáticos. Fueron
investigados de forma particularmente extensiva los mecanismos de
acción moleculares en los tumores infantiles (sarcoma de Ewing,
meduloblastoma) así como en el glioblastoma por el grupo de
investigación alrededor de S. Fulda (Hospital Infantil de
Ulm,
Alemania).
Alemania).
Otros efectos conocidos y bien documentados en
la literatura científica del ácido betulínico y de sus derivados
conocidos son su eficacia contra los virus de VIH, cuya replicación
y unión al receptor son capaces de suprimir, así como su eficacia
antiinflamatoria, que se ha descrito por ejemplo en un modelo de
inflamación de la oreja de ratón. Por tanto, debido su efecto
antiflogístico contra varios tumores (melanomas, tumores
neuroectodermales, sarcomas) - descrito tanto en experimentos
animales como en cultivos de células - el ácido betulínico es una
sustancia de gran interés para una terapia única y para posibles
terapias combinadas con otras sustancias de acción citoestática y
sustancias que pueden modelar la muerte celular, por ejemplo
oligonucleótidos antisentido contra varios miembros de familia de
Bcl-2 anti-apoptóticos, en
particular Bcl-2, Bcl-xL así como
Mcl-1.
Las publicaciones sobre el mecanismo de acción
del ácido betulínico, principalmente en melanomas así como en el
sarcoma de Ewing, glioblastoma y meduloblastoma, han demostrado que
sus efectos son causados en mayor parte por la inducción de la
apoptosis a nivel mitocondrial. En el momento actual, no está claro
cuales son sus puntos de ataque principales en la célula, entre
otros ni los sitios de unión (receptores), si existen, ni los
caminos de señales iniciales se han investigado a fondo. Sin
embargo, los inventores y otros autores han podido demostrar que el
ácido betulínico induce la apoptosis en las células malignas, pero
que los melanocitos humanos y también las células normales parecen
ser menos sensibles que las células malignas. Esta observación es
también de gran interés por el hecho de que datos en experimentos
animales en el ratón no han detectado una toxicidad pronunciada.
Aparte de estos datos obtenidos en el cultivo celular, existen
indicaciones de que el ácido betulínico se concentra en mayor grado
en los tejidos tumorales que en los tejidos normales. Se investigó
también la inducción de varios miembros de la familia de
Bcl-2 en células de melanoma así como en
melanocitos normales y líneas de sarcoma. De los mismos, resulta que
la expresión de la proteína antiapoptótica Mcl-1
puede ser inducida por el ácido betulínico dentro de pocas horas.
Las otras proteínas investigadas de esta familia de genes, en
particular Bcl-2 & Bcl-x, así
como la expresión de la proteína p53 quedaron sin cambio en este
tratamiento. Los datos de la literatura científica indican que los
efectos del ácido betulínico son independientes de la proteína p53.
Puesto que recientemente se ha demostrado que Bcl-2
así como Bcl-xL son capaces de inhibir la apoptosis
inducida por el ácido betulínico, dichas observaciones sugieren una
combinación del ácido betulínico con una antagonización de
Bcl-2 y/o Bcl-xL, por ejemplo por
medio de oligonucleótidos antisentido (ASO). Las mismas reflexiones
son aplicables también a las posibles combinaciones con por ejemplo
ASOs de Mcl-1. Una propiedad del ácido betulínico
con posible relevancia clínica es la observación reciente de que su
citotoxicidad se ve reforzada por bajos valores de pH en el cultivo
celular. En muchos tumores, el valor pH es más bajo que en los
tejidos normales (Noda Y, Kaiya T, Kohda K, Kawazoe Y., "Enhanced
cytotoxicity of some triterpenes toward leukemia L1210 cells
cultured in low pH media: possibility of a new mode of cell
killing": Chem Pharm Bull (Tokio); 1997 Oct; 45(10):
1665-70). Los mismos autores han hallado que el
ácido betulínico es más activo contra las células en reposo que
contra las células en fase de crecimiento. Esta propiedad podría
ser de importancia adicional para su utilización clínica, puesto que
muchos quimiofármacos tal como la radioterapia son menos eficaces
frente a las poblaciones celulares en reposo y/o acidóticos.
En el momento actual, los tumores mejor
investigados son, en particular, los melanomas, tumores
neuroectodermales así como los sarcomas y VIH. Se trata de tumores
que son particularmente difíciles de tratar y en los que en
particular la forma de la enfermedad más generalizada presenta
opciones de tratamiento de poca probabilidad de éxito. En los
pacientes con un melanoma metastatizado, las posibilidades de
terapia se limitan sustancialmente a unas pocas sustancias. Entre
ellas, se incluye
5-(3,3-dimetil-1-triazenil)-1-H-imidazol-4-carboxamida
(dacarbazina, DTIC). Ahora como antes, dacarbazina es todavía la
monoterapia más eficaz para el melanoma con tasas de respuesta en
una magnitud de aproximadamente un 30%. Las terapias combinadas con
otras sustancias sintéticas o recombinantes, tales como por ejemplo
BCNU, cisplatino, tamoxifeno, interferona-alfa e
interleucina-2 presentan tasas de respuesta más
altas en algunos estudios clínicos. Sin embargo, dichas sustancias
presentan un límite de tiempo y vienen acompañados de una toxicidad
aumentada. Algunas sustancias que proceden de productos naturales,
tales como por ejemplo adriamicina, bleomicina, etopósido y otras,
se han investigado con relación a su eficacia contra melanomas y a
su toxicidad. Pero, en definitiva, ninguna de dichas sustancias ha
podido convencer en la práctica diaria
clínica.
clínica.
A continuación, el procedimiento según la
invención se ilustrará haciendo referencia a algunos ejemplos, no
limitándose la descripción de la invención a dichos ejemplos.
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Esquema de reacción
1
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La síntesis de acetilbetulinato de
2-amino-3-hidroxi-2-hidroximetilpropilo
IV se realizó a partir de ácido betulínico I, pasando por las
etapas intermedias del ácido acetilbetulínico II y del cloruro de
ácido correspondiente III, por reacción del cloruro de ácido III
con trishidroximetilaminometano.
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Se calentaron 2 g de ácido betulínico (peso
molecular 456,70) con reflujo en 50 ml de anhídrido acético durante
2 horas. Tras enfriar la mezcla de reacción, la misma se vertió en
agua helada con fuerte agitación, la mezcla se filtró, y el sólido
obtenido se lavó con agua hasta la desaparición del olor a ácido
acético.
A continuación, el sólido se calentó en etanol
al 70% con reflujo durante 4 horas con agitación.
Tras enfriar la solución de reacción, la misma
se filtró, la solución madre se concentró ligeramente y se enfrió
en un baño de hielo y se filtró otra vez. Rendimiento 86%, punto de
fusión: 290ºC.
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Se introdujeron 2 g de ácido acetilbetulínico II
en benceno seco (35 ml), y se adicionó un exceso de 10 veces de
cloruro de oxalilo (3,4 ml). La mezcla de reacción se agitó por
enfriamiento durante 8 horas, y a continuación se eliminó el
disolvente y el cloruro de oxalilo excedente por destilación a vacío
en un evaporador rotativo. Para eliminar restos de cloruro de
oxalilo, se adicionaron otra vez 20 ml de benceno, que se eliminó
otra vez por destilación a
vacío.
vacío.
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El cloruro de ácido obtenido a partir de 1 g de
ácido acetilbetulínico (aprox. 0,002 mol) por el
método según b) se hizo reaccionar sin más purificación. A tal fin,
se disolvió en 35 ml de dioxano (seco) y se adicionó
tris(hidroximetil)aminometano en doble exceso (0,004
mol, 0,5 g). Tras adicionar una punta de espátula de DMAP y 3 gotas
de piridina, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 2 días.
A continuación, se separó el sólido por
filtración, la solución se concentró en un evaporador rotativo y
se recogió en cloroformo. Esta solución de cloroformo se lavó varias
veces con ácido clorhídrico al 1%, agua y solución de sal común
saturada hasta quedar libre de piridina. Tras secar la solución
sobre Na_{2}SO_{4}, el disolvente se eliminó por destilación a
vacío, y el producto se purificó pasándolo por una columna de gel
de sílice o (y) cromatotrón. El eluyente utilizado era una mezcla de
cloroformo y metanol en una relación de 10:1. Rendimiento 20%,
punto de fusión:
156ºC.
156ºC.
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La síntesis de la
N-(1,1-bis(hidroximetil)-2-hidroxietil)acetilbetulinamida
(compuesto C) se llevó a cabo de forma análoga al esquema de
reacción 1 a partir de ácido betulínico I, pasando por las etapas
intermedias de ácido acetilbetulínico II y del cloruro de ácido
correspondiente III, por reacción del cloruro de ácido III con
tris(hidroximetil)aminometano.
El cloruro de ácido obtenido a partir de 1 g de
ácido acetilbetulínico (aprox. 0,002 mol) por el método
según 1)b) se hizo reaccionar sin más purificación. A tal
fin, se disolvió en 35 ml de dioxano (seco) y se adicionó una
cantidad equimolar de tris(hidroximetil)aminometano
(0,002 mol, 0,25 g). Tras adicionar una punta de espátula de DMAP y
3 gotas de piridina, la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante
8 horas. A continuación, la solución de reacción se concentró en un
evaporador rotativo y el residuo se recogió en cloroformo. Esta
solución de cloroformo se lavó varias veces con ácido clorhídrico al
1%, agua y solución de sal común saturada hasta quedar libre de
piridina. Tras secar la solución sobre Na_{2}SO_{4}, el
disolvente se eliminó por destilación a vacío, y el producto se
purificó pasándolo por una columna de gel de sílice o (y)
cromatotrón. El eluyente utilizado era una mezcla de cloroformo y
metanol en una relación de 10:1. Rendimiento 15%, punto de fusión:
184ºC.
A continuación, se describirá la utilización de
los compuestos según la invención para la inhibición del crecimiento
de tumores en comparación con el ácido betulínico (compuesto
comparativo A).
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Los Ejemplos 1 & 2 muestran una comparación
directa del compuesto comparativo A (ácido betulínico) con un
derivado nuevo (compuesto B) en ensayos de crecimiento en pares
(disminución del número de células tras 3 días después de una sola
aplicación de las concentraciones citadas de los compuestos
correspondientes el día 1).
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Ejemplo
1
- Inhibición del crecimiento en la línea de
melanomas 518A2 (recibida de Peter Schrier, Leiden, Países Bajos)
tras 48 horas.
El eje X indica la concentración de los
compuestos A y B en \mug/ml, mientras que el eje Y indica la tasa
de supervivencia de las células en tanto por ciento, relativo a los
controles sin tratar.
\newpage
El valor de ED50 para el compuesto (A) se
encuentra en una magnitud de 5 \mug/ml y de aproximadamente 0,7
\mug/ml para el compuesto (B).
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Compuesto
(B)
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Por tanto, el compuesto (B) presentó una
eficacia mucho más alta que el compuesto comparativo (A) en una
magnitud de hasta 7 veces.
Una mejor eficacia similar se observa también en
los sarcomas, tal como se mostrará a continuación a título de
ejemplo con una línea celular.
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Ejemplo
2
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El valor de ED50 para el compuesto (A) era de
2,5 \mug/ml y de 0,9 \mug/ml para el compuesto (B).
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Ejemplo
3
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Compuesto
(C)
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Ejemplo
4
Compuesto
(B)
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A continuación, se han indicado las soluciones
madre correspondientes para la dilución ulterior. El compuesto (B)
se disolvió en EtOH para dar 50 y 100 mg/ml, respectivamente. HBC se
disolvió por separado en agua o en agua más EtOH. El procedimiento
ulterior era en principio tal como se ha descrito en la hoja de
datos de Sigma suministrada. No se intentó ajustar el valor pH. La
solubilidad del compuesto (B) en las soluciones acuosas por medio
de su inclusión en HBC o compuestos similares debería seguramente
mejorarse aún más, por ejemplo en
gamma-ciclodex-
trinas.
trinas.
| Experimento | #1: | Compuesto (B) | 50 mg/ml en EtOH disuelto como es habitual. |
| #2: | Compuesto (B) | 5,9 mg/ml en 266 mg/ml de HBC en H_{2}O. | |
| #3: | Compuesto (B) | 20 mg/ml en 266 mg/ml de HBC en 50% de EtOH/50% de H_{2}O. | |
| #4: | Compuesto (B) | 25 mg/ml en 200 mg/ml de HGC en 50% de EtOH/50% de H_{2}O. |
Las soluciones madre citadas anteriormente se
diluyeron a 1 mg/ml en EtOH y se adicionaron a continuación
directamente al medio de cultivo.
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Supervivencia en % como con todos los otros
datos tras 3 días de cultivo celular con una sola aplicación el día
1.
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Método: A ratones hembras C.B. 17 scid/scid
libres de patógenos (con una edad de 4-6 semanas,
Harlan Winkelmann, Borchen, Alemania) se administró un complejo
HGC/compuesto (B) disuelto en agua por inyección intravenosa en la
vena de cola. El compuesto de inclusión se preparó tal como se ha
descrito en el Ejemplo 4. La parte del alcohol se eliminó por
liofilización de la mezcla, seguida de su reconstitución en agua. El
volumen total por inyección era de 200 \mul para los experimentos
citados a continuación.
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Experimento
#1
En primer lugar, en cada experimento se trataron
dos ratones 3 veces seguidas los tres días con 100 \mug del
complejo HGC/compuesto (B). Cuando la compatibilidad era buena, el
próximo par de ratones se trató con la próxima dosis más alta, tal
como se ha indicado en el esquema que se presenta a
continuación.
Esquema:
- Grupo A:
- 3 veces 100 \mug del complejo HGC/compuesto (B)
- Grupo B:
- 3 veces 200 \mug del complejo HGC/compuesto (B)
- Grupo C:
- 3 veces 400 \mug del complejo HGC/compuesto (B)
a continuación, se continuó con el
grupo A tratado
primero:
- Grupo A:
- 3 veces 800 \mug del complejo HGC/compuesto (B)
- Grupo B:
- 3 veces 1.500 \mug del complejo HGC/compuesto (B);
a continuación, se paró debido a
fenómenos de irritación
local.
Se interrumpieron los experimentos a 1.500
\mug del complejo HGC/compuesto (B), debido a fuertes fenómenos
de irritación local en uno de dos ratones, pero sin toxicidad
sistémica obvia. En total, era posible administrar una cantidad de
800 \mug del complejo HGC/compuesto (B) por inyección por ratón
sin toxicidad obvia. A concentraciones más altas (aproximadamente
1.5 mg del complejo HGC/compuesto (B) por ratón), se observaron
fenómenos de irritación locales. Es posible que una infusión más
lenta pueda ayudar a evitar dichos efectos secundarios.
\vskip1.000000\baselineskip
Experimento
#2
En un grupo experimental de 3 ratones, se
administraron 800 \mug del complejo HGC/compuesto (B) (en 200
\mul de volumen) por ratón todos los tres días y 6 veces seguidas.
En este caso, tampoco se observaron efectos
clínico-tóxicos obvios. La autopsia subsiguiente no
dio indicio alguno de cambios de órgano macroscópicos.
Claims (7)
1. Nuevo derivado del ácido betulínico con la
fórmula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} es un grupo
hidroxi, un grupo amino, un grupo hidroxi protegido o un grupo amino
protegido,
y R_{2} =
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
así como sus sales y compuestos de
inclusión.
\newpage
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{1} es un grupo hidroxi, un grupo amino o uno de entre los
siguientes grupos hidroxi o amino protegidos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y R_{2} presenta el significado
citado
anteriormente.
3. Procedimiento para la preparación de un
compuesto según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque
un haluro del ácido betulínico protegido adecuadamente por un
sustituyente R_{1} se hace reaccionar con un alcohol o una amina
sustituidos adecuadamente para proporcionar el sustituyente R_{2},
y el compuesto obtenido de este modo de la fórmula general (I), en
la que R_{1} es un grupo hidroxi o amino protegido, se desprotege,
si se desea, para proporcionar un compuesto de la fórmula general
(I), en la que R_{1} es hidroxi o amino.
4. Utilización de un compuesto según la
reivindicación 1 ó 2 para la preparación de un medicamento.
5. Utilización de un compuesto según la
reivindicación 1 ó 2 para la preparación de un medicamento destinado
a la inhibición del crecimiento de tumores, tales como melanomas y
tumores neuroectodermales, y/o para el tratamiento de sarcomas y
VIH en mamíferos.
6. Utilización de un compuesto según la
reivindicación 1 ó 2 para la preparación de un medicamento destinado
a terapia combinada con otras sustancias de acción citoestática y
sustancias que son capaces de modular la muerte celular, por
ejemplo oligonucleótidos antisentido contra varios miembros de la
familia Bcl anti-apoptóticos, en particular
Bcl-2, Bcl-xL, así como
Mcl-1.
7. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto según la reivindicación 1 ó 2.
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