ES2611727T3

ES2611727T3 - Derivados de ácido betulínico novedosos con actividad antivírica

Info

Publication number: ES2611727T3
Application number: ES12766825.9T
Authority: ES
Inventors: Zheng Liu; Nicholas A. Meanwell; Alicia Regueiro-Ren
Original assignee: ViiV Healthcare UK No 5 Ltd
Current assignee: ViiV Healthcare UK No 5 Ltd
Priority date: 2011-09-21
Filing date: 2012-09-20
Publication date: 2017-05-10
Anticipated expiration: 2032-09-20
Also published as: EA201490643A1; US20130072465A1; EP2758419A1; IL231421A; CN103814042A; MX2014002936A; AU2012312485A1; EA023463B1; KR20140069167A; EP2758419B8; IL231421A0; AU2012312485B2; CN103814042B; US8754069B2; WO2013043778A1; JP6100786B2; TW201317255A; BR112014006559A2; JP2014526554A; CA2849475A1

Abstract

Un compuesto de Fórmula I, que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo:**Fórmula** en la que a es de 1 a 4; X es -O; R1 es -C(O)CH2C(CH3)2COOH, -C(O)C(CH3)2CH2COOH o -C(O)CH2C(CH3)2CH2COOH; R2 se selecciona entre el grupo de -H, metilo, isopropenilo e isopropilo; R3 y R4 se seleccionan independientemente entre el grupo of -H, -alquilo C1-6 sin sustituir, alquilo sustituido con -alquilo C1-6 y -cicloalquilo C3-6 sin sustituir; o R3 y R4 se cogen junto con el N adyacente para formar un ciclo seleccionado entre el grupo de:**Fórmula** R5 es independientemente -H o -alquilo C1-6 sin sustituir; R6 se selecciona entre el grupo de -SO2R7, -SO2NR8R9 R7 se selecciona entre el grupo de -alquilo C1-6 sin sustituir, alquilo sustituido con -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6 sin sustituir y arilo; y Y R9 se selecciona independientemente entre el grupo de -H, -alquilo C1-6 sin sustituir y alquilo sustituido con -alquilo C1-6.

Description

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Pueden combinarse dos grupos R adyacentes para formar un anillo condensado arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocíclico adicional que porta inicialmente los grupos R.

Se sabe en la técnica que los átomos de nitrógeno en sistemas heteroarilo pueden ser "participar en un anillo heteroarilo de doble enlace", y esto se refiere a la forma de dobles enlaces en las dos estructuras tautoméricas que comprenden grupos heteroarilo de anillo de cinco miembros. Esto determina si los nitrógenos pueden ser sustituidos por los químicos bien entendidos en la técnica. La descripción y las reivindicaciones de la presente descripción se basan en los principios generales conocidos del enlace químico. Se entiende que las reivindicaciones no abarcan estructuras que se sabe que son inestables o que no pueden existir basándose en la bibliografía

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos desvelados en el presente documento están dentro del ámbito de la invención. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones pretende incluir las sales de adición de base no tóxicas. Las sales adecuadas incluyen las obtenidos a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como, sin limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido sulfínico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido ftálico y similares. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" como se usa en el presente documento también pretende incluir sales de grupos ácidos, tales como un carboxilato, con tales contraiones como amonio, sales de metal alcalino, particularmente sodio o potasio, sales de metal alcalino térreo, particularmente calcio o magnesio, y sales con bases orgánicas adecuadas, tales como alquilaminas inferiores (metilamina, etilamina, ciclohexilamina y similares) o con alquilaminas inferiores sustituidas (por ejemplo, alquilaminas sustituidas con hidroxilo, tales como dietanolamina, trietanolamina o tris(hidroximetil)-aminometano) o con bases tal como piperidina o morfolina.

También se describen en el presente documento "profármacos" de los compuestos de la invención. El término "profármaco" como se usa en el presente documento abarca tanto la expresión "ésteres de profármaco" como la expresión "éteres de profármaco". La expresión "ésteres de profármaco" como se emplea en el presente documento incluye ésteres y carbonatos formados haciendo reaccionar uno o más hidroxilos de los compuestos de Fórmula I con agentes acilantes o agentes fosforilantes sustituidos con alquilo, alcoxi o arilo empleando procedimientos conocidos por los expertos en la materia para generar acetatos, pivalatos, metilcarbonatos, benzoatos, ésteres de aminoácidos ésteres, fosfatos, ésteres de semiácido, tales como malonatos, succinatos o glutaratos y similares. En determinadas realizaciones, se prefieren especialmente los ésteres de aminoácido.

Como se ha mostrado anteriormente, la invención se refiere a compuestos de Fórmula I, que incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:

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en la que a es de 1 a 4; X es -O; R1 es -C(O)CH2C(CH3)2COOH, -C(O)C(CH3)2CH2COOH o -C(O)CH2C(CH3)2CH2COOH; R2 se selecciona entre el grupo de -H, metilo, isopropenilo e isopropilo; R3 y R4 se seleccionan independientemente entre el grupo de -H, -alquilo C1-6 sin sustituir, alquilo sustituido con –alquilo C1-6 y –cicloalquilo C3-6 sin sustituir; o R3 y R4 se cogen junto con el N adyacente para formar un ciclo seleccionado entre el grupo de:

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R5 es independientemente -H o –alquilo C1-6 sin sustituir; R6 se selecciona entre el grupo de -SO2R7, -SO2NR8R9 R7 se selecciona entre el grupo de –alquilo C1-6 sin sustituir, alquilo sustituido con –alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6 sin sustituir y arilo; y R8 y R9 se seleccionan independientemente entre el grupo de -H, -alquilo C1-6 sin sustituir y alquilo sustituido con –alquilo C1-6.

Los compuestos más preferidos de Fórmula I incluyen aquellos en los que a es 1. También se prefieren compuestos en los que R1 es -C(O)CH2C(CH3)2COOH. Un compuesto preferido de Fórmula I tiene la fórmula estructural:

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Otros compuestos que se prefieren como parte de la invención incluyen los siguientes:

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que incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

5 Los compuestos de la presente invención, de acuerdo con todas las diversas realizaciones descritas anteriormente, pueden administrarse por vía oral, parenteral (que incluyen inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, inyección intraesternal o técnicas de infusión), mediante por pulverización por inhalación, o rectalmente, y por otros medios, en formulaciones unitarias de dosificación que contienen vehículos, excipientes y diluyentes no tóxicos, farmacéuticamente aceptables disponibles para el experto. También pueden incluirse uno o más adyuvantes.

10 Por lo tanto, de acuerdo con la presente divulgación se proporciona además un procedimiento de tratamiento, y una composición farmacéutica, para tratar infecciones antivíricas, tales como infecciones de VIH y SIDA. El tratamiento implica administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una composición farmacéutica que contiene una cantidad antiviral eficaz de uno o más de los compuestos de Fórmula I, junto con uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad antivírica

15 eficaz" significa la cantidad total de cada componente activo de la composición y el procedimiento que es suficiente para mostrar un beneficio suficiente para el paciente, es decir, que inhibe, que alivia o que cura las afecciones agudas caracterizadas por la inhibición de la infección por VIH. Cuando se aplica a un principio activo individual, administrado solo, el término se refiere a ese ingrediente solo. Cuando se aplica a una combinación, el término se refiere a cantidades combinadas de los principios activos que se dan como resultado en el efecto terapéutico, ya sea

20 administrados en combinación, serial o simultáneamente. Los términos "tratar, tratando, tratamiento" como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones significa que previenen, que alivian o que cran las enfermedades asociadas con la infección por VIH.

Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar en forma de suspensiones o comprimidos administrables por vía oral; así como pulverizadores nasales, preparaciones inyectables estériles, por ejemplo,

25 suspensiones o supositorios acuosos inyectables estériles u oleaginosos. Pueden utilizarse vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables en las composiciones farmacéuticas, y son las que se utilizan en la técnica de preparaciones farmacéuticas.

Cuando se administran por vía oral como una suspensión, estas composiciones se preparan de acuerdo con las técnicas típicamente conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y pueden contener celulosa 30 microcristalina para conferir volumen, ácido algínico o alginato de sodio como un agente de suspensión, metilcelulosa como un mejorador de la viscosidad, y agentes edulcorantes/saborizantes conocidos en la técnica. Como comprimidos

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(continuación) CI-1012 Warner-Lambert infección por VIH-1 Cidofovir Gilead Science retinitis por CMV, herpes,

papilomavirus

Sulfato de curdlan AJI Pharma USA Infección por VIH INmunoglobina de citomegalovirus MedImmune retinitis por CMV Syntex

Citoveno Amenaza visual Ganciclovir CMV periférico, retinitis por CMV Darunavir Tibotec-J & J

Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de proteasa) Delaviridine Pharmacia-Upjohn

Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor RT) Dextran Sulfate Ueno Fine Chem. Ind. SIDA, ARC, VIH positivo asintomático Ltd. (Osaka, Japón)

ddC Dideoxicytidine Hoffman-La Roche Infección por VIH, SIDA, ARC ddI Dideoxiinosine Infección por VIH, SIDA, ARC;

Bristol-Myers

combination con AZT/d4T

Squibb DMP-450 AVID (Camden, NJ)

Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de proteasa) Bristol Myers Squibb Infección por VIH, SIDA, ARC

Efavirenz (DMP 266, Sustiva®) (inhibidor RT no nucleósido)

(-)6-Cloro-4-(S)-ciclopropiletinil-4(S)-trifluoro-metil-1,4dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, ESTOCRINA EL10 Infección por VIH

Elan Corp, PLC (Gainesville, GA) Etravirina Tibotec/ J & J

Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor no nucleósido de transcriptasa inversa)

Famciclovir Smith Kline herpes zoster, herpes simplex GS 840 Gilead

Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de trancriptasa inversa) HBY097 Hoechst Marion

Infección por VIH, SIDA, ARC

Roussel

(inhibidor no nucleósido de tranciptasa

inversa) Hipericina VIMRx Pharm. Infección por VIH, SIDA, ARC Interferón Beta recombinante humano SIDA, sarcoma de Kaposi, ARC

Triton Biosciences (Almeda, CA) Interferon alfa-n3 Interferon Sciences ARC, SIDA Indinavir Merck

Infección por VIH, SIDA, ARC, VIH positivo asintomático, también en combinación con AZT/ddI/ddC

ISIS 2922 ISIS Pharmaceuticals retinitis por CMV

KNI-272 Nat’1 Cancer Institute enfermedades asociadas con VIH

Lamivudina, 3TC Glaxo Wellcome Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de trancriptasa inversa); también con AZT

Lobucavir Bristol-Myers Squibb infección por CMV

Nelfinavir Agouron Infección por VIH, SIDA, ARC Pharmaceuticals (inhibidor de proteasa)

Nevirapina

Boeheringer Ingleheim Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor RT)

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John F. Current Opinion in Drug Discovery & Development (2003), 6(4), 451-461. Específicamente, los compuestos se pueden utilizar en combinación con inhibidores de unión, inhibidores de fusión y antagonistas del receptor de quimioquinas dirigidos al co-receptor CCR5 o CXCR4. Los inhibidores de la fijación al VIH también se establecen en los documentos US 7.354.924 y US 2005/0209246.

Se entenderá que el ámbito de las combinaciones de los compuestos de esta solicitud con antivíricos del SIDA, inmunomoduladores, antiinfecciosos, inhibidores de la entrada al VIH o vacunas no se limita a la lista de la Tabla anterior, sino que incluye, en principio, cualquier combinación con cualquier composición farmacéutica útil para el tratamiento del SIDA.

Las combinaciones preferidas son tratamientos simultáneos o alternos con un compuesto de la presente divulgación y un inhibidor de la proteasa del VIH y/o un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH. Un cuarto componente opcional en la combinación es un inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH, tal como AZT, 3TC, ddC o ddI. Un inhibidor preferido de la proteasa del VIH es Reyataz® (principio activo Atazanavir). Normalmente, se administra una dosis de 300 a 600 mg una vez al día. Esto puede coadministrarse con una dosis baja de Ritonavir (50 a 500 mg). Otro inhibidor preferido de la proteasa del VIH es Kaletra®. Otro inhibidor útil de la proteasa del VIH es indinavir, que es la sal de sulfato de N-(2(R)-hidroxi-1-(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4-(S)-hidroxi-5 -(1-(4-(3-piridil-metil)-2(S)-N'-(t-butilcarboxamido)-piperazinil))-pentanoamida, y se sintetiza de acuerdo con el documento US 5.413.999. El indinavir se administra generalmente a una dosis de 800 mg tres veces al día. Otros inhibidores de proteasa preferidos son nelfinavir y ritonavir. Otro inhibidor preferido de la proteasa de HIV es saquinavir que se administra en una dosificación de 600 o 1200 mg de tid. Los inhibidores no nucleósidos preferidos de la transcriptasa inversa del VIH incluyen efavirenz. Estas combinaciones pueden tener efectos inesperados en la limitación de la propagación y el grado de infección del VIH. Las combinaciones preferidas incluyen aquellas con los siguientes (1) indinavir con efavirenz, y, opcionalmente, AZT y/o 3TC y/o ddI y/o ddC; (2) indinavir, y cualquiera de AZT y/o ddI y/o ddC y/o 3TC, en particular indinavir y AZT y 3TC; (3) estavudina y 3TC y/o zidovudina; (4) sal de disoproxil fumarato de Tenofovir y emtricitabina.

En tales combinaciones, el compuesto de la presente invención y otros agentes activos pueden administrarse por separado o conjuntamente. Además, la administración de un elemento puede ser anterior, concurrente o posterior a la administración de otro agente o agentes.

QUÍMICA GENERAL (PROCEDIMIENTOS DE SÍNTESIS)

La presente invención comprende compuestos de Fórmula I, sus formulaciones farmacéuticas y su uso en pacientes que sufren o que son susceptibles a infección por VIH. Los compuestos de Fórmula I también incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los procedimientos generales para construir compuestos de Fórmula I e intermedios útiles para sus síntesis se describen en los siguientes Esquemas (después de las Abreviaturas).

Abreviaturas

Pueden usarse una o más de las siguientes abreviaturas, la mayoría de las cuales son abreviaturas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica, a lo largo de la memoria descriptiva de la divulgación y los ejemplos:

Bz2O = benzoico anhídrido

TBTU = tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio

HATU = hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio metanaminio

DCE = dicloroetano DCM = diclorometano CDI = carbonil diimidazole

HPLC prep. = cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa

ta = temperatura ambiente

DIPEA = diisopropiletilamina

DMAP = 4-dimetilaminopiridina

DMSO = dimetilsulfóxido

THF = tetrahidrofurano

KHMDS = potassium bis(trimetilsilil)amida

min = minuto(s)

h = hour(s)

sat. = saturated

TEA = trietilamina

EtOAc = acetato de etilo

TFA = ácido trifluoroacético

PCC = clorocromato de piridinio

TLC = cromatografía de capa fina

Tf2NPh = (trifluorometilsulfonil)metanosulfonamida

dioxano = 1,4-dioxano

PG = grupo protector

atm = atmósfera(s)

mol = mol(es)

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b) A este intermedio (2,8 g, 6,17 mmol) en THF (20 ml) se le añadió HCl (4 N, 10,14 ml, 123 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 60 ºC durante 48 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó en gel de sílice usando cloruro de metileno al 0-10 %/metanol/TEA al 5 %. El sólido resultante se recristalizó en metanol/dioxano/agua para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2,3 g, 50 %). CLEM: m/e 428,23 (M+H)+, 2,26 min (procedimiento 1). RMN 1H (500 MHz, Acético) δ 4,86 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 3,32 (dd, J = 10,4, 5,5 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 2,38 -2,12 (m, 2H), 1,98 -0,93 (m, 22H), 1,76 (s, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 0,90 (s, 3H), 0,81 (s, 3H).

Etapa 2: Preparación de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxido-4-tiomorfolinil) etil)amino)-1-isopropenil-5a,5b,8,8,11a-pentametilicosahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-ol

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Una mezcla de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-amino-5a,5b,8,8,11a-pentametil-1-(prop1-en-2-il)icosahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-ol (1,03 g, 2,408 mmol), 4-(2-cloroetil)tiomorfolina (1,428 g, 7,22 mmol), fosfato de potasio (2,045 g, 9,63 mmol) y yoduro de potasio (0,959 g, 5,78 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se calentó hasta 120 ºC durante 20 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el bruto se purificó en gel de sílice

15 usando acetato de etilo al 10-100 %/hexanos para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,9 g, 64 %). CLEM: m/e 589,38 (M+H)+, 2,46 min (procedimiento 1).

Etapa 3: Preparación de ácido 4-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxido-4-tiomorfolinil)etil)amino)-1-isopropenil-5a,5b,8,8,11a-pentametilicosahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)oxi)-3,3-dimetil4-oxobutanoico

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Ejemplo 1

y ácido 4-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxido-4-tiomorfolinil)etil)amino)-1-isopropenil-5a,5b,8,8,11a-pentametilicosahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)oxi)-2,2-dimetil-4-oxobutanoico

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25 Ejemplo 2

Una mezcla de (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxido-4-tiomorfolinil)etil)amino)-1isopropenil-5a,5b,8,8,11a-pentametilicosahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-ol (100 mg, 0,170 mmol), 3,3-dimetildihidrofuran-2,5-diona (436 mg, 3,4 mmol) y DMAP (208 mg, 1,7 mmol) en piridina (1 ml) se calentó hasta 150 ºC durante 37 h. La mezcla de reacción se filtró y se purificó por HPLC prep. para proporcionar los compuestos del título ácido 30 4-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-dioxido-4-tiomorfolinil)etil)amino)-1-isopropenil-5a,5b,8,8 ,11a-pentametilicosahidro-1H-ciclopenta[a]crisen-9-il)oxi)-3,3-dimetil-4-oxobutanoico, ejemplo 1, en forma de un sólido de color blanco (17 mg, 13 %). CLEM: m/e 717,51 (M+H)+, 2,39 min (procedimiento 1). RMN 1H (500 MHz,

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Tabla 2

Ejemplo n.º: Estructura FBS al 10 % (CE50, μΜ)

1: A

2: A

3: A

4: A

5: A

6: A

(continuación)

Ejemplo n.º: Estructura FBS al 10 % (CE50, μΜ)

7: A

8: A

9: A

10: A

11: A

La descripción anterior es meramente ilustrativa y no se debe entender como limitante del ámbito o principios subyacentes en modo alguno. De hecho, diversas modificaciones de la invención, además de las mostradas y descritas en el presente documento, serán evidentes para los expertos en la materia de los ejemplos siguientes y la descripción anterior. Tales modificaciones también pretenden estar dentro del ámbito de las reivindicaciones adjuntas.

Claims

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