JP5752592B2 - 膵臓癌、卵巣癌、および他の癌の検出および処置 - Google Patents
膵臓癌、卵巣癌、および他の癌の検出および処置 Download PDFInfo
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Description
本願は、2008年4月11日に出願された米国仮特許出願第61/044,457号の利益を主張し、この米国仮特許出願の全体の開示は、本明細書中に参考として援用される。
CD70は、種々の正常細胞タイプおよび悪性細胞タイプによって発現される細胞膜結合型分子および分泌型分子の腫瘍壊死因子(TNF)ファミリーのメンバーである。CD70は、カルボキシル末端細胞の外側に露出され、アミノ末端が形質膜のサイトゾル側に見いだされるII型膜貫通タンパク質である(非特許文献1;非特許文献2)。ヒトCD70は、20アミノ酸の細胞質ドメイン、18AAの膜貫通ドメイン、および2つの潜在的N結合型グリコシル化部位を有する155AAの細胞外ドメインを含む(非特許文献1;非特許文献2)。抗CD70抗体によって放射性同位体標識したCD70発現細胞の特異的免疫沈降は、29kDaおよび50kDaのポリペプチドを生じる(非特許文献2;非特許文献3)。TNF−αおよびTNF−βに対するその相動性に基づいて、トリマー構造が、CD70に関して推定されている(非特許文献4)。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される;
(項目1)
未変性のCD70への結合と比較して、固定された、卵巣SK−OV−3癌細胞株もしくは膵臓PANC−1癌細胞株上の変性CD70に特異的に結合する抗体。
(項目2)
キメラ抗体もしくはヒト化抗体である、項目1に記載の抗体。
(項目3)
ATCCに寄託されかつアクセッション番号PTA−8733を割り当てられたハイブリドーマによって生成される抗体SG−21.1C1もしくはATCCに寄託されかつアクセッション番号PTA−8734を割り当てられたハイブリドーマによって生成される抗体SG−21.5D12以上の特異的結合で、ホルマリン固定したパラフィン包埋の細胞もしくは組織上の変性CD70に結合する、項目1に記載の抗体。
(項目4)
ATCCに寄託されかつアクセッション番号PTA−8733を割り当てられたハイブリドーマによって生成される抗体SG−21.1C1の、もしくはATCCに寄託されかつアクセッション番号PTA−8734を割り当てられたハイブリドーマによって生成される抗体SG−21.5D12の、変性CD70への特異的結合に対して競合する、項目1に記載の抗体。
(項目5)
ATCCに寄託されかつアクセッション番号PTA−8733を割り当てられたハイブリドーマによって生成される抗体SG−21.1C1もしくはATCCに寄託されかつアクセッション番号PTA−8734を割り当てられたハイブリドーマによって生成される抗体SG−21.5D12である、項目4に記載の抗体。
(項目6)
抗体SG−21.1C1の重鎖可変領域に対して少なくとも90%の配列同一性を有する重鎖可変領域および抗体SG−21.1C1の軽鎖可変領域に対して少なくとも90%の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む、項目4に記載の抗体。
(項目7)
抗体SG−21.5D12の重鎖可変領域に対して少なくとも90%の配列同一性を有する重鎖可変領域および抗体SG−21.5D12の軽鎖可変領域に対して少なくとも90%の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む、項目4に記載の抗体。
(項目8)
抗体SG−21.1C1の重鎖可変領域の相補性決定領域(CDR)のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域のCDRおよび抗体SG−21.1C1の軽鎖可変領域のCDRのアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域のCDRを含む、項目4に記載の抗体。
(項目9)
抗体SG−21.5D12の重鎖可変領域のCDRのアミノ酸配列を有する重鎖可変領域CDRおよび抗体SG−21.5D12の軽鎖可変領域のCDRのアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域のCDRを含む、項目4に記載の抗体。
(項目10)
項目1〜9のいずれか1項に記載の抗体および膵臓、卵巣、肺、喉頭、咽頭、***、もしくは皮膚の癌の診断、予後もしくはモニタリングを補助することにおいて該抗体を使用するための説明書を含む、診断キット。
(項目11)
患者の組織サンプルにおけるCD70の発現を検出するための方法であって、該方法は、
該患者から、膵臓、卵巣、肺、喉頭、咽頭、***、もしくは皮膚の組織サンプルを得る工程;
該組織サンプルを固定し、該組織サンプル中のCD70を変性させる工程;
該固定した組織サンプルと、項目1〜9のいずれか1項に記載の抗体とを接触させる工程;および
該固定した組織サンプルへの該抗体の結合を検出して、CD70が該サンプルにおいて発現されているか否かを決定する工程;
を包含し、
ここで該固定した組織サンプル上のCD70の発現は、該患者がCD70発現癌を有する可能性を示す、方法。
(項目12)
コントロール組織サンプルと比較して、前記サンプルにおけるCD70の発現に基づいて、癌を有する患者を診断する工程をさらに包含する、項目11に記載の方法。
(項目13)
コントロール組織サンプルと比較して、CD70の発現に基づいて、前記患者における癌の存在を予後を判定する工程をさらに包含する、項目11に記載の方法。
(項目14)
前記患者のための処置プロトコルを決定する工程をさらに包含し、ここでCD70の検出可能な発現は、該処置プロトコルが、CD70抗体もしくは抗体薬物結合体での処置を含むという指示である、項目11に記載の方法。
(項目15)
前記サンプルは、ホルマリンで固定されかつパラフィン中に包埋されている、項目11に記載の方法。
(項目16)
膵臓、卵巣、肺、喉頭、咽頭、***、もしくは皮膚の癌を有する患者を診断するか、予後を判定するか、該患者の処置プロトコルを決定するか、もしくは該患者の処置をモニタリングするための方法であって、該方法は、該患者の膵臓、卵巣、肺、喉頭、咽頭、***、もしくは該患者の皮膚に由来するサンプル中の細胞においてCD70発現を決定する工程を包含し、ここで検出可能なCD70発現の存在は、該患者の診断、予後判定、処置プロトコルの決定もしくは処置のモニタリングにおいて使用される、方法。
(項目17)
CD70発現は、ホルマリン固定したパラフィン包埋サンプル中の細胞において決定される、項目16に記載の方法。
(項目18)
CD70発現は、CD70をコードする核酸に対するプローブへのハイブリダイゼーションによって決定される、項目16に記載の方法。
(項目19)
前記決定する工程が、検出可能なレベルのCD70を示す場合に、CD70抗体もしくはCD70抗体薬物結合体の有効なレジメンを前記患者に施す工程をさらに包含する、項目16に記載の方法。
(項目20)
CD70抗体が投与される、項目19に記載の方法。
(項目21)
CD70抗体薬物結合体が投与される、項目19に記載の方法。
(項目22)
CD70発現は、検出可能なCD70を発現する前記サンプル中の前記細胞の割合として決定される、項目16に記載の方法。
(項目23)
CD70発現は、前記サンプル中の細胞の平均発現レベルとして決定される、項目16に記載の方法。
(項目24)
CD70陽性癌を処置するための方法であって、該方法は、
CD70の検出可能な発現を有する、膵臓、卵巣、肺、喉頭、咽頭、***、もしくは皮膚の癌を有する患者に、CD70に対する結合剤の有効レジメンを施す工程
を包含し、ここで該結合剤は、抗体、抗体誘導体、もしくは抗体薬物結合体である、方法。
(項目25)
前記結合剤は、エフェクター機能を有する抗体である、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記結合剤は、抗体薬物結合体である、項目24に記載の方法。
(項目27)
前記患者は、外科手術、照射および/もしくはCD70に指向されない薬剤での化学療法による処置を受けたことがあるが、前記癌の寛解が誘導されなかった、項目24に記載の方法。
(項目28)
前記抗体は、モノクローナル抗体1F6もしくは2F2、またはそのキメラ形態もしくはヒト化形態である、項目24に記載の方法。
(項目29)
前記抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体もしくはヒト抗体である、項目24に記載の方法。
(項目30)
前記抗体薬物結合体は、抗チューブリン剤、DNA副溝結合剤、およびDNA副溝アルキル化剤からなる群より選択される細胞傷害性薬剤を含む、項目26に記載の方法。
(項目31)
前記抗体薬物結合体は、オーリスタチン、エンジイン、レキシトロプシン、デュオカルマイシン、タキサン、ピューロマイシン、ドラスタチン、マイタンシノイド、およびビンカアルカロイドからなる群より選択される細胞傷害性薬剤を含む、項目26に記載の方法。
(項目32)
前記抗体薬物結合体は、抗チューブリン剤を含む、項目30に記載の方法。
(項目33)
前記抗チューブリン剤は、オーリスタチン、ビンカアルカロイド、ポドフィロトキシン、タキサン、バッカチン誘導体、クリプトフィシン、マイタンシノイド、もしくはコンブレタスタチンである、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記抗チューブリン剤は、AFP、MMAP、MMAE、AEB、AEVB、オーリスタチン E、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、VP−16、カンプトテシン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン A、エポチロン B、ノコダゾール、コルヒチン、コルセミド(colcimid)、エストラムスチン、セマドチン、ディスコデルモライド、マイタンシン、DM−1、もしくはエレウテロビンである、項目33に記載の方法。
(項目35)
前記抗体は、リンカーを介して、細胞傷害性薬剤もしくは細胞増殖抑制剤に結合体化される、項目26に記載の方法。
(項目36)
前記リンカーは、細胞内条件下で切断可能である、項目35に記載の方法。
(項目37)
前記切断可能なリンカーは、細胞内プロテアーゼによって切断可能なペプチドを含む、項目36に記載の方法。
(項目38)
前記ペプチドは、ジペプチドである、項目37に記載の方法。
(項目39)
前記ジペプチドは、val−citリンカーもしくはphe−lysリンカーである、項目38に記載の方法。
(項目40)
前記切断可能なリンカーは、5.5未満のpHで加水分解可能である、項目36に記載の方法。
(項目41)
前記加水分解可能なリンカーは、ヒドラゾンリンカーである、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記切断可能なリンカーは、ジスルフィドリンカーである、項目36に記載の方法。
(項目43)
前記患者は膵臓癌を有し、該膵臓癌は腺癌である、項目24に記載の方法。
(項目44)
前記患者は卵巣癌を有し、該卵巣癌は上皮細胞の癌である、項目24に記載の方法。
(項目45)
前記患者はヒトである、項目24に記載の方法。
(項目46)
組み合わせの診断および薬学的キットであって、該キットは、診断における使用のための項目1〜9のいずれか1項に記載の抗体、および治療における使用のためのCD70の未変性の細胞外ドメインに特異的に結合する抗体を含む、キット。
(項目47)
患者の組織サンプル中のCD70の発現を検出するための方法であって、該方法は、
腎臓、脳、もしくは血液の組織サンプルを得る工程;
該組織サンプルを固定し、該組織サンプル中のCD70タンパク質を変性させる工程;
該固定した組織サンプルと、項目1〜9のいずれか1項に記載の抗体とを接触させる工程;および
該固定した組織サンプルへの該抗体の結合を検出して、CD70が該サンプル中で発現されているか否かを決定する工程;
を包含し、
ここで該固定した組織サンプルにおけるCD70の発現は、該患者がCD70発現癌を有する可能性を示す、
方法。
別段示されない限り、以下の用語および語句は、本明細書で使用される場合、以下の意味を有することが意図される。
「細胞傷害性効果」とは、細胞に対する薬剤の効果に言及して、上記細胞の死滅させることを意味する。
I.概論
本発明は、CD70に対する抗体を使用して、卵巣癌および膵臓癌を診断、予後判定、予防および処置するための方法、ならびに上記卵巣癌および膵臓癌の処置をモニタリングするための方法を提供する。本発明は、肺癌、頭頸部癌(喉頭もしくは咽頭)、黒色腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫(例えば、濾胞性リンパ腫)、腎細胞癌(明細胞癌および乳頭状癌を含む)、結腸直腸癌および膀胱癌の診断、予後判定、予防および上記癌の処置のモニタリングのための方法をさらに提供する。上記方法は、CD70が特定の癌において上昇したレベルで発現されることを示す、実施例で示される結果に対して一部基づく。上記上昇した発現は、変性CD70に特異的に結合する抗体を使用して、卵巣癌組織および膵臓癌組織からのホルマリン固定したパラフィン包埋の(FFPE)サンプル中で検出される。さらに、CD70の上昇した発現はまた、CD70の変性細胞外ドメインに対する抗体を使用して、他の癌組織からのホルマリン固定したパラフィン包埋の(FFPE)サンプル中で検出される。
以下の説明は、最初に、卵巣癌および膵臓癌におけるCD70の検出および上記癌の処置に適用可能なCD70に対する抗体の特性を考慮し、次いで、上記それぞれの適用のための抗体の好ましい特性に焦点を当てる。
抗CD70抗体としては、モノクローナル抗体、キメラ抗体(例えば、ヒト定常領域およびマウス可変領域を有する)、ヒト化抗体、貼り合わせ(veneered)抗体、もしくはヒト抗体;一本鎖抗体などが挙げられる。上記免疫グロブリン分子は、任意のタイプまたはクラス(例えば、IgG、IgE、IgM、IgD、IgAおよびIgY)もしくはサブクラス(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1およびIgA2)のものであり得る。
検出法において使用するためのCD70に対する抗体の選択は、CD70が、変性CD70もしくは未変性のCD70(細胞上で発現されるように)の検出を要する技術によって検出されるか否かに依存する。標的CD70が変性されるウェスタンブロッティングもしくは免疫組織化学的検出のような方法において、変性形態のCD70(例えば、ヒトもしくはカニクイザルCD70)に結合する抗体を使用することが好ましい。代表的には、このような抗体は、上記未変性の形態(すなわち、天然で存在するままのCD70もしくは変性条件(例えば、溶媒、界面活性剤もしくは高温(例えば、50℃より高い)に曝されることなく単離された場合)よりも変性形態に優先的に結合する。このような抗体は、細胞外部分に由来する変性CD70免疫原(例えば、ヒトもしくはカニクイザルのCD70)、もしくはその免疫原性フラグメントを使用して惹起され得る。変性は、SDS(例えば、0.5%)での上記免疫原の処理および必要に応じて最大80℃までの加熱によってもたらされ得る。変性はまた、免疫原を精製するために使用されるSDSゲルから上記免疫原を溶出することによって、単純にもたらされ得る。あるいは、変性CD70に優先的に結合する抗体は、免疫原としてのCD70の細胞外ドメインから合成ペプチドを使用して生成され得る。いくつかのこのようなペプチドは、短すぎて、上記未変性ペプチドの対応するセグメントのコンホメーションを保持できない。合成ペプチドは、免疫原として使用するために変性され得るが、通常は、変性を要するわけではない。
治療的適用のために使用される抗体は、膵臓癌細胞もしくは卵巣癌細胞の上の未変性のCD70抗原の細胞外ドメインに特異的に結合する。治療的適用に使用される抗体はまた、肺、頭頸部(喉頭もしくは咽頭)、黒色腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫(例えば、濾胞性リンパ腫)、腎細胞癌(明細胞癌および乳頭状癌を含む)、結腸直腸癌および膀胱癌上の未変性のCD70抗原の細胞外ドメインに特異的に結合し得る。上記抗体は、そのリガンドであるCD27に対するCD70結合に関して、作動的、非作動的もしくは拮抗的であり得る。本発明の実施は、機構の理解に依存しないが、上記抗体は、CD70への結合および細胞内へインターなライズされる結果として、もしくは細胞の外側に蓄積されるCD70への結合によって、細胞傷害性効果もしくは細胞増殖抑制効果を発揮し得ると考えられる。いずれにしても、上記細胞傷害性効果もしくは細胞増殖抑制効果は、上記抗体を、細胞傷害性薬剤もしくは細胞増殖抑制剤に結合体化することによって、促進され得る。CD70へ結合した抗体によって、上記細胞の外側から発揮される上記細胞傷害性効果もしくは細胞増殖抑制効果は、抗体の定常(constant)(エフェクター)機能によって、さらに、もしくは代わりに促進され得る。上記抗体定常ドメインは、種々のIgエフェクター機能(例えば、抗体依存性細胞傷害性(ADCC)、補体依存性細胞傷害性(CDC)および/もしくは抗体依存性細胞ファゴサイトーシス(ADCP)における上記抗体の関与)を媒介する。必要に応じて、CD70−結合剤の上記エフェクター機能は、WO2006/113909に記載されるいくつかのアプローチによって増大させられ得る。上記抗体によって発揮される細胞傷害性効果もしくは細胞増殖抑制効果はまた、CD70とそのリガンドであるCD27との相互作用をブロックすることによって促進され得る。
−A−は、ストレッチャーユニット(stretcher unit)であり;
aは、0もしくは1であり;
各−W−は、独立してアミノ酸ユニットであり;
wは、独立して、0〜12の範囲に及ぶ整数であり;
−Y−は、スペーサーユニットであり;そして
yは、0、1もしくは2である。
診断的適用についてアッセイされるべきサンプルは、外科的手順(例えば、生検)によって得られ得る。CD70は、代表的には、イムノアッセイ(癌(例えば、膵臓癌もしくは卵巣癌)に由来することが既知のもしくは由来すると疑われる細胞を含むサンプルが、抗体と接触させられる)によって検出される。接触後に、上記標本中における上記細胞への上記抗体の結合事象の存在もしくは非存在が、決定される。上記結合は、この標本中の癌細胞上で発現される抗原の存在もしくは非存在に関連する。一般に、上記サンプルは、検出可能なシグナルを生じ得る、上記抗CD70抗体の標識された特異的結合パートナーと接触させられ得る。あるいは、上記抗CD70抗体自体が、標識され得る。標識のタイプの例としては、酵素標識、放射性同位体標識、非放射活性標識、蛍光標識、毒素標識、および化学発光標識が挙げられる。上記標識からのシグナルの検出は、上記サンプル中のCD70に特異的に結合した上記抗体の存在を示す。
膵臓組織もしくは卵巣組織のサンプル中のCD70の発現の検出は、上記サンプルが癌性であることを示す。同様に、他の患者サンプル中のCD70の発現の検出は、上記患者が、肺、頭頸部(喉頭もしくは咽頭)、黒色腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫(例えば、濾胞性リンパ腫)、腎細胞癌(明細胞癌もしくは乳頭状癌を含む)、結腸直腸癌もしくは膀胱癌を有することを示す。治療的適用に使用される抗体は、未変性のCD70抗原の細胞外ドメインに特異的に結合する。
上記方法による処置に反応しやすい患者は、通常、上記のように、癌の他の徴候もしくは症状が付随する、彼らの膵臓組織、卵巣組織もしくは他の組織においてCD70の検出可能なレベルを有する。膵臓癌および卵巣癌の両方の種々のサブタイプおよびステージは、以下により詳細に記載されるように存在する。ときおり、本発明の方法によって処置される患者は、他のタイプの処置(例えば、外科手術、化学療法および/もしくは照射)を以前に受けたが、上記癌の増殖の退縮もしくはさらに緩慢化を誘導しなかったことがある。いくらかのこのような患者において、上記癌は、1種以上のこのような治療による処置に不応性である。
膵臓癌は、膵臓の腺内の悪性腫瘍である。膵臓癌患者のうちのほぼ90%は、55歳より高齢である。この癌が見いだされる時点での平均年齢は、72歳である。膵臓癌のリスク因子としては、以下が挙げられる:年齢、男性性、アフリカの民族、喫煙、肉食が高い食事、肥満、糖尿病、慢性膵炎(関連しているが、偶然であるとは知られていない)、特定の農薬、色素、およびガソリンに関する化学物質への職業被爆、家族歴、Helicobacter pylori感染、歯肉炎もしくは歯周病(Pancreatic Cancer.Von Hoffら, ed., Maine;2005.)。膵臓癌のうちのわずか10〜15%が、遺伝性であると考えられる。膵臓癌に関連しているいくつかの遺伝的マーカーは、PNCA1遺伝子、PALLD遺伝子もしくはBRCA2遺伝子における変異が挙げられ得る(例えば、Bankeら,2000,Med.Clin.North Am.84:677−690;Mecklerら,2001,Am.J.Surg.Path.25:1047−1053;Pogue−Geileら,2006,PLoS Med.3:e516;Murphyら,2002,Cancer Res.62:3789−3793を参照のこと)。
卵巣癌は、卵巣において始まる癌である。卵巣癌は、通常は、50歳より上の女性において起こるが、より若い女性にも罹患し得る。その原因は未知である。ドイツ・ポーランド・ロシア系ユダヤ人(Ashkenazi Jewish)の女性のような特定の集団は、より高いリスクがあり、しばしば、一般集団より若い年齢でより高いリスクがある。乳癌の履歴、または卵巣癌、乳癌、もしくは他の関連する癌の家族歴(特に、若い年齢での場合)を有する患者は、上昇したリスクを有し得る。子宮癌、結腸がんもしくは他の胃腸癌の強い家族歴は、遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌として公知の症候群(HNPCC(Lynch II症候群としても公知))の存在を示し得る。これは、卵巣癌の発症に対して高いリスクを付与する。細胞遺伝学研究およびヘテロ接合性調査がないこと(loss of heterozygosity investigation)は、いくらかの遺伝子もしくは染色体領域が、卵巣癌開始および進行に関与していることを示唆する(例えば、Pejovicら,1992,Genes Chromosomes Cancer,4:58−68;Testaら,1994,Cancer Res.,54:2778−2784:Yang−Fengら,1993,Int.J.Cancer,54:546−551を参照のこと)。卵巣癌に関するリスクの遺伝的マーカーとしては、BRCA1遺伝子もしくはBRCA2遺伝子における変異(Futrealら,1994,Science,266:120−122)が挙げられるが、これらに限定されない。卵巣癌に関する強い遺伝的リスクを有する患者は、子供をもうけ終わった後に予防的卵巣摘出術の使用を考慮し得る。現在認識されているリスク分類における全ての女性が、卵巣癌を発症するわけではない。卵巣癌の大部分は、散発的に生じる。
上記方法による処置に反応しやすい他の患者は、通常、肺、頭頸部(喉頭もしくは咽頭)、黒色腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫(例えば、濾胞性リンパ腫)、腎細胞癌(明細胞癌および乳頭状癌を含む)、結腸直腸癌もしくは膀胱癌のサンプルにおいて検出可能なレベルのCD70を有する。このような患者は、癌の他の徴候もしくは症状が付随し得る。ときおり、本発明の方法によって処置される患者は、以前に他のタイプの処置(例えば、外科手術、化学療法および/もしくは照射)を受けたことがあるが、癌の退縮も癌の増殖の緩徐化も誘導されなかったことがある。いくらかのこのような患者において、上記癌は、1種以上のこのような治療による処置に不応性である。
本発明は、上記抗体、誘導体およびADC、ならびに本明細書で開示される他の抗CD70結合剤(まとめて薬剤)による、膵臓癌もしくは卵巣癌の処置もしくは予防のための方法を提供する。上記組成物は、患者に投与され得る。
本発明は、上記検出法とともに使用するための診断キットを提供する。上記キットは、代表的には、上記の検出に有用な変性CD70に特異的に結合する抗体もしくはそのフラグメントを含む。1つ以上のさらなる容器が、上記アッセイにおいて使用されるべき要素(例えば、試薬もしくは緩衝液)を封入し得る。このようなキットはまた、もしくは代わりに、抗体結合の直接的検出もしくは間接的検出に適したレポーター基を含む検出試薬を含み得る。
モノクローナル抗体SG−21.1C1.B3およびSG−21.5D12.C3は、免疫原(CD70の変性細胞外ドメイン(CD70−ECD))で数回チャレンジしたマウスから除去した脾臓もしくはリンパ節に由来するB細胞を使用して生成した。次いで、これらB細胞を、骨髄腫腫瘍細胞と融合して、ハイブリドーマを生成した。多数のモノクローナル抗体を、このようにして、これらハイブリドーマから生成した。上記ハイブリドーマを希釈して、クローン化および増殖を確実にした。
ホルマリン固定したパラフィン包埋の組織を、Theory and Practice of Histotechnology,第2版.1980,Sheehan,D.C.and Hrapchak,B.B.,編(Battelle Press(Columbus,OH).第3章,pp.59−78)において固定され、記載されるように、標準的な方法に従って調製した。
FFPE組織切片の組織マイクロアレイを、US Biomax、TriStarもしくはCybrdiを含む商業的供給源から得た。組織マイクロアレイはまた、Yale Tissue Microassay Construction Protocols,Version 1.0、および最新版に従って調製される。
(A.CD70クローンの免疫組織化学試験)
カニクイザルCD70をコードする発現構築物を、全長カニクイザルCD70遺伝子を発現ベクターへとクローニングすることによって作製した。この構築物を、293F細胞にトランスフェクトした。これら293F:CD70トランスフェクト細胞を、1C1抗体および5D12抗体での染色の陽性コントロールとして供した。上記親293F細胞株を、陰性コントロールとして供した。組織染色については、CD70を発現する786−O細胞を、陽性コントロールとして供した。
SG−21抗体である1C1抗体および5D12抗体が、細胞溶解物および組織溶解物においてCD70を検出するか否かを決定するために、ウェスタンブロット実験を行った。別のCD70結合抗体2B3もまた、比較のために使用した。膜調製物を、786−O細胞、293F:cynoCD70(カニクイザルCD70を発現する)細胞、および陰性コントロールとしての293F細胞から調製した。膜抽出物を調製するために、細胞を低張性緩衝液中で溶解し、4℃において10,000×gで10分間遠心分離して、細片を除去した。次いで、その上清を、4℃において100,000×gで30分間にわたって遠心分離して、上記膜画分をペレット化した。上記膜画分(ペレット)を、50mM Tris+150mM NaClおよび5mM EDTA中の0.5% NP40中に溶解した。全てのサンプル調製を、プロテアーゼインヒビターの存在下で行って、CD70をインタクトなまま保った。上記タンパク質の量を、BCAキット(Pierce)を使用して、570nmで測定した。CD70 ECD(CD70の細胞外ドメイン)およびFlagタグ化CD70−ECDもまた、表充填機方法によって調製した。上記タンパク質サンプルを、90℃において3分間変性し、氷上で3分間冷却した。上記サンプルを、SDS−PAGEを使用して分離し、次いで、検出するためにニトロセルロース膜に転写した。4つの同一のSDS−PAGEゲルおよび膜を調製した。上記膜を、1% BSA含有PBSおよび0.05% Tween(ポリソルベート)含有2% 無脂肪乳でブロックした。次いで、各一次抗体を、0.5μg/mlで上記溶液に添加し、0.05% Tween含有PBS中で、室温において4時間インキュベートした。上記膜を洗浄し、2次抗体−酵素結合体(これは上記一次抗体を認識した)を添加し、室温において45分間インキュベートした。上記膜を洗浄し、化学発光基質とインキュベートして、CD70を検出した。
組織マイクロアレイを、商業的供給源から得たか、もしくは以下の癌のサンプルを含んで特別に作製した:乳癌、卵巣癌、中皮腫、骨肉腫、前立腺癌、肝細胞癌、神経膠芽腫、退形成性星状細胞腫(Anaplastic Astrocytonma)、子宮癌、胎児癌(Embryonic Cancer)、類表皮癌、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非T非B全組織球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(NHL)、バーキットリンパ腫、NHL濾胞性リンパ腫、急性骨髄性白血病(AML)、未分化大細胞型リンパ腫(ALCL)、赤白血病、結腸癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、腎細胞癌(RCC)、RCC明細胞型、RCC乳頭状型、黒色腫、膵臓癌および膀胱癌。以下の細胞もしくは細胞株もまた、使用した:エプスタイン−バーウイルスをトランスフェクトしたBリンパ芽球細胞株(EBV−LCL)、正常ヒト乳腺上皮細胞(HMEC)、正常ヒト血管内皮細胞(HUVEC)、正常血管単球(PBMC)、正常ヒト大動脈内皮細胞(HAEC)、正常ヒト腎臓内皮細胞(HREC)、正常ヒト肺微小血管内皮細胞(HMVEC−L)、正常ヒトendo−乳児皮膚毛細管内皮細胞(normal human endo−neonatal dermal microvascular endothelial cell)(HMVEC−neo)および正常ヒト肺動脈内皮細胞(HPAEC)。
1C1抗体および5D12抗体を、正常カニクイザル、正常ヒト胸腺、腎臓および骨格筋組織ならびに膵臓腫瘍組織に由来する293F細胞株、293F−cynoCF0細胞株、RCC Caki−1、正常扁桃、骨格筋、膀胱、リンパ組織(リンパ節、胸腺、脾臓)を染色することによって比較した。上記免疫染色プロトコルは、上記のとおりであった。
異なる癌タイプに由来する腫瘍組織の全パネルを評価する前に、CD70発現を、最初に、結腸癌および膵臓癌においてアッセイした。上記免疫染色プロトコルを、実施例4に記載されるとおりであった。これら研究に使用される色素原は、ファストレッドであった。
腫瘍組織を、以下の腫瘍タイプから得た:ホジキンリンパ腫、腎臓、リンパ腫、多発性骨髄腫、膵臓、喉頭/咽頭、卵巣、結腸および***。上記正常組織および腫瘍組織を、実施例3に記載される組織アレイプロトコルに従って調製し、上記免疫染色プロトコルは、実施例4Aに記載されるとおりであった。1C1抗体を、一次抗体として使用した。免疫組織化学(IHC)発現を、関与した腫瘍の染色強度およびパーセンテージに基づいて評価した。染色強度を、1から4までランク付けした。1は、最小限の染色;2は、軽度の染色;3は、中程度の染色および4は、強い染色を示す。関与した腫瘍のパーセンテージをまた、1から4までランク付けした。1は、0〜5%;2は、5〜25%;3は、25〜75%および4は、75%〜100%を示す。上記測定は定性的であった。ホジキンリンパ腫については、CD70陽性細胞のIHC発現は、Reed−Sternberg細胞評価に基づいてアッセイした。Reed−Sternberg細胞は、起源が未知の、通常は多核の大きな細胞であり、その存在は、ホジキンリンパ腫の特徴である一般的な組織構造である。
これら新しい癌に対する代表的な細胞株に対する既知の抗CD70抗体薬物結合体の効力を確認するために、SKOV−3細胞を調製し、他の細胞株について以前に一般的に記載されるように試験した(国際特許公開WO 2006−113909を参照のこと)。上記細胞を、以下の抗CD70抗体薬物結合体とともにインキュベートした:h1F6−vc−MMAF(4)、h1F6vc−MMAE(4)、1F6mc−MMAF(4)、もしくはh1F6mc−MMAF(8)または遊離MMAF(上記薬物リンカーの詳細については、明細書、ならびに米国特許出願公開第2005−0238649号および同第2006−0233794号を参照のこと。各結合体の後に続く括弧中の数字は、1抗体あたりの平均薬物負荷を示す)。上記SKOV−3細胞を、96時間にわたって、示された濃度の結合体とインキュベートした。これら研究のために、生存性を、Promega CelltiterGloを使用して決定した。
代表的な細胞株に対する既知の抗CD70抗体薬物結合体の効力を確認するために、膵臓細胞株HPAFII、PANC−1およびMiaPaCa−2を、改変カニクイザルCD70コード核酸でトランスフェクトした。MiaPaCa−2細胞は、検出可能なレベルのCD70タンパク質を発現しない。h1F6は、これらトランスフェクトされた細胞株によって発現される未変性のCD70タンパク質に結合する。上記トランスフェクトされた細胞株によって発現されるによるCD70の発現を、FACS分析(データは示さず)によって確認した。h1F6 mc−MMAF(4)(SGN−75)の活性を、他の細胞株について以前に一般的に記載されるように、トランスフェクトした膵臓細胞株に対して試験した(実施例7および国際特許公開WO 2006−113909を参照のこと)(上記結合体の後ろに続く括弧中の数字は、1抗体あたりの平均薬物負荷を示す)。図9A〜Cを参照すると、上記細胞を、96時間にわたって、示された濃度の結合体とインキュベートした。図9Aを参照すると、上記トランスフェクトされたHPAFII細胞に対する結合体の活性を示す。細胞生存性を、Promega CelltiterGloを使用して決定した。
図9Bおよび図9Cを参照すると、トランスフェクトしたPANC−1およびMiaPACa−2トランスフェクト細胞株に対する上記結合体の活性を示す。これら研究のために、細胞生存性を、以前に記載されるように、レザスリン(rezasurin)を用いて決定した。Promega CelltiterGloの上記PANC−1活性。上記結合体は、全てのこれら細胞株に対してインビトロで細胞傷害性活性を示した。
ヌード(nu/nu)雌性マウス(7匹動物/群)に、CD70トランスフェクトMiaPaCa腫瘍塊(実施例8に記載されるように調製した)を、トロカールを介して右側腹部へと移植した。SGN−75もしくくは非結合コントロールADC(3mg/kg)のいずれかの投与を、腫瘍が100mm3に達したときに開始した(q4d×4ip)。腫瘍容積をモニタリングし、腫瘍容積が1000mm3に達したときに、動物を安楽死させた。図10を参照すると、データを、2通りでプロットした:A.メジアン腫瘍容積プロットを、1匹以上の動物を安楽死させるまで核群に対して継続した。B.Kaplan−Meier曲線は、各群における個々の動物について腫瘍が800mm3に達する時間を示す。SGN−75での処置は、異種移植片モデルにおいて有効であった。
Claims (36)
- ホルマリン固定したパラフィン包埋のヒトCD70を発現する細胞もしくは組織のサンプル上の変性CD70に特異的に結合するモノクローナル抗体。
- キメラ抗体もしくはヒト化抗体である、請求項1に記載のモノクローナル抗体。
- ATCCに寄託されかつアクセッション番号PTA−8733を割り当てられたハイブリドーマによって生成される抗体SG−21.1C1もしくはATCCに寄託されかつアクセッション番号PTA−8734を割り当てられたハイブリドーマによって生成される抗体SG−21.5D12以上の特異的結合で、ホルマリン固定したパラフィン包埋の細胞もしくは組織上の変性CD70に結合する、請求項1に記載のモノクローナル抗体。
- ATCCに寄託されかつアクセッション番号PTA−8733を割り当てられたハイブリドーマによって生成される抗体SG−21.1C1の、もしくはATCCに寄託されかつアクセッション番号PTA−8734を割り当てられたハイブリドーマによって生成される抗体SG−21.5D12の、変性CD70への特異的結合に対して競合する、請求項1に記載のモノクローナル抗体。
- ATCCに寄託されかつアクセッション番号PTA−8733を割り当てられたハイブリドーマによって生成される抗体SG−21.1C1もしくはATCCに寄託されかつアクセッション番号PTA−8734を割り当てられたハイブリドーマによって生成される抗体SG−21.5D12である、請求項4に記載のモノクローナル抗体。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体および膵臓もしくは卵巣の癌の診断、予後もしくはモニタリングを補助することにおいて該モノクローナル抗体を使用するための説明書を含む、診断キット。
- 患者の膵臓もしくは卵巣から得た組織サンプルにおけるCD70の発現を検出するための方法であって、該方法は、
該組織サンプルを固定し、該組織サンプル中のCD70を変性させる工程;
該固定した組織サンプルと、請求項1〜5のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体とを接触させる工程;および
該固定した組織サンプルへの該抗体の結合を検出して、CD70が該サンプルにおいて発現されているか否かを決定する工程;
を包含し、
ここで該固定した組織サンプル上のCD70の発現は、該患者がCD70発現癌を有する可能性を示す、方法。 - 前記CD70の発現が、コントロール組織サンプルと比較される、請求項7に記載の方法。
- CD70の検出可能な発現は、前記患者のための処置プロトコルが、CD70抗体もしくは抗体薬物結合体で行われ得る処置を含むという指示である、請求項7に記載の方法。
- 患者の膵臓もしくは卵巣に由来するサンプル中の細胞におけるCD70発現を、膵臓もしくは卵巣の癌を有する患者の診断、予後判定、該患者の処置プロトコルの決定、もしくは該患者の処置のモニタリングの指標とする方法であって、該方法は、該患者の膵臓もしくは卵巣に由来する該サンプル中の細胞においてCD70発現を決定する工程を包含する、方法。
- CD70発現は、ホルマリン固定したパラフィン包埋サンプル中の細胞において決定される、請求項10に記載の方法。
- CD70発現は、CD70をコードする核酸に対するプローブへのハイブリダイゼーションによって決定される、請求項10に記載の方法。
- CD70の検出可能なレベルが、CD70抗体もしくはCD70抗体薬物結合体の施され得る有効レジメンを示す、請求項10に記載の方法。
- 前記CD70の検出可能なレベルが、CD70抗体の施され得る有効レジメンを示す、請求項13に記載の方法。
- 前記CD70の検出可能なレベルが、CD70抗体薬物結合体の施され得る有効レジメンを示す、請求項13に記載の方法。
- CD70発現は、検出可能なCD70を発現する前記サンプル中の細胞の割合として決定される、請求項10に記載の方法。
- CD70発現は、前記サンプル中の細胞の平均発現レベルとして決定される、請求項10に記載の方法。
- CD70陽性癌を処置するための組成物であって、該組成物は、
CD70に対する結合剤を含み、ここで該結合剤は、癌細胞に対する傷害活性を有する抗体薬物結合体であり、該組成物は、CD70の検出可能な発現を有する、膵臓もしくは卵巣の癌を有する患者に投与されるものであることを特徴とする、組成物。 - 前記患者は、外科手術、照射および/もしくはCD70に指向されない薬剤での化学療法による処置を受けたことがあるが、前記癌の寛解が誘導されなかった、請求項18に記載の組成物。
- 前記抗体薬物結合体は、抗チューブリン剤、DNA副溝結合剤、およびDNA副溝アルキル化剤からなる群より選択される細胞傷害性薬剤を含む、請求項18に記載の組成物。
- 前記抗体薬物結合体は、オーリスタチン、エンジイン、レキシトロプシン、デュオカルマイシン、タキサン、ピューロマイシン、ドラスタチン、マイタンシノイド、およびビンカアルカロイドからなる群より選択される細胞傷害性薬剤を含む、請求項18に記載の組成物。
- 前記抗体薬物結合体は、抗チューブリン剤を含む、請求項20に記載の組成物。
- 前記抗チューブリン剤は、オーリスタチン、ビンカアルカロイド、ポドフィロトキシン、タキサン、バッカチン誘導体、クリプトフィシン、マイタンシノイド、もしくはコンブレタスタチンである、請求項22に記載の組成物。
- 前記抗チューブリン剤は、AFP、MMAP、MMAE、AEB、AEVB、オーリスタチン E、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、VP−16、カンプトテシン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン A、エポチロン B、ノコダゾール、コルヒチン、コルセミド(colcimid)、エストラムスチン、セマドチン、ディスコデルモライド、マイタンシン、DM−1、もしくはエレウテロビンである、請求項23に記載の組成物。
- 前記抗体は、リンカーを介して、細胞傷害性薬剤もしくは細胞増殖抑制剤に結合体化される、請求項18に記載の組成物。
- 前記リンカーは、細胞内条件下で切断可能である、請求項25に記載の組成物。
- 前記切断可能なリンカーは、細胞内プロテアーゼによって切断可能なペプチドを含む、請求項26に記載の組成物。
- 前記ペプチドは、ジペプチドである、請求項27に記載の組成物。
- 前記ジペプチドは、val−citリンカーもしくはphe−lysリンカーである、請求項28に記載の組成物。
- 前記切断可能なリンカーは、5.5未満のpHで加水分解可能である、請求項26に記載の組成物。
- 前記加水分解可能なリンカーは、ヒドラゾンリンカーである、請求項30に記載の組成物。
- 前記切断可能なリンカーは、ジスルフィドリンカーである、請求項26に記載の組成物。
- 前記患者は膵臓癌を有し、該膵臓癌は腺癌である、請求項18に記載の組成物。
- 前記患者はヒトである、請求項18に記載の組成物。
- 組み合わせの診断および薬学的キットであって、該キットは、診断における使用のための請求項1〜5のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体、および治療における使用のためのCD70の未変性の細胞外ドメインに特異的に結合する抗体を含む、キット。
- 患者の腎臓、脳、もしくは血液から得た組織サンプル中のCD70の発現を検出するための方法であって、該方法は、
該組織サンプルを固定し、該組織サンプル中のCD70タンパク質を変性させる工程;
該固定した組織サンプルと、請求項1〜5のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体とを接触させる工程;および
該固定した組織サンプルへの該抗体の結合を検出して、CD70が該サンプル中で発現されているか否かを決定する工程;
を包含し、
ここで該固定した組織サンプルにおけるCD70の発現は、該患者がCD70発現癌を有する可能性を示す、
方法。
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EP2686347B1 (en) * | 2011-03-16 | 2018-05-02 | argenx BVBA | Antibodies to cd70 |
CN102719403B (zh) * | 2011-03-29 | 2016-01-20 | 上海睿智化学研究有限公司 | 一种人胰腺腺鳞癌细胞系及其建立方法和应用 |
US9274349B2 (en) | 2011-04-07 | 2016-03-01 | Digilens Inc. | Laser despeckler based on angular diversity |
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EP2995986B1 (en) | 2011-08-24 | 2017-04-12 | Rockwell Collins, Inc. | Data display |
US10670876B2 (en) | 2011-08-24 | 2020-06-02 | Digilens Inc. | Waveguide laser illuminator incorporating a despeckler |
EP2758437B1 (en) | 2011-09-22 | 2020-06-03 | Amgen Inc. | Cd27l antigen binding proteins |
US20150010265A1 (en) | 2012-01-06 | 2015-01-08 | Milan, Momcilo POPOVICH | Contact image sensor using switchable bragg gratings |
EP3281608B1 (en) * | 2012-02-10 | 2020-09-16 | CVDevices, LLC | Medical product comprising a frame and visceral pleura |
CN106125308B (zh) | 2012-04-25 | 2019-10-25 | 罗克韦尔柯林斯公司 | 用于显示图像的装置和方法 |
WO2013167864A1 (en) | 2012-05-11 | 2013-11-14 | Milan Momcilo Popovich | Apparatus for eye tracking |
US9933684B2 (en) * | 2012-11-16 | 2018-04-03 | Rockwell Collins, Inc. | Transparent waveguide display providing upper and lower fields of view having a specific light output aperture configuration |
US9511046B2 (en) * | 2013-01-11 | 2016-12-06 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods of treating pancreatic cancer |
WO2014158821A1 (en) * | 2013-03-12 | 2014-10-02 | Imaginab, Inc. | Antigen binding constructs to cd70 |
MX2015011348A (es) * | 2013-03-15 | 2016-01-15 | Regeneron Pharma | Moleculas biologicamente activas, conjugados de las mismas, y usos terapeuticos. |
FR3005051A1 (fr) * | 2013-04-25 | 2014-10-31 | Pf Medicament | Derives de la dolastatine 10 et d'auristatines |
US10209517B2 (en) | 2013-05-20 | 2019-02-19 | Digilens, Inc. | Holographic waveguide eye tracker |
WO2015015138A1 (en) | 2013-07-31 | 2015-02-05 | Milan Momcilo Popovich | Method and apparatus for contact image sensing |
MX2016013999A (es) | 2014-04-25 | 2017-05-30 | Pf Medicament | Conjugado farmaco-anticuerpo y su uso para el tratamiento contra el cancer. |
US10633448B2 (en) | 2014-04-25 | 2020-04-28 | Pierre Fabre Medicament | IGF-1R antibody-drug-conjugate and its use for the treatment of cancer |
CN107041139A (zh) * | 2014-05-28 | 2017-08-11 | 艾更斯司股份有限公司 | 海兔脯氨酸‑海兔异亮氨酸肽的衍生物 |
DE102014108642B3 (de) * | 2014-06-19 | 2015-12-03 | Laser Zentrum Hannover E.V. | Einbettmedium für biologische Proben und Verfahren zum Herstellen von eingebetteten biologischen Proben sowie deren Verwendung |
US10973920B2 (en) | 2014-06-30 | 2021-04-13 | Glykos Finland Oy | Saccharide derivative of a toxic payload and antibody conjugates thereof |
WO2016020632A1 (en) | 2014-08-08 | 2016-02-11 | Milan Momcilo Popovich | Method for holographic mastering and replication |
US10241330B2 (en) | 2014-09-19 | 2019-03-26 | Digilens, Inc. | Method and apparatus for generating input images for holographic waveguide displays |
EP3198192A1 (en) | 2014-09-26 | 2017-08-02 | Milan Momcilo Popovich | Holographic waveguide opticaltracker |
CN111323867A (zh) | 2015-01-12 | 2020-06-23 | 迪吉伦斯公司 | 环境隔离的波导显示器 |
US20180275402A1 (en) | 2015-01-12 | 2018-09-27 | Digilens, Inc. | Holographic waveguide light field displays |
CN107533137A (zh) | 2015-01-20 | 2018-01-02 | 迪吉伦斯公司 | 全息波导激光雷达 |
US9632226B2 (en) | 2015-02-12 | 2017-04-25 | Digilens Inc. | Waveguide grating device |
WO2016146963A1 (en) | 2015-03-16 | 2016-09-22 | Popovich, Milan, Momcilo | Waveguide device incorporating a light pipe |
WO2016156776A1 (en) | 2015-03-31 | 2016-10-06 | Milan Momcilo Popovich | Method and apparatus for contact image sensing |
EP3359999A1 (en) | 2015-10-05 | 2018-08-15 | Popovich, Milan Momcilo | Waveguide display |
WO2017134412A1 (en) | 2016-02-04 | 2017-08-10 | Milan Momcilo Popovich | Holographic waveguide optical tracker |
WO2017162999A1 (en) | 2016-03-24 | 2017-09-28 | Popovich Milan Momcilo | Method and apparatus for providing a polarization selective holographic waveguide device |
WO2017178781A1 (en) | 2016-04-11 | 2017-10-19 | GRANT, Alastair, John | Holographic waveguide apparatus for structured light projection |
EP3548939A4 (en) | 2016-12-02 | 2020-11-25 | DigiLens Inc. | UNIFORM OUTPUT LIGHTING WAVEGUIDE DEVICE |
US10545346B2 (en) | 2017-01-05 | 2020-01-28 | Digilens Inc. | Wearable heads up displays |
CA3062506A1 (en) | 2017-05-12 | 2019-05-23 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for engineering cells and uses thereof in immuno-oncology |
US11166985B2 (en) | 2017-05-12 | 2021-11-09 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for engineering cells and uses thereof in immuno-oncology |
JP7399084B2 (ja) | 2017-10-16 | 2023-12-15 | ディジレンズ インコーポレイテッド | ピクセル化されたディスプレイの画像分解能を倍増させるためのシステムおよび方法 |
KR20200108030A (ko) | 2018-01-08 | 2020-09-16 | 디지렌즈 인코포레이티드. | 도파관 셀 내의 홀로그래픽 격자의 높은 처리능력의 레코딩을 위한 시스템 및 방법 |
US10914950B2 (en) | 2018-01-08 | 2021-02-09 | Digilens Inc. | Waveguide architectures and related methods of manufacturing |
AU2019216269A1 (en) | 2018-01-30 | 2020-05-28 | Cellectis | Combination comprising allogeneic immune cells deficient for an antigen present on both t-cells and pathological cells and therapeutic antibody against said antigen |
EP4372451A2 (en) | 2018-03-16 | 2024-05-22 | Digilens Inc. | Holographic waveguides incorporating birefringence control and methods for their fabrication |
BR112020022879A2 (pt) | 2018-05-11 | 2021-02-23 | Crispr Therapeutics Ag | métodos e composições para tratamento de câncer |
US11402801B2 (en) | 2018-07-25 | 2022-08-02 | Digilens Inc. | Systems and methods for fabricating a multilayer optical structure |
CN113692544A (zh) | 2019-02-15 | 2021-11-23 | 迪吉伦斯公司 | 使用集成光栅提供全息波导显示的方法和装置 |
KR20210134763A (ko) | 2019-03-12 | 2021-11-10 | 디지렌즈 인코포레이티드. | 홀로그래픽 도파관 백라이트 및 관련된 제조 방법 |
TW202102542A (zh) | 2019-03-19 | 2021-01-16 | 瓦爾希伯倫私人腫瘤研究基金會 | 用於治療癌症的聯合療法 |
WO2020222176A1 (en) | 2019-04-30 | 2020-11-05 | Crispr Therapeutics Ag | Allogeneic cell therapy of b cell malignancies using genetically engineered t cells targeting cd19 |
JP2022535460A (ja) | 2019-06-07 | 2022-08-08 | ディジレンズ インコーポレイテッド | 透過格子および反射格子を組み込んだ導波路、ならびに関連する製造方法 |
JP2022543571A (ja) | 2019-07-29 | 2022-10-13 | ディジレンズ インコーポレイテッド | 画素化されたディスプレイの画像解像度および視野を乗算するための方法および装置 |
WO2021041949A1 (en) | 2019-08-29 | 2021-03-04 | Digilens Inc. | Evacuating bragg gratings and methods of manufacturing |
US20210380707A1 (en) * | 2020-06-04 | 2021-12-09 | Crispr Therapeutics Ag | Anti-cd70 antibodies and uses thereof |
RU2750472C1 (ru) * | 2021-01-26 | 2021-06-28 | федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Малоинвазивный способ диагностики серозной аденокарциномы яичников высокой степени злокачественности на основании показателя копийности генов SULT1E1, CYP1B1 и ESR1 |
CN113754769B (zh) * | 2021-10-13 | 2023-06-06 | 宜明昂科生物医药技术(上海)股份有限公司 | 靶向cd70的抗体及其制备和用途 |
WO2024089013A1 (en) | 2022-10-25 | 2024-05-02 | Peptomyc, S.L. | Combination therapy for the treatment of cancer |
Family Cites Families (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0436597B1 (en) | 1988-09-02 | 1997-04-02 | Protein Engineering Corporation | Generation and selection of recombinant varied binding proteins |
US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
IL162181A (en) | 1988-12-28 | 2006-04-10 | Pdl Biopharma Inc | A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same |
AU7247191A (en) | 1990-01-11 | 1991-08-05 | Molecular Affinities Corporation | Production of antibodies using gene libraries |
US5780225A (en) | 1990-01-12 | 1998-07-14 | Stratagene | Method for generating libaries of antibody genes comprising amplification of diverse antibody DNAs and methods for using these libraries for the production of diverse antigen combining molecules |
US5427908A (en) | 1990-05-01 | 1995-06-27 | Affymax Technologies N.V. | Recombinant library screening methods |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
US5698426A (en) | 1990-09-28 | 1997-12-16 | Ixsys, Incorporated | Surface expression libraries of heteromeric receptors |
WO1992009690A2 (en) | 1990-12-03 | 1992-06-11 | Genentech, Inc. | Enrichment method for variant proteins with altered binding properties |
DE69233367T2 (de) | 1991-04-10 | 2005-05-25 | The Scripps Research Institute, La Jolla | Bibliotheken heterodimerer rezeptoren mittels phagemiden |
WO1992022324A1 (en) | 1991-06-14 | 1992-12-23 | Xoma Corporation | Microbially-produced antibody fragments and their conjugates |
ATE463573T1 (de) | 1991-12-02 | 2010-04-15 | Medimmune Ltd | Herstellung von autoantikörpern auf phagenoberflächen ausgehend von antikörpersegmentbibliotheken |
US5733743A (en) | 1992-03-24 | 1998-03-31 | Cambridge Antibody Technology Limited | Methods for producing members of specific binding pairs |
AU696293B2 (en) | 1993-12-08 | 1998-09-03 | Genzyme Corporation | Process for generating specific antibodies |
ATE243745T1 (de) | 1994-01-31 | 2003-07-15 | Univ Boston | Bibliotheken aus polyklonalen antikörpern |
US5516637A (en) | 1994-06-10 | 1996-05-14 | Dade International Inc. | Method involving display of protein binding pairs on the surface of bacterial pili and bacteriophage |
JP2978435B2 (ja) | 1996-01-24 | 1999-11-15 | チッソ株式会社 | アクリロキシプロピルシランの製造方法 |
AU2227999A (en) * | 1998-01-14 | 1999-08-02 | Human Genome Sciences, Inc. | Human ependymin |
CA2411601A1 (en) | 2000-06-05 | 2001-12-13 | Avalon Pharmaceuticals | Cancer gene determination and therapeutic screening using signature gene sets |
WO2003046581A2 (en) | 2001-11-27 | 2003-06-05 | Oxford Glycosciences (Uk) Ltd | Methods for diagnosis and treatment of epithelial-derived cancers,such as colorectal cancers and kidney cancers |
US7261892B2 (en) | 2001-11-27 | 2007-08-28 | Celltech R&D Limited | Methods for diagnosis and treatment of epithelial-derived cancers |
SI1545613T1 (sl) | 2002-07-31 | 2011-11-30 | Seattle Genetics Inc | Avristatinski konjugati in njihova uporaba za zdravljenje raka avtoimunske bolezni ali infekcijskebolezni |
US20080025989A1 (en) | 2003-02-20 | 2008-01-31 | Seattle Genetics, Inc. | Anti-cd70 antibody-drug conjugates and their use for the treatment of cancer and immune disorders |
CA2516455C (en) | 2003-02-20 | 2012-05-01 | Seattle Genetics, Inc. | Anti-cd70 antibody-drug conjugates and their use for the treatment of cancer and immune disorders |
US7615211B2 (en) | 2004-02-09 | 2009-11-10 | Cbr Institute For Biomedical Research, Inc. | CD70 inhibition for the treatment and prevention of inflammatory bowel disease |
KR20050082389A (ko) * | 2004-02-18 | 2005-08-23 | 메덱스젠 주식회사 | 직렬 연쇄체를 갖는 면역접합체를 포함하는 장기이식합병증 치료용 약제학적 조성물 |
EP2295588B1 (en) * | 2004-05-27 | 2018-03-07 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Novel artificial antigen presenting cells and uses thefor |
US8337838B2 (en) | 2004-10-15 | 2012-12-25 | Seattle Genetics, Inc. | Anti-CD70 antibody and its use for the treatment and prevention of cancer and immune disorders |
WO2006044643A2 (en) | 2004-10-15 | 2006-04-27 | Seattle Genetics, Inc. | Anti-cd70 antibody and its use for the treatment and prevention of cancer and immune disorders |
US7641903B2 (en) | 2004-10-15 | 2010-01-05 | Seattle Genetics, Inc. | Anti-CD70 antibody and its use for the treatment and prevention of cancer and immune disorders |
EP2511299A1 (en) | 2005-04-19 | 2012-10-17 | Seattle Genetics, Inc. | Humanized anti-CD70 binding agents and uses thereof |
EA016186B1 (ru) * | 2005-09-26 | 2012-03-30 | Медарекс, Инк. | Человеческие моноклональные антитела к cd70 и их применение |
CN101370830A (zh) * | 2005-09-26 | 2009-02-18 | 米德列斯公司 | 抗cd70的人单克隆抗体 |
WO2008133722A2 (en) | 2006-11-10 | 2008-11-06 | Ucb Pharma S.A. | Anti human sclerostin antibodies |
US20100036091A1 (en) | 2006-11-10 | 2010-02-11 | Amgen Inc. | Antibody-based diagnostics and therapeutics |
US20100150950A1 (en) | 2006-12-14 | 2010-06-17 | Medarex, Inc. | Human antibodies that bind cd70 and uses thereof |
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