JP5620443B2 - 抗egfr療法に二次的な皮疹の予防および処置のためのビタミンk - Google Patents
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Description
組合せで使用する多くの臨床試験が進行中である。近い将来、米国で毎年約20万人の患者がこれらの剤を受けているものと予想される。
本発明は、ビタミンKアナログを、皮疹を処置するのに有効な量で皮疹に塗布することを含んでなる、抗上皮増殖因子受容体(EGFR)療法を受けている被験者における前記療法に二次的な皮疹の処置方法に向けられる。
トキノン;メナジオン)、ビタミンK4(1,4−ジアセトキシ−2−メチルナフタレン)、ビタミンK5(4−アミノ−2−メチル−1−ナフタレノール)、ビタミンK6、ビタミンK7(3−メチル−4−アミノ−1−ナフトール塩酸塩)、メナジオン二リン酸塩、メナジオン亜硫酸水素ナトリウム、および構造:
を有する化合物よりなる群から選択される化合物である。
を提供する。抗EGFR療法に二次的な皮疹は一般に顔および体躯で発生する。好ましくは、ビタミンKアナログは、顔および体躯のような、皮疹が一般に抗EGFR療法に二次的に出現する身体領域、若しくは該被験者が以前の抗EGFR療法の間に皮疹を経験した身体領域に塗布される。皮疹を予防するために、ビタミンKアナログは、例えば抗EGFR剤を用いる療法の開始日に、若しくは別の方法で医師により処方される際に開始して皮膚に塗布し得る。
、皮膚若しくは粘膜潰瘍を処置するのに有効な量のホスファターゼ阻害剤を皮膚若しくは粘膜潰瘍に塗布することを含んでなり、ホスファターゼ阻害剤はEGFRの脱リン酸化を阻害する、被験者における皮膚若しくは粘膜潰瘍の処置方法を提供する。皮膚および粘膜潰瘍の状態は、例えば、化学療法および/若しくは放射線療法により誘発され得る潰瘍性大腸炎および口内粘膜炎を包含する。潰瘍性大腸炎に対しては、ビタミンKアナログ若しくはホスファターゼ阻害剤は例えば浣腸投与により投与し得る。ステロイドおよび他の抗炎症薬を含む浣腸による局所療法は、現在、潰瘍性大腸炎の療法の標準である。口内粘膜炎に対しては、例えばビタミンKアナログ若しくはホスファターゼ阻害剤を含有する接着性ゲル剤若しくは口腔洗浄剤を使用し得る。
材料および方法
変異していないEGFRを過剰発現する2種のヒト細胞株、すなわちA431外陰癌およびHN5頭頚部癌を使用した。細胞を、3種のEGFR阻害剤、すなわち抗EGFRモノクローナル抗体セツキシマブ(Erbitux(R))、ならびにEGFRチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)エルロチニブ(Tarceva(R))およびゲフィチニブ(Iressa(R))の1種の存在下で多様な濃度の多様なビタミンKアナログに曝露した。細胞傷害性を細胞計数により評価した。細胞を溶解し、そして、EGFR、キナーゼAkt、およびシグナル伝達性転写因子3(STAT−3)の活性化に対する多様なビタミンKアナログの影響を、リン酸化(活性化)された形態のEGFR、AktおよびStat−3に対する抗体を使用するウエスタンブロット分析により評価した。抗EGFR、抗phos−EGFR(Tyr1068)、抗AKT、抗phos−AKT(Ser473)、抗Stat−3および抗phos−Stat−3(Tyr−705)のポリクローナル抗体はCell Signaling(マサチューセッツ州ビバリー)から購入した。ビタミンK1、K2およびK3はSigma−Aldrich(ミズーリ州セントルイス)から購入した。EGFR、AktおよびStat−3の活性化を細胞の抗EGFR処理の存在および非存在下で評価した。ビタミンKアナログによるEGFRの活性化は、ビタミンKアナログでの処理後にホモジナイズしかつ溶解したマウス皮膚を使用してもまた評価した。ホスファターゼ活性はpNPP(4−ニトロフェニルリン酸二ナトリウム)を基質として使用して測定した。
溶解したA431細胞から得たEGFR、AktおよびStat−3の活性化(リン酸化)に対するビタミンK1、K2およびK3の影響を図1A−1Cに示す。ビタミンK3はEGFRならびに下流の細胞内シグナル伝達成分AktおよびStat−3を活性化した。影響は100μMすなわち約17μg/mlのビタミンK3濃度で明瞭に見られた。ビタミンK1は、使用した最高濃度(1000μMすなわち約450μg/ml)でEGFRおよびAktを活性化することについてのみ有効であった。ビタミンK2は、使用した濃度(1000μMまで)でほとんど若しくは全く影響を有しなかった。従って、ビタミンK3は、ビタミンK1若しくはビタミンK2よりEGFR、ArtおよびStat−3のはるかにより強力な刺激物質である。正常マウス皮膚へのビタミンK3の塗布もまたEGFRを活性化した。
図7に示す。マウスに、ビタミンK3(エタノール中)30mM若しくは100mM×12時間ごとに3用量、または同一用量のクリームB若しくはクリームVKを塗りつけた。EGFRを活性化する30mM若しくは100mMのVK3と対照的に、商業的クリーム剤は影響を示さない。
本出願は、ビタミンK3が、EGFRを過剰発現する上皮細胞起源の腫瘍細胞株で抗EGFR療法のEGFR阻害効果を予防し得ることを開示する。これらの細胞でのEGFR系(axis)は皮膚ケラチノサイトのEGFR系を代表する。ビタミンK3は、EGFRの細胞内シグナル伝達経路に対する刺激効果を有し、これは抗EGFR療法の存在下でさえ有効であった。ビタミンK3はまた正常哺乳動物(マウス)皮膚からのEGFRも活性化した。EGFRに対するより弱い刺激効果がビタミンK1で観察されたが、しかしビタミンK2でされなかった。本結果は、抗EGFR療法との闘いにおける、ビタミンK1若しくはK2、または2種の一般用ビタミンK皮膚クリーム剤と比較してのビタミンK3の予期されない有効性を示す。本出願に開示されるところの皮疹の処置および予防のためのビタミンK3の使用は、ビタミンK3の局所投与が皮膚炎(Pageら、1942)および皮膚の小水疱形成(Ulbrich、1961)を引き起こすという以前の報告を鑑みれば直観に反する。ビタミンK3が、細胞のホスファターゼ活性を阻害して、従って皮疹および関連する皮膚若しくは粘膜障害の処置および予防のためのホスファターゼ阻害剤の使用を提供することもまた示された。
限定されるものでないが、本発明の特徴または主たる態様を以下に示す。
態様1: ビタミンKアナログを、皮疹を処置するのに有効な量で皮疹に塗布することを含んでなる、抗上皮増殖因子受容体(EGFR)療法を受けている被験者における前記療法に対する二次的な皮疹の処置方法。
態様2: 抗EGFR療法が抗EGFR抗体を用いる処置である、態様1に記載の方法。態様3: 抗EGFR抗体がセツキシマブ(cetuximab)である、態様2に記載の抗体。
態様4: 抗EGFR療法がEGFRチロシンキナーゼ阻害剤を用いる処置である、態様1に記載の方法。
態様5: EGFRチロシンキナーゼ阻害剤がゲフィチニブ(gefitinib)若しくはエルロチニブ(erlotinib)である、態様4に記載の方法。
態様6: ビタミンKアナログがEGFRを活性化する、態様1に記載の方法。
態様7: ビタミンKアナログがビタミンK3である、態様1に記載の方法。
態様8: ビタミンKアナログがビタミンK1である、態様1に記載の方法。
態様9: ビタミンK3が、最低15μg/mlの濃度で皮膚に塗布される、態様7に記載の方法。
態様10: ビタミンK3が、75μg/mlないし100μg/mlの濃度で皮膚に塗布される、態様7に記載の方法。
態様11: ビタミンK1が、最低450μg/mlの濃度で皮膚に塗布される、態様8に記載の方法。
態様12: ビタミンKアナログが局所投与に適する製薬学的製剤に処方されている、態様1に記載の方法。
態様13: ビタミンKアナログが徐放製剤に処方されている、態様12に記載の方法。態様14: ビタミンKアナログを、皮疹を予防するのに有効な量で皮膚に塗布することを含んでなる、抗上皮増殖因子受容体(EGFR)療法を受けている被験者における前記療法に二次的な皮疹の予防方法。
態様15: ビタミンKアナログが顔若しくは体躯に塗布される、態様14に記載の方法。
態様16: 抗EGFR療法が抗EGFR抗体を用いる処置である、態様14に記載の方法。
態様17: 抗EGFR抗体がセツキシマブである、態様16に記載の方法。
態様18: 抗EGFR療法がEGFRチロシンキナーゼ阻害剤を用いる処置である、態様14に記載の方法。
態様19: EGFRチロシンキナーゼ阻害剤がゲフィチニブ若しくはエルロチニブである、態様18に記載の方法。
態様20: ビタミンKアナログがEGFRを活性化する、態様14に記載の方法。
態様21: ビタミンKアナログがビタミンK3である、態様14に記載の方法。
態様22: ビタミンKアナログがビタミンK1である、態様14に記載の方法。
態様23: ビタミンK3が、最低15μg/mlの濃度で皮膚に塗布される、態様21に記載の方法。
態様24: ビタミンK3が、75μg/mlないし100μg/mlの濃度で皮膚に塗布される、態様21に記載の方法。
態様25: ビタミンK1が、最低450μg/mlの濃度で皮膚に塗布される、態様22に記載の方法。
態様26: ビタミンKアナログが局所投与に適する製薬学的製剤に処方されている、態様14に記載の方法。
態様27: ビタミンKアナログが徐放製剤に処方されている、態様26に記載の方法。態様28: 抗上皮増殖因子受容体(EGFR)療法に二次的な皮疹を処置若しくは予防するのに有効な量のビタミンKアナログを含んでなる製薬学的組成物。
態様29: ビタミンKアナログがEGFRを活性化する、態様28に記載の製薬学的組成物。
態様30: ビタミンKアナログがビタミンK3である、態様28に記載の製薬学的組成物。
態様31: ビタミンKアナログがビタミンK1である、態様28に記載の製薬学的組成物。
態様32: ビタミンK3の濃度が最低15μg/mlである、態様30に記載の製薬学的組成物。
態様33: ビタミンK3の濃度が75μg/mlないし100μg/mlである、態様30に記載の製薬学的組成物。
態様34: ビタミンK1の濃度が最低450μg/mlである、態様31に記載の製薬学的組成物。
態様35: 局所投与のため処方されている、態様28に記載の製薬学的組成物。
態様36: ビタミンKアナログが徐放製剤に処方されている、態様35に記載の製薬学的組成物。
態様37: 化合物が、上皮増殖因子受容体(EGFR)、Aktおよびシグナル伝達性転写因子3(STAT−3)のいずれか1種を活性化するかどうかを決定することを含んでなり、該化合物によるEGFR、Akt若しくはStat−3の活性化は皮疹を処置しそして/若しくは予防するのに該化合物が有効であることの指標である、抗EGFR療法に二次的な皮疹を処置かつ/若しくは予防するのに有用でありうる化合物の同定方法。
態様38: EGFR、Akt若しくはStat−3の活性化が、リン酸化された形態のEGFR、Akt若しくはStat−3に特異的である抗体を使用して決定される、態様37に記載の方法。
態様39: 化合物がビタミンKアナログである、態様37に記載の方法。
態様40: 化合物が、EGFR、Akt若しくはStat−3の脱リン酸化を阻害する、態様37に記載の方法。
態様41: 化合物がホスファターゼ阻害剤である、態様37に記載の方法。
態様42: 皮膚若しくは粘膜潰瘍を処置するのに有効な量のビタミンKアナログを皮膚若しくは粘膜潰瘍に塗布することを含んでなり、該ビタミンKアナログがEGFRを活性化する、被験者における皮膚若しくは粘膜潰瘍の処置方法。
態様43: 皮膚若しくは粘膜潰瘍が、潰瘍性大腸炎、化学療法誘発性の口内粘膜炎、若しくは放射線療法誘発性の口内粘膜炎である、態様42に記載の方法。
態様44: ビタミンKアナログがビタミンK3である、態様42に記載の方法。
態様45: ビタミンKアナログがビタミンK1である、態様42に記載の方法。
態様46: ビタミンK3が、最低15μg/mlの濃度で皮膚若しくは粘膜潰瘍に塗布される、態様44に記載の方法。
態様47: ビタミンK3が、75μg/mlないし100μg/mlの濃度で皮膚若しくは粘膜潰瘍に塗布される、態様44に記載の方法。
態様48: ビタミンK1が、最低450μg/mlの濃度で皮膚若しくは粘膜潰瘍に塗布される、態様45に記載の方法。
態様49: ホスファターゼ阻害剤を、皮疹を処置するのに有効な量で皮疹に塗布することを含んでなる、抗上皮増殖因子受容体(EGFR)療法を受けている被験者における前記療法に二次的な皮疹の処置方法。
態様50: ホスファターゼ阻害剤がEGFRの脱リン酸化を阻害する、態様49に記載の方法。
態様51: 抗EGFR療法が抗EGFR抗体を用いる処置である、態様49に記載の方法。
態様53: 抗EGFR抗体がセツキシマブである、態様51に記載の方法。
態様54: 抗EGFR療法がEGFRチロシンキナーゼ阻害剤を用いる処置である態様49に記載の方法。
態様54: EGFRチロシンキナーゼ阻害剤がゲフィチニブ若しくはエルロチニブである、態様53に記載の方法。
態様55: ホスファターゼ阻害剤が、局所投与に適する製薬学的製剤に処方されている、態様49に記載の方法。
態様56: ホスファターゼ阻害剤が徐放製剤に処方されている、態様55に記載の方法。
態様57: ホスファターゼ阻害剤を、皮疹を予防するのに有効な量で皮膚に塗布することを含んでなる、抗上皮増殖因子受容体(EGFR)療法を受けている被験者における前記療法に二次的な皮疹の予防方法。
態様58: ホスファターゼ阻害剤が顔若しくは体躯に塗布される、態様57に記載の方法。
態様59: ホスファターゼ阻害剤がEGFRの脱リン酸化を阻害する、態様57に記載の方法。
態様60: 抗EGFR療法が抗EGFR抗体を用いる処置である、態様57に記載の方法。
態様61: 抗EGFR抗体がセツキシマブである、態様60に記載の方法。
態様62: 抗EGFR療法が、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤を用いる処置である、態様57に記載の方法。
態様63: EGFRチロシンキナーゼ阻害剤がゲフィチニブ若しくはエルロチニブである、態様62に記載の方法。
態様64: ビタミンKアナログが、局所投与に適する製薬学的製剤に処方されている、態様57に記載の方法。
態様65: ホスファターゼ阻害剤が徐放製剤に処方されている、態様64に記載の方法。
態様66: 抗上皮増殖因子受容体(EGFR)療法に二次的な皮疹を処置若しくは予防するのに有効な量のホスファターゼ阻害剤を含んでなる製薬学的組成物。
態様67: ホスファターゼ阻害剤がEGFRの脱リン酸化を阻害する、態様66に記載の製薬学的組成物。
態様68: 局所投与のため処方されている態様66に記載の製薬学的組成物。
態様69: ホスファターゼ阻害剤が徐放製剤に処方されている、態様68に記載の製薬学的組成物。
態様70: 皮膚若しくは粘膜潰瘍を処置するのに有効な量のホスファターゼ阻害剤を皮膚若しくは粘膜潰瘍に塗布することを含んでなり、ホスファターゼ阻害剤はEGFRの脱リン酸化を阻害する、被験者における皮膚若しくは粘膜潰瘍の処置方法。
態様71: 皮膚若しくは粘膜潰瘍が、潰瘍性大腸炎、化学療法誘発性の口内粘膜炎、若しくは放射線療法誘発性の口内粘膜炎である、態様70に記載の方法。
Claims (10)
- 有効成分としてビタミンK3を含んでなる抗上皮増殖因子受容体(EGFR)療法を受けている被験者における前記療法に対する二次的な皮疹の治療または予防用の製薬学的製剤であって、前記ビタミンK3が皮膚に投与されるものであり、かつ、前記ビタミンK3が局所投与に適する製剤中に配合されている、製薬学的製剤。
- 抗EGFR療法が抗EGFR抗体を用いる治療である、請求項1に記載の製薬学的製剤。
- 抗EGFR抗体がセツキシマブ(cetuximab)である、請求項2に記載の製薬学的製剤。
- 抗EGFR療法がEGFRチロシンキナーゼ阻害剤を用いる治療である、請求項1に記載の製薬学的製剤。
- EGFRチロシンキナーゼ阻害剤がゲフィチニブ(gefitinib)若しくはエルロチニブ(erlotinib)である、請求項4に記載の製薬学的製剤。
- ビタミンK3が最低15μg/mlの濃度で皮膚に塗布されるためのものである、請求項1〜5のいずれかに記載の製薬学的製剤。
- ビタミンK3が、50μg/mlないし200μg/mlの濃度で皮膚に塗布されるためのものである、請求項6に記載の製薬学的製剤。
- ビタミンK3が、75μg/mlないし100μg/mlの濃度で皮膚に塗布されるためのものである、請求項7に記載の製薬学的製剤。
- ビタミンK3が徐放製剤として配合されている、請求項1〜8のいずれかに記載の製薬学的製剤。
- ビタミンK3が顔若しくは体躯に塗布されるためのものである、請求項1〜9のいずれかに記載の製薬学的製剤。
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