JP2003226639A

JP2003226639A - 神経成長因子活性増強剤としてのビタミンｋ類を含む医薬組成物およびその使用

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Publication number: JP2003226639A
Application number: JP2002022815A
Authority: JP
Inventors: Isamune Kamei; 勇統亀井; Takeshi Goto; 武後藤; Hidenao Fukushima; 秀尚福島; Kengo Kamimura; 謙吾上村
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 2002-01-31
Filing date: 2002-01-31
Publication date: 2003-08-12
Also published as: WO2003063850A1; US20060058398A1

Abstract

(57)【要約】【課題】低分子であり副作用の問題がない、神経成長
因子活性増強作用を有する有効成分を含有する医薬組成
物、および痴呆を伴う疾患の治療のための、その使用の
提供。【解決手段】神経成長因子活性増強作用を示すビタミ
ンＫおよび／またはその誘導体を有効量含む医薬製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、神経成長因子活性
増強作用を示す量のビタミンＫおよび／またはその誘導
体を含む医薬組成物および痴呆を伴う疾患の治療のため
のその使用に関する。

【０００２】

【従来の技術】脳における機能低下は、神経細胞の数の
減少とそのネットワークの消失という２つの観点から捉
えることができる。神経細胞のネットワークは、神経細
胞から伸長した樹状突起が多くの神経細胞の樹状突起、
軸索あるいは細胞体と結合し、シナプスを構築すること
で形成され、記憶、学習、認知をはじめとする様々な情
報処理を可能とする。通常、シナプスは１個の神経細胞
に当たり数万個存在するが、老化したあるいは障害を受
けた神経細胞においては樹状突起の著しい減少が生じ
る。その結果、シナプスの数は減少し、ひいては脳機能
の低下をもたらす。その後、老化したあるいは障害を受
けた細胞は、樹状突起や軸索の萎縮・変性が徐々に進行
し、最終的に死滅する。神経細胞の減少とシナプスネッ
トワークの変化は、老化あるいは疾病の進行とともに確
実に進行していくが、この変化が必ずしも機能の低下を
引き起こすわけではない。例えば、神経細胞のネットワ
ークの一部が破綻したとしても、近傍の残存する神経細
胞は神経突起を伸長させることで新たなシナプスを形成
し、神経脱落により低下した神経回路網の機能をある程
度補償する機能を有することが知られている。

【０００３】現在、先進国における高齢化は益々深刻化
する傾向にあり、我が国においても２１世紀には老人人
口の全人口を占める割合は世界第一位になることが予想
される。このような高齢化に伴う痴呆老人の増加、特に
アルツハイマー型痴呆症は、神経細胞の変性・脱落ある
いは老人斑などの病理学的特徴をもつ進行性致死性の難
病であるため、これまで、アルツハイマー型痴呆症に関
する研究は精力的に行われ、多くの事実が明らかになっ
ている。例えば、老人斑（Masters et al., Proc. Nat
l. Acad. Sci. USA, 82, 4245-4249, 1985; Seuber et
al., Nature, 359, 325-327, 1992）、アルツハイマー
原繊維（Kondo et al., Neuron, 1, 827-834, 1988）な
どの異常構造物の出現、脳内アルミニウムの蓄積（Kawa
hara et al., 公衆衛生研究, 42, 520-525, 1993）並び
に神経栄養因子の欠損（Hefti et al., Ann. Neurol.,
13, 109-110, 1983）などの事実が明らかにされてき
た。しかしながら、現在に至っても明確な病因の解明あ
るいは治療法の確立がなされておらず、その病因の解明
と治療法の確立が急務の課題とされている。

【０００４】さらに、上記したアルツハイマー老年痴呆
症以外に痴呆を伴う疾患として、神経変性疾患に分類さ
れている若年性アルツハイマー痴呆症、ピック病、ハン
チントン舞踏病、パーキンソン病、脊髄小脳変性症、進
行性核上麻痺、難治性てんかんなど、血管障害性疾患に
分類される多発性脳梗塞性痴呆、ビンスワンガー型白質
脳症、慢性硬膜下血腫など、感染性疾患に分類される多
発性硬化症、膠原病など、脳腫瘍性疾患に分類される原
発性脳腫瘍、転移性脳腫瘍、辺縁系脳炎など、精神疾患
に分類される躁うつ病、***病、反応性精神疾患などが
挙げられる。

【０００５】神経栄養因子は、神経細胞の分化および生
存維持のために必要な拡散性の生理活性物質であり（Th
oenen & Edgar, Science, 229, 238-242, 1985）、その
ほとんどは糖タンパク質である。各神経栄養因子は、そ
れぞれの神経細胞の軸索の投射する部位、即ちグリア細
胞や周辺細胞で合成され、軸索末端から逆輸送で細胞体
内へ取り込まれ、様々な薬理作用を示すと考えられてい
る。最初に発見された神経栄養因子は、交感神経、胎児
初期の知覚神経あるいは前脳基底核コリン作動性神経細
胞に作用するNerve Growth Factor（NGF, Thoenen& Bra
de, Physiol. Rev., 60, 1284-1335, 1980）である。NG
Fが発見されて以来、神経栄養因子に関する研究が精力
的に行われ、NGFに非感受性の知覚神経細胞に作用するB
rain Derived Neurotrophic Factor（BDNF; Brade et a
l., EMBO. J., 1, 549-553, 1982）、副交感神経に作用
するCilialy Neurotrophic Factor（CNTF; Watters & H
endy, J. Neurochem., 49, 705-713, 1987）、さらに
は、これらの遺伝子ファミリーに属するNeurotrophin-3
（NT-3; Hohn et al., Nature,344, 339-341, 1990; Ma
isonpierre et al., Science, 247, 1446-1451, 199
0）、Neurotrophin-4（NT-4）およびNeurotrophin-5（N
T-5）（Davies, et al.,J. Neurosci., 13, 4961-4967,
1993）などが新たに発見された。さらに、公知の細胞
成長因子であったFibroblast Growth Factor（FGF; Mor
rison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83, 7537
-7541, 1986）、Epidermal Growth Factor（EGF; Morri
son et al., Science, 238, 72-75, 1987）およびイン
スリン様成長因子（Aizerman & Vellis, Brain. Res. 4
06, 32-42, 1987）も培養下の神経細胞の生存を維持
し、神経栄養因子様の働きをすることも明らかにされて
いる。加えて、これらの糖タンパク質以外にもヨード含
有アミノ酸である甲状腺ホルモンのチロキシン（Hayash
i & Payel, Dev. Brain. Res., 36, 109-120, 1987）や
ステロイドホルモンであるエストラジオール（Arimatsu
& Hatanaka, Dev. Brain. Res., 26, 151-159, 1986）
も神経栄養因子様の作用を示すことも報告されている。
このように、神経細胞の機能維持あるいは生存維持のた
めに、様々な神経栄養因子を必須としていることは疑う
余地のない事実である。

【０００６】Heftiらの神経栄養因子欠乏説によれば（A
nn. Neurol., 36, 109-120, 1987）、神経細胞の生存維
持や分化促進に関与する神経栄養因子の合成能の低下に
より神経細胞の変性・萎縮、神経細胞のアポトーシスあ
るいは壊死による脱落が生じ、アルツハイマー型痴呆症
が発症すると考えられている。このような状況におい
て、特に、神経栄養因子の１つであるNGFは、大脳基底
核マイネルト核の大型コリン作動性神経細胞に作用し、
神経細胞の生存維持および分化促進作用を示すことが実
証され（Whitehouse et al., Science, 215, 1237-123
9, 1982; Bartus et al., Science, 217, 408-417, 198
2; Fibiger et al., TINS, 14, 220-223, 1991）、NGF
の作用とアルツハイマー型痴呆症とに密接な関連がある
ことが示唆された（Barde, Neuron, 2, 1525-1534, 198
9）。事実、NGFをアルツハイマー型痴呆症患者の脳内に
直接投与すると、病状の一時的な回復が認められている
（Olson et al., J. Neural. Transm., 4, 79-95, 199
2）。しかし、NGFは分子量１４００００の高分子糖タン
パク質であるが故に、脳−血液関門を通過できず、血中
あるいは消化管内での吸収効率あるいは安定性などの問
題があり、医薬製剤としてNGFそのものの利用は極めて
困難であると推測される。現在、本疾患を治療する薬剤
の開発が試みられており、中でも、発症時にマイネルト
核を起始核とする大脳皮質投射神経系のアセチルコリン
含量の低下が観察されていることから、アセチルコリン
分解酵素阻害薬が抗痴呆薬として利用されつつある。し
かしながら、神経細胞死を伴う脳機能の低下は不可逆的
なものであるため、アルツハイマー型痴呆症の進行を遅
延させることはある程度可能であっても、症状を改善す
ることは極めて困難であり、前記アセチルコリン分解酵
素阻害薬を用いる方法はあくまでも対処療法であるに過
ぎない。さらに、アセチルコリンは副交感神経系の神経
伝達物質であるため、失神、徐脈、心ブロック、心筋梗
塞などの循環器に関連した副作用をはじめ、消化性潰
瘍、肝障害、肝炎、脳性発作などの重篤な副作用も懸念
される。このような背景の下、NGFの活性を増強し、脳
−血液関門を通過することが可能な分子サイズを有す
る、副作用の少ない低分子化合物の提供が切望されてい
る。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】したがって、本発明の
課題は、低分子であり副作用の問題がない、神経成長因
子活性増強作用を有する有効成分を含有する医薬組成
物、および痴呆を伴う疾患の治療のためのその使用を提
供することにある。なお、本願において神経成長因子活
性増強作用を有する医薬組成物とは、神経突起伸長作
用、脳機能賦活作用、記憶改善作用または抗痴呆作用等
を有する組成物を広義に含むものであり、また、該組成
物を含む製剤については、当然ながら神経突起伸長増強
剤、脳機能賦活剤、記憶改善剤または抗痴呆剤なるもの
を意味するものである。

【０００８】

【課題を解決するための手段】前記副作用の少ない低分
子化合物として、各種人工合成化合物および天然物を探
索した結果、本発明者らは、後者すなわち天然物の例と
して、ドデカトリエノイック酸誘導体に神経成長因子活
性増強作用があることを見出した（WO 01/58437 ）。上
記知見の下、上記課題に鑑み鋭意研究を重ねた結果、本
発明の発明者らは、従来血液凝固作用などを有すること
は知られていたが、神経系に対する作用は知られていな
かったビタミンＫが神経成長因子活性増強作用を有する
ことを見出すとともに、これらを有効成分として含有す
る適切な剤型を有する組成物によって、痴呆を伴う疾患
の治療が可能となることを見出し、本発明を完成するに
至った。

【０００９】すなわち、本発明は、神経成長因子活性増
強作用を示すビタミンＫおよび／またはその誘導体を有
効量含む医薬組成物に関する。また、本発明は、ビタミ
ンＫおよび／またはその誘導体（ビタミンＫ類）が、ビ
タミンＫ１、ビタミンＫ２またはそれらの誘導体から選
択される１種または２種以上であることを特徴とする、
前記医薬組成物に関する。さらに、本発明は、神経成長
因子活性増強作用を示す量のビタミンＫおよび／または
その誘導体の量が、０．００５〜５０重量％であること
を特徴とする、前記医薬組成物に関する。またさらに、
本発明は、痴呆を伴う疾患の治療のための、前記医薬組
成物の使用に関する。そして、本発明は、前記痴呆を伴
う疾患が、アルツハイマー老年痴呆症、若年性アルツハ
イマー痴呆症、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキ
ンソン病、脊髄小脳変性症、進行性核上麻痺、難治性て
んかん、多発性脳梗塞性痴呆、ビンスワンガー型白質脳
症、慢性硬膜下血腫、多発性硬化症、膠原病、原発性脳
腫瘍、転移性脳腫瘍、辺縁系脳炎、躁うつ病、***病、
反応性精神疾患からなる群から選択されるものであるこ
とを特徴とする、前記医薬組成物の使用に関する。

【００１０】本発明の医薬組成物に用いられるビタミン
Ｋ類は、天然物であり、かつ分子量は５００未満と小さ
いため、従来の薬剤に比して副作用は遙かに小さい。前
記ビタミンＫ類を治療目的に用いる場合には、適切な形
態の組成物に処方することも可能である。したがって、
本発明においては、適宜医薬上許容される賦形剤と配合
処方によって、前記ビタミンＫ類を含み、アルツハイマ
ー病などに対する治療効果を有する医薬組成物も提供さ
れる。したがって、本発明の医薬組成物の使用によっ
て、アルツハイマー老年痴呆症以外の痴呆を伴う疾患の
多くの治療を、重篤な副作用を伴うことなく行うことが
可能となる。

【００１１】なお、本発明の医薬組成物に用いる有効成
分であるビタミンＫ類の神経成長因子活性増強作用のメ
カニズムは必ずしも明らかではないが、プロテインキナ
ーゼＡ（ＰＫＡ）を活性化し、続いてＭＡＰＫ（mitoge
n-activated protein kinase）を介するシグナル伝達を
増幅することによるものであると推察される（図４参
照）。

【００１２】

【発明の実施の形態】本発明の医薬組成物において有効
成分として用いられるビタミンＫ類は、神経成長因子活
性増強作用を有するものであれば特に制限はなく、下記
式で表されるビタミンＫ１（フィロキノン）

【化１】およびビタミンＫ２（メナキノン；ｎ＝１〜１３）

【化２】およびビタミンＫ３〜Ｋ７、ならびにこれらのヒドロキ
ノン誘導体とそのエステル、水和物、アルキル化物、酸
化物および還元化合物などの誘導体などが挙げられる。

【００１３】本発明のビタミンＫ類を用いた医薬組成物
は、１種類以上の薬学的に許容される担体と配合して医
薬組成物として使用することができ、公知の製剤形態と
することができる。薬学的に共用され得る担体の例とし
て、充填剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、表面活性剤、滑
沢剤、保湿剤等を挙げることができる。医薬組成物の形
態の代表的な例としては、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、
坐剤、カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、液剤、
注射剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ゲ
ル状クリーム剤、ローション剤、湿布剤、硬膏剤、リニ
メント剤、エアゾール剤、口腔剤、点眼剤、点鼻剤等が
挙げられ、通常全身的あるいは局所的に、経口または非
経口的に安定に投与することができる。

【００１４】例えば、錠剤および顆粒剤等の固形製剤を
処方する場合、賦形剤として、乳糖、白糖、ブドウ糖、
マンニット、ソルビット等の糖類、トウモロコシデンプ
ン、バレイションプン、デキストリン等のデンプン類、
微結晶セルロース、アラビアゴム、デキストリン、プル
ラン、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、メタケイ
酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、リン
酸カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム等が、
崩壊剤としてカルボキシメチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルカルシ
ウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロー
ス、エチルセルロース、カルボキシメチルスターチナト
リウム、クロスカメロースナトリウム等が、結合剤とし
てポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒド
ロキシプロピルセルロース等が、滑沢剤としてタルク、
ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸カルシウム等が、その他としてポリエチルグリコール
類、プロピレングリコール類、色素類を適宜配合するこ
とができる。さらには、必要に応じて、通常のコーティ
ングを施した固形製剤、例えば糖衣固形製剤、ゼラチン
被包腸溶固形製剤、フィルムコーティング固形製剤ある
いは二重固形製剤、多層固形製剤とすることができる。

【００１５】また、丸剤を処方する場合、公知の担体を
使用して、公知の方法により調製することができる。こ
のような担体としては、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カ
カオ脂、硬化植物油、カリオン、タルク等の賦形剤、ラ
ミナランカンテン等の崩壊剤等を適宜配合することがで
きる。

【００１６】また、坐剤を処方する場合、公知の坐剤基
剤を使用して、公知の方法により調製することができ
る。このような坐剤基剤としては、親油性基剤、水溶性
基剤、乳剤性基剤等が挙げられ、適宜選択して用いるこ
とができる。このような坐剤基剤の例としては、カカオ
脂、水素添加ラッカセイ油、水素添加ヤシ油、ポリエチ
レングリコール類、モノレン、ツウレン、プルロニック
等を挙げることができる。さらに、局所麻酔薬、抗ヒス
タミン剤、局所収れん剤、サルファ剤、抗生物質、瘡傷
治療薬、界面活性剤、ビタミン類、生薬エキス、胆汁酸
類、防腐剤、賦形剤、吸収促進剤、アミノ酸等の添加剤
を適宜配合することができる。

【００１７】また、カプセル剤の処方としては硬カプセ
ルおよび軟カプセルに使用する基剤としてゼラチン、グ
リセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、ショ
糖、アラビアゴム等の可塑剤、あるいは色素類または酸
化チタン等の着色料、パラオキシベンゼン安息香酸のメ
チル、エチル、プロピルエステル（パラベン類）等の保
存剤、香料およびその他の賦形剤等を適宜処方すること
により製剤化できる。

【００１８】また、注射剤を処方する場合、公知の希釈
剤等を用いて、公知の方法により調製することができ
る。注射剤は、無菌の液剤、乳剤及び懸濁剤が用いら
れ、血液と等張にすることが好ましい。液剤、乳剤及び
懸濁剤の形態とするために用いる希釈剤としては、例え
ば、水、乳酸水溶液、エチルアルコール、プロピレング
リコール、ポリオキシエチルソルビタン脂肪酸エステル
類等を挙げることができ、その他の添加剤として、等張
性の溶液を調製するに充分な量の塩化ナトリウム、ブド
ウ糖あるいはグリセリン、溶解補助剤、緩衝剤、無痛化
剤の他、着色料、保存料、香料、風味剤、甘味剤等を適
宜処方することにより製剤化できる。

【００１９】また、シロップ剤、乳剤、懸濁剤および液
剤の処方としては可溶化剤または乳化剤として水、エタ
ノール、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリ
コール、プロピレングリコール、モノステアリン酸グリ
セリン、ステアリン酸ポリオキシル、ラウロマクロゴー
ル、ソリビタンオレート、ポリソルベート８０、ショ糖
脂肪酸エステル類等の非イオン活性剤、ステアリルトリ
エタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム等のアニオ
ン活性剤、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム
等のカチオン活性剤または分散剤としては上述の非イオ
ン活性剤、アニオン活性剤およびカチオン活性剤等の界
面活性剤、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリド
ン等のポリビニル系化合物、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセ
ルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体、その他
アラビアゴム、ゼラチン等、粘稠剤としてケイ酸アルミ
ニウムマグネシウム、コロイド性含水ケイ酸アルミニウ
ムマグネシウム、ベントナイト、カリオン、微結晶セル
ロース等、保存剤としてパラベン類、塩化ベンザルコニ
ウム、塩化ベンゼトニウム等、フレーバー剤および甘味
剤としてフルクトース、転化糖、ココア、クエン酸、ア
スコルビン酸、果汁等およびその他の賦形剤等を適宜処
方することにより製剤化できる。

【００２０】また、上述の液剤は通常噴射剤と配合して
エアゾール組成物とすることができる。噴射剤として
は、通常エアゾールに用いられるジメチルエーテル、液
化石油ガス、窒素ガス、亜酸化窒素ガス、炭酸ガス、代
替フロンガス等を挙げることができる。また、噴射剤を
用いないで圧縮空気を用いることもできる。さらには、
これらの混合ガスを用いてもよい。必要に応じて香料や
外用剤に通常配合される成分、例えばl−メントール、
酢酸トコフェロールさらにはヒマシ油、スクワレン等の
植物油や動物油等の油脂を適宜処方することにより製剤
化できる。

【００２１】また、軟膏を処方する場合、公知の軟膏基
剤を用いて、公知の方法により調製することができる。
軟膏基剤としてアジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン
酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、
パルミチン酸エステル、セバシン酸ジエチル、ラウリン
酸ヘキシル、イソオクタン酸セチル等の高級脂肪酸また
はそれらのエステル類、鯨ロウ、ミツロウ、セルシン等
のロウ類、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸
エステル等の界面活性剤、セタノール、ステアリルアル
コール、セトステアリルアルコール等の高級アルコー
ル、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロ
キサン、グリコールメチルポリシロキサン、シリコーン
グリコールコポリマー等のシリコン油、炭酸プロピレ
ン、ジイソプロピルアジペート、クロタミトン、エイゾ
ン、ピロチオデカン等の炭化水素類、グリセリン、プロ
ピレングリコール、ブチレングリコール、ソルビトール
等の保湿剤、かぶれ防止剤およびその他の添加物が挙げ
られ、これらの中からを適宜処方することにより製剤化
できる。

【００２２】また、クリーム剤を処方する場合、公知の
クリーム基剤を用いて、公知の方法により調製すること
ができる。クリーム基剤としてはミリスチン酸エステ
ル、パルミチン酸エステル、セバシン酸ジエチル、ラウ
リン酸ヘキシル、イソオクタン酸セチル等の高級脂肪酸
エステル類、エタノール、イソプロパノール等の低級ア
ルコール類、流動パラフィン、スクワレン等の炭化水素
類、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコー
ル等の多価アルコール類、２−ヘキシルデカノール、セ
タノール、２−オクチルデカノール等の高級アルコール
類、乳化剤としてポリオキシエチレンアルキルエーテル
類、脂肪酸エステル類、ポリエチレングリコール脂肪酸
エステル等、防腐剤としてパラオキシ安息香酸エステル
等、吸収促進剤として炭酸プロピレン、ジエチルセバケ
ート、ジイソプロピルアジペート、クロタミトン、エイ
ゾン、ピロチオデカン等、かぶれ防止剤およびその他の
添加物が挙げられ、これらの中からを適宜処方すること
により製剤化できる。

【００２３】また、ゲル剤を処方する場合、公知のゲル
基剤を用いて、公知の方法により調製することができ
る。ゲル基剤としては、エタノール、イソプロピルアル
コール等の低級アルコール類、水、カルボキシビニル重
合体、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、
カルボキシメチルセルロース、アルギン酸プロピレング
リコールエステル等のゲル化剤、トリエタノールアミ
ン、ジイソプロパノールアミン、水酸化ナトリウム等の
中和剤、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸
ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリ
ン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノステ
アリン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン
ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエ
ーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル等の界面
活性剤、炭酸プロピレン、ジエチルセバケート、ジイソ
プロピルアジペート、クロタミトン、エイゾン、プロピ
レングリコール、ピロチオデカン等の吸収促進剤、かぶ
れ防止剤およびその他の添加物が挙げられ、これらの中
からを適宜処方することにより製剤化できる。

【００２４】また、ゲル状クリーム剤を処方する場合、
上述のクリーム剤にカルボキシビニル重合体、ヒドロキ
シエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、
メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロース等のゲル化剤およびジイソプロパノールア
ミン、トリエタノールアミン、水酸化ナトリウム等の中
和剤を加え、pH値4〜9、好ましくは5〜7に調製すること
により製剤化できる。

【００２５】また、湿布剤を処方する場合、公知の湿布
基剤を用いて、公知の方法により調製することができ
る。増粘剤としてはポリアクリル酸ソーダ、ポリアクリ
ル酸、ポバール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレン
オキサイド、ポリビニルメタアクリレート等の合成水溶
性高分子、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン等の天然
物、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、アルギニン酸、アルギニン酸ナトリウム、アルギニ
ン酸アンモニウム、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム等が挙げられ、尿素、グリセリン、プロピレングリ
コール、ブチレングリコール、ソルビトール等の湿潤
剤、カリオン、酸化亜鉛、タルク、チタン、ペンナイ
ト、エポキシ樹脂類、有機酸（酒石酸、マレイン酸、無
水マレイン酸、コハク酸等の充填剤）カルシウム、マグ
ネシウム、アルミニウム等の充填剤、水、炭酸プロピレ
ン、クロタミトン、ジイソプロピルアジペート等の溶解
補助剤、ロジン、エステルガム、ポリブテン、ポリアク
リル酸エステル等の粘着付与剤、その他塩酸ジフェンヒ
ドラミン、マレイン酸クロラムフェニラミン、グリチル
リチン酸、デキサメタゾン、ベタメタゾン、フルオキノ
ロンアセトニド等のかぶれ防止剤およびサリチル酸、サ
リチル酸メチル、サリチル酸グリコール、l−メントー
ル、カンフル、ノニル酸ワニリルアミド、チモール、ト
ウガラシエキス、ハッカ油、エイゾン、ピロチオデカン
等の添加剤が挙げられ、これらの中からを適宜処方する
ことにより製剤化できる。

【００２６】また、硬膏剤を処方する場合、公知の硬膏
剤用基剤を用いて、公知の方法により調製することがで
きる。硬膏剤用基剤としては、メタアクリル酸エステル
類、アクリロニトリル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニ
ル等のビニルモノマーとの共重合体であるアクリル系組
成物、シリコーン樹脂、ポリイソプレンゴム、ポリイソ
ブチレンゴム、天然ゴム、アクリルゴム、スチレン−ブ
タジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−イソ
プレン−スチレンブロック共重合体等の高分子基剤、ア
ーモンド油、オリーブ油、ツバキ油、バーシック油、オ
レイン油、流動パラフィン、ポリブデン等の油脂または
高級脂肪酸、ロジン、ロジン変成マレイン酸、水添ロジ
ンエステル等の付着付与剤、かぶれ防止剤、およびDl-
カンフル、l−メントール、チモール、ノニル酸ワニリ
ルアミド、トウガラシチンキ、ハッカ油、クロタミト
ン、ペパーミントオイル、エイゾン、ピロチオデカン等
の添加物が挙げられ、これらの中からを適宜処方するこ
とにより製剤化できる。

【００２７】また、リニメント剤を処方する場合、公知
のリニメント剤基剤を用いて、公知の方法により調製す
ることができる。リニメント剤基剤としては、エタノー
ル、プロパノール、イソプロパノール、ポリエチレング
リコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール
等のアルコール類、アジピン酸、セバシン酸、ミリスチ
ル酸の各エステル等の脂肪酸エステル、ポリオキシエチ
レンアルキルエーテル等の界面活性剤、中和剤、メチル
セルロース、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプ
ロピルセルロース等の粘性付与剤、かぶれ防止剤、また
はサリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコー
ル、l−メントール、カンフル、ハッカ油、トウガラシ
エキス、ノニル酸ワニリルアミド、チモール、クロタミ
トン、エイゾン、炭酸プロピレン、ジイソプロピルアジ
ペート、ピロチオデカン等の添加物が挙げられ、これら
の中からを適宜処方することにより製剤化できる。

【００２８】本発明による医薬組成物を使用する場合、
より詳細にはビタミンＫ類の投与量としては、患者の性
別、体重、年齢、具体的な症状によって異なるが、通常
０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇを１日１回または２回以上
に分けて投与できる。組成物中のビタミンＫ類の含量
は、５〜１０００ｍｇである。組成物全体における割合
としては０．００５〜５０重量％であり、好ましくは
０．０１〜４０重量％であり、特に好ましくは０．１〜
２５重量％である。当該構成を採ることによって、本発
明の医薬組成物は、NGFの活性および神経突起伸長を増
強するため、アルツハイマー病などの疾患の治療剤とし
て使用することができる。

【００２９】

【実施例】以下、実施例により本発明を詳細に説明する
が、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。

【００３０】〔実施例１〕ビタミンＫ類の神経成長因子
活性増強作用およびその作用メカニズムを示す実験（１）実験方法ａ）神経突起伸長バイオアッセイ細胞（ＰＣＤ１２細胞）を収集し、コラーゲン被覆組織
培養シャーレの完全培地に１．３×１０^４cells/cm^２の
密度で接種した。２４時間後に、ＮＧＦ（０〜５０ｎｇ
／ｍｌ）および１００μｇ／ｍｌ（ＰＣＤ１２細胞に毒
性が観察されない最高濃度）のビタミンＫ１またはビタ
ミンＫ２（ｎ＝４）を細胞に添加した。ビタミンＫ１ま
たはビタミンＫ２はメタノールに溶解し、ＰＣＤ１２細
胞に影響がないことが明らかになっている、培地に対し
て１％ｖ／ｖ未満の濃度で細胞に添加した。４８時間イ
ンキュベーションした後、神経突起を有する細胞の割合
を、位相差顕微鏡を用い、×２００の倍率にて調査し
た。各細胞体の直径の２倍より長く伸長しているものを
神経突起としてカウントした。データ中の各測定値は、
２反復の実験における任意の６区の調査から計算した平
均値であり、少なくとも１００セル／区をカウントして
計算した。ｂ）各種阻害剤の影響ビタミンＫ類の作用メカニズムを調べるために、ＭＡＰ
Ｋキナーゼ阻害剤（ＰＤ９８０５９）、プロテインキナ
ーゼＡ（ＰＫＡ）阻害剤およびプロテインキナーゼＣ
（ＰＫＣ）阻害剤（ケレリスリンクロライド）の、ＰＣ
Ｄ１２細胞におけるビタミンＫ類の神経突起伸長増強作
用に対する影響を調べた。ＮＧＦまたはビタミンＫ化合
物を処理する前に、細胞を阻害剤存在下または非存在下
において１時間のプレインキュベーションを行った。４
８時間のインキュベーションの後、神経突起を有する細
胞の割合を調査した。

【００３１】（２）結果図１に示すように、ＮＧＦ低用量存在下（０〜５０ｎｇ
／ｍｌ）においてビタミンＫ１またはビタミンＫ２を１
００μｇ／ｍｌで添加した結果、ＰＣＤ１２細胞におい
て神経突起伸長増強作用が確認された。すなわち、ビタ
ミンＫ類(１００μｇ／ｍｌ)添加により、ＮＧＦ１０ｎ
ｇ／ｍｌを添加したネガティブコントロール群と比較し
て、ビタミンＫ１で約１．８倍、Ｋ２で約２．４倍の神
経突起伸長増強作用を示した。その結果、ＮＧＦの濃度
と神経突起を有する細胞の割合との濃度反応曲線は、左
側にシフトした。

【００３２】また、ビタミンＫ類によって、ＮＧＦ（１
０ｎｇ／ｍｌ）によるＰＣＤ１２細胞に対する神経突起
伸長作用は、濃度依存的に増強された（図２）。各種処
理によるＰＣＤ１２細胞の形態変化を図３に示す。ビタ
ミンＫ１またはビタミンＫ２（１００μｇ／ｍｌ）をＮ
ＧＦ（１０ｎｇ／ｍｌ）とともに処理すると、ＮＧＦ単
用コントロールに比して、神経突起を有する細胞の数が
顕著に増加している。以上の結果から、ビタミンＫ類が
神経成長因子活性増強作用を有することが明らかになっ
た。

【００３３】ビタミンＫ類の作用メカニズムを調べる実
験の結果は図４に示した。ビタミンＫ類によって増強さ
れたＰＣＤ１２細胞における神経突起の伸長は、５ｎＭ
のＰＫＡによって有意に阻害された。また、ＭＡＰＫキ
ナーゼの特異的阻害剤である１０μＭのＰＤ９８０５９
によって細胞を前処理すると、ビタミンＫ類の増強作用
はほぼ完全に阻害された。これに対して、ＰＫＣ阻害剤
であるケレリスリンクロライドを処理した細胞において
は、神経突起伸長に対する有意な阻害は観察されなかっ
た。上記の結果から、ビタミンＫ類の神経突起伸長増強
作用は、プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）を活性化し、
続いてＭＡＰＫ（mitogen-activated protein kinase）
を介するシグナル伝達を増幅することによるものである
推察された。

【００３４】次に、本発明のビタミンＫ類、より詳細に
はビタミンＫ１またはビタミンＫ２（ｎ＝４）を用いて
調製する製剤の処方例について述べる。尚、この製剤処
方例は一例に過ぎず、公知の方法に準じて各種の製剤処
方となすことができる。〔実施例２〕製剤処方１次の配合処方でもって水性の注射剤が調製される。ビタミンＫ１またはＫ２１．０ｇベンジルアルコール２．０ｇニコチンアミド３．０ｇプロピレングリコール４０．０ｇ蒸留水１００ｍｌ

【００３５】〔実施例３〕製剤処方２次の配合処方でもって脂肪乳剤の注射剤が調製される。ビタミンＫ１またはＫ２１．０ｇ日局大豆油２１．０ｇ精製大豆リン脂質２．５ｇグリセリン５．０ｇ蒸留水１７５ｍｌ

【００３６】〔実施例４〕製剤処方３次の配合処方でもって錠剤が調製される（全体量１００
重量％）。ビタミンＫ１またはＫ２２５．０重量％フマル酸１０．０重量％リン酸水素カルシウム４５．０重量％乳糖２４．０重量％タルク１．０重量％この錠剤は、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン
Ｋ３０、タルクおよびエチルアルコールからなるコーテ
ィング液を常法に従ってスプレーコーティングを施して
徐放型錠剤を調製した。

【００３７】〔実施例５〕製剤処方４次の配合処方でもって坐剤が調製される（全体量１００
重量％）。ビタミンＫ１またはＫ２５．０重量％ポリエチレングリコール６．０重量％さらしミツロウ１０．０重量％ソルビタンセスキオレエート４．４９重量％中鎖脂肪酸トリグリセリド７４．５重量％ジブチルヒドロキシトルエン０．０１重量％

【００３８】〔実施例６〕製剤処方５次の配合処方でもって軟膏剤が調製される（全体量１０
０重量％）。ビタミンＫ１またはＫ２５．０重量％プロピレングリコール６．５重量％ミリスチン酸イソプロピル５．５重量％白色ワセリン８３．０重量％

【００３９】〔実施例７〕製剤処方６次の配合処方でもってリニメント剤が調製される（全体
量１００重量％）。ビタミンＫ１またはＫ２３．０重量％エタノール３８．０重量％２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン０．５重量％プロピレングリコール１３．０重量％メチルセルロース０．８重量％セバシン酸エチル３．０重量％精製水適量水酸化ナトリウム０．０７重量％

【００４０】〔実施例８〕製剤処方７次の配合処方でもってゲル剤が調製される（全体量１０
０重量％）。ビタミンＫ１またはＫ２３．０重量％ジイソプロピルアジペート３．０重量％エタノール３８．５重量％カルボキシビニルポリマー２．０重量％精製水適量ヒドロキシプロピルセルロース２．０重量％プロピレングリコール１７．０重量％ジイソプロパノールアミン２．５重量％

【００４１】〔実施例９〕製剤処方８次の配合処方でもってゲル状クリーム剤が調製される
（全体量１００重量％）。ビタミンＫ１またはＫ２３．０重量％イソプロピルミリステート１１．０重量％エタノール６．０重量％カルボキシビニルポリマー１．５重量％精製水適量ポリオキシエチレン（５５）モノステアレート１．０重量％ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド４．０重量％

【００４２】〔実施例１０〕製剤処方９次の配合処方でもってクリーム剤が調製される（全体量
１００重量％）。ビタミンＫ１またはＫ２５．０重量％セチルアルコール１２．０重量％ステアリルアルコール２．５重量％グリセロールモノステアレート６．０重量％１，３−ブチレングリコール１３．０重量％精製水適量

【００４３】〔実施例１１〕製剤処方１０次の配合処方でもって湿布剤が調製される（全体量１０
０重量％）。ビタミンＫ１またはＫ２３．０重量％ゼラチン６．０重量％ケイ酸アルミニウム１１．０重量％ポリビニルアルコール４．５重量％精製水適量グリセリン２８．０重量％カルボキシメチルセルロース３．０重量％

【００４４】〔実施例１２〕製剤処方１１次の配合処方でもって硬膏剤が調製される（全体量１０
０重量％）。ビタミンＫ１またはＫ２３．０重量％スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（カリフレックスＴＲ１１０７、シェル化学社製）２４．５重量％流動パラフィン４３．５重量％水添ロジンエステル２９．０重量％

【００４５】〔実施例１３〕製剤処方１２次の配合処方でもって点鼻剤が調製される。ビタミンＫ１またはＫ２１０ｍｇプロピレングリコール２０ｍｇ蒸留水適量（全量を１００ｍｌとする）

【００４６】

【発明の効果】本発明によれば、ビタミンＫ類を有効成
分として含む医薬組成物の使用によって、アルツハイマ
ー老年痴呆症以外の痴呆を伴う疾患の多くの治療を、重
篤な副作用を伴うことなく行うことが可能となる。

【図面の簡単な説明】

【図１】ＮＧＦ低用量存在下におけるビタミンＫ１お
よびＫ２のＮＧＦ活性増強作用をグラフによって示した
図である。

【図２】異なる量のビタミンＫ１およびＫ２によるＮ
ＧＦ活性増強作用を、グラフによって示した図である。

【図３】ビタミンＫ１およびＫ２による神経突起伸長
の様子を示した写真図である。

【図４】ＰＫＡ阻害剤、ＰＤ９８０５９またはケレリ
スリンクロライド存在下におけるビタミンＫ１およびＫ
２の活性を、グラフによって示した図である

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 25/16 Ａ６１Ｐ 25/16 25/18 25/18 25/24 25/24 25/28 25/28 35/00 35/00 37/02 37/02 (72)発明者福島秀尚茨城県つくば市観音台１丁目25番11号久光製薬株式会社筑波研究所内 (72)発明者上村謙吾茨城県つくば市観音台１丁目25番11号久光製薬株式会社筑波研究所内Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 CB28 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA06 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZB26

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】神経成長因子活性増強作用を示すビタミ
ンＫおよび／またはその誘導体を有効量含む医薬組成
物。
【請求項２】ビタミンＫおよび／またはその誘導体
が、ビタミンＫ１、ビタミンＫ２またはそれらの誘導体
から選択される１種または２種以上であることを特徴と
する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】神経成長因子活性増強作用を示す量のビ
タミンＫおよび／またはその誘導体の量が、０．０５〜
５０重量％であることを特徴とする、請求項１または２
に記載の医薬組成物。
【請求項４】痴呆を伴う疾患の治療のための、請求項
１〜３のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
【請求項５】痴呆を伴う疾患が、アルツハイマー老年
痴呆症、若年性アルツハイマー痴呆症、ピック病、ハン
チントン舞踏病、パーキンソン病、脊髄小脳変性症、進
行性核上麻痺、難治性てんかん、多発性脳梗塞性痴呆、
ビンスワンガー型白質脳症、慢性硬膜下血腫、多発性硬
化症、膠原病、原発性脳腫瘍、転移性脳腫瘍、辺縁系脳
炎、躁うつ病、***病、反応性精神疾患からなる群から
選択されるものであることを特徴とする、請求項４に記
載の使用。