KR20200086326A - 피부 병변의 치료 조성물 및 방법 - Google Patents
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Abstract
TSLP 유도체, 세포독성제, 및 NSAID 제제를 포함하는 진피 용도를 위한 국소 조성물 그리고 전암성 및 암성 피부 병변의 치료를 위한 이들의 사용 방법은 개시된다.
Description
1. 기술 분야
본 발명은 진피 용도를 위한 약제학적 조성물 그리고 피부 병태를 그러한 조성물로 치료하는 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 구현예는 전암성 및 암성 피부 병변의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물 및 치료 방법은 흉선 기질 림포포이에틴 ("TSLP") 유도체, 세포독성제, 및 비-스테로이드성 항-염증성 ("NSAID") 제제를 포함한다. 본 발명의 예시적 구현예는 칼시포트리엔, 5-플루오로우라실 ("5-FU"), 및 디클로페낙을 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다. 본 발명의 특정 구현예는 인간 환자에 있어서 전암성 및 암성 피부 병변의 국소적으로 치료 방법을 포함한다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 특정 방법은 광선각화증, 기저 세포 암종, 및/또는 편평 세포 암종을 앓고 있는 인간에게 칼시포트리엔, 5-FU, 및 디클로페낙의 조합을 포함하는 조성물의 국소적으로 투여를 포함한다. 극적인 및 예기치 못한 결과는 전암성 및 암성 피부 병변을 앓고 있는 인간에서 관측되었다.
2. 배경 기술
피부 암은 암의 가장 우세한 형태들 중 하나이다. (기저 세포 암 또는 BCC로 알려진) 기저 세포 암종 및 (편평 세포 암 또는 SCC로 알려진) 편평 세포 암종은 비-흑색종 피부 암으로서 알려지는 피부 암의 2개의 유형이다. 비-흑색종 피부 암은, 미국에서 년간 2백만 이상의 신규한 사례를 차지하는, 피부 암의 가장 흔한 유형이다. 참고, 예를 들면, Kim, R.H. and Armstrong, A.W. Nonmelanoma skin cancer. Dermatol. Clin. 2012, 30(1): 125-139. BCC 및 SCC는 (표피에 제한된) 표층 또는 진피에 침투하는 것일 수 있다.
비-흑색종 피부 암의 많은 전암성 단계 및 초기 단계가 있다. 전암성 피부 병변은 피부 암으로 잠재적으로 발달할 수 있는, 그러나 아직 암성은 아닌 피부 병변이다. 흔한 전암성 피부 병변은 광선각화증 ("AK")이다. AK는 태양광에 장기간 노출에 의해 야기되고, 그냥 내버려두면, SCC의 발달로 이어질 수 있다.
SCC의 일 예는, 보웬병으로서도 알려진, 편평 세포 상피내 암종이다. SCC의 초기 단계이다. 일반적으로 60년 넘게 남성 및 여성 환자에서 발생한다. 상피내 SCC는 만성 태양 노출에 의해 종종 야기된다.
비-흑색종 피부 암의 치료는 사람의 나이, 암의 위치, 및 암의 특이적 유형을 포함하는 다양한 인자에 좌우된다. 치료는 통상적으로 외과적 제거를 포함하지만 비-외과적 옵션, 예컨대 방사선 요법 또는 국소 치료를 또한 포함할 수 있다. 국소 치료의 용도는 전암성 피부 병변, 예컨대 AK로 종종 제한된다.
많은 현행 국소 치료 레지멘은 DNA의 합성을 억제하는, 그것에 의해 종양 성장을 방해하는 세포독성제를 이용한다. 하나의 그러한 세포독성제는 5-플루오로우라실 ("5-FU")이다. 5-FU는, DNA 복제에 필요한 뉴클레오사이드인, 피리미딘 티미딘의 합성에서 관여된 효소인, 타이미딜레이트 신타제 ("TS")의 억제제로서 주로 작용한다. 이미퀴모드는, 면역계의 활성화를 야기시키는, 또 다른 통상적으로 사용된 국소 비-스테로이드성 치료이다. 디클로페낙 및 칼시포트리올을 이용한 국소 치료는 AK용 치료로 보고되어 왔다. 예를 들면, 문헌[Rivers, J.K. 등. Topical treatment of actinic keratoses with 3.0% diclofenac in 2.5% hyaluronan gel. Br J Dermatol. 2002, 146(1): 94-100; Seckin, D. 등. Can topical calcipotriol be a treatment alternative in actinic keratoses? A preliminary report. J Drugs Dermatol. 2009, 8(5): 451-4] 참고.
일부 국소 치료가 실재하여도, 오랜 치료 기간 및 심한 부작용은 현행 국소 AK, SCC, 및 BCC 치료의 효능을 제한하였다. 그러므로, 더 빠르게 작용하거나 부작용이 덜한 개선된 항-피부 세포 암종 의약품이 이 분야에서 여전히 필요하다. 국소 제형에서 NSAID의 포함은 부작용을 제거 또는 감소하면서 국소 치료 이점의 달성 가능성을 제공한다.
본 발명은 진피 용도를 위한 조성물에 관한 것이다. 제 1 구현예에 따르면, 본 발명은 적어도 하나의 TLSP-유도체를 포함하는 제 1 성분, 적어도 하나의 세포독성제를 포함하는 제 2 성분, 적어도 하나의 NSAID를 포함하는 제 3 성분, 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 국소 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 제 1 성분은 비타민 D 또는 비타민 D 유사체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 다형체, 또는 용매화물을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 제 1 성분은 칼시포트리엔 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 다형체, 또는 용매화물을 포함한다. 일부 구현예에서, 제 2 성분은 5-플루오로우라실 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 다형체, 또는 용매화물을 포함한다. 일부 구현예에서, 제 3 성분은 디클로페낙 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 다형체, 또는 용매화물을 포함한다. 일부 구현예에서, 제 1 성분은 조성물의 약 0.002% 내지 약 0.005%를 포함한다.
일부 구현예에서, 제 2 성분은 조성물의 약 1% 내지 약 5%를 포함한다. 일부 구현예에서, 제 3 성분은 조성물의 약 1% 내지 약 5%를 포함한다.
제 2 구현예에 따르면, 본 발명은 약 1% 내지 약 2.5% 5-플루오로우라실; 약 0.005% 칼시포트리엔; 약 3% 디클로페낙 나트륨; 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 국소 조성물에 관한 것이다.
더욱 구체적으로, 본 발명의 구현예는 전암성 또는 암성 피부 병변, 예컨대 AK, BCC, 및 SCC의 치료를 위한 국소 조성물을 포함한다. SCC는, 비제한적으로, 상피내 SCC (보웬병)을 포함한다. BCC 및 SCC는 또한, 비제한적으로, 표층 BCC 및 SCC를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 국소 조성물은 전암성 및 암성 피부 병변의 치료를 위하여 비타민 D 또는 비타민 D 유사체, 5-플루오로우라실, 및 디클로페낙 나트륨을 포함한다. 더욱 바람직한 구현예에서, 국소 약제학적 조성물은 전암성 및 암성 피부 병변 예컨대 AK, BCC, 및 SCC의 치료를 위하여 칼시포트리엔, 5-플루오로우라실, 및 디클로페낙을 포함한다. 가장 바람직한 구현예에서, 국소 약제학적 조성물은 전암성 및 암성 피부 병변 예컨대 AK, BCC, 및 SCC의 치료를 위하여 약 0.005% 칼시포트리엔, 약 1% 내지 약 2.5% 5-플루오로우라실, 및 약 3% 디클로페낙 나트륨을 포함한다.
도 1a는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 전 결절성 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 1b는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 동안 결절성 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 1c는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 후 결절성 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 1d는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 후 결절성 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 2a는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 전 결절성 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 2b는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 후 결절성 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 3a는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 전 얼굴에서 상피내 SCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 3b는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 후 얼굴에서 상피내 SCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 4a는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 전 결절성 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 4b는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 후 결절성 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 5a는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 전 얼굴에서 SCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 5b는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 후 얼굴에서 SCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 6a는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 전 얼굴에서 상피내 SCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 6b는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 후 얼굴에서 상피내 SCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 7a는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 동안 표층 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 7b는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 후 표층 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 8a는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 전 얼굴에서 상피내 SCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 8b는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 동안 얼굴에서 상피내 SCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 8c는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 후 얼굴에서 상피내 SCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 9a는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 전 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 9b는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 전 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 9c는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 후 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 9d는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 후 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 10a는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 전 상피내 SCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 10b는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 동안 상피내 SCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 10c는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 후 상피내 SCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 10d는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 후 상피내 SCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 11a는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 전 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 11b는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 후 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 12a는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 전 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 12b는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 후 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 13a는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 전 정강이에서 SCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 13b는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 후 정강이에서 SCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 14a는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 전 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 14b는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 후 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 15a는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 전 SCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 15b는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 후 SCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 16a는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 전 SCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 16b는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 후 SCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 17a는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 전 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 17b는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 후 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 18a는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 전 팔에서 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 18b는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 후 팔에서 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 19a는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 전 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 19b는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 후 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 20a는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 전 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 20b는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 후 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 21a는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 전 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 21b는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 후 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 22a는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 전 팔에서 SCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 22b는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 후 팔에서 SCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 23a는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 전 정강이에서 SCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 23b는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 후 정강이에서 SCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 24a는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 전 종아리에서 SCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 24b는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 후 종아리에서 SCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 25a는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 전 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 25b는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 후 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 1b는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 동안 결절성 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 1c는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 후 결절성 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 1d는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 후 결절성 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 2a는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 전 결절성 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 2b는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 후 결절성 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 3a는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 전 얼굴에서 상피내 SCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 3b는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 후 얼굴에서 상피내 SCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 4a는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 전 결절성 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 4b는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 후 결절성 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 5a는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 전 얼굴에서 SCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 5b는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 후 얼굴에서 SCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 6a는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 전 얼굴에서 상피내 SCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 6b는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 후 얼굴에서 상피내 SCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 7a는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 동안 표층 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 7b는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 후 표층 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 8a는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 전 얼굴에서 상피내 SCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 8b는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 동안 얼굴에서 상피내 SCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 8c는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 후 얼굴에서 상피내 SCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 9a는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 전 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 9b는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 전 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 9c는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 후 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 9d는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 후 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 10a는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 전 상피내 SCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 10b는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 동안 상피내 SCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 10c는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 후 상피내 SCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 10d는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 후 상피내 SCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 11a는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 전 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 11b는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 후 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 12a는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 전 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 12b는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 후 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 13a는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 전 정강이에서 SCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 13b는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 후 정강이에서 SCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 14a는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 전 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 14b는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 후 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 15a는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 전 SCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 15b는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 후 SCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 16a는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 전 SCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 16b는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 후 SCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 17a는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 전 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 17b는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 후 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 18a는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 전 팔에서 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 18b는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 후 팔에서 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 19a는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 전 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 19b는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 후 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 20a는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 전 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 20b는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 후 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 21a는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 전 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 21b는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 후 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 22a는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 전 팔에서 SCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 22b는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 후 팔에서 SCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 23a는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 전 정강이에서 SCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 23b는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 후 정강이에서 SCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 24a는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 전 종아리에서 SCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 24b는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 후 종아리에서 SCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 25a는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 전 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
도 25b는 본 발명의 특정 구현예에 따른 치료 후 BCC 병변을 가진 환자의 사진이다.
현재 바람직한 예시적 구현예의 상세한 설명
본 발명의 바람직한 구현예는 아래 본원에서 기재될 것이다. 하기 설명에서, 널리-알려진 제형 또는 방법은 이들이 불필요한 세부사항으로 본 발명을 불명료하게 할 것이기 때문에 상세히 기재되지 않는다.
달리 나타내지 않는 한, 백분율로서 제시된 모든 성분 양은 중량 %의 단위이다. 이들 조성물에서 활성 성분은 허용가능한 염, 다형체, 또는 용매화물의 형태로 제공될 수 있다. 이들 조성물에서 활성 성분은 또한 허용가능한 전구약물의 형태로 제공될 수 있다.
제 1 구현예에서, 조성물은 적어도 하나의 TSLP-유도체를 포함하는 제 1 성분, 적어도 하나의 세포독성제를 포함하는 제 2 성분, 적어도 하나의 NSAID 제제를 포함하는 제 3 성분, 및 하나 이상의 부형제를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 흉선 기질 림포포이에틴 (TSLP)를 유도할 수 있는 제 1 성분, 즉 TSLP-유도체를 포함한다. 바람직한 TSLP-유도체는 비타민 D 또는 비타민 D 유사체를 포함할 수 있다. 특히 바람직한 TSLP-유도체는 세오칼시톨; 칼시포트리엔; 칼시트리올; 타칼시톨, 막사칼시톨; 파리칼시톨; 팔레칼시트리올; 1α, 24S-디히드록시-비타민 D2; 및 1(S),3(R)-디히드록시-20(R)-[((3-(2-히드록시-2-프로필)-페닐)-메톡시)-메틸]-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 그들의 염 또는 전구약물, 뿐만 아니라 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물이다. 더욱더 바람직한 TSLP-유도체는 칼시포트리엔, 칼시트리올, 타칼시톨, 막사칼시톨, 및 1(S),3(R)-디히드록시-20(R)-[((3(2-히드록시-2-프로필)-페닐)-메톡시)-메틸]-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔 뿐만 아니라 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 비타민 D 유사체이다.
일부 구현예에서, 후자의 치료 효과가 피부 질환, 예컨대 피부 병변의 치료에 덜 선택적일 수 있음에 따라 합성 비타민 D 유사체는 자연 발생 비타민 D 또는 비타민 D 유사체보다 더욱 바람직하다. 바람직한 구현예에서, 비타민 D 유사체는 칼시트리올의 합성 유도체인, 칼시포트리엔이다. 칼시포트리엔, 및 다른 TSLP-유도체는 공급원 예컨대 Medisca®로부터 상업적으로 이용가능하다.
TSLP-유도체의 투약량은 치료받아야 되는 질환 또는 장애 및/또는 치료받아야 되는 대상체의 연령 및 병태에 따라 다양할 수 있다. 본 발명의 일부 구현예에서 제 1 성분은 조성물의 약 0.001% 내지 약 20%, 약 0.001% 내지 약 10%, 약 0.001% 내지 약 1%, 약 0.001% 내지 약 0.1% 또는, 더욱 바람직하게는, 약 0.001% 내지 약 0.01%를 포함한다. 특정 구현예에서, TSLP-유도체는 비타민 D 유사체이다. 비타민 D 유사체의 투약량은 치료받아야 되는 질환 또는 장애 및/또는 치료받아야 되는 대상체의 연령 및 병태에 따라 다양할 수 있다. 특정 구현예에서, 조성물에서 비타민 D 유사체의 농도는 약 0.001% 내지 약 0.1% 또는, 더욱 바람직하게는, 약 0.001% 내지 약 0.01%일 수 있다. 바람직한 구현예에서, 비타민 D 유사체는 조성물에서 칼시포트리엔의 농도가 바람직하게는 약 0.005%인 칼시포트리엔이다.
일부 구현예에서, 조성물은 세포독성제인 제 2 성분을 포함한다. 세포독성제는 알킬화 제제, 항대사물질, 항-종양 항생제, 항세포골격 제제, 토포이소머라제 억제제, 항-호르몬 제제, 표적화된 치료 제제, 혈관신생 억제제, 성장 억제성 폴리펩타이드, 광역학적 치료 제제, 항신생물성 제제, 또는 이들의 조합일 수 있다. 특정 구현예에서, 세포독성제는 항대사물질이다. 적합한 항대사물질은, 비제한적으로, 아미노프테린, 안시타빈, 아자시티딘, 8-아자구아닌, 6-아자우리딘, 카페시타빈, 카모푸르 (1-헥실카보모일-5-플루오로우라실), 클라드리빈, 클로파라빈, 사이타라빈 (시토신 아라비노시드 (Ara-C)), 데시타빈, 데노프테린, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘, 플루다라빈, 5-플루오로우라실, 젬시타빈, 하이드록시우레아 (하이드록시카바마이드), 류코보린 (폴린산), 6-머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 나폭시딘, 넬라라빈, 오블리메르센, 페메트렉세드, 프테로프테린, 랄티트렉세드, 테고푸르, 티아조퓨린, 티아미프린, 티오구아닌 (티오구아닌), 및 트리메트렉세이트를 포함할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 항대사물질은 5-FU이다. 5FU, 및 다른 세포독성제는 공급원 예컨대 Medisca®로부터 상업적으로 이용가능하다.
세포독성제의 투약량은 치료받아야 되는 질환 또는 장애 및/또는 치료받아야 되는 대상체의 연령 및 병태에 따라 다양할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 특정 구현예에서 세포독성제의 농도는 약 0.01% 내지 약 25%, 또는 약 0.1% 내지 약 10% 또는, 더욱 바람직하게는, 약 0.5% 내지 약 5%일 수 있다. 특정 구현예에서, 조성물에서 세포독성제의 농도는 약 2.5%이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 조성물에서 세포독성제의 농도는 약 5%이다. 특정 구현예에서, 세포독성제는 조성물에서 5-FU의 농도가 약 0.1% 내지 약 10% 또는, 더욱 바람직하게는, 약 0.5% 내지 약 5%일 수 있는 5-FU이다. 바람직한 구현예에서, 조성물에서 5-FU의 농도는 약 2.5%이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 조성물에서 5-FU의 농도는 약 1%이다.
일부 구현예에서, 조성물은, 바람직하게는 비스테로이드성 항-염증성 약물 (NSAID)인, 제 3 성분을 포함한다. 적합한 NSAID는, 비제한적으로, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 인도메타신, 페노프로펜, 플루르바이프로펜, 및 디클로페낙을 포함할 수 있다. 바람직한 구현예에서, NSAID는 디클로페낙 나트륨이다. 디클로페낙 나트륨, 및 다른 NSAID는 공급원 예컨대 Medisca®로부터 상업적으로 이용가능하다.
국소 NSAID의 투약량은 치료받아야 되는 질환 또는 장애 뿐만 아니라 치료받아야 되는 대상체의 연령 및 병태에 따라 다양할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 특정 구현예에서 NSAID의 농도는 약 0.1% 내지 약 10%, 또는 약 1% 내지 약 5%일 수 있다. 특정 구현예에서, NSAID는 조성물에서 디클로페낙의 농도가 바람직하게는 약 0.1% 내지 약 10% 또는, 더욱 바람직하게는, 약 1% 내지 약 5%일 수 있는 디클로페낙이다. 특히 바람직한 구현예에서, 디클로페낙의 농도는 약 3%이다.
또 다른 구현예는, 연고, 크림, 로션, 두피 로션, 현탁액, 분말, 용액, 페이스트, 스프레이, 에어로졸, 오일, 수중유 에멀션, 도찰제 또는 다른 확산성 액체 또는 반 액체 제제로서 제형화될 수 있는, 국소 투여용 조성물을 포함한다. 국소 투여는 또한 경피 투여 예컨대 경피 패치 또는 이온침투요법 디바이스의 사용을 포함할 수 있다. 본 발명에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 사용하여 임의의 종래의 방식으로 제형화될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체, 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 연방 또는 주 정부의 관리 기관에 의해 승인된 또는 포유동물에서, 및 더 상세하게는 인간에서 사용하기 위하여 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인식된 약전에서 열거된 것을 의미한다.
추가 바람직한 구현예에서 본 발명은 진피 용도를 위한 조성물을 제공하고, 상기 조성물은 하기를 포함한다:
적어도 하나의 TSLP-유도체로 이루어지는 제 1 성분;
적어도 하나의 세포독성제로 이루어지는 제 2 성분;
적어도 하나의 NSAID로 이루어지는 제 3 성분; 및
하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체.
본 발명의 특히 바람직한 구현예는 하기를 포함하는 진피 용도를 위한 수중유 에멀션이다:
칼시포트리엔 (약 0.005%)
5-플루오로우라실 (약 1 또는 약 2.5%)
디클로페낙 나트륨 (약 3%)
이소프로필 미리스테이트 (약 12 내지 약 17%)
세틸 알코올 (약 1 내지 약 3%)
세테아릴 알코올 (약 1 내지 약 3%)
폴리소르베이트 60 (약 1 내지 약 4%)
글리세릴 스테아레이트 (약 1 내지 약 4%)
PEG 100 스테아레이트 (약 1 내지 약 4%)
프로필렌 글리콜 (약 8 내지 약 12%)
히드록시메틸 아미노메탄 (약 2 내지 약 4%)
히드록시메틸 아미노메탄 HCL (약 1 내지 약 2%)
벤질 알코올 (약 1 내지 약 3%)
정제수
본 출원인은 TSLP-유도체, 세포독성제, 및 NSAID를 포함하는 약제학적 조성물의 국소 투여가 전암성 및 암성 피부 병변의 치료에서 효과적이라는 것을 예상외로 알아내었다. 특정 구현예에서, TSLP-유도체, 세포독성제, 및 NSAID를 포함하는 하나 이상의 조성물의 치료적으로 활성 양은 AK, BCC, 또는 SCC를 가지고 있는 것으로 진단된 인간에게 투여될 수 있다. 투여는 당업계에서 알려진 표준 기술을 사용하여 수행된다. 바람직한 구현예에서, 조성물은 국소적으로 투여된다. 약제학적 조성물은 연고, 크림, 로션, 두피 로션, 현탁액, 분말, 용액, 페이스트, 스프레이, 에어로졸, 오일, 수중유 에멀션, 도찰제 또는 다른 확산성 액체 또는 세미-액상 제제로서 국소적으로 투여될 수 있다. 국소 투여는 또한 경피 투여 예컨대 경피 패치 또는 이온침투요법 디바이스의 사용을 포함할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 국소 연고 또는 크림으로서 사람에게 투여된다. 더욱 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 수중유 에멀션으로서 사람에게 투여된다.
본 발명의 방법은 AK, BCC, 또는 SCC를 가지고 있는 것으로 사람을 진단하는 단계를 포함한다. 일단 AK, BCC, 또는 SCC로 진단되면, 본 발명의 바람직한 방법은 하나 이상의 TSLP-유도체, 하나 이상의 세포독성제, 및 하나 이상의 NSAID를 포함하는 하나 이상의 조성물을 그와 같은 치료를 필요로 하는 사람의 이환된 피부에 국소적으로 투여하는 단계를 포함한다. 본 방법은 바람직하게는 7 내지 14 일 동안 피부의 환부에 상기 조성물(들)의 유효량의 매일 1회 또는 2회 조성물(들)을 국소적으로 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 그러한 치료는 14 일의 매일 투여 내에서 병변의 치료, 감소, 또는 치유에 효과적이다.
본 발명의 특정 양태에서, 전암성 피부 병변은 AK이다. AK의 식별 방법은 당해 기술, 예컨대 물리적 검사, 또는 피부 생검에 공지되어 있다. 본 발명의 특정 구현예에서, 칼시포트리엔, 5-FU, 및 디클로페낙을 포함하는 조성물(들)의 국소 투여는 AK를 치료, 감소, 또는 치유하는데 효과적이다. 상기 방법은 바람직하게는 상기 조성물의 투약 유효량의 매일 1회 또는 2회 국소 투여를 포함한다. 특정 구현예에서, 그러한 치료는 14 일의 매일 투여 내에서 AK의 치료, 감소, 또는 치유에 효과적이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 BCC, SCC 또는 상피내 SCC (보웬병)을 치료하는데 사용될 수 있다. BCC, SCC 또는 상피내 SCC의 식별 방법은 당해 기술, 예컨대 물리적 검사, 또는 피부 생검에 공지되어 있다. 본 발명의 특정 구현예에서, 칼시포트리엔, 5-FU, 및 디클로페낙을 포함하는 조성물(들)의 국소 투여는 BCC, SCC 또는 상피내 SCC를 치료하는데 효과적이다. 본 방법은 바람직하게는 상기 조성물의 의료적으로 충분한 투약량의 매일 1회 또는 2회 국소 투여를 포함한다. 특정 구현예에서, 그러한 치료는 14 일의 매일 투여 내에서 BCC, SCC 또는 상피내 SCC의 치료, 감소, 또는 치유에 효과적이다.
본 발명의 조성물의 유효량은, 비제한적으로, 병변의 수, 병변의 크기, 및 병변의 위치를 포함하는 다양한 인자에 일반적으로 좌우될 것이다. 전형적으로, 조성물의 유효량은 약 0.1 내지 약 100 mg이다. TSLP 유도체, 세포독성 화합물 및 NSAID를 포함하는 바람직한 구현예에서, 유효량은 전형적으로 약 1 내지 50 mg이다. 칼시포트리엔, 5-FU, 및 디클로페낙을 포함하는 더욱 바람직한 구현예에서, 유효량은 바람직하게는 약 5 내지 약 30 mg이다.
지금까지 전암성 및 암성 피부 병변의 치료를 위하여 TSLP-유도체, 세포독성제, 및 NSAID의 조합을 포함하는 국소 약제학적 조성물은 기재되어 오지 않았다. 놀랍게도, 본원에서 기재된 조사는 이들 3개 성분 (및 특히 칼시포트리엔, 5-FU, 및 디클로페낙의 경우)를 포함하는 조성물의 국소 투여가 AK, BCC, SCC, 및 상피내 SCC의 치료에서 극적으로 효과적인 것을 보여주었다. 본 발명은 또한 상기 기재된 조성물을 사용하는 전암성 및 암성 피부 병변의 치료 방법, 뿐만 아니라 신규한 국소 제형에 관한 것이다. 본 발명은 하기, 비-제한 실시예에 의해 추가 설명된다.
실시예 1: 대표적인 제형: 칼시포트리엔, 5-FU, 및 디클로페낙을 함유하는 국소 크림. 표 1은 본 발명에 따른 바람직한 제형을 나타낸다.
제형 A 및 B는 하기 방법을 사용하여 만들어졌다:
A) 물을 75℃까지 가열한다. 벤질 알코올을 첨가하여 용해한다.
B) 이소프로필 미리스테이트, 세틸 알코올, 폴리소르베이트 60, 글리세릴 스테아레이트, PEG 100 스테아레이트, 및 세테아릴 알코올을 75℃까지 가열한다.
C) 단계 (B)로부터의 혼합물을 단계 (A)로부터의 용액에 첨가하고 혼합을 유지한다.
D) 프로필렌 글리콜을 75℃까지 가열시키고 히드록시메틸 아미노메탄 및 히드록시메틸 아미노메탄 HCL을 용해한다. pH를 조정하여 완충계를 창출하여 상기 표적 pH를 유지한다.
E) 계속 진탕하면서 혼합물 (D)를 혼합물 (C)에 첨가한다.
F) 5-FU 및 디클로페낙을 혼합물 (E)에 첨가한다.
G) 소량의 프로필렌 글리콜에 칼시포트리엔을 확산시키고 (F)에 50℃에서 첨가한다. 온도를 20-23℃로 낮추면서 계속 혼합한다.
실시예 2: AK, BCC, SCC 및/또는 상피내 SCC로 진단된 사람에서의 연구. 제형 A 및 B는, 허가받은 피부과 의사인, 본 발명자들에 의해 시험되었다. 본 연구는 전-암성 및 암성 피부 병변에서 칼시포트리엔, 5-FU, 및 디클로페낙을 포함하는 본 발명에 따른 제형의 극적 효과를 입증한다. AK, 표층 BCC, 및 표층 상피내 SCC에 대한 연구 세부사항의 요약은 아래 제공된다.
표 2는 시험된 제형 A 및 B의 치료 레지멘 및 치료 결과를 보여준다.
결과
본 연구에서 수득된 환자 데이터는 칼시포트리엔, 5-FU, 및 디클로페낙을 포함하는 본 발명의 구현예가 얼굴, 두피 및 가슴 그리고 BCC 및 SCC (상피내)에서 AK의 발생에 관해 극적인 감소 효과르 가졌다는 것을 입증하였다. 이들 결과는 아래 개별 환자의 예시적 사진에 의해 입증된다.
실시예 3: AK, BCC, SCC 및/또는 상피내 SCC로 진단된 사람들에서의 비교 연구.
제형 A 및 B, 뿐만 아니라 개별 활성 성분, 또는 활성 성분들의 대안적인 조합은 본 발명자들에 의해 시험될 것이다. 본 연구는 칼시포트리엔, 5-FU, 및 디클로페낙의 개별 구성요소 또는 다른 조합 어느 한쪽과 비교된 전-암성 및 암성 피부 병변에 관해 칼시포트리엔, 5-FU, 및 디클로페낙을 포함하는 본 발명에 따른 제형의 효과를 입증할 것이다.
본 발명이 바람직한 구현예인 것으로 현재 간주되는 것에 대하여 기재되는 동안, 본 발명이 개시된 구현예에 제한되지 않는 것이 이해되어야 한다. 그와 반대로, 본 발명은 첨부된 청구항들의 사상 및 범위 내에서 포함된 다양한 제형 및 치료 방법을 포함하기 위한 것이다. 하기 청구항들의 범위는 모든 그와 같은 수정 및 등가 구조 및 기능을 포괄하기 위해 가장 넓은 해석에 따른 것이다.
상기 논의된 모든 미국 및 해외 특허 문서, 모든 논문, 소책자, 및 모든 다른 공개된 문서는 바람직한 구현예의 상세한 설명에 참고로 이로써 편입된다.
Claims (19)
- 하기를 포함하는, 국소 조성물:
적어도 하나의 TSLP-유도체를 포함하는 제 1 성분;
적어도 하나의 세포독성제를 포함하는 제 2 성분; 및
적어도 하나의 NSAID를 포함하는 제 3 성분. - 제 1 항에 있어서, 상기 TSLP-유도체가 비타민 D 또는 비타민 D 유사체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 다형체, 또는 용매화물을 포함하는, 국소 조성물.
- 제 2 항에 있어서, 상기 비타민 D 유사체가 칼시포트리엔, 칼시트리올, 타칼시톨, 막사칼시톨, 및 1(S),3(R)-디히드록시-20(R)-[((3(2-히드록시-2-프로필)-페닐)-메톡시)-메틸]-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔, 또는 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 다형체, 또는 용매화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 국소 조성물.
- 제 3 항에 있어서, 상기 비타민 D 유사체가 칼시포트리엔, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 다형체, 또는 용매화물인, 국소 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 세포독성제가 아미노프테린, 안시타빈, 아자시티딘, 8-아자구아닌, 6-아자우리딘, 카페시타빈, 카모푸르 (1-헥실카보모일-5-플루오로우라실), 클라드리빈, 클로파라빈, 사이타라빈 (시토신 아라비노시드 (Ara-C)), 데시타빈, 데노프테린, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘, 플루다라빈, 5-플루오로우라실, 젬시타빈, 하이드록시우레아 (하이드록시카바마이드), 류코보린 (폴린산), 6-머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 나폭시딘, 넬라라빈, 오블리메르센, 페메트렉세드, 프테로프테린, 랄티트렉세드, 테고푸르, 티아조퓨린, 티아미프린, 티오구아닌 (티오구아닌), 및 트리메트렉세이트, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 다형체, 또는 용매화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 국소 조성물.
- 제 5 항에 있어서, 상기 세포독성제가 5-플루오로우라실 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 다형체, 또는 용매화물인, 국소 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 NSAID가 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 인도메타신, 페노프로펜, 플루르바이프로펜, 및 디클로페낙, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 다형체, 또는 용매화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 국소 조성물.
- 제 7 항에 있어서, 상기 NSAID가 디클로페낙 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 다형체, 또는 용매화물인, 국소 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 조성물이 하기를 포함하는, 국소 조성물:
a) 약 0.5% 내지 약 5% 5-플루오로우라실;
b) 약 0.001% 내지 약 0.01% 칼시포트리엔;
c) 약 1% 내지 약 5% 디클로페낙;
및 이들의 모든 염, 용매화물, 수화물 및 다형체. - 제 1 항에 있어서, 상기 조성물이 연고, 크림, 로션, 두피 로션, 현탁액, 분말, 용액, 페이스트, 스프레이, 에어로졸, 오일, 수중유 에멀션, 도찰제 또는 다른 확산성 액체 또는 반 액체 제제로서 제형화될 수 있는, 국소 조성물.
- 제 9 항에 있어서, 상기 조성물이 수중유 에멀션인, 국소 조성물.
- 제 9 항에 있어서, 하기를 포함하는, 국소 조성물:
a) 약 1% 내지 약 2.5% 5-플루오로우라실;
b) 약 0.005% 칼시포트리엔;
c) 약 3% 디클로페낙 나트륨;
d) 약 12% 내지 약 17% 이소프로필 미리스테이트;
e) 약 1% 내지 약 3% 세틸 알코올;
f) 약 1% 내지 약 3% 세테아릴 알코올;
g) 약 1% 내지 약 4% 폴리소르베이트 60;
h) 약 1% 내지 약 4% 글리세릴 스테아레이트;
i) 약 1% 내지 약 4% PEG 100 스테아레이트;
j) 약 8% 내지 약 12% 프로필렌 글리콜;
k) 약 2% 내지 약 4% 히드록시메틸 아미노메탄;
l) 약 1% 내지 약 2% 히드록시메틸 아미노메탄 HCl;
m) 약 1% 내지 약 3% 벤질 알코올; 및
n) 정제수. - 국소 조성물의 유효량을 대상체의 환부에 매일 적어도 1회 상기 대상체에서 그 피부 병변의 증상을 감소 또는 제거하는 기간 동안 국소적으로 투여의 단계를 포함하는, 피부 병변의 치료 방법에 있어서, 상기 국소 조성물이 하기를 포함하는, 방법:
적어도 하나의 TSLP-유도체를 포함하는 제 1 성분;
적어도 하나의 세포독성제를 포함하는 제 2 성분; 및
적어도 하나의 NSAID 제제를 포함하는 제 3 성분. - 제 13 항에 있어서, 상기 피부 병변이 암성 또는 전암성 피부 병변인, 방법.
- 제 14 항에 있어서, 상기 암성 또는 전암성 피부 병변이 하기 중 하나 이상으로 본질적으로 이루어지는, 방법: 기저 세포 암종, 표층 기저 세포 암종, 광선각화증, 편평 세포 암종 및 편평 세포 상피내 암종.
- 제 13 항에 있어서, 상기 국소 조성물이 하기를 포함하는, 방법:
a) 약 0.5% 내지 약 5% 5-플루오로우라실;
b) 약 0.001 내지 약 0.01% 칼시포트리엔;
c) 약 1% 내지 약 5% 디클로페낙. - 제 16 항에 있어서, 상기 기간이 7 내지 14 연속 일인, 방법.
- 상기 피부 병태의 감소 또는 제거를 초래하는 기간 동안 국소 조성물의 유효량을 환부에 국소적으로 투여하는 단계를 포함하는 전암성 또는 암성 피부 병변의 치료 방법으로서, 상기 국소 조성물이,
a) 약 1% 내지 약 2.5% 5-플루오로우라실;
b) 약 0.005% 칼시포트리엔; 및
c) 약 3% 디클로페낙;
를 포함하되,
상기 전암성 또는 암성 피부 병변이 기저 세포 암종, 표층 기저 세포 암종, 광선각화증, 편평 세포 암종 및 편평 세포 상피내 암종 중 하나 이상으로 본질적으로 이루어지는, 방법. - 제 18 항에 있어서, 상기 기간이 적어도 7 일 동안 매일 적어도 1회인, 방법.
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